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TWI820209B - 三唑并－嘧啶化合物及其用途 - Google Patents

三唑并－嘧啶化合物及其用途 Download PDF

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TWI820209B
TWI820209B TW108132759A TW108132759A TWI820209B TW I820209 B TWI820209 B TW I820209B TW 108132759 A TW108132759 A TW 108132759A TW 108132759 A TW108132759 A TW 108132759A TW I820209 B TWI820209 B TW I820209B
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振帆 楊
小林 張
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Abstract

本公開涉及靶向腺苷受體(尤其A1和A2，確切地說，A2a)的新型三唑並-嘧啶化合物。本公開還涉及包含所述化合物中的一種或多種作為活性成分的藥物組合物，和所述化合物在治療腺苷受體(AR)相關疾病，例如如NSCLC、RCC、前列腺癌和乳癌等癌症中的用途。

Description

三唑并－嘧啶化合物及其用途
本公開涉及靶向腺苷受體(尤其A1和A2，確切地說，A2a)的新型三唑並-嘧啶化合物。本公開還涉及包含所述化合物中的一種或多種作為活性成分的藥物組合物，和所述化合物在治療腺苷受體(AR)相關疾病，例如如非小細胞肺癌(NSCLC)、腎細胞癌(RCC)、前列腺癌和乳癌的癌症中的用途。
腺苷為天然存在的核苷，其通過與一類腺苷受體相互作用來引起多種生理反應。在人類中，腺苷受體基於其生物化學和藥理學特性，如配體結合特徵、糖基化和功能已分為四種亞型(A1、A2a、A2b和A3)。
炎症反應幫助從身體消除有害物質，但炎症也是一種能夠傷害健康組織的非特異性反應。有多種多樣的病原性損害能夠引發炎症反應，包括感染、過敏原、自身免疫性刺激、對移植組織的免疫反應、有毒化學物質和毒素、局 部缺血/再灌注、缺氧、機械和熱外傷以及腫瘤生長。
據報導，腺苷受體在下調體內炎症方面起非冗餘作用，其扮演一個生理性的“制動開關(STOP)”(終止機制)通過限制免疫反應而在不同疾病的發病過程中保護正常組織避免過度免疫損傷。顯示如A2a、A2b和A3的腺苷受體在炎症過程中下調免疫反應，並保護組織避免免疫損傷。抑制經由腺苷受體的信號傳遞可用於加強並延長免疫反應。腺苷抑制經由A2a腺苷受體起作用的長期炎症(Ohta等人，Nature(自然)2001；414：916-920)。A2b腺苷受體與調節細胞生長有關(參見：作為治療劑的腺苷A2b受體(Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets)，藥物開發研究(Drug Dev Res)45：198；Feoktistov等人，藥理科學趨勢(Trends Pharmacol Sci)19：148-153)。
因此，需要靶向腺苷受體的化合物作為藥理學工具，並且其作為用於治療腺苷受體相關疾病，如癌症(例如，NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌)、帕金森病、癲癇、腦缺血和中風、抑鬱症、認知障礙、HIV、ADA-SCID、AHF和慢性心臟衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的藥物受到高度關注。
在一個方面，本公開提供一種由式(I)表示的化合物：
Figure 108132759-A0305-02-0005-1
或其藥學上可接受的鹽，其中X、環A、Z、Y、R1和m如本文中所定義。
在一個方面，本公開提供一種由式(Ia)表示的化合物：
Figure 108132759-A0305-02-0005-2
式(Ia)
或其藥學上可接受的鹽，其中環A、環B、環Q、W、R1、R2、R3、m、n和i如本文中所定義。
在一個方面，本公開提供一種由式(Ib)表示的化合物：
Figure 108132759-A0305-02-0005-3
或其藥學上可接受的鹽，其中W、R1、R2、R3、n和i如本文中所定義。
在另一方面，本公開還涉及包含所述化合物中的一種或多種或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，和所述化合物或其藥學上可接受的鹽在治療腺苷受體(AR)相關疾病，例如如NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌的癌症中的用途。
在一個方面，本公開提供式(I)化合物：
Figure 108132759-A0305-02-0006-4
或其藥學上可接受的鹽，其中：其中，X選自氨基、鹵素、羥基、氰基、C1-12烷氧基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、C1-12烷醯氨基，環A為3-12元飽和或不飽和單環或多環雜環基，Y為-W-V，其中-W-為鍵、O、S、-NH-、-C1-12亞烷基-、-C1-12亞烷基-NH-，V為氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12 烷基-OH、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基、3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R3單取代或獨立地多取代，Z選自氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R2單取代或獨立地多取代，每個R1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R4單取代或獨立地多取代，每個R2獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元 飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R5單取代或獨立地多取代，每個R3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R6單取代或獨立地多取代，其中每個R4、R5或R6獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基，m為0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，X選自氨基、鹵素、羥基、氰基、C1-12烷氧基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基或C1-12烷醯氨基。
在一些實施方式中，X為氨基。
在一些實施方式中，環A為3-12元飽和或不飽和單環或多環雜環基，其具有選自N、O或S的1、2或3個雜原子。
在一些實施方式中，環A為6-10元不飽和單環或多環 雜環基，其選自由以下組成的群組：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基(pyrazinonyl)、嘧啶酮基、噠嗪酮基(pyridazonyl)、三嗪酮基(triazinonyl)、苯基稠環或吡啶基稠環。
在一些實施方式中，環A為6-10元不飽和單環或多環雜環基，其選自
Figure 108132759-A0305-02-0009-5
在一些實施方式中，每個R1獨立地選自：鹵素、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基或3-6元飽和碳環基或雜環基。在一些實施方式中，3-6元飽和碳環基或雜環基為環丙基、環丁基、氧雜環戊烷基、氧雜環丁烷基或1,1-二氧代硫雜環丁烷基。
在一些實施方式中，m為0。
在一些實施方式中，m為1。
在一些實施方式中，m為2。
在一些實施方式中，m為3。
在一些實施方式中，m為4。
在一些實施方式中，Y為-W-V。
在一些實施方式中，-W-為C1-12亞烷基、C1-12亞烷基-NH-或-NH-。在一些實施方式中，-W-為C1-6亞烷基。在一些實施方式中，-W-為C1-3亞烷基。
在一些實施方式中，-W-為亞甲基或亞乙基。
在一些實施方式中，-W-為亞甲基。
在一些實施方式中，V為鹵素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基-OH、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基，其可任選地經R3單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，V為5-6元飽和或不飽和碳環基或5-6元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R3單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，V為5-6元飽和或不飽和碳環基或5-6元飽和或不飽和雜環基，其選自：
Figure 108132759-A0305-02-0010-6
 其可任選地經R3單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，V為吡咯烷基、四氫呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、苯基或吡啶基，其可任選地經R3單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，每個R3獨立地選自鹵素、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R6單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，-W-為亞乙基，V為C1-12烷氧基。
在一些實施方式中，-W-為亞甲基，V為C1-12烷基，其進一步經C1-12烷氧基取代。
在一些實施方式中，-W-為亞乙基，V為甲氧基。
在一些實施方式中，-W-為亞甲基，V為吡咯烷基、四氫呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、苯基或吡啶基，其可任選地經R3單取代或獨立地多取代，其中每個R3獨立地選自鹵素、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、C1-12烷醯氨基。
在一些實施方式中，Z為氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、C1-12烷基、3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R2 單取代或獨立地多取代，其中每個R2獨立地選自鹵素、氰基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基或C1-12鹵烷氧基。
在一些實施方式中，Z為鹵素、氨基、N-(C1-12烷基)氨基或N,N-(C1-12烷基)2氨基。
在一些實施方式中，Z為3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R2單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，Z為3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，其選自：
Figure 108132759-A0305-02-0012-7
 其可任選地經R2單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，每個R2獨立地選自鹵素、氰基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基或C1-12鹵烷氧基。
在另一方面，本公開提供式(Ia)化合物：
Figure 108132759-A0305-02-0013-8
或其藥學上可接受的鹽，其中，環A為6-10元不飽和單環或聚環雜環基，其具有選自N、O或S的1、2或3個雜原子；環B選自3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基；環Q為5-6元飽和或不飽和碳環基或5-6元飽和或不飽和雜環基；W為鍵、O、S、-NH-、C1-12亞烷基或C1-12亞烷基-NH-，每個R1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R4單取代或獨立地多取代；每個R2獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基 -OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基；每個R4獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基；並且m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；i為0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，環A選自
Figure 108132759-A0305-02-0014-9
在一些實施方式中，環A選自由以下組成的群組：4-吡啶基、4-噠嗪基、5-吡啶基-2-酮、咪唑[1,2-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基、6-苯並咪唑基、6-苯並噻唑基、喹啉-6-基或喹喔啉-6-基。
在一些實施方式中，每個R1獨立地選自羥基、氟基、氯基、溴基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、異丙烷基氨基、羥甲基、羥乙基、環丙基、環丁基、3-氧雜環戊烷基、3-氧雜環丁烷基或1,1-二氧代硫雜環丁烷基，其可任選地進一步經R4單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，R1中的一個選自環丙基、環丁基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基或1,1-二氧代硫雜環丁烷基，其可任選地經R4單取代或獨立地多取代。
在一些實施方式中，m為0、1或2。
在一些實施方式中，m=0、1或2；每個R1獨立地選自：羥基、氟基、氯基、溴基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、羥甲基、羥乙基、環丙基、3-氧雜環戊烷基、3-氧雜環丁烷基或1,1-二氧代硫雜環丁烷基，其可任選地進一步經R4單取代或獨立地多取代；並且每個R4獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷 基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基或C1-12烷醯氨基。
在一些實施方式中，環A為4-吡啶基、4-噠嗪基、5-吡啶基-2-酮、咪唑[1,2-a]吡啶-6-基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基、6-苯並咪唑基、6-苯並噻唑基、喹啉-6-基或喹喔啉-6-基；m為0、1或2；並且每個R1獨立地選自氟基、氯基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、羥乙基、環丙基、氧雜環戊烷基、3-氧雜環丁烷基或1,1-二氧代硫雜環丁烷基。
在一些實施方式中，環Q為5-6元飽和或不飽和碳環基或5-6元飽和或不飽和雜環基，其選自：
Figure 108132759-A0305-02-0016-10
在一些實施方式中，環Q為吡咯烷基、苯基或吡啶基。
在一些實施方式中，每個R3獨立地選自鹵素、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、N,N-(C1-12烷基)2氨基或C1-12烷醯氨基。
在一些實施方式中，每個R3獨立地選自氟基、氯基、 氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、異丙基氨基、乙氧基、三氟乙氧基或乙氨基。
在一些實施方式中，每個R3獨立地選自：氨基、氰基、甲基、氟基、氯基、二氟甲氧基、甲氧基或二甲氨基。
在一些實施方式中，i為0。
在一些實施方式中，i為1。
在一些實施方式中，i為2。
在一些實施方式中，i為3。
在一些實施方式中，i為4。
在一些實施方式中，i為0、1或2。
在一些實施方式中，i為0、1或2；每個R3獨立地選自氟基、氯基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、異丙基氨基、乙氧基、三氟乙氧基或乙氨基。
在一些實施方式中，環Q為吡咯烷基、苯基或吡啶基；i=0、1或2；並且每個R3獨立地選自：氨基、氰基、甲基、氟基、氯基、二氟甲氧基、甲氧基或二甲氨基。
在一些實施方式中，環B選自：
Figure 108132759-A0305-02-0018-11
在一些實施方式中，環B選自1-氮雜環丁烷基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-5-基、1-吡咯烷基、1-呱嗪基、2-噁唑基、2-噻唑基、1-吡唑基、4-吡唑基、1-[1,2,3]三唑基、1-[1,2,5]三唑基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-嗎啉基或5-吲哚基。
在一些實施方式中，每個R2獨立地選自氟基、氯基、氰基、甲基、氨基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、異丙烷基氨基、羥甲基或羥乙基。
在一些實施方式中，每個R2獨立地選自氰基、氯基、氟基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基或二甲氨基。
在一些實施方式中，n為0。
在一些實施方式中，n為1。
在一些實施方式中，n為2。
在一些實施方式中，n為3。
在一些實施方式中，n為4。
在一些實施方式中，n為0、1或2。
在一些實施方式中，n為0、1或2；並且每個R2獨立地 選自氰基、氯基、氟基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基或二甲氨基。
在一些實施方式中，環B選自1-氮雜環丁烷基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-5-基、1-吡咯烷基、1-呱嗪基、2-噁唑基、2-噻唑基、1-吡唑基、4-吡唑基、1-[1,2,3]三唑基、1-[1,2,5]三唑基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-嗎啉基或5-吲哚基；n為0、1或2；並且每個R2獨立地選自氰基、氯基、氟基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基或二甲氨基。
在又一方面，本公開提供式(Ib)化合物：
Figure 108132759-A0305-02-0019-12
或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R4單取代或獨立地多取代；每個R2獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷 基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基或N,N-(C1-12烷基)2氨基；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基或N,N-(C1-12烷基)2氨基；每個R4獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基或C1-12烷醯氨基；W為鍵、O、S、-NH-、C1-12亞烷基或C1-12亞烷基-NH-，並且n為0、1、2、3或4；i為0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，R1為C1-12烷基。
在一些實施方式中，R1為甲基。
在一些實施方式中，R1為異丙基。
在一些實施方式中，n=1。
在一些實施方式中，R2為鹵素。
在一些實施方式中，R2為氟基。
在一些實施方式中，R2為鹵素，並且n=1。
在一些實施方式中，R2為氟基，並且n=1。
在一些實施方式中，R3為鹵素。
在一些實施方式中，R3為氟基。
在一些實施方式中，R3為鹵素並且i=1。
在一些實施方式中，R3為氟基，並且i=1。
在一些實施方式中，W為亞甲基。
在一個方面，本公開提供一種式(I)化合物，其選自：5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(噠嗪-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2-(二甲氨基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(噻唑-2-基甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、6-((5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-2-基)甲基)吡啶腈、5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4] 三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(5-甲基噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-甲基噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮、6-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-8-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、 2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-[[5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]吡啶-2-胺、8-(2-氨基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-[5-氨基-7-(3,4-二氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-7-(3-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-(二氟甲基)苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(2-(甲氨基) 吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-N2-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺、7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-(丙烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-7-(4-氯苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、4-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(1-甲基-6-氧代- 1,6-二氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(1,1-二氧離子硫雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-[5-氨基-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-7-(2,4-二氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(2-羥乙基)吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)- [1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-8-[咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(3-氯苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(3,5-二氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(3-甲氧基苯基)- [1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(2-氯苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮、8-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶腈、8-(2-環丙基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(苯並[d]噻唑-6-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(喹啉-6-基)- [1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(2-羥乙基)吡啶-2(1H)-酮7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(喹喔啉-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、 2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-N7,N7-二甲基-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5,7-二胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-嗎啉代-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(S)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(R)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異 構體2)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(3-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、 2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(3-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、7-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2-(二甲氨基)乙基)-7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-嗎啉代-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(S)-7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)- 2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(R)-7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺，或其藥學上可接受的鹽。
示範性式(I)化合物1-126闡述於下表1中。
Figure 108132759-A0305-02-0034-13
Figure 108132759-A0305-02-0035-15
Figure 108132759-A0305-02-0036-16
Figure 108132759-A0305-02-0037-18
Figure 108132759-A0305-02-0038-19
Figure 108132759-A0305-02-0039-20
Figure 108132759-A0305-02-0040-21
Figure 108132759-A0305-02-0041-23
Figure 108132759-A0305-02-0042-24
Figure 108132759-A0305-02-0043-25
Figure 108132759-A0305-02-0044-27
Figure 108132759-A0305-02-0045-28
Figure 108132759-A0305-02-0046-30
Figure 108132759-A0305-02-0047-32
Figure 108132759-A0305-02-0048-33
Figure 108132759-A0305-02-0049-35
Figure 108132759-A0305-02-0050-36
應瞭解，為清楚起見而在單獨實施方式的情形中描述的本公開的某些特徵也可以組合形式提供於單一實施方式中。相反地，為簡潔起見而在單一實施方式的情形中描述的本公開的各種特徵還可以分開地或以任何合適的子組合形式提供。
在本公開多處，描述了鍵聯取代基。在結構明確需要鍵聯基團的情況下，關於所述基團所列的馬庫什變數(markush variable)應理解為鍵聯基團。例如，如果結構需要鍵聯基團並且所述變數的馬庫什群組定義列舉“烷基”，那麼應理解，所述“烷基”表示鍵聯亞烷基。
如本文所用，當提及化學基團時，術語“經取代”意 指所述化學基團有一個或多個氫原子被去除並經取代基置換。如本文所用，術語“取代基”具有所屬領域中已知的普通含義並且是指共價連接至，或在適當時稠合至母基團的化學部分。如本文所用，術語“任選地經取代”或“任選地……經取代”意指化學基團可不具有取代基(即未經取代)或可具有一個或多個取代基(即經取代)。應理解，在給定原子處的取代受價數限制。
如本文所用，術語“Ci-j”指示碳原子數目的範圍，其中i和j為整數並且碳原子數目的範圍包括端點(即i和j)以及之間的每個整數點，且其中j大於i。例如，C1-6指示一到六個碳原子的範圍，包括一個碳原子、兩個碳原子、三個碳原子、四個碳原子、五個碳原子和六個碳原子。在一些實施方式中，術語“C1-12”指示1到12個，包括1到10)、1到8、1到6、1到5、1到4、1至3或1到2個碳原子。
如本文所用，術語“烷基”無論作為另一術語的一部分或獨立地使用，均指飽和或不飽和烴鏈，而後者可以進一步細分成具有至少一個雙鍵或三鍵的烴鏈(烯基或炔基)。在一些實施方式中，烷基是指飽和烴鏈。以上提到的烴鏈可以為直鏈或分支鏈的。術語“Ci-j烷基”是指具有i至j個碳原子的烷基。飽和烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級同系物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丁基等。不飽和烷基的實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲 丁烯基、乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。“C1-12烷基”的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。“C1-3烷基”的實例為甲基、乙基、丙基和異丙基。
如本文所用，術語“亞烷基”無論作為另一術語的一部分或獨立地使用，均指二價烷基。亞烷基的實例包括但不限於亞甲基、1,1-亞乙基、1,2-亞乙基、1,1-亞丙基、1,2-亞丙基、1,3-亞丙基、2,2-亞丙基等。
如本文所用，術語“鹵基”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文所用，術語“烷氧基”無論是作為另一術語的一部分或獨立地使用，均指式-O-烷基的基團。術語“Ci-j烷氧基”意指烷氧基的烷基部分具有i至j個碳原子。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。“C1-12烷氧基”的實例為甲氧基、乙氧基和丙氧基。
如本文所用，術語“Ci-j烷基-OH”是指式“-C1-12烷基-OH”的基團，其中所述基團的烷基部分具有i至j個碳原子，並且一個或多個羥基可鍵聯到烷基部分中的任何碳原子。在一些實施方式中，“Ci-j烷基-OH”具有一個羥基。“C1-12烷基-OH”的實例為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-羥異丙基。
如本文所用，術語“Ci-j鹵烷基”是指鹵素取代的(單取代或多取代的)Ci-j烷基。“C1-12鹵烷基”的實例為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙 基、氯乙基和溴異丙基。“二氟乙基”的實例為1,1-二氟乙基。“三氟乙基”的實例為2,2,2-三氟乙基和1,2,2-三氟乙基。
“Ci-j鹵烷氧基”的實例為氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。“三氟乙氧基”的實例為2,2,2-三氟乙氧基和1,2,2-三氟乙氧基。
“N-(C1-12烷基)氨基”的實例為甲氨基和乙氨基。
“N-(C1-12鹵烷基)氨基”的實例為氟甲氨基、二氟甲氨基、三氟甲氨基、2-氯乙氨基和1-溴異丙氨基。
如本文所用，術語“Ci-j烷醯基”是指Ci-j烷基羰基。“C1-12烷醯基”的實例為丙醯基和乙醯基。
“C1-12烷醯氨基”的實例為甲醯氨基、乙醯氨基和丙醯氨基。
“C1-12烷醯氧基”的實例為乙醯氧基。
“C1-12烷氧基羰基”的實例為甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
如本文所用，術語“氨甲醯基”是指氨基羰基。“N-(C1-12烷基)氨甲醯基”的實例為甲氨基羰基和乙氨基羰基。“N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基”的實例為二甲氨基羰基和甲基乙氨基羰基。
“N,N-(C1-12烷基)2氨基”的實例為二-(N-甲基)氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基。
如本文所用，術語“碳環基”無論作為另一術語的一部分或獨立地使用，均指任何環，包括單環或多環的環 (例如具有2或3個稠環、橋環或螺環)，其中所有環原子為碳並且含有至少三個成環碳原子。在一些實施方式中，碳環基可含有3到12個成環碳原子(即3-12元碳原子)、3到10個成環碳原子、3到9個成環碳原子或4到8個成環碳原子。碳環基可為飽和、部分不飽和或完全不飽和的。在一些實施方式中，碳環基可為飽和環狀烷基。在一些實施方式中，碳環基可為在其環系統中含有至少一個雙鍵的不飽和環狀烷基。在一些實施方式中，不飽和碳環基可含有一個或多個芳環。在一些實施方式中，飽和或不飽和碳環基的一個或多個成環-CH2-基團可經-C(O)-基團置換。
在一些實施方式中，碳環基為單環烷基。在一些實施方式中，碳環基為飽和單環烷基。單環飽和或不飽和碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基等。
如本文所用，術語“螺環”是指兩個環通過一個單一共同原子連接的環系統；術語“稠環”是指兩個環共用兩個相鄰原子的環系統；並且術語“橋環”是指兩個環共用三個或更多個原子的環系統。
3-12、3-10或5-6“元飽和或不飽和碳環基”為分別具有3到12、3到10或5到6個成環碳原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或多環的環系統，其中一個或多個成環-CH2-基團可任選地經-C(O)-基團置換。
“3-12元飽和或不飽和碳環基”的實例為C3-4環烷 基、環己基、環己烯基、環戊基、苯基、萘基和雙環[1.1.1]戊烷-1-基。“C3-4環烷基”的實例為環丙基和環丁基。“5-6元飽和或不飽和碳環基”的實例為環戊基和苯基。
如本文所用，術語“雜環基”是指這樣的碳環基，其中一個或多個(例如1、2或3個)環原子經雜原子置換，所述雜原子包括但不限於O、S、N、P等。在一些實施方式中，雜環基為飽和雜環基。在一些實施方式中，雜環基為在環系統中具有一個或多個雙鍵的不飽和雜環基。在一些實施方式中，雜環基為部分不飽和雜環基。在一些實施方式中，雜環基為完全不飽和雜環基。在一些實施方式中，不飽和雜環基可含有一個或多個芳環。在一些實施方式中，雜環基的一個或多個成環-CH2-基團可任選地經-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-基團置換。在一些實施方式中，雜環基在其環系統中含有硫，所述成環硫原子可任選地氧化以形成S-氧化物。在一些實施方式中，雜環基經由其成環碳鍵聯到化合物的其它部分。在一些實施方式中，雜環基經由其成環氮鍵聯到化合物的其它部分。
在一些實施方式中，3-12元飽和或不飽和單環或多環雜環基，其具有選自N、O或S的1、2或3個雜原子。
3-12、3-10或5-6“元飽和或不飽和雜環基”為分別具有3到12、3到10或5到6個成環原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和單環或多環的環(例如具有2或3個稠環、橋環或螺環)，其至少一個成環原子選自氮、硫或氧，除非另 外規定，否則其可經由其成環碳或氮鍵聯到化合物的其它部分，其中飽和或不飽和雜環基的一個或多個成環-CH2-基團可經-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-基團置換，並且其中當雜環基在其環系統中含有硫時，所述環硫原子可任選地氧化以形成S-氧化物。
