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TWI816962B - Mat2a之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法 - Google Patents

Mat2a之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法 Download PDF

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TWI816962B
TWI816962B TW108148216A TW108148216A TWI816962B TW I816962 B TWI816962 B TW I816962B TW 108148216 A TW108148216 A TW 108148216A TW 108148216 A TW108148216 A TW 108148216A TW I816962 B TWI816962 B TW I816962B
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李明宗
山謬 Ｋ 瑞茲尼克
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Abstract

本發明提供如本發明中所述的根據式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物。該等化合物為甲硫胺酸腺苷轉移酶異構體2A(MAT2A)之抑制劑。亦提供醫藥組成物及使用該等化合物治療癌症之方法，該等癌症包括缺失編碼甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)之基因的一些癌症。

Description

MAT2A之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法
本發明為關於MAT2A之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法。[ 相關申請案之交叉引用 ]
本申請案主張2018年12月27日申請之美國臨時專利申請案第62/785,519號之優先權，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
亦稱為S-腺苷甲硫胺酸合成酶之甲硫胺酸腺苷轉移酶(MAT)為催化S-腺苷甲硫胺酸(SAM或AdoMet)自甲硫胺酸及ATP合成之細胞酶；將催化視為甲硫胺酸循環的速率限制步驟。SAM為多元胺生物合成中之丙胺基供體、DNA甲基化之主要甲基供體，且參與基因轉錄及細胞增殖以及次級代謝物之產生。
指定為MAT1A及MAT2A之兩種基因分別編碼兩種不同催化MAT同功異型物。第三基因MAT2B編碼MAT2A調節次單元。MAT1A在成人肝臟中特異性地表現，而MAT2A則廣泛分佈。因為MAT同功異型物的不同之處在於催化動力學及調節特性，所以MAT1A表現細胞比MAT2A表現細胞具有顯著更高的SAM含量。已發現，MAT2A促進劑的低甲基化及組蛋白乙醯化使得MAT2A表現上調。參見例如， M. Vázquez-Chantada 等人,Gastroenterology 138 (2010) 1943-53；M. Frau 等人,J. Hepatol. 59 (2013) 830-41；M. Frau 等人,Hepatology 56 (2012) 165-75；及R. M. Pascale 等人,Transl. Gastroenterol.Hepatol. 3 (2018) 36。
在肝細胞癌(HCC)中，出現MAT1A下調及MAT2A上調，此稱為MAT1A:MAT2A切換。伴隨著MAT2B上調之切換產生較低SAM含量，此為肝癌細胞提供生長優勢。因為MAT2A在促進肝癌細胞生長中起關鍵作用，所以其為抗腫瘤療法之目標。近期研究已展示藉由使用較小干擾性RNA使實質上遏制生長且誘導肝癌細胞之細胞凋亡緘默化。參見例如， T. Li 等人,J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327。
作為MTAP缺失型之一些癌細胞株對MAT2A抑制特別敏感。Marjon 等人 (Cell Reports 15(3) (2016) 574-587)。MTAP (甲硫基腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase))為在正常組織中廣泛表現且催化甲硫基腺苷(MTA)轉化成腺嘌呤及5-甲硫核糖-1-磷酸酯之酶。補救腺嘌呤以產生單磷酸腺苷，且將5-甲硫核糖-1-磷酸酯轉化成甲硫胺酸及甲酸酯。由於此補救途徑，所以MTA在例如用諸如L-丙胺菌素之抗代謝物阻斷新生嘌呤合成時可充當替代嘌呤源。
MAT2A在缺乏MTAP缺失之額外癌症中失調，該等癌症包括肝細胞癌及白血病。J. Cai 等人，Cancer Res. 58 (1998) 1444-1450; T. S. Jani 等人，Cell. Res. 19 (2009) 358-369。經由RNA干涉使MAT2A表現緘默化對若干癌症模型產生抗增殖作用。H. Chen 等人，Gastroenterology 133 (2007) 207-218; Q. Liu 等人Hepatol. Res. 37 (2007) 376-388。
許多人類及鼠類惡性細胞缺乏MTAP活性。不僅在組織培養細胞中發現MTAP缺乏症而且缺乏症亦存在於原發性白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、黏液軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織肉瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)及間皮瘤。為人類MTAP編碼之基因映射至人類染色體9p上的區域9p21。此區域亦含有腫瘤抑制基因p16INK4A (亦稱為CDKN2A)及pl5INK4B。此等基因為分別作為細胞週期素D依賴型激酶cdk4及cdk6之抑制劑的p16及p15編碼。
p16INK4A轉錄物可替代地為剪接至編碼pl4ARF之轉錄物中的替代讀框(alternative reading frame，ARF)。pl4ARF結合至MDM2且防止p53降解(Pomerantz等人(1998) Cell 92:713-723)。9p21染色體區域受到關注，此係因為其在各種癌症中頻繁同型結合地缺失，該等癌症包括白血病、NSLC、胰臟癌、神經膠質瘤、黑色素瘤及間皮瘤。缺失通常使多於一種基因失活。舉例而言，Cairns 等人 ((1995)Nat. Gen. 11:210-212)報導，在研究超過500種原發性腫瘤之後，此類腫瘤中經鑑別的幾乎所有缺失涉及含有MTAP、pl4ARF及P16INK4A之170 kb區域。Carson 等人 (WO 99/67634)報導，腫瘤發展階段與編碼MTAP之基因及編碼p16的基因之純合性損失之間存在相關性。舉例而言，報導MTAP基因而非p16INK4A之缺失指示發展初期時的癌症，而報導為p16及MTAP編碼之基因的缺失指示腫瘤發展較晚期時的癌症。在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在診斷時存在但在稍後時間點缺失(Garcia-Castellano 等人，Clin. Cancer Res . 8(3) 2002 782-787)。
本發明提供抑制MAT2A之化合物。化合物及其醫藥組成物適用於治療各種癌症之方法，該等癌症包括難以用標準治療治療之癌症，標準治療諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法。
因此，根據一些具體例，本發明提供一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物：(I )
在式I中，L為O、S、NR或一鍵。R為H或C1 -C6 烷基。
R1 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C6 碳環基、-(C1 -C6 烷基)(C3 -C6 碳環基)及-(C1 -C6 烷基)(C3 -C6 -環烯基)，其中R1 中之任何烷基為直鏈或支鏈的。在一具體例中，R1 視情況經1至6個鹵基或1至6個氘取代。
替代地，在一具體例中，當L為NR時，則R及R1 與L組合表示3員至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)，其視情況經一或多個RA 取代。
R2 及R3 獨立地選自由以下組成之群：C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C6 碳環基、5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3員至14員雜環烷基(其中1至4雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)。R2 及R3 獨立且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA 、ORA 、鹵基、-N=N-RA 、-NRA RB 、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 、-C(O)ORA 、-C(O)NRA RB 、-OC(O)RA 、-Si(C1 -C6 烷基)3 及-CN。
R4 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基(視情況經一或多個鹵基、羥基或3員至14員雜環烷氧基(其中1至4個雜環烷氧基成員獨立地選自N、O及S)取代)、-O(C1 -C6 烷基) (視情況經一或多個鹵基取代)、-OH、鹵基、-CN、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 及-NRA RB .
R5 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 -炔基、鹵基、-CN及-NRC RD 。
RA 及RB 獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、-羥基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-NH2 、-S(O)0-2 -(C1 -C6 烷基)、-S(O)0-2 -(C6 -C10 芳基)、-C(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)(C3 -C14 碳環基)、-C3 -C14 碳環基、-(C1 -C6 烷基)(C3 -C14 碳環基)、C6 -C10 芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環烷基) (其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)。
RA 及RB 之各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘、羥基、鹵基、-NR’2 (其中各R’獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S))、-NHC(O)(OC1 -C6 烷基)、-NO2 、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 -烷基(C1 -C6 烷氧基)、-C(O)NH2 、C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-OC1 -C6 烷基、-Si(C1 -C6 烷基)3 、-S(O)0-2 -(C1 -C6 烷基)、C6 -C10 芳基、-(C1 -C6 烷基)(C6 -C10 芳基)、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6 -C14 芳基)。RA 及RB 中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基取代基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘、羥基、-OC1 -C6 烷基、鹵基、-NH2 、-(C1 -C6 烷基)NH2 、-C(O)OH、CN及側氧基。
RC 及RD 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基。
在另一具體例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物；及醫藥學上可接受之載劑。
在另一具體例中，本發明提供一種用於治療罹患癌症之個體的方法，其包含向個體投與有效量之如本文所述之MAT2A抑制劑化合物。
本發明之又一個具體例為一種用於抑制細胞中S-腺苷甲硫胺酸(SAM)合成之方法，其包含將有效量之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物引入至細胞中。
在另一具體例中，本發明係關於一種用於抑制個體之S-腺苷甲硫胺酸(SAM)合成之方法，其包含向個體投與有效量之至少一種如本文所述之化合物或其鹽、互變異構體及/或同位素物。
在一具體例中，本發明提供一種用於治療罹患癌症之個體的方法，其中癌症特徵為與其中存在甲硫基腺苷磷酸化酶 (MTAP)基因或蛋白及/或其充分起作用之癌症相比，MTAP基因表現減少或不存在、不存在MTAP基因或MTAP蛋白功能降低，該方法包含向個體投與治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物。
在另一具體例中，本發明亦提供一種用於抑制S-腺苷甲硫胺酸(SAM)合成之如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物。
在另一具體例中，本發明提供一種用於治療罹患癌症之個體之癌症的如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物。
本發明亦提供如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其供製造用於治療癌症之藥劑。
本文中所描述之化合物為MAT2A抑制劑。因此本發明不僅關於符合式I之此類化合物，且亦關於其醫藥組成物、互變異構體及同位素物。該等化合物及組成物適用於治療癌症。一些癌症包括各種MTAP缺失型癌症，亦即特徵為MTAP基因/蛋白不存在或缺失或MTAP蛋白功能降低之彼等癌症。定義
「烷基」係指直鏈、支鏈烴基，其具有1至約20個碳原子。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子或1至6個碳原子。例示性烷基包括直鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基及類似者，且包括直鏈烷基之支鏈異構體，例如(但不限於)-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-CH(CH2 CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-C(CH2 CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-CH2 CH(CH2 CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 C(CH2 CH3 )3 、-CH(CH3 )CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-CH2 CH2 CH(CH2 CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 C(CH2 CH3 )3 、-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH(CH3 )CH(CH3 )2 及類似者。因此，烷基包括第一烷基、第二烷基及第三烷基。烷基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
片語「經取代之烷基」係指在例如1、2、3、4、5或甚至6個位置之一或多個位置處經如本文中所描述的取代基取代之烷基，其取代基附接於任何可獲得的原子處以產生穩定化合物。「視情況經取代之烷基」係指烷基或經取代之烷基。
術語「鹵素」、「鹵化物」及「鹵基」中之每一者係指-F、-Cl、-Br或-I。
術語「烯基」係指包括2至約20個碳原子且具有1至3個、1至2個或至少一個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基。烯基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代之烯基」係指在例如1、2、3、4、5或甚至6個之1或多個位置處經如本文中所描述的取代基取代的烯基，其取代基附接於任何可獲得的原子處以產生穩定化合物。「視情況經取代之烯基」係指烯基或經取代之烯基。
「炔烴」或「炔基」係指具有指定數目之碳原子及至少一個參鍵之直鏈或支鏈不飽和烴。炔基之實例包括但不限於乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔及4-辛炔。炔基可為未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代之炔基」係指在例如1、2、3、4、5或甚至6個位置之1或多個位置處經如本文中所描述的取代基取代之炔基，其取代基附接於任何可獲得的原子以產生穩定化合物。「視情況經取代之炔基」係指炔基或經取代之炔基。
術語「烷氧基」係指具有指定數目之碳原子的-O-烷基。例如，(C1 -C6 )烷氧基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-O-丁基、-O-仲-丁基、-O-第三-丁基、-O-戊基、-O-異戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-異己基及-O-新己基。
術語「碳環基」係指單環、雙環、三環或多環3員至14員環系統，其為飽和的，諸如「環烷基」，或為不飽和的，諸如「環烯基」。術語「環烯基」具體地係指環狀烯基，諸如C3 -C6 -環烯基。碳環基可經由任何原子附接。舉例而言，碳環基亦涵蓋稠環，其中，舉例而言，碳環基稠合至如本文中所定義之芳基或雜芳環。碳環基的代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、苯基、萘基、蒽基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。碳環基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代之碳環基」係指在例如1、2、3、4、5或甚至6個位置之1或多個位置處經如本文中所描述的取代基取代之碳環基，其取代基附接於任何可獲得的原子以產生穩定化合物。「視情況經取代之碳環基」係指碳環基或經取代之碳環基。
「芳基」在單獨使用或用作另一術語之一部分時意謂是否稠合的碳環芳族基，該碳環芳族基具有指定之碳原子數目或若未指定數目，則具有至多14個碳原子，諸如C6 -C14 芳基。特定芳基為苯基、萘基、聯苯、菲基、稠四苯基及類似者(參見例如，Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A.編) 第13版 表7-2 [1985])。特定芳基為苯基。「芳基」亦包括視情況與碳環基環稠合之芳環系統，如本文所定義。芳基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代之芳基」為獨立經附接在任何可獲得的原子處以產生穩定化合物之一或多個取代基取代的芳基，其中取代基如本文中所描述。「視情況經取代之芳基」係指芳基或經取代之芳基。
術語「雜原子」係指N、O及S。含有N或S原子之本發明化合物可視情況氧化成相應N-氧化物、亞碸或碸化合物。
「雜芳基」單獨或與本文中所描述的任何其他部分組合係指含有諸如5或6之5至10個環原子的單環芳環結構或具有8至10個原子含有獨立地選自由以下組成之群之諸如1至4、1至3或1至2的一或多個雜原子之雙環芳族基：O、S及N。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之N-氧化物。碳或雜原子為使得產生穩定化合物之雜芳環結構之附接點。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、喹喏啉基、吲哚𠯤基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、㗁唑基、噻唑基、噻吩基、異㗁唑基、㗁噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基及吲哚基。雜芳基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「經取代之雜芳基」為雜芳基，除非另外指示，否則該雜芳基獨立地經附接在任何可獲得的原子處以產生穩定化合物之例如1、2、3、4或5、亦如1、2或3個取代基、亦如1個取代基的一或多個取代基取代，其中取代基如本文中所描述。「視情況經取代之雜芳基」係指雜芳基或經取代之雜芳基。
「雜環烷基」意謂具有諸如3至6個之3至14個原子的飽和或不飽和非芳族單環、雙環、三環或多環環系統，其中該環中的1至4個碳原子經O、S或N雜原子置換。雜環烷基視情況與具有5至6個環成員之芳基或雜芳基稠合，且包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及第三環氮之N-氧化物。雜環烷基環之附接點在使得保持穩定環之碳或雜原子處。雜環烷基之實例包括(但不限於) N-𠰌啉基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯啶基、哌𠯤基、二氫苯并呋喃基及二氫吲哚基。雜環烷基可未經取代或視情況經如本文中下文所描述的一或多個取代基取代。
「視情況經取代之雜環烷基」表示經附接於任何可獲得的原子處以產生穩定化合物之例如1、2或3個取代基之1至3個取代基取代的雜環烷基，其中取代基如本文中所描述。
「雜環烷氧基」係指在單環、雙環、三環或多環環系統中具有指定數目個成員原子之-O-雜環烷基，且其中環中的1至4個碳原子經O、S或N雜原子置換。
「視情況經取代之雜環烷氧基」係指經附接於任何可獲得的原子處以產生穩定化合物之例如，1、2或3個取代基之1至3個取代基取代的雜環烷氧基，其中取代基如本文中所描述。
術語「腈」或「氰基」可互換地使用且係指與雜芳環、芳環及雜環烷基環的碳原子結合之-CN基團。
術語「側氧基」係指附接至飽和或不飽和部分之=O原子。=O原子可附接至作為環狀或非環狀部分之一部分的碳、硫或氮原子。
「羥基(hydroxyl/hydroxy)」係指-OH基團。
取代基-CO2 H可經諸如以下之生物電子等排替代物置換： 及類似者，其中R具有與如本文中所定義之RA 相同的定義。參見例如， The Practice of Medicinal Chemistry (Academic Press: New York, 1996), 第203頁處。
本文中所描述之化合物可以各種異構體形式存在，包括構型、幾何及構形異構體，包括例如順式或反式構形。化合物亦可以一或多種互變異構形式存在，包括單互變異構體及互變異構體混合物兩者。術語「異構體」意欲涵蓋本發明之化合物的所有異構體形式，包括化合物之互變異構形式。本發明之化合物亦可以開鏈或環化形式存在。在一些情況下，環化形式中之一或多者可由水損失引起。開鏈及環化形式之特定組成物可取決於如何分離、儲存或投與化合物。舉例而言，化合物可在酸性條件下主要以開鏈形式存在但在中性條件下環化。所有形式均包括在本發明中。
本文中所描述之一些化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映異構體及非對映異構體形式存在。本發明化合物可呈光學異構體或非對映異構體形式。因此，本發明涵蓋如本文中所描述的化合物及其用途，該等化合物呈其光學異構體、非對映異構體及其混合物形式，包括外消旋混合物。本發明化合物之光學異構體可藉由已知技術獲得，該等已知技術諸如不對稱合成、對掌性層析、模擬移動床技術或經由通過採用光學活性解析劑來化學分離立體異構體。
除非另外指示，否則術語「立體異構體」意謂實質上不含化合物之其他立體異構體的彼化合物之一種立體異構體。因此，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%之化合物的一種立體異構體及小於約20重量%之化合物的其他立體異構體，例如大於約90重量%之化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體，或大於約95重量%之化合物的一種立體異構體及小於約5重量%之化合物之其他立體異構體，或大於約97重量%化合物的一種立體異構體及小於約3重量%之化合物之其他立體異構體，或大於約99重量%的化合物之一種立體異構體及小於約1重量%之化合物的其他立體異構體。如上文所描述之立體異構體可視為包含本文中所描述的其各別重量百分比存在之兩種立體異構體的組成物。
如本文所用，術語「同位素物」為經同位素增濃之化合物。如本文所用且除非另外指示，否則術語「經同位素增濃」係指原子具有除該原子之天然充足的同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物含有至少一種以下原子，該原子具有除該原子之天然同位素組成以外之同位素組成。在同位素物中，「同位素增濃度」係指分子中的給定原子之代替該原子之天然同位素組成的特定同位素之量的併入百分比。舉例而言，在給定位置之1%之氘增濃意謂在給定樣品中有1%之分子在該指定位置含有氘。由於氘之自然存在的分佈為約0.0156%，因此使用非增濃起始物質合成之化合物中之任何位置處的氘增濃度為約0.0156%。
因此，如本文所用且除非另外指示，否則術語「同位素增濃因數」係指指定同位素之同位素組成與天然同位素組成之間的比率。
關於本文所提供之化合物，當特定原子之位置表示為具有氘或「D」或「H2 」時，應理解，該位置處之氘之豐度實質上大於氘之天然豐度，其為約0.015%。在特定具體例中，指定為具有氘之位置的最低同位素增濃因數通常為在各指定氘原子處至少1000 (15%氘併入)、至少2000 (30%氘併入)、至少3000 (45%氘併入)、至少3500 (52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5 %氘併入)。本文所提供之化合物之同位素增濃度及同位素增濃因數可使用一般熟習此項技術者已知的習知分析方法測定，包括質譜及核磁共振光譜。
