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TWI902599B - 可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的菌株組合物 - Google Patents

可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的菌株組合物

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TWI902599B
TWI902599B TW114100183A TW114100183A TWI902599B TW I902599 B TWI902599 B TW I902599B TW 114100183 A TW114100183 A TW 114100183A TW 114100183 A TW114100183 A TW 114100183A TW I902599 B TWI902599 B TW I902599B
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林家弘
郭易緯
蔡欣宇
許喻捷
黃彥宇
李靜敏
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豐華生物科技股份有限公司
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Abstract

本發明提出一種可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的菌株組合物，其包括：短雙歧桿菌CCFM1025菌株、植物乳桿菌LPL28菌株、以及嗜酸乳桿菌TYCA06菌株；其中，短雙歧桿菌CCFM1025菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 911057；植物乳桿菌LPL28菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910536；嗜酸乳桿菌TYCA06菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910813。

Description

可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的菌株組合物
本發明關於一種菌株組合物，特別攸關一種可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的菌株組合物。
情緒變化受到多種複雜的生理、心理及環境因素影響。面臨壓力事件時，會引發腎上腺分泌皮質醇(cortisol)來對壓力事件作適當反應。然而，隨著體內皮質醇濃度上升，亦會產生焦慮、緊張與不安等感覺。血清素(serotonin)屬於一種神經傳導物質，亦為人體的主要情緒調節劑之一。目前已知血清素與情緒穩定、睡眠品質、注意力集中與幸福感有關。體內超過90%的血清素為透過腸道生成，其中腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cell)為最主要之體內血清素合成、儲存與釋放的負責細胞。詳言之，體內皮質醇濃度持續偏高、或血清素分泌量持續低下時，人體會產生焦慮、煩躁、憂鬱、情緒不穩、代謝症候群、庫欣氏症候群、注意力不集中、或睡眠障礙等身心相關症狀。
腸道與大腦間的溝通橋樑稱為「腸腦軸(gut-brain axis)」，涉及多種機制，如：迷走神經(vagus nerve)、微生物代謝、荷爾蒙、免疫調節、與下視丘腦-腦下垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA)，故進一步地對認知功能與情緒產生影響。根據J Physiol.2004 Jul 1；558(Pt 1)：263-75.，N.Sudo等人發現無菌鼠(germ-free mice)的血漿促腎上腺皮質素 (adrenocorticotropic hormone)與皮質酮(corticosterone)對束縛壓力的反應高於特定的無病原體小鼠(specific pathogen-free mice)。嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)於新生無菌鼠腸道中的定植會抑制無菌鼠下視丘腦-腦下垂體-腎上腺軸對束縛壓力的反應。相反地，腸道病原性大腸桿菌的定植則會加劇無菌鼠下視丘腦-腦下垂體-腎上腺軸對束縛壓力的反應。上述結果說明著腸道微生物組成對人體面對壓力的反應具重要作用，有益的腸道微生物組成可透過調節下視丘腦-腦下垂體-腎上腺軸的變化來對壓力反應造成影響。
