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TWI813931B - 用於癌症治療之組合及其應用 - Google Patents

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TWI813931B
TWI813931B TW110101399A TW110101399A TWI813931B TW I813931 B TWI813931 B TW I813931B TW 110101399 A TW110101399 A TW 110101399A TW 110101399 A TW110101399 A TW 110101399A TW I813931 B TWI813931 B TW I813931B
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邱紫文
韓鴻志
林欣榮
李睿豪
劉人瑋
林思吟
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長弘生物科技股份有限公司
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Abstract

一種組合，其係包含一第一組分與一第二組分，其中該第一組分係選自以下所組成之群組：式（I）化合物、其醫藥上可接受之鹽、及前述之組合，， 其中， A為視需要含有羰基之C1-C8脂肪族烴基； X為H或OH； Y為O；以及 R1 為H或不存在，其條件為，當R1 不存在時，Y係與A鍵結形成一五員環， 且其中，該第二組分係選自以下所組成之群組：拓撲異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、鉑基試劑、抗代謝藥物、及前述之組合。

Description

用於癌症治療之組合及其應用
本發明係關於癌症治療之領域，尤其係關於將式（I）化合物及／或其醫藥上可接受之鹽與抗癌藥物併用在癌症治療的應用，特別是透過該併用以提升癌細胞對抗癌藥物之敏感性、降低抗癌藥物投藥量、減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性及／或減緩癌症個體之惡病質症狀的應用：（I）， 其中，A為視需要含有羰基之C1-C8脂肪族烴基；X為H或OH；Y為O；以及R1 為H或不存在，其條件為，當R1 不存在時，Y係與A鍵結形成一五員環。
腫瘤（tumor）在醫學上是指細胞的異常病變，此種病變是在各種致瘤因素（carcinogenic factor）作用下，使身體局部組織的細胞在基因層次上失去對其生長的正常調控，導致細胞異常增生且集結成為腫塊，因而稱為「腫瘤」。癌症，又名惡性腫瘤（malignant tumor），異常增生的癌細胞除了會集結成為腫塊，更會擴散、轉移至身體其他組織或器官。癌細胞的增生以及轉移會導致嚴重的生理功能異常且難以治癒，故近年來癌症已成為全球人類死因之首。
關於癌症的治療，目前臨床上常見治療方式有外科手術治療、化學療法、放射線療法、標靶治療、免疫療法等治療方式。其中，化學療法係使用化學藥物（例如拓撲異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、鉑基試劑、抗代謝藥物）對生長快速的癌細胞進行毒殺作用。然而，多數化學療法所使用之藥物亦會作用於正常細胞，影響正常細胞的生長，對癌症患者造成嚴重的副作用，此包括噁心、嘔吐、厭食、脫髮、倦態、出血、貧血、白血球減少等，不僅會影響到患者的生活品質，更可能造成惡病質、感染或心臟衰竭而導致死亡的危險。其中，癌症惡病質為一種綜合性的代謝症候群，與卡路里攝取減少、靜態能量消耗增加、及體內蛋白質、脂肪及碳水化合物的代謝異常有關，其特徵為體重減輕、虛弱、厭食、疲勞等，且縱使增加癌症患者的進食量或營養攝取，亦無法預防或阻止體重持續下降。
研究顯示，癌細胞之免疫抑制作用亦與癌症之發展相關，某些癌細胞會透過其表面抗原（例如：程序性死亡受體-配體1、細胞毒性T細胞相關蛋白-4）結合並誘導免疫細胞啟動「抑制免疫反應」，使免疫細胞無法活化。前述程序性死亡受體-配體1（Programmed death-ligand 1，PD-L1）、細胞毒性T細胞相關蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）等癌細胞之表面抗原又稱為「免疫檢查點（immune checkpoint）抗原」。亦有研究顯示，部分抗癌藥物（例如gemcitabine）反而會引起腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中的免疫抑制性，導致癌細胞對免疫系統產生抗藥性，此可參見例如：Gemcitabine treatment promotes immunosuppressive microenvironment in pancreatic tumors by supporting the infiltration, growth, and polarization of macrophages.Scientific reports . 2018 Aug 10; 8(1):1-10.，該文獻之全文併於此處以供參考。
因此，業界仍致力於癌症之治療藥物及治療方法的研究。若能有效提升癌細胞對抗癌藥物之敏感性、降低抗癌藥物的投藥量，將可減少抗癌藥物副作用，從而降低患者負擔、減緩患者之惡病質症狀。此外，若能逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性，將可進一步提升抗癌藥物之藥效，有助於治療。
本案發明人研究發現，相較於單獨使用抗癌藥物，將本發明式（I）化合物或其鹽與抗癌藥物併用，可提升癌細胞對抗癌藥物之敏感性，有效降低抗癌藥物之投藥量，進而達到減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性、以及減緩癌症個體之惡病質症狀的效果。
因此，本發明之一目的，在於提供一種使用一活性成分於製備一與抗癌藥物併用在癌症治療以降低抗癌藥物投藥量、減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性及／或減緩癌症個體之惡病質症狀之醫藥組成物的用途，其中該活性成分係選自以下所組成之群組：式（I）化合物、其醫藥上可接受之鹽、及前述之組合，（I）， 其中，A為視需要含有羰基之C1-C8脂肪族烴基；X為H或OH；Y為O；以及R1 為H或不存在，其條件為，當R1 不存在時，Y係與A鍵結形成一五員環，且其中，該抗癌藥物係選自以下所組成之群組：拓撲異構酶抑制劑（topoisomerase inhibitor）、微小管聚合抑制劑（microtubule assembly inhibitor）、鉑基試劑（platinum-based agent）、抗代謝藥物（antimetabolite）、及前述之組合。
本發明之另一目的，在於提供一種使用一第一活性成分與一第二活性成分在製備一用於治療癌症之醫藥組成物的用途，其中該第一活性成分係選自以下所組成之群組：式（I）化合物、其醫藥上可接受之鹽、及前述之組合，（I）， 其中，A為視需要含有羰基之C1-C8脂肪族烴基；X為H或OH；Y為O；以及R1 為H或不存在，其條件為，當R1 不存在時，Y係與A鍵結形成一五員環，且其中，該第二活性成分係選自以下所組成之群組：拓撲異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、鉑基試劑、抗代謝藥物、及前述之組合。
本發明之又一目的，在於提供一種組合，其係包含一第一組分與一第二組分，其中該第一組分係選自以下所組成之群組：式（I）化合物、其醫藥上可接受之鹽、及前述之組合，（I）， 其中，A為視需要含有羰基之C1-C8脂肪族烴基；X為H或OH；Y為O；以及 R1 為H或不存在，其條件為，當R1 不存在時，Y係與A鍵結形成一五員環，且其中，該第二組分係選自以下所組成之群組：拓撲異構酶抑制劑、微小管聚合抑制劑、鉑基試劑、抗代謝藥物、及前述之組合。較佳地，該組合係呈一醫藥組成物或套組的形式。其中，於根據本發明所提供之組合之一具體實施態樣，該組合係用於癌症治療。