若所描繪結構與給予該結構之名稱之間存在不一致，則以所描繪結構為準。另外，若結構或結構的一部分之立體化學性未用例如粗體或短劃線指示，則該結構或該結構的部分應解釋為涵蓋其所有立體異構體。然而，在一些情況下，在多於一個對掌性中心存在時，結構及名稱可表示為單一對映異構體以幫助描述相對立體化學性。熟習有機合成技藝者將理解，化合物是否根據用於製備其之方法製備為單一對映異構體。
如本文所用且除非另外相反規定，否則，術語「化合物」係包括性的，原因在於其涵蓋化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、同位素物及/或互變異構體。因此，舉例而言，式I或式II之化合物包括該化合物之同位素物之醫藥學上可接受之鹽。
在本說明書中，「醫藥學上可接受之鹽」為本發明之化合物的醫藥學上可接受之有機或無機酸或鹼鹽。代表性醫藥學上可接受之鹽包括例如鹼金屬鹽，鹼土鹽，銨鹽，水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate) (4,4-二胺二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、硫酸月桂酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有多於一個帶電原子。在此實例中，醫藥學上可接受之鹽可具有多種相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指與疾病相關聯之疾病或症狀的改善或根除。在某些具體例中，此類術語係指使疾病之擴散或惡化最小化，該最小化由向患有此類疾病之患者投與一或多種預防劑或治療劑產生。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指預防患者之疾病的發作、復發或擴散，該預防由投與預防劑或治療劑引起。
術語「有效量」係指在疾病之治療或預防中足夠提供治療效益或預防效益或延遲或使與疾病相關的症狀減至最少的本發明化合物或其他活性成分之量。另外，相對於本發明之化合物之治療有效量意謂在治療或預防疾病中提供治療效益之單獨或與其他療法組合的治療劑之量。與本發明化合物結合使用，術語可涵蓋改善總體療法、減少或避免疾病之症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效或與另一治療劑之協同作用的量。
「患者」或「個體」包括動物，諸如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔或天竺鼠。根據一些具體例，動物為哺乳動物，諸如非靈長類及靈長類(例如，猴及人類)。在一個具體例中，患者為人類，諸如人類嬰兒、兒童、青少年或成人。
「抑制劑」意謂預防或減少SAM合成之量的化合物。在一具體例中，抑制劑與MAT2A結合。在一個具體例中，抑制劑抑制MAT2A之功能。化合物
如上文一般所述，本發明提供化合物及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物，其中化合物符合式I：(I )
在式I中，L為O、S、NR或一鍵。R為H或C1 -C6 烷基。
R1 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C6 碳環基、-(C1 -C6 烷基)(C3 -C6 碳環基)及-(C1 -C6 烷基)(C3 -C6 -環烯基)，其中R1 中之任何烷基為直鏈或支鏈的。在一具體例中，R1 視情況經1至6個鹵基或1至6個氘取代。
替代地，在一具體例中，當L為NR時，則R及R1 與L組合表示3員至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)，其視情況經一或多個RA 取代。
R2 及R3 獨立地選自由以下組成之群：C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C6 碳環基、5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3員至14員雜環烷基(其中1至4雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)。R2 及R3 獨立且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA 、ORA 、鹵基、-N=N-RA 、-NRA RB 、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 、-C(O)ORA 、-C(O)NRA RB 、-OC(O)RA 、-Si(C1 -C6 烷基)3 及-CN。
R4 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基(視情況經一或多個鹵基、羥基或3員至14員雜環烷氧基(其中1至4個雜環烷氧基成員獨立地選自N、O及S)取代)、-O(C1 -C6 烷基) (視情況經一或多個鹵基取代)、-OH、鹵基、-CN、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 及-NRA RB 。
R5 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 -炔基、鹵基、-CN及-NRC RD 。
RA 及RB 獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、-羥基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-NH2 、-S(O)0-2 -(C1 -C6 烷基)、-S(O)0-2 -(C6 -C10 芳基)、-C(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)(C3 -C14 碳環基)、-C3 -C14 碳環基、-(C1 -C6 烷基)(C3 -C14 碳環基)、C6 -C10 芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環烷基) (其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)。
RA 及RB 之各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘、羥基、鹵基、-NR’2 (其中各R’獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)、-NHC(O)(OC1 -C6 烷基)、-NO2 、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 -烷基(C1 -C6 烷氧基)、-C(O)NH2 、C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-OC1 -C6 烷基、-Si(C1 -C6 烷基)3 、-S(O)0-2 -(C1 -C6 烷基)、C6 -C10 芳基、-(C1 -C6 烷基)(C6 -C10 芳基)、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6 -C14 芳基)。RA 及RB 中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基取代基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、-OC1 -C6 烷基、鹵基、-NH2 、-(C1 -C6 烷基)NH2 、-C(O)OH、CN及側氧基。
RC 及RD 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基。
在一些具體例中，R4 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基(視情況經一或多個鹵基、羥基或3員至14員雜環烷氧基(其中1至4個雜環烷氧基成員獨立地選自N、O及S)取代)、-O(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 及-NRA RB (其中RA 及RB 獨立地選自H及C1 -C6 烷基)；且R5 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及-NRC RD 。
在其他具體例中，R4 及R5 中之至少一者為H。舉例而言，R4 為H或R5 為H。替代地，R4 及R5 中之每一者為H。
視情況與本文中所述之任何其他具體例組合，多個具體例提供一種式I化合物，其中R2 為視情況經取代之C6 -C10 芳基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一個具體例中，R2 為視情況經取代之C6 -C10 芳基，諸如視情況經取代之苯基。在另一具體例中，R2 為視情況經取代之5員至10員雜芳基，且其中1個環成員為N。舉例而言，R2 為視情況經取代之5員或6員雜芳基，或視情況經取代之6員雜芳基，其一實例為視情況經取代之吡啶基。
在視情況與本文所述之任何其他具體例組合之一些具體例中，R3 為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。R3 之非限制性實例係選自由以下組成之群：苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁唑基、吡啶基、吡啶酮基、嗒𠯤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹㗁啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、㖕啉基、異㗁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二氧雜環己烯基及四氫苯并二氧雜環己烯基，其中之任一者視情況經取代。
在其他具體例中，R3 為視情況經取代之C6 -C10 芳基。一實例為視情況經取代之苯基。
本發明提供一些式I化合物，其中R2 為視情況經取代之苯基且R3 為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。
在各個具體例中，本發明提供一種式I化合物，其中L為O或NR。此外，根據其他具體例，R1 為視情況經取代之C1 -C6 烷基或視情況經取代之C3 -C6 -碳環基。R1 之一實例為視情況經1至3個F取代之C1 -C3 烷基。
根據一具體例，一小類式I化合物為以下化合物，其中L為O或NR及R為H；R1 為視情況經1至3個F取代之C1 -C3 烷基；R2 為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基(其中1個雜環烷基或雜芳基成員為N)或視情況經取代之C6 -C10 芳基；R3 為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基，其中1至3個雜環烷基或雜芳基成員獨立地選自N、O及S；且R4 及R5 中之每一者為H。在一些具體例中，L為NR。
在各個具體例中，本發明提供式I化合物之具體實施例及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物，如下表1中所闡述：
表 1
101 159
102 160
103 161
104 162
105 163
106 164
107 165
108 166
109 167
110 168
111 169
112 170
113 171
114 172
115 173
116 174
117 175
118 176
119 177
120 178
121 179
122 180
123 181
124 182
125 183
126 184
127 185
128 186
129 187
130 188
131 189
132 190
133 191
134 192
135 193
136 194
137 195
138 196
139 197
140 198
141 199
142 200
143 201
144 202
145 203
146 204
147 205
148 206
149 207
150 208
151 209
152 210
153 211
154 212
155 213
156 214
157 215
158 216
   217
在其他多個具體例中，本發明提供式I化合物之其他具體實施例及其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物，如下表2中所闡述。
表 2
301 317
302 318
303 319
304 320
305 321
306 322
307 323
308 324
309 325
310 326
311 327
312 328
313 329
314 330
315 331
316 332
醫藥組成物
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之與醫藥學上可接受之載劑摻合的一或多種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體及/或同位素物。在一些具體例中，根據醫藥混配之習慣作法，組成物進一步含有一或多種額外治療劑、醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、佐劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、著色劑、緩衝劑或風味賦予劑。
在一個具體例中，醫藥組成物包含選自表1中所示之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體及/或同位素物；以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之醫藥組成物以與良好醫學實踐一致的方式調配、給藥且投與。在此上下文中，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定個體、個體的臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。
所投與之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體及/或同位素物)的「治療有效量」藉由此類考慮因素進行調節且為對癌症施加細胞毒性作用或抑制MAT2A活性或兩者所必需之最少量。此量可總體上低於對正常細胞或個體有毒的量。通常，所投與之本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)的初始治療有效量在每天每公斤患者體重約0.01至約200 mg或約0.1至約20 mg範圍內，其中典型初始範圍為約0.3至約15毫克/公斤/天。諸如錠劑及膠囊之口服單位劑型可含有約1 mg至約1000 mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在另一具體例中，此類劑型含有約50 mg至約500 mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在又一具體例中，此類劑型含有約25 mg至約200 mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在再一具體例中，此類劑型含有約10 mg至約100 mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。在另一具體例中，此類劑型含有約5 mg至約50 mg本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或互變異構體)。
組成物可以劑量單位調配物形式經口、局部、非經腸、藉由吸入或噴霧或經直腸投與。如本文所用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。
根據本發明之適合口服組成物包括(但不限於)錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。
本發明之範疇內所涵蓋的為適用於單一單位劑量之醫藥組成物，該等醫藥組成物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之立體異構體、鹽或互變異構體及醫藥學上可接受之載劑。
適用於經口使用之組成物可根據本技藝已知用於製造醫藥組成物之任何方法來製備。舉例而言，化合物之液體調配物含有選自由以下組成之群的一或多種試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供MAT2A抑制劑之醫藥學上適口之製劑。
針對錠劑組成物，與無毒的醫藥學上可接受之賦形劑混合的本發明化合物用於製造錠劑。此類賦形劑之實例包括(但不限於)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可不包覆包衣或其可藉由已知之包衣技術包覆包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此提供所需時間段之持續治療作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用於經口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
針對水性懸浮液，本發明之化合物與適用於維持穩定懸浮液之賦形劑混合。此類賦形劑之實例包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠。
口服懸浮液亦可含有分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂，例如卵磷脂；或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
可藉由使本發明之化合物懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。
可添加甜味劑(諸如上述之彼等甜味劑)及調味劑，以提供適口之口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑諸如抗壞血酸來保存。
適用於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒提供與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑摻合之本發明化合物。合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文已提及之彼等例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑以及著色劑。
本發明之醫藥組成物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟，或此等之混合物。適合之乳化劑可為天然產生之膠狀物，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然產生之磷脂，例如大豆、卵磷脂；及衍生自脂肪酸及己醣醇，酸酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
糖漿及酏劑可利用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及著色劑。醫藥組成物可呈無菌可注射液、水性懸浮液或油性懸浮液形式。該懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
通式I之化合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。此等組成物可藉由將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因而將在直腸中熔融以釋放藥物。此類物質為可可脂及聚乙二醇。
用於非經腸投與之組成物於無菌介質中投與。取決於所使用之媒劑及調配物中藥物之濃度濃度，非經腸調配物可為懸浮液或含有經溶解藥物的溶液。諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之佐劑亦可添加至非經腸組成物中。使用方法
MAT2A酶在細胞中催化自甲硫胺酸及ATP合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM)。因此，在本發明之另一具體例中，提供一種抑制細胞中SAM合成之方法，其包含將有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體及/或同位素物引入至細胞中。在一具體例中，細胞處於個體中。在一些具體例中，式I化合物用於鑑別例如在用於結合至MAT2A或用於抑制SAM產生的競爭檢定中作為MAT2A抑制劑之其他化合物。藉由具有可偵測標記之測試化合物與MAT2A結合或抑制SAM產生可在本發明之未標記化合物存在及不存在的情況下量測。
本發明亦提供一種用於治療罹患癌症之個體的方法，該方法包含向個體投與有效量之如本文所述之MAT2A抑制劑化合物。在一些具體例中，MAT2A抑制劑為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一具體例中，視情況與任何其他具體例組合，個體為哺乳動物，諸如人類。
在一具體例中，癌症為MTAP缺失型癌症。在一些具體例中，癌症為選自由以下組成之群的癌症：間皮瘤、神經母細胞瘤、腸癌(諸如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤、頭頸癌、淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、多發性骨髓瘤(MM)、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
在其他具體例中，癌症係選自肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺泡細胞肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病(Hodgkin’s Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、膀胱癌、腎臟或尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、間皮瘤、肝細胞癌、膽道癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)腫瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、脊膜瘤、鱗狀細胞癌、垂體腺瘤，其包括以上癌中之任一者之耐藥及/或難治性形式或以上癌中的一或多者之組合。
在一些具體例中，癌症係選自由以下組成之群：B細胞急性淋巴球性白血病(B-ALL)、間皮瘤、淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤及乳癌。
在其他具體例中，肺癌為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。
在其他具體例中，乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
在其他具體例中，腦癌為選自由以下組成之群的腦瘤：神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、脊膜瘤、神經管胚細胞瘤、周圍神經外胚瘤及顱咽管瘤。
在另其他具體例中，癌症為選自由以下組成之群的淋巴瘤：套細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)。如本文中所用，表現成人T細胞白血病/淋巴瘤係指可在身體之血液(白血病)、淋巴結(淋巴瘤)、皮膚或多個區域中發現的罕見且通常侵略性之T細胞淋巴瘤。
如下文所大體描述，甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)為在所有正常組織中發現之催化甲硫基腺苷(MTA)轉化成腺嘌呤及5-甲硫核糖-1-磷酸酯之酶。補救腺嘌呤以產生單磷酸腺苷，且將5-甲硫核糖-1-磷酸酯轉化成甲硫胺酸及甲酸酯。由於此補救途徑，所以MTA在例如用諸如L-丙胺菌素之抗代謝物阻斷新生嘌呤合成時可充當替代嘌呤源。許多人類及鼠類惡性細胞缺乏MTAP活性。不僅在組織培養細胞中發現MTAP缺乏症而且缺乏症亦存在於原發性白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、黏液軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織肉瘤、非何杰金氏淋巴瘤及間皮瘤。舉例而言，MTAP缺失(亦即，MTAP缺失型)之癌細胞的增殖藉由用使用MAT2A之小分子抑制劑確認的shRNA阻斷MAT2A表現來抑制。K. Marjon 等人，Cell Reports 15 (2016) 574-587，其以引用之方式併入本文中。無MTAP或MTAP缺失型癌症為MTAP基因已缺失或損失或以其它方式去活化之癌症或MTAP蛋白具有降低或減弱之功能或存在減少的癌症。
因此，在本發明之一具體例中，提供一種治療個體之癌症的方法，其中癌症之特徵為與MTAP基因及/或蛋白存在且完全起作用的癌症相比或與帶有野生型MTAP基因之癌症相比，MTAP表現減少或不存在或MTAP基因不存在或MTAP蛋白之功能降低。該方法包含向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體及/或同位素物。
在另一具體例中，提供一種治療個體內之MTAP缺失型癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一具體例中，MTAP缺失型癌症係選自白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形細胞瘤、骨肉瘤、頭頸癌、黏液軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織肉瘤、淋巴瘤及間皮瘤。
在一具體例中，MTAP缺失型癌症為胰臟癌。在另一具體例中，MTAP缺失型癌症係選自膀胱癌、黑色素瘤、腦癌、肺癌、胰臟癌、乳癌、肝癌、食道癌、胃癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、結腸癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、多形性膠質母細胞瘤(GBM)及非小細胞肺癌(NSCLC)。