乳酸菌(lactic acid bacteria)為一般公認之安全且為人熟悉並廣泛使用的益生菌，常見者包括：乳桿菌屬(Lactobacillus)、乳球菌屬(Lactococcus)、小球菌屬(Pediococcus)、腸球菌屬(Enterococcus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、及明串珠菌屬(Leuconostoc)等。根據Clin Nutr.2019 Apr；38(2)：522-528.，A.Kazemi等人探討瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)等乳酸菌補充劑對重度憂鬱症患者的影響。相較對照組，乳酸菌處理組的貝克抑鬱量表(Beck depression inventory)分數下降，且皮質醇濃度亦較基線低20%，此結果顯示口服乳酸菌可改善重度憂鬱症患者的抑鬱症狀。根據Front Microbiol.2023 May 10：14：1174800.，J.Li等人發現長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)R0175、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)35624、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)R0052、青春雙歧桿菌(Bifidobacterium adolescentis)NK98、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)M-16V與M2CF22M7等菌株均對憂鬱症的治療起正向作用，抗憂鬱的機制可能透過腸腦軸調節發炎反應、色胺酸代謝、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine)合成及下視丘腦-腦下垂體-腎上腺軸。
如上所述，乳酸菌一般為安全，故開發一種安全且可長期使用於舒緩情緒並降低焦慮的菌株組合，確實為相關技術領域目前迫切達到的目標。
於本文中，發現短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)CCFM1025菌株、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)LPL28菌株與嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株的組合可提升腸嗜鉻細胞數量並降低皮質醇濃度，藉此可改善焦慮壓力行為，預料可降低個體壓力感。
依此，本發明一方面提出一種可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的菌株組合物，其包括：短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)CCFM1025菌株、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)LPL28菌株、以及嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株；其中，短雙歧桿菌CCFM1025菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 911057；植物乳桿菌LPL28菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910536；嗜酸乳桿菌TYCA06菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910813。
本發明另一方面提出一種上述菌株組合物的用途，其為用於製備提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量之醫藥品、食品、或營養保健品。
為讓本發明上述及/或其他目的、特徵、優點、與實施例更明顯易懂，所附圖式的詳細說明如下：圖1為長條圖，呈現於明暗箱實驗中小鼠於明箱的滯留時間；其中*p<0.05，****p<0.0001； 圖2為長條圖，呈現小鼠的回腸腸嗜鉻細胞數量；其中*p<0.05，***p<0.001；圖3為長條圖，呈現小鼠的血清色胺酸濃度；其中**p<0.01，****p<0.0001；圖4為長條圖，呈現小鼠的血清5-羥色胺濃度；其中***p<0.001，****p<0.0001；圖5為長條圖，呈現小鼠的血清皮質酮濃度；其中**p<0.01，***p<0.001；圖6為長條圖，呈現大鼠胰島素瘤細胞RIN-14B的相對量；圖7為長條圖，呈現人類腎上腺皮質細胞HAC15的皮質醇相對濃度。
為讓本發明上述及/或其他目的、功效、特徵更明顯易懂，下文特舉較佳實施方式，作詳細說明如下：本發明提出一種菌株組合物，其可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量，且其包括：寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 911057的短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)CCFM1025菌株、寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910536的植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)LPL28菌株、及寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910813的嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株。