本發明之再一目的，在於提供一種治療癌症的方法，其係包含對一有需要之個體投予如上述之組合。
於上述根據本發明之用途、組合或方法中，所涉式（I）化合物較佳為其中A為C1-C6脂肪族烴基，R1 為不存在，更佳地，A為C5烷基或烯基；或者其中A為含有羰基之C1-C6脂肪族烴基，且R1 為H，更佳地，A為含有羰基之C5烷基或烯基。
於上述根據本發明之用途、組合或方法中，若所涉為式（I）化合物之醫藥上可接受之鹽，則該醫藥上可接受之鹽較佳係以下之至少一者：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、及鋅鹽。
於上述根據本發明之用途、組合或方法中，所涉抗癌藥物、第二活性成分、或第二組分較佳係選自以下所組成之群組：依瑞諾丁（irinotecan）、托普迪肯（topotecan）、依托泊苷（etoposide）、雙羥蒽醌（mitoxantrone）、替尼泊苷（teniposide）、阿扎胞苷（azacitidine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、替加氟（tegafur）、替吉奥（TS-1）、6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、硫唑嘌呤（azathioprine）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytosine arabinoside，Ara-C）、地西他濱（decitabine）、脱氧氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、吉希他濱（gemcitabine）、羰基脲（hydroxyurea）、氨甲蝶呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、噴司他丁（pentostatin）、普拉曲沙（pralatrexate）、硫鳥嘌呤（thioguanine）、三氟胸苷∕替吡嘧啶組成（trifluridine∕tipiracil combination）、順鉑（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、歐洲紫杉醇（docetaxel）、及前述之組合。
於上述根據本發明之用途、組合或方法中，所涉癌症較佳係以下之至少一者：大腸直腸癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、膀胱癌、膽管癌、直腸癌、乳癌、多發性骨髓瘤、婦科腫瘤、腦癌、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、胸膜間皮瘤、胃癌、及肝癌。
本發明之詳細技術內容及部分具體實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所具體陳述者。
除非文中有另外說明，於本說明書中（尤其是在後述專利申請範圍中）所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式；所謂「個體」係指人類或非人的哺乳動物（例如：狗、貓）。
「反應率（response rate）」之定義為在觀察期的任一時段內，對治療出現反應的病人比例，而反應大小（指腫瘤縮小的程度）可分為完全反應（腫瘤消除）、部分反應（腫瘤消除至少50%）。舉例來說，某抗癌藥物其「反應率40%」，表示此藥物可以使四成接受此藥物治療的病人產生抗癌效果，而所稱效果包括使腫瘤縮小至少50%，甚至完全消失。
臨床研究顯示，部分病患在接受化學療法後，會有低藥物反應率及高細胞／組織毒性的問題。本案發明人研究發現，相較於單獨使用抗癌藥物，將本發明化合物（即，式（I）化合物）或其鹽與抗癌藥物併用，可以提升癌細胞對抗癌藥物之敏感性，有效降低抗癌藥物之投藥量，進而達到減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性、以及減緩癌症個體之惡病質症狀的效果。
因此，本發明係關於式（I）化合物及／或其醫藥上可接受之鹽在癌症治療的應用：（I）其中，A為視需要含有羰基之C1-C8脂肪族烴基；X為H或OH；Y為O；以及R1為H或不存在，其條件為，當R1不存在時，Y係與A鍵結形成一五員環。
前述應用包括：（i）使用式（I）化合物及／或其醫藥上可接受之鹽於製備一與抗癌藥物併用在癌症治療以提升癌細胞對抗癌藥物之敏感性、降低抗癌藥物投藥量、減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性及／或減緩癌症個體之惡病質症狀之醫藥組成物的用途、（ii）使用作為第一活性成分之式（I）化合物及／或其醫藥上可接受之鹽與作為第二活性成分之抗癌藥物在製備一用於治療癌症之醫藥組成物的用途、（iii）一種組合，包含作為第一組分之式（I）化合物及／或其醫藥上可接受之鹽、以及作為第二組分之抗癌藥物、以及（iv）一種治療癌症的方法，包含對一有需要之個體投予前述組合。
於根據本發明之應用中，所涉式（I）化合物較佳為其中A為C1-C6脂肪族烴基（更佳A為C5烷基或烯基）且R1 為不存在、或其中A為含有羰基之C1-C6脂肪族烴基（更佳A為含有羰基之C5烷基或烯基）且R1 為H。舉例言之，於根據本發明應用之部分具體實施態樣中，所涉式（I）化合物係Z-亞丁基苯酞、E-亞丁基苯酞、2-戊醯基苯甲酸、或丁基苯酞。
於根據本發明之應用中，所涉式（I）化合物之醫藥上可接受之鹽的例子包括：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、及鋅鹽。於根據本發明應用之部分具體實施態樣中，所涉式（I）化合物之醫藥上可接受之鹽係鈉鹽，例如：2-戊醯基苯甲酸鈉。
於根據本發明之應用中，所涉式（I）化合物及其醫藥上可接受之鹽可以為由商業上購得或經由本發明領域所知之合成方法製備而得者。
適用於本發明之應用以作為抗癌藥物的例子包括：拓撲異構酶抑制劑（topoisomerase inhibitor）、微小管聚合抑制劑（microtubule assembly inhibitor）、鉑基試劑（platinum-based agent）、抗代謝藥物（antimetabolite）、及前述之組合。較佳地，係選自以下所組成之群組：依瑞諾丁（irinotecan）、托普迪肯（topotecan）、依托泊苷（etoposide）、雙羥蒽醌（mitoxantrone）、替尼泊苷（teniposide）、阿扎胞苷（azacitidine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、替加氟（tegafur）、替吉奥（TS-1；即，含5-FU前體藥物tegafur之複合藥物）、6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、硫唑嘌呤（azathioprine；即，6-MP之前體藥物）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytosine arabinoside，Ara-C）、地西他濱（decitabine）、脱氧氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、吉希他濱（gemcitabine）、羰基脲（hydroxyurea）、氨甲蝶呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、噴司他丁（pentostatin）、普拉曲沙（pralatrexate）、硫鳥嘌呤（thioguanine）、三氟胸苷∕替吡嘧啶組成（trifluridine∕tipiracil combination）、順鉑（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、歐洲紫杉醇（docetaxel）、及前述之組合。於根據本發明應用之部分具體實施態樣中，所涉抗癌藥物係依瑞諾丁、5-氟尿嘧啶、替吉奥、吉希他濱、順鉑、奧沙利鉑、與太平洋紫杉醇之一或多者。