對MTAP零位細胞株之基因組分析顯示併入KRAS突變或p53突變之細胞株對MAT2A抑制敏感。因此，本發明之一具體例提供一種用於治療個體之癌症之方法，其中癌症之特徵為MTAP表現減少或不存在或MTAP基因不存在或MTAP蛋白之功能降低，該方法包含向個體投與治療有效量之式I化合物，其中該癌症之進一步特徵為存在突變KRAS或突變p53。在一具體例中，提供一種治療個體之具有突變型KRAS或突變型p53之MTAP缺失癌症的方法，其包含向個體投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體及/或同位素物。舉例而言，癌症為MTAP缺失且KRAS突變的、MTAP缺失且p53突變的或MTAP缺失、KRAS突變及p53突變中之每一者。
術語「突變KRAS」或「KRAS突變」係指併入改變其正常功能之活化突變及編碼此蛋白質的基因之KRAS蛋白。例如，突變KRAS蛋白可在位置12或13處併入單一胺基酸取代。在一特定具體例中，KRAS突變體併入G12X或G13X取代，其中X表示指定位置處之任何胺基酸變化。在一特定具體例中，取代為G12V、G12R、G12C或G13D。在另一具體例中，取代為G13D。藉由「突變p53」或「p53突變」意謂併入抑制或消除其腫瘤抑制劑功能之突變的p53蛋白(或編碼該蛋白質之基因)。在一具體例中，該p53突變為Y126_splice、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_splice、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。在一具體例中，前述癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、頭頸癌、胃癌、乳癌、結腸癌或卵巢癌。
在另一具體例中，本文中所揭示之化合物適用作用於分解疾病相關之蛋白質的配位體。此方法之實例為PROTAC (蛋白分解靶向嵌合體(PROteolysis TArgeting Chimera))。PROTAC為包含選自本文中所揭示之能夠結合目標蛋白的化合物中之一者的配位體部分及藉由E3接合酶識別且聚泛素化的接合酶靶向部分，諸如肽部分(稱為降解決定子)兩者之雙功能分子。因此，PROTAC與目標蛋白非共價地結合，且經由降解決定子募集E3接合酶，此使得所結合目標聚泛素化且降解。大量公開案描述PROTAC在包括腫瘤學之各種治療領域中之臨床前使用。參見例如, Lu 等人Chemistry & Biology 22 (2015) 755-763。
態樣
態樣1. 一種根據式I之化合物：(I ) 其中 L為O、S、NR或鍵； R為H或C1 -C6 烷基； R1 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C3 -C6 碳環基、-(C1 -C6 烷基)(C3 -C6 碳環基)及-(C1 -C6 烷基)(C3 -C6 -環烯基)，其中 R1 中之任何烷基為直鏈或支鏈的，及 R1 視情況經1至6個鹵基取代； 或當L為NR時，則R及R1 與L組合表示3員至6員雜環烷基(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)，其視情況經一或多個RA 取代； R2 及R3 獨立地選自由以下組成之群：C6 -C10 芳基、C3 -C6 碳環基、5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)及3員至14員雜環烷基(其中1至4雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)， 其中R2 及R3 獨立且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA 、ORA 、鹵基、-N=N- RA 、NRA RB 、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 、-C(O)ORA 、-C(O)NRA RB 、-OC(O)RA 及-CN； R4 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基(視情況經一或多個鹵基取代)、-O(C1 -C6 烷基) (視情況經一或多個鹵基取代)、-OH、鹵基、-CN、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 及-NRA RB ； R5 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 -炔基、鹵基、-CN及-NRC RD ； RA 及RB 獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、-羥基、側氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、-NH2 、-S(O)0-2 -(C1 -C6 烷基)、-S(O)0-2 -(C6 -C10 芳基)、-C(O)(C1 -C6 烷基)、-C(O)(C3 -C14 碳環基)、-C3 -C14 碳環基、-(C1 -C6 烷基)(C3 -C14 碳環基)、C6 -C10 芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)； 其中RA 及RB 之各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經一或多個選自由組成之群的取代基取代：羥基、鹵基、-NR’2 (其中各R’獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)、-NHC(O)(OC1 -C6 烷基)、-NO2 、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1 -C6 烷基)、-C1 -C6 -烷基(C1 -C6 烷氧基)、-C(O)NH2 、C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-OC1 -C6 烷基、-Si(C1 -C6 烷基)3 、-S(O)0-2 -(C1 -C6 烷基)、C6 -C10 芳基、-(C1 -C6 烷基)(C6 -C10 芳基)、3員至14員雜環烷基及-(C1 -C6 烷基)-(3員至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6 -C14 芳基)，其中RA 及RB 中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、-OC1 -C6 烷基、鹵基、-NH2 、-(C1 -C6 烷基)NH2 、-C(O)OH、CN及側氧基， RC 及RD 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣2. 如態樣1之化合物，其中 R4 係選自由以下組成之群：H、視情況經一或多個鹵基取代之C1 -C6 烷基、-O(C1 -C6 烷基)、-(C1 -C6 烷基)NRA RB 及-NRA RB (其中RA 及RB 獨立地選自H及C1 -C6 烷基)；及 R5 係選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及-NRC RD 。
態樣3. 如態樣1或2之化合物，其中R4 及R5 中之至少一者為H。
態樣4. 如態樣1至3中任一項之化合物，其中R4 為H。
態樣5. 如態樣1至4中任一項之化合物，其中R5 為H。
態樣6. 如態樣1至5中任一項之化合物，其中R4 及R5 中之每一者為H。
態樣7. 如態樣1至6中任一項之化合物，其中R2 為C6 -C10 芳基或5員至10員雜芳基。
態樣8. 如態樣7之化合物，其中R2 為C6 -C10 芳基。
態樣9. 如態樣8之化合物，其中R2 為苯基。
態樣10. 如態樣7之化合物，其中R2 為5員至10員雜芳基，且其中1個環成員為N。
態樣11. 如態樣10之化合物，其中R2 為5員或6員雜芳基。
態樣12. 如態樣10或11之化合物，其中R2 為6員雜芳基。
態樣13. 如態樣10至12中任一項之化合物，其中R2 為吡啶基。
態樣14. 如態樣1至12中任一項之化合物，其中R3 為3員至14員雜環烷基或5員至10員雜芳基。
態樣15. 如態樣14之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁唑基、吡啶基、吡啶酮基、嗒𠯤基(pyradazinyl)、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹㗁啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、㖕啉基、異㗁唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二氧雜環己烯基及四氫苯并二氧雜環己烯基。
態樣16. 如態樣1至12中任一項之化合物，其中R3 為C6 -C10 芳基。
態樣17. 如態樣16之化合物，其中R3 為苯基。
態樣18. 如態樣1至6中任一項之化合物，其中R2 為苯基且R3 為3員至14員雜環烷基或5員至10員雜芳基。
態樣19. 如態樣1至18中任一項之化合物，其中L為O或NR。
態樣20. 如態樣19之化合物，其中R1 為C1 -C6 烷基或C3 -C6 碳環基。
態樣21. 如態樣19或20之化合物，其中R1 為視情況經1至3個F取代之C1 -C3 烷基。
態樣22. 如態樣1之化合物，其中 L為O或NR且R為H； R1 為視情況經1至3個F取代之C1 -C3 烷基； R2 為3員至14員雜環烷基或5員至10員雜芳基(其中1個雜環烷基或雜芳基成員為N)或C6 -C10 芳基； R3 為3員至14員雜環烷基或5員至10員雜芳基，其中1至3個雜環烷基或雜芳基成員獨立地選自N、O及S；及 R4 及R5 中之每一者為H。
態樣23. 如態樣22之化合物，其中L為NR。
態樣24. 如態樣1之化合物，其中該化合物係選自下表：
101 159
102 160
103 161
104 162
105 163
106 164
107 165
108 166
109 167
110 168
111 169
112 170
113 171
114 172
115 173
116 174
117 175
118 176
119 177
120 178
121 179
122 180
123 181
124 182
125 183
126 184
127 185
128 186
129 187
130 188
131 189
132 190
133 191
134 192
135 193
136 194
137 195
138 196
139 197
140 198
141 199
142 200
143 201
144 202
145 203
146 204
147 205
148 206
149 207
150 208
151 209
152 210
153 211
154 212
155 213
156 214
157 215
158 216
   217
態樣25. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如態樣1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
態樣26. 一種用於治療罹患癌症之個體的方法，其包含向個體投與有效量之如態樣1至24中任一項之MAT2A抑制劑化合物。
態樣27. 如態樣26之方法，其中該癌症為MTAP缺失型癌症。
態樣28. 一種用於抑制細胞中S-腺苷甲硫胺酸(SAM)合成之方法，其包含將有效量之如態樣1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽引入至細胞中。
態樣29. 如態樣28之方法，其中細胞處於個體中。
態樣30. 一種用於抑制個體中之S-腺苷甲硫胺酸(SAM)合成之方法，其包含向個體投與有效量之至少一種如態樣1至24中任一項之化合物或其鹽。
態樣31. 一種用於治療罹患癌症之個體的方法，其包含向個體投與有效量之如態樣1至24中任一項之化合物。
態樣32. 如態樣31之方法，其中該癌症為MTAP缺失型癌症。
態樣33. 如態樣26、27、31及32中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：間皮瘤、神經母細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤、淋巴瘤、頭頸癌、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤及漿細胞瘤。
態樣34. 如態樣31或32之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：B細胞急性淋巴球性白血病(B-ALL)、間皮瘤、淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤及乳癌。
態樣35. 如態樣34之方法，其中該癌症為肺癌，其係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。
態樣36. 如態樣34之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群的腦瘤：神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、脊膜瘤、神經管胚細胞瘤、周圍神經外胚瘤及顱咽管瘤。
態樣37. 如態樣34之方法，其中該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。
態樣38. 如態樣34之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群的淋巴瘤：套細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤及成人T細胞白血病/淋巴瘤。
態樣39. 一種用於治療罹患癌症之個體的方法，其中該癌症特徵為與其中存在甲硫基腺苷磷酸化酶 (MTAP)基因或蛋白及/或其充分起作用之癌症相比，MTAP基因表現減少或不存在、不存在該MTAP基因或MTAP蛋白功能降低，該方法包含向該個體投與治療有效量之如態樣1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
態樣40. 如態樣1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制S-腺苷甲硫胺酸(SAM)合成。
態樣41. 如態樣1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療罹患癌症之個體之癌症。
態樣42. 如態樣41之化合物，其中該癌症為MTAP缺失型癌症。
態樣43. 如態樣41或42之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：間皮瘤、神經母細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤、淋巴瘤、頭頸癌、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤及漿細胞瘤。
態樣44. 如態樣41或42之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：B細胞急性淋巴球性白血病(B-ALL)、間皮瘤、淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤及乳癌。
態樣45. 如態樣44之化合物，其中該癌症為肺癌，其係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。
態樣46. 如態樣44之化合物，其中該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。
態樣47. 如態樣44之化合物，其中該癌症為選自由以下組成之群的腦瘤：神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、脊膜瘤、神經管胚細胞瘤、周圍神經外胚瘤及顱咽管瘤。
態樣48. 如態樣41至43中任一項之化合物，其中該癌症為選自由以下組成之群的淋巴瘤：套細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及成人T細胞白血病/淋巴瘤。實施例
將參考以下實施例更充分地理解本發明。然而，該等實施例不應視為限制本發明之範疇。
單位及術語列表：
anhy. 無水
aq. 水溶液
min 分鐘
mL 毫升
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
MS 質譜法
NMR 核磁共振
TLC 薄層層析
HPLC 高效液相層析
RT(r.t.) 室溫
NMR光譜
Hz 赫茲
δ 化學位移
J 耦合常數
s 單峰
d 二重峰
t 三重峰
q 四重峰
m 多重峰
br 寬峰
qd 四重二重峰
dquin 雙重五重峰
dd 雙重二重峰
dt 雙三重峰
溶劑及試劑：
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲醯胺
Et2 O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氫呋喃
AcOH 乙酸
HCl 鹽酸
H2 SO4 硫酸
NH4 Cl 氯化銨
KOH 氫氧化鉀
NaOH 氫氧化鈉
K2 CO3 碳酸鉀
Na2 CO3 碳酸鈉
TFA 三氟乙酸
Na2 SO4 硫酸鈉
NaBH4 硼氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
LiHMDS 六甲基二矽烷基胺基鋰
NaHMDS 六甲基二矽烷基胺基鈉
LAH 氫化鋁鋰
NaBH4 硼氫化鈉
LDA 二異丙胺基鋰
Et3 N 三乙胺
DMAP 4-(二甲胺基)吡啶
DIPEA N,N -二異丙基乙胺
NH4 OH 氫氧化銨
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺
HOBt 1-羥基苯并三唑
HATU O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四-甲金尿
Xphos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
BINAP 2,2’-雙(二苯基磷烷基)-1,1’-聯萘
通用實驗
在以下實施例中，試劑及溶劑購自商業來源(諸如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI及Shanghai Chemical Reagent Company)，且除非另外說明，否則未經進一步純化即使用。急驟層析在Ez Purifier III上使用具有200至300目矽膠粒子之管柱進行。分析型及製備型薄層層析(TLC)盤為HSGF 254 (0.15至0.2 mm厚，Shanghai Anbang Company, China)。核磁共振(NMR)光譜在Brucker AMX-400 NMR (Brucker，Switzerland)上獲得。化學位移以距四甲基矽烷之低場區的百萬分率(ppm，δ)為單位來報導。質譜用來自Waters LCT TOF Mass Spectrometer (Waters，USA)之電噴霧電離(ESI)得出。在Agilent 1200液相層析(Agilent, USA，管柱：Ultimate 4.6 mm × 50 mm，5 µm，移動相A：含於水中之0.1%甲酸；移動相B：乙腈)上記錄HPLC層析。在Initiator 2.5微波合成儀(Biotage, Sweden)上進行微波反應。
通用程序I：
經由描繪為通用程序I之流程獲得結構1.9 、 1.11 及1.12 之化合物。以嗒𠯤酮1.1 開始，使用親電溴化產生雜環溴化物1.2 。使用錢-蘭(Chan-Lam)偶合安置所需R3 基團以產生化合物1.3 。在此階段，藉由使用鈴木(Suzuki)交叉偶合伴隨試劑1.4 (方法A)或施蒂勒(Stille)交叉偶合伴隨試劑1.5 (方法B)安置所需R4 及R5 基團。隨後在鹼性條件下將所得中間物1.6 環化成所需雙環核1.7 。使用鈴木交叉偶合安置所需R2 基團以產生化合物1.8 。隨後將化合物1.8 烷基化以安置所需R1 基團且提供結構1.9 之最終化合物。或者，將化合物1.8 氯化，得到芳基氯1.10 ，且經由親核芳族取代安置所需R1 ，得到結構1.11 之最終化合物(方法C)。或者，使用BOP活化化合物1.8 ，且經由親核芳族取代安置所需N-連接之R1 ，得到結構1.12 之最終化合物(方法D)。
經由通用程序I (方法A)製備實施例101：
步驟 A ： 5-胺基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮
在80℃下在5分鐘內經由注射器向5-胺基-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮(1.2 g，8.2 mmol，1.0當量)及NaOAc (0.74 g，9.1 mmol，1.1當量)於MeCN (40 mL)中之懸浮液中添加Br2 (1.45 g，9.1 mmol，1.1當量)。將所得混合物在80℃下再攪拌1小時。冷卻至室溫後，減壓移除揮發物，用冰冷卻之H2 O (20 mL)稀釋，過濾所得白色沈澱物，且收集濾餅且減壓乾燥，得到呈白色固體狀之5-胺基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮(1.48 g，80%產率)。LC-MS (ESI):m/z 224, 226 [M+H]+ 。
步驟 B ： 5-胺基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮
向5-胺基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮(590 mg，2.63 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之懸浮液中添加(2-甲基-2H-吲唑-5-基)硼酸(555 mg，3.15 mmol，1.2當量)、Cu(OAc)2 (478 mg，2.63 mmol，1.0當量)及吡啶(422 μL，5.26 mmol，2.0當量)。將所得混合物在50 ℃下(空氣氛圍)攪拌8小時且藉由TLC監測反應。完成後，用H2 O (30 mL)稀釋反應混合物，將所得懸浮液再攪拌30分鐘，收集沈澱物且經冰冷卻之H2 O (30 mL × 3)洗滌且減壓乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-胺基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮(770 mg，82%產率)。LC-MS (ESI):m/z 354, 356 [M+H]+ 。
步驟 C ： (E)-3-(4-胺基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯
向5-胺基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮(500 mg，1.41 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸乙酯(350 mg，1.55 mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl2 (103 mg，0.14 mmol，0.1當量)及K2 CO3 (389 mg，2.82 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水(30 mL)且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之(E)-3-(4-胺基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯(316 mg，60%產率)。LC-MS (ESI):m/z 374 [M+H]+ 。
步驟 D ： 4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
在室溫下向(E)-3-(4-胺基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯(400 mg，1.07 mmol，1.0當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (295 mg，2.14 mmol，2.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。隨後添加冰水(30 mL)且用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(319 mg，85%產率)。LC-MS (ESI):m/z 328 [M+H]+ 。
步驟 E ： 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
將4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(1 g，3.05 mmol，1.0當量)、(4-氯苯基)硼酸(954 mg，6.1 mmol，2.0當量)、Pd(OAc)2 (68 mg，0.3 mmol，0.1當量)、S-Phos (251 mg，0.61 mmol，0.2當量)及K2 CO3 (1.26 g，9.15 mmol，3.0當量)於二㗁烷/H2 O (110 mL，10/1, v/v)中之溶液在110℃下在N2 氛圍下攪拌2小時。添加冰水(30 mL)且用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(700 mg，57%產率)。LC-MS:m/z 404 [M+H]+ 。