示範性單環雜環基包括但不限於氧雜環丁烷基、1,1-二氧代硫雜環丁烷基吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基(pyrazinonyl)、噠嗪酮基(pyridazonyl)、三嗪酮基(triazinonyl)等。
螺雜環基的實例包括但不限於螺吡喃基、螺惡嗪基等。稠合雜環基的實例包括但不限於苯基稠環或吡啶基稠環，如喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮雜吲哚嗪基、喋啶基、色烯基、異色烯基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、哢唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑並[4,3-a]吡啶基等。橋雜環基的實例包括但不限於嗎啡烷基(morphanyl)、六亞甲基四胺基、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
除非另外說明，否則本公開的“化合物”意圖涵蓋所描繪的結構的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構體。
術語“立體異構體”是指不對稱化合物(例如具有一個或多個不對稱取代的碳原子或“不對稱中心”的化合物)的各種立體異構構型(例如對映異構體、非對映異構體和外消旋體)中的任一種。含有不對稱中心的本公開化合物可以具有光學活性(對映異構體或非對映異構體)或不具有光學活性(外消旋)的形式分離。術語“對映異構體”包括不互為可重疊的鏡像的立體異構體對。一對對映異構體的1：1混合物為“外消旋混合物”。術語“非對映異構體(diastereomer或diastereoisomer)”包括具有至少兩個不對稱原子但不互為鏡像的立體異構體。含有一個或多個不對稱中心的某些化合物可產生對映異構體、非對映異構體或其它立體異構形式，其可根據卡恩-英格爾-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系統，在各不對稱中心處關於絕對構型定義為(R)-或(S)-。絕對構型未知的拆分的化合物可在不對稱中心處使用術語“或”指示。關於如何自外消旋混合物製備光學活性形式的方法是所屬領域中已知的，如通過HPLC拆分或立體選擇性合成。
術語“幾何異構體”或“順式和反式異構體”是指具有相同式但其官能團在三維空間中旋轉至不同取向的化合物。
術語“互變異構體”包括處於具有相同式和總電荷的 化合物的異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。質子轉移互變異構體的實例包括但不限於酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，以及其中質子可佔據雜環系統的兩個或更多個位置的環狀形式，例如1H-咪唑和3H-咪唑，1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑，1H-異吲哚和2H-異吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。互變異構體可處於平衡狀態或通過適當取代而空間鎖定成一種形式。除非另外規定，否則通過名稱或結構識別為一種特定互變異構形式的本公開化合物意圖包括其它互變異構形式。
本公開的“化合物”還意圖涵蓋化合物中原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子序數但原子量不同的原子。例如，除非另外規定，否則本公開“化合物”中的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意圖還包括其同位素，如但不限於1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、127I和131I。在一些實施方式中，氫包括氕、氘和氚。在一些實施方式中，術語“經氘取代”或“氘取代的”用氘置換化學基團中的另一種氫的同位素(例如氕)。在一些實施方式中，碳包括12C和13C。在一些實施方式中，本公開的“化合物”僅涵蓋化合物中氫的同位素。在一些實施方式中，本公開的“化合物”僅涵蓋呈天然豐度的原子的同位素。
還應理解，本公開的“化合物”可以溶劑化形式以及 非溶劑化形式，例如水合形式、固體形式存在，並且本公開意圖涵蓋所有此類溶劑化形式和非溶劑化形式。
還應理解，本公開的“化合物”可以藥學上可接受的鹽形式存在。
如本文所用，術語“藥學上可接受的”是指在合理醫學判斷的範圍內，適用於與人類和動物的組織接觸，而無過度毒性、刺激、過敏反應或其它間題或併發症，與合理的效益/風險比相稱的化合物、材料、組合物和/或劑型。在一些實施方式中，藥學上可接受的化合物、材料、組合物和/或劑型是指被管理機構(如美國食品藥品監督管理局(U.S.Food and Drug Administration)、中國食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration)或歐洲藥品管理局(European Medicines Agency))批准或公認藥典(如美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)、中國藥典(China Pharmacopoeia)或歐洲藥典(European Pharmacopoeia))中所列的可用於動物且特別是人類的那些。
如本文所用，“藥學上可接受的鹽”是指本公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過將現有酸性部分(例如羧基等)或堿部分(例如胺、鹼金屬等)轉化為其鹽形式而加以修飾。在許多情況下，本公開化合物能夠因氨基和/或羧基或其類似基團的存在而形成酸和/或堿鹽。藥學上可接受的鹽為保留母體化合物的生物有效性和特性，通常不會在生物學上或其它方面不合需要的酸和/或堿鹽。合適的本公開化合物的藥學上可接受的鹽包括例如酸加成鹽， 其可衍生自例如無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、苯均三酸、檸檬酸、乳酸、苯乙酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘二磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、水楊酸、磺基水楊酸等)。在一些實施方式中，本公開化合物的藥學上可接受的鹽為甲酸鹽。在一些實施方式中，本公開化合物的藥學上可接受的鹽為TFA鹽。
合適的本公開化合物的藥學上可接受的鹽還包括例如堿加成鹽，其可衍生自例如無機堿(例如來自週期表的第I至XII欄的金屬，如鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅等的鈉、鉀、銨鹽和氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽)或有機堿(例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂等)。某些有機胺包括但不限於異丙胺、苯乍生(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、呱嗪以及緩血酸胺。所屬領域的技術人員應理解，除了實例中所示以外，添加用於形成其他酸/堿加成鹽的酸或堿也是可能的。其它合適鹽的列表可見於例如《雷明頓氏藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第20版，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton,Pa.),(1985)；以及Stahl和Wermuth的《藥用鹽手冊：特性、選擇和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)》(德國魏因海姆的Wiley-VCH(Wiley-VCH, Weinheim,Germany),2002)中。在一些實施方式中，合適的本公開化合物的藥學上可接受的鹽為無機堿鹽。
本公開還包括本公開化合物的活性中間物、活性代謝物和前藥。如本文所用，“活性中間物”是指合成過程中的中間化合物，其展現與最終合成的化合物相同或基本上相同的生物活性。
如本文所用，“活性代謝物”是指通過在動物或人體內代謝或生物轉化產生的本公開化合物或其鹽或前藥的分解或最終產物，其展現與指定化合物相同或基本上相同的生物活性。此類代謝物可由例如所給予的化合物或鹽或前藥氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、脫酯化、酶裂解等產生。
如本文所用，“前藥”是指當給予動物或人類個體時釋放活性母體藥物的任何化合物或綴合物。前藥可通過以這樣一種方式修飾化合物中存在的官能團而製備，所述方式使得所述修飾在常規操作中或在體內可從母體化合物裂解。前藥包括這樣的化合物，其中羥基、氨基、硫氫基或羧基鍵結到任何基團，當將其給予哺乳動物個體時可裂解以分別形成游離的羥基、氨基、硫氫基或羧基。前藥的實例包括但不限於本公開化合物中醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前藥的製備和使用論述於T.Higuchi和V.Stella,“作為新型遞送系統的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，《美國化學會會議論文集(A.C.S.Symposium Series)》第14卷，以及《藥物設 計中的生物可逆載體(Bioreversible Carriers in Drug Design)》,Edward B.Roche編，美國藥劑師協會和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987，二者特此以全文引用的方式併入。
合成方法
本文提供的化合物，包括其藥學上可接受的鹽的合成說明於實施例中的合成方案中。本文提供的化合物可使用任何已知的有機合成技術製備並且可根據多種可能的合成途徑中的任一種合成，且因此，這些方案只是說明性的並且不打算限制可用於製備本文提供的化合物的其它可能的方法。此外，所述方案中的步驟是為了更好地說明且可在適當時改變。出於研究和可能提交給管理機構的目的而合成了實施例中的所述化合物的具體實施方式。
用於製備本公開化合物的反應可在合適的溶劑中進行，所述溶劑可由有機合成領域的技術人員容易地選擇。合適的溶劑可在反應進行的溫度下，例如可在溶劑的凝固溫度到溶劑的沸騰溫度範圍內的溫度下，基本上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。取決於特定反應步驟，用於特定反應步驟的合適溶劑可由所屬領域的技術人員選擇。
本公開化合物的製備可涉及各種化學基團的保護和脫保護。對於保護和脫保護的需求，以及適當保護基的選擇 可以由所屬領域的技術人員容易地確定。保護基的化學性質可見於例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第3版，威利父子公司(Wiley & Sons,Inc.)，紐約(1999)，其以全文引用的方式併入本文中。
反應可根據所屬領域中已知的任何合適方法監測。例如，可通過光譜手段，如核磁共振譜(例如1H或13C)、紅外光譜(IR)、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜，或通過層析法，如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)來監測產物形成。所屬領域的技術人員可通過多種方法，包括高效液相層析(HPLC)(“製備型LC-MS純化：改進的化合物特異性方法優化(Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization)”,Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs，《組合化學雜誌(J.Combi.Chem.)》,2004,6(6),874-883，其以全文引用的方式併入本文中)和正相二氧化矽層析來純化化合物。
實施例中的化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和液相層析-質譜(LC-MS)來表徵。NMR化學位移(δ)是以10-6(ppm)為單位給出。1H-NMR譜是在Bruker AVANCE NMR(300MHz或400MHz)譜儀上使用ICON-NMR(在TopSpin程式控制下)，使用四甲基矽烷作為內標在二甲亞碸-d 6 (DMSO-d 6 )或CDCl3或CD3OD或D2O或丙酮_d6或CD3CN(來自伊諾凱(Innochem)或西格瑪-奧德里奇公司 (Sigma-Aldrich)或劍橋同位素實驗室公司(Cambridge Isotope Lab.,Inc.))中記錄的。
使用具有電噴霧源的Shimadzu 2020質譜儀在正離子和負離子模式下進行MS量測。
高效液相層析(HPLC)測量是在Shimadzu LC-20AD系統或Shimadzu LC-20ADXR系統或Shimadzu LC-30AD系統上，使用勻漿填裝(Shim-pack)XR-ODS C18柱(3.0*50mm，2.2μm)，或Ascentis Express C18柱(2.1*50mm，2.7μm)，或Agilent Poroshell HPH-C18柱(3.0*50mm，2.7μm)進行。
使用國藥化學試劑北京有限公司(Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co.,Ltd.)和信諾化學(Xinnuo Chemical)矽膠板進行薄層層析。用於薄層層析(TLC)的矽膠板呈175-225μm。通過TLC分離和純化產物所使用的矽膠板呈1.0mm。
純化層析柱使用矽膠作為載體(100~200、200~300或300~400目，由乳山市上邦新材料有限公司(Rushanshi Shangbang Xincailiao Co.,Ltd.)或乳山太陽乾燥劑有限公司(Rushan Taiyang Desiccant Co.,Ltd.etc.)等製造)，或Agela Technologies快速系統中的快速柱(反相C18柱20-45μm，由艾傑爾科技公司(Agela Technologies)製造)。層析柱的大小根據化合物的量進行調整。
本公開的已知起始物質可通過使用或根據所屬領域中已知的方法合成，或可購自阿法埃莎(Alfa Aesar)、梯希愛 (TCI)、西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)、書亞醫藥(Bepharm)、畢得醫藥科技(Bide pharmatech)、藥石(PharmaBlock)、Enamine、伊諾凱和傑達維醫藥科技(JW&Y PharmLab)等。
除非另外規定，否則反應全部在氬氣或氮氣氣氛下進行。氬氣或氮氣氣氛是指，反應燒瓶被連接至體積為約1L的氬氣或氮氣球。氫化通常是在壓力下進行。除非另外規定，否則實例中的反應溫度為環境溫度，其為10℃~30℃。
通過TLC或/和LC-MS監測反應進展。用於反應的洗脫劑系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。溶劑的體積比根據化合物的不同極性進行調整。
用於純化化合物的柱層析的洗脫系統以及TLC的洗脫劑系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。溶劑的體積比根據化合物的不同極性進行調整。可添加少量鹼性或酸性試劑(0.1%~1%)，如甲酸、或乙酸、或TFA、或氨以進行調整。
在本文提供的化合物的合成中使用的化學物質的縮寫列於下：
Figure 108132759-A0305-02-0066-37
Figure 108132759-A0305-02-0067-38
藥物組合物
本公開提供藥物組合物，其包含至少一種本公開化合物，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，藥物組合物包含超過一種本公開化合物，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，藥物組合物包含一種或多種本公開化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
一般來說，藥學上可接受的載體為所屬領域中的常規藥用載體，其可以藥學領域中眾所周知的方式製備。在一些實施方式中，本公開化合物或其藥學上可接受的鹽可與藥學上可接受的載體摻合以製備藥物組合物。
藥物組合物的形式取決於多種標準，包括但不限於給藥途徑、疾病程度或待給予的劑量。所述藥物組合物可調配成經口、經鼻、經直腸、經皮、靜脈內或肌肉內給予。 根據所需的給藥途徑，所述藥物組合物可調配成片劑、膠囊、丸劑、散劑、粒劑、藥囊、扁囊劑、口含錠、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、噴霧劑、軟膏、糊漿、乳膏、洗劑、凝膠、貼片、吸入劑或栓劑形式。
在某些實施方式中，藥物組合物包含約1mg到約1000mg本公開化合物，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，藥物組合物包含一種或多種本公開化合物或其藥學上可接受的鹽作為第一活性成分，並且進一步包含第二活性成分。第二活性成分可為所屬領域中已知的任何免疫調節劑或抗腫瘤劑，包括但不限於化學治療劑、免疫治療劑、細胞信號轉導抑制劑、細胞信號轉導抑制劑、烷化劑、拓撲異構酶抑制劑、有絲分裂抑制劑、抗激素劑等。此類免疫調節劑或抗腫瘤劑的實例為鉑類化學治療劑(例如，順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)、硫酸根合-1,2-二氨基環己烷鉑(SHP)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧沙利鉑(OXA)、樂鉑(Laboplatin))、多西他賽(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、依託泊苷(Etoposide)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、CTLA-4抑制劑、抗CTLA-4抗體、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、抗PD-1/PD-L1抗體、CD39抑制劑、抗CD39抗體、CD73抑制劑、抗CD73抗體、CCR2抑制劑、抗CCR2抗體、EGFR抑制劑、CDK4/6抑制劑、MELK抑制劑、OX40激動劑、抗雄激素抑制劑、IgG4同型抗體、酪氨酸激酶抑制劑、DNA 甲基轉移酶抑制劑、Hsp90抑制劑、FGFR抑制劑、mTOR抑制劑、芳香酶抑制劑、VEGF抑制劑、LHRH拮抗劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、極光激酶抑制劑、MEK抑制劑、HDAC抑制劑、BET抑制劑、PIK3CA抑制劑、蛋白酶體抑制劑、其它SERD、法呢基轉移酶抑制劑、VEGF-A抗體、ErbB3(Her3)抗體、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶Cβ抑制劑、抗IGF-1R抗體、抗HER2抗體、SERM、IGF抑制劑、抗IgG抗體等。用於治療癌症或腫瘤的抗腫瘤劑的代表性實例可包括但不限於順鉑、卡鉑、SHP、奈達鉑、奧沙利鉑、樂鉑、多西他賽、太平洋紫杉醇、多柔比星、依託泊苷、米托蒽醌、長春新堿、長春堿、吉西他濱(gemcitabine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlormabucil)、卡莫司汀(carmustine)、甲胺喋呤、氟尿嘧啶、放線菌素、表柔比星(epirubicin)、蒽環黴素、博萊黴素、絲裂黴素-C、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、替尼泊甙(teniposide)白介素、干擾素、曲美單抗(tremelimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、IPH 52、IPH 53、CPI-006、普洛利單抗(plozalizumab)、MLN1202、西妥昔單抗(cetuximab)、拉帕替尼(lapatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、來那替尼(neratinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、MCLA-128、阿那曲唑(anastrazole)、雷諾昔酚(raloxifene)、G1T38、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、恩雜魯胺(enzalutamide)、伏立諾他(vorinostat)、恩替諾特(entinostat)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、貝伐單抗(bevacizumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、呱加他尼(pegaptanib)、西地尼布(cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、GDC-0980、吉達昔布(gedatolisib)、阿普昔布(alpelisib)、BKM120、考帕昔布(copanlisib)、AZD8835、GDC-0941、塔瑟昔布(taselisib)、替西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、薩帕塞替(sapanisertib)、AZD5363、MK2206、帕尼單抗(panitumumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、索拉非尼(sorafenib)、帕博希布(palbociclib)、玻瑪西林(abemaciclib)、瑞博西林(ribociclib)、克唑替尼(crizotinib)、多韋替尼(dovitinib)、酪氨酸蛋白激酶抑制劑、阿紮胞苷(azacitidine)、CC-486、HSP90加利特皮(HSP90 ganetespib)、Debio 1347、伊達替尼(erdafitinib)、維瑟塞替(vitusertib)、阿立塞替(alisertib)、司美替尼(selumetinib)、G-5829、GSK525762、MLN9708、GDC-0810、AFP464、替吡法尼(tipifarnib)、塞利班單抗(seribantumab)、硼替佐米(bortezomib)、恩紮妥林(enzastaurin)、AVE1642、森吐珠單抗(xentuzumab)、達羅 吐珠單抗(dalotuzumab)、AMG479等。
下文中所定義的腺苷受體相關疾病的治療可以單獨療法形式施加，或除了本發明化合物之外，還可涉及常規手術或放射療法或化學療法或免疫療法。此類化學療法可包括以下化學治療劑中的一種或多種：順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)、硫酸根合-1,2-二氨基環己烷鉑(SHP)、奈達鉑、奧沙利鉑(OXA)、樂鉑、多西他賽、太平洋紫杉醇、多柔比星、依託泊苷或米托蒽醌。此類免疫治療劑可包括以下抗腫瘤劑中的一種或多種：(i)抗CTLA-4抗體；(ii)抗PD-1抗體；(iii)抗PD-L1抗體；(iv)抗CD73抗體；(v)抗CD39抗體；或(vi)抗CCR2抗體。
確切地說，抗CTLA-4抗體為曲美單抗(如US 6,682,736中所公開)。在本發明的另一個方面，確切地說，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(由百時美施貴寶(Bristol Myers Squib)以YERVOY®市售)。
確切地說，抗PD-L1抗體為如US 20130034559中所公開的抗體(醫學免疫(MedImmune))。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-L1抗體為如US 2010/0203056所公開的抗體(基因泰克(Genentech)/羅氏(Roche))。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-L1抗體為如US 20090055944所公開的抗體(Medarex)。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-L1抗體為如US 20130323249所公開的抗體(索倫托醫療公司(Sorrento Therapeutics))。
確切地說，抗PD-1抗體為MRK-3475(默克(Merck))。 在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-1抗體為納武單抗或如WO 2006/121168或US 8,008,449中所公開的抗PD-1抗體(Medarex)。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-1抗體為如WO2009/101611中所公開的抗體(CureTech)。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-1抗體為如WO2012/145493中所公開的抗體(Amplimmune)。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-1抗體為如US 7,488,802中所公開的抗體(惠氏(Wyeth)/醫學免疫)。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-1抗體為如US 20130280275中所公開的抗體(德克薩斯大學(Univ.of Texas)董事會)。在本發明的另一個方面，確切地說，抗PD-1抗體為如WO 99/42585(Agonox)、WO 95/12673和WO 95/21915中所公開的抗體。
確切地說，抗CD39抗體為IPH52(Innate Pharmaceuticals)。
確切地說，抗CD73抗體為CPI-006(Corvus Pharmaceuticals)或IPH53(Innate Pharmaceuticals)。
確切地說，抗CCR2抗體為普洛利單抗(武田製藥國際公司(Takeda Pharmaceuticals International Co.))或MLN1202(千年製藥(Millennium Pharmaceuticals))。
根據本發明的這一方面，提供適用於治療腺苷受體相關疾病，尤其癌症的組合，其包含如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；以及上文所列的化學治療劑中的任何一種或多種和/或上文(i)-(vi)下所列的免疫治療 劑中的任何一種或多種。
舉例來說，本公開化合物可與抗PD1/PD-L1抗體組合提供。在一些特定實施方式中，本公開化合物可與抗PD1/PD-L1抗體組合並且進一步與抗CTLA-4、CD38、CD73或CCR2抗體組合提供。
根據本公開的這一方面，提供適用於治療癌症的組合，其包含如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；以及上文所列的免疫調節劑或抗腫瘤劑中的任一種。
因此，在本公開的另一方面，提供一種與選自上文所列的免疫調節劑或化學治療劑的免疫調節劑或化學治療劑組合的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本文中，當使用術語“組合”時，應理解，這一術語是指同時、分開或依序給藥。在一些實施方式中，“組合”是指同時給藥。在本公開的另一方面，“組合”是指分開給藥。在本公開的另一方面，“組合”是指依序給藥。當依續或分開給藥時，給予第二組分的延遲不應使得失去所述組合的有益作用。
根據本公開的另一方面，提供一種藥物組合物，其包含與選自上文所列的免疫調節劑或抗腫瘤劑組合，與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的另一方面，提供一種供用於產生免疫調節或抗癌作用的藥物組合物，其包含與選自上文所列的免 疫調節劑或抗腫瘤劑組合，與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的另一方面，提供一種供用於治療NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌(等)的藥物組合物，其包含與選自上文所列的免疫調節劑或抗腫瘤劑組合，與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的另一方面，提供一種試劑盒，其包含與選自上文所列的免疫調節劑或抗腫瘤劑組合的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的另一方面，提供一種試劑盒，其包含：a)呈第一單位劑型的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽；b)呈第二單位劑型的選自上文所列的免疫調節劑或抗腫瘤劑；和c)用於容納第一和第二劑型的容器。
除了用於治療藥物以外，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽還適用作體外和體內測試系統的開發和標準化中的藥理學工具，所述測試系統用於評估腺苷受體在如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠等實驗動物中的活性或表達，作為探求新型治療劑的一部分。
在以上其它藥物組合物、過程、方法、用途和藥劑製造特徵中，本文所述的本公開化合物的替代和優選實施方式也適用。
治療方法
本公開提供一種通過向受試者給予治療有效量的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或本公開的藥物組合物來治療與腺苷受體(包括例如A1、A2a和/或A2b，確切地說，A2a)相關的疾病的方法。
如本文所用，術語“與腺苷受體相關的疾病”或“AR相關疾病”是指其發作或罹患或這兩者均與AR(包括例如A1、A2a和/或A2b，尤其A2a)的基因組變化、表達、過表達、降解或活性相關(視具體情況而定)的疾病。實例包括但不限於發炎性病症、癌症、帕金森病、癲癇、腦缺血和中風、抑鬱症、認知障礙、HIV、ADA-SCID、急性心臟衰竭(AHF)和慢性心臟衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和其它疾病。在某些實施方式中，AR相關疾病是指將通過抑制腺苷受體的作用來治療的疾病。
在一些實施方式中，AR相關疾病為癌症，優選表達AR的癌症或過表達AR的癌症。“表達AR的癌症”為涉及具有存在於其細胞表面的AR蛋白(如A2a、A1和/或A2b)的癌細胞或腫瘤細胞的癌症。“過表達AR的癌症”為與相同組織類型的非癌性細胞相比，在癌症或腫瘤細胞的細胞表面具有顯著更高水準的AR蛋白(如A2a、A1和/或A2b)的癌症。這種過表達可能是由基因擴增或增加的轉錄或翻譯引起的。通過評估細胞表面上存在的AR蛋白水準的增加(例如通過免疫組織化學分析；IHC)，可在診斷或預後分 析中測定腺苷受體表達或過表達。替代地或另外，可測量細胞中編碼AR的核酸的水準，例如通過螢光原位雜交(FISH；參見1998年10月公佈的WO98/45479)、DNA印跡或聚合酶鏈反應(PCR)技術，如實時定量PCR(RT-PCR)(方法(Methods)132：73-80(1990))。除了上述分析之外，所屬領域的技術人員可使用各種體內分析。例如，可將患者體內的細胞暴露於抗體，所述抗體任選地用可檢測標記(例如放射性同位素)標記，並且可評估抗體與患者細胞的結合，例如，通過外部掃描放射性或通過分析從先前暴露於抗體的患者取得的活組織檢查。
確切地說，癌症包括不限於肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、肺腺癌、大細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌)、腎細胞癌(RCC)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、骨癌、子宮癌、結腸癌、白血病、成膠質細胞瘤、黑素瘤、軟骨肉瘤、腦癌、膽管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、腺瘤、骨髓瘤、肝細胞癌、腎上腺皮質癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、皮膚癌、腎癌、間皮瘤、成神經細胞瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、食道癌、眼癌、鼻咽癌或口腔癌。在一些實施方式中，癌症為NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌。除非另外規定，否則如本文中提到的癌症可處於任何分期。在一些實施方式中，癌症為早期癌症。在一些實施方式中，癌症為局部晚期癌症。在一些實施方式中，癌症為局部晚期和/或轉移癌。在一些實施方式中，癌症為浸潤性癌 症。在一些實施方式中，癌症為對現有療法具有抗性的癌症。
在一些實施方式中，本公開化合物或其藥學上可接受的鹽具有治療癌症(例如，NSCLC、RCC、前列腺癌、乳癌)的效能。此外，本公開化合物或其藥學上可接受的鹽也可適用於治療其它腺苷受體相關疾病，例如帕金森病、癲癇、腦缺血和中風、抑鬱症、認知障礙、HIV、ADA-SCID、AHF和慢性心臟衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。
如本文所用，術語“治療(treatment/treat)”是指逆轉、減輕如本文所述的疾病或病症或其一種或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施方式中，治療可在已出現一種或多種症狀之後進行。在其它實施方式中，治療可在不存在症狀的情況下進行。舉例來說，治療可在症狀發作之前對易感個體進行(例如根據症狀病史和/或根據遺傳學或其它易感性因素)。治療還可在症狀已消退之後繼續，例如為了預防或延遲其復發。
如本文所提供的化合物或其藥學上可接受的鹽的治療有效量將取決於所屬領域中已知的各種因素，如體重、年齡、既往病史、當前藥物、個體的健康狀態和交叉反應、過敏、敏感和不良副作用的可能性，以及給藥途徑和疾病發展程度。如由這些和其它情況或要求所指示，所屬領域的技術人員(例如醫生或獸醫)可按比例減少或增加劑量。
化合物用途
在某些實施方式中，本公開提供本公開的化合物其藥學上可接受的鹽或藥物組合物在製造用於治療AR相關疾病的藥劑中的用途。示範性AR相關疾病包括但不限於癌症(例如NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌)和其它疾病。
在此類情形中，本公開還提供一種篩選患者的方法，所述患者適合於用單獨或與其它成分(例如第二活性成分，例如抗腫瘤劑)組合的本公開的化合物或藥物組合物治療。所述方法包括對來自患者的腫瘤樣品進行測序並檢測AR的積聚或活化。
根據本公開的另一方面，因此提供如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用作藥劑。
根據本公開的另一方面，提供如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於調節如人類的溫血動物中的腺苷受體的藥劑中的用途。
當與腺苷受體結合使用時，術語“調節(modulate/modulating/modulation)”是指改變腺苷受體的表達、減少和/或活性的作用或結果。
根據本公開的另一方面，提供如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療如人類的溫血動物中的AR相關疾病的藥劑中的用途。
根據本公開的這一方面，提供如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中產生抗癌作用的藥劑中的用途。
根據本公開的另一特徵，提供如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌的藥劑中的用途。
根據本公開的另一特徵，提供如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療乳癌的藥劑中的用途。
根據本公開的這一方面的另一特徵，提供一種調節需要此類治療的如人類的溫血動物中的腺苷受體的方法，其包含向所述動物給予有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的這一方面的另一特徵，提供一種治療需要此類治療的如人類的溫血動物中的AR相關疾病的方法，其包含向所述動物給予有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的這一方面的另一特徵，提供一種用於在需要此類治療的如人類的溫血動物中產生抗癌作用的方法，其包含向所述動物給予有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的這一方面的另一特徵，提供一種在需要此類治療的如人類的溫血動物中產生抗癌作用的方法，其包含(1)確定溫血動物是否患有表達AR的癌症，和(2)如果患有的話，那麼向所述動物給予有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的這一方面的另外特徵，提供一種治療需 要此類治療的如人類的溫血動物中的NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌的方法，其包含向所述動物給予有效量的如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據本公開的另一方面，提供一種如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於調節如人類的溫血動物中的AR。