根據本發明所提供之組合可以是一醫藥組成物或一套組。於根據本發明所提供之組合之一具體實施態樣中，該組合係用於癌症治療。當根據本發明所提供之組合是一套組，該（1）作為第一組分之式（I）化合物及／或其醫藥上可接受之鹽、以及（2）作為第二組分之抗癌藥物通常係分開包裝、各自儲存於不同的容納空間（例如塑膠袋、塑膠瓶、玻璃瓶、安瓿（ampoule））中，且可各自分開運送或銷售，亦可組合成套一起配送與銷售。此外，該套組可另包含一使用說明書，以利使用者在使用時，可根據其中所擬定之程序與流程，於現場才混合各成分以進行處理及施用。
於根據本發明之應用中，所涉癌症的例子包括：大腸直腸癌、大腸癌、肺癌（例如非小細胞肺癌）、胰臟癌、膀胱癌、膽管癌、直腸癌、乳癌、多發性骨髓瘤、婦科腫瘤（例如子宮頸癌、卵巢瘤、子宮癌、外陰癌）、腦癌（例如腦膠質母細胞瘤）、睪丸癌、白血病（例如急性骨髓白血病）、淋巴瘤、胸膜間皮瘤、胃癌、及肝癌。
根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分可用於全身性投藥或局部性投藥，且可透過各種藥物傳遞系統（drug delivery system，DDS）進行傳遞，合宜的藥物傳遞系統包括口服藥物傳遞系統（oral drug delivery system）、經皮藥物傳遞系統（transdermal drug delivery system）、注射藥物傳遞系統（injectable drug delivery system）、吸入性藥物傳遞系統（inhalation drug delivery system）、以及經黏膜藥物傳遞系統（transmucosal drug delivery system）等。舉例言之，但不以此為限，根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分可以藉由微脂體（liposome）、微膠囊（microcapsule）、奈米微粒（nanoparticle）、微針（microneedle）等系統進行傳遞，以達到提高生物利用率、控制藥物釋放速度、針對病灶精準投藥、減少藥物副作用等效果。
根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分係可呈現任何合宜的型式，並無特殊限制，端視所欲之用途而呈現對應之合宜劑型；舉例言之，但不以此為限，該醫藥組成物或套組之組分可以口服、經皮（例如貼片、軟膏等）、皮質脊髓注射（corticospinal tract injection）、鞘內注射（intrathecal injection）、腦內注射、靜脈注射（包含點滴輸注及快速注射）、肌肉注射、皮下注射、動脈注射、腹腔注射、皮下植入、組織間植入、經呼吸道（例如噴劑、鼻滴劑等）、經黏膜（例如口溶錠等）之投藥方式施用至有需要之個體上。視使用形式及用途而定，可選用醫藥上可接受之載劑以提供該醫藥組成物或套組之組分，其中，該載劑為本領域已知可採用者，包括賦形劑、稀釋劑、輔助劑、安定劑、吸收促進劑、崩散劑、增溶劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、結合劑、增黏劑、分散劑、懸浮化劑、潤滑劑、吸濕劑等。
以口服劑型為例，可利用任何合宜之方法，將該醫藥組成物或套組之組分以適於口服投藥的劑型提供，其中，適於口服之液態劑型包括糖漿劑、口服液、懸浮液、酏劑等，適於口服之固態劑型則包括粉劑、顆粒劑、口含錠、糖衣錠、腸溶錠、咀嚼錠、發泡錠、膜衣錠、膠囊劑、長效緩釋錠等。於根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分中可含有任何不會不利地影響抗癌藥物及／或式（I）化合物及其醫藥上可接受之鹽的至少一者之所欲效益的醫藥上可接受之載劑。舉例言之，但不以此為限，前述液態劑型之醫藥上可接受之載劑的例子包括：水、食鹽水、葡萄糖（dextrose）、甘油、乙醇或其類似物、油（例如橄欖油、蓖麻油、棉籽油、花生油、玉米油、及胚芽油）、甘油、聚乙二醇、及前述之組合；前述固態劑型之醫藥上可接受之載劑的例子則包括：纖維素、澱粉、高嶺土（kaolinite）、膨潤土（bentonite）、檸檬酸鈉、明膠、瓊脂、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻膠、單硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）、硬脂酸鈣（calcium stearate）、及前述之組合。
亦可於適於經皮投藥之劑型中含有任何不會不利影響本發明醫藥組成物或套組所含抗癌藥物及／或式（I）化合物及其醫藥上可接受之鹽的至少一者之所欲效益的醫藥上可接受之載劑，例如：水、礦物油、丙二醇、聚氧化乙烯、液體石蠟脂、去水山梨醇單硬脂酸酯、及聚山梨醇酯60。可利用任何合宜之方法，將該醫藥組成物或套組之組分以適於經皮投藥的劑型提供，例如以乳液、乳霜、油狀物、凝膠（例如水凝膠）、膏狀物（例如分散膏、軟膏）、洗劑、噴霧劑、及貼片（例如微針貼片）等形式提供，但不以此為限。
適於注射之針劑或點滴劑，則可於根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分中含有一或多種例如等張溶液、鹽類緩衝液（如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液）、增溶劑、乳化劑、5%糖溶液、以及其他載劑等成分，以靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等劑型提供該醫藥組成物或套組之組分。或者，可將該醫藥組成物或套組之組分製備成一注射前固體，並於投予至有需要之個體之前，將該注射前固體溶於其他溶液或懸浮液中或將其乳化，以提供所欲之注射劑。
有關適於皮下植入、或組織間植入之劑型，則可於本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分中另含有一或多種例如賦形劑、安定劑、緩衝劑、以及其他載劑等成分，以例如晶片（wafer）、錠劑、丸劑、膠囊等劑型提供，從而得以將該醫藥組成物或套組之組分植入一個體中，以緩慢且持續的釋放所含抗癌藥物及／或式（I）化合物及其醫藥上可接受之鹽的至少一者至投藥部位周圍的組織，達到局部穩定高劑量之毒殺癌細胞的功效。舉例言之，但不以此為限，可於本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分中含有一生物可相容聚合物，使醫藥組成物或套組之組分呈一供皮下植入、或組織間植入之晶片劑型。前述生物可相容聚合物可以為由商業上購得或經由本發明領域所知之合成方法製備而得者。舉例言之，可以由雙（對羧基苯氧基）丙烷與癸二酸所提供之聚酸酐（例如『p(CPP-SA)共聚物』）作為該生物可相容聚合物。
有關經呼吸道投藥之醫藥組成物或套組之組分，視需要地，可使用任何合宜之方法將該醫藥組成物或套組之組分氣霧化，以利該醫藥組成物或套組之組分進入呼吸道中。舉例言之，但不以此為限，該醫藥組成物或套組之組分可經由霧化器（nebulizer）、或加壓容器而施用（例如鼻噴劑）。或者，可將該醫藥組成物或套組之組分製備成一鼻滴劑。
至於經黏膜投藥之醫藥組成物或套組之組分，則可於根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分中含有一或多種穿透劑、界面活性劑、黏度調節劑、pH調節劑、防腐劑、穩定劑、滲透壓調節劑、以及其他載劑等成分，以眼藥水、眼藥膏、口溶錠、塞劑、鼻噴劑、鼻滴劑等劑型提供該醫藥組成物或套組之組分。
視需要地，亦可於根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分中進一步含有合宜用量之添加物，例如可提高該組成物或套組於使用時感受之調色劑、著色劑等，以及可改善該組成物或套組的穩定性及儲存性之緩衝劑、保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等。