步驟 F ： 4-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(200 mg，0.495 mmol，1.0當量)、(溴甲基)環丙烷(0.2 mL，2.0 mmol，4.0當量)、Cs2 CO3 (484 mg，1.5 mmol，3.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到4-(4-氯苯基)-6-(環丙基甲氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 101) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36-1.19 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H)。
LC-MS (ESI) :m/z 458 [M+H]+
經由通用程序I (方法B)製備實施例102：
步驟 C ： 4-氯-6-羥基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將5-胺基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮(1 g，2.8 mmol，1.0當量)、(Z)-4,4,4-三氟-3-(三丁基錫烷基)丁-2-烯酸乙酯(Ref：Synlett,2012 ,23 , 755-759) (2.6 g，5.6 mmol，2.0當量)、Pd(PPh3 )4 (655 mg，0.567 mmol，0.2當量)及CuI (216 mg，1.13 mmol，0.4當量)於DMF (10 mL)中之溶液在100 ℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。用CsF (飽和水溶液) (30 mL)淬滅反應混合物且再攪拌30分鐘，過濾所得懸浮液，收集沈澱物且用EtOAc(20 mL)濕磨，得到呈黃色固體狀之4-氯-6-羥基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(800 mg，71%產率)。LC-MS (ESI):m/z 396 [M+H]+ 。
6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-8-( 三氟甲基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 102) 係由2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯經由通用程序I (步驟E、F)合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, JHF = 73.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (tt, JHF = 54.0 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 (td, JHF = 14.8 Hz, J = 2.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 568 [M+H]+ 。
經由通用程序I (方法C)製備實施例103：
步驟 G ： 6-氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(100 mg，0.284 mmol 1.0當量)於POCl3 (5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。減壓移除過量POCl3 且將殘餘物小心地倒入冰冷卻之NaHCO3 (飽和水溶液) (10 mL)，用DCM (10 mL × 3)萃取所得混合物，用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈紅色固體狀之6-氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(60 mg，57%產率)。LC-MS (ESI):m/z 422 [M+H]+ 。
步驟 H ： 4-(4-氯苯基)-6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將6-氯-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(60 mg，0.142 mmol，1.0當量)、乙胺鹽酸鹽(58 mg，0.71 mmol，5.0當量)、CsF (108 mg，0.71 mmol 5.0當量)及DIPEA (92 mg，0.71 mmol，5.0當量)於THF (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(4-氯苯基)-6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例 103) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.46 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 431 [M+H]+ 。
經由通用程序I (方法D)製備實施例301：
步驟 I ： 2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 301)
向6-羥基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(100 mg，0.26 mmol，1.0當量)、BOP (173 mg，0.39 mmol，1.5當量)於DMF(5 mL)中之溶液中添加DIEA (0.13 mL，0.78 mmol，3.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2,2,2-三氟乙-1-胺(0.06 mL，0.78 mmol，3.0當量)且在室溫下再攪拌2小時。完成後，藉由添加冰水(10 mL)淬滅反應且用EtOAc (10 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 301) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 466 [M+H]+ 。
上文關於通用程序 I ( 方法 A) 所闡述之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
化合物編號 結構 特徵
實施例104 6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例105 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, JHF = 73.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.36 (t, JHF = 54.4 Hz, 1H), 4.55 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 2.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
實施例106 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 464.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (t, JHF = 54.4 Hz, 1H), 4.60 (td, JHF = 14.8 Hz, J = 2.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
實施例107 4-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (tt, JHF = 54.5 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62 (td, JHF = 15.2, J = 3.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 4H).
實施例108 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(甲氧基-d3 )苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (td, JHF = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例109 6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 518.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.58 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H).
實施例110 6-乙氧基-4-(4-(甲氧基-d3 )苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
實施例111 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-丙氧基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 478.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
實施例112 6-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 389.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例113 4-(4-氯苯基)-6-環丙基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ: 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 0.91-0.83 (m, 4H).
實施例114 4-(4-環丙基苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 474.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.58 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H).
實施例115 6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 428.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz,, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例116 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.99 (q, JHF = 8.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例117 4-(4-氯苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
實施例118 4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 462.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 4.98 (q, JHF = 8.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
實施例119 4-(4-氯苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 9.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
實施例120 4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 465.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.82 (t, JHF = 72.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
實施例121 6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 483.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49-8.42 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
實施例122 4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 441.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.80 (t, JHF = 72 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
實施例123 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 518.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 72.0 Hz, 1H), 7.25 (d, JHF = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例124 4-(4-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 468.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.38 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H).
實施例125 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 500.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例126 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 501.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.61 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例127 6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例128 6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 519.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例129 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(2-氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 482.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.22 (s, 3H).
實施例130 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 465.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (t, JHF = 54.4 Hz, 1H), 4.62 (td, JHF = 14.8 Hz, J= 2.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
實施例131 6-(環丁基甲氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 504.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.8-2.63 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 4H).
實施例132 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮-酮 LC-MS (ESI): m/z 532.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 72.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.87-2.75 (m, 2H).
實施例133 6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-苯基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 434.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.39 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例134 6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(吡啶-4-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例135 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基-2-(4-甲氧苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例136 6-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例137 6-(環丙基甲氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 490.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.08 (m, 1H), 0.62-0.42 (m, 2H), 0.32-0.13 (m, 2H).
實施例138 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-異丙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 478.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.23-5.08 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
實施例139 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(6-(甲氧基-d3 )吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 468.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H).
實施例140 4-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (t, JHF = 54.4 Hz, 1H), 4.58 (t, JHF = 14.0 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例141 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-異丁氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 492.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
實施例142 (使用(E )-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丁-2-烯酸甲酯(Ref：Tetrahedron2012, 68 , 3444-3449)合成) 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 614.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 1.83-1.45 (m, 6H).
實施例143 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 471 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 3H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (tt, J = 54.3, 3.3 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 15.2, 3.3 Hz, 2H).
實施例144 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-甲氧苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 467 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.94-7.70 (m, 3H), 7.12-6.96 (m, 3H), 6.42 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 15.2, 3.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
實施例145 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 467 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 7.35 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
實施例146 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-異丙氧基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.35 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.16 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
實施例147 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 478 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 – 8.02 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (tt, J = 54.3, 3.4 Hz, 1H), 4.66 (td, J = 15.1, 3.4 Hz, 2H), 2.23 (tt, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 1.10-0.98 (m, 4H).
實施例148 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 504 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (tt, J = 54.2, 3.3 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 15.1, 3.4 Hz, 3H).
實施例149 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 454.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.47 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.86-5.80 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.92-3.79 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H).
實施例150 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 473.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.18 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H).
實施例151 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-甲氧基-d3 -苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 470.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.52 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H).
實施例152 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.47 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (tt, JHF = 56.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 4.71 (td, JHF = 15.2 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 3H) 2.21-2.09 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H).