根據本公開的另一方面，提供一種如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療如人類的溫血動物中的AR相關疾病。
根據本公開的這一方面，提供一種如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於在如人類的溫血動物中產生抗癌作用。
根據本公開的另一特徵，提供一種如上文所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌。
實施例
以下進一步闡明本公開的通用方法。本公開化合物可通過所屬領域中已知的方法製備。以下說明本公開的優選化合物的具體製備方法。然而，這些決不限制本公開化合物的製備方法。
實施例1. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)- [1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物1)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0081-40
步驟1. 4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的2L圓底燒瓶中放置4,6-二氯嘧啶-2-胺(30g，182.9mmol，1當量)、(4-氟苯基)硼酸(25.6g，182.9mmol，1.00當量)、K2CO3(50.8g，367.7mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(14.9g，18.3mmol，0.10當量)、1,4-二噁烷(1000mL)、H2O(140mL)。將所得溶液在35℃下攪拌5小時。去除溶劑並用500mL水稀釋所得溶液。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液並且合併有機層。用2×800mL飽和NaCl洗滌所得溶液併合並有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。從比率為10：1的DCM：MeOH中再結晶粗產物。由此產生30g(60.86%)呈棕色固體狀的4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=224.0。1H NMR：(300MHz，氯仿-d)δ 7.03(1H,s),7.22-7.10(2H,m),8.03-7.93(2H,m)。
步驟2. 5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的2L圓底燒瓶中放置DMF(1200mL，15506.1mmol，76.2當量)、4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(45.5g，203.5mmol，1當量)、NBS(43.5g，244.4mmol，1.2當量)。將所得溶液在18℃下攪拌5小時。隨後通過添加1000mL水來淬滅反應。過濾反應併合並濾餅。由此產生31.5g(46.1%)呈灰色固體狀的5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺。LCMS：m/z(ESI),M+=304.0。1H NMR：(300MHz，甲醇-d4)δ7.26-7.11(2H,m),7.69(2H,ddd)。
步驟3. 5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的1L圓底燒瓶中放置EtOH(500mL，8606.8mmol，82.7當量)、5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(31.5g，104.1mmol，1當量)、水合肼(15.6mL，321.0mmol，3.1當量)。將所得溶液在75℃下在油浴中攪拌5小時。通過過濾收集固體。用MTBE將固體製成漿液並通過過濾收集。由此產生28g(88.40%)呈灰色固體狀的5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺。LCMS：m/z(ESI),M+=298.0。1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ7.24-7.11(2H,m),7.63-7.50(2H,m)。
步驟4. N'-(2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(3-氟吡 啶-2-基)乙醯醯肼
在室溫下在氮氣氣氛下將5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(20g，67.1mmol，1當量)、T3P(42.7g，134.2mmol，2當量)、TEA(20.4g，201.3mmol，3當量)和5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(20g，67.1mmol，1當量)於DMF(300mL)中的混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO3(水溶液)將殘餘物調整至pH 9。用水(250mL)稀釋所得混合物。通過過濾收集沉澱固體並用PE洗滌，得到呈白色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼(16.3g，55.8%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=435.1。
步驟5. 8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在40ml容器中添加N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼(1.0g，2.5mmol，1當量)和(E)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(5.0mL，24.6mmol，10.0當量)，在120℃下攪拌2小時，冷卻到室溫，添加甲醇(5.0ml)，加以濃縮，用i-Pr-O-甲醚/甲醇(10/1)洗滌，得到呈灰白色固體狀的8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(850mg)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=417.1。
步驟6. 5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]- [1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物1)的製備
在80℃下在10mL密封試管中添加8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(120mg，0.29mmol，1當量)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-2,4-二烯-1-酮(134.7mg，0.58mmol，2當量)、K3PO4(122.1mg，0.58mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(23.5mg，0.03mmol，0.1當量)於1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液持續2小時。可通過LCMS來檢測所需產物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm；流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內25% B到34% B；254/220nm；室溫：6.25分鐘)來純化粗產物(80mg)，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物1)(20mg，15.6%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=446。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 3.57(3 H,s),4.50(2 H,d),6.43(1 H,d),7.04-7.15(2 H,m),7.19(1 H,dd),7.42(1 H,dt),7.51-7.61(2 H,m),7.66(1 H,ddd),7.80(1 H,d),8.33(1 H,dt)。
使用實施例1中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0085-41
Figure 108132759-A0305-02-0086-42
實施例4. 2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物4)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0087-43
步驟1. N'-(2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼
在室溫下在氮氣氣氛下將5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(2.1g，7.04mmol，1當量)、HATU(5.4g，14.1mmol，2.0當量)、TEA(2.9g，28.18mmol，4.0當量)和2-(2,6-二氟苯基)乙酸(1.8g，10.6mmol，1.5當量)於DMF(25mL)中的混合物攪拌3小時。通過在室溫下添加水(50mL)來淬滅反應。通過過濾收集產物並真空乾燥，得到呈灰色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(2g，62.8%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=451.9。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 6.38(1H,s),6.93-7.14(3H,m),7.20-7.33(2H,m),7.33-7.44(1H,m),7.48-7.65(2H,m),8.59-8.75(1H,m),10.09-10.16(1H,m)。
步驟2. 8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在110℃下在氮氣氣氛下將N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(1.9g，4.3mmol，1當量)和(E)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(4.4g，21.6mmol，5.0當量)於甲苯(35mL)中的混合物攪拌12小時。將所得混合物減壓濃縮。從乙酸乙酯/PE(5：1)中再結晶粗產物，得到呈灰色固體狀的8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(1.3g，69.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=436.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.55(1H,s),7.11(3H,dt),7.24-7.36(2H,m),7.36-7.47(1H,m),7.67-7.77(2H,m),8.06(2H,s)。
步驟3. 2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物4)
在90℃下在氮氣氣氛下將8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.2mmol，1當量)和[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]硼酸(87.9mg，0.5mmol，2.0當量)和Pd(dppf)Cl2(33.7mg，0.05mmol，0.2當量)和K3PO4(146.7mg，0.69mmol，3當量)於二噁烷/H2O(2.4mL)中的混合物攪拌10小時。通過製備型TLC(PE：EtOAc=2：1至1：1)來純化殘餘 物，隨後通過製備型HPLC來純化粗產物(28mg)，得到呈白色固體狀的2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物4)(12mg，10.20%)。LCMS：m/z(ESI),[M-tBu+H]+=501.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.30(s,1H),4.32(s,2H),6.96-7.11(m,3H),7.31-7.38(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.59(d,J=5.0Hz,1H),7.74(d,J=1.4Hz,1H),8.59(d,J=5.1Hz,1H)。
使用實施例4中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0089-44
實施例7. 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物7)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0090-45
步驟1. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼
向5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(400mg，1.3mmol)、2-(1,3-噻唑-4-基)乙酸(384mg，2.7mmol)、TEA(543mg，5.4mmol)於DMSO(10mL)中的溶液中添加HATU(1.27g，3.4mmol)。在25℃下攪拌4小時。將所得混合物倒入100mL水中並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈淺棕色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼(326mg，57.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=425.1。
步驟2. 8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在120℃下將N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼(326mg，0.8mmol)於N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯(4mL)中的混合物攪拌16小時。用15mL水淬滅所得溶液。用EtOAc(3×15mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。用EtOAc/MeOH(5/1，10mL)洗滌殘餘固體並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈棕色固體狀的8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(164mg，52.5%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=405.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.40(s,2H),7.33(dd,2H),7.56(d,1H),7.66-7.79(m,2H),8.15(s,2H),9.05(d,1H)。
步驟3. 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在100℃下將8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(吡嗪-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(144mg，0.4mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(110mg，0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(66mg，0.1mmol)、K3PO4(258mg，1.2mmol)於二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物攪拌16小時。濃縮至乾燥。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(10：1)洗脫，得到粗產物。通過製備型HPLC 用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱19*250mm,5μm：流動相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於7分鐘內30% B到55% B；220/254nm；室溫：6.42分鐘)來純化粗產物，得到呈白色固體狀的7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物7)(44.5mg，26%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=418.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.38(s,3H),4.37(s,2H),7.01(dd,1H),7.08-7.22(m,3H),7.31-7.42(m,2H),7.51(dd,1H),8.16(s,2H),8.33(d,1H),9.03(d,1H)。
實施例8. 2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物8)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0092-46
步驟1. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(3-氯苯基)乙醯醯肼
向5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(400mg，1.3mmol)、2-(3-氯苯基)乙酸(458mg，2.7mmol)、TEA(543mg，5.4mmol)於DMSO(10mL)中的溶液中添加HATU(1.3g，3.4mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時，隨後倒入100mL水中並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈灰綠色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(3-氯苯基)乙醯醯肼(560mg，92%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=452.1。
步驟2. 8-溴-2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在120℃下將N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(3-氯苯基)乙醯醯肼(663mg)於N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯(4mL)中的混合物攪拌16小時。用15mL水淬滅所得溶液。用EtOAc(3×15mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。用EtOAc/MeOH(5/1，12mL)洗滌殘餘固體並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈深灰色固體狀的8-溴-2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(305mg，48%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=434.1。
步驟3. 2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4- 基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在100℃下將8-溴-2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(150mg，0.35mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(95mg，0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(57mg，0.1mmol)、K3PO4(220.8mg，1.0mmol)於二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物攪拌16小時。濃縮至乾燥。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(30：1)洗脫，得到粗產物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內40% B到60% B；254/220nm；室溫：5.83分鐘)來純化粗產物，得到呈白色固體狀的2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物8)(6.8mg，4.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=445.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.39(s,3H),4.23(s,2H),7.00(dd,1H),7.08-7.21(m,3H),7.24-7.46(m,6H),8.16(s,2H),8.33(d,1H)。
實施例11. 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(噻唑-2-基甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物11)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0095-47
步驟1. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基)乙醯醯肼
向5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(400mg，1.3mmol)、2-(1,3-噻唑-2-基)乙酸(384mg，2.7mmol)、TEA(543mg，5.4mmol)於DMSO(10mL)中的溶液中添加HATU(1.3g，3.4mmol)。在25℃下攪拌4小時。將所得混合物倒入100mL水中並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈深灰色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基)乙醯醯肼(336mg，59%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=423.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.05(s,2H),6.42(s,2H),7.28(t,2H),7.54-7.70(m,3H),7.75(d,1H),8.75(s,1H),10.22(s,1H)。
步驟2. 8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在120℃下將N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基)乙醯醯肼(336mg)於N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯(4mL)中的混合物攪拌16小時。用15mL水淬滅所得溶液。用EtOAc(3×15mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。用EtOAc/MeOH(5/1，12mL)洗滌殘餘固體並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈淺棕色固體狀的8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(126mg，39%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=405,4。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 4.65(s,2H),7.26-7.40(m,2H),7.63-7.80(m,4H),8.18(s,2H)。
步驟3. 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(噻唑-2-基甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物11)
在100℃下將8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(126mg，0.31mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(85.2mg，0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50.8mg，0.06mmol)、K3PO4(198.0mg，0.93mmol)於二噁烷(20mL)和水(5mL)中的混合物攪拌16小時。濃縮至乾燥。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(10：1)洗脫，得到粗產物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內30% B到35% B； 254/220nm；室溫：5.77分鐘)來純化粗產物，得到呈白色固體狀的7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(噻唑-2-基甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物11)(25.7mg，15%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=418.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.39(s,4H),4.62(s,2H),6.97-7.05(m,1H),7.09-7.22(m,3H),7.32-7.44(m,2H),7.62-7.78(m,2H),8.22(s,2H),8.33(dd,1H)。
實施例12. 2-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物12)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0097-49
步驟1. 4-氯-6-(4-氟苯基)-5-碘嘧啶-2-胺
在室溫下向4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(2g，8.94mmol，1當量)於AcOH(30mL)中的攪拌混合物中逐份添加 NIS(4.0g，17.89mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物2天。通過LCMS來監測反應。用水(100mL)稀釋所得混合物。通過過濾收集沉澱固體並用水(2×50mL)洗滌，並真空乾燥。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(97：3)洗脫，得到呈白色固體狀的4-氯-6-(4-氟苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(2g，64.0%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=350.0。1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ 7.24-7.36(m,4H),7.51-7.73(m,2H)。
步驟2. 4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向4-氯-6-(4-氟苯基)-5-碘嘧啶-2-胺(900mg，2.57mmol，1當量)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(705.3mg，5.2mmol，2.0當量)和Cs2CO3(2516.8mg，7.7mmol，3當量)於1,4-二噁烷(30mL)和H2O(5mL)的攪拌混合物中逐份添加Pd(dppf)Cl2(188.4mg，0.26mmol，0.1當量)。將所得混合物在45℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。通過LCMS來監測反應。將所得混合物減壓濃縮。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(97：3)洗脫，得到呈棕色黃色狀態的4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(800mg，98.71%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=315.2。
步驟3. 4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺
在80℃下將4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧 啶-2-胺(460mg，1.5mmol)、NH2NH2.H2O(219mg，4.4mmol)於EtOH(20mL)中的混合物攪拌3小時。濃縮至乾燥。用EtOAc/MeOH(5/1，12mL)稀釋殘餘物並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈灰白色固體狀的4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(420mg，92%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=311.2。
步驟4. N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)丙烷醯肼
向4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(140mg，0.45mmol)、2-(2,6-二氟苯基)丙酸(168mg，0.9mmol)、TEA(183mg，1.8mmol)於DMSO(6mL)中的溶液中添加HATU(429mg，1.1mmol)。在25℃下攪拌1小時。用水(30mL)和飽和NaHCO3(30mL)淬滅並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈深黃色固體狀的N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)丙烷醯肼(160mg，74.12%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=479.3。
步驟5. 2-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物12)
在120℃下將N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)丙烷醯肼(90mg，0.18mmol)於N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯(3mL)中 的混合物攪拌16小時。用15mL水淬滅。用DCM(3×15mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 30/1)來純化殘餘物，得到粗產物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內40% B到60% B；254/220nm；室溫：6.27分鐘)來純化粗產物，得到呈白色固體狀的2-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物12)(21.1mg，24%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=461.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.77(d,3H),2.34(s,3H),4.71(d,1H),6.95-7.20(m,6H),7.35(ddt,3H),8.06(s,2H),8.30(d,1H)。
實施例13. 2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物13)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0101-50
步驟1. 2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
在90℃下在氮氣氣氛下將4-溴-2,5-二甲基吡啶(530mg，2.8mmol，1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1085.1mg，4.2mmol，1.5當量)、AcOK(838.7mg，8.5mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl2(208.4mg，0.3mmol，0.1當量)於二噁烷(10mL)中的溶液/混合物攪拌1分鐘。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 10：1)來純化殘餘物，得到呈白色半固體狀的2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(389mg，46.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=234.3。
步驟2. 2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物13)
向8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.23mmol，1當量)和2,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基) 吡啶(80.5mg，0.35mmol，1.50當量)於二噁烷(9mL)和水(1mL)中的溶液中添加K3PO4(146.7mg，0.69mmol，3當量)和Pd(dppf)Cl2(16.9mg，0.02mmol，0.1當量)。在90℃下在氮氣氣氛下攪拌2分鐘之後，減壓濃縮所得混合物。通過製備型HPLC用以下條件來純化粗產物(100mg)，得到呈淡黃色固體狀的2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物13)(5.8mg，5.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=461.2。1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ 2.1(s,3H),2.7(s,3H),4.3(s,2H),6.9-7.1(m,3H),7.3(ddd,J=15.0,8.4,6.5Hz,1H),7.4-7.4(m,2H),7.7(s,1H),8.5(s,1H)。
使用實施例13中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0102-51
實施例15. 2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物15)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0103-52
步驟1. N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-2-(6-氯吡啶-2-基)乙醯醯肼
向4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(530mg，1.7mmol)、2-(6-氯吡啶-2-基)乙酸(586mg，3.4mmol)、TEA(691mg，6.8mmol)於DMSO(4mL)中的溶液中添加HATU(1.6g，4.3mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。用100mL水淬滅。添加20mL飽和NaHCO3，隨後過濾。真空乾燥固體，得到呈棕色固體狀的N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-2-(6-氯吡啶-2-基)乙醯醯肼(600mg，75%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=464.2.