於一實施方式中，菌株組合物為含CCFM1025菌株、LPL28菌株、 以及TYCA06菌株的培養物。所謂「培養物」為將CCFM1025菌株、LPL28菌株、以及TYCA06菌株分別培養於適合生長的培養基取得的。適合生長的培養基為本技術領域者所熟習的，可自行配製取得，或可商業上購得，其包括但不限於：MRS肉湯培養基、添加有半胱胺酸(cysteine)的MRS肉湯培養基、添加有葡萄糖、酵母抽提物及大豆蛋白腖的培養基、LBS肉湯培養基、或添加有半胱胺酸的LBS肉湯培養基。培養的操作條件與參數等為依熟習本技藝領域者的專業素養與例行技術決定，可參考New Microbiol.2013 Apr；36(2)：167-79.。於一實施方式中，培養於溫度25至40℃下進行歷時24至48小時，較佳地於溫度37℃下進行歷時24小時。
於一實施方式中，以培養物的總體積為基準，CCFM1025菌株、LPL28菌株、以及TYCA06菌株的總菌株濃度為106至1012CFU/mL，較佳地為106至1010CFU/mL，更佳地為109CFU/mL。
於一實施方式中，CCFM1025菌株、LPL28菌株、以及TYCA06菌株單獨地為活性菌株或去活性菌株。於一實施方式中，組合物呈經濃縮、未經濃縮、液態、糊狀、半固態、固態(如：丸狀、顆粒狀、或粉末狀)、經冷凍、經乾燥、或經冷凍-乾燥形式。
於一實施方式中，CCFM1025菌株、LPL28菌株、以及TYCA06菌株之間的CFU比為1：(6至20)：(2至4)，較佳地為1：(6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20)：(2、3、或4)，更佳地為1：7：2。
基於本發明的菌株組合物可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量，可利用其來製備成提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的醫藥品、食品、或營養保 健品。藉此，可將製備得到的醫藥品、食品、或營養保健品投予至有提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量需求的個體中。所謂「個體」意指任何感興趣的哺乳動物，如：人、猴子、牛、綿羊、馬、豬、山羊、狗、貓、小鼠、或大鼠。於一實施方式中，投予劑量為每日個體每公斤體重1x106至1x1010CFU之CCFM1025菌株、LPL28菌株、以及TYCA06菌株的總菌株量，較佳地為每日個體每公斤體重1x107至1x109CFU之CCFM1025菌株、LPL28菌株、以及TYCA06菌株的總菌株量。
基於本發明的菌株組合物可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量，所製備的醫藥品、食品、或營養保健品可進一步地治療或預防失眠症、憂鬱症、非典型憂鬱症、躁鬱症、侵擾性情緒失調症、高血壓、焦慮、恐慌、情緒不穩定、注意力不集中、更年期症候群、代謝症候群、庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)、創傷後壓力症候群、或腸胃道疾病，或可提升免疫力，或可改善睡眠障礙。
此外，製備得到的醫藥品、食品、或營養保健品更可包含一生理上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體。
於食品或營養保健品的條件下，可將菌株組合物添加至生理上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體來製得食品或營養保健品，生理上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體可為一食用上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體，如但不限於流體乳品(如：牛奶或濃縮牛奶)、發酵乳品(如：優酪乳)、奶粉、冰淇淋、乳酪、乾酪、豆奶、發酵豆奶、蔬果汁、果汁、運動飲料、果凍、餅乾、能量棒、健康食品、動物飼料、或膳食補充品。
於醫藥品的條件下，可將菌株組合物添加至生理上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體來製得醫藥品，生理上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體可為一醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑、或載體，如但不限於溶劑、緩衝劑、乳化 劑、懸浮劑、分解劑、崩解劑、分散劑、黏結劑、安定劑、螯合劑、膠凝劑、潤濕劑、潤滑劑、吸收延遲劑、或脂質體。醫藥品可透過口服、局部、或非經腸道途徑投予至個體，所謂「非經腸道途徑」包括但不限於腹膜內注射(intraperitoneal injection)、胸膜內注射(intrapleural injection)、肌肉內注射(intramuscular injection)、靜脈內注射(intravenous injection)、動脈內注射(intraarterial injection)、關節內注射(intraarticular injection)、滑液內注射(intrasynovial injection)、表皮內注射(intraepidermal injection)、皮下注射(subcutaneous injection)、皮內注射(intradermal injection)、病灶內注射(intralesional injection)或舌下投藥(sublingual administration)。