實施例153 6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯合成，隨後用TFA-DCM脫Boc) LC-MS: m/z 424.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.31 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (tt, JHF = 54.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.92 (td, J = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H).
實施例302 6-(環丙基甲氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 439 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.27-1.17 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 2H).
實施例303 6-(環丙基甲氧基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 465 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.05-0.93 (m, 4H), 0.59-0.47 (m, 2H), 0.33-0.22 (m, 2H).
實施例304 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-環丙基苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.1 Hz, J = 3.3 Hz, 2H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.84-0.64 (m, 2H).
上文關於通用程序 I ( 方法 C) 所闡述之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
化合物編號 結構 特徵
實施例154 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 485.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.21 (s, 3H).
實施例155 4-(4-氯苯基)-6-(環丙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 443.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H).
實施例156 4-(4-氯苯基)-6-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.17 (tt, JHF = 56.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.79-3.69 (m, 2H).
實施例157 6-(2-氟乙氧基)-4-(4-(甲氧基-d3 )苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 449.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 3H), 4.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H).
實施例158 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(乙硫基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 480.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 3H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例159 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 463.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.46 (s, 1H), 8.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.45-3.21 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例160 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 517.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.21 (s, 3H).
實施例161 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(乙氧基-d5 )-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H).
實施例162 6-(環丙胺基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.89-2.86 (m, 1H) 0.77-0.73 (m, 2H), 0.58-0.54 (m, 2H).
實施例163 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(吡咯啶-1-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 6.4 Hz, 2H).
實施例164 6-(氮雜環丁烷-1-基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.70 – 7.63 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.14-4.04 (m, 2H), 2.34 (h, J = 7.3 Hz, 2H).
實施例165 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)硫基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 534.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.51 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.19 (q, J = 10.4 Hz, 2H).
實施例305 6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 412 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.21 (br, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例306 6-(環丙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 424 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.95 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H).
實施例307 6-(乙胺基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 428 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例308 6-(環丙胺基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 440 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 0.76-0.72 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H).
實施例309 4-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 438 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.24 (br, 2H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.94 (m, 4H).
實施例310 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 448 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.06 (s, 1H), 8.52-8.43 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (t, JHF = 55.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.34 (br, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例311 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-環丙基苯基)-6-(乙胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 440 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.41 (br, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.91 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
實施例312 4-(4-環丙基苯基)-6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 437 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.45 (s, 1H), 8.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.30 (br, 2H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.77-0.64 (m, 2H).
實施例313 4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.12 (t, JHF = 73.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例314 4-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 501 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.35-4.14 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.71-1.98 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.02-0.83 (m, 4H).
上文關於通用程序 I ( 方法 D) 所闡述之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
化合物編號 結構 特徵
實施例315 6-((環丙基甲基)胺基)-4-(6-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.12-0.86 (m, 5H), 0.50-0.36 (m, 2H), 0.22-0.09 (m, 2H).
實施例316 6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.15 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 9.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.31 (br, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例317 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 502 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.92 (t, JHF = 55.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 5H).
實施例318 6-((2,2-二氟乙基)胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 448 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.15 (tt, JHF = 56.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.75 (t, JHF = 15.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H).
實施例319 6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-(甲基-d3 )吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 484 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.02 (s, 1H), 8.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (t, JHF = 55.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.16 (tt, JHF = 56.4 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.75 (t, JHF = 15.8 Hz, 2H).
實施例320 6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-(甲基-d3 )吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮    使用如所述中間物(6-(甲基-d3 )吡啶-3-基)硼酸製備。 LC-MS: m/z 415 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H,與H2O峰重疊), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
合成中間物(6-(甲基-d3 )吡啶-3-基)硼酸：
步驟 A ： 5-甲氧基-2-(甲基-d3 )吡啶
在0℃下在N2 氛圍下向2-溴-5-甲氧基吡啶(7 g，37.2 mmol，1.0當量)及Fe(acac)3 (1.31 g，3.71 mmol，0.1當量)於無水THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加CD3 MgI (1 M於THF中) (93 mL，93 mmol，2.5當量)，將所得混合物在0℃下攪拌3小時。完成後，藉由添加NH4 Cl (飽和水溶液) (200 mL)淬滅反應，隨後用EtOAc (70 mL × 3)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之5-甲氧基-2-(甲基-d3 )吡啶(4 g，85%)。LC-MS (ESI): m/z 127 [M+H]+ 。
步驟 B ： 6-(甲基-d3 )吡啶-3-醇
在0℃下經由滴液漏斗向5-甲氧基-2-(甲基-d3 )吡啶(1.6 g，12.6 mmol，1.0當量)於無水甲苯(20 mL)中之溶液中逐滴添加三第二丁基硼氫化鋰(1 M於THF中) (37.8 mL，37.8 mmol，3.0當量)，添加之後，將反應混合物升溫至室溫，隨後移動至經預加熱之油浴(110 ℃)，再攪拌3小時。完成後，再次將反應冷卻至0 ℃，藉由小心地添加MeOH (10 mL)淬滅，減壓濃縮所得混合物，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到淡黃色固體狀之6-(甲基-d3 )吡啶-3-醇(1.2 g，84.3%)。LC-MS (ESI): m/z 113 [M+H]+ 。
步驟 C ： 三氟甲烷磺酸6-(甲基-d3 )吡啶-3-基酯
經由注射器在0℃下向6-(甲基-d3 )吡啶-3-醇(500 mg，4.46 mmol，1.0當量)及吡啶(0.54 mL，6.69 mmol，1.5當量)於無水DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.13 mL，6.69 mmol，1.5當量)。將所得混合物升溫至室溫且再攪拌2小時。完成後，藉由添加H2 O (20 mL)淬滅反應，隨後用EtOAc (20 mL × 3)萃取，用稀HCl (0.5 N，水溶液) (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之三氟甲烷磺酸6-(甲基-d3 )吡啶-3-基酯(1.0 g，91%)。LC-MS (ESI): m/z 245 [M+H]+ 。
步驟 D ： (6-(甲基-d3 )吡啶-3-基)硼酸
向三氟甲烷磺酸6-(甲基-d3 )吡啶-3-基酯(1.0 g，4.09 mmol，1.0當量)於無水1,4-二㗁烷(10 ml)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(2.08 g，8.2 mmol，2.0當量)、KOAc (1.6 g，16.4 mmol，4.0當量)及Pd(dppf)Cl2 (300 mg，0.41 mmol，0.1當量)。將所得混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌16小時。完成後，經由短Celite® 墊過濾粗混合物，減壓濃縮濾液，藉由RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到(6-(甲基-d3 )吡啶-3-基)硼酸(460 mg，80%)。LC-MS (ESI) :m/z 141 [M+H]+ 。
通用程序II：
經由描繪為通用程序II之流程獲得結構2.8 及2.11 之化合物。以嗒𠯤酮2.1 開始，對雜環進行苯甲基化，產生化合物2.2 。使用鈴木交叉偶合引入所需R4 及R5 基團，得到結構2.3 之化合物。隨後在鹼性條件下環化化合物2.3 ，產生雙環化合物2.4 。使用鈴木偶合引入所需R2 基團以產生化合物2.5 。隨後氯化化合物2.5 以產生芳基氯2.6 。經由親核芳族取代引入所需R1 基團，同時使雜環核脫苯甲基以產生化合物2.7 。最後，使用烏爾曼(Ullmann)偶合(方法A)或錢-蘭偶合(方法B)引入所需R3 基團，得到結構2.8 之化合物。或者，化合物2.5 可用BOP活化且與所需 R1 -胺反應，得到雜環2.9 (方法C)。使用t-BuOK移除苯甲基，得到雜環2.10 ，且使用烏爾曼偶合引入所需R3 基團，得到結構2.11 之化合物。
通用程序IIa (步驟C)：
隨後使用PMB作為對通用程序II(方法C)中所示Bn保護基之替代保護基產生通用程序IIa (方法C)。在酸性條件下對雜環2.16 脫保護，引起化合物結構2.11 彙集合成。
經由通用程序II (方法A)製備實施例166：
步驟 A ： 5-胺基-2-苯甲基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮
向5-胺基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮(3 g，13.4 mmol，1.0當量)、K2 CO3 (3.7 g，26.8 mmol，2.0當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加BnBr (2.5 g，14.7 mmol，1.1當量)，將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。用水(50 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-胺基-2-苯甲基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮(2.46 g，59%產率)。LC-MS (ESI)m/z 314, 316 [M+H]+ 。
步驟 B ： (E)-3-(4-胺基-1-苯甲基-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯
在N2 氛圍下向5-胺基-2-苯甲基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮(2.46 g，7.8 mmol，1.0當量)、K2 CO3 (2.2 g，15.6 mmol，2.0當量)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸乙酯(1.94 g，8.6 mmol，1.1當量)於DMF (40 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (0.57 g，0.8 mmol，0.1當量)，將反應混合物在100℃下攪拌3小時。用H2 O (50 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由得到矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之(E)-3-(4-胺基-1-苯甲基-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯(1.89 g，71%產率)。LC-MS (ESI):m/z 334 [M+H]+ 。
步驟 C ： 2-苯甲基-4-氯吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
向(E)-3-(4-胺基-1-苯甲基-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯(1.89 g，5.66 mmol，1.0當量)於EtOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (2.34 g，16.98 mmol，3.0當量)，將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之粗2-苯甲基-4-氯吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(1.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI):m/z 288 [M+H]+ 。
步驟 D ： 2-苯甲基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
在N2 氛圍下向2-苯甲基-4-氯吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(1.5 g，5.2 mmol，1.0當量)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環 (2 g，7.2 mmol，1.4當量)、K2 CO3 (1.54 g，11.1 mmol，2.1當量)、X-Phos (0.52 g，1.1 mmol，0.2當量)於二㗁烷/H2 O混合物(88 mL，10/1, v/v)中之攪拌溶液中添加Pd(OAc)2 (0.12 g，0.55 mmol，0.1當量)。將反應混合物在110℃下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之2-苯甲基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(1.4 g，68%產率)。LC-MS (ESI):m/z 396 [M+H]+ 。
步驟 E ： 2-苯甲基-6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將2-苯甲基-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(400 mg，1.01 mmol，1.0當量)溶解於POCl3 (4 mL)中，將所得混合物在80℃下攪拌4小時。減壓移除過量POCl3 且將殘餘物傾倒於冰冷卻之NaHCO3 (飽和水溶液) (20 mL)且用DCM (30 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2-苯甲基-6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(400 mg，95%產率)。LC-MS (ESI):m/z 414 [M+H]+ 。
步驟 F ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
在0℃下以若干份向2-苯甲基-6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(400 mg，0.97 mmol，1.0當量)、2,2-二氟乙-1-醇(396 mg，4.8 mmol，5.0當量)於無水 THF (8 mL)中之溶液中添加t-BuOK (541 mg，4.8 mmol，5.0當量)，添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(150 mg，42%產率)。LC-MS (ESI):m/z 370 [M+H]+ 。
步驟 G ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(方法 A )
向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(70 mg，0.19 mmol，1.0當量)於MeCN (3 mL)中之攪拌懸浮液中添加5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑(64.0 mg，0.28 mmol，1.5當量)、CuI (36.2 mg，0.19 mmol，1.0當量)、N1 ,N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(26.9 mg，0.19 mmol，1.0當量)及CsF (57.6 mg，0.38 mmol，2.0當量)。將反應物在密封管中在85℃下在N2 氛圍下攪拌隔夜且減壓濃縮 。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 166) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 72.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.1 Hz, J = 3.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 514 [M+H]+ 。
經由通用程序II (方法B)製備實施例167：
步驟 G ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(方法B)
向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(70 mg，0.19 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基硼酸(33.4 mg，0.23 mmol，1.2當量)、Cu(OAc)2 (34.5 mg，0.19 mmol，1.0當量)及吡啶(30.0 mg，0.38 mmol，2.0當量)。將混合物在50 ℃下在空氣氛圍下攪拌隔夜之後，藉由添加H2 O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層且減壓濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 167) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 72.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.3 Hz, 1H), 4.60 (td, JHF = 15.1 Hz, 3.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 500 [M+H]+ 。
經由通用程序II (方法C)製備實施例321：
步驟 H ： 2-苯甲基-4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向2-苯甲基-4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(250 mg，0.66 mmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加BOP (436 mg，0.99 mmol，1.5當量)及DIEA (584 μL，3.29 mmol，5.0當量)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加乙胺-d5 鹽酸鹽(86 mg，0.99 mmol，1.5當量)，將所得混合物在室溫下再攪拌0.5小時。完成後，藉由添加冰水(10 mL)淬滅反應且用EtOAc (10 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)吡啶并嗒𠯤-3(2H)-酮(234 mg，86%)。LC-MS (ESI) :m/z 413 [M+H]+ 。
步驟 I ： 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向2-苯甲基-4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)吡啶并嗒𠯤-3(2H)-酮(185 mg，0.45 mmol，1.0當量)於THF/DMF (2 mL，1/1)中之溶液中添加t-BuOK (251 mg，2.25 mmol，5.0當量)，將反應混合物在70 ℃下攪拌8小時。完成後，藉由添加1 N HCl(水溶液)將pH調節至約7，隨後用DCM (10 mL × 3)萃取混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)吡啶并嗒𠯤-3(2H)-酮(50 mg)。LC-MS (ESI) :m/z 323 [M+H]+ 。
步驟 J ： 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)-2-(2-(甲基-d3 )-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)吡啶并嗒𠯤-3(2H)-酮(50 mg，0.16 mmol，1.0當量)及5-溴-2-(甲基-d3 )-2H-吲唑(50 mg，0.23 mmol，1.5當量)於ACN (1 mL)中之溶液中添加CuI (30 mg，0.16 mmol，1.0當量)、CsF (47 mg，0.31 mmol，2.0當量)、N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(22 mg，0.16 mmol，1.0當量)，將所得混合物在85℃下攪拌14小時。完成後，用H2 O (5 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，藉由RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)-2-(2-(甲基-d3 )-2H-吲唑-5-基)吡啶并嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 321) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.06 (s, 1H), 8.46 (d,J = 2.6 Hz, 2H), 8.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 11.5, 9.4 Hz, 2H), 7.42 (dd,J = 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 55.1 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 9.6 Hz, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z 456 [M+H]+ 。
經由通用程序IIa (方法C)製備實施例322：
步驟 A ： 5-胺基-6-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮
向5-胺基-6-溴-4-氯嗒𠯤-3(2H)-酮(2.0 g，8.91 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (2.5 g，17.8 mmol，2.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加PMBCl (1.3 mL，9.8 mmol，1.1當量)，將反應混合物在80℃下攪拌14小時。完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL × 3)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-胺基-6-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(2.0 g，45%)。LC-MS (ESI): m/z 344 [M+H]+ 。
步驟 B ： (E)-3-(4-胺基-5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯
向5-胺基-6-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(2.0 g，5.8 mmol，1.0當量)、K2 CO3 (2.0 g，14.5 mmol，2.5當量)及(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸乙酯(1.44 g，6.4 mmol，1.1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (0.43 g，0.6 mmol，0.1當量)，將反應混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌5小時。用H2 O (30 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取，用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由得到矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之(E)-3-(4-胺基-5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯(1.4 g，53%)。LC-MS (ESI): m/z 364 [M+H]+ 。
步驟 C ： 4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
向(E)-3-(4-胺基-5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙烯酸乙酯(1.4 g，3.85 mmol，1.0當量)於EtOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (1.6 g，11.54 mmol，3.0當量)，將反應混合物在80℃下攪拌14小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之粗4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(0.6 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 318 [M+H]+ 。
步驟 D ： 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
向4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(0.2 g，0.63 mmol，1.0當量)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環 (152 mg，0.88 mmol，1.4當量)、K2 CO3 (217 mg，1.57 mmol，2.5當量)及X-Phos (33 mg，0.06 mmol，0.1當量)於1,4-二㗁烷/H2 O混合物(8 mL，10/1, v/v)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (15 mg，0.06 mmol，0.1當量)，將反應混合物在110℃下在N2 氛圍下攪拌隔夜。完成後，減壓濃縮反應混合物，藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(120mg，46%)。LC-MS (ESI): m/z 411 [M+H]+ 。
步驟 E ： 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(100 mg，0.24 mmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加BOP (180 mg，0.36 mmol，1.5當量)及DIEA (157 mg，1.22 mmol，5.0當量)，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加2,2,2-三氟乙-1-胺 (36 mg，0.36 mmol，1.5當量)，將所得混合物在室溫下再攪拌0.5小時。完成後，藉由添加冰水(10 mL)淬滅反應且用EtOAc (10 mL × 3)萃取，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(80 mg，67%)。LC-MS (ESI) :m/z 492 [M+H]+ 。
步驟 F ： 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(80 mg，0.16 mmol，1.0當量)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (142 μL，1.6 mmol，10.0當量)及Et3 SiH (128 μL，0.8 mmol，5.0當量)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，用10 mL of NaHCO3 (飽和水溶液)淬滅反應，用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(40 mg，66 %)。LC-MS (ESI) :m/z 372 [M+H]+ 。
步驟 G ： 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(甲氧基-d3 )苯基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例 322 )
4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4-(甲氧基-d3 )苯基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 322) 係由4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 & 1-溴-4-(甲氧基-d3 )苯經由通用程序 II ( 方法 C ，步驟 J )合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 8.93 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.00 (t,J HF = 56.0 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H)。
LC-MS (ESI) :m/z 481 [M+H]+ 。
上文關於通用程序 II ( 方法 A) 所闡述之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
化合物編號 結構 特徵
實施例168 4-(4-氯苯基)-6-乙氧基-2-(喹啉-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.00 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例169 2-(苯并[d]噻唑-6-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 503.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.53 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H).