步驟2. 2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物15)
在120℃下將N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-基]-2-(6-氯吡啶-2-基)乙醯醯肼(600mg，1.3mmol)於N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯(4mL)中的混合物攪拌16小時。用15mL水淬滅所得混合物。用DCM(3×15mL)萃取。分離有機層並經Na2SO4乾燥，過濾 並濃縮至乾燥。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=30/1)來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀的2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(330mg)。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內35% B到40% B；254/220nm；室溫：6.57分鐘)來純化50mg這一粗產物，得到呈白色固體狀的2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物15)(20mg)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=446.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.37(s,3H),4.35(s,2H),7.00(dd,1H),7.08-7.20(m,3H),7.29-7.43(m,4H),7.81(t,1H),8.17(s,2H),8.32(d,1H)。
實施例17. 2-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(化合物17)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0105-53
步驟1. 2-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(化合物17)
向2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物15，80mg，0.18mmol，1當量)於DMF(2mL)中的溶液中添加二甲胺(1mL，2.00mmol，11.15當量)的THF(1mL)溶液。在190℃下用微波輻射照射最終反應混合物90分鐘。用15mL EA稀釋所得溶液。用3×10ml水和2×10ml飽和鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥。通過製備型HPLC用以下條件來純化粗產物(20mg)：(柱：XBridge Prep OBD C18柱19*250mm，5μm：流動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min)。由此產生10mg(12.26%)呈固體狀的6-[[5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=455.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.37(3H,s),2.98(6H,s),4.15(2H,s),6.45(2H,d),7.00(1H,d),7.08-7.22(3H,m),7.31-7.46(3H,m),8.16(2H,s),8.32(1H,d)。
實施例19. 6-((5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-2-基)甲基)吡啶腈(化合物19)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0106-54
步驟1. 6-((5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-2-基)甲基)吡啶腈(化合物19)
在8-mL小瓶中放置2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(40mg，0.09mmol，1當量)於THF/H2O(6/2mL)中的溶液、二甲腈鋅(8.4mg，0.07mmol，0.80當量)、tBuXPhos Pd G3(14.3mg，0.02mmol，0.20當量)、tBuXphos(18.6mg，0.03mmol，0.30當量)。將所得溶液在70℃下攪拌12小時。真空濃縮所得混合物。通過TLC(DCM：MeOH=20：1)來純化混合物，得到黃色固體(50mg)。通過以下來純化殘餘物：製備 型HPLC柱：XBridge Prep OBD C18柱19*250mm,5μm：流動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於7分鐘內40% B到50% B；254,220nm；室溫：6.85分鐘。蒸發含有產物的洗脫份，得到呈白色固體狀的6-[[5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]吡啶-2-甲腈(15mg，38.31%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=437.0。1H-NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 2.47(3H,s),4.48(2H,s),6.98-7.06(2H,m),7.07-7.11(1H,m),7.27-7.32(1H,m),7.39-7.45(2H,m),7.74(2H,ddd),7.94(1H,t),8.29(1H,dd)。
實施例20. 5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物20)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0107-55
步驟1. 2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]丙二酸1,3-二甲酯
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的50mL圓底燒瓶中放置DMSO(20mL)、3-(二氟甲氧基)-2-氟吡啶(1.1g，6.7mmol，1當量)、丙二酸1,3-二甲酯(1.1g，8.1mmol，1.2當量)、Cs2CO3(6.6g，20.2mmol，3當量)。在100℃下在油浴中攪拌所得溶液16小時。隨後通過添加50mL水來淬滅反應。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液併合並有機層。用3×100mL鹽水洗滌所得溶液，併合並有機層，並經無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯/石油醚(1：3)一起施用於矽膠柱上。由此產生1g(51.7%)呈黃色油狀的2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]丙二酸1,3-二甲酯。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=276.0。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 3.71(6H,s),5.21(1H,s),7.29(1H,t),7.52(1H,dd),7.72(1H,dq),8.41(1H,dd)。
步驟2. 2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸甲酯
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的50mL圓底燒瓶中放置DMSO(20mL)、2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]丙二酸1,3-二甲酯(950mg，3.45mmol，1當量)、LiCl(365.9mg，8.6mmol，2.5當量)、H2O(62.2mg，3.5mmol，1當量)。在120℃下在油浴中攪拌所得溶液5小時。隨後通過添加50mL水來淬滅反應。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液併合並有機層。用3×50mL鹽水洗滌所得溶液，併合並有機層並經無水硫酸鈉乾燥。通過矽膠柱用乙酸乙酯/石油醚(1：2)來純化殘餘物。由此產生480mg(61.5%)呈黃色油狀 的2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸甲酯。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=218.0。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 3.63(3H,s),3.89(2H,s),7.06-7.43(1H,m),7.44(1H,dd),7.67(1H,dq),8.39(1H,dd)。
步驟3. 2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸鈉
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的50mL圓底燒瓶中放置EtOH(20mL)、2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸甲酯(210mg，1.0mmol，1當量)、NaOH(58.0mg，1.5mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌所得溶液2小時。過濾混合溶液並真空乾燥濾餅。由此產生160mg(72.0%)的呈白色固體狀的2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸鈉。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=204.0。1H NMR：(400MHz,D2O)δ 3.67(2H,s),6.71(1H,t),7.30(1H,dd),7.59(1H,d),8.21(1H,dd)。
步驟4. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙醯醯肼
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的100mL圓底燒瓶中放置DMF(20mL)、EtOAc(20mL)、5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(251.6mg，0.8mmol，1.0當量)、2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸鈉(190mg，0.8mmol，1當量)、T3P(537.1mg，1.7mmol，2當量)、Et3N(170.8mg，1.7mmol，2當量)。在15℃下攪拌所得溶液16小時。真空去除溶劑並添加水(20mL)，過濾混合物併合並濾餅。由此產 生186mg(44.2%)呈灰色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙醯醯肼。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=485.1。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 3.83(1H,s),6.44(1H,s),7.22-7.53(2H,m),7.51-7.74(2H,m),8.41(1H,d),8.68(1H,s),10.10(1H,s)。
步驟5. 8-溴-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的50mL圓底燒瓶中放置甲苯(20mL，187.9mmol，516.1當量)、N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙醯醯肼(176mg，0.4mmol，1當量)、(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(222.3mg，1.1mmol，3當量)。在110℃下在油浴中攪拌所得溶液16小時。去除溶劑並通過用DCM：PE(1：1)再結晶來純化殘餘物。150mg(92%純度)呈棕色固體狀的8-溴-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=465.0。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 4.42(1H,s),6.70(3H,s),7.33(5H,t),7.73(2H,d),8.13(1H,s),8.38(1H,d)。
步驟6. 5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫 吡啶-2-酮(化合物20)
在用惰性氮氣氣氛吹掃和維持的20mL小瓶中放置二噁烷(12mL)、H2O(2mL)、8-溴-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(140mg，0.3mmol，1當量)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(141.5mg，0.60mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(24.6mg，0.03mmol，0.1當量)、K3PO4(191.6mg，0.9mmol，3當量)。在80℃下攪拌所得溶液6小時。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液，併合並有機層並經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物溶解於5mL DCM中。通過製備型TLC(DCM：MeOH，12：1)和製備型HPLC用以下條件來純化粗產物：柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱5μm，19*250mm：流動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於7分鐘內32% B到45% B；254,220nm；室溫：6.93分鐘。由此產生12mg(7.9%)呈白色固體狀的5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物20)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=494.2。1H NMR：(400MHz,MeOD)δ 3.56(3H,s),4.50(2H,s),6.42(1H,d),6.97(3H,s),7.09(2H,m),7.19(1H,m),7.42(1H,dd),7.55(2H,m),7.70(1H,m),7.78(1H,d),8.35(1H,dd)。
使用實施例20中所述的方法製備下表中所列的化合 物。
Figure 108132759-A0305-02-0112-56
實施例21. 5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物21)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0112-57
步驟1. 4,6-二氯-5-碘嘧啶-2-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向4,6-二氯嘧啶-2-胺(40g，243.9mmol)於AcOH(300mL)中的攪拌混合物中逐滴添加ICl(79.2g，487.8mmol)的AcOH(100mL)溶液。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物過夜。在室溫下用水/冰淬 滅反應。過濾所得混合物，用乙醇(3×200mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀的4,6-二氯-5-碘嘧啶-2-胺(50g，70.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=290.0。
步驟2. 4-氯-6-肼基-5-碘嘧啶-2-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向4,6-二氯-5-碘嘧啶-2-胺(10g，34.5mmol)於EtOH(80mL)中的攪拌混合物中逐滴添加肼(3.3mg，0.1mmol)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物5小時。使混合物冷卻到室溫。通過過濾收集沉澱固體並用EtOH(3×50mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀的4-氯-6-肼基-5-碘嘧啶-2-胺(8g，81.2%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=286.0。
步驟3. N'-(2-氨基-6-氯-5-碘嘧啶-4-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼
在0℃下在氮氣氣氛下向4-氯-6-肼基-5-碘嘧啶-2-胺(10g，35mmol)和2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸(6.5g，42mmol)於DMF(100mL)中的攪拌混合物中逐份添加DIEA(13.6g，105.1mmol)和HATU(20g，52.6mmol)。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。通過在室溫下添加水(500mL)來淬滅反應。通過過濾收集沉澱固體並用MeOH(50mL)和EtOAc(3×50mL)洗滌，得到呈灰色固體狀的N-(2-氨基-6-氯-5-碘嘧啶-4-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼 (7g，47.3%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=423.1。
步驟4. 7-氯-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-碘-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向N-(2-氨基-6-氯-5-碘嘧啶-4-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼(10g，0.02mol)中加入(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(40mL)並攪拌混合物。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。使混合物冷卻到室溫。在室溫下用水/冰淬滅反應。通過過濾收集沉澱固體並用乙醇(2×20mL)和EA(3×50mL)洗滌，得到呈灰色固體狀的7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-碘-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(6g，62.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=405.0。
步驟5. 5-(5-氨基-7-氯-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在室溫下在氮氣氣氛下向7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-碘-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(1g，2.5mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(871.6mg，3.7mmol)於1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的攪拌混合物中逐份添加K3PO4(1.6g，7.4mmol)和Pd(amphos)Cl2(350mg，0.5mmol)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物2小時。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 10：1)來純化殘餘 物，得到呈灰白色固體狀的5-[5-氨基-7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(500mg，52.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=386.2。
步驟6. 5-[5-氨基-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物21)
在-78℃下在氮氣氣氛下向1,3-噁唑(200mg，2.9mmol，4.0當量)於THF(3.0ml)中的攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.3mL，3.2mmol，4.4當量)，攪拌30分鐘，在-78℃下逐滴添加ZnCl2(1M於THF中，5.8mL，5.8mmol，8.0當量)，在-30℃下攪拌1小時，升溫到室溫，添加5-[5-氨基-7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(100mg，0.73mmol，1當量)和Pd(PPh3)4(60mg，1.4mmol，0.2當量)，在氮氣下脫氣，在80℃下加熱15小時。使混合物冷卻到室溫。通過製備型TLC(DCM/MeOH=30/1)來純化殘餘物，並用乙醇洗滌，得到呈灰白色固體狀的5-[5-氨基-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物21)(30mg，27.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=419.2。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 3.41(s,3H),4.43(s,2H),6.36(d,J=9.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.75-7.70 (m,2H),8.20-8.16(brs,2H),8.21(s,1H),8.33(d,J=4.8Hz,1H)。
實施例22. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物22)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0116-58
步驟1. 5-溴-4,6-二氯嘧啶-2-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向4,6-二氯嘧啶-2-胺(2.46g，1當量)、NaOAc(6.15g)於AcOH(150mL)中的攪拌混合物中逐滴添加Br2(3.24g)。在60℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物2小時。通過LCMS來監測反應。將所得混合物減壓濃縮。通過添加水(300mL)並攪拌1小時來沉澱粗產物。通過過濾收集沉澱固體並用MTBE(2×50mL)洗滌。真空乾燥所得固體，得到呈白色固體狀的5-溴-4,6-二氯嘧啶-2- 胺(3.4g，93.32%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=242.0。1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ 7.69(s,2H)。
步驟2. 5-溴-4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺
在80℃下將5-溴-4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.9g，7.82mmol，1當量)、NH2NH2.H2O(1.2g，23.97mmol，3.06當量)於EtOH(30mL)中的混合物攪拌2小時。濃縮至乾燥。用MTBE(50mL)稀釋殘餘物並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈灰白色固體狀的5-溴-4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺(1.9g，93.71%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=238.1。
步驟3. N'-(2-氨基-5-溴-6-氯嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼
向5-溴-4-氯-6-肼基嘧啶-2-胺(1.9g，8.0mmol，1當量)、2-(2,6-二氟苯基)乙酸(2.7g，15.9mmol，2當量)、TEA(3.2g，31.9mmol，4當量)於DMSO(10mL)中的混合物中添加HATU(6.1g，15.9mmol，2當量)。在25℃下攪拌2小時。倒入150mL水中。將50mL飽和NaHCO3添加到混合物並加以過濾。真空乾燥固體，得到呈淺棕色固體狀的N-(2-氨基-5-溴-6-氯嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(1.6g，51.2%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=392.0
步驟4. 8-溴-7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在120℃下將N-(2-氨基-5-溴-6-氯嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(0.6g，1.5mmol，1當量)於(E)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)中(10mL)的混合物攪拌4小時。將混合物冷卻到室溫並倒入中水，隨後加以過濾。真空乾燥固體，得到呈棕色固體狀的8-溴-7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(450mg，78.6%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=374.0
步驟5. 5-(5-氨基-7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在90℃下在氮氣氣氛下向8-溴-7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(5.0g，13.35mmol，1當量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(7845.3mg，33.37mmol，2.50當量)於二噁烷/H2O=10：1(50.0mL)中的攪拌溶液中逐份添加K3PO4(639.3mg，26.70mmol，2.0當量)和PdAMPHOS(7561.4mg，10.68mmol，0.8當量)。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/EtOAc(3：1)洗脫，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(1.5g，27.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=403.2
步驟6. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合 物22)
在-78℃下在N2下向1,3-噁唑(100mg，1.5mmol)於THF(2.0mL)中的攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(0.7mL，1.6mmol)。攪拌30分鐘之後，在-78℃下逐滴添加ZnCl2(1M於THF中，2.9mL，2.9mmol)。在-30℃下將混合物攪拌1小時。隨後向其添加5-[7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(100mg，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(57.4mg，0.05mmol)。在80℃下在N2下將混合物攪拌15小時。使混合物冷卻到室溫並通過製備型TLC(DCM/MeOH=30/1)來純化。用乙醇洗滌粗物質並加以乾燥，得到呈白色固體狀的5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物22)(20mg，18.5%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=436.2。1H NMR(400MHz,DMSO,d6)δ 3.41(s,3H),4.25(s,2H),6.36(d,J=9.2Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.44-7.34(m,2H),7.53(d,J=2.4Hz,1H),8.15-8.05(brs,2H),8.20(s,1H)。
使用實施例22中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0120-59
實施例23. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物23)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0120-60
步驟1. 5-溴-1-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
在80℃下在40mL密封試管中添加K2CO3(4.8g，34.5mmol，3當量)、3-溴氧雜環戊烷(5.2g，34.5mmol，3.00當量)和5-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮(2g，11.5mmol，1當量)的DMF(3mL)溶液持續6小時。可通過LCMS來檢測所需產物。將所得混合物減壓濃縮。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc(1：1)洗脫，得到呈黃色固體狀的5-溴-1-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(600mg，22.1%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=244.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.24(1H,s),1.99(1H,m),2.42(1H,dtd),3.84-3.66(2H,m),3.88(1H,dd),4.06(1H,td),5.31(1H,ddt),6.39(1H,d),7.53(1H,dd),7.70(1H,d)。
步驟2. 1-(氧雜環戊烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
在90℃下在30mL密封試管中添加5-溴-1-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(600mg，2.5mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(936.3mg，3.7mmol，1.50當量)、AcOK(482.5mg，4.92mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(200.7mg，0.3mmol，0.1當量)的二噁烷(2mL)溶液持續2小時。真空濃縮所得混合物。通過製備型TLC(PE/EtOAc 1：1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的1-(氧雜環戊烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(500mg，69.9%)。LCMS： m/z(ESI),[M+H]+=292.2。
步驟3. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物23)
在80℃下在10mL密封試管中添加8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.2mmol，1當量)、1-(氧雜環戊烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(134.1mg，0.5mmol，2.0當量)、K3PO4(122.2mg，0.6mmol，2.5當量)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(18.8mg，0.023mmol，0.1當量)的二噁烷(7mL)和水(0.7mL)溶液持續2小時。可通過LCMS來檢測所需產物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19*150mm：流動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於8分鐘內39% B到39% B；254/220nm；室溫：7.7分鐘)來純化粗產物(50mg)，得到呈白色固體狀的5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物23)(30mg，25.0%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=519.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.54-1.55(1 H,m),2.33(1 H,dq),3.53-3.59(3 H,m),3.74(1 H,dd),4.24(2 H,s),5.35(1 H,td),6.30(1 H,d),7.07-7.18(3 H,m),7.18-7.26(2 H,m), 7.34-7.45(1 H,m),7.42-7.51(3 H,m),8.00(2 H,s)。
實施例24 5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物24)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0123-61
步驟1. 5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
在80℃下在氮氣氣氛下將5-[5-氨基-7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(80mg，0.20mmol，1當量)、K3PO4(126.5mg，0.6mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl2(29.1mg，0.04mmol，0.2當量)和2-甲基-5-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)吡啶(64.1mg，0.3mmol，1.5當量)於二噁烷(1mL)和水(1mL)中的混合物攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱 19*250mm，5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於8分鐘內25% B到45% B；254/220nm；室溫：7.5分鐘)來純化粗產物(80mg)，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物24)(37.7mg，41.3%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=460.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.4(s,3H),3.3(d,J=15.8Hz,3H),6.3(d,J=9.4Hz,1H),7.0-7.2(m,3H),7.2(d,J=8.1Hz,1H),7.3-7.5(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.9(s,1H),8.5(dd,J=2.3,0.8Hz,1H)。
實施例25. 5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物25)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0124-62
步驟1. 5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物25)
在室溫下在空氣氣氛下向5-[5-氨基-7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(步驟5，化合物22，80mg，0.20mmol，1當量)和2H-1,2,3-三唑(20.6mg，0.30mmol，1.5當量)於DMSO(5mL)中的攪拌混合物中添加K3PO4(126.5mg，0.60mmol，3當量)。在100℃下在空氣氣氛下攪拌所得混合物12小時。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內23% B到30% B；254/220nm；室溫：6.28分鐘)來純化粗產物(50mg)，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物25)(10mg)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=436.2。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ 3.35(s,3H),4.28(s,2H),6.25(d,1H),6.84(dd,1H),7.13(t,2H),7.41(t,1H),7.63(d,1H),8.03(s,2H)。
實施例28. 5-(5-氨基-7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物28)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0126-63
步驟1. 5-(5-氨基-7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物28)
通過製備型HPLC用以下條件(柱：X Bridge Prep OBD C18柱19*250mm，5μm：流動相A：水(0.05% NH3．H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於8分鐘內25% B到50% B；254/220nm；室溫：7.48分鐘)來純化粗產物(步驟5，化合物22，40mg)，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物28)(25.8mg，64.5%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=403.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.20(2H,s),6.45(1H,d),7.11(2H,t),7.39(1H,tt),7.50(1H,dd),7.87(1H,d),8.28(2H,s)。
實施例30. 6-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-8-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(化合物30)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0127-64
步驟1. 1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基硼酸
在8-mL小瓶中放置6-溴-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮(100mg，0.53mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(161mg，0.63mmol，1.20當量)、Pd(dppp)Cl2(31mg，0.1mmol，0.10當量)的二噁烷(10mL)溶液、KOAc(156mg，1.6mmol，3.00當量)。在80℃下在氮氣氣氛下在油浴中攪拌所得混合物3小時。過濾混合物並真空濃縮濾液。將殘餘物與二氯甲烷/甲醇(10：6)一起施用於矽膠柱上。合併所收集的洗脫份並真空濃縮，得到呈灰白色固體狀的(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)硼酸(174mg)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=155.0。1H-NMR(300MHz,MeOD-d 4)δ 3.82(3H,s),6.81(1H,d),7.53(1H,d)。
步驟2. 6-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-8-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(化合物30)
在40-mL小瓶中放置(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)硼酸(132.8mg，0.86mmol，3.00當量)、8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(120mg，0.29mmol，1當量)的二噁烷(10mL)溶液、Pd(dppf)Cl2(63.1mg，0.09mmol，0.30當量)和K3PO4(183.2mg，0.86mmol，3.00當量)於水(2.5mL)中的溶液。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物15小時。真空濃縮所得混合物。通過製備型HPLC用以下條件來純化粗產物：柱：XBridge RP，30*150mm，5μm：流動相A：水(0.1% NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於8分鐘內16% B到45% B；254/220nm；室溫：6.12分鐘。獲得產物並真空濃縮，得到呈白色固體狀的6-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-2-甲基-2,3-二氫噠嗪-3-酮(化合物30)(5mg，3.89%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=447.2。1H-NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ 3.70(3H,s),4.51(2H,d),6.88(1H,d),7.06-7.15(2H,m),7.34(1H,d),7.41(1H,dt),7.46-7.56(2H,m),7.65(1H,ddd),8.32(1H,dt)。