於口服途徑給藥的條件下，醫藥品可呈適當的口服劑型，如但不限於粉末、錠劑、片劑、口含錠、丸劑、膠囊、分散性粉末、細顆粒、溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、或濃漿。於局部途徑給藥的條件下，醫藥品可呈局部施用於皮膚的外部製劑(external preparation)，如但不限於乳劑、凝膠、軟膏、乳霜、貼片、擦劑、粉末、氣溶膠、噴霧、乳液、乳漿、糊劑、泡沫、滴劑、懸浮液、油膏、或繃帶。於非經腸道途徑給藥的條件下，醫藥品可呈適合的注射品，如但不限於無菌水性溶液或分散液。
茲以下列實施例，例示說明本發明：
〈實施例1：動物模型〉
選用50隻6至8週齡的雄性小鼠C57BL/6，並飼養於恆溫22±2℃，濕度50±5%，晝夜週期12小時的環境中。於飼養期間讓小鼠自由進食及飲水，適應1週後分組。每10隻小鼠隨機分為1組，共5組，實驗期間5週。「對照組」意指後續未接受CUMS模式及任何藥物或菌株者；「CUMS組」意指後續僅接受CUMS 模式者；「氟西汀組」意指後續接受CUMS模式及氟西汀者；「LGG組」意指後續接受CUMS模式及鼠李糖乳桿菌LGG菌株者；「菌株組合物組」意指後續接受CUMS模式及菌株組合物者，其中菌株組合物包含CFU比1：7：2的短雙歧桿菌CCFM1025菌株、植物乳桿菌LPL28菌株、及嗜酸乳桿菌TYCA06菌株。須提出的是，LGG組接受的總菌株量與菌株組合物組接受的總菌株量相同。
慢性不可預期性的輕度壓力(chronic unpredictable mild stress，CUMS)為一種廣泛用於誘導囓齒動物焦慮及憂鬱的方式，可參考Psychopharmacology(Berl).1987；93(3)：358-64.。除對照組外，其他組別均以CUMS模式進行焦慮與憂鬱造症。CUMS模式的建立包含以下數種不同壓力因子：強迫游泳、約束小鼠身體、食物與飲水匱乏、飼養環境改變(隔離、潮濕墊料、無墊料、傾斜籠子)、夾小鼠尾巴、與光照性質改變(連續照明)。上述不同的壓力因子於實驗過程中隨機採用，使小鼠無法預料刺激發生。
〈實施例2：菌株培養〉
用於功效評估的菌株寄存於中華民國財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，地址新竹市食品路331號。另依布達佩斯條約(Budapest Treaty)將此些菌株寄存於廣東省微生物菌種保藏中心(Guangdong Microbial Culture Collection Center)或中國普通微生物菌種保藏管理中心(China General Microbiological Culture Collection Center)。表1列出此些菌株的寄存相關資訊。
使用購自於科漢森股份有限公司(Chr.Hansen A/S,Denmark)的鼠李糖乳桿菌LGG菌株作為比較。
將菌株分別以四區劃線法接種至MRS平板培養基(MRS Agar)，並於培養箱(37℃、5%CO2)中培養24至48小時，繼代兩次來活化菌株。挑選活化之CCFM1025菌株的單一菌落接種至MRS肉湯培養基中，挑選活化之LGG菌株、TYCA06菌株、LPL28菌株的單一菌落接種至LBS肉湯培養基中。於培養箱(37℃、5%CO2)中進行培養。於對數生長後期於4℃下將培養物以離心力6,000g進行離心10分鐘使菌體沉澱。去除上清液後，以無菌磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline，PBS)散浮沉澱物並採相同條件下離心，進行兩次來清洗菌體。最後，以適量10%無菌脫脂乳溶液散浮沉澱物，得到濃度109CFU/mL的灌胃活菌溶液。
〈實施例3：明暗箱實驗〉
明暗箱實驗乃根據囓齒類動物對明亮燈光具厭惡及迴避本能之動物行為學特性設計的。若動物於明暗兩箱轉換次數增加或於明箱的停留次數及時間增加，代表動物的焦慮程度降低。
於此將小鼠面向明箱放入，使用動物行為/軌跡追蹤分析系統(EthoVision)記錄小鼠5分鐘的活動情況，計算小鼠進入明箱次數佔總穿梭次數 的百分比。