根據本發明所提供之醫藥組成物或套組之組分可以視需要另外含一或多種其他活性成分，以進一步加強該組成物或套組之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對本發明醫藥組成物或套組所含抗癌藥物及／或式（I）化合物及其醫藥上可接受之鹽的至少一者之效益沒有不利的影響即可。
根據本發明所提供之醫藥組成物中係含有以該組成物之總重量計，至少約0.0001、0.0002、0.0003、0.0004、0.0005、0.001、0.0015、0.002、0.0025、0.003、0.0035、0.004、0.0045、0.005、0.0055、0.006、0.0065、0.007、0.0075、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100重量%之式（I）化合物及其醫藥上可接受之鹽的至少一者，且可自前述數值之任意二者選擇有用的範圍，例如：約0.0001重量%至約90重量%、約0.001重量%至約25重量%、約0.01重量%至約10重量%、約0.01重量%至約5重量%、約0.05重量%至約1重量%、及約0.05重量%至約0.5重量%。
根據本發明所提供之醫藥組成物或套組係可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同頻率施用，端視投與個體之需求、年齡、體重、及健康況狀及施用目的而異。亦可視實際應用需求調整根據本發明所提供之醫藥組成物或套組中的抗癌藥物及／或式（I）化合物及其醫藥上可接受之鹽的至少一者的含量，例如：調整至每日應服用或外用的量。
於根據本發明之方法中，有關醫藥組成物或套組的施用方式、施用頻率、以及用量範圍，均如上述之說明。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中該等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍。本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例
於以下製備實施例中，所使用的物料及器材如下： 1.     人類胰臟癌細胞株：Mia-PaCa2細胞（購自生物資源保存及研究中心（Bioresource Collection and Research Center）；BCRC 60319）、PANC-1細胞（購自生物資源保存及研究中心；BCRC 60284）、AsPC-1細胞（購自生物資源保存及研究中心；BCRC 60494）。 2.     小鼠胰臟癌細胞株：Panc02細胞（長弘生物科技股份有限公司（長弘生技，Everfront Biotech Inc.）提供）。 3.     肺癌細胞株：A549細胞（購自生物資源保存及研究中心；BCRC 60074）。 4.     腦癌細胞株：DBTRG-05MG細胞（購自生物資源保存及研究中心；BCRC 60380）。 5.     大腸直腸癌細胞株：HT-29細胞（購自生物資源保存及研究中心；BCRC 67003）。 6.     肝癌細胞株：HepG2細胞（購自生物資源保存及研究中心；BCRC 60177）。 7.     Mia-PaCa2細胞之培養液；含有L-麩醯胺酸（L-glutamine）、丙酮酸鈉（sodium pyruvate；購自Thermo Fisher Scientific）、10%胎牛血清（Fetal Calf Serum，FCS；購自Gibco；產品編號：1939760）、1%青黴素／鏈黴素（penicillin/streptomycin，P/S；購自Simply；產品編號：CC502-0100）、及2.3% 馬血清（購自Gibco；產品編號：16050122）之DMEM-HG培養液（Dulbecco's modified Eagle's medium-High Glucose）。 8.     PANC-1細胞之培養液：含有10%胎牛血清及1%青黴素／鏈黴素之DMEM-HG培養液。 9.     AsPC-1細胞之培養液：含有10%胎牛血清、1%青黴素／鏈黴素、10毫莫耳濃度（mM）HEPES（購自Biomedicals；產品編號：194549）、及1毫莫耳濃度丙酮酸鈉之RPMI1640培養液（購自HyClone）。 10.    Panc02細胞之培養液：含有10%胎牛血清及1%青黴素／鏈黴素之RPMI1640培養液。 11.    A549細胞之培養液：含有10%胎牛血清之DMEM培養液。 12.    DBTRG-05MG細胞之培養液：含有10%胎牛血清及1毫莫耳濃度丙酮酸鈉之RPMI1640培養液。 13.    HT-29細胞之培養液：含有10%胎牛血清之RPMI1640培養液。 14.    HepG2細胞之培養液：含有10%胎牛血清之DMEM培養液。 15.    Z-亞丁基苯酞（(Z)-n -butylidenephthalide，Z-BP）：由長弘生技提供；純度99.8%。 16.    E-亞丁基苯酞（(E)-n -butylidenephthalide，E-BP）：由長弘生技提供；純度98.01%。 17.    2-戊醯基苯甲酸（2-pentanolybenzoic acid，BP-OH）：由長弘生技提供；純度99.6%。 18.    2-戊醯基苯甲酸鈉（sodium 2-pentanoylbenzoate，BPONa）：由長弘生技提供；純度99.7%。 19.    丁基苯酞（butylphthalide）：由長弘生技提供；純度≥ 97%。 20.    吉希他濱（gemcitabine，GEM）：購自APEXBio；產品編號：A8437。 21.    5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）：購自Sigma；產品編號：F6627。 22.    依瑞諾丁（irinotecan，CPT-11）：購自Sigma；產品編號：I1406。 23.    順鉑（cisplatin，CDDP）：購自Sigma；產品編號：C2210000。 24.    奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）：購自Sigma；產品編號：61825-94-3。 25.    太平洋紫杉醇（paclitaxel，PTX）：購自Sigma；產品編號：33069-62-4。 26.    替吉奥（TS-1）：由長弘生技提供。 27.    MTT（噻唑藍，3-[4,5-dimethylthiahiazo-2-y1]-2,4-dipheny- tetrazolium bromide）：購自ALFA AesarTM ；產品編號：L11939-000000-16AF。 28.    ELISA reader：購自Thermo Fisher Scientific；型號：22662。 29.    C57BL/6J小鼠（體重：18至22克）：購自國家實驗動物中心，台灣台北（National Laboratory Animal Center, Taipei, Taiwan）。 30.    西方墨點法（Western Blotting）所用抗體：anti-Akt antibody（購自Cell Signaling Technology；產品編號：#9272）；anti-phospho-Akt (Ser473) antibody（購自Cell Signaling Technology；產品編號：#9271）；anti-CD44 antibody（購自Abcam；產品編號：#ab24504）；anti-PD-L1 antibody（購自Abcam；產品編號：#ab238697）；anti-PD-1 antibody（購自BioLegend；產品編號：#367402）；anti-GAPDH antibody（購自Genetex；產品編號：GTX100118）。
實施例 1 ：本發明化合物及不同抗癌藥物對癌細胞之致死效果
本實施例係使用MTT（噻唑藍，3-[4,5-dimethylthiahiazo-2-y1]-2,4-dipheny- tetrazolium bromide）細胞存活分析方法來研究本發明化合物及不同抗癌藥物對癌細胞之致死效果。