實施例31. 2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑 -2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物31)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0129-65
步驟1. 4-甲氧基-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-2-胺
在-78℃下在氮氣氣氛下向1,3-噁唑(17g，248mmol，2當量)於THF(150mL)中的攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中)(110mL，272.8mmol，2.2當量)，攪拌30分鐘，在-78℃下逐滴添加ZnCl2(1M於THF中，496mL，496mmol，4.0當量)，在-30℃下攪拌1小時，升溫到室溫，添加4-氯-6-甲氧基-1,6-二氫嘧啶-2-胺(20g，124mmol，1當量)和Pd(PPh3)4(7.2g，6.2mmol，0.05當量)，在氮氣下脫氣，在80℃下加熱過夜。使混合物冷卻到室溫。在室溫下用水/冰淬滅反應。用NH3.H2O將混合物/殘餘物鹼化到pH=11。用EtOAc(3×500ml)萃取水層並加以乾燥。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(0-1/20)洗脫，得到呈白色固體狀的4-甲氧基-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(21g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.87(s,3H),6.59(s,1H),6.93(s,2H),7.44(d,J=0.7Hz,1H), 8.27(d,J=0.8Hz,1H)。
步驟2. 5-溴-4-甲氧基-6-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺
在室溫下向6-甲氧基-4-(1,3-噁唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-2-胺(5.6g，28.84mmol，1當量)於DCM(200mL)中的攪拌混合物中逐份添加NBS(7.7g，43.26mmol，1.5當量)，攪拌5小時。通過在室溫下添加Na2SO3(飽和)水溶液來淬滅反應。用CH2Cl2(3×50mL)萃取水層，加以乾燥，減壓濃縮。用EA/MTBE洗滌殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的5-溴-6-甲氧基-4-(1,3-噁唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-2-胺(5.6g，71.11%)。1H NMR：400MHz,DMSO-d6)δ 3.94(s,3H),7.08(s,2H),7.49(d,J=0.7Hz,1H),8.31(d,J=0.7Hz,1H)。
步驟3. 5-溴-4-肼基-6-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺
在室溫下向5-溴-4-甲氧基-6-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(7g，26mmol，1當量)於n-BuOH(70mL)中的攪拌混合物中添加NH2NH2H2O(32mL，648mmol，25當量)，隨後將混合物回流攪拌10分鐘。立即過濾混合物。減壓濃縮水層。用DCM/MeOH/MTBE洗滌殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的物質(8g)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=271.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.47(s,3H),6.58(s,3H),7.44(d,J=0.8Hz,1H),8.26(d,J=0.8Hz,2H)。
步驟4. N'-(2-氨基-5-溴-6-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氟吡 啶-2-基)乙醯醯肼
在室溫下向5-溴-6-肼基-4-(1,3-噁唑-2-基)-1,6-二氫嘧啶-2-胺(2.5g，9.2mmol，1當量)和2-(3-氟吡啶-2-基)乙酸(2840.2mg，18.3mmol，2.0當量)於DMSO(50mL)中的攪拌溶液中逐份添加HATU(6961.5mg，18.3mmol，2.0當量)和DIEA(3549.4mg，27.5mmol，3.0當量)，攪拌1小時。通過反相快速層析用以下條件來純化殘餘物：柱，C18矽膠；流動相，CH3CN/水，梯度於90分鐘內0%到25%；檢測器，UV 220nm/254nm，加以濃縮，得到呈白色固體狀的N'-(2-氨基-5-溴-6-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼(2.5g，66.6%)。1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ 3.81(s,1H),6.63(s,2H),7.38(dt,J=8.6,4.5Hz,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),7.68(t,J=9.1Hz,1H),8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.35(d,J=4.7Hz,1H),8.91(s,1H),10.13(s,1H)。
步驟5. 8-溴-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在40ml容器中添加N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼(2.5g，6.1mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(10mL)，在120℃下加熱1小時，緩慢倒入甲醇(35ml)中，過濾並加以乾燥，得到呈灰白色固體狀的8-溴-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c] 嘧啶-5-胺(1.7g，71.1%)。1H NMR：(300MHz,DMSO-d6)δ 4.44(d,J=2.1Hz,2H),7.41(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.51(d,J=0.8Hz,1H),7.73(ddd,J=9.9,8.3,1.4Hz,1H),8.27(s,2H),8.30-8.38(m,2H)。
步驟6. 2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物31)
在室溫下在氮氣氣氛下向8-溴-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(50.0mg，0.4mmol，2.0當量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶(62.7mg，0.4mmol，2.0當量)於二噁烷/H2O(5.5mL)中的攪拌溶液中逐份添加Pd(dppf)Cl2(28.1mg，0.038mmol，0.2當量)和K3PO4(122.1mg，0.6mmol，3.0當量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物2小時。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈深棕色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-乙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(50.0mg，22.7%)。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3 H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內25% B到40% B；254,220nm；室溫：6.35分鐘)來純化粗產物(50mg)，得到呈白色固體狀的2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(1,3-噁 唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物31)(8.9mg)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=428.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.42(2H,d),7.05(1H,dd),7.26(1H,d),7.38(1H,dt),7.52-7.77(3H,m),7.95(1H,s),8.11-8.41(4H,m),8.54-8.64(1H,m)。
使用實施例31中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0134-66
實施例33 2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(1,3- 噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物33)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0135-67
步驟1. N'-(2-氨基-5-溴-6-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)-2-(3-氟吡啶-2-基)乙醯醯肼的製備
向5-溴-4-肼基-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(4g，14.756mmol，1當量)、2-(2,6-二氟苯基)乙酸(3.81g，22.134mmol，1.5當量)、DIEA(4.77g，36.890mmol，2.5當量)於DMF(50mL)中的溶液中添加HATU(8.42g，22.134mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌1小時。用水(250mL)淬滅。通過過濾收集沉澱固體並用水(2×100mL)和MTBU：MeOH=5：1(100mL)洗滌。真空乾燥所得固體。最後獲得呈灰白色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(4.8g，76.50%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=425.1。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 3.63(s,2H),6.60(s,2H),7.09(d,J=7.6Hz,2H),7.27-7.39(m,1H),7.45(d,J=6.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.90-8.96(m,1H),10.11-10.20(m,1H)。
步驟2. 8-溴-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在25ml圓底燒瓶中添加N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(2.5g，5.880mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(10mL)，隨後在120℃下加熱1小時。使混合物冷卻到室溫。將混合物緩慢倒入甲醇(50ml)中。將所得混合物減壓濃縮。通過過濾收集沉澱固體並用MeOH：MTBU=1：1(20mL)洗滌，並加以乾燥，得到呈白色固體狀的8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(1.3g，54.30%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=407.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.26(s,2H),7.12(t,J=7.8Hz,2H),7.32-7.53(m,2H),8.21(s,2H),8.33(d,J=0.8Hz,1H)。
步驟3. 2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)- 7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
向8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(50mg，0.1mmol，1當量)和(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(27.8mg，0.2mmol，1.5當 量)於二噁烷(3mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中添加K3PO4(78.2mg，0.4mmol，3當量)和Pd(dppf)Cl2(18.0mg，0.02mmol，0.2當量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌2小時之後，減壓濃縮所得混合物。通過製備型TLC/矽膠柱層析來純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(15：1)洗脫。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內30% B到40% B；254,220nm；室溫：5.9分鐘)來純化粗產物(50mg)，得到呈白色固體狀的2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物33)(8.6mg，16.2%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=434.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.4(s,6H),4.2(s,2H),6.9(s,2H),7.1(t,J=7.8Hz,2H),7.3(d,J=0.8Hz,1H),7.3-7.4(m,1H),8.1(d,J=0.8Hz,1H),8.2(s,1H)。
使用實施例33中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0138-68
實施例34. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(化合物34)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0139-69
步驟1. 5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
在室溫下在氮氣氣氛下將5-溴-1,2,5,6-四氫吡啶-2-酮(3.0g，17.0mmol，1.0當量)和Cs2CO3(16.7g，51.3mmol，3.0當量)於DMF中的混合物攪拌5分鐘。在5分鐘內在室溫下向上述混合物中逐滴添加碘乙烷(8.0g，51.3mmol，3.0當量)。在室溫下再攪拌所得混合物40分鐘。通過製備型TLC(PE/EtOAc 5：1)來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的5-溴-1-乙基-1,2,5,6-四氫吡啶-2-酮(1.4g，41.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=202.1。
步驟2. 1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
在室溫下在氮氣氣氛下向5-溴-1-乙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(500.0mg，2.5mmol，1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1256.8mg，4.9mmol，2.0當量)於二噁烷(20mL)中的攪拌溶液中逐份添加Pd(dppf)Cl2(362.1mg，0.5mmol，0.2當量)和KOAc(728.6mg，7.4mmol，3.0當 量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物2小時。通過製備型TLC(PE/EtOAc 1：1)來純化殘餘物，得到呈黃綠色固體狀的1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(460.0mg，74.6%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=250.3。
步驟3. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(化合物34)
在室溫下在氮氣氣氛下向1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(95.5mg，0.4mmol，2.0當量)和8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(80.0mg，0.2mmol，1當量)於1,4-二噁烷/H2O(5.5mL)中的攪拌溶液中逐份添加Pd(dppf)Cl2(28.1mg，0.038mmol，0.2當量)和K3PO4(122.1mg，0.6mmol，3.0當量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物2小時。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈深棕色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-乙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(50.0mg，22.7%)。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm；流動相A：水(10MMOL/LNH4HCO3+0.1% NH3．H2O))來純化粗產物(20mg)，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3- 氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-乙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物34)(2.0mg)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=460.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.00(3H,t),3.76(2H,q),4.42(2H,d),6.31(1H,d),7.14-7.27(3H,m),7.43(4H,ddd),7.72(1H,t),7.99(2H,s),8.34(1H,d)。
實施例35. 5-(5-氨基-2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物35)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0141-70
步驟1. 2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸
在室溫下向2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1g，5.55mmol，1當量)於EtOH(20mL)中的攪拌溶液中逐份添加NaOH(0.3g，8.32mmol，1.5當量)。在50℃下在氮氣氣氛 下攪拌所得混合物3小時。通過過濾收集沉澱固體，得到呈白色固體狀的2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸鈉(0.8g，82.79%)。1H NMR(氧化氘，400MHz)δ 3.48(2H,s),6.54(1H,d),6.65(1H,d),7.49(1H,t)。
步驟2. N'-(2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙醯醯肼
在室溫下在氮氣氣氛下將5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(0.8g，2.68mmol，1當量)、T3P(1.3g，4.0mmol，1.5當量)、TEA(0.8g，8.0mmol，3當量)和2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸鈉(0.5g，2.7mmol，1當量)於DMF(15mL)中的混合物攪拌2小時。通過添加水來沉澱產物。真空乾燥所得固體，得到呈灰色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙醯醯肼(0.31g，26.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=432.0。
步驟3. 2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在110℃下在氮氣氣氛下將N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙醯醯肼(310mg，0.7mmol，1當量)和(E)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(729.5mg，3.6mmol，5當量)於甲苯(15mL)中的混合物攪拌12小時。真空濃縮所得混合物。從MeOH/MTBE(1/1，12mL)中再結晶粗產物，得到呈灰色固 體狀的6-[[5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]吡啶-2-胺(150mg，50.5%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=416.2。
步驟4. 5-(5-氨基-2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在50℃下在氮氣氣氛下將6-[[5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]吡啶-2-胺(140mg，0.3mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(27.6mg，0.03mmol，0.1當量)、K3PO4(215.2mg，1.01mmol，3當量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(158.9mg，0.7mmol，2當量)於1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的混合物攪拌15小時。真空濃縮所得混合物。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 10：1)來純化殘餘物，得到粗產物(80mg)，通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內15% B到35% B；254,220nm；室溫：6.35分鐘)來純化，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-2-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物35)(50mg，33.2%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=443.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.08(2H,s),5.84(2H,s),6.28(2H,t),6.40(1H,d),7.13(1H,dd),7.20(2H,t),7.28 (1H,t),7.44-7.53(2H,m),7.67(1H,d),8.00(2H,s)。
實施例36. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物36)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0144-71
步驟1. 5-溴-1-環丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮
將5-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮(2g，11.49mmol，1當量)和環丙基硼酸(2.0g，23.3mmol，2.0當量)、Cu(AcO)2(2.1g，0.01mmol，1當量)、Na2CO3(2.4g，22.6mmol，2當量)、4,4-二叔丁基-2,2'-聯吡啶(3.1g，0.01mmol，1當量)於CH2ClCH2Cl(50mL)中混合。在70℃下在氮氣氣氛下將所得混合物攪拌12小時。減壓去除溶劑。通過矽膠柱層析 純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(20：1)洗脫，得到呈白色固體狀的5-溴-1-環丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(600.0mg，24.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=214.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(300MHz,CDCl3)δ 0.86(2H,tdd),1.13(2H,m),3.31(1H,tt),6.48(1H,m),7.34(2H,m)。
步驟2. 1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮
在90℃下在40mL密封試管中添加5-溴-1-環丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(200mg，0.9mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(355.89mg，1.4mmol，1.5當量)、AcOK(183.4mg，1.9mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(76.3mg，0.1mmol，0.1當量)的二噁烷(10mL)溶液持續2小時。真空濃縮所得混合物。通過製備型TLC(PE/EtOAc 1：1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(100mg，41.0%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=262.3。
步驟3. 5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-環丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物36)
在80℃下在20mL密封試管中添加8-溴-7-(4-氟苯基)- 2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.24mmol，1當量)、1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(125.2mg，0.48mmol，2.0當量)、K3PO4(101.8mg，0.48mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(19.6mg，0.024mmol，0.1當量)的二噁烷(5mL)和水(0.5mL)溶液。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 12：1)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-環丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物36)(5mg，4.42%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=472.2。1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 1.24-0.83(m,4H),1.48(s,2H),3.07(s,1H),3.51(1H,s),4.22(1H,s),4.39(8H,dd),5.00(2H,d),5.73(2H,ddt),6.35(2H,d),7.23(1H,s),7.32-7.13(6H,m),7.41(8H,ddd),7.72(2H,t),8.01(4H,s),8.34(2H d)。
實施例37. 2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物37)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0147-72
步驟1. 6-[[5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]吡啶-2-胺
向6-[[5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]吡啶-2-胺(100mg，0.24mmol，1當量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶(88.4mg，0.4mmol，1.5當量)於二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加K3PO4(153.7mg，0.7mmol，3當量)和Pd(dppf)Cl2(35.3mg，0.05mmol，0.2當量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌2小時之後，減壓濃縮所得混合物。通過製備型TLC/矽膠柱層析來純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(15：1)洗脫。進一步通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內25% B到35% B；254/220nm；室溫：6.1分鐘)來純化粗產物(100mg)，得到呈白色固體狀的2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(咪唑[1,2- a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物37)(58.1mg，53.1%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=452.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.3(s,2H),6.6(d,J=6.9Hz,2H),7.1-7.2(m,2H),7.3(d,J=9.4Hz,1H),7.4-7.5(m,2H),7.6(t,J=7.8Hz,1H),7.7(d,J=9.4Hz,1H),7.9(s,1H),8.2(d,J=1.7Hz,2H),8.8(s,1H)。
實施例39. 5-[5-氨基-7-(3,4-二氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(25mg，27.89%)(化合物39)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0148-74
步驟1. 5-[5-氨基-7-(3,4-二氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物39)
在室溫下在10mL小瓶添加5-[5-氨基-7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2- 二氫吡啶-2-酮(90mg，0.233mmol，1當量)和(3,4-二氟苯基)硼酸(73.68mg，0.467mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2(31.6mg，0.04mmol，0.2當量)、K3PO4(148.56mg，0.700mmol，3當量)、二噁烷(1mL)、H2O(0.2mL)。隨後在100℃下在氮氣氣氛下將混合物攪拌3小時。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。用鹽水(3×10mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內22% B到32% B；254/220nm；室溫：6.55分鐘)來純化粗產物(50mg)，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-7-(3,4-二氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物39)(25mg，23.1%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=464.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.41(s,2H),6.29(d,J=8.9Hz,1H),7.18(d,J=26.0Hz,2H),7.43(d,J=24.3Hz,3H),7.68(d,J=13.2Hz,2H),8.02(s,2H),8.32(s,1H)。
使用實施例39中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0150-76
Figure 108132759-A0305-02-0151-77
Figure 108132759-A0305-02-0152-79
實施例42. 5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物42)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0152-80
步驟1. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻 唑-2-基)乙醯醯肼
在室溫下在氮氣氣氛下向5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(200mg，0.7mmol，1當量)和2-(1,3-噻唑-2-基)乙酸(115.3mg，0.8mmol，1.2當量)於DMF(2mL)中的攪拌混合物逐份添加HATU(382.6mg，1.01mmol，1.5當量)和DIEA(260.1mg，2.0mmol，3當量)。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。在室溫下用水(20mL)淬滅反應。通過過濾收集沉澱固體並用水(3×20mL)洗滌，得到呈灰色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基)乙醯醯肼(170mg，59.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=423.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.05(s,2H),6.44(s,2H),7.28(t,J=8.9Hz,2H),7.55-7.63(m,2H),7.66(d,J=3.3Hz,1H),7.75(d,J=3.3Hz,1H),8.76(s,1H),10.22(s,1H)。
步驟2. 8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基)乙醯醯肼(150mg，0.35mmol，1當量)於甲苯(4mL)中的攪拌混合物逐份添加(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(216.3mg，1.1mmol，3當量)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。真空濃縮所得混合物。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈灰色固體 狀的8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，69.63%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=405.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 4.71(s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.57(d,J=3.4Hz,1H),7.75(d,J=3.4Hz,1H),7.78-7.84(m,2H)。
步驟3. 5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物42)
在室溫下在氮氣氣氛下向8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.25mmol，1當量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(116.0mg，0.49mmol，2當量)於1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的攪拌混合物逐份添加K3PO4(156.9mg，0.74mmol，3當量)和Pd(dppf)Cl2(36.1mg，0.05mmol，0.2當量)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。真空濃縮所得混合物。通過以下來純化殘餘物：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm：流動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於8分鐘內25% B到35% B；254/220nm；室溫：6.45分鐘，得到呈灰白色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物42)(35mg，32.72%)。 LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=434.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 3.57(s,3H),4.68(s,2H),6.44(d,J=9.3Hz,1H),7.06-7.14(m,2H),7.22(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.57(td,J=5.8,2.5Hz,3H),7.74(d,J=3.4Hz,1H),7.81(d,J=2.4Hz,1H)。
實施例43. 7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物43)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0155-81
步驟1. (2-(甲氨基)吡啶-4-基)硼酸
將Pd(dppf)Cl2(391.2mg，0.5mmol，0.2當量)、K3PO4(1134.9mg，5.3mmol，2當量)、4-溴-N-甲基吡啶-2-胺(500mg，2.7mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(821.7mg，3.2mmol，1.2當量)溶解於10mL二噁烷中。在90℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示反應完成。通過矽膠柱來純化粗產物，並用MeOH-DCM(1：10)洗脫，並通過 製備型HPLC來進一步純化產物，得到呈淡黃色固體狀的產物。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=153.2。
步驟2. 7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物43)
將(2-(甲氨基)吡啶-4-基)硼酸(100mg，0.66mmol，1當量)、8-溴-7-(4-氟苯基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(271.9mg，0.66mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2(96.3mg，0.13mmol，0.2當量)、K3PO4(419.1mg，1.97mmol，3當量)溶解於5mL二噁烷/H2O(5：1)中。在80℃下攪拌混合物3小時。LCMS顯示反應完成。通過矽膠柱來純化粗產物，並用MeOH-DCM(1：10)洗脫，並通過製備型HPLC來進一步純化產物，得到26.6mg呈白色固體狀的產物(化合物43)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=445.2。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 2.81(s,3H),4.47(d,J=2.1Hz,2H),6.41(dd,J=5.7,1.6Hz,1H),6.61(s,1H),7.03(t,J=8.8Hz,2H),7.33-7.54(m,3H),7.56-7.69(m,1H),7.74-7.82(m,1H),8.26-8.37(m,2H)。
實施例45. 7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物45)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0157-82
步驟1. 4-(苯甲硫基)-2,6-二氯嘧啶的製備
在0℃下向2,4,6-三氯嘧啶(6.5g，35.73mmol)於二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中添加苯基甲硫醇(4.43g，35.73mmol)和K2CO3(4.93g，35.73mmol)。隨後在室溫下攪拌混合物16小時。隨後濃縮混合物並將殘餘物倒入水中，並隨後用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。隨後濃縮有機溶液，得到呈黃色固體狀的粗物質4-(苯甲硫基)-2,6-二氯嘧啶(9.6g，產率：99.5%)，其可不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS m/z(ESI),[M+H]+=271.2。
步驟2. 4-(苯甲硫基)-2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶的製備