如圖1所示，CUMS組於明箱的停留時間低於對照組，表示以CUMS模式成功對小鼠造成焦慮與憂鬱症狀。氟西汀為一種選擇性血清素再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor)，通過抑制神經突觸細胞對神經傳遞物質血清素再吸收，進而提升細胞外可與突觸後受體結合的血清素濃度，增加腦內血清素濃度來產生抗憂鬱效果。氟西汀可提升腦部血清素濃度來降低焦慮行為。相較CUMS組，菌株組合物組於明箱的停留時間提升4倍，而LGG菌株組僅提升1倍。此外，菌株組合物組於明箱的停留時間約為LGG菌株組的2倍以上。特別是，菌株組合物組具有顯著提升CUMS小鼠於明箱的滯留時間並與對照組相當，表示CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株能共同地有效降低CUMS小鼠的焦慮行為並使其行為恢復正常。
嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)為一種自嗜鉻細胞分離與鑑定得到的蛋白質，可作為辨識嗜鉻細胞的標誌物，可參考Biochem J.1965 Dec；97(3)：40C-41C.。於此使用免疫組織化學染色法搭配嗜鉻粒蛋白A的專一性抗體對CUMS小鼠的回腸嗜鉻細胞進行計數。
如圖2所示，CUMS組的小鼠回腸腸嗜鉻細胞數減少。相較CUMS組，菌株組合物組的小鼠回腸腸嗜鉻細胞數增加1倍，而LGG菌株組僅些微增加。特別是，菌株組合物組具有顯著增加小鼠的回腸腸嗜鉻細胞數並優於對照組，表示CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株能共同地有效增加小鼠的回腸腸嗜鉻細胞數並超過正常數量。
色胺酸(tryptophan)為人類必需胺基酸之一，主要作為腦內血清素原料。於腦內血清素濃度充分時，可促進人體情緒放鬆並感到愉悅，從而改善 憂鬱、焦慮問題。
如圖3所示，相較CUMS組，僅菌株組合物組降低約30%之CUMS小鼠的血清色胺酸濃度，LGG菌株組則與CUMS組有相近的血清色胺酸濃度，表示其他身體組織會吸收菌株組合物組之CUMS小鼠的血清色胺酸，造成色胺酸於周邊血液循環中的濃度下降。由此可知，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株能共同地有效促進CUMS小鼠的身體組織吸收色胺酸。
膳食中的色胺酸經腸道吸收後，腸嗜鉻細胞內的色胺酸羥化酶1(tryptophan hydroxylase 1，TpH1)先將其轉化成5-羥色胺酸，再由L-胺基酸脫羧基酶(L-amino acid decarboxylase，AADC)將5-羥色胺酸轉化成5-羥色胺。
如圖4所示，對照組之小鼠的血清5-羥色胺含量高於CUMS組。雖然LGG菌株組與菌株組合物組均可提升CUMS小鼠的血清5-羥色胺含量，但未達正常程度，表示CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株非主要透過提升CUMS小鼠的血清5-羥色胺含量來降低CUMS小鼠的焦慮行為。基於此，進一步觀察CUMS小鼠的血清皮質酮含量。
齧齒類動物皮質酮對應人類皮質醇激素。感到壓力時，體內皮質醇濃度會增加，有助於面對一連串壓力反應。皮質醇分泌會使血清素減少，進而影響情緒。
如圖5所示，對照組之小鼠的血清皮質酮含量低於CUMS組。相較CUMS組，菌株組合物組降低50%以上之CUMS小鼠的血清皮質酮含量，LGG菌株組的降低量則不足50%，這表示CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株能共同地有效降低小鼠的血清皮質酮含量並接近正常值。
〈實施例4：大鼠胰島素瘤細胞RIN-14B的存活率實驗〉
將1x104個大鼠胰島素瘤細胞RIN-14B接種於96孔培養盤。將培養盤置於37℃、5%CO2的培養箱中培養24小時。150μL磷酸鹽緩衝溶液(PBS)清洗細胞二次後，每孔加入150μL菌株懸浮液，其總菌株量為2x108CFU。每孔加入150μL的RPMI-1640培養基(含10%胎牛血清)作為對照組。將培養盤置於37℃、5%CO2的培養箱中培養24小時。共培養結束後，移除培養液，使用150μL的PBS清洗細胞二次。每孔加入100μL濃度5mg/mL的MTT溶液。將培養盤置於37℃、5%CO2的培養箱中培養30分鐘至4小時。移除MTT溶液後，每孔加入150μL二甲基亞碸(DMSO)溶解紫色結晶，之後避光震盪15分鐘。使用分光光度計測定570nm波長下的吸光值。計算細胞存活率，公式為：
如圖6所示，「CCFM1025組」意指菌株懸浮液僅含CCFM1025菌株；「LPL28組」意指菌株懸浮液僅含LPL28菌株；「TYCA06組」意指菌株懸浮液僅含TYCA06菌株；「CCFM1025：LPL28：TYCA06=1：1：1組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：1：1；「CCFM1025：LPL28：TYCA06=7：1：2組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為7：1：2；「CCFM1025：LPL28：TYCA06=7：2：1組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為7：2：1；「CCFM1025：LPL28：TYCA06=1：2：7組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：2：7；「CCFM1025：LPL28：TYCA06 =1：7：2組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：7：2；「CCFM1025：LPL28：TYCA06=2：7：1組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為2：7：1。