1-1. 本發明化合物及不同抗癌藥物對胰臟癌細胞之致死效果
於96孔微量孔盤各孔中培養胰臟癌細胞株PANC-1、Mia-PaCa2、AsPC-1、及Panc02（每孔培養1×104 個細胞；96孔微量孔盤係放置於37℃、5% CO2 之培養箱內），歷時24小時。其後，分別以含有吉希他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、依瑞諾丁、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、Z-亞丁基苯酞、E-亞丁基苯酞、2-戊醯基苯甲酸、2-戊醯基苯甲酸鈉、及丁基苯酞之培養液培養前述各細胞株，歷時24、48及72小時。接著，再於96孔微量孔盤各孔中分別加入MTT（使MTT於各孔培養液中之最終濃度為0.5毫克／毫升），並將96孔微量孔盤置於37℃、5% CO2 之培養箱內作用1.5小時。將培養液吸出後，加入100微升二甲基亞碸，然後用ELISA reader 測量其在595奈米波長下的吸光值，據此計算細胞之存活率，並計算吉希他濱、順鉑、5-氟尿嘧啶、依瑞諾丁、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、Z-亞丁基苯酞、E-亞丁基苯酞、2-戊醯基苯甲酸、2-戊醯基苯甲酸鈉、及丁基苯酞對各胰臟癌細胞株達到50%致死率的濃度值（IC50 ）。結果示於表1。
表1：IC50 （單位：微克／毫升）
  PANC-1 Mia-PaCa2 AsPC-1 Panc02
吉希他濱 1.53 ± 0.30 0.85 ± 0.36 6.56 ± 0.82 3.77x10-3 ± 0.63x10-4
順鉑 35.87 ± 1.23 32.86 ± 1.08 21.56 ± 1.05 53.36 ± 1.74
5-氟尿嘧啶 8.45 ± 0.35 4.90 ± 0.27 25.36 ± 3.91 67.28x10-3 ± 2.41x10-3
依瑞諾丁 38.45 ± 1.08 21.67 ± 0.82 54.40 ± 2.13 69.48 ± 1.01
奧沙利鉑 18.79 ± 1.35 21.81 ± 1.60 42.60 ± 7.61 8.43 ± 0.83
太平洋紫杉醇 19.6x10-3 ± 1.16x10-3 4.58*10-3 ± 0.77*10-3 58.01*10-3 ± 2.78*10-3 12.44x10-3 ± 0.65x10-3
Z-亞丁基苯酞 41.19 ± 2.81 55.89 ± 1.35 83.32 ± 2.56 32.88 ± 2.325
E-亞丁基苯酞 778.6 ± 26.90 628.9 ± 16.46 131.1 ± 43.32 513.6 ± 9.21
2-戊醯基苯甲酸 980.5 ± 22.64 693.5 ± 19.57 490.2 ± 19.69 769.9 ± 15.13
2-戊醯基苯甲酸鈉 687.0 ± 27.14 469.2 ± 18.56 624.3 ± 49.64 750.1 ± 28.68
丁基苯酞 ＞200 198.9 ± 7.69 ＞300 -
1-2. 本發明化合物及 5- 氟尿嘧啶 對 癌細胞之致死效果
於96孔微量孔盤各孔中培養肺癌細胞株（A549細胞）、肝癌細胞株（HepG2細胞）、大腸直腸癌細胞株（HT-29細胞）、及腦癌細胞株（DBTRG-05MG細胞）（每孔培養1×104 個細胞；96孔微量孔盤係放置於37℃、5% CO2 之培養箱內），歷時24小時。其後，分別以含有5-氟尿嘧啶、Z-亞丁基苯酞、及2-戊醯基苯甲酸之培養液培養前述各細胞株，歷時24、48及72小時。接著，再於96孔微量孔盤各孔中分別加入MTT溶液（0.5毫克／毫升），放置在37℃、5% CO2 之培養箱內作用1.5小時。將培養液吸出後，加入100微升二甲基亞碸，然後用ELISA reader 測量其在595奈米波長下的吸光值，據此計算細胞之存活率，並計算5-氟尿嘧啶、Z-亞丁基苯酞、及2-戊醯基苯甲酸對各癌細胞株達到50%致死率的濃度值（IC50 ）。結果示於表2。
表2：IC50 （單位：微克／毫升）
  A549 HepG2 HT-29 DBTRG-05MG
5-氟尿嘧啶 8.55 ± 0.22 4.44 ± 0.25 20.80 ± 0.91 55.45 ± 6.10
Z-亞丁基苯酞 63.60 ± 0.06 81.10 ± 0.02 52.90 ± 0.01 132.6 ± 0.00
2-戊醯基苯甲酸 795.5 ± 0.02 1141.5 ± 0.01 443.8 ± 0.04 392.8 ± 0.01
實施例 2 ：本發明化合物抗癌藥物併用之效果
2-1. Z- 亞丁基苯酞與 5- 氟尿嘧啶
於96孔微量孔盤各孔中培養胰臟癌細胞株（PANC-1、Mia-PaCa2、及AsPC-1）、肺癌細胞株（A549細胞）、肝癌細胞株（HepG2細胞）、大腸直腸癌細胞株（HT-29細胞）、及腦癌細胞株（DBTRG-05MG細胞）（每孔培養1×104 個細胞；96孔微量孔盤係放置於37℃、5% CO2 之培養箱內），歷時24小時。其後，於各細胞之培養液中同時添加Z-亞丁基苯酞與5-氟尿嘧啶。將96孔微量孔盤置於37℃、5% CO2 之培養箱內作用1.5小時之後，將培養液吸出並加入100微升二甲基亞碸，並使用ELISA reader 測量其在595奈米波長下的吸光值，據此計算細胞之存活率，並計算前述處理對各癌細胞株達到50%致死率的濃度值（IC50 ）。最後，再經由公式A計算藥物合併指數（Combination index，CI）。結果示於表3。
公式A：。
(D)1、(D)2係分別表示藥物1及藥物2在併用之情況下的IC50 ，(Dx)1、(Dx)2則分別表示該二藥物在單獨使用之情況下的IC50 。若藥物合併指數（CI）小於1，則代表該二藥物之併用具有協同效果（synergistic effect）。
表3：Z-亞丁基苯酞與5-氟尿嘧啶之併用於毒殺癌細胞的CI值
細胞株 CI
PANC-1 0.39
Mia-PaCa2 0.27
AsPC-1 0.58
A549 0.34
HepG2 0.46
HT-29 0.26
DBTRG-05MG 0.22
表3結果顯示，Z-亞丁基苯酞與5-氟尿嘧啶之併用於毒殺癌細胞的CI值皆小於1，具有協同效果。
2-2. Z- 亞丁基苯酞與其他抗癌藥物
比照實施例2-1之方式，合併使用Z-亞丁基苯酞與其他抗癌藥物以處理胰臟癌細胞，並計算實驗數據以獲得前述併用於毒殺胰臟癌細胞之CI值。結果示於表4。
表4：Z-亞丁基苯酞（Z-BP）與其他抗癌藥物之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Mia-PaCa2 AsPC-1 Panc02
Z-BP+吉希他濱 0.21 0.64 0.44 0.67
Z-BP+順鉑 0.38 0.43 0.50 0.39
Z-BP+依瑞諾丁 0.61 0.36 0.42 0.41
Z-BP+奧沙利鉑 0.57 0.90 0.80 0.87
Z-BP+太平洋紫杉醇 0.19 0.54 0.49 0.95
表4結果顯示，Z-亞丁基苯酞與其他抗癌藥物之併用於毒殺癌細胞的CI值皆小於1，具有協同效果。
2-3. E- 亞丁基苯酞與抗癌藥物
比照實施例2-1之方式，合併使用E-亞丁基苯酞與奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、吉希他濱、5-氟尿嘧啶等抗癌藥物以處理胰臟癌細胞，並計算實驗數據以獲得前述併用於毒殺胰臟癌細胞之CI值。結果示於表5至表7。
表5：E-亞丁基苯酞（E-BP）與奧沙利鉑或太平洋紫杉醇之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Mia-PaCa2 Panc02
E-BP+奧沙利鉑 0.89 0.96 0.54
E-BP+太平洋紫杉醇 0.69              0.97 0.73
表6：E-亞丁基苯酞與吉希他濱之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Mia-PaCa2