向4-(苯甲硫基)-2,6-二氯嘧啶(9.6g，35.6mmol)、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.98g，35.56mmol)於二噁烷(100mL)和水(10mL)中的混合物添加Na2CO3(9.96g，71.12mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.6g，3.56mmol)。隨後在80℃下在N2氣氛下將混合物攪拌4小 時。濃縮混合物並向殘餘物添加水(25mL)和乙酸乙酯(100mL)。隨後濃縮有機溶液，得到粗產物，其進一步通過快速柱(0-5%乙酸乙酯於石油醚中)來純化，得到呈黃色油狀的4-(苯甲硫基)-2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶(11.6g，98%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=331.2
步驟3. 4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的製備
在110℃下將4-(苯甲硫基)-2-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶(11.6g，35.15mmol)於2-甲基丙-2-胺(20.55g，281.8mmol)中的溶液攪拌40小時。隨後濃縮混合物，並進一步通過快速柱(330g)(0-5%乙酸乙酯於石油醚中)來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀的所需產物4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(12g，產率：93.0%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=368.6。
步驟4. 4-(苯甲硫基)-5-溴-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的製備
向4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(10.0g，27.24mmol)於50mL DMF中的攪拌溶液添加NBS(5.3g，29.96mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌1小時。濃縮混合物，並通過快速柱(0-5%乙酸乙酯於石油醚中)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀的所需4-(苯甲硫基)-5-溴-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(5.50g， 產率：41%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=446.2。
步驟5. 4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺的製備
向4-(苯甲硫基)-5-溴-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(3.7g，8.31mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(1.71g，12.47mmol)於二噁烷(50mL)和水(50mL)中的混合物添加Na2CO3(2.28g，16.63mmol)和Pd(PPh3)4(0.96g，0.83mmol)。隨後在80℃下在N2氣氛下將混合物攪拌8小時。濃縮混合物並向殘餘物添加水(25mL)和乙酸乙酯(100mL)。隨後濃縮有機溶液，得到粗產物，其進一步通過快速柱(0-5%乙酸乙酯於石油醚中)來純化，得到呈黃色油狀的4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(2.2g，產率：58%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=459.4。
步驟6. N-(叔丁基)-4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺的製備
向4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(1.7g，3.71mmol)於20mL乙腈中的溶液中添加1滴乙酸和1滴水。隨後將溶液冷卻到0℃，並添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.45g，7.42mmol)。在這一溫度下攪拌混合物3小時。用40mL Na2SO3水溶液稀釋溶液並隨後用DCM(20mL×2)萃取。收集並濃 縮有機層。通過柱(0-5%EA於PE中)來純化粗物質，得到呈白色固體狀的所需N-(叔丁基)-4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(1.0g，73%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=371.2。
步驟7. N-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺的製備
向N-(叔丁基)-4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.9g，2.34mmol)於二噁烷(3mL)中的溶液中添加肼(1.17g，23.4mmol)。隨後在100℃下將混合物攪拌16小時。向所述溶液中添加20mL飽和鹽水並收集所形成的固體，用15mL 20%乙酸乙酯/石油醚洗滌，隨後加以乾燥，得到呈白色固體狀的所需N-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.79g，88%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=367.4。
步驟8. 7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物45)的製備
在密封試管中在140℃下將N-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.020g，0.05mmol)、2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酸(0.019g，0.12mmol)於POCl3(0.5mL)中的混合物攪拌4小時。濃縮混合物並向殘餘物添加2mL TFA。在100℃下在密封試管中將所得混合 物攪拌2小時。濃縮混合物並通過C18-快速層析，洗脫梯度5%至60%乙腈/水(0.05%氨)來純化。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物45)(5mg，21.8%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=426.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37(s,3 H)2.41(s,3 H)4.29(s,2 H)7.00(d,J=5.39Hz,1 H)7.07-7.18(m,5 H)7.35(t,J=6.64Hz,2 H)7.60(t,J=7.57Hz,1 H)8.15(br s,2 H)8.31(d,J=5.04Hz,1 H)。
實施例46. 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-N2-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺(化合物46)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0161-83
步驟1. N5-(叔丁基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺的製備
在0℃下向N-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.2g，0.55mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加溴化氰(0.06g，0.6mmol)。隨後在這一溫度下將混合物攪拌1小時。濃縮混合物並向殘餘物添 加0.2mL DIEA和5mL乙酸乙酯。隨後收集固體並加以乾燥，得到呈黃色固體狀的N5-(叔丁基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺(0.15g，70.2%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=392.4。
步驟2. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈的製備
向N5-(叔丁基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺(0.050g，0.13mmol)、2-溴吡啶(0.041g，0.26mmol)於5mL二噁烷中的混合物添加Pd(OAc)2(0.058g，0.026mmol)、1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵(0.014g，0.026mmol)和tBuONa(0.036g，0.38mmol)。隨後在80℃下在N2氣氛下將混合物攪拌8小時。隨後濃縮混合物並將殘餘物倒入水(20mL)中，並隨後用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。隨後濃縮有機溶液並通過二氧化矽快速層析，洗脫梯度10%至50%乙酸乙酯/石油醚來純化殘餘物。將純洗脫份蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀的3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(0.04g，68%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=459.4。
步驟3. 7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-N2-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺(化合物46)的製備
在90℃下在微波反應器中將3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(60mg，0.188mmol)於 TFA(2mL)中的溶液攪拌1小時。隨後濃縮溶液並用30mL甲醇洗滌，得到呈灰色固體狀的所需7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-N2-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺(化合物46)(0.023g，32.9%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=413.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.37-2.43(m,3 H)6.88-7.06(m,2 H)7.14(br s,2 H)7.22-7.28(m,1 H)7.35-7.45(m,2 H)7.68-7.82(m,1 H)7.89-8.15(m,2 H)8.18-8.28(m,1 H)8.30-8.43(m,2 H)10.11-10.22(m,1 H)。
實施例47. 7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物47)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0163-84
步驟1. 4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的製備
向4-(苯甲硫基)-5-溴-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(3.2g，7.19mmol)、(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(1.63g，10.79mmol)於二噁烷(50mL)和水(50mL)中的混合物添加Na2CO3(1.52g，14.38mmol)和Pd(PPh3)4(0.83g，0.72mmol)。在80℃下在N2氣氛下將混合物攪拌8小時。濃縮混合物並向殘餘物添加水(25mL)和乙酸乙酯(100mL)。隨後濃縮有機溶液，得到粗產物，其進一步通過快速柱(0-5%乙酸乙酯於石油醚中)來純化，得到呈黃色油狀的4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(2.4g，產率：71%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=474.4。
步驟2. N-(叔丁基)-4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺的製備
向4-(苯甲硫基)-N-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(1.35g，2.86mmol)於20mL乙腈的溶液中添加1滴AcOH和1滴水。隨後將溶液冷卻到0℃，並添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.23g，6.29mmol)。在這一溫度下攪拌混合物3小時。隨後將溶液倒入40mL Na2SO3水溶液並隨後用DCM(2×20mL)萃取。收集並濃縮有機層。通過柱(0-5% EA於PE中)來純化粗物質，得到呈白色固體狀的所需N-(叔丁基)-4-氯-6-(4-氟苯 基)-5-(2,6-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.90g，82%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=385.2。
步驟3. N-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺的製備
向N-(叔丁基)-4-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.9g，2.34mmol)於二噁烷(3mL)中的溶液中添加肼(1.17g，23.4mmol)。隨後在100℃下將混合物攪拌16小時。向所述溶液中添加20mL飽和鹽水並收集所形成的固體，用15mL 20%乙酸乙酯/石油醚洗滌，隨後加以乾燥，得到呈白色固體狀的所需N-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.8g，88%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=381.3。
步驟4. 7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物47)的製備
在140℃下在密封試管中將N-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.060g，0.16mmol)、2-(6-甲基吡啶-2-基)乙酸(0.054g，0.36mmol)於POCl3(1mL)中的混合物攪拌2小時。濃縮混合物並向殘餘物添加2mL TFA。在100℃下在密封試管中將所得混合物攪拌2小時。濃縮混合物並通過C18-快速層析，洗脫梯度5%至60%乙腈/水(0.05%氨)來純化殘餘物。將純洗脫份蒸 發至乾燥，得到7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物47)(0.02g，37.1%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=440.5。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.31(s,6 H)2.39-2.45(m,3 H)4.29(s,2 H)6.89(s,2 H)7.04-7.19(m,4 H)7.35(t,J=6.48Hz,2 H)7.59(t,J=7.72Hz,1 H)8.13(br s,2 H)。
使用實施例47中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0166-85
實施例50. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物50)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0167-86
步驟1. 4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺的製備
向4,6-二氯嘧啶-2-胺(10g，61mmol)、(4-氟苯基)硼酸(8.8g，63mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)的二噁烷(80mL)溶液、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷代金剛烷(40mg，0.14mmol)的二噁烷(80mL)溶液的混合物中添加水(15mL)。在70℃下在N2氣氛下將所得混合物加熱30分鐘。隨後通過水(300mL)稀釋混合物並加以過濾。通過水(100mL)洗滌固體，隨後加以乾燥，得到呈黃色固體狀的粗產物(14g，102%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=224.3。
步驟2. 4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺的製備
向4-氯-6-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(600mg，2.7mmol)於1-丁醇(4mL)的混合物中添加水合肼(2mL)。在100℃下將所得混合物加熱30分鐘。隨後過濾混合物。通過1-丁醇(5 mL)洗滌固體並加以乾燥，得到呈白色固體狀的4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(550mg，93%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=220.3。
步驟3. N'-(2-氨基-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼的製備
在20℃下向4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(550mg，2.5mmol)和2-(2,6-二氟苯基)乙酸(450mg，2.6mmol)於DMF(6mL)中的混合物中添加HATU(1.1g，2.9mmol)和DIEA(500mg，3.9mmol)。在20℃下將所得混合物攪拌10分鐘。通過C18-40g(MeCN/水=5%-70%)來純化混合物，得到呈黃色固體狀的N'-(2-氨基-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(720mg，77%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=374.3。
步驟4. 2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺的製備
在140℃下在微波中將N'-(2-氨基-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(700mg，1.9mmol)於POCl3(10mL)中的混合物加熱45分鐘。隨後濃縮混合物。通過C18-40g(MeCN/水=5%-80%)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀的4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(360mg，54%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=356.3。
步驟5. 8-溴-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺的製備
向2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(300mg，0.84mmol)於DMF(10mL)中的混合物中添加NBS(200mg，1.1mmol)。在20℃下將所得混合物攪拌30分鐘。隨後通過水稀釋混合物並加以過濾。通過C18-40g(MeCN/水=5%-90%)來純化固體，得到呈白色固體狀的8-溴-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(320mg，87%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=434.1,436.1。
步驟6. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物50)的製備
向8-溴-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(30mg，0.069mmol)、1-(氧雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(25mg，0.090mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.0055mmol)、三環己基膦(3mg，0.011mmol)和K3PO4(30mg，0.014mmol)於二噁烷(3mL)中的混合物中添加水(1mL)。將所得混合物密封並在120℃下在微波中加熱15分鐘。過濾混合物並通過C18-40g(MeCN/水=5%-80%)來純化濾液，得到呈白色固體狀的5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(氧雜 環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物50)(13mg，37%產率)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=505.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.56(t,J=6.94Hz,2 H)4.72(s,2 H)4.91-4.95(m,2 H)5.59(quin,J=7.01Hz,1 H)6.42(d,J=9.46Hz,1 H)6.99(br t,J=8.04Hz,2 H)7.11-7.19(m,2 H)7.31-7.37(m,1 H)7.52(dd,J=9.46,2.21Hz,1 H)7.57(br dd,J=8.51,5.36Hz,2 H)7.72-7.78(m,1 H)。
使用實施例50中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0170-87
實施例55. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物55)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0170-88
步驟1. 5-溴-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮
在80℃下在40mL密封試管中添加5-溴-1,2-二氫吡啶-2-酮(1g，5.74mmol，1當量)、2-碘丙烷(1.95g，11.48mmol，2.00當量)和K2CO3(2.38g，17.22mmol，3.00當量)的1,4-二噁烷(25mL)溶液持續2小時。將所得混合物減壓濃縮。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc(5：1)洗脫，得到呈白色固體狀的5-溴-1-(丙烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(1g，80.53%)。
步驟2. 1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
在85℃下在50mL3頸圓底燒瓶中添加5-溴-1-(丙烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(1g，4.63mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.76g，6.94mmol，1.50當量)、AcOK(0.91g，9.26mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.38g，0.463mmol，0.1當量)的1,4-二噁烷(10mL)溶液持續3小時。將所得混合物減壓濃縮。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc(5：1)洗脫，得到呈白色固體狀的1-(丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(0.9g，73.90%)。
步驟3. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮(化 合物55)
在90℃下在氮氣氣氛下在100mL圓底燒瓶中添加8-溴-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(500mg，1.19mmol，1當量)、1-(丙烷-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(630mg，2.395mmol，2.00當量)、Pd(DtBPF)Cl2(775mg，0.119mmol，0.10當量)和K3PO4(762.5mg，3.59mmol，3.00當量)的1,4-二噁烷(12.5mL)和水(2mL)溶液持續6小時。可通過LCMS來檢測所需產物。將所得混合物減壓濃縮。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(20：1)洗脫，得到450mg粗產物。將其溶解於DCM/EtOH(1/1，10mL)中，隨後減壓去除DCM，通過過濾收集沉澱固體並用EtOH(2×5mL)洗滌，得到呈白色固體狀的5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物55)(350mg，61%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=474.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.9(d,J=6.8Hz,6H),4.4(d,J=2.1Hz,2H),4.9(p,J=6.8Hz,1H),6.3(d,J=9.3Hz,1H),7.1-7.2(m,2H),7.3(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.3-7.5(m,4H),7.71(ddd,J=9.8,8.3,1.3Hz,1H),7.97(s,2H),8.3(dt,J=4.7,1.6Hz,1H)。
實施例58. 5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三 唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物58)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0173-89
步驟1. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)-3,4-二氫嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼的製備
在室溫下在40mL小瓶中添加5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基-1,6-二氫嘧啶-2-胺(314.48mg，1.048mmol，1.50當量)和2-(1,3-噻唑-4-基)乙酸(100mg，0.699mmol，1當量)、HATU(398.40mg，1.048mmol，1.50當量)、DIEA(361.12mg，2.794mmol，4當量)、DMF(10mL)。隨後在25℃下將混合物攪拌3小時。通過添加水來沉澱產物。通過過濾收集沉澱固體並用MeOH(10mL×3)洗滌，得到呈白色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)-3,4-二氫嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼(140mg，47.13%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=425.1。
步驟2. 8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺的製備
在室溫下在40mL小瓶中添加N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)-3,4-二氫嘧啶-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼(110mg，0.259mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(157.85mg，0.776mmol，3.00當量)、甲苯(5mL)。隨後在105℃下將混合物攪拌15小時。真空濃縮所得混合物。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 12：1)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀的8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(50mg，47.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=407.1。
步驟3. 5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物58)的製備
在室溫下在10mL小瓶中添加8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(40mg，0.10mmol，1當量)和(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)硼酸(22.6mg，0.15mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2(14.4mg，0.02mmol，0.2當量)、K3PO4(41.9mg，0.20mmol，2當量)、二噁烷(1mL)、H2O(0.2mL)。隨後在100℃下在氮氣氣氛下將混合物攪拌3小時。用EtOAc(20mL×3)萃取所得混合物。用鹽水(10mL×3)洗滌經合併的有機層，經無 水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過反相快速層析用以下條件(柱，C18矽膠；流動相，MeOH/水，梯度於10分鐘內10%到50%；檢測器，UV 254nm)來純化殘餘物/粗產物，得到呈灰白色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物58)(10mg，23.37%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=434.2，1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 3.56(s,3H),4.46(d,J=1.0Hz,2H),6.43(d,J=9.3Hz,1H),7.02-7.14(m,2H),7.19(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.46-7.61(m,3H),7.79(d,J=2.5Hz,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H)。
實施例60. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(1,1-二氧離子硫雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物60)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0175-90
步驟1. 1-(1,1-二氧離子硫雜環丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
在室溫下在氮氣氣氛下向3-(5-溴-2-氧代-1,2-二氫吡啶-1-基)-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮(800mg，2.876mmol，1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(876.54mg，3.452mmol，1.2當量)於二噁烷(20mL)中的攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(234.90mg，0.288mmol，0.1當量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。通過製備型TLC(PE/EtOAc=12：1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀的3-[2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-1-基]-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮(380mg，40.62%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=326.2。
步驟2. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(1,1-二氧離子硫雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物60)
在室溫下在氮氣氣氛下向8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(80mg，0.18mmol，1當量)和3-[2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-1-基]-1λ6-硫雜環丁烷-1,1-二酮(119.8mg，0.37mmol，2當量)於二噁烷(6mL)和H2O(1mL)中的攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(15.0mg，0.02mmol，0.1當量)和K3PO4(117.3mg，0.55mmol，3當量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。用 EtOAc(5×20mL)萃取所得混合物。經無水Na2SO4乾燥經合併的有機層。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過製備型HPLC用以下條件(柱：X Bridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內31% B到46% B；254/220nm；tR=6.80分鐘)來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀的5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(1,1-二氧離子硫雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(化合物60)(18mg，17.68%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=553.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：3.72(s,1H),4.23(s,4H),4.67(s,2H),5.52(s,1H),6.31(d,J=9.5Hz,1H),7.14(dt,J=26.8,8.7Hz,4H),7.44(d,J=38.9Hz,3H),7.94(d,J=41.8Hz,3H)。
實施例63. 5-[5-氨基-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物63)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0178-91
步驟1. 5-[5-氨基-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物63)
在室溫下在氮氣氣氛下向5-[5-氨基-7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(100mg，0.3mmol)和1H-吡唑(35.3mg，0.5mmol)於DMF(2mL)中的攪拌混合物中逐份添加K3PO4(165.1mg，0.8mmol)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3天。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型HPLC用以下條件(柱：Atlantis Prep T3 OBD柱，19*250mm 10μm：流動相A：水(0.05%TFA)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於10分鐘內16% B到16% B；254/220nm；室溫：8.22分鐘)來純化粗產物(70mg)，得到呈灰白色固體狀的5-[5-氨基-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物63)(15mg，13.8%)。LCMS：m/z (ESI),[M+H]+=418.2。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ：3.57(s,3H),4.44-4.53(m,1H),6.40-6.50(m,2H),7.12(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.43(dt,J=8.7,4.5Hz,1H),7.60d,J=1.2Hz,1H),7.68(t,J=9.0Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.22(d,J=2.6Hz,1H),8.33(d,J=4.8Hz,1H)。
實施例65. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(2-羥乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物65)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0179-92
步驟1. 1-(2-羥乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮.
將4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(4.37g，17.2mmol，1.50當量)、5-溴-1-(2-羥乙基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(2.5g，11.465mmol，1當量)、KOAc(2.25g，22.9 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2(1.68g，2.3mmol，0.2當量)溶解於30mL 1,4-二噁烷/H2O(10：1)中。在90℃下攪拌混合物3小時。LCMS顯示反應完成。通過矽膠柱來純化粗產物，並用MeOH-DCM(1：10)洗脫，並進一步通過TLC來純化產物，得到呈白色固體狀的1-(2-羥乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(600.0mg，19.74%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=266.3。
步驟2. 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(2-羥乙基)吡啶-2(1H)-酮.(化合物65)
將1-(2-羥乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(150mg，0.57mmol，1當量)、8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(245.7mg，0.57mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl2(82.8mg，0.11mmol，0.2當量)、K3PO4(240.2mg，1.13mmol，2.00當量)溶解於4mL二噁烷/H2O(5：1)中。在90℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示反應完成。通過矽膠柱來純化粗產物並用DCM：CH3OH(10：1)洗脫，並通過製備型HPLC來進一步純化產物，得到呈白色固體狀的5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(2-羥乙基)吡啶-2(1H)-酮(化合物65)(16.5mg，5.92%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=493.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ：3.78(t,J=5.3Hz,2H), 4.06(t,J=5.3Hz,2H),4.29(s,2H),6.45(d,J=9.3Hz,1H),6.94-7.07(m,4H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.26-7.40(m,1H),7.54(dd,J=8.8,5.4Hz,2H),7.68(d,J=2.4Hz,1H)。
實施例66. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物66)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0181-93
步驟1. 5-溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮.
在室溫下將5-溴-6-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(5g，26.592mmol，1當量)、碘甲烷(7.55g，53.185mmol，2.00當量)、K2CO3(7.35g，53.185mmol，2.00當量)於10mLDMF中混合。在80℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示反應完成。通過矽膠柱來純化粗產物並用PE：EA=10：1洗脫，得到呈白色固體狀的5-溴-1,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(2.3g，42.81%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=202.2。
步驟2. 1,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮.