CCFM1025：LPL28：TYCA06=1：7：2組(841.32%)的細胞存活率大於CCFM1025組(350.58%)、LPL28組(599.30%)、TYCA06組(262.08%)，表示CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：7：2的條件下可對大鼠胰島素瘤細胞RIN-14B的存活有協同性的提升。Proc Natl Acad Sci U S A.2009 Mar 3；106(9)：3408-13提出大鼠胰島素瘤細胞RIN-14B與腸嗜鉻細胞具有相似功能，故大鼠胰島素瘤細胞RIN-14B可作為研究腸嗜鉻細胞功能的模型。亦即，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：7：2的條件下可對腸嗜鉻細胞的存活有協同性的提升。
〈實施例5：人類腎上腺皮質細胞HAC15的皮質醇分泌實驗〉
將5x105個人類結腸腺癌細胞Caco-2接種於6孔細胞培養盤。將培養盤置於37℃、5%CO2的培養箱中培養48小時。150μL的PBS清洗細胞後，每孔加入3mL菌株懸浮液，其總菌株量為5x107CFU。混合均勻後，將培養盤置於37℃、5%CO2的培養箱中培養24小時，收集菌株培養上清液。
將2.5x106個人類腎上腺皮質細胞HAC15接種於12孔細胞培養盤。將培養盤置於37℃、5%CO2的培養箱中培養48小時。移除培養液並使用PBS清洗細胞後，每孔除了加入毛喉素(foskolin)誘導細胞生成皮質醇外，還加入2mL菌株培養上清液。將培養盤置於37℃、5%CO2的培養箱中培養18小時後，收集細 胞培養上清液。使用Cortisol ELISA Kit(Cayman,Item No.500360)檢測細胞培養上清液的皮質醇濃度。
如圖7所示，「Foskolin組」意指加入毛喉素時未加入菌株培養上清液；「Foskolin+CCFM1025組」意指菌株懸浮液僅含CCFM1025菌株，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+LPL28組」意指菌株懸浮液僅含LPL28菌株，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+TYCA06組」意指菌株懸浮液僅含TYCA06菌株，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+CCFM1025：LPL28：TYCA06=1：1：1組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：1：1，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+CCFM1025：LPL28：TYCA06=7：1：2組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為7：1：2，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+CCFM1025：LPL28：TYCA06=7：2：1組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為7：2：1，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+CCFM1025：LPL28：TYCA06=1：2：7組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：2：7，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+CCFM1025：LPL28：TYCA06=1：7：2組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：7：2，且加入毛喉素時亦加 入對應的菌株培養上清液；「Foskolin+CCFM1025：LPL28：TYCA06=2：7：1組」意指菌株懸浮液含CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株，CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為2：7：1，且加入毛喉素時亦加入對應的菌株培養上清液。
Foskolin組的皮質醇相對濃度(205.53%)大於對照組(100%)，證實毛喉素會誘導細胞產生皮質醇。Foskolin+CCFM1025：TYCA06：LPL28=1：7：2組的皮質醇相對濃度(7.98%)低於Foskolin+CCFM1025組(201.80%)、Foskolin+LPL28組(9.15%)與Foskolin+TYCA06組(14.72%)，表示CCFM1025菌株、LPL28菌株與TYCA06菌株之間的CFU比為1：7：2的條件下可對細胞的皮質醇量有協同性的下降。