E-BP+吉希他濱 0.95 0.64
表7  ：E-亞丁基苯酞（E-BP）與5-氟尿嘧啶之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  Mia-PaCa2
E-BP+5-氟尿嘧啶 0.79
表5至表7之結果顯示，E-亞丁基苯酞與抗癌藥物之併用於毒殺癌細胞的CI值皆小於1，具有協同效果。
2-4. 2- 戊醯基苯甲酸（ BP-OH ）與抗癌藥物
比照實施例2-1之方式，合併使用2-戊醯基苯甲酸（BP-OH）與5-氟尿嘧啶、吉希他濱、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇等抗癌藥物以處理胰臟癌細胞株（PANC-1、Mia-PaCa2、AsPC-1、及Panc02）、肺癌細胞株（A549細胞）、肝癌細胞株（HepG2細胞）、大腸直腸癌細胞株（HT-29細胞）、及腦癌細胞株（DBTRG-05MG細胞），並計算實驗數據以獲得前述併用於毒殺各癌細胞的CI值。結果示於表8至表11。
表8：2-戊醯基苯甲酸（BP-OH）與5-氟尿嘧啶之併用於毒殺癌細胞的CI值
細胞株 CI
PANC-1 0.57
Mia-PaCa2 0.84
AsPC-1 0.96
Panc02 0.88
A549 0.54
HepG2 0.73
HT-29 0.79
DBTRG-05MG 0.80
表9：2-戊醯基苯甲酸（BP-OH）與吉希他濱之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Mia-PaCa2
BP-OH+吉希他濱 0.93 0.49
表10：2-戊醯基苯甲酸（BP-OH）與奧沙利鉑之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Mia-PaCa2 Panc02
BP-OH+奧沙利鉑 0.92 0.79 0.23
表11：2-戊醯基苯甲酸（BP-OH）與太平洋紫杉醇之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Panc02
BP-OH+太平洋紫杉醇 0.61 0.52
表8至表11之結果顯示，2-戊醯基苯甲酸（BP-OH）與抗癌藥物之併用於毒殺癌細胞的CI值皆小於1，具有協同效果。
2-4. 2- 戊醯基苯甲酸鈉（ BPONa ）與抗癌藥物
比照實施例2-1之方式，合併使用2-戊醯基苯甲酸鈉（BPONa）與奧沙利鉑、吉希他濱、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇等抗癌藥物以處理胰臟癌細胞，並計算實驗數據以獲得前述併用於毒殺胰臟癌細胞之CI值。結果示於表12至表14。
表12 ：2-戊醯基苯甲酸鈉（BPONa）與奧沙利鉑之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Mia-PaCa2 AsPC-1 Panc02
BPONa+奧沙利鉑 0.70 0.93 0.89 0.22
表13：2-戊醯基苯甲酸鈉（BPONa）與吉希他濱之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  Mia-PaCa2 AsPC-1 Panc02
BPONa+吉希他濱 0.82 0.93 0.55
表14：2-戊醯基苯甲酸鈉（BPONa）與5-氟尿嘧啶或太平洋紫杉醇之併用於毒殺胰臟癌細胞的CI值
  PANC-1 Panc02
BPONa+5-氟尿嘧啶 0.66 0.78
BPONa+太平洋紫杉醇 0.57 0.60
表12至表14之結果顯示，2-戊醯基苯甲酸鈉（BPONa）與抗癌藥物之併用於毒殺癌細胞的CI值皆小於1，具有協同效果。
由本實施例之實驗結果可知，相較於單獨使用抗癌藥物，將本發明式（I）化合物或其鹽與抗癌藥物併用，可以提升癌細胞對抗癌藥物之敏感性，有效降低抗癌藥物之投藥量，進而達到減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性、以及減緩癌症個體之惡病質症狀的效果。
實施例 3 ：本發明化合物於降低癌細胞表現 CD44 及 PD-L1 之 效果
已知，癌細胞表面之程序性死亡受體-配體1（Programmed death-ligand 1，PD-L1）會與免疫細胞上之程序性死亡受體-1（Programmed death 1，PD-1）結合，造成免疫細胞死亡。此外，CD44與CD44ICD會促進PD-L1之表現，而CD44之調降會造成癌細胞生長抑制，前述可參見例如：CD44 promotes PD-L1 expression and its tumor-intrinsic function in breast and lung cancers.Cancer Research . 2020 Feb 1; 80(3):444-457.，該文獻之全文併於此處以供參考。
分別以37.5及75微克／毫升（μg/ml）之Z-亞丁基苯酞，對Panc02細胞（胰臟癌細胞株）進行培養，歷時6小時（期間係於培養經過3小時之時點收取一部份細胞）。接著，萃取細胞之蛋白質，並以西方墨點法（Western Blotting）偵測經Z-亞丁基苯酞處理之癌細胞之CD44胞內結構域（CD44 intracellular domain，CD44ICD）蛋白及PD-L1蛋白的表現。此外，偵測GAPDH蛋白的表現作為內部控制。結果示於圖1。
由圖1可知，Panc02細胞之CD44ICD蛋白及PD-L1蛋白的表現皆顯著隨Z-亞丁基苯酞的濃度提高而下降，其中，於第6小時即達到完全抑制CD44ICD蛋白的效果。前述結果顯示，Z-亞丁基苯酞除了可以抑制癌細胞生長以外，更具有抑制癌細胞之CD44ICD蛋白，進而抑制免疫檢查點抗原表現的效果，故可阻斷癌細胞與免疫細胞的結合，從而逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性。
實施例 4 ：併用本發明化合物與抗癌藥物以治療癌症
4-1. 動物模型之建立
依照國立東華大學實驗動物照護及使用小組（Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC）之相關規定，將C57BL/6J小鼠飼養於國立東華大學實驗動物中心，至八至十週齡。然後，將轉染有Luc-eGFP之穩定構築的Panc02細胞（1×106 個／0.02毫升／每隻小鼠）經原位注射到小鼠胰臟。接著，透過動物造影結果分析小鼠胰臟之腫瘤大小，再依平均腫瘤大小將小鼠分成九組，並分別以如下條件進行處理，歷時三至四週： （1）“Control（Ctl.）”組（5隻）：未投藥，僅每日經口服投予vehicle（不含本發明化合物及其他抗癌藥物）。 （2）“LD”組（5隻）：每日經口服投予低劑量（12.5毫克／公斤體重）之Z-亞丁基苯酞。 （3）“HD”“組（5隻）：每日經口服投予高劑量（25毫克／公斤體重）之Z-亞丁基苯酞。 （4）“Gem”組（5隻）：每三日經腹腔注射100毫克／公斤體重之吉希他濱（gemcitabine，GEM）。 （5）“LD+Gem”組（5隻）：每日經口服投予12.5毫克／公斤體重之Z-亞丁基苯酞，且每三日經腹腔注射50毫克／公斤體重之吉希他濱（gemcitabine，GEM）。 （6）“TS-1”組（5隻）：連續五日每日經口服投予100毫克／公斤體重之替吉奥（TS-1）後，暫停口服兩日。 （7）“LD+TS-1”組（2隻）：每日經口服投予12.5毫克／公斤體重之Z-亞丁基苯酞、以及連續五日每日經口服投予50毫克／公斤體重之替吉奥（TS-1）後，暫停口服TS-1兩日。 （8）“Cisplatin”組（3隻）：每七日經腹腔注射2.5毫克／公斤體重之順鉑（cisplatin）。 （9）“Z-BP+Cisplatin”組（3隻）：每日經口服投予6.25毫克／公斤體重之Z-亞丁基苯酞，且每七日經腹腔注射1.25毫克／公斤體重之順鉑（cisplatin）。
4-2. 腫瘤大小之觀察（ T2 權重磁振影像）