實施例170 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 486.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H).
實施例171 (使用5-溴-3-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑 (Ref：Organic Letters,2011 ,13 , 3138-3141)合成) 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 530.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
實施例172 (使用6-溴-2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(Ref：Heterocycles,2008 ,75 , 1907-1911)合成) 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 530.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.36 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.60 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
實施例173 4-(4-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.41 (tt, JHF = 54.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
實施例174 (使用5-溴-3-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑(Ref：Organic Letters,2011 ,13 , 3138-3141)合成) 4-(4-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3-甲氧基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 498.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
實施例175 (使用5-溴-3-(甲氧基-d3 )-2-甲基-2H-吲唑(Ref：Organic Letters,2011 ,13 , 3138-3141)合成) 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(甲氧基-d3 )-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 533.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
實施例176 2-(㖕啉-6-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 498 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.36 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (tt, J = 54.3, 3.3 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 15.1, 3.3 Hz, 2H).
實施例177 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 504 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.39 (tt, J = 54.1, 3.3 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 15.1, 3.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 4H).
實施例178 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 488 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.35 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (tt, J = 54.4, 3.3 Hz, 1H), 4.67-4.51 (m, 4H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
實施例179 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(喹唑啉-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 498 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 15.1, 3.3 Hz, 2H).
實施例180 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 517 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.32 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (br s, 2H), 6.38 (tt, J = 54.4, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 15.1, 3.4 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 5.3, 3.5 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H).
實施例181 4-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-側氧基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-2(3H)-基)苯甲腈 LC-MS (ESI): m/z 471 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10-8.01 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.40 (tt, J = 54.3, 3.4 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 15.1, 3.4 Hz, 2H).
實施例182 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 501.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 3H).
實施例183 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(喹啉-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 497.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H).
實施例184 2-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-6-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 487.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.41 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.60 (td, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H).
實施例185 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲胺基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 475.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 (td, JHF = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
實施例186 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 466.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.05 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.58 (td, JHF = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H).
實施例187 (使用三氟甲烷磺酸4-甲氧基環己-1-烯-1-基酯(Ref：Journal of the American Chemical Society,2018 ,140 , 2446-2449)合成) 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 480.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.37 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.94-5.89 (m, 1H), 4.55 (td, JHF = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 3H). 2.24-2.15 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H).
上文關於通用程序 II ( 方法 B) 所闡述之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
化合物編號 結構 特徵
實施例188 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 447 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.82-8.76 (m, 2H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.35 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.40 (tt, J = 54.3, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 15.1, 3.3 Hz, 2H).
實施例189 4-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-側氧基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-2(3H)-基)-N-甲基苯甲醯胺 LC-MS: m/z 503.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.59 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.39 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
實施例190 2-(4-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 480.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.39 (tt, JHF = 54.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H).
實施例191 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 464.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (tt, JHF = 54.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 15.2 Hz, 3.6 Hz, 2H).
實施例192 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(喹喏啉-6-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 498.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.06-9.04 (m, 2H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.41 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H).
實施例193 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 436.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.23 (br s, 1H), 8.60-8.51 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (tt, JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H).
上文關於通用程序 II( 方法 C) 所闡述之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
化合物編號 結構 特徵
實施例323 6-((乙基-d5 )胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 417 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
實施例324 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-((乙基-d5 )胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 453 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.06 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.38 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (t, JHF = 55.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H).
實施例325 6-((乙基-d5 )胺基)-2-(2-(甲基-d3 )-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 420 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
實施例326 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(乙胺基)-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 425 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.03 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.06 (t, JHF = 55.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例327 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(乙胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.06 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (t, JHF = 55.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例328 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, JHF = 54.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.39 (t, JHF = 54.4 Hz, 1H), 4.59 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 2.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H).
實施例329 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 479 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (t, JHF = 55.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.50 (s, 3H).
實施例330 6-(乙胺基)-2-(2-(甲基-d3 )-2H-吲唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS: m/z 415 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
通用程序III：
經由描繪為通用程序III之流程獲得結構3.6 之化合物。以經取代之嗒𠯤酮3.1 (經由通用程序I(步驟A至B))開始，使用鈴木交叉偶合引入所需R4 基團以產生乙烯基化合物3.2 。隨後氧化3.2 中的雙鍵，得到羰基3.3 。使用鈴木交叉偶合引入所需R2 基團以產生化合物3.4 。使用霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)烯化引入所需R5 基團，其在串聯分子內環化之後引起產生雙環雜環3.5 。最後，經由烷基化反應引入所需R1 基團，得到結構3.6 之化合物。
經由通用程序III製備實施例194：
步驟 A ： 5-胺基-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-乙烯基嗒𠯤-3(2H)-酮
將5-胺基-6-溴-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮(2 g，5.67 mmol，1.0當量，通用程序 I( 步驟 A 至 B) )、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊環 (1.738 g，11.34 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (0.826 g，1.13 mmol，0.2當量)、K2 CO3 (2.336 g，16.99 mmol，3.0當量)於二㗁烷/EtOH (48 mL，3/1, v/v)中之溶液在N2 氛圍下在80 ℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-胺基-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-乙烯基嗒𠯤-3(2H)-酮(1.02 g，60%產率)。LC-MS (ESI):m/z 302 [M+H]+ 。
步驟 B ： 4-胺基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醛
將5-胺基-4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-乙烯基嗒𠯤-3(2H)-酮 (1.6 g，5.3 mmol，1.0當量)、NaIO4 (3.4 g，15.9 mmol，3.0當量)及K2 OsO4 -2H2 O (98 mg，0.26 mmol，0.05當量)於THF/H2 O (20 mL，3:1)中之溶液在室溫下攪拌3小時，且過濾所得混合物且用DCM (50 mL × 3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌濾液且經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之4-胺基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醛(1 g，62%產率)。LC-MS (ESI):m/z 304 [M+H]+ 。
步驟 C ： 4-胺基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醛
將4-胺基-5-氯-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醛(650 mg，2.15 mmol，1.0當量)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環 (934 mg，3.46 mmol，1.6當量)、Pd(OAc)2 (52 mg，0.215 mmol，0.1當量)、X-Phos (205 mg，0.43 mmol，0.2當量)、K2 CO3 (594 mg，4.3 mmol，2.0當量)於二㗁烷/H2 O (11 mL，10/1, v/v)中之溶液在110 ℃下在N2 氛圍下攪拌3小時。添加H2 O且用EtOAc (30 mL × 3)萃取所得混合物，經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-胺基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醛(650 mg，69%產率)。LC-MS (ESI):m/z 412 [M+H]+ 。
步驟 D ： 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
在0℃下在N2 氛圍下向4-胺基-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醛(150 mg，0.36 mmol，1.0當量)及2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯(132 mg，0.55 mmol，1.5當量)於MeCN (5 mL)中之懸浮液中以若干份添加NaH (30%懸浮於礦物油中，175 mg，2.19 mmol，6.0當量)。在室溫下攪拌隔夜後，將所得混合物倒入冰冷卻之NH4 Cl (飽和水溶液) (10 mL)，隨後用EtOAc (10 mL × 3)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(120 mg，73%產率)。LC-MS (ESI):m/z 454 [M+H]+ 。
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 194) 係由4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯經由通用程序 I (步驟 F )中所述之相似程序合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.50 (tt, JHF = 54.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.71 (td, JHF = 15.2 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 518 [M+H]+ 。
上文關於通用程序 III 所闡述之程序用於藉由使用適當起始物質合成以下化合物：
化合物編號 結構 特徵
實施例195 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例196 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(乙胺基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.90-7.79 (J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, JHF = 74.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.55-3.33 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
實施例197 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-7-氟-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 LC-MS (ESI): m/z 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (t, JHF = 74.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.22-4.14 (m, 2H).
合成4-(4-溴苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例198)
步驟A：4-(4-胺基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
將(4-(2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3,6-二側氧基-2,3,5,6-四氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)硼酸經由通用程序 I ( 方法 A ，步驟 E) 合成) (180 mg，0.372 mmol)於TFA/DCM (1 mL/5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。用EtOAc (20 mL × 3)萃取反應混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(4-胺基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(116 mg，79%產率)。LC-MS (ESI):m/z 385 [M+H]+ 。
步驟B：4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮
在0℃下在10分鐘內向4-(4-胺基苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(200 mg，0.52 mmol，1.0當量)及CuBr (299 mg，2.08 mmol，4.0當量)於ACN (10 mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸第三丁酯(215 mg，2.08 mmol，4.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。用Na2 SO3 (飽和水溶液) (20 mL)淬滅所得混合物，用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮(70 mg，30%產率)。LC-MS (ESI):m/z 448 [M+H]+ 。
步驟C：
4-(4-溴苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例198)係由4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及碘乙烷經由通用程序I (方法A，步驟F)合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd,J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 476, 478 [M+H]+ 。
合成 4-(4- 溴苯基 )-6- 異丙氧基 -2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 199)
4-(4-溴苯基)-6-異丙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例199)係由4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及2-碘丙烷經由通用程序I (方法A，步驟F)合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.64 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (dd,J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 5.15 (hept,J = 6.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.30 (d,J = 6.2 Hz, 6H)。
LC-MS (ESI) :m/z 490, 492 [M+H]+ 。
合成 4-(4- 溴苯基 )-6-(2,2- 二氟乙氧基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 200)
4-(4-溴苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例200)係由4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯經由通用程序I (方法A，步驟F)合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 8.07 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (dd,J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.41 (tt,JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.59 (td,JHF = 15.2 Hz,J = 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 512, 514 [M+H]+ 。
合成 2-( 苯并 [d] 噻唑 -6- 基 )-4-(4- 溴苯基 )-6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 201)
程序遵循類似於針對實施例 198 所描述之程序。2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 (實施例201)係由(4-(2-(苯并[d]噻唑-6-基)-3,6-二側氧基-2,3,5,6-四氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁酯經由步驟A至B (實施例 198 )及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯經由通用程序 I (方法A，步驟F)合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (tt,JHF = 54.4, 3.4 Hz, 1H), 4.60 (td,J = 15.2, 3.4 Hz, 2H)。
LC-MS (ESI) :m/z 515, 517 [M+H]+ 。
合成 2-( 苯并 [d] 噻唑 -6- 基 )-4-(4- 溴苯基 )-6- 異丙氧基吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 202)