在室溫下將5-溴-1,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(1.5g，7.42mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.26g，8.91mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl2(1.09g，1.49mmol，0.2當量)、K3PO4(3.15g，14.85mmol，2當量)於10mL二噁烷中混合。在80℃下攪拌混合物2小時，LCMS顯示反應完成。通過矽膠柱來純化粗產物並用PE：EA=1：1洗脫，得到呈白色固體狀的1,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(800mg，43.15%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=493.3。
步驟3. 5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物66)
將1,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(203.0mg，0.81mmol，1.7當量)、8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(200mg，0.48mmol，1當量)、Pd(AMPHOS)2Cl2(67.9mg，0.10mmol，0.20當量)、K3PO4(203.5mg，0.96mmol，2當量)溶解於6mL二噁烷/H2O(5：1)中。在90℃下攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。通過矽膠柱來純化粗產物並用DCM：CH3OH(10：1)洗 脫，並通過製備型HPLC來進一步純化產物，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物66)(35.1mg，15.94%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=460.3。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ：2.15(s,3H),3.57(s,3H),4.46(d,J=2.1Hz,2H),6.38(d,J=9.3Hz,1H),6.99-7.11(m,2H),7.16(d,J=9.3Hz,1H),7.39(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.44-7.55(m,2H),7.63(ddd,J=9.7,8.4,1.4Hz,1H),8.30(dt,J=4.8,1.4Hz,1H)。
實施例67. 5-(5-氨基-2-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物67)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0183-94
步驟1. 2-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙二酸1,3-二甲酯
在100℃下在氮氣氣氛下將2,3,5-三氟吡啶(5.0g，37.6mmol，1.0當量)和丙二酸1,3-二甲酯(7.4g，56.0mmol，1.5當量)和Cs2CO3(24.5g，75.2mmol，2.0當量)於DMSO(100.0mL)中的混合物攪拌10小時。用EtOAc(4×50mL)萃取所得混合物。用H2O(3×50mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc(20：1)洗脫，得到呈黃色油狀的基2-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙二酸1,3-二甲酯(8.1g，79.13%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=246.2。
步驟2. 2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酸甲酯
在110℃下在氮氣氣氛下將2-(3,5-二氟吡啶-2-基)丙二酸1,3-二甲酯(8.1g，33.0mmol，1當量)和LiCl(2.8g，66.1mmol，2.0當量)於DMSO(100.0mL)和H2O(10.0mL)的混合物攪拌10小時。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。用H2O(4×10mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc(9：1)洗脫，得到呈淡黃色油狀的2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酸甲酯(3.3g，48.04%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=188.2。
步驟3. 2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酸
在室溫下在氮氣氣氛下將2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酸 甲酯(3.3g，17.6mmol，1.0當量)和LiOH(0.4g，16.7mmol，1.0當量)於MeOH(30mL)和H2O(3.0mL)中的混合物攪拌6小時。減壓濃縮所得混合物，得到粗產物，用MeCN(10×7mL)洗滌。隨後乾燥並獲得呈白色固體狀的2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酸(3.0g，93.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=174.2。
步驟4. N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙醯醯肼
在室溫下在氮氣氣氛下將5-[2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-5-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(60mg，0.2mmol，1當量)和2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酸(63.7mg，0.4mmol，2.0當量)和T3P(117.0mg，0.4mmol，2.0當量)和DIEA(71.3mg，0.6mmol，3.0當量)於DMSO(5.0mL)中的混合物攪拌1小時。用CH2Cl2(5×20mL)萃取所得混合物。用H2O(3×5mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙醯醯肼(80mg，89.5%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=482.3。
步驟5. 5-[5-氨基-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶- 2-酮(化合物67)
在120℃下在氮氣氣氛下將N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙醯醯肼(70.0mg，0.2mmol，1.0當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(89.0mg，0.4mmol，3.0當量)的混合物攪拌2小時。將所得混合物添加到MeOH(20mL)中，並加以過濾，用MeOH(5×10mL)洗滌濾餅。通過製備型HPLC來純化粗產物，得到呈白色固體狀的5-[5-氨基-2-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物67)(18mg，26.5%)。LCMS：m/z(ESI),[M-t-Bu+H]+=464.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.28(s,1H),6.30(d,J=9.3Hz,1H),7.11(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.16-7.27(m,1H),7.41-7.52(m,1H),7.70(d,J=2.6Hz,1H),8.00(td,J=7.9,3.1Hz,2H),8.18(dd,J=3.0,1.9Hz,1H)。
實施例68. 7-(4-氟苯基)-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物68)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0187-95
步驟1. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼
在室溫下在氮氣氣氛下向5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(200mg，0.7mmol)和2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(126.5mg，0.8mmol)於DMF(5mL)中的攪拌混合物逐份添加HATU(382.6mg，1.0mmol，1.5當量)和DIEA(260.1mg，2.0mmol)。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。在室溫下用水淬滅反應。通過過濾收集沉澱固體並用水(3×20mL)洗滌。得到呈灰色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼(130mg，44.3%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=437.0。
步驟2. 1-[5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮
將N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯醯肼(130mg，0.3mmol)和(E)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(151.2mg，0.7mmol)於甲苯(3mL)中攪拌混合物。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。在室溫下用水淬滅反應。通過過濾收集沉澱固體並用水(3×20mL)洗滌。，得到呈淡黃色固體狀的1-[5-氨基-8-溴-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(100mg，75.2%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=418.0。
步驟3. 7-(4-氟苯基)-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物68)
在室溫下在氮氣氣氛下向8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(80mg，0.2mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶(93.2mg，0.4mmol)於1,4-二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)中的攪拌混合物中逐份添加K3PO4(127.2mg，0.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(27.9mg，0.04mmol，0.2當量)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。真空濃縮所得混合物。通過以下來純化殘餘 物：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm：流動相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於8分鐘內25% B到35% B；254/220nm；室溫：6.45分鐘，得到呈灰白色固體狀的7-(4-氟苯基)-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物68)(5mg，5.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=457.2。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ：2.66(s,3H),4.34(s,2H),7.04(t,J=8.7Hz,2H),7.21(s,1H),7.52(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.63(d,J=9.7Hz,1H),7.78(d,J=9.3Hz,1H),8.05(d,J=2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.96(s,1H)。
實施例71. 5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物71)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0189-96
步驟1. 2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]丙二酸1,3-二甲酯
在100℃下在氮氣氣氛下將3-(二氟甲氧基)-2-氟吡啶(20g，122.6mmol，1當量)和丙二酸1,3-二甲酯(24.3g，183.9mmol，1.5當量)和Cs2CO3(79.9g，245.3mmol，2.0當量)於DMSO(200.0mL)中的混合物攪拌10小時。在室溫下用H2O(300.0mL)淬滅反應。用EA(3×200mL)萃取所得混合物。用H2O(2×200mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用(PE：EtOAc=9：1)洗脫，得到呈黃色油狀的2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]丙二酸1,3-二甲酯(27.3g，72.8%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=276.2。
步驟2. 2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸甲酯
在110℃下在氮氣氣氛下將2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]丙二酸1,3-二甲酯(27.3g，99.2mmol，1當量)和LiCl(8.4g，198.1mmol，2.0當量)於DMSO(250.0mL)和H2O(25mL)中的混合物攪拌10小時。在室溫下用H2O(300.0mL)淬滅反應。用EA(3×250mL)萃取所得混合物。用H2O(2×250mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用(PE：EtOAc=20：1)洗脫，得到呈黃色油狀的2-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(14.5g，67.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=218.2。
步驟3. 2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸鈉
在室溫下在氮氣氣氛下將2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸甲酯(5.0g，23.0mmol，1當量)和LiOH(0.6g，25.1mmol，1.1當量)於MeOH(50.0mL)和H2O(5.0mL)中的混合物攪拌6小時。用HCl水溶液(1.1當量)將混合物酸化到PH=5。真空濃縮所得混合物。用CH3CN(100.0mL)再溶解殘餘物。在過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀的2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸(3.0g，59.0%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=204.2。
步驟4. 2-[2-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]肼-1-基]-1-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙-1-酮
將2-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙酸(899.3mg，4.4mmol，2.0當量)和HATU(1683.2mg，4.4mmol，2.0當量)於DMSO(20.0mL)中的混合物攪拌10分鐘，隨後添加5-溴-4-肼基-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(600mg，2.2mmol，1.0當量)和DIEA(858.2mg，6.6mmol，3.0當量)，並在室溫下在氮氣氣氛下攪拌1小時。將所得混合物添加到H2O(50mL)中，並加以過濾，用H2O(2×10mL)洗滌濾餅。由此產生呈白色固體狀的2-[2-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]肼-1-基]-1-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙-1-酮(740.0mg，67.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=458.1。
步驟5. 8-溴-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在120℃下在氮氣氣氛下將2-[2-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]肼-1-基]-1-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]乙-1-酮(700mg，1.53mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(939.6mg，4.62mmol，3.01當量)的混合物攪拌1小時。將所得混合物添加到MeOH(20mL)中，並加以過濾，用MeOH(5×10mL)洗滌濾餅。由此產生呈白色固體狀的8-溴-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(370.0mg，53.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=440.1。
步驟6. 5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物71)
在90℃下在氮氣氣氛下將8-溴-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(150.0mg，0.3mmol，1.0當量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(160.9mg，0.7mmol，2.0當量)和Pd(dppf)Cl2(50.1mg，0.1mmol，0.2當量)和K3PO4(218.0mg，1.0mmol，3.0當量)於二噁烷/H2O(10/1，0.8mL)中的混合物攪拌10小時。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，用 EtOH(3×8mL)洗滌粗產物。由此產生呈白色固體狀的5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物71)(80.0mg，49.1%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=467.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.43(s,3H),4.41(s,2H),6.28-6.56(m,1H),7.21-7.29(m,1H),7.34(s,1H),7.36-7.48(m,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=2.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(s,1H),8.36(dd,J=4.7,1.4Hz,1H)。
使用實施例71中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0193-97
實施例72. 8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物72)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0194-98
步驟1. 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶的製備
在室溫下在40mL小瓶中添加6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(500mg，2.525mmol，1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(705.31mg，2.777mmol，1.1當量)、AcOK(495.61mg，5.050mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2(184.75mg，0.252mmol，0.1當量)、二噁烷(3mL)。隨後在100℃下在氮氣氣氛下將混合物攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(350mg，56.56%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=164。
步驟2. 7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合 物72)的製備
在室溫下在10mL小瓶中添加[[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硼酸(249.95mg，1.534mmol，8當量)和8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(80mg，0.192mmol，1當量)、K3PO4(81.40mg，0.383mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2(28.06mg，0.038mmol，0.2當量)、二噁烷(2mL)、H2O(0.4mL)。隨後在100℃下在氮氣氣氛下將混合物攪拌3小時。冷卻所得混合物並減壓濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=10：1)來純化殘餘物，得到粗產物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm：流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：於7分鐘內20% B到40% B；254/220nm；室溫：6.67分鐘)來純化粗產物，得到呈白色固體狀的7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物72)(20mg，22.90%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=456.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.40(d,J=2.1Hz,2H),7.00-7.20(m,3H),7.37(dt,J=8.5,4.4Hz,1H),7.42-7.51(m,2H),7.62-7.74(m,2H),8.12(s,2H),8.30(dt,J=4.7,1.6Hz,1H),8.57(t,J=1.4Hz,1H),9.28(s,1H)。
實施例83. 4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑 並[1,5-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶腈(化合物83)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0196-100
步驟1. 6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈
在90℃下在40mL密封試管中添加AcOK(996.2mg，10.2mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(414.5mg，0.51mmol，0.1當量)、4-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈(1g，5.1mmol，1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.9g，7.6mmol，1.5當量)的二噁烷(20mL)溶液持續2小時。可通過LCMS來檢測所需產物。將所得混合物減壓濃縮。通過反相快速層析用以下條件來純化殘餘物：柱，C18矽膠；流動相，MeOH/水，梯度於10分鐘內10%到20%；檢測器，UV 254nm，得到呈白色固體狀的6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(700mg，56.5%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=163.3。
步驟2 4-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-6-甲基吡啶-2-甲腈(化 合物83)
在80℃下在10mL密封試管中添加8-溴-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.25mmol，1當量)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(120.0mg，0.5mmol，2當量)、K3PO4(105mg，0.5mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(20mg，0.025mmol，0.1當量)的二噁烷(10mL)和水(1mL)溶液持續2小時。可通過LCMS來檢測所需產物。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型TLC(PE/EtOAc 1：1)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀的4-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-6-甲基吡啶-2-甲腈(化合物83)(50mg，45.8%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=445.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.53(3 H,s),4.25(2 H,s),7.12(2 H,t),7.31(1 H,s),7.33-7.48(1 H,m),7.58(1 H,d),7.80(1 H,d),8.22(1 H,s),8.37(2 H,s)。
實施例89. 7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-(喹啉-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物89)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0198-101
步驟1. 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉的製備
在室溫下在40mL小瓶中添加6-溴喹啉(300mg，1.442mmol，1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(369.82mg，1.456mmol，1.01當量)、AcOK(283.02mg，2.884mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl2(211.01mg，0.288mmol，0.20當量)、二噁烷(10mL)。隨後在100℃下在氮氣氣氛下將混合物攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=20：1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(150mg，40.78%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=257.3。
步驟2. 7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-(喹啉-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物89)的製備
在室溫下在10mL小瓶中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(97.8mg，0.38mmol，2當 量)和8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(80mg，0.19mmol，1當量)、K3PO4(81.4mg，0.38mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2(28.1mg，0.04mmol，0.2當量)、二噁烷(2mL)，H2O(0.4mL)。隨後在100℃下在氮氣氣氛下將混合物攪拌3小時。用EtOAc(20mL×3)萃取所得混合物。用鹽水(10mL×3)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05% NH3 H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內30% B到45% B；254/220nm；室溫：7.02分鐘)來純化粗產物，得到呈白色固體狀的7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-(喹啉-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物89)(30mg，33.61%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=466.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.39(d,J=2.0Hz,2H),7.04(t,J=8.9Hz,2H),7.36(dd,J=8.7,5.4Hz,3H),7.44-7.56(m,2H),7.67(dd,J=9.9,8.3Hz,1H),7.83-7.92(m,2H),8.02(s,2H),8.22(d,J=8.3Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.86(dd,J=4.2,1.7Hz,1H)。
實施例92. 5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物92)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0200-103
步驟1. 4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
在室溫下在1,4-二噁烷(25.00mL)中添加4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺(500mg，3.133mmol，1當量)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(1730.36mg，4.700mmol，1.5當量)、Pd(PPh3)4(362.09mg，0.313mmol，0.1當量)和KF(364.08mg，6.267mmol，2當量)。在120℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。通過在室溫下添加KF水溶液(50mL)來淬滅反應。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物5小時。用EtOAc(3×35mL)萃取所得混合物。用水(3×30mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過矽膠柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc(4：1到2：1)洗脫，得到呈灰白色固體狀的4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(500mg，78.91%)。LCMS：m/z (ESI),[M+H]+=203.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.88(s,3H),6.74(s,2H),6.91(s,1H),7.50(ddd,J=7.6, 4.7,1.2Hz,1H),7.95(td,J=7.7,1.8Hz,1H),8.26(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),8.68(ddd,J=4.8,1.9,0.9Hz,1H)。
步驟2. 5-溴-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(500mg，2.473mmol，1當量)於DCM(20mL)的攪拌溶液中逐份添加NBS(660.12mg，3.709mmol，1.5當量)。攪拌所得混合物2小時。通過LCMS來監測反應。在室溫下用水淬滅反應。用CH2Cl2(2×50mL)萃取所得混合物。用水(2×50mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀的5-溴-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(550mg，79.13%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=281.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.94(s,3H),6.95(s,2H),7.46(ddd,J=7.6,4.9,1.2Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.91(td,J=7.7,1.8Hz,1H),8.62-8.68(m,1H)。
步驟3. 5-[2-氨基-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
向5-溴-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(450mg，1.601mmol，1當量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(564.5mg，2.4mmol，1.5當量)於二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加K3PO4(1019.4mg，4.8mmol，3當量)和 Pd(dppf)Cl2(234.3mg，0.30mmol，0.2當量)。在80℃下在氮氣氣氛下攪拌2小時之後，通過製備型TLC CH2Cl2/MeOH(12/1)來純化殘餘物，得到呈深黃色固體狀的5-[2-氨基-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(230mg，33.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=310.2.
步驟4. 5-[2-氨基-4-肼基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
在110℃下在氮氣氣氛下向在n-BuOH(3mL)中的5-[2-氨基-4-甲氧基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(100mg，0.3mmol，1當量)溶液/混合物中攪拌加入NH2NH2.H2O(1mL)。真空濃縮所得混合物。用6mL MTBE洗滌所得混合物，得到呈深黃色固體狀的5-[2-氨基-4-肼基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(80mg，80.0%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=310.2。
步驟5. N-[2-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼
在0℃下在氮氣氣氛下向5-[2-氨基-4-肼基-6-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(90mg，0.3mmol，1當量)和2-(2,6-二氟苯基)乙酸(75.1mg，0.4mmol，1.5當量)於DMF(3mL)中的攪拌溶液中添加HATU(221.25mg，0.6mmol，2當量)和DIEA(112.8mg， 0.9mmol，3當量)。在0℃到10℃下攪拌混合物30分鐘。用10mL MeOH洗滌所得混合物，得到呈深黃色固體狀的N-[2-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(50mg，37.1%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=464.2。
步驟6. 5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物92)
在100℃下在氮氣氣氛下將N-[2-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基]-2-(2,6-二氟苯基)乙醯醯肼(40mg，0.09mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(351.2mg，1.7mmol，20.00當量)於甲苯(3mL)中攪拌溶液/混合物中。通過製備型HPLC來純化粗產物(30mg)，得到呈黃色固體狀的5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物92)(3mg，7.8%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=446.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 3.6(s,3H),4.3(s,2H),6.4(d,J=9.2Hz,1H),6.9-7.1(m,2H),7.2(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.3-7.4(m,1H),7.4-7.5(m,1H),7.7-7.8(m,2H),7.9(td,J=7.8,1.8Hz,1H),8.5(dd,J=3.9,2.5Hz,1H)。
實施例93/94. 2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物93)和 2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物94) 的製備
Figure 108132759-A0305-02-0204-104
步驟1. 2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在10mL小瓶中添加7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(130mg，0.329mmol，1當量)和2H-1,2,3-三唑(45.48mg，0.659mmol，2當量)、K3PO4(244.63mg，1.152mmol，3.5當量)和NMP(5mL)。隨後在100℃下在氮氣氣氛下將混合物攪拌3小時。用EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。用鹽水(3×10mL)洗滌經合併的有機層，經無水Na2SO4乾燥。在過濾後，減壓濃縮濾液。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5μm， 19*150mm：流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於7分鐘內14% B到32% B；254/220nm；室溫：4.67分鐘)來純化粗產物(30mg)，得到呈白色固體狀的2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺；三氟乙酸(化合物93)(7mg，3.93%)，LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=427.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.43(d,J=2.1Hz,2H),7.38(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.55(dd,J=9.4,1.6Hz,1H),7.70(ddd,J=9.9,8.3,1.4Hz,1H),7.82-7.95(m,2H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),8.31(dt,J=4.7,1.6Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.67(s,2H),8.95(t,J=1.3Hz,1H)和呈白色固體狀的2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物94)(8mg，5.33%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=427.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.43(d,J=2.1Hz,2H),7.38(dt,J=8.6,4.4Hz,1H),7.55(dd,J=9.4,1.6Hz,1H),7.70(ddd,J=9.9,8.3,1.4Hz,1H),7.82-7.95(m,2H),8.19(d,J=2.1Hz,1H),8.31(dt,J=4.7,1.6Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.48(d,J=1.2Hz,1H),8.67(s,2H),8.95(t,J=1.3Hz,1H)。
實施例100. 2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-N7,N7-二甲基-8-[3-甲基咪唑並 [1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5,7-二胺(化合物100)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0206-107
步驟1. 7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-碘-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(3g，7.415mmol，1當量)、K3PO4(6.30g，29.661mmol，4當量)和[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(2.61g，14.831mmol，2當量)於二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的攪拌混合物中逐份添加Pd(dppf)Cl2(813.86mg，1.112mmol，0.15當量)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌混合物過夜。將所得混合物減壓濃縮。用水(50mL)洗滌所得混合物。過濾所得混合物，用水(3×20mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。用CH2Cl2(50mL)洗滌所得混合物。並過濾所得混合物，用CH2Cl2(3×20mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀的7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(2g，65.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=400.2。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.40(3H,d),4.35(2H,d),7.25(1H,dd),7.31-7.44(2H,m),7.58(1H,dd),7.67(1H,ddd),8.21-8.65(4H,m)。
步驟2. 2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-N7,N7-二甲基-8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5,7-二胺(化合物100)
在室溫下在氮氣氣氛下向7-氯-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.245mmol，1當量)和K2CO3(135.22mg，0.978mmol，4當量)於NMP(1mL)中的攪拌混合物中逐滴添加二甲胺(165.42mg，3.669mmol，15當量)於THF中的溶液。並在100℃下在氮氣氣氛下攪拌混合物過夜。過濾所得混合物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm；流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內24% B到34% B；254；220nm；室溫：6.48分鐘)來純化粗產物，得到呈白色固體狀的2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-N7,N7-二甲基-8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5,7-二胺(化合物100)(29mg，28.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=418.2。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.36(3H,d),2.79(6H,s),4.23(2H,d),7.25(1H,dd),7.30-7.39(2H,m),7.49(1H,dd),7.54-7.72(3H,m),8.28(2H,ddd)。
使用實施例100中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0208-108
Figure 108132759-A0305-02-0209-109
實施例103. (S)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物103)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0210-110
步驟1. 4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)嘧啶-2-胺
向5-溴-4-(4-氟苯基)-6-甲氧基嘧啶-2-胺(1000mg，3.354mmol，1當量)和1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-1,3-苯並二唑(1298.81mg，5.032mmol，1.5當量)於二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中添加K3PO4(1424.06mg，6.709mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl2(490.88mg，0.671mmol，0.2當量)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌2小時之後，減壓濃縮所得混合物。 通過矽膠柱層析純化殘餘物，用CH2Cl2/MeOH(10：1)洗脫，得到呈黃色固體狀的4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)嘧啶-2-胺(847mg，72.2%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=350.3。
步驟2. 4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
在室溫下在小瓶中添加4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)嘧啶-2-胺(450mg，1.288mmol，1當量)、肼(5mL)和二噁烷(5mL)。在100℃下在空氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。通過添加水來沉澱產物。過濾所得混合物並用甲基叔丁基醚(3×30mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。真空乾燥所得固體，得到呈灰白色固體狀的4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(375mg，83.3%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=350.3。
步驟3. (S)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸鹽酸鹽
在氮氣氣氛下在圓底燒瓶中向(S)-2-(吡咯烷-2-基)乙酸鹽酸鹽(500mg，3.019mmol，1當量)和甲醛(1.5mL，0.050mmol，0.02當量)於MeOH(10mL，0.312mmol，0.10當量)中的溶液中添加10% Pd/C(150mg)。在室溫下在氫氣氣氛下使用氫氣球使混合物氫化持續2小時，經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀的(S)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸鹽酸鹽(446mg，82.2%)。LCMS：m/z (ESI),[M+H]+=144.3。
步驟4. (S)-N'-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醯醯肼
在室溫下在小瓶中添加4-(4-氟苯基)-6-肼基-5-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)嘧啶-2-胺(150mg，0.429mmol，1當量)、2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙酸(153.69mg，1.073mmol，2.50當量)、HATU(195.90mg，0.515mmol，1.20當量)、DIPEA(166.47mg，1.288mmol，3.00當量)和DMF(5mL)。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物過夜。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 12：1)來純化殘餘物，得到呈棕色固體狀的(S)-N'-(2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)嘧啶-4-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醯醯肼(120mg，58.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=475.2。
步驟5. (S)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物103)