在將轉染有Luc-eGFP之穩定構築的Panc02細胞經原位注射到實施例4-1各組小鼠體內，並確認原位胰臟腫瘤生長後，開始以藥物處理歷時14天（即，第15天），期間以T2權重磁振影像（T2 -weighted MRI）解析觀察各組小鼠之胰臟腫瘤，並拍照紀錄，結果示於圖2。並且以amide軟體分析圖2中各組小鼠之腫瘤（虛線所示圓圈部分）大小，結果示於圖3。
吉希他濱（gemcitabine，GEM）及替吉奥（TS-1）為臨床上用於癌症治療之藥物，然而，如圖3所顯示，“Gem”組與“TS-1”組小鼠之腫瘤大小反而大於未投藥之“Control”組（又稱「“Ctl”組」）。由前述結果可知，吉希他濱（gemcitabine，GEM）及替吉奥（TS-1）會引起腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中的免疫抑制性，導致癌細胞對免疫系統產生抗藥性。
圖3亦顯示，“LD+Gem”組之腫瘤大小明顯小於“Gem”組，且“LD+TS-1”組之腫瘤大小明顯小於“TS-1”組。由前述結果可知，將本發明化合物或其鹽與抗癌藥物併用，可有效地逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性，更有效地抑制腫瘤生長。
4-3. 腫瘤大小之觀察（ IVIS 影像系統）
在將轉染有Luc-eGFP之穩定構築的Panc02細胞經原位注射到實施例4-1各組小鼠體內之後的第1、15及22天，以IVIS影像系統偵測“Cisplatin”組及“Z-BP+Cisplatin”組小鼠之腫瘤大小（藉由測量光子通量（Photon Flux）；單位：光子/秒/平方公分/球面度（ph/s/cm2 /sr）），結果示於第4圖。
由圖4可知，相較於“Cisplatin”組，“Z-BP+Cisplatin”組於第22天所測得之光子通量明顯較低。換言之，“Z-BP+Cisplatin”組之腫瘤大小明顯低於“Cisplatin”組。前述結果再次顯示，將本發明化合物或其鹽與抗癌藥物併用，可有效提升抗癌藥物抑制腫瘤生長之效果。
4-4. 存活情形之觀察
比照實施例4-1之方式建立胰臟癌小鼠，且每日觀察各組小鼠之存活情形並記錄，結果示於表15及圖5A至圖5D。
表15
組別 小鼠 數目 中位總生存期（天） 平均總生存期（天） 倍（相較於Ctl.組） P value（相較於Ctl.組） P value（相較於TS-1組或Gem組）
Ctl. 10 19 17.4 ± 1.586 - - -
LD 5 30 30.6 ± 2.205 1.8 0.0003 0.0129 （相較於TS-1組）
HD 10 27 27.2 ± 0.533 1.6 0.0001 -
Gem 10 30 31.7 ± 1.023 1.8 0.0001 -
LD+Gem 5 35 35.8 ± 3.76 2.1 0.0001 0.0215 （相較於Gem組）
TS-1 5 29 28 ± 0.6325 1.6 0.0005 -
由表15及圖5A至圖5D可知，“LD”組小鼠之存活天數係較“Control”組（又稱「“Ctl”組」）及“TS-1”組為高。此外，“LD”組與“Gem”組小鼠之存活天數為“Control”組的1.8倍，“LD+Gem”組小鼠之存活天數則為“Control”組的2.1倍。
4-5. 蛋白質表現之觀察
待完成實施例4-2至4-3之觀察後，將各組小鼠犧牲，取其胰臟腫瘤組織。接著，進行蛋白質萃取，並以西方墨點法（Western Blotting）偵測各組織蛋白質樣品中之CD44蛋白、CD44ICD蛋白、PD-1蛋白、PD-L1蛋白、p-Akt蛋白、及Akt蛋白的表現。此外，偵測GAPDH蛋白的表現作為內部控制。結果示於圖6。
由圖6可知，“Gem”組與“TS-1”組小鼠之PD-1蛋白及PD-L1蛋白表現量反而高於未投藥之“Control”組（又稱「“Ctl”組」）。前述結果再次顯示，吉希他濱（gemcitabine，GEM）及替吉奥（TS-1）會引起腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中的免疫抑制性，導致癌細胞對免疫系統產生抗藥性。
圖6亦顯示，“LD+Gem”組之CD44蛋白、CD44ICD蛋白、PD-1蛋白及PD-L1蛋白表現量係明顯低於“Gem”組，且“LD+TS-1”組之CD44蛋白、CD44ICD蛋白、PD-1蛋白及PD-L1蛋白表現量係明顯低於“TS-1”組。前述結果顯示，Z-亞丁基苯酞具有抑制癌細胞之CD44蛋白、CD44ICD蛋白，進而抑制PD-1蛋白、PD-L1蛋白等免疫檢查點抗原表現的效果，故可阻斷癌細胞與免疫細胞的結合，從而逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性。前述結果再次說明，將本發明化合物或其鹽與抗癌藥物併用，可有效地逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性，有助於提升抗癌藥物之藥效。
此外，由圖6亦可知，p-Akt蛋白（即，活化形式之Akt蛋白（activated Akt）之表現係隨著PD-L1蛋白調降而減少。前述結果可驗證，PD-L1訊號傳遞路徑被抑制。
由本實施例之動物實驗結果可知，將本發明式（I）化合物或其鹽與抗癌藥物併用於癌症動物之治療，可提升動物體內癌細胞對抗癌藥物之敏感性，有效降低抗癌藥物之投藥量，進而達到減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性、以及減緩癌症個體之惡病質症狀的效果。
圖1所示為，以西方墨點法（Western Blotting）分析經不同濃度之Z-亞丁基苯酞處理之Panc02細胞之CD44ICD蛋白、PD-L1蛋白、及GAPDH蛋白之表現量的照片圖。
圖2所示為，在將Panc02細胞注射到小鼠體內第15天所拍攝之各組小鼠之胰臟腫瘤的照片圖（虛線所示圓圈部分即為腫瘤），包括“Control”組、“LD”組（low dose）、“HD”組（high dose）、“Gem”組（gemcitabine）、“LD+Gem”組、“TS-1”組及“LD+TS-1”之結果。
圖3所示為，分析圖2中虛線所示圓圈部分之腫瘤大小的長條圖（*係表示相較於控制組的p值＜0.05；**係表示相較於控制組的p值＜0.005）。
圖4所示為，在將Panc02細胞注射到小鼠體內第1、15及22天所測得之腫瘤大小（以光子通量（Photon Flux）表示之），包括“Cisplatin”組及“Z-BP+Cisplatin”組之結果。
圖5A至圖5D所示為，經不同處理之胰臟癌小鼠的存活率的曲線圖。
圖6所示為，經不同處理之胰臟癌小鼠之胰臟腫瘤組織中CD44蛋白、CD44ICD蛋白、PD-1蛋白、PD-L1蛋白、p-Akt蛋白、Akt蛋白、及GAPDH蛋白的表現量的照片圖。

Claims (21)

  1. 一種使用一活性成分於製備一與抗癌藥物併用在癌症治療以提升癌細胞對抗癌藥物之敏感性、降低抗癌藥物投藥量、減少抗癌藥物副作用、逆轉抗癌藥物引起之免疫抑制性及/或減緩癌症個體之惡病質症狀之醫藥組成物的用途，其中該活性成分係選自以下所組成之群組：式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、及前述之組合，
    Figure 110101399-A0305-02-0030-1
     其中，X為H或OH；Y為O；以及R1為H或不存在，其條件為，(i)當R1為H時，A為含有羰基之C1-C8脂肪族烴基，且該抗癌藥物係選自以下所組成之群組：拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)、微小管聚合抑制劑(microtubule assembly inhibitor)、鉑基試劑(platinum-based agent)、抗代謝藥物(antimetabolite)、及前述之組合；(ii)當R1不存在時，A為C1-C8脂肪族烴基，Y係與A鍵結形成一五員環，且該抗癌藥物係選自以下所組成之群組：5-氟尿嘧啶、依瑞諾丁、奧沙利鉑、吉希他濱、及前述之組合。
  2. 如請求項1之用途，該醫藥組成物係與抗癌藥物併用在癌症治療以減緩癌症個體之惡病質症狀。