2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)-6-異丙氧基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例202)係由2-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-溴苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及2-碘丙烷經由通用程序I (方法A，步驟F)合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.52 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 5.16 (hept,J = 6.4 Hz, 1H), 1.31 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
LC-MS (ESI) :m/z 493, 495 [M+H]+ 。
合成 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(3-( 二甲胺基 )-2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 203) 及 4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-6-( 二甲胺基 )-2-(3-( 二甲胺基 )-2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 204)
步驟A：2-(3-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 125) (200 mg，0.4 mmol，1.0當量)於ACN (4 mL)中之懸浮液中添加NBS (75 mg，0.42 mmol，1.05當量)。隨後將反應在80℃下攪拌3小時。減壓濃縮反應且藉由急驟矽膠管柱層析直接純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(160 mg，69%產率)。LC-MS (ESI):m/z 578; 580 [M+H]+ 。
步驟B：6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(二甲胺基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮 & 4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(二甲胺基)-2-(3-(二甲胺基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向2-(3-溴-2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(160 mg，0.28 mmol，1.0當量)於甲苯(3 mL)中之懸浮液中添加Cs2 CO3 (90 mg，0.28 mmol，1.0當量)、Pd2 (dba)3 (25 mg，0.028 mmol，0.10當量)、Ru-Phos (26 mg，0.055 mmol，0.2當量)及二甲胺(2 M於THF中)(1.4 mL，2.8 mmol，10.0當量)。隨後將反應物密封在耐壓管中且在100℃下在N2 氛圍下攪拌5小時。將反應冷卻至室溫且減壓濃縮，且藉由急驟矽膠管柱層析及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(二甲胺基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 203) 及4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-(二甲胺基)-2-(3-(二甲胺基)-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 204) 。
實施例203：
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 7.35 (t,JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.41 (tt,JHF = 54.4 Hz,J = 3.3 Hz, 1H), 4.59 (td,JHF = 15.1 Hz,J = 3.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.97 (s, 6H)。
LC-MS (ESI) :m/z 543 [M+H]+ 。
實施例204：
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.04 (dd,J = 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.76 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t,JHF = 74.2, 1H), 7.27 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.96 (s, 6H)。
LC-MS (ESI) :m/z 506 [M+H]+ 。
合成 4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-6- 丙基吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 205)
在0℃下在N2 氛圍下向6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環經由通用程序 I ( 方法 C ， 步驟 E 、 G) 合成 ) (120 mg，0.26 mmol，1.0當量)及Fe(acac)3 (93 mg，0.26 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)及NMP (1 mL)中之混合物中逐滴添加正丙基鎂溴化物(1 M於乙醚中)(4.0 mL，4.0 mmol，15.4當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用冰水(10 mL)小心地淬滅。用EtOAc (10 mL × 3)萃取粗混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-6-丙基吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 205) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (t,JHF = 72.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.82-1.61 (m, 2H), 0.94 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 462 [M+H]+ 。
合成 4- 環己基 -6-(2,2- 二氟乙氧基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 206)
步驟A：4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將4,6-二氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(300 mg，0.87 mmol，1.0當量，經由通用程序 I (方法A，步驟A至D)合成)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(278 mg，1.3 mmol，1.49當量)及Cs2 CO3 (565 mg，1.7 mmol，1.95當量)於DMF (8 mL)中之混合物在室溫下攪3小時且用冰水(10 mL)淬滅。用EtOAc (10 mL × 3)萃取粗混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(250 mg，74%產率)。LC-MS (ESI):m/z 392 [M+H]+ 。
步驟B：4-環己基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-2H,3H-吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3-酮(100 mg，0.26 mmol，1.0當量)、Fe(acac)3 (90 mg，0.26 mmol，1.0當量)及NMP/THF混合物 (0.5mL/5 mL)之混合物在0℃下在N2 氛圍下攪拌。在0℃下逐滴添加環己基鎂溴化物(1 M於乙醚中) (2.6 mL，2.6 mmol，10.0當量)。隨後將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜，藉由TLC監測反應，完成後，用冰水(10 mL)淬滅反應，用EtOAc (10 mL × 3)萃取粗混合物，用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，藉由RP-製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-環己基-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 206) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 8.48 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.69 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.50 (t,JHF = 54.2 Hz, 1H), 4.79 (td,JHF = 15.1, 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.43-1.19 (m, 4H)。
LC-MS (ESI) :m/z 439 [M+H]+ 。
合成 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4- 羥苯基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 207)
將4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(100 mg，0.25 mmol，1.0當量)、Pd(OAc)2 (12 mg，0.05 mmol，0.2當量)、K2 CO3 (105 mg，0.75 mmol，3.0當量)及(4-羥苯基)硼酸(53 mg，0.38 mmol)於二㗁烷/水混合物(5 mL，10/1, v/v)中之混合物在100 ℃下在N2 氛圍下攪拌。隨後將反應混合物倒入冰水(10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-羥苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 207) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.44 (dd,J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (tt,JHF = 54.5, 3.5 Hz, 1H), 4.61 (td,J = 15.0, 3.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 450 [M+H]+ 。
合成 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(3- 乙基 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 208)
步驟A：1-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)乙醇
在-65℃下在N2 氛圍下向5-溴-2-甲基-2H-吲唑(500 mg，2.37 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中) (4.7 mL，11.85 mmol，5當量)。3小時之後，添加乙醛(5 M於THF中) (0.6 mL，3.0 mmol，1.27當量)。隨後將反應緩慢升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和 NH4 Cl水溶液(10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)乙醇 (500 mg，83%產率)。LC-MS (ESI):m/z 255, 257 [M+H]+ 。
步驟B：5-溴-3-乙基-2-甲基-2H-吲唑
將1-(5-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)乙醇 (200 mg，0.78 mmol，1當量)、三乙基矽烷(453 mg，3.9 mmol，5當量)、TFA (889 mg，7.8 mmol，10當量)於DCM (5 mL)中之混合物在40℃下攪拌16小時。隨後在0℃下將混合物倒入飽和 NaHCO3 水溶液(10 mL) ，且用DCM (10 mL × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-乙基-2-甲基-2H-吲唑 (80 mg，43%產率)。LC-MS (ESI):m/z 239, 241 [M+H]+ 。
6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-乙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例208)係由6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮及5-溴-3-乙基-2-甲基-2H-吲唑經由通用程序II (方法A，步驟G)合成。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.13 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 9.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (t,JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (tt,JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.65 (td,JHF = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 528 [M+H]+ 。
合成 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-8-( 羥甲基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 209) 及 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-8-( 二氟甲基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 210)
步驟 A ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羥甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
在室溫下向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-8-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例 142 ， 由(E )-4-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丁-2-烯酸甲酯(Ref：Tetrahedron2012, 68 , 3444-3449)經由通用程序 I ( 方法 A ，步驟 E 至 F) 合成 ) (180 mg，0.3 mmol，1.0當量)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加1N HCl (水溶液) (1 mL，1 mmol，3.3當量)。且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。隨後用冰水(20 mL)淬滅反應，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羥甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例 209 ).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (t,JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.39 (tt,JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (td,JHF = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 530 [M+H]+ 。
步驟 B ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-甲醛
向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羥甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(60 mg，0.1 mmol，1.0當量)於CHCl3 (5 mL)中之溶液中一次性添加新活化之MnO2 (96 mg，1.0 mmol，10.0當量)。隨後將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由TLC監測反應進程，完成後，經由短Celite® 墊過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之粗6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-甲醛(50 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS:m/z 528 [M+H]+ .
步驟 C ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
在-60℃下向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-甲醛(50 mg，粗物質)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DAST (46 mg)。添加之後，將其升溫至室溫且再攪拌16小時。反應完成後，添加冰水(10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，藉由RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(二氟甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(實施例 210 ).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 8.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t,JHF = 53.6 Hz, 1H), 7.36 (t,JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.41 (tt,JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.61 (td,JHF = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 550 [M+H]+ 。
合成 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-8-(( 二甲胺基 ) 甲基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 211)
步驟 A ： 甲烷磺酸(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-基)甲酯
在室溫下向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-(羥甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(90 mg，0.17 mmol，1.0當量，實施例 209 )於DCM (3 mL)中之溶液中添加MsCl (29 mg，0.25 mmol，1.47當量)及TEA (34 mg，0.34 mmol，2.0當量)。且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後將反應混合物倒入冰水(10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之甲烷磺酸(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-基)甲酯 (90 mg，87%產率)。LC-MS:m/z 608 [M+H]+ .
步驟 B ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-((二甲胺基)甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
在室溫下向甲烷磺酸(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-基)甲酯 (50 mg，0.08 mmol，1.0當量)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加NH(Me)2 HCl鹽(33 mg，0.41 mmol，5.1當量)、NaI (23 mg，0.16 mmol，2.0當量)及NaHCO3 (14 mg，0.16 mmol，2.0當量)。且將反應混合物在80℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物倒入冰水(10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-8-((二甲胺基)甲基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 211) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 8.05 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t,JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.40 (tt,JHF = 54.4, 3.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。
LC-MS (ESI) :m/z 557 [M+H]+ 。
合成 8- 胺基 -6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 212)
步驟 A ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-甲酸
在4 ℃下向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-甲醛(120 mg，0.23 mmol，1.0當量，如實施例 210 步驟B中所合成)及HCO2 H (0.1 mL，2.65 mmol，11.5當量)於H2 O (0.5 mL)之混合物中緩慢添加H2 O2 (30 wt. %於H2 O中，0.1 mL，1.14 mmol，5當量)。且將混合物在室溫下攪拌6小時。隨後將混合物倒入H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-甲酸(80 mg，52%產率)。LC-MS (ESI):m/z 544 [M+H]+ 。
步驟 B ： 8-胺基-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
向6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-8-甲酸(80 mg，0.15 mmol，1.5當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (22 mg，0.22 mmol，1.45當量)及DPPA (61 mg，0.22 mmol，1.45當量)。且將混合物在室溫下攪拌3小時。隨後將0.3 mL水添加至溶液且將反應混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，且倒入H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，且減壓濃縮，藉由RP-製備型TLC純化粗殘餘物，得到8-胺基-6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 212) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 8.05 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (t,JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 6.31 (tt,JHF = 54.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.47 (td,J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z 515 [M+H]+ 。
合成 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-4-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 213), 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4- 乙炔基 -2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 214) 及 4-((1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙炔基 )-6-(2,2- 二氟乙氧基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 215)
步驟 A ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將4-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(180 mg，0.46 mmol，1.0當量，如實施例 206 步驟A中所合成)、三甲基((三丁基錫烷基)乙炔基)矽烷(268 mg，0.69 mmol，1.5當量)及Pd(PPh3 )4 (58 mg，0.05 mmol，0.11當量)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在80℃下在 N2 氛圍下攪拌15小時。減壓濃縮反應混合物，藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 213) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.50 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (tt,JHF = 54.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.82 (td,JHF = 14.4 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)。
LC-MS (ESI) :m/z 454 [M+H]+ 。
步驟 B ： 6-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙炔基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(126 mg，0.28 mmol，1.0當量)及Cs2 CO3 (183 mg，0.56 mmol，2.0當量)於2,2-二氟乙-1-醇(4 mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。將所得混合物倒入H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙炔基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 214) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (tt,JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.83 (td,JHF = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H)。
LC-MS (ESI):m/z 382 [M+H]+ .
步驟 C ： 4-((1H-吡唑-3-基)乙炔基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮
將6-(2,2-二氟乙氧基)-4-乙炔基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(50 mg，0.13 mmol，1.0當量)、DIPEA (50 mg，0.39 mmol，3.0當量)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (10 mg，0.013 mmol，0.1當量)及3-碘-1H-吡唑(101 mg，0.52 mmol，4.0當量)及CuI(25 mg，0.13 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下在N2 氛圍下攪拌4小時。隨後將反應混合物倒入H2 O (10 mL)且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-((1H-吡唑-3-基)乙炔基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 215) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 13.39 (br, s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.72 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 9.2Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (tt,JHF = 54.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.88 (td,JHF = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 448 [M+H]+ 。
合成 6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(4- 側氧基環己基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 216)