在室溫下在小瓶中添加N-[2-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-1,3-苯並二唑-6-基)嘧啶-4-基]-2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙醯醯肼(120mg，0.253mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(3mL)。在110℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物2小時。將所得混合物 減壓濃縮。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱19*250mm，5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於8分鐘內29% B到39% B；254/220nm；tR：6.45分鐘)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀的(S)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並-[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物103)(8mg，6.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=457.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.61(3H,d),1.74-1.91(1H,m),2.11(1H,q),2.26(3H,s),2.57-2.70(2H,m),2.93(1H,t),3.12(1H,dd),3.74(3H,s),6.96-7.13(3H,m),7.36(2H,dd),7.48-7.59(2H,m),7.95(2H,s),8.19(1H,s)。
實施例104. (R)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物104)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0214-111
步驟1. 2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙酸甲酯鹽酸鹽
在氮氣氣氛下在圓底燒瓶中向2-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙酸甲酯鹽酸鹽(20mg，0.111mmol，1當量)和甲醛(10.03mg，0.334mmol，3當量，37%)於MeOH(1mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，0.188mmol，1.69當量)。在室溫下在氫氣氣氛下使用氫氣球使混合物氫化持續2小時，經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀的2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙酸甲酯鹽酸鹽(14mg，64.9%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=158.3。
步驟2. 2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙酸
在室溫下在小瓶中添加2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙酸甲酯(21mg，0.134mmol，1當量)、NaOH(6.41mg，0.160mmol，1.20當量)和MeOH(2mL)。在70℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。用乙酸將混合物中和到pH 7。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於乙酸(5mL)中。真空濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀的2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙酸(12mg，62.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=142.3。
步驟3. N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-[(2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基]乙醯醯肼
在室溫下在小瓶中添加5-溴-4-(4-氟苯基)-6-肼基嘧啶-2-胺(200mg，0.671mmol，1當量)、2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙酸(288.18mg，2.013mmol，3.00當量)、HATU(306.10mg，0.805mmol，1.20當量)、DIPEA(173.41mg，1.342mmol，2.00當量)和DMF(7mL)。在室溫下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物過夜。真空濃縮所得混合物。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 10：1)來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙醯醯肼(130mg，45.7%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=423.2
步驟4. 8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-[1,2,4]-三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在圓底燒瓶中添加(Z)-(N-(三甲基-矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(288.36mg，1.417mmol，3當量)、甲苯(5mL)和N-[2-氨基-5-溴-6-(4-氟苯基)嘧啶-4-基]-2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙醯醯肼(200mg，0.472 mmol，1當量)。在110℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物3小時。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 12：1)來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀的8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(140mg，73.1%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=407.2
步驟5. (R)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物104)
向1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-1,3-苯並二唑(248.40mg，0.962mmol，3.00當量)和8-溴-7-(4-氟苯基)-2-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(130mg，0.321mmol，1當量)於二噁烷(3mL，0.034mmol，0.11當量)和H2O(0.5mL，0.028mmol，0.09當量)中的溶液中添加K3PO4(204.27mg，0.962mmol，3.00當量)和Pd(dppf)Cl2(46.94mg，0.064mmol，0.20當量)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌2小時之後，減壓濃縮所得混合物。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱19*250mm，5μm：流動相A：水(0.05% NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：於8分鐘內28% B到39% B；254：220nm；tR；6.75分鐘)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀的(R)-7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-5-基)-2-((1- 甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(化合物104)(5mg，3.4%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=457.4。1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.68-1.86(3H,m),1.96-2.05(1H,m),2.34(1H,q),2.43(3H,s),2.75-2.89(2H,m),3.08-3.19(1H,m),3.22-3.29(1H,m),3.88(3H,s),6.94(2H,t),7.11(1H,dd),7.40-7.47(2H,m),7.59(1H,d),7.62(1H,d),8.17(1H,s)。
實施例106-1/106-2. 8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(實施例106-1)和8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(實施例106-2)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0217-112
步驟1. N'-(2-氨基-5-溴-6-(噁唑-2-基)嘧啶-4-基)-2-(四氫呋喃-2-基)乙醯醯肼
在0℃下在空氣氣氛下向5-溴-4-肼基-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(600mg，2.213mmol，1當量)和2-(氧雜環戊烷-2-基)乙酸(288.06mg，2.213mmol，1.00當量)於DMF中的攪拌溶液中逐滴添加DIEA(858.19mg，6.640mmol，3.00當量)、T3P(1408.51mg，4.427mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物4小時。真空濃縮所得混合物。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊烷-2-基)乙醯醯肼(500mg，58.95%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=385.0。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.54-1.65(1H,m),1.85(2H,hept),2.00(1H,dq),2.30(1H,dd),2.46(1H,t),3.59(1H,p),3.76(1H,q),4.13(1H,h),6.32-6.72(1H,m),7.46(1H,s),8.28(1H,s),9.39(1H,d)。
步驟2. 8-溴-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺
在室溫下在40mL小瓶中添加N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊烷-2-基)乙醯醯肼(500mg，1.305mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(20mL)。在120℃下在空氣氣氛下攪拌所得混合物12小時。將所得混合物減壓濃縮。通過製備型 TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的8-溴-7-(1,3-噁唑-2-基)-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(340mg，71.35%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=365.0。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.66(1H,ddt),1.78-1.96(2H,m),1.97-2.13(1H,m),2.90-3.11(2H,m),3.62(1H,td),3.78(1H,td),4.32(1H,p),7.52(1H,s),8.25(2H,s),8.35(1H,s)。
步驟3. 8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺
在室溫下在40mL小瓶中添加8-溴-7-(1,3-噁唑-2-基)-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(246mg，0.674mmol，1當量)和[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(296.36mg，1.684mmol，2.50當量)、Pd(dppf)Cl2(98.58mg，0.135mmol，0.2當量)、K3PO4(428.96mg，2.021mmol，3.0當量)的二噁烷(20mL)/水(3mL)溶液。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物15小時，並隨後真空濃縮。通過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH 20：1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-2-[(氧雜環戊烷-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，35.65%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=417.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.63(1H,dq),1.82(2H,tq),2.00(1H,dq),2.39(3H,s),2.97(2H,qd),3.58(1H,q), 3.75(1H,q),4.25(1H,p),7.10(1H,dd),7.26(1H,s),7.40(1H,d),7.48-7.57(1H,m),8.16(1H,s),8.17-8.41(3H,m)。
步驟4. 8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(實施例106-1)和8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(實施例106-2)
通過製備型手性HPLC用以下條件(柱：Lux 5u Cellulose-4，2.12*25cm，5μm；流動相A：己烷(8mmol/L NH3.MeOH)-HPLC，流動相B：MeOH：EtOH=1：1-HPLC；流速：20mL/min；梯度：於21分鐘內50 B到50 B；254/220nm；RT1：13.027；RT2：17.308)來純化粗產物(60mg)，得到呈白色固體狀的8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(實施例106-1)(25mg，31.25%)和8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(實施例106-2)(25mg，31.25%)(實施例106-1)LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=417.1。1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 1.74(1H,ddt),1.96(2H,dddd),2.08-2.20(1H,m),2.51(3H,d),2.99-3.17(2H,m),3.83(2H,dtd),4.38-4.49(1H,m),7.17(1H,dd),7.28(1H,d),7.41(1H,d),7.55(1H,dd),7.90(1H,d),8.37(1H, t)；(實施例106-2)LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=417.2。1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ 1.68-2.17(4H,m),2.51(3H,d),2.99-3.18(2H,m),3.68-3.81(1H,m),3.91(1H,q),4.43(1H,p),7.18(1H,dd),7.28(1H,d),7.41(1H,d),7.55(1H,dd),7.90(1H,d),8.36(1H,t)。
實施例107-1/107-2. 8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(化合物107-1)和8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(化合物107-2)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0221-113
步驟1. N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊烷-3-基)乙醯醯肼
在室溫下在100mL 3頸圓底燒瓶中添加5-溴-4-肼基-6- (1,3-噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(400mg，1.476mmol，1當量)和DMF。在1分鐘內在0℃下向上述混合物中逐滴添加T3P(1878.02mg，5.902mmol，4當量)和DIEA(953.55mg，7.378mmol，5當量)。在5分鐘內在0℃下向上述混合物中逐滴添加2-(氧雜環戊烷-3-基)乙酸(193mg，1.483mmol，1.01當量)。在-3℃下再攪拌所得混合物1小時。將所得混合物減壓濃縮。用1×12mL PE洗滌所得混合物。通過過濾收集沉澱固體並用EtOAc(1×4mL)洗滌。由此產生呈黃色油狀的N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊烷-3-基)乙醯醯肼(1000mg，159.16%，粗物質)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=385.0。
步驟2. 8-溴-7-(1,3-噁唑-2-基)-2-[(氧雜環戊烷-3-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在50mL圓底燒瓶中添加N-[2-氨基-5-溴-6-(1,3-噁唑-2-基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環戊烷-3-基)乙醯醯肼(2g，5.219mmol，1當量)和(Z)-(N-(三甲基矽烷基)乙醯亞胺三甲基矽烷酯)(8mL)。在120℃下在空氣氣氛下攪拌所得混合物2小時。使混合物冷卻到35℃。用MeOH(10mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物。由此產生呈深黃色固體狀的8-溴-7-(1,3-噁唑-2-基)-2-[(氧雜環戊烷-3-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(600mg，30.82%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=365.1 1H NMR(300MHz,DMSO-d6,)δ 1.55-1.77(2H,m),2.00-2.09(1H,m),2.62-2.77(1H, m),2.90(2H,d),3.41-3.46(1H,m),3.58-3.71(1H,m),3.71-3.88(2H,m),7.51(1H,d),8.20(2H,s),8.34(1H,d)。
步驟3. 8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(化合物107-1)和8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(化合物107-2)
在室溫下在空氣氣氛下向8-溴-7-(1,3-噁唑-2-基)-2-[(氧雜環戊烷-3-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(400mg，1.095mmol，1當量)和[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(385.51mg，2.191mmol，2.00當量)於溶劑(二噁烷：H2O=10：1)中的攪拌混合物逐份添加Pd(dppf)Cl2(160.29mg，0.219mmol，0.2當量)和K3PO4(813.75mg，3.834mmol，3.50當量)。在100℃下在氮氣氣氛下攪拌所得混合物過夜。將所得混合物減壓濃縮。用EtOAc(3×20mL)萃取水層。通過反相快速層析用以下條件來純化殘餘物：柱，C18矽膠；流動相，ACN/水，梯度於20分鐘內50%到100%；檢測器，UV 254nm。通過製備型手性HPLC用以下條件(柱：CHIRALPAK IG，2.0cm I.D*25cm L(5μm)；流動相A：Hex：DCM=3：1(10mM NH3-MEOH)-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：於36分鐘內50 B到50 B；220/254nm；RT 1：16.167；RT 2：23.294)來純化 粗產物，得到呈灰色固體狀的8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(50mg，49.70%)和呈灰色固體狀的8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺(50mg，49.70%)。(實施例107-1)LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=417.1 1H-NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 1.67-1.84(1H,m),2.06-2.23(1H,m),2.52(3H,d),2.80-2.85(1H,m),2.94-3.03(2H,m),3.56-3.59(1H,m),3.77-3.82(1H,m),3.85-4.00(2H,m),7.16-7.20(1H,m),7.28(1H,d),7.42(1H,d),7.54-7.57(1H,m),7.91(1H,d),8.36(1H,d)；(實施例107-2)LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=417.2 1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 1.75-1.79(1H,m),2.06-2.23(1H,m),2.51(3H,d),2.80-2.84(1H,m),2.98(2H,d),3.56-3.61(1H,m),3.77-3.80(1H,m),3.88-3.94(2H,m),7.16-7.20(1H,m),7.28(1H,d),7.42(1H,d),7.54-7.57(1H,m),7.91(1H,d),8.35-8.37(1H,m)。
使用實施例106-1/106-2和107-1/107-2中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0225-114
Figure 108132759-A0305-02-0226-116
實施例121. 2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-嗎啉代-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物121)的製備
Figure 108132759-A0305-02-0226-117
步驟1. 7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺
在室溫下在氮氣氣氛下向8-溴-7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.267mmol，1當量)和[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸 (93.96mg，0.534mmol，2.00當量)於二噁烷(5mL)的攪拌混合物中逐份添加PdAMPHOS(18.90mg，0.027mmol，0.1當量)、水(1mL)和K3PO4(170.01mg，0.801mmol，3當量)。在70℃下再攪拌所得混合物過夜。使混合物冷卻到室溫。通過過濾收集所得固體並用EtOAc(5mL)洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體狀的7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(60mg，52.78%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=426.2。
步驟2. 2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-嗎啉代-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物121)
在室溫下在空氣氣氛下向7-氯-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-[3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(100mg，0.235mmol，1當量)和嗎啉(41mg，0.470mmol，2當量)於NMP(5mL)的攪拌混合物中逐份添加K2CO3(64.91mg，0.470mmol，2當量)。在100℃下再攪拌所得混合物過夜。使混合物冷卻到室溫。過濾所得混合物，並用MeOH(3×20mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。通過製備型HPLC用以下條件(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm 5μm：流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：於7分鐘內33% B到44% B；254；220nm；室溫：6.45分鐘)來純化粗產物(100mg)，得到呈白色固體狀的2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基 咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-嗎啉代-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(10.6mg，10.01%)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+=477.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.3(3H,d),3.1(4H,d),3.5(4H,d),4.1(2H,s),7.0(2H,t),7.3(2H,d),7.5(2H,d),7.7(2H,s),8.4(1H,s)。
使用實施例121中所述的方法製備下表中所列的化合物。
Figure 108132759-A0305-02-0228-118
實施例127：與不同腺苷受體的結合親和力
化合物對人類腺苷受體的不同亞型(hA1、hA2A、hA2B和hA3)的結合親和力和特異性用細胞膜層析結合分析來表徵。
在25℃下用hA1膜(來自珀金埃爾默(PerkinElmer))和[3H]-8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤(DPCPX)培育不同濃度下的化合物持續50min，同時在4℃下將100μL 0.5% PEI溶液添加於UNFILTER-96 GF/B濾板中持續60min，隨後用50ml洗滌緩衝液洗滌UNIFILTER-96 GF/B濾板兩次，將膜混合物轉移於UNIFILTER-96 GF/B濾板中，並洗滌濾板4次，之後在55℃下培育10min。最後，將40μL ULTIMA GOLD添加於每個孔中，並通過TopCount來讀取CPM。
在25℃下用hA2a膜(來自珀金埃爾默)和[3H]-CGS21680培育不同濃度下的化合物持續90min，同時在4℃下將100μL 0.5% PEI溶液添加於UNFILTER-96 GF/B濾板中持續60min，隨後用50ml洗滌緩衝液洗滌UNIFILTER-96 GF/B濾板兩次，將膜混合物轉移於UNIFILTER-96 GF/B濾板中，並洗滌濾板4次，之後在55℃下培育10min。最後，將40μL ULTIMA GOLD添加於每個孔中，並通過TopCount來讀取CPM。
在27℃下用hA2b膜(來自珀金埃爾默)和[3H]-DPCPX培育不同濃度下的化合物持續60min，並經由經0.5% BSA塗 布的UNIFILTER-96 GF/C板，使用細胞收集器通過快速過濾來停止結合反應。隨後用冰冷洗滌緩衝液洗滌濾板三次，並在37℃下乾燥120min。最後，將50μL閃爍混合液添加於每個孔中，並通過TopCount來讀取CPM。
在27℃下用hA3膜(來自珀金埃爾默)和[125I]-AB-MECA培育不同濃度下的化合物持續60min，經由經0.5% BSA塗布的UNIFILTER-96 GF/C板，使用細胞收集器通過快速過濾來停止結合反應。隨後用冰冷洗滌緩衝液洗滌濾板三次，並在37℃下乾燥120min。最後，將50μL閃爍混合液添加於每個孔中，並通過TopCount來讀取CPM。
示範性化合物對人類A1、A2a、A2b和A3受體的結合親和力和特異性顯示於下表3中。下表中的空框指示未得到資料。
Figure 108132759-A0305-02-0230-120
Figure 108132759-A0305-02-0231-121
實施例128：FLIPR TM 和cAMP抑制分析
在開始實驗的前一天將hADORA1/CHO(表達hA1)細胞(金斯瑞(Genscript))以1×104個細胞/孔塗鋪於384孔聚苯乙烯培養板中。在實驗當天，丟棄上清液並每孔置換成40μL染料(FLIPR鈣5分析試劑盒(FLIPR calcium 5 Assay Kit))，且在37℃和5% CO2下培育板60min。隨後針對FLIPRTM抑制分析以不同濃度添加測試化合物。用化合物培育400s之後，將10μM腺苷添加於細胞中，並通過FLIPR捕獲信號。
在實驗當天將hA2a/CHO、hA2b/CHO和mA2a/CHO(金斯瑞)以5×103個細胞/孔塗鋪於384孔聚苯乙烯培養板中。在37℃，5% CO2下將化合物與細胞一起預培育30min。隨後將10μM腺苷添加到細胞中並在37℃，5% CO2下培育30min。添加檢測試劑(西斯比奧(CISBIO))並將板在室溫下培育60min。通過Envision捕獲信號。
不同的過表達腺苷受體的細胞系中的示範性化合物的FLIPRTM和cAMP抑制活性顯示於下表4中。
Figure 108132759-A0305-02-0233-122
Figure 108132759-A0305-02-0234-124
Figure 108132759-A0305-02-0235-125
Figure 108132759-A0305-02-0236-126

Claims (35)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 108132759-A0305-02-0237-127
     或其藥學上可接受的鹽，其中，X選自氨基、鹵素、羥基、氰基、C1-12烷氧基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、C1-12烷醯氨基，環A選自：
    Figure 108132759-A0305-02-0237-128
     Z選自氫、鹵素、氰基、羥基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R2單取代或獨立地多取代，並且其中所述3-12元飽和或不飽和碳環基或所述3-12元飽和或不飽和雜環基的環系統中的一個或多個-CH2- 基團可任選地經-C(O)-或-S(O)a-置換，其中a=0、1或2，Y為-W-V，其中W為-NH-、C1-12亞烷基，V為5-6元飽和或不飽和碳環基或5-6元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R3單取代或獨立地多取代，並且其中所述5-6元飽和或不飽和碳環基或所述5-6元飽和或不飽和雜環基的環系統中的一個或多個-CH2-基團可任選地經-C(O)-或-S(O)a-置換，其中a=0、1或2，每個R1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R4單取代或獨立地多取代，每個R2獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R5單取代或獨立地多取代，每個R3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯 基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R6單取代或獨立地多取代，其中每個R4、R5或R6獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基，m為0、1、2、3或4。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為氨基。
  3. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W為C1-12亞烷基或氨基。
  4. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W為C1-6亞烷基。
  5. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W為C1-3亞烷基。
  6. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中V選自：
    Figure 108132759-A0305-02-0240-129
  7. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3獨立地選自鹵素、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷氧基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、C1-12烷醯氨基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基。
  8. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1獨立地選自鹵素、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基或3-6元飽和碳環基或雜環基。
  9. 根據請求項8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述3-6元飽和碳環基或雜環基為環丙基、氧雜環戊烷基、氧雜環丁烷基或1,1-二氧代硫雜環丁烷基。
  10. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z為氫、鹵素、C1-12烷基、3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R2單取代或獨立地多取代，其中所述3-12元飽和或不飽和碳環基或所述3-12元飽和或不飽和雜環基的環系統中的一個或多個-CH2-基團可任選地經-C(O)-或-S(O)a-置換，其中a=0、1或2。
  11. 根據請求項10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述3-12元飽和或不飽和碳環基或所述3-12元飽和或不飽和雜環基選自：
    Figure 108132759-A0305-02-0241-130
  12. 根據請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3獨立地選自鹵素、氰基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、或C1-12鹵烷氧基。
  13. 根據請求項1所述的化合物，其中W為亞甲基。
  14. 一種式(Ia)化合物：
    Figure 108132759-A0305-02-0242-131
     或其藥學上可接受的鹽，其中，環A選自：
    Figure 108132759-A0305-02-0242-132
     環B選自3-12元飽和或不飽和碳環基或3-12元飽和或不飽和雜環基，並且其中環B的一個或多個-CH2-基團可任選地經-C(O)-或-S(O)a-置換，其中a=0、1或2；環Q為5-6元飽和或不飽和碳環基或5-6元飽和或不飽和雜環基，其中環Q的一個或多個-CH2-基團可任選地經-C(O)-或-S(O)a-置換，其中a=0、1或2；W為亞氨基、C1-12亞烷基，每個R1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環 基，其中所述3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基可任選地經R4單取代或獨立地多取代；每個R2獨立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基；每個R4獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基；並且m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；i為0、1、2、3或4。
  15. 根據請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環B選自：
    Figure 108132759-A0305-02-0244-133
  16. 根據請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環Q選自：
    Figure 108132759-A0305-02-0244-134
  17. 根據請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R1獨立地選自氟基、氯基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氨基、三氟甲氧基、二甲氨基、異丙烷基氨基、乙氧基、三氟乙氧基、乙氨基、環丙基、羥乙基、氧雜環戊烷基、氧雜環丁烷基或1,1-二氧代硫雜環丁烷基。
  18. 根據請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R2獨立地選自氟基、氯基、甲基、 氨基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、異丙烷基氨基、羥甲基、羥乙基。
  19. 根據請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3獨立地選自氟基、氯基、氰基、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、異丙基氨基、三氟乙氧基、乙氨基。
  20. 根據請求項14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為吡啶酮基，環B為苯基，環Q為吡啶基。
  21. 根據請求項14所述的化合物，其中W為亞甲基。
  22. 一種式(Ib)化合物：
    Figure 108132759-A0305-02-0245-135
     或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自羥基、氰基、氨基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯 基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、3-10元飽和或不飽和碳環基或3-10元飽和或不飽和雜環基，其可任選地經R4單取代或獨立地多取代；每個R2獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基；每個R4獨立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基、氨甲醯基、脲基、氨基甲酸酯基、C1-12烷基、C1-12鹵烷基、C1-12烷氧基、C1-12鹵烷氧基、C1-12烷基-OH、N-(C1-12烷基)氨基、N,N-(C1-12烷基)2氨基、氨甲醯基、N-(C1-12烷基)氨甲醯基、N,N-(C1-12烷基)2氨甲醯基、C1-12烷醯氨基；W為亞氨基、C1-12亞烷基，並且n為0、1、2、3或4；i為0、1、2、3或4。
  23. 根據請求項22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為C1-12烷基。
  24. 根據請求項22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為鹵素，n=1。
  25. 根據請求項22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為鹵素，i=1。
  26. 根據請求項22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W為亞甲基。
  27. 一種化合物，其選自由以下組成的群組：5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(噠嗪-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(3-氯苯基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、 5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2-(二甲氨基)吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(噻唑-2-基甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((6-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、6-((5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-2-基)甲基)吡啶腈、5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡 啶-2-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(5-甲基噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-甲基噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-氯-2-(2,6-二氟苯甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮、6-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-f]嘧啶-8-基)-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮、 2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-[[5-氨基-7-(4-氟苯基)-8-[咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2-基]甲基]吡啶-2-胺、8-(2-氨基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-[5-氨基-7-(3,4-二氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-7-(3-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-(二氟甲基)苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(2-(甲氨基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噻唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)-N2-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺、7-(4-氟苯基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮、8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-(丙烷-2-基)-1,2-二氫吡 啶-2-酮、5-(5-氨基-7-(4-氯苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、4-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈、5-[5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(1,1-二氧離子硫雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-[5-氨基-2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-7-(1H-吡唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、5-(5-氨基-7-(2,4-二氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)- [1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(2-羥乙基)吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、7-(4-氟苯基)-8-[咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(3-氯苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-7-(1,3-噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、8-([1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶- 2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(3,5-二氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-7-(2-氯苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮、8-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-6-甲基吡啶腈、8-(2-環丙基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(2-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2- 基)甲基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、8-(苯並[d]噻唑-6-基)-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(喹啉-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-[5-氨基-2-[(2,6-二氟苯基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-8-[咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基]-7-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-(2-羥乙基)吡啶-2(1H)-酮7-(4-氟苯基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(喹喔啉-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 5-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-8-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-N7,N7-二甲基-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5,7-二胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-嗎啉代-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(S)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(R)-7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2- ((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(4-甲基呱嗪-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-7-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異 構體2)、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(3-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體1)、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(3-甲基嗎啉代)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺(異構體2)、7-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2-(二甲氨基)乙基)-7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並 [1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-嗎啉代-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(S)-7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、7-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、(R)-7-(4-氟苯基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺、2-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-7-(噁唑-2-基)-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-胺，或其藥學上可接受的鹽。
  28. 一種藥物組合物，其包含一種或多種根據請求項1到27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
  29. 一種或多種根據請求項1到27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療腺苷受體相關疾病的藥劑中的用途。
  30. 根據請求項29所述的用途，其中所述腺苷受體相關疾病為癌症、帕金森病、癲癇、腦缺血和中 風、抑鬱症、認知障礙、HIV、腺苷脫氨酶-重症聯合免疫缺陷(ADA-SCID)、急性心臟衰竭和慢性心臟衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。
  31. 根據請求項30所述的用途，其中所述癌症為NSCLC、RCC、前列腺癌或乳癌。
  32. 根據請求項29所述的用途，其中所述治療係與放射療法、化學療法或免疫療法組合。
  33. 一種根據請求項1到27中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與免疫治療劑或化學治療劑的組合。
  34. 根據請求項33所述的組合，其中所述免疫治療劑選自由以下組成的群組：抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、抗CD73抗體、抗CD39抗體、抗CCR2抗體和其任何組合。
  35. 根據請求項33所述的組合，其中所述化學治療劑選自由以下組成的群組：鉑類化學治療劑(順鉑(CISPLATIN)、奧沙利鉑(OXALIPLATION))、多西他賽(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、依託泊苷(Etoposide)、米托蒽醌(Mitoxantrone)和其任何組合。
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