〈實施例6：數據統計〉
實驗結果以「平均值±平均標準差」表示。各組實驗數據之間的差異透過史徒登氏t-試驗(Student’s t-test)評估。若得到的分析結果p<0.05，代表有統計顯著性(statistical significance)。
綜上所述，短雙歧桿菌CCFM1025菌株、植物乳桿菌LPL28菌株以及嗜酸乳桿菌TYCA06菌株混合得到的組合物具有良好之提升腸嗜鉻細胞數及降低皮質醇濃度的特性，故可預期地應用於改善失眠、憂鬱、焦慮、情緒不穩定、注意力不集中、更年期症候群、代謝症候群、庫欣氏症候群、創傷後壓力症候群、或腸胃道疾病等方面的問題。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例，但不能以此限定本發明實施之範圍；故，凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效改變與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
【生物材料寄存】
1、TW中華民國 食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心2021/05/07 BCRC 911057；2、TW中華民國 食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心2011/12/27 BCRC 910536；3、TW中華民國 食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心2018/01/18 BCRC 910813。

Claims (5)

  1. 一種可提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量的菌株組合物，係包括：短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）CCFM1025菌株、植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）LPL28菌株、以及嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）TYCA06菌株；其中，該短雙歧桿菌CCFM1025菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 911057；該植物乳桿菌LPL28菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910536；該嗜酸乳桿菌TYCA06菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910813；其中，該短雙歧桿菌CCFM1025菌株、該植物乳桿菌LPL28菌株、以及該嗜酸乳桿菌TYCA06菌株之間的CFU比為1：7：2。
  2. 如請求項1所述之菌株組合物，其中該短雙歧桿菌CCFM1025菌株為活性菌株或去活性菌株，該植物乳桿菌LPL28菌株為活性菌株或去活性菌株，該嗜酸乳桿菌TYCA06菌株為活性菌株或去活性菌株。
  3. 一種菌株組合物的用途，係用於製備改善失眠症、憂鬱症、非典型憂鬱症、躁鬱症、侵擾性情緒失調症、焦慮、恐慌、情緒不穩定、注意力不集中、創傷後壓力症候群、或睡眠障礙之醫藥品、食品、或營養保健品的用途；其中，該菌株組合物用於提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量；其中，該菌株組合物包括：短雙歧桿菌CCFM1025菌株、植物乳桿菌LPL28菌株、以及嗜酸乳桿菌TYCA06菌株；其中，該短雙歧桿菌CCFM1025菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 911057；該植物乳桿菌LPL28菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910536；該嗜酸乳桿菌TYCA06菌株寄存於財團法人食品工業發展研究所生物資源保存及研究中心，寄存編號BCRC 910813；其中，該短雙歧桿菌CCFM1025菌株、該植物乳桿菌LPL28菌株、以及該嗜酸乳桿菌TYCA06菌株之間的CFU比為1：7：2。
  4. 如請求項3所述之用途，其中該短雙歧桿菌CCFM1025菌株為活性菌株或去活性菌株，該植物乳桿菌LPL28菌株為活性菌株或去活性菌株，該嗜酸乳桿菌TYCA06菌株為活性菌株或去活性菌株。
  5. 如請求項3所述之用途，其中該醫藥品、食品、或營養保健品投予至有提升腸嗜鉻細胞數與降低皮質醇量需求的個體中，投予劑量為每日個體每公斤體重1x106至1x1010CFU之該短雙歧桿菌CCFM1025菌株、該植物乳桿菌LPL28菌株、及該嗜酸乳桿菌TYCA06菌株的總菌株量。
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