將6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(由6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮及三氟甲烷磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯經由通用程序 II ( 方法 A ，步驟 G) 合成) (10 mg，0.0197 mmol)及濃 HCl (0.1 mL)於THF (1.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。將反應物倒入飽和 NaHCO3 水溶液(5 mL)且用EA (5 mL × 3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。隨後將殘餘物及Rh(PPh3 )3 Cl (18 mg，0.0197 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物在室溫下在H2 氛圍下攪拌隔夜。隨後將混合物倒入H2 O (5 mL)且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化粗殘餘物，得到6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-側氧基環己基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 216) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.02 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t,JHF = 74.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.37 (tt,JHF = 54.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 5.62 (hept,J = 4.8 Hz, 1H), 4.54 (td,JHF = 14.8 Hz, 2.8 Hz, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H)。2.45-2.23 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 1H) (HCO2 H鹽)。
LC-MS (ESI) :m/z 466 [M+H]+ 。
合成 4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-6- 乙氧基 -2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 ( 實施例 217)
將6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮(由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環經由通用程序 I ( 方法 C ， 步驟 E 、 G) 合成 ) (120 mg，0.26 mmol，1.0當量)及EtONa (177 mg，2.6 mmol，10.0當量)於EtOH (8 mL)中之混合物在40℃下攪拌3小時。隨後將反應混合物倒入冰水(10 mL)且用DCM (10 mL × 3)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，減壓濃縮。藉由RP-製備型HPLC純化粗殘餘物，得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3(2H)-酮( 實施例 217) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.04 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t,JHF = 74.0, 1H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.32 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
LC-MS (ESI):m/z 464 [M+H]+ 。
合成 5-(6-(2,2- 二氟乙氧基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -4- 基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈 ( 實施例 331)
向7-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(54 mg，0.09 mmol，1.0當量) (由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(Ref：WO2018215316)經由通用程序 I ( 方法 A ，步驟 E 及 F) )於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。隨後減壓濃縮反應混合物，將殘餘物再溶解於MeOH (2 mL)及濃 NH4 OH (1 mL)中將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。完成後，減壓濃縮反應混合物，藉由RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到5-(6-(2,2-二氟乙氧基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(實施例 331 )。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 　 12.29 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.75 (dd,J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 9.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.38 (tt,J HF = 54.5 Hz,J = 3.3 Hz, 1H), 4.54 (td,J HF = 15.0 Hz,J = 3.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 498 [M+H]+ 。
合成 5-(6-( 乙胺基 )-2-(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫吡啶并 [3,2-c] 嗒 𠯤 -4- 基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈 ( 實施例 332)
向5-(6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(100 mg，0.17 mmol) (由4-氯-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-3,6(2H,5H)-二酮及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(Ref：WO2018215316) 經由通用程序 I ( 方法 A ，步驟 E ；方法 D ，步驟 I) 合成)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL)，將反應混合物在室溫下攪拌12小時。隨後減壓濃縮反應混合物，將殘餘物與MeOH (4 mL)及濃 NH4 OH (2 mL)再溶解將所得混合物在室溫下再攪拌6小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，藉由RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到5-(6-(乙胺基)-2-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-c]嗒𠯤-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈( 實施例 332) 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (ppm): 　 12.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.31 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
LC-MS (ESI) :m/z 461 [M+H]+ 。
生物化學分析
Mat2A蛋白使用選殖至pFASTBAC1載體(Invitrogen，Carlsbad，CA)中之Bac至Bac系統藉由SF9感染細胞中之重組桿狀病毒表現。重組MAT2A使用HP Ni瓊脂糖凝膠管柱層析自150 g感染細胞之細胞裂解物分離。重組MAT2A均二聚體用250及500 mM咪唑溶離，且含有MAT2A之溶離份藉由十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳鑑別且經彙集。
對於測定化合物抗MAT2A均二聚體之抑制效力而言，將蛋白質在檢定緩衝液(50 mM Tris，pH 8.0，50 mM KCl，15 mM MgCl2 ，0.3 mM EDTA，0.005% [w/v]牛血清白蛋白[BSA])中稀釋至4 μg/mL。測試化合物在100%二甲亞碸(DMSO)中以50×所需最終濃度製備。將1 μL體積的化合物稀釋液添加至40 μL酶稀釋液，且使混合物在25℃下平衡60分鐘。酶檢定藉由添加10 μL受質混合物(500 μM ATP，pH 7.0，400 μML-甲硫胺酸於1×檢定緩衝液中)起始，且混合物在25℃下培育另外60分鐘。使反應中斷，且利用酶以化學計量藉由產生S-腺苷甲硫胺酸(SAM)所釋放的經釋放磷酸酯使用PiColorLock Gold套組(Innova Biosciences，UK)來量測。絕對產物量藉由與pH 8.0的磷酸鉀緩衝液之標準曲線進行比較來測定。
在前述檢定中測試本文所揭示之具體化合物且測定其伴隨根據以下評分之IC50 抑制MAT2A：(A)小於100 nM (＞ 40%最大抑制)，(B)100 nM與1 µM之間(＞ 40%最大抑制)及(C) 1 µM與10 µM之間(＞ 40%最大抑制)，如下表2中所示。
細胞靶接合檢定 (SAM)
細胞中之MAT2A活性的量測藉由對其酶活性產物SAM的豐度直接定量來進行。癌細胞用候選MAT2A抑制劑處理適合培育期，且細胞隨後使用淬滅任何其他酶活性之試劑裂解。收集包括SAM之可溶代謝物，且SAM自身直接地自溶胞物使用定量LC-MS/MS量測。
典型檢定使用HCT116人類結腸癌細胞株(可購自Horizon Discovery)進行，該細胞株經基因工程改造以使MTAP基因缺失。因為確定了MTAP基因之損失預測對MAT2A抑制劑的敏感性，所以利用此細胞株。細胞在96孔盤中以適當細胞密度鋪板。在24小時之後，細胞隨後用候選MAT2A抑制劑處理。在添加至細胞之前，化合物首先以100% DMSO連續稀釋，通常地作為以具有包括僅DMSO對照的10個劑量點之500×頂部劑量開始之3倍連續稀釋。化合物隨後藉由將於DMSO中之5 µL化合物添加至495 µL細胞培養基轉移至細胞培養基中的工作儲備液培養盤。此工作儲備液隨後經由另一5倍稀釋藉由在培養基中將25 µL工作儲備液添加至100 µL細胞而添加至細胞。在化合物添加之後，將細胞在37 ℃/5% CO2 下培育72小時。
為了在化合物處理之後對SAM水準進行定量，將細胞在碳酸銨緩衝液(75 mM，在pH 7.4下)溫和地洗滌一次，置放於乾冰上，且用代謝物萃取緩衝液(80%低溫甲醇及20%水(v/v)，其中具有200 ng/mL氘化d3 -SAM之處於1 M最終濃度的乙酸作為內部對照)裂解。在4 ℃下以3,200 rpm離心30分鐘之後，上清液經收集且儲存於-80 ℃下直至藉由液相層析以及串聯質譜分析(LC-MS/MS)分析為止。LC-MS/MS分析使用以正離子噴霧模式操作且配備有Waters UPLC Acquity (Waters，Milford，MA，USA) BEH醯胺管柱之API6500質譜儀(Sciex，Framingham，MA，USA)進行。分別使用m/z 399.2→250.1及402.2→250.1之質量躍遷對獲得SAM及d3 -SAM標準的多反應監測資料。在典型LC-MS/MS分析中，25%移動相A (呈5:95 (v/v)之乙腈及水以及1%甲酸及10 mM乙酸銨)及75%移動相B (呈95:5 (v/v)的乙腈及水以及1%甲酸及10 mM乙酸銨)之初始流動速率為0.5 ml/min，在75%至35%移動相B、25%至65%移動相A的情況下0.2至0.5分鐘，處於0.5 min 65%移動相A及35%移動相B，在35%至75%移動相B、65%至25%移動相A之情況下1.0至1.1分鐘，在1.5分鐘總運行時間之情況下處於1.1 min 25%移動相A及75%移動相B。
在前述檢定中測試本文所揭示之具體化合物且測定其伴隨根據以下評分之IC50 抑制SAM：(A)小於100 nM (＞ 60%最大抑制)，(B)100 nM與1 µM之間(＞ 60%最大抑制)，(C)大於或等於1 µM(＞ 60%最大抑制)，及(NT)未測得，如下表2中所示。
抑制細胞增殖之檢定
測試化合物對癌細胞生長之影響藉由用化合物處理癌症細胞4天且隨後使用基於ATP之細胞增殖讀數(Cell Titer Glo，Promega Corporation)量測增殖來評定。
在典型檢定中，僅在MTAP缺失狀態中變化之同基因對HCT116人類結腸癌細胞株(HCT116MTAP+/+及HCT116 MTAP-/-)以適當細胞密度鋪板於96孔盤中。在24小時之後，細胞隨後用候選MAT2A抑制劑處理。在添加至細胞之前，化合物首先以100% DMSO連續稀釋，通常地作為以具有包括僅DMSO對照的10個劑量點之500×頂部劑量開始之3倍連續稀釋。化合物隨後藉由將於DMSO中之5 µL化合物添加至495 µL細胞培養基轉移至細胞培養基中的工作儲備液培養盤。此工作儲備液隨後經由另一5倍稀釋藉由在培養基中將25 µL工作儲備液添加至100 µL細胞而添加至細胞。在化合物添加之後，細胞在37 ℃/5% CO2下培育4天。
為了量測細胞增殖抑制，使細胞平衡至室溫30分鐘，且隨後用125 µL Cell Titer Glo試劑處理。盤隨後覆蓋有鋁箔且搖晃15分鐘以確保徹底混合且完全細胞裂解。發光信號隨後使用基於培養盤之光度計Veritas版本1.9.2使用ATP標準曲線來量測以確認每次運行的檢定再現性。此發光量測藉由自各數據點減去自存儲體(無細胞)孔所量測之ATP發光信號且除以在針對空白孔中之信號經調整的0.2% DMSO對照孔中所量測之ATP發光信號來轉化成增殖指數。化合物活性隨後表示為相對於培養盤內DMSO對照組相對於以莫耳(M)為單位之化合物濃度log10的增殖百分比變化。
在前述檢定中測試本文所揭示之具體化合物且測定其伴隨根據以下評分之IC50 抑制細胞增殖：(A)小於100 nM (對於MTAP -/-，＞ 30%最大抑制；對於MTAP +/+，＞10%最大抑制)，(B)100 nM與1 µM之間 (對於MTAP -/-，＞30%最大抑制；對於MTAP +/+，＞ 10%最大抑制)，(C )大於或等於1 µM，且(NT )未測得，如下表2中所示。
表 2
實施例 酶抑制 細胞72 小時SAM 抑制(MTAP -/-) 4 天相對生長抑制 (MTAP -/-) 4 天相對生長抑制 (MTAP +/+)
101 A A B C
102 A A B C
103 A A A C
104 A B B C
105 A B B C
106 A A A B
107 A A A C
108 A A A C
109 A A A C
110 A A A B
111 A A A C
112 A B B C
113 A A B C
114 A A A C
115 A A A B
116 A A A C
117 A A A C
118 B NT NT NT
119 A A A C
120 A A A C
121 A A A C
122 A B A C
123 A A A B
124 A A A B
125 A A A B
126 A A A C
127 A A A C
128 A A A C
129 A A A C
130 A A A B
131 A B C C
132 A B B C
133 A A B C
134 A B C C
135 A A B C
136 A B B C
137 A A A C
138 A A A C
139 A A A B
140 A B A C
141 A A B C
142 A B B C
143 A A A C
144 A A A C
145 A A A C
146 A A A C
147 A B B C
148 A B B C
149 A A B C
150 A A A C
151 A A A C
152 A A A B
153 B C C C
154 A A A C
155 A A A C
156 A A A C
157 A B B C
158 A A A C
159 A A A C
160 A A A C
161 A A A C
162 A A A C
163 A C C C
164 B NT NT NT
165 A A A B
166 A A A C
167 A A A C
168 A A B C
169 A A A A
170 A A B C
171 A A A C
172 A A A C
173 A A A B
174 A A A C
175 A A A B
176 A A B B
177 A A A B
178 A A A B
179 A A B C
180 A A A C
181 C NT NT NT
182 A A A B
183 A A A B
184 A A B C
185 B NT NT NT
186 B NT NT NT
187 A B C C
188 A B B C
189 A B B C
190 C NT NT NT
191 B B C C
192 A A B B
193 A B B C
194 A B A C
195 A A C C
196 A A A C
197 A A A C
198 A A A C
199 A A A C
200 A A A C
201 A A A C
202 A A A C
203 A A A B
204 A NT NT NT
205 A A A C
206 A B B C
207 A A B C
208 A A A B
209 A A A C
210 A A B C
211 A B B C
212 A A A B
213 B NT C C
214 B C C C
215 A C B C
216 B NT NT NT
217 A A A B
301 A A A C
302 A A A C
303 A A A C
304 A A B B
305 A A A C
306 A NT NT NT
307 A A A C
308 A NT NT NT
309 A A A C
310 A A A C
311 A NT NT NT
312 A NT NT NT
313 A A A B
314 A NT NT NT
315 A A A C
316 A A A C
317 A A A C
318 A A A C
319 A A A C
320 A NT NT NT
321 A A A C
322 A NT NT NT
323 A A A A
324 A NT NT NT
325 A NT NT NT
326 A NT NT NT
327 A A A C
328 B NT NT NT
329 B NT NT NT
330 A NT NT NT
331 A A A C
332 A NT NT NT
無
無

Claims (31)

  1. 一種根據式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108148216-A0305-02-0162-1
     其中L為O、S、NR或鍵；R為H或C1-C6烷基；R1係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6碳環基、-(C1-C6烷基)(C3-C6碳環基)及-(C1-C6烷基)(C3-C6-環烯基)，其中R1中之任何烷基為直鏈或支鏈的，及R1視情況經1至6個鹵基或1至6個氘取代；或當L為NR時，則R及R1與L組合表示3員至6員雜環烷基，其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S，其視情況經一或多個RA取代；R2及R3獨立地選自由以下組成之群：(C2-C6)炔基、C6-C10芳基、C3-C6碳環基、5員至10員雜芳基，其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S，及3員至14員雜環烷基，其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S，其中，R2及R3獨立且視情況經選自由以下組成之群的一或多個取代基取代：RA、ORA、鹵基、-N=N-RA、NRARB、-(C1-C6烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA、-Si(C1-C6烷基)3及-CN； R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基(視情況經一或多個鹵基、羥基或3員至14員雜環烷氧基(其中1至4個雜環烷氧基成員獨立地選自N、O及S)取代)、-O(C1-C6烷基)(視情況經一或多個鹵基取代)、-OH、鹵基、-CN、-(C1-C6烷基)NRARB及-NRARB；R5係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6-炔基、鹵基、-CN及-NRCRD；RA及RB獨立地選自由以下組成之群：H、-CN、-羥基、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-NH2、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10芳基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C14碳環基)、-C3-C14碳環基、-(C1-C6烷基)(C3-C14碳環基)、C6-C10芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1-C6烷基)-(3員至14員雜環烷基)(其中1至4個雜環烷基成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)；其中，RA及RB之各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環基、雜環烷基及雜芳基部分視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘、羥基、鹵基、-NR’2(其中各R’獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、3員至14員雜環烷基及-(C1-C6烷基)-(3員至14員雜環烷基)(其中1至4個環成員獨立地選自N、O及S)及5員至10員雜芳基(其中1至4個雜芳基成員獨立地選自N、O及S)、-NHC(O)(OC1-C6烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-Si(C1-C6烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、C6-C10芳 基、-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)、3員至14員雜環烷基及-(C1-C6烷基)-(3員至14員雜環)(其中1至4個雜環成員獨立地選自N、O及S)及-O(C6-C14芳基)，其中，RA及RB中之各烷基、烯基、芳基及雜環烷基取代基視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：羥基、-OC1-C6烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基；RC及RD各自獨立地選自H及C1-C6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基(視情況經一或多個鹵基、羥基或3員至14員雜環烷氧基(其中1至4個雜環烷氧基成員獨立地選自N、O及S)取代)、-O(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)NRARB及-NRARB(其中RA及RB獨立地選自H及C1-C6烷基)；及R5係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及-NRCRD。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R4及R5中之至少一者為H。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R4及R5中之每一者為H。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為視情況經取代之C6-C10芳基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為視情況經取代之C6-C10芳基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R2為視情況經取代之苯基。
  8. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為視情況經取代之5員至10員雜芳基，且其中，1個環成員為N。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為視情況經取代之5員至6員雜芳基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為視情況經取代之6員雜芳基。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為視情況經取代之吡啶基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3係選自由以下組成之群：苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并
    Figure 108148216-A0305-02-0165-18
    唑基、吡啶基、吡啶酮基、嗒
    Figure 108148216-A0305-02-0165-19
    基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、喹
    Figure 108148216-A0305-02-0165-20
    啉基、喹啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、
    Figure 108148216-A0305-02-0165-21
    啉基、異
    Figure 108148216-A0305-02-0165-22
    唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二氧雜環己烯基及四氫苯并二氧雜環己烯基，其中任一者可視情況經取代。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3為視情況經取代之C6-C10芳基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3為視情況經取代之苯基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中，R2為視情況經取代之苯基且R3為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，L為O或NR。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1為視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之C3-C6碳環基。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1為視情況經1至3個F取代之C1-C3烷基。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，L為O或NR且R為H；R1為視情況經1至3個F取代之C1-C3烷基；R2為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基(其中1個雜環烷基或雜芳基成員為N)或視情況經取代之C6-C10芳基；R3為視情況經取代之3員至14員雜環烷基或視情況經取代之5員至10員雜芳基，其中1至3個雜環烷基或雜芳基成員獨立地選自N、O及S；及R4及R5中之每一者為H。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，L為NR。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中，該化合物係選自下表：
    Figure 108148216-A0305-02-0167-2
    Figure 108148216-A0305-02-0168-3
    Figure 108148216-A0305-02-0169-4
    Figure 108148216-A0305-02-0170-6
    Figure 108148216-A0305-02-0171-7
    Figure 108148216-A0305-02-0172-8
    Figure 108148216-A0305-02-0173-9
    Figure 108148216-A0305-02-0174-10
    Figure 108148216-A0305-02-0175-11
    Figure 108148216-A0305-02-0176-12
    Figure 108148216-A0305-02-0177-13
    Figure 108148216-A0305-02-0178-14
    Figure 108148216-A0305-02-0179-15
    Figure 108148216-A0305-02-0180-16
    Figure 108148216-A0305-02-0181-17
  23. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  24. 一種請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其供製造用於治療癌症之藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中，該癌症為MTAP缺失型癌症。
  26. 如請求項25之用途，其中，該癌症係選自由以下組成之群：間皮瘤、神經母細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤多發性息肉癌及遺傳性非多發性息肉結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳癌、泌尿癌、黑色素瘤、腦瘤、淋巴瘤、頭頸癌、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤及漿細胞瘤。
  27. 如請求項25之用途，其中，該癌症係選自由以下組 成之群：B細胞急性淋巴球性白血病(B-ALL)、間皮瘤、淋巴瘤、胰臟癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、腦癌、頭頸癌、黑色素瘤及乳癌。
  28. 如請求項27之用途，其中，該癌症為肺癌，其係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。
  29. 如請求項27之用途，其中，該癌症為三陰性乳癌(TNBC)。
  30. 如請求項27之用途，其中，該癌症為選自由以下組成之群的腦瘤：神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、脊膜瘤、神經管胚細胞瘤、周圍神經外胚瘤及顱咽管瘤。
  31. 如請求項27之用途，其中，該癌症為選自由以下組成之群的淋巴瘤：套細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及成人T細胞白血病/淋巴瘤。
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