  3. 一種使用一第一活性成分與一第二活性成分在製備一用於治療癌症之醫藥組成物的用途，其中該第一活性成分係選自以下所組成之群組：式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、及前述之組合，
    Figure 110101399-A0305-02-0031-2
     其中，X為H或OH；Y為O；以及R1為H或不存在，其條件為，(i)當R1為H時，A為含有羰基之C1-C8脂肪族烴基，且該第二活性成分係選自以下所組成之群組：拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)、微小管聚合抑制劑(microtubule assembly inhibitor)、鉑基試劑(platinum-based agent)、抗代謝藥物(antimetabolite)、及前述之組合；(ii)當R1不存在時，A為C1-C8脂肪族烴基，Y係與A鍵結形成一五員環，且該第二活性成分係選自以下所組成之群組：5-氟尿嘧啶、依瑞諾丁、奧沙利鉑、吉希他濱、及前述之組合。
  4. 如請求項1或3之用途，其中A為C1-C6脂肪族烴基，R1為不存在。
  5. 如請求項1或3之用途，其中A為含有羰基之C1-C6脂肪族烴基，且R1為H。
  6. 如請求項4之用途，其中A為C5烷基或烯基。
  7. 如請求項5之用途，其中A為含有羰基之C5烷基或烯基。
  8. 如請求項5之用途，其中該醫藥上可接受之鹽係以下之至少一者：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、及鋅鹽。
  9. 如請求項1之用途，其中R1為H，且該抗癌藥物係選自以下所組成之群組：依瑞諾丁(irinotecan)、托普迪肯(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)、阿扎胞苷(azacitidine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、替加氟(tegafur)、替吉奥(TS-1)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside，Ara-C)、地西他濱(decitabine)、脫氧氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉希他濱(gemcitabine)、羰基脲(hydroxyurea)、氨甲蝶呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、三氟胸苷/替吡嘧啶組成(trifluridine/tipiracil combination)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、及前述之組合。
  10. 如請求項3之用途，其中R1為H，且該第二活性成分係選自以下所組成之群組：依瑞諾丁(irinotecan)、托普迪肯(topotecan)、依托泊苷 (etoposide)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)、阿扎胞苷(azacitidine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、替加氟(tegafur)、替吉奥(TS-1)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside，Ara-C)、地西他濱(decitabine)、脫氧氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉希他濱(gemcitabine)、羰基脲(hydroxyurea)、氨甲蝶呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、三氟胸苷/替吡嘧啶組成(trifluridine/tipiracil combination)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、及前述之組合。
  11. 如請求項1或3之用途，其中該癌症係以下之至少一者：大腸直腸癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、膀胱癌、膽管癌、直腸癌、乳癌、多發性骨髓瘤、婦科腫瘤、腦癌、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、胸膜間皮瘤、胃癌、及肝癌。
  12. 如請求項1或3之用途，其中該癌症係以下之至少一者：大腸直腸癌、大腸癌、肺癌、胰臟癌、直腸癌、腦癌、及肝癌。
  13. 一種組合，其係包含一第一組分與一第二組分，其中該第一組分係選自以下所組成之群組：式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、及前述之組合，
    Figure 110101399-A0305-02-0034-3
     其中，X為H或OH；Y為O；以及R1為H或不存在，其條件為，(i)當R1為H時，A為含有羰基之C1-C8脂肪族烴基，且該第二組分係選自以下所組成之群組：拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)、微小管聚合抑制劑(microtubule assembly inhibitor)、鉑基試劑(platinum-based agent)、抗代謝藥物(antimetabolite)、及前述之組合；(ii)當R1不存在時，A為C1-C8脂肪族烴基，Y係與A鍵結形成一五員環，且該第二組分係選自以下所組成之群組：5-氟尿嘧啶、依瑞諾丁、奧沙利鉑、吉希他濱、及前述之組合。
  14. 如請求項13之組合，其中A為C1-C6脂肪族烴基，R1為不存在。
  15. 如請求項13之組合，其中A為含有羰基之C1-C6脂肪族烴基，且R1為H。
  16. 如請求項14之組合，其中A為C5烷基或烯基。
  17. 如請求項15之組合，其中A為含有羰基之C5烷基或烯基。
  18. 如請求項15之組合，其中該醫藥上可接受之鹽係以下之至少一者：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、及鋅鹽。
  19. 如請求項13之組合，其中R1為H，且該第二組分係選自以下所組成之群組：依瑞諾丁(irinotecan)、托普迪肯(topotecan)、依托泊苷(etoposide)、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)、阿扎胞苷(azacitidine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、替加氟(tegafur)、替吉奥(TS-1)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside，Ara-C)、地西他濱(decitabine)、脫氧氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉希他濱(gemcitabine)、羰基脲(hydroxyurea)、氨甲蝶呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、三氟胸苷/替吡嘧啶組成(trifluridine/tipiracil combination)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、及前述之組合。
  20. 如請求項13至19中任一項之組合，其中該組合係呈一醫藥組成物或套組的形式。
  21. 如請求項13至19中任一項之組合，其係用於癌症治療。
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