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TWI899110B - Raf激酶抑制劑 - Google Patents

Raf激酶抑制劑

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TWI899110B
TWI899110B TW109136965A TW109136965A TWI899110B TW I899110 B TWI899110 B TW I899110B TW 109136965 A TW109136965 A TW 109136965A TW 109136965 A TW109136965 A TW 109136965A TW I899110 B TWI899110 B TW I899110B
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trifluoroethyl
pyrrolidine
methylphenyl
amino
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史蒂芬 Ｗ 卡多爾
托菲克 卡諾尼
約翰 泰納斯
艾瑞克 Ａ 墨菲
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法商皮爾法伯製藥公司
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Abstract

本文提供受體酪胺酸激酶效應物RAF之抑制劑、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。

Description

RAF激酶抑制劑
本文提供受體酪胺酸激酶效應物RAF之抑制劑、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。
RAF激酶係藉由使MEK磷酸化並活化而在Ras-Raf-MEK-ERK促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)路徑(亦稱為MAPK/ERK路徑)中起作用。MAPK藉由改變轉錄因子之含量及活性使得對於細胞週期重要的基因之轉錄發生改變。MAPK活性之失調在腫瘤中頻繁發生。因此，期望靶向RAF激酶活性之療法用於治療特徵在於異常MAPK/ERK路徑信號傳導之癌症及其他病症。
本文提供受體酪胺酸激酶效應物Raf (RAF)之抑制劑、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。
一個實施例提供具有式(I)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： (I) 其中， 環A係視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員雜環基； W係NH、NR 7或O； X係N、C-H、C-F或C-CN； Y係N、C-F或C-H； R係H、視情況經取代之C1-C8烷基、(視情況經取代之C1-C8伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6環烷基、(視情況經取代之C3-C6伸環烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C4-C8環烷基烷基、(視情況經取代之C3-C6環烷基伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基、(視情況經取代之C3-C6雜環基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基烷基、(視情況經取代之C3-C6雜環基烷基)-OPO(OH) 2或視情況經取代之C1-C8烷基-CO-； R 2係H、D或F； R 4係鹵素、視情況經取代之C1-C3烷基、-CD 3或視情況經取代之C1-C3烷氧基； R 6係H、D、Cl或F； R 7係視情況經取代之C1-C8烷基；或R不為H，且R及R 7視情況接合以形成視情況經取代之雜環基環； Z係(a) ，其中m係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且 每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基；或 (b) ，其中m係0、1、2或3；n係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 -OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一個實施例提供治療有需要患者之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。另一實施例提供該方法，其中該疾病或病症係癌症。 以引用的方式併入
出於本文所鑑別之特定目的，本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均係以引用的方式併入本文中。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年10月24日提出申請之美國專利申請案第62/925,596號及2020年6月26日提出申請之美國專利申請案第63/044,898號之權益，該兩個專利申請案均係以全文引用的方式併入本文中。
除非上下文另外明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，例如，對「一種藥劑」之提及包括複數種此等藥劑，且對「細胞」之提及包括對熟習此項技術者所已知之一或多種細胞(或複數種細胞)及其等效物之提及。在本文中針對物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及子組合。在提及數值或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數值或數值範圍係在實驗變化性內(或在統計學實驗誤差內)之近似值，且因此數值或數值範圍在一些情形中將在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」等相關術語)不意欲排除在其他某些實施例(例如本文所闡述之任一物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例)中「由所闡述之特徵組成」或「基本上由其組成」。 定義
除非指定相反之情形，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，以下術語具有下文所指示之含義。
「胺基」係指-NH 2基團。
「氰基」係指-CN基團。
「硝基」係指-NO 2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「硫酮基(thioxo)」係指=S基團。
「亞胺基」係指=N-H基團。
「肟基」係指=N-OH基團。
「肼基」係指=N-NH 2基團。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和、具有1至15個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(例如C 1-C 15烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至13個碳原子(例如C 1-C 13烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至8個碳原子(例如C 1-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至5個碳原子(例如C 1-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至4個碳原子(例如C 1-C 4烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至3個碳原子(例如C 1-C 3烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至2個碳原子(例如C 1-C 2烷基)。在其他實施例中，烷基包含1個碳原子(例如C 1烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至15個碳原子(例如C 5-C 15烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至8個碳原子(例如C 5-C 8烷基)。在其他實施例中，烷基包含2至5個碳原子(例如C 2-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基包含3至5個碳原子(例如C 3-C 5烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。除非在本說明書中另外明確地說明，否則烷基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、 -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-S(O) tOR a(其中t係1或2)、-S(O) tR a(其中t係1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「烷氧基」係指式-O-烷基之經由氧原子鍵結之基團，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，烯基包含2至4個碳原子。烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl) (亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。除非在本說明書中另外明確地說明，否則烯基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、 -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-S(O) tOR a(其中t係1或2)、-S(O) tR a(其中t係1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子。在其他實施例中，炔基包含2至6個碳原子。在其他實施例中，炔基包含2至4個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。除非在本說明書中另外明確地說明，否則炔基視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、 -C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、 -N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-S(O) tOR a(其中t係1或2)、-S(O) tR a(其中t係1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、不含不飽和且具有1至12個碳原子之直鏈或具支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及諸如此類。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及基團之連接點係經由伸烷基鏈中之一個碳或經由鏈內之任兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含1至8個碳原子(例如C 1-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至5個碳原子(例如C 1-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至4個碳原子(例如C 1-C 4伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至3個碳原子(例如C 1-C 3伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1至2個碳原子(例如C 1-C 2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含1個碳原子(例如C 1伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含5至8個碳原子(例如C 5-C 8伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含2至5個碳原子(例如C 2-C 5伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含3至5個碳原子(例如C 3-C 5伸烷基)。除非在本說明書中另外明確地說明，否則伸烷基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、 -C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-S(O) tOR a(其中t係1或2)、-S(O) tR a(其中t係1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈二價烴鏈。伸烯基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸烯基包含2至8個碳原子(例如C 2-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含2至5個碳原子(例如C 2-C 5伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含2至4個碳原子(例如C 2-C 4伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含2至3個碳原子(例如C 2-C 3伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含2個碳原子(例如C 2伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含5至8個碳原子(例如C 5-C 8伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含3至5個碳原子(例如C 3-C 5伸烯基)。除非在本說明書中另外明確地說明，否則伸烯基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、 -OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、 -S(O) tOR a(其中t係1或2)、-S(O) tR a(其中t係1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈二價烴鏈。伸炔基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸炔基包含2至8個碳原子(例如C 2-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含2至5個碳原子(例如C 2-C 5伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含2至4個碳原子(例如C 2-C 4伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含2至3個碳原子(例如C 2-C 3伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含2個碳原子(例如C 2伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含5至8個碳原子(例如C 5-C 8伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含3至5個碳原子(例如C 3-C 5伸炔基)。除非在本說明書中另外明確地說明，否則伸炔基鏈視情況經以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、 -OC(O)-N(R a) 2、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、 -S(O) tOR a(其中t係1或2)、-S(O) tR a(其中t係1或2)及-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)。
「芳基」係指自芳香族單環或多環烴環系統藉由自環碳原子去除氫原子而衍生之基團。芳基族單環或多環烴環系統僅含有氫及來自5至18個碳原子之碳，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，即根據休克爾理論(Hückel theory)，其含有環狀、離域(4n+2) π-電子系統。芳基衍生自之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘等基團。除非在本說明書中另外明確地說明，否則術語「芳基」或前綴「ar-」(例如在「芳烷基」中)意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、 -R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、 -R b-S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t係1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，每一R b獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指示，否則以上取代基中之每一者均未經取代。
「芳烷基」係指式-R c-芳基之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及諸如此類。芳烷基之伸烷基鏈部分視情況如上文針對伸烷基鏈所闡述經取代。芳烷基之芳基部分視情況如上文針對芳基所闡述經取代。
「芳烯基」係指式-R d-芳基之基團，其中R d係如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分視情況如上文針對芳基所闡述經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分視情況如上文針對伸烯基所定義經取代。
「芳炔基」係指式-R e-芳基之基團，其中R e係如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分視情況如上文針對芳基所闡述經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分視情況如上文針對伸炔基鏈所定義經取代。
「芳烷氧基」係指式-O-R c-芳基之經由氧原子鍵結之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈，例如亞甲基、伸乙基及諸如此類。芳烷基之伸烷基鏈部分視情況如上文針對伸烷基鏈所闡述經取代。芳烷基之芳基部分視情況如上文針對芳基所闡述經取代。
「碳環基」係指僅由碳及氫原子組成的穩定非芳香族單環或多環烴基團，其包括具有3至15個碳原子之稠合或橋接環系統。在某些實施例中，碳環基包含3至10個碳原子。在其他實施例中，碳環基包含5至7個碳原子。碳環基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。碳環基係飽和(即僅含有C-C單鍵)或不飽和(即含有一或多個雙鍵或三鍵)。完全飽和之碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括(例如)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括(例如)金剛烷基、降莰基(即二環[2.2.1]庚烷基)、降莰烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚烷基及諸如此類。除非在本說明書中另外明確地說明，否則術語「碳環基」意欲包括視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之碳環基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、 -R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t係1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，每一R b獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指示，否則以上取代基中之每一者均未經取代。
「碳環基烷基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基視情況如上文所定義經取代。
「碳環基炔基」係指式-R c-碳環基之基團，其中R c係如上文所定義之伸炔基鏈。伸炔基鏈及碳環基視情況如上文所定義經取代。
「碳環基烷氧基」係指式-O-R c-碳環基之經由氧原子鍵結之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。伸烷基鏈及碳環基視情況如上文所定義經取代。
如本文所使用，「羧酸生物類性體」係指展現與羧酸部分類似之物理、生物及/或化學性質之官能基或部分。羧酸生物類性體之實例包括(但不限於) 及諸如此類。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代的如上文所定義之烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及諸如此類。在一些實施例中，氟烷基之烷基部分視情況如上文針對烷基所定義經取代。
「雜環基」係指包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子之穩定3員至18員非芳香族環基團。除非在本說明書中另外明確說明，否則雜環基係單環、二環、三環或四環系統，其視情況包括稠合或橋接環系統。雜環基中之雜原子視情況經氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜環基係部分或完全飽和的。雜芳基經由環之任一原子連接至分子之其餘部分。此等雜環基之實例包括(但不限於)二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。除非在本說明書中另外明確地說明，否則術語「雜環基」意欲包括如上文所定義之雜環基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t係1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，每一R b獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指示，否則以上取代基中之每一者均未經取代。
「 N-雜環基」或「N連接之雜環基」係指如上文所定義之雜環基，其含有至少一個氮且其中該雜環基與分子其餘部分之連接點係經由該雜環基中之氮原子。 N-雜環基視情況如上文針對雜環基所闡述經取代。此等 N-雜環基之實例包括(但不限於) 1-嗎啉基、1-六氫吡啶基、1-六氫吡嗪基、1-吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基及咪唑啶基。
「 C-雜環基」或「C連接之雜環基」係指如上文所定義之雜環基，其含有至少一個雜原子且其中該雜環基與分子其餘部分之連接點係經由該雜環基中之碳原子。 C-雜環基視情況如上文針對雜環基所闡述經取代。此等 C-雜環基之實例包括(但不限於) 2-嗎啉基、2-或3-或4-六氫吡啶基、2-六氫吡嗪基、2-或3-吡咯啶基及諸如此類。
「雜環基烷基」係指式-R c-雜環基之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基係含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜環基烷基之雜環基部分視情況如上文針對雜環基所定義經取代。
「雜環基烷氧基」係指式-O-R c-雜環基之經由氧原子鍵結之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜環基係含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。雜環基烷氧基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜環基烷氧基之雜環基部分視情況如上文針對雜環基所定義經取代。
「雜芳基」係指包含2至17個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子的衍生自3員至18員芳香族環基團之基團。如本文所使用，雜芳基係單環、二環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環係完全不飽和的，即根據休克爾理論，其含有環狀、離域(4n+2) π-電子系統。雜芳基包括稠合或橋接環系統。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。　一或多個氮原子(若存在)視情況經四級銨化。雜芳基經由環之任一原子連接至分子之其餘部分。　雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[ b][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧雜環己基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]㖕啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]嗒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嗒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基(isoquinolyl)、吲嗪基、異噁唑基、5,8-橋亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、氧雜環丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1 H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基(isoquinolinyl)、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本說明書中另外明確地說明，否則術語「雜芳基」意欲包括如上文所定義之雜芳基，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t係1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t係1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)，其中每一R a獨立地係氫、烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、環烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、環烷基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜環基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)、雜芳基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)或雜芳基烷基(視情況經鹵素、羥基、甲氧基或三氟甲基取代)，每一R b獨立地係直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且R c係直鏈或具支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中除非另有指示，否則以上取代基中之每一者均未經取代。
「 N-雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，其含有至少一個氮且其中該雜芳基與分子其餘部分之連接點係經由該雜芳基中之氮原子。 N-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所闡述經取代。
「 C-雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，且其中該雜芳基與分子其餘部分之連接點係經由該雜芳基中之碳原子。 C-雜芳基視情況如上文針對雜芳基所闡述經取代。
「雜芳基烷基」係指式-R c-雜芳基之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基所定義經取代。
「雜芳基烷氧基」係指式-O-R c-雜芳基之經由氧原子鍵結之基團，其中R c係如上文所定義之伸烷基鏈。若雜芳基係含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接至烷基。雜芳基烷氧基之伸烷基鏈視情況如上文針對伸烷基鏈所定義經取代。雜芳基烷氧基之雜芳基部分視情況如上文針對雜芳基所定義經取代。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物含有一或多個不對稱中心且由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為( R)-或( S)-。除非另有說明，否則本揭示內容意欲考慮本文所揭示化合物之所有立體異構形式。當本文所闡述之化合物含有烯烴雙鍵時，且除非另有指定，否則本揭示內容意欲包括 E及 Z幾何異構物二者(例如順式或反式)。同樣，亦意欲包括所有可能的異構物以及其外消旋及光學純形式及所有互變異構形式。術語「幾何異構物」係指烯烴雙鍵之 E或 Z幾何異構物(例如順式或反式)。術語「位置異構物」係指圍繞中心環之結構異構物，例如圍繞苯環之鄰位、間位及對位異構物。
「互變異構物」係指質子可能自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子之分子。在某些實施例中，本文所呈現之化合物係以互變異構物形式存在。在可能發生互變異構化之情況中，將存在互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以不同的富集同位素形式使用，例如富含 2H、 3H、 11C、 13C及/或 14C之含量。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置處經氘化。此等氘化形式可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所闡述之程序製得。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所闡述，氘化可改良代謝穩定性及/或效能，由此延長藥物之作用持續時間。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合物(氫由氘或氚替代或碳由 13C-或 14C-富集碳替代者除外)均在本揭示內容之範圍內。
本揭示內容之化合物視情況在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，該等化合物可經同位素(例如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C))標記。利用 2H、 11C、 13C、 14C、 15C、 12N、 13N、 15N、 16N、 16O、 17O、 14F、 15F、 16F、 17F 、 18F、 33S、 34S、 35S、 36S、 35Cl、 37Cl、 79Br、 81Br、 125I進行同位素取代全部均予以考慮。在一些實施例中，考慮利用 18F進行同位素取代。本發明化合物之所有同位素變化形式(無論具有放射性抑或不具放射性)均涵蓋在本發明之範圍內。
在某些實施例中，本文所揭示化合物之一些或全部 1H原子經 2H原子替代。含氘化合物之合成方法為業內所已知，且包括僅作為非限制性實例之以下合成方法。
使用各種方法合成氘取代之化合物，該等方法例如闡述於Dean, Dennis C.編輯，Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000，第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony.  Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32中。
氘化起始材料易於獲得，且使其經受本文所闡述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及構建組元可自諸如Aldrich Chemical Co等化學品供應商商業購得。
適用於親核取代反應之氘轉移試劑(例如碘甲烷-d 3(CD 3I))易於獲得，且可用於在親核取代反應條件下將氘取代之碳原子轉移至反應受質。下文反應方案中僅以實例方式說明CD 3I之使用。
採用氘轉移試劑(例如氘化鋁鋰(LiAlD 4))將氘在還原條件下轉移至反應受質。下文反應方案中僅以實例方式說明LiAlD 4之使用。
如下文反應方案中僅以實例方式說明，採用氘氣及鈀觸媒還原不飽和碳-碳鍵聯且實施芳基碳-鹵素鍵之還原性取代。
在一個實施例中，本文所揭示之化合物含有1個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有2個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有3個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有4個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有5個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有6個氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物含有6個以上之氘原子。在另一實施例中，本文所揭示之化合物經氘原子完全取代且不含不可交換之 1H氫原子。在一個實施例中，藉由使用氘化之合成構建組元作為起始材料之合成方法測定氘併入程度。
「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽與鹼加成鹽二者。本文所闡述雜芳香族RAF抑制性化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥上適宜之鹽形式。本文所闡述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指保持游離鹼之生物有效性及性質且不會在生物學上或其他方面不合意之彼等鹽，且其係利用諸如以下等無機酸形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及諸如此類。亦包括利用諸如以下等有機酸形成之鹽：脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等，且包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及諸如此類。亦考慮胺基酸鹽(例如精胺酸鹽)、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(例如，參見Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19 (1997))。在一些實施例中，鹼性化合物之酸加成鹽係藉由根據熟習此項技術者所熟悉之方法及技術使游離鹼形式與足量之期望酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指保持游離酸之生物有效性及性質且不會在生物學上或其他方面不合意之彼等鹽。該等鹽係將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成的。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、錳鹽、鋁鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普羅卡因(procaine)、 N,N-二苄基乙二胺、氯普羅卡因、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、 N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及諸如此類之鹽。參見Berge等人，上文文獻。
「醫藥上可接受之溶劑合物」係指作為溶劑加成形式之物質組成。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計算或非化學計算量之溶劑，且係在利用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之製備過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。在本文所闡述之製程期間便捷地製備或形成本文所闡述化合物之溶劑合物。本文所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。 術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物綱之任何成員：人類；非人類靈長類動物，例如黑猩猩以及其他猿及猴物種；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。在一個態樣中，哺乳動物係人類。
如本文所使用，「治療(treatment或treating)」或「緩解」或「改善」可互換使用。該等術語係指用於獲得有益或期望結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)之方法。「治療益處」意指根除或改善所治療之潛在病症。同樣，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，但患者仍受到潛在病症之折磨。為獲得預防益處，在一些實施例中，向處於發生特定疾病風險下之患者或向報告疾病之一或多種生理學症狀之患者投與組合物，即使尚未作出對此疾病之診斷。 RAF 激酶家族
RAF激酶係絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族，其構成RAS-RAF-MEK-ERK促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)信號傳導級聯(亦稱為MAPK/ERK路徑)之核心組分，該路徑調介信號自細胞表面受體傳遞至細胞核以調控細胞生長、分化及存活。RAF蛋白與反轉錄病毒致癌基因有關且自後生動物至哺乳動物在結構上係保守的，MAPK/ERK路徑亦如此。其失調導致不受控之細胞增殖、存活及去分化。因此，在大多數癌症中，RAF激酶經改變或不適當地活化。
MAPK/ERK信號傳導路徑係細胞中之蛋白質網路，其將信號自細胞表面上之受體傳遞至細胞核中之DNA。信號開始於信號傳導分子結合至細胞表面上之受體且結束於細胞核中之DNA表現一種蛋白質並在細胞中產生一些變化，例如細胞分裂。該路徑包括許多蛋白質，該等蛋白質藉由向充當分子「接通」或「關閉」開關之相鄰蛋白質添加磷酸基團進行通訊，且總體上可將該路徑分成3個步驟：(i) Ras活化，(ii)激酶信號轉導級聯，及(iii)轉譯及轉錄之調控。簡言之，細胞外促分裂原或信號傳導分子結合至膜受體。此容許Ras (小的GTP酶)將其GDP換成GTP且變得具有活性。經活化之Ras使RAF激酶之蛋白激酶活性活化。RAF激酶使MEK (MEK1及MEK2)磷酸化並活化。MEK然後使MAPK (亦稱為ERK)磷酸化並活化。MAPK活化調控若干種轉錄因子之活性，且亦使mRNA至蛋白質之轉譯改變。MAPK藉由改變轉錄因子之含量及活性使得對於細胞週期重要的基因之轉錄發生改變。
已知有三種哺乳動物RAF同種型：C-RAF (亦稱為RAF-1或c-RAF-1)、B-RAF及A-RAF。所有RAF激酶共有共同的模組化結構，該結構係由3個具有不同功能之保守區(CR1、CR2及CR3)組成。CR1含有(i) Ras結合結構域(RBD)，其為與Ras及與膜募集所需之膜磷脂相互作用所必需，及(ii)富含半胱胺酸之結構域(CRD)，其係二級Ras結合位點且亦為CR1與激酶結構域相互作用以達到RAF自抑制所必需。CR2含有重要的抑制性磷酸化位點，其參與Ras結合及RAF活化之負調控。CR3之特徵在於激酶結構域，包括活化區段，其磷酸化對於激酶活化至關重要。
在功能上，可將RAF結構分成調控性N末端區域(含有RBD)，其對於活化以及抑制性磷酸化位點至關重要；及催化性C末端區域，其包括激酶活化所需之磷酸化位點。調控性結構域限制激酶結構域之活性，且其去除導致組成型致癌性活化。然而，單獨的C-RAF激酶結構域之活性經受進一步調控且可由佛波酯、v-Src及磷酸化刺激。
所有3種RAF激酶同種型活化之共同及關鍵步驟係藉由Ras家族蛋白質進行膜募集。當結合至14-3-3蛋白質時，RAF激酶以其非活性狀態位於胞質液中。在活性Ras存在下，該等激酶易位至質膜。膜易位觸發進一步活化事件，例如結合PP2A以使RAF-1中之抑制性pS259位點(及推測地A-RAF及B-RAF中之相應位點)去磷酸化以及與負責多重活化磷酸化之激酶共定位。形成結合界面之序列在RAF以及Ras家族中非常保守，此指示Ras家族之若干成員具有結合RAF激酶之能力。H-Ras、N-Ras及K-Ras刺激所有3種RAF同種型且係僅有的使B-RAF活化之Ras蛋白質。相比之下，A-RAF亦由R-Ras3活化，而C-RAF對R-Ras3、Rit以及TC21之反應較弱。但是，所有RAF激酶均以MEK1/2激酶作為受質。MEK1/2進而使ERK1/2活化，且此路徑調控許多細胞功能，例如細胞增殖、分化、遷移或細胞凋亡。 C-RAF
C-RAF首先鑑別出，且其係遍在表現之同種型。在人類中，C-RAF由 RAF1基因編碼。C-RAF亦具有優先在肌肉及腦中表現之已知剪接變體。C-RAF在調介生長因子信號之細胞效應方面起關鍵作用。在非活性狀態下，C-RAF係以閉合構形存在，其中N末端調控性區域摺疊並使催化性區域封閉。此構形由結合至N末端位點磷酸化S259 (pS259)及C末端位點pS621之14-3-3二聚體穩定。在C-RAF中藉由特異性磷酸酶(PP2A、PP1)使細胞膜之pS259去磷酸化自其N末端結合位點釋放14-3-3，藉此容許構形發生變化，其使CR1區中之RBD及CRD結構域無遮蔽，從而實現Ras結合及膜募集。 B-RAF
B-RAF在人類中由 BRAF基因編碼，該基因亦稱為原癌基因B-RAF及v-RAF鼠類肉瘤病毒致癌基因同系物B。選擇式剪接產生多種B-RAF同種型，其在各種組織中差異性地表現。雖然A-RAF及C-RAF之活化需要使某些殘基進行磷酸化及去磷酸化以及與其他蛋白質結合，但B-RAF在易位至質膜後立即變得活化。B-RAF展現高於A-RAF及C-RAF之基礎激酶活性。B-RAF之活化需要Ras及14-3-3結合，且其受到PKA之抑制或活化，此取決於14-3-3之表現程度，其表現程度需要較高才能允許活化。B-RAF活性亦受剪接調控。含有外顯子8b之B-RAF同種型在抑制性S365位點上之磷酸化程度更高，此導致與14-3-3之相互作用增加並強化N末端調控性結構域與激酶結構域之間的抑制性相互作用，其共同使得激酶活性更低。 A-RAF
絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶A-RAF或A-RAF係由人類中的 ARAF基因編碼之酶。A-RAF有2種已知之剪接同種型：DA-RAF1及D-RAF2。其缺少激酶結構域且作為Ras及ARF GTP酶之佔優抑制性突變體。DA-RAF1係肌原性分化之正向調控劑，其調介分化所需之ERK路徑之抑制。A-RAF與其他RAF激酶存在若干不同之處。A-RAF係唯一的類固醇激素調控之Raf同種型。另外，A-RAF蛋白在激酶結構域上游之帶負電區域(N區)中具有胺基酸取代，此導致其基礎活性較低。A-RAF亦僅由致癌性H-Ras及Src微弱活化，且亦展示較低的針對MEK之激酶活性(在Raf激酶家族中其針對MEK蛋白之激酶活性最低)。除使MEK磷酸化以外，A-RAF亦抑制MST2 (一種在MAPK路徑中未發現之腫瘤抑制因子及促細胞凋亡激酶)。A-RAF藉由抑制MST2而防止發生細胞凋亡。然而，此抑制僅在剪接因子異源性細胞核核糖核蛋白H (hnRNP H)維持全長A-RAF蛋白之表現時發生。腫瘤細胞通常過表現hnRNP H，其導致A-Raf之全長表現，其然後抑制細胞凋亡，從而容許本應被破壞之癌細胞得以存活。A-RAF亦結合至丙酮酸激酶M2 (PKM2)，同樣其在MAPK路徑之外。PKM2係丙酮酸激酶之同功酶，其在癌細胞中引起瓦博格效應。A-RAF藉由促進PKM2之構形變化上調PKM2之活性。此使得PKM2自其低活性二聚體形式轉變成具有高度活性之四聚體形式。此使得更多的葡萄糖碳轉化成丙酮酸鹽及乳酸鹽，從而為細胞產生能量，將A-Raf與能量代謝調控及細胞轉化聯繫在一起，該二者在腫瘤形成中均極為重要。 RAF 激酶抑制劑
MAPK/ERK路徑之異常活化常發現於各種癌症中且係癌症治療劑之靶標。特定而言，B-RAF已成為癌症治療劑之最具吸引力之分子靶標之一，此乃因在人類腫瘤中常發現B-RAF之體細胞突變。迄今為止所測試之所有癌症樣品中大約有20%具有B-RAF突變。B-RAF-V600E係最常見的B-RAF突變，其係藉由在位置600處用纈胺酸取代麩胺酸所產生的激酶結構域中之誤義突變。C-RAF在約1%之所測試的各種腫瘤類型中突變且A-RAF之突變率甚至更低。B-RAF及C-RAF形成同二聚體及異二聚體二者作為其活化機制之一部分且A-RAF穩定B-RAF:C-RAF複合物以維持信號傳導效率。同樣，C-RAF而非B-RAF將信號自致癌RAS傳遞至MEK。因此，在不同的情況中，每一RAF同種型均作為潛在之治療靶標。
索拉菲尼(sorafenib)係首個進入臨床試驗之RAF抑制劑。索拉菲尼係抑制其他激酶之寬特異性藥物，該等其他激酶包括血管內皮生長因子受體家族(VEGFR-2及VEGFR-3)、血小板源生長因子受體家族(PDGFR-b及KIT)及FLT3。臨床試驗顯示在臨床反應與B-RAF突變狀態之間無相關性，此指示索拉菲尼係B-RAF之弱抑制劑。此引起開發新一代B-RAF抑制劑，包括(但不限於)威羅菲尼(vemurafenib)、SB-590885及達拉菲尼(dabrafenib) (GSK2118436)。儘管在B-RAF突變黑色素瘤中之臨床研究之初步結果令人鼓舞，但隨著在其他B-RAF突變之癌症(例如甲狀腺及結腸直腸癌)中開始臨床測試，具有B-RAF突變之不同細胞類型之腫瘤對選擇性B-RAF抑制之反應變得明顯不同。此外，對RAF抑制之原發性及繼發性抗性二者之存在成為RAF激酶抑制劑療法進展之最大挑戰之一。抗性機制分為兩大類。大約50%之患者展示固有/原發性抗性。另外50%之患者最初對RAF抑制劑有反應(＞30%腫瘤萎縮)，但隨後發展為與對RAF抑制劑之獲得性/繼發性抗性相關的進行性疾病。該兩個類別並不互相排斥，此乃因幾乎所有反應者均患有剩餘疾病，且因此可能展示固有抗性。原發性RAF抑制劑抗性之決定因素似乎隨腫瘤類型而變化，且亦涉及RTK信號傳導之改變。繼發性B-RAF抑制劑抗性之潛在機制包括(但不限於) ERK1/2路徑之再活化、RTK信號傳導之上調、受體酪胺酸激酶之上調、RAS中之突變及COT之上調。B-Raf選擇式剪接及B-RAF-V600E之擴增亦分別涉及約30%及20%之患者。此外，RAF激酶抑制劑引起MAPK路徑之矛盾性活化，其在一些情形中導致繼發性RAS突變驅動之惡性病之發展。因此，業內需要新的克服當前抑制劑所帶來之現有缺陷及挑戰之RAF激酶抑制劑。 雜芳香族 RAF 抑制性化合物
在一個態樣中，本文提供雜芳香族RAF抑制性化合物。
一個實施例提供具有式(I)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： (I) 其中， 環A係視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員雜環基； W係NH、NR 7或O； X係N、C-H、C-F或C-CN； Y係N、C-F或C-H； R係H、視情況經取代之C1-C8烷基、(視情況經取代之C1-C8伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6環烷基、(視情況經取代之C3-C6伸環烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C4-C8環烷基烷基、(視情況經取代之C3-C6環烷基伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基、(視情況經取代之C3-C6雜環基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基烷基、(視情況經取代之C3-C6雜環基烷基)-OPO(OH) 2或視情況經取代之C1-C8烷基-CO-； R 2係H、D或F； R 4係鹵素、視情況經取代之C1-C3烷基、-CD 3或視情況經取代之C1-C3烷氧基； R 6係H、D、Cl或F； R 7係視情況經取代之C1-C8烷基；或R不為H，且R及R 7視情況接合以形成視情況經取代之雜環基環； Z係： (a) ，其中m係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且 每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基；或 (b) ，其中m係0、1、2或3；n係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、 -OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之5員或6員雜芳基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之吡啶或視情況經取代之吡唑。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之4-吡啶基或視情況經取代之3-吡唑。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之5員或6員雜環基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之二氫吡喃、視情況經取代之四氫吡喃、視情況經取代之二氫呋喃或視情況經取代之四氫呋喃。另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之二氫-2H-吡喃-4-基、視情況經取代之四氫吡喃-4-基、視情況經取代之2,5-二氫呋喃-3-基、視情況經取代之四氫呋喃-3-基、3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基或3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之嗎啉。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(II)之結構： (II) 其中， W係NH、NR 7或O； X係N、C-H、C-F或C-CN； Y係N、C-F或C-H； R係H、視情況經取代之C1-C8烷基、(視情況經取代之C1-C8伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6環烷基、(視情況經取代之C3-C6伸環烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C4-C8環烷基烷基、(視情況經取代之C3-C6環烷基伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基、(視情況經取代之C3-C6雜環基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基烷基、(視情況經取代之C3-C6雜環基烷基)-OPO(OH) 2或視情況經取代之C1-C8烷基-CO-； R 1係視情況經取代之C1-C3烷基，且q係0、1或2； R 2係H、D或F； R 4係鹵素、視情況經取代之C1-C3烷基、-CD 3或視情況經取代之C1-C3烷氧基； R 6係H、D、Cl或F； R 7係視情況經取代之C1-C8烷基；或R不為H，且R及R 7視情況接合以形成視情況經取代之雜環基環； R c係H或D； Z係(a) ，其中m係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且 每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基；或 (b) ，其中n係1、2或3；m係1、2或3；p係0、1、2、3或4；且每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基。
另一實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(III)之結構： (III) 其中， W係NH或O； X係N、C-H或C-CN； Y係N或C-H； R係視情況經取代之C1-C8烷基、-(視情況經取代之C1-C8伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6環烷基、-(視情況經取代之C3-C6伸環烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C4-C6環烷基烷基、-(視情況經取代之C3-C6環烷基伸烷基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基、-(視情況經取代之C3-C6雜環基)-OPO(OH) 2、視情況經取代之C3-C6雜環基烷基、-(視情況經取代之C3-C6雜環基烷基)-OPO(OH) 2； R 1係視情況經取代之C1-C3烷基，且q係0、1或2； R 2係H、D或F； R 4係鹵素、視情況經取代之C1-C3烷基、-CD 3或視情況經取代之C1-C3烷氧基； R 6係H、D、Cl或F； R c係H或D； Z係 ，其中m係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且 每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH。
另一實施例提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NR 7。另一實施例提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7係視情況經取代之C1烷基。
另一實施例提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NR 7，R不為H，且R及R 7接合以形成視情況經取代之雜環基環。另一實施例提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜環基環係1-氮雜環丁基、1-吡咯啶基或1-六氫吡啶基環。另一實施例提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中視情況經取代之雜環基環經至少一個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之C1-C6烷氧基。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C8烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C4-C8環烷基烷基、視情況經取代之C3-C6雜環基或視情況經取代之C3-C6雜環基烷基。 另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C8烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C4-C6環烷基烷基、視情況經取代之C3-C6雜環基或視情況經取代之C3-C6雜環基烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C8烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C6烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C4烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C3烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C2烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C6烷基且該烷基經至少一個羥基取代。
另一實施例提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係H。
另一實施例提供式(I)或(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C8烷基-CO-。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C3-C6環烷基。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C4-C6環烷基烷基。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C3-C6雜環基。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C3-C6雜環基烷基。
另一實施例提供式(II)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係視情況經取代之C1烷基。另一實施例提供式(II)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係0。另一實施例提供式(II)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係1。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係 。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係0。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C6烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C4烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C3烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C2烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C4氟烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係-CH 2CF 3。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C3-C6環烷基。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係 。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係0。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C6烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C4烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C3烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C2烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C4氟烷基。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係-CH 2CF 3。另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C3-C6環烷基。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH且環A係視情況經取代之嗎啉。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之嗎啉且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH，環A係視情況經取代之嗎啉，且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C4烷基，W係NH且環A係視情況經取代之嗎啉。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C4烷基，W係NH且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C4烷基，環A係視情況經取代之嗎啉且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。 另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係視情況經取代之C1-C4烷基，W係NH，環A係視情況經取代之嗎啉，且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，W係NH且環A係視情況經取代之嗎啉。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，W係NH且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，環A係視情況經取代之嗎啉且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，W係NH，環A係視情況經取代之嗎啉，且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，R係視情況經取代之C1-C4烷基，W係NH且環A係視情況經取代之嗎啉。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，R係視情況經取代之C1-C4烷基，W係NH且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，R係視情況經取代之C1-C4烷基，環A係視情況經取代之嗎啉且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，R係視情況經取代之C1-C4烷基，W係NH，環A係視情況經取代之嗎啉，且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
一個實施例提供具有式(IV)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： (IV) 其中， 環A係視情況經取代之5員或6員雜芳基或視情況經取代之5員或6員雜環基； W係NH或NR 7； X係N、C-H、C-F或C-CN； Y係N、C-F或C-H； R係-SO 2-(視情況經取代之C1-C8烷基)、-SO 2-(視情況經取代之C3-C6環烷基)、-SO 2-(視情況經取代之C4-C8環烷基烷基)、-SO 2-(視情況經取代之C3-C6雜環基)、-SO 2-(視情況經取代之C3-C6雜環基烷基)、-SO 2-N(R 8)R 9-視情況經取代之C1-C8烷基、-CO 2-視情況經取代之C1-C8烷基或-CO-N(R 8)R 9-視情況經取代之C1-C8烷基； R 2係H、D或F； R 4係鹵素、視情況經取代之C1-C3烷基、-CD 3或視情況經取代之C1-C3烷氧基； R 6係H、D、Cl或F； R 7係視情況經取代之C1-C8烷基；或R及R 7視情況接合以形成視情況經取代之雜環基環； 每一R 8及R 9獨立地選自H或視情況經取代之C1-C8烷基； Z係(a) ，其中m係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且 每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基；或 (b) ，其中m係0、1、2或3；n係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之5員或6員雜芳基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之吡啶或視情況經取代之吡唑。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之4-吡啶基或視情況經取代之3-吡唑。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之5員或6員雜環基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之二氫吡喃、視情況經取代之四氫吡喃、視情況經取代之二氫呋喃或視情況經取代之四氫呋喃。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之二氫-2H-吡喃-4-基、視情況經取代之四氫吡喃-4-基、視情況經取代之2,5-二氫呋喃-3-基、視情況經取代之四氫呋喃-3-基、3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基或3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之嗎啉。 另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為NR 7。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7係視情況經取代之C1-C8烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R及R 7視情況接合以形成視情況經取代之雜環基環。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-SO 2-(視情況經取代之C1-C8烷基)。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-SO 2-(視情況經取代之C3-C6環烷基)。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-SO 2-(視情況經取代之C4-C8環烷基烷基)。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-SO 2-(視情況經取代之C3-C6雜環基)。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-SO 2-(視情況經取代之C3-C6雜環基烷基)。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-SO 2-N(R 8)R 9-視情況經取代之C1-C8烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R 8及R 9獨立地選自H或視情況經取代之C1-C8烷基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-CO 2-視情況經取代之C1-C8烷基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R係-CO-N(R 8)R 9-視情況經取代之C1-C8烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R 8及R 9獨立地選自H或視情況經取代之C1-C8烷基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係 。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係0。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係 。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係0。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係1。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係2。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C6烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C4烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C3烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C2烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C4氟烷基。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係-CH 2CF 3。另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係視情況經取代之C3-C6環烷基。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH且環A係視情況經取代之嗎啉。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中環A係視情況經取代之嗎啉且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中W係NH，環A係視情況經取代之嗎啉，且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，W係NH且環A係視情況經取代之嗎啉。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，W係NH且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，環A係視情況經取代之嗎啉且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H，Y係C-H，W係NH，環A係視情況經取代之嗎啉，且Z係3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係N；且Y係C-H。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係N；且Y係N。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H；且Y係C-H。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H；且Y係N。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-F；且Y係C-H。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中X係C-H；及Y is C-F。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係H。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係視情況經取代之C1-C3烷基。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係視情況經取代之C1烷基。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係CH 3。
另一實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係H。
在一些實施例中，如本文所闡述之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物具有表1中所提供之結構。 表1
合成化學實例 化合物結構 化合物名稱
1 (3 S)- N-(3-(6-((3,3-二氟環戊基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
2 ( S)- N-(3-(6-((( R)-3,3-二氟環戊基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
3 ( S)- N-(3-(6-((( S)-3,3-二氟環戊基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
4及5 ( S)- N-(3-(2-(((1 S,3 S)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-(((1 R,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
6 ( S)- N-(3-(2-(((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
7 (3 S)- N-(3-(2-((3,3-二氟環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
8及9 ( S)- N-(3-(2-((( R)-3,3-二氟環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-((( S)-3,3-二氟環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
10 (3 S)- N-[3-(2-[[(順式 -3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
11及12 ( S)- N-(3-(2-(((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-(((1 R,3 S)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
13 ( S)- N-(3-(2-((( R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
14 ( S)- N-(3-(2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
15 ( S)- N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
16 ( S)- N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
17 ( R)-N-(3-(2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
18 ( R)- N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲醯胺
19 ( S)- N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
20 N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲醯胺
21 ( S)- N-(3-(2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
22 ( R)- N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
23 ( R)- N-(3-(2-((( R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
24 ( R)- N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲醯胺
25 ( S)- N-(3-(2-((( R)-2-羥基丙基)(甲基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
26 ( S)- N-(3-(2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-((( R)-2-羥基丙基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
27 ( S)- N-(3-(2-((( R)-2-羥基丙基)胺基)-6-(四氫-2 H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
28 ( R)- N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲醯胺
29 ( R)- N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲醯胺
30 ( S)- N-(3-(2-((( S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
31 ( S)- N-(3-(2-((( S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
32 ( S)- N-(3-(2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
33 ( S)- N-(3-(2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(四氫-2 H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
34 ( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
35 ( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
36 ( S)- N-(3-(2-(((1S,4 R)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
37 ( S)- N-(3-(2-(((1R,4 S)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
38 ( S)- N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
39 ( S)- N-(3-(2-(異丙基胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
40 ( S)- N-(3-(2-(第三丁基胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
41 ( S)- N-(3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
42 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
43 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
44 ( S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((( S)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
45 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((( R)-四氫-2 H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
46 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
47 ( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
48 ( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
49 ( S)- N-(3-(2-((( R)-1-羥基丁-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
50 ( S)- N-(3-(2-((( R)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
51 ( S)- N-(3-(2-((( S)-2-甲氧基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
52 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((( S)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
53 (3 S)- N-(4-甲基-3-(2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
54 ( S)- N-(3-(2-((1-(羥基甲基)環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
55 ( S)- N-(3-(2-((3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
56 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
57 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-((4-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
58 ( S)- N-(3-(2-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
59及60 ( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
61 ( S)- N-(3-(2-(((2 R,3 R)-3-羥基丁-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
62 (3S)- N-(3-(2-((1-氰基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
63及64 ( S)- N-(3-(2-(((1S,4 R)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺 及( S)- N-(3-(2-(((1R,4 S)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
65 ( S)- N-(3-(2-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
66 ( S)- N-(3-(2-胺基-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
67 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-(甲基胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
68 ( S)- N-(3-(2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(3-側氧基嗎啉基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
69 ( S)- N-(3-(2-乙醯胺基-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
70 ( S)- N-(3-(3-氟-2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
71 ( S)- N-(3-(3-氟-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
72及73 ( S)- N-(3-(2-((2 S,3 R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-((2 S,3 S)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
74 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((( S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
75 ( S)- N-(3-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
76 ( S)- N-(2-氟-5-(2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
77 ( R)- N-(2-氟-5-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺
78 ( S)- N-(3-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
79 (3 S)- N-(3-(2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
80 ( S)- N-(3-(2-((( S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
81 ( S)- N-(3-(6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
82 ( S)- N-(3-(2'-胺基-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
83 ( S)- N-(3-(2'-氰基-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
84及85 ( S)- N-(3-(2-((1 R,6 S)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基)-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-((1 S,6 R)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基)-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
86 ( S)- N-(3-(2-((( R)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
87 ( S)- N-(3-(2-((( S)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
88及89 ( S)- N-(3-(2-((1 S,5 R)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基)-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-((1 R,5 S)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基)-6-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
90及91 (S)-N-(3-(6-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(R)-N-(3-(6-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
92 (S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
93 (S)-N-(3-(6-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
94 (S)-N-(3-(6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
95 (S)-N-(3-(6-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
96 (S)-N-(3-(6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
97 (S)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
98 (S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
99 (S)-N-(3-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
100 (S)-N-(3-(6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
101 (S)-N-(3-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
102及103    (R)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺 及 (S)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
104 (S)-N-(3-(2-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
105 (3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
106 (3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
107 (3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
108 (3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
109 (3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
110 (3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
111 (3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
112 (3 S)- N-[4-甲基-3-[2-( N-甲基乙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
113   (3 S)- N-[3-[2-甲烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
114 (3 S)- N-[3-[2-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
115 (3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
116 (3 S)- N-(3-[2-[(5 R)-5-羥基-2-側氧基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
117 (3 S)- N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
118 ( S)- N-(3-(2-((3 S,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
119 ( S)- N-(3-(2-((3 S,4 S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
120 (3 S)- N-[3-[2-環丙烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2 三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
121 ( S)- N-(3-(2-(( S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
122 ( S)- N-(3-(2-(( S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
123 ( S)- N-(3-(2-(( S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
124 ( S)- N-(3-(2-(( S)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
125 (3 S)- N-(3-[2-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
126 (3 S)- N-[3-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,2-噻唑啶-2-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
127 ( S)- N-(3-(2-(( R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
128及129 ( S)- N-(3-(2-(( R)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-(( S)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
130及131 (3 S)- N-(3-(2-((1 R)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3 S)- N-(3-(2-((1 S)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
132 ( S)- N-(3-(2-(( R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
133及134 ( S)- N-(3-(2-(( R)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及( S)- N-(3-(2-(( S)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
135及136 (3 S)- N-(3-{2-[(3 R,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3 S)- N-(3-{2-[(3 S,4 S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
137 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
138 ( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( S)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
139 (3 S)- N-{3-[2-乙磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
140 (3 S)- N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(丙烷-2-磺醯胺基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
141 (3 S)- N-{4-甲基-3-[2-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
化合物之製備
本文所闡述反應中所用之化合物係根據熟習此項技術者已知之有機合成技術自市售化學品及/或自化學文獻中所闡述之化合物製得。「市售化學品」係自標準商業來源獲得，包括Acros Organics (Pittsburgh, PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA)。
詳細說明可用於製備本文所闡述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻的適宜參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」，John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人，「Organic Functional Group Preparations」，第2版，Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」，第2版，W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」，第2版，John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」，第4版，Wiley-Interscience, New York, 1992。詳細說明可用於製備本文所闡述化合物之反應物之合成或向闡述該製備之文章提供參考文獻的其他適宜參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」，第二修訂及增補版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」，第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」，第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編輯) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」，第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」，第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X，8卷；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons，超過55卷；及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons，73卷。
具體及類似反應物視情況經由由美國化學學會(American Chemical Society)之化學摘要服務社(Chemical Abstract Service)擬定之已知化學品索引(其可在大多數公共及大學圖書館獲取)以及經由在線資料庫(關於更多細節，聯繫美國化學學會，Washington, D.C.)來鑑別。已知但未以目錄形式市售之化學品視情況由定製化學合成室來製備，其中許多標準化學供應室(例如上文所列示之彼等)提供定製合成服務。可用於製備及選擇如本文所闡述化合物之醫藥鹽的參考文獻係P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 醫藥組合物
在某些實施例中，本文所闡述之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物係作為純化學品投與。在其他實施例中，將本文所闡述之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇的醫藥上適宜或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥上適宜(或可接受)之賦形劑、生理上適宜(或可接受)之賦形劑或生理上適宜(或可接受)之載劑)組合，如(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.Co., Easton, PA (2005))中所闡述。
本文提供醫藥組合物，其包含至少一種如本文所闡述之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物或其立體異構物、醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以及一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(即個體或患者)無害，則載劑(或賦形劑)係可接受或適宜的。
一個實施例提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
一個實施例提供製備醫藥組合物之方法，其包含混合式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥上可接受之載劑。
在某些實施例中，如由式(I)-(IV)所描述之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係實質上純的，此乃因其含有少於約5%、或少於約1%、或少於約0.1%之其他有機小分子，例如在合成方法之一或多個步驟中所產生的未反應之中間體或合成副產物。
適宜經口劑型包括例如錠劑、丸劑、藥囊或硬質或軟質明膠、甲基纖維素或容易溶解於消化道中之另一適宜材料之膠囊。在一些實施例中，使用適宜之無毒固體載劑，其包括例如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及諸如此類。(例如，參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。
在一些實施例中，如由式(I)-(IV)所描述之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物經調配用於注射投與。在一些情形中，注射調配物係水性調配物。在一些情形中，注射調配物係非水性調配物。在一些情形中，注射調配物係基於油之調配物，例如芝麻油或諸如此類。
包含至少一種如本文所闡述之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物之組合物之劑量端視於個體或患者(例如人類)之病狀而不同。在一些實施例中，此等因素包括一般健康狀態、年齡及其他因素。
醫藥組合物係以適於欲治療(或預防)疾病之方式投與。適當劑量及適宜持續時間及投與頻率將由諸如以下等因素來確定：患者病狀、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投與方法。一般而言，適當劑量及治療方案以足以提供治療及/或預防益處(例如改良之臨床結果，例如更頻繁之完全或部分緩解或更長之無疾病及/或總體存活或症狀嚴重程度之減輕)之量提供組合物。通常使用實驗模型及/或臨床試驗來確定最佳劑量。最佳劑量取決於患者之身體質量、重量或血容量。
經口劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg範圍內，每天一至四次或更多次。 治療方法
一個實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療人類或動物體之方法中。
一個實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症或贅瘤性疾病之方法中。
一個實施例提供式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用於治療癌症或贅瘤性疾病之藥劑。
在一些實施例中，本文闡述治療有需要患者之癌症之方法，其包含向該患者投與式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文闡述治療有需要患者之癌症之方法，其包含向該患者投與包含式(I)-(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本文提供經口投與醫藥組合物之方法。本文提供藉由注射投與醫藥組合物之方法。
熟習此項技術者根據本揭示內容將明瞭其他實施例及用途。提供以下實例僅作為對各個實施例之說明且其不應解釋為以任何方式限制本發明。 實例 I. 化學合成
在一些實施例中，本文所揭示之雜芳香族RAF激酶抑制性化合物係根據以下實例合成的。除非另有指示，否則如下文及在本發明說明通篇所使用之以下縮寫應理解為具有以下含義： ℃             攝氏度 δ H以自四甲基矽烷低場區之百萬分率計之化學位移 DCM         二氯甲烷(CH 2Cl 2) DMF          二甲基甲醯胺 DMSO       二甲基亞碸 EA            乙酸乙酯 ESI           電噴霧離子化 Et              乙基 g               克 h               小時 HPLC        高效液相層析 Hz             赫茲 J偶合常數(在NMR光譜法中) LCMS        液相層析-質譜法 μ微 m              多重峰(光譜)；米；毫 M              莫耳 M +母體分子離子 Me            甲基 MHz          兆赫 min           分鐘 mol           莫耳；分子(如在mol wt中) mL            毫升 MS            質譜法 nm            奈米 NMR         核磁共振 pH            氫電位；水溶液之酸性或鹼性之量度 PE             石油醚 RT            室溫 s               單峰(光譜) t                三重峰(光譜) T               溫度 TFA          三氟乙酸 THF          四氫呋喃
實例1：(3 S)- N-(3-[6-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
合成方案
製備1A：(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在環境溫度下，在氮氣氛下，向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(11.0 g, 47.186 mmol, 1.00 equiv)於THF (1000 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (30.5 g, 235.930 mmol, 5.00 equiv)及三光氣(5.6 g, 18.874 mmol, 0.40 equiv)。將所得混合物在環境溫度下攪拌30 min。向此混合物中添加(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶鹽酸鹽(8.95 g, 47.186 mmol, 1.00 equiv)於THF (100 mL)中之溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (5%-45%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(16.3 g, 84%)。C 20H 28BF 3N 2O 3[M + H] +之MS ESI計算值為413.21，實驗值為413.25。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ7.75 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.43 (td, J= 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.11 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 16.5, 8.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.37-2.18 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.36 (s, 12H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.95。
製備1B： N-(3,3-二甲基環戊基)-6-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺
在0℃下，在氮氣氛下，向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(140 mg, 0.598 mmol)及3,3-二氟環戊-1-胺鹽酸鹽(104 mg, 0.658 mmol)於DMSO (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (386 mg, 2.990 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌16小時。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/(EA/EtOH=3:1) (3:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之 N-(3,3-二甲基環戊基)-6-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺(160 mg, 92%)。C 13H 17ClF 2N 4O [M + H] +之MS ESI計算值為319.11，實驗值為319.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.55 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.61 (s, 8H), 3.42 (s, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.28-1.92 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -87.90 (2F)。
實例1：(3 S)- N-(3-[6-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下，在氮氣氛下，向6-氯- N-(3,3-二氟環戊基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-胺(140 mg, 0.439 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(181 mg, 0.439 mmol)及K 3PO 4(186 mg, 0.878 mmol)於二噁烷:H 2O = 2:1 (2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(DtBPF)Cl 2(29 mg, 0.044 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/(EA/EtOH=3:1) (2:1)進行溶析來純化殘餘物，得到150 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge C18 OBD Prep管柱，100Å，10 µm，19 mm × 250 mm；移動相A：水(10 MMOL/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.8 min內40% B至80% B；210/254 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-(3-[6-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(130 mg, 52%)。C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (s, 1 H), 3.69-3.64 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 2.13-2.03 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.36 (3F), -87.70-87.80 (2F)。
實例2及3：(3 S)- N-[3-(6-[[(1 R)-3,3-二氟環戊基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S)- N-[3-(6-[[(1 S)-3,3-二氟環戊基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
藉由手性製備型HPLC利用以下條件(管柱：CHIRALPAK AD-H, 2.0 cm*25 cm；移動相A：Hex (8 mmol/L NH 3.MeOH)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：18 min內20 B至20 B；220/254 nm)純化(3 S)- N-(3-[6-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(130 mg)，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(6-[[(1 R)-3,3-二氟環戊基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(41 mg, 32%)，C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 2.13-1.91 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.33 (3F), -87.67 (2F)。
亦得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(6-[[(1 S)-3,3-二氟環戊基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(44 mg, 34%)。C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.26-2.13 (m, 5H), 2.13-1.91 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F), -87.68 (2F)。
實例4及5：(3 S)- N-[3-(2-[[(1 S,3 S)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S)- N-[3-(2-[[(1 R,3 R)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備4A：4-[6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]嗎啉
在室溫下，在氮氣氛下，向4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶(2.20 g, 11.28 mmol)於THF (29 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIPEA (1.60 g, 12.41 mmol)、嗎啉(1.08 g, 12.40 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)稀釋所得混合物。藉由過濾收集沈澱固體，得到呈淺黃色固體之4-[6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]嗎啉(2.7 g, 97%)。C 9H 12ClN 3OS [M + H] +之MS ESI計算值為246.04；實驗值為245.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.68 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 8H), 2.45 (s, 3H)。
製備4B：4-(6-氯-2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)嗎啉
在室溫下，在氮氣氛下，向4-[6-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-4-基]嗎啉(12.33 g, 50.18 mmol)及 m-CPBA (23.43 g, 115.41 mmol, 85%)於DCM (172.6 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由在0℃下添加NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用NaHCO 3水溶液(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/ EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(6-氯-2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)嗎啉(13.3 g, 95%)。C 9H 12ClN 3O 3S [M + H] +之MS ESI計算值為278.03；實驗值為277.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.62 (s, 1H), 3.82-3.75 (m, 8H), 3.36-3.31 (m, 3H)。
製備4C：反式 -3-[[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基]環戊-1-醇
將4-(6-氯-2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)嗎啉(1.00 g, 3.60 mmol)、(反式)-3-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽(0.55 g, 4.00 mmol)及DIEA (1.40 g, 10.80 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌過夜。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/ (EtOAc:EtOH = 3:1) (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之反式 -3-[[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基]環戊-1-醇(0.38 g, 33%)。C 13H 19ClN 4O 2[M + H ] +之MS ESI計算值為299.77，實驗值為299.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.07 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 2H)。
製備4D：(3 S)- N-[3-(2-[[反式 -3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將反式 -3-[[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基]環戊-1-醇(200 mg, 0.669 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(276 mg, 0.669 mmol)、Pd(DtBPF)Cl 2(44 mg, 0.067 mmol)及K 3PO 4(284 mg, 1.339 mmol)於1,4-二噁烷(3.6 mL)及H 2O (0.9 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/((EtOAc:EtOH=3:1):NH 4OH=20:1) (1:1)進行溶析來純化殘餘物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化粗產物：管柱：XBridge C 18OBD Prep管柱，100Å，10 µm，19 mm × 250 mm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.8 min內35 B至70 B；210/254 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(反式)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(180 mg, 29%)。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.27；實驗值為549.30。
實例4：(3 S)- N-[3-(2-[[(1 S,3 S)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
實例4及5：(3 S)- N-[3-(2-[[(1 R,3 R)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
藉由手性HPLC利用以下條件(管柱：Reg-AD, 30 × 250 mm, 5 um；移動相A：Hex (8 mmol/L NH 3.MeOH)，移動相B：IPA；流速：45 mL/min；梯度：25 min內20 B至20 B；220/254 nm)拆分(3 S)- N-[3-(2-[[(反式)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(180 mg)，得到75 mg (44%)灰白色固體。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.61；實驗值為549.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.18-4.17 (m, 1H), 3.70-3.43 (m, 10H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 3H), 2.25-2.16 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.64-1.30 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.39-63.45 (3F)，及呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(1 R,3 R)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(77 mg, 45%)。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.61；實驗值為549.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 5H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.54-1.25 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35 (3F)。
實例6：(3 S)- N-[3-(2-[[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備6A：3-([[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]甲基)氧雜環丁-3-醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)、3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇(251 mg, 2.434 mmol)及K 2CO 3(449 mg, 3.246 mmol)於NMP (15 mL)中之混合物在150℃下在氬氣氛下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用DCM/MeOH (20/1)進行溶析來純化殘餘物，得到粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，30 min內20%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈淺褐色固體之3-([[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]甲基)氧雜環丁-3-醇(148 mg, 23%)。C 13H 18IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為392.04，實驗值為392.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.56-6.53 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H)。
實例6：(3 S)- N-[3-(2-[[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在25℃下，在氮氣氛下，向3-([[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]甲基)氧雜環丁-3-醇(140 mg, 0.358 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(162 mg, 0.394 mmol)及Na 2CO 3(114 mg, 1.074 mmol)於二噁烷:H 2O = 4:1 (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(29 mg, 0.036 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/(EA/EtOH=3:1) (2:1)進行溶析來純化殘餘物，得到150 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相A：水(10 MMOL/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內45 B至60 B；254/210 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(100 mg, 51%)。C 27H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為550.26，實驗值為550.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.11-7.09 (m,1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86-5.81 (m, 2H), 4.46-4.39 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.38 (3F)。
實例7：(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備7A：4-氯- N-(3,3-二氟環戊基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-胺
在室溫下，在氮氣氛下，向4-(6-氯-2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)嗎啉(200 mg, 0.720 mmol)及3,3-二氟環戊-1-胺鹽酸鹽(125 mg, 0.79 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (279 mg, 2.16 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌過夜。用水(15 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/ EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-氯- N-(3,3-二氟環戊基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-胺(84 mg, 37%)。C 13H 17ClF 2N 4O [M + H] +之MS ESI計算值為319.11；實驗值為319.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 5.93 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H),3.79-3.76 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.70-2.53 (m, 1H),2.32-1.82 (m, 4H),1.79-1.73 (m, 1H)。
實例7：(3 S)- N-(3-[2-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下，在氮氣氛下，向4-氯- N-(3,3-二氟環戊基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-胺(160 mg, 0.502 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(248 mg, 0.602 mmol)、K 3PO 4(213 mg, 1.004 mmol)於二噁烷(3.2 mL)、H 2O (0.8 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(DtBPF)Cl 2(33 mg, 0.050 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/ (EtOAc:EtOH = 3:1) (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到粗製物。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19 × 250 mm，5 um；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：6.5 min內30 B至40 B；254/210 nm)純化粗產物(150 mg)，得到呈白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(85 mg, 30%)。C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H),3.67-3.51 (m, 10H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 6H), 2.34-2.21 (m, 3H), 2.09-2.08 (m, 4H), 1.79-1.63 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F), -87.50 (2F)。
實例8及9：(3 S)- N-[3-(2-[[(1 R)-3,3-二氟環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S)- N-[3-(2-[[(1 S)-3,3-二氟環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
藉由製備型手性HPLC利用以下條件(管柱：CHIRALPAK ADH, 2 × 25 cm, 5 um；移動相A：Hex (8 mmol/L NH 3.MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：35 min內20 B至20 B；220/254 nm)拆分(3 S)- N-(3-[2-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(80 mg)，得到33 mg (41%)白色固體。C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H),3.69-3.51 (m, 11H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 7H), 2.11-2.08 (m, 5H), 1.75-1.66 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F), -87.50 (2F)，及33 mg (41%)白色固體。C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H),3.66-3.55 (m, 11H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 7H), 2.19-2.03 (m, 5H), 1.79-1.66 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F), -87.51 (2F)。
實例10：(3 S)- N-[3-(2-[[(順式 -3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
合成方案
製備10A：順式 -3-[[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基]環戊-1-醇
在室溫下，在氮氣氛下向4-(6-氯-2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)嗎啉(500 mg, 1.800 mmol)及順式 -3-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽(273 mg, 1.980 mmol)於DMSO (9 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (698 mg, 5.401 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌過夜。用水(30 mL)稀釋所得混合物。用EtOEt (4 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/ (EtOAc:EtOH=3:1) (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(順式)-3-[[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基]環戊-1-醇(221 mg, 42%)。C 13H 19ClN 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為299.12；實驗值為299.15。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 5.88-5.87 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H)。4.43-4.35 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H)。
實例10：(3 S)- N-[3-(2-[[(順式 -3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下，在氮氣氛下向(順式)-3-[[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]胺基]環戊-1-醇(270 mg, 0.904 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(447 mg, 1.084 mmol)、K 3PO 4(384 mg, 1.807 mmol)於二噁烷(5.4 mL)、H 2O (1.35 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(DtBPF)Cl 2(59 mg, 0.090 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/ (EtOAc:EtOH = 3:1) (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到粗製物。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19 × 150 mm；移動相A：水(10 MMOL/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內28 B至40 B；254/210 nm)純化粗產物(277 mg)，得到呈白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(順式)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(165 mg, 33%)。C 27H 35F 3N 6O3 [M + H] +之MS ESI計算值為549.27；實驗值為549.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.60-5.59 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.69-3.42 (m, 10H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 5H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35 (3F)。
實例11及12：(3 S)- N-[3-(2-[[(1 S,3 R)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S)- N-[3-(2-[[(1 R,3 S)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
藉由製備型手性HPLC利用以下條件(管柱：CHIRALPAK ADH, 2 × 25 cm, 5 um；移動相A：Hex (8 mmol/L NH 3.MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：15 min內30 B至30 B；220/254 nm)拆分(3 S)- N-[3-(2-[[(順式)-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(160 mg)，得到66 mg (41%)白色固體。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.27；實驗值為549.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15-8.13 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.52-6.33 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.79-3.52 (m, 11H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 3H), 2.39-2.12 (m, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 5H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)，及67 mg (42%)白色固體。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.27；實驗值為549.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15-8.13 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 6.10-5.96 (m, 1H), 4.63-5.61 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.82-3.41 (m, 11H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 5H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.34-63.37 (3F)。
實例13：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備13A：(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇
在室溫下，在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(400 mg, 1.298 mmol)及K 2CO 3(359 mg, 2.597 mmol)於NMP (4 mL)中之攪拌溶液中添加( R)-1-胺基-2-丙醇(146 mg, 1.947 mmol)。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(200 mg, 42%)。C 12H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為364.04，實驗值為363.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.37 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.17-3.06 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 3H)。
實例13：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下，在氮氣氛下向(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(50 mg, 0.138 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(60 mg, 0.145 mmol)及Na 2CO 3(44 mg, 0.413 mmol)於二噁烷(0.8 mL)及H 2O (0.2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(11 mg, 0.014 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到50 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep Amide OBD管柱，19×150 mm 5 um 13 nm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內40 B至70 B；210/254 nm。此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(38 mg, 53%)。C 26H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為522.26，實驗值為522.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.22-6.19 (m,1H), 5.78-5.76 (m, 2H), 4.70-4.69 (m, 1 H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 5H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例14：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備14A：(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇
在室溫下，在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌溶液中添加( R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(110 mg, 1.461 mmol)。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(85 mg, 24%)。C 12H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為364.04，實驗值為364.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.23 (s, 1H), 6.18-6.13 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.28-3.22 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H)。
實例14：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(50 mg, 0.138 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(57 mg, 0.138 mmol)及Na 2CO 3(44 mg, 0.413 mmol)於二噁烷(0.8 mL)及H 2O (0.2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(11 mg, 0.014 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到50 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 um ；移動相A：水(10 mmol/l NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：8 min內35 B至65 B；210/254 nm。此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(31 mg, 43%)。C 26H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為522.26，實驗值為522.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.98-5.96 (m,1H), 5.75 (m, 2H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 5H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.13-1.12 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例15：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備15A：1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氮雜環丁-3-醇
將4-(6-氯-2-甲烷磺醯基嘧啶-4-基)嗎啉(200 mg, 0.720 mmol)、氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(87 mg, 0.792 mmol)及2,6-二甲基吡啶(232 mg, 2.160 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (5 × 20 mL)萃取所得混合物。使合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氮雜環丁-3-醇(110 mg, 48%)。C 11H 15ClN 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為271.09，實驗值為271.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.15 (s, 1H), 5.64 (d, J= 6.4Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 4H)。
實例15：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-2-基]氮雜環丁-3-醇(50 mg, 0.185 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(76 mg, 0.185 mmol)、Pd(DtBPF)Cl 2(12 mg, 0.018 mmol)及K 3PO 4(78 mg, 0.369 mmol)於二噁烷(0.9 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/ EtOH(4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物(50 mg)：(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內40 B至75 B；210/254 nm)，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(38 mg, 39%)。C 25H 31F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為521.24，實驗值為521.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 5H), 3.56-3.51 (m, 5H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例16：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備16A：1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁-3-醇
在室溫下在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌溶液中添加氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(160 mg, 1.461 mmol)。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁-3-醇(90 mg, 26%)。C 12H 16IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為361.03，實驗值為361.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.37 (m, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.61-5.59 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 6H), 3.37-3.35 (m, 4H)。
實例16：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氮雜環丁-3-醇(50 mg, 0.138 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(60 mg, 0.145 mmol)及Na 2CO 3(44 mg, 0.415 mmol)於二噁烷(0.8 mL)及H 2O (0.2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(11 mg, 0.014 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到50 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5 um；移動相A：水(10 mmol/l NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：8 min內35 B至65 B；210/254 nm。此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(33 mg, 46%)。C 26H 32F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為519.25，實驗值為520.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.61-5.57 (m, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 7H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.24 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例17：(3 R)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備17A：(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向(3 R)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶鹽酸鹽(150 mg, 0.64 mmol)及DIEA (415.80 mg, 3.22 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加三光氣(76 mg, 0.26 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。向此混合物中添加(3 R)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶鹽酸鹽(136 mg, 0.708 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EA/PE (0~ 60%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺(250 mg, 94%)。C 19H 26BF 3N 2O 4[M + H] +之MS ESI計算值為415.19，實驗值為415.25。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37-2.20 (m, 2H), 1.37 (s, 12H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -58.70 (3F)。
實例17：(3 R)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(109 mg, 0.300 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之攪拌溶液中添加(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺(149 mg, 0.360 mmol)、Na 2CO 3(191 mg, 0.900 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(25 mg, 0.030 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌1 h。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 10 mL)洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (0-82%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之粗產物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物(201 mg)：管柱：Atlantis Prep T3 OBD管柱，19*250 mm 10 u；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：6 min內25 B至50 B；210/254 nm，得到呈灰白色固體之(3 R)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺(83 mg, 53%)。C 25H 33F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為524.25、526.25，實驗值為524.10.、526.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 3.82 -3.59 (m, 7H), 3.55 - 3.37 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例18： N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
製備18A： N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
在室溫下向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(68 mg, 0.292 mmol, 1.00 equiv)於THF (4 mL)中之攪拌混合物中添加DIEA (188 mg, 1.458 mmol)、三光氣(35 mg, 0.117 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。在室溫下向此混合物中逐滴添加於THF (3 mL)中之3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1 H-吡咯鹽酸鹽(60 mg, 0.321 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。用MeOH (10 mL)稀釋所得混合物並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/(EtOAc:EtOH=3:1) (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺褐色油狀物之 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(100 mg, 84%)。C 20H 26BF 3N 2O 3[M + H] +之MS ESI計算值為411.20，實驗值為411.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.32 (q, J= 11.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。
實例18： N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
向(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(132 mg, 0.36 mmol)及 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(149 mg, 0.363 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(30 mg, 0.030 mmol)及K 3PO 4(231 mg, 1.090 mmol) 。在80℃下在氮氣氛下攪拌1 h後，將所得混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (0-50%)進行溶析來純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物：管柱：Spherical C18, 19 × 150 mm 5 um；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN：流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內30% B至60% B；檢測器：UV 210及254 nm，得到呈淺粉色固體之 N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(82 mg, 44%)。C 26H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為520.25，實驗值為520.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.00 - 5.91 (m, 2H), 5.76 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.64 (t, J= 5.5 Hz, 1H),4.18 (S, 4H) 3.89 (p, J= 6.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.50 (dt, J= 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.37 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.13 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.28 (3F)
實例19：(3 S)- N-(3-[2-[(2-羥基乙基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備19A：2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]乙醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(2.00 g, 6.492 mmol)及K 2CO 3(1.79 g, 12.983 mmol)於NMP (20 mL)中之攪拌混合物中添加乙醇胺(595 mg, 9.737 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下利用水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(1 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]乙醇(2 g, 88%)。C 15H 20BrN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為350.03，實驗值為350.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.23 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.66 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.72 (d, J= 1.2 Hz, 8H)。
實例19：(3 S)- N-(3-[2-[(2-羥基乙基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在60℃下在氮氣氛下向2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]乙醇(150 mg, 0.430 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(142 mg, 0.344 mmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Na 2CO 3(137 mg, 1.289 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(35 mg, 0.043 mmol)。利用(20 mL)水在室溫下淬滅反應。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(2-羥基乙基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(95 mg, 43%)。C 15H 20BrN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為508.25，實驗值為508.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 3.38 (s, 9H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (d, J= 29.5 Hz, 4H), 1.66 (t, J= 10.6 Hz, 1H)。
實例20： N-(3-[2-[(2-羥基乙基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
在60℃下在氮氣氛下向2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]乙醇(150 mg, 0.430 mmol)及 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(141 mg, 0.344 mmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Na 2CO 3(137 mg, 1.289 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(35 mg, 0.043 mmol)。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之 N-(3-[2-[(2-羥基乙基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(97 mg, 44%)。C 25H 30F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為506.23，實驗值為506.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (d, J= 18.2 Hz, 8H), 2.17 (s, 3H)。
實例21：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備21A：2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基](甲基)胺基]乙醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)及K 2CO 3(449 mg, 3.246 mmol)於NMP (5 mL)中之攪拌混合物中添加甲基乙醇胺(183 mg, 2.434 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下利用水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基](甲基)胺基]乙醇(480 mg, 81%)。C 12H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為363.95，實驗值為363.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.34-6.26 (m, 2H), 3.80 (m, 6H), 3.70 (dd, J= 5.5, 4.4 Hz, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H), 3.02 (s, 3H)。
實例21：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基](甲基)胺基]乙醇(200 mg, 0.551 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(227 mg, 0.551 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(175 mg, 1.652 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(40 mg, 0.055 mmol)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺褐色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(172 mg, 60%)。C 26H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為522.15，實驗值為522.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.69 (d, J= 5.2 Hz, 5H), 3.61 - 3.48 (m, 5H), 3.40 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.44 (t, J= 10.4 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例22：(3 R)- N-(3-[2-[(2-羥基乙基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
在60℃下在氮氣氛下向2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]乙醇(150 mg, 0.430 mmol)及(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺(142 mg, 0.344 mmol)於二噁烷(4 ml)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Na 2CO 3(137 mg, 1.289 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(35 mg, 0.043 mmol)。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之(3 R)- N-(3-[2-[(2-羥基乙基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺(74.3 mg, 34 %)。C 24H 30F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為510.22，實驗值為510.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.22 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 5H), 3.56 (dd, J= 14.2, 8.1 Hz, 3H), 3.46 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 2.20-2.00 (m, 5H)。
實例23：(3 R)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(132 mg, 0.363 mmol)、(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺(151 mg, 0.363 mmol)及Na 2CO 3(116 mg, 1.090 mmol)於二噁烷(0.8 mL)及水(0.2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(30 mg, 0.036 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/ EA/ EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到125 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um；移動相A：水(10 mmol/l NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內40 B至75 B；210/254 nm。此產生呈淺綠色固體之(3 R)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺(102 mg, 54%)。C 25H 32F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為524.24，實驗值為524.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 7H), 3.48-3.37 (m, 5H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 5H), 1.09-1.07 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -56.69 (3F)。
實例24： N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
在80℃下在N 2氣氛下將(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(133 mg, 0.366 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(150 mg, 0.370 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(30 mg, 0.040 mmol)及K 3PO 4(233 mg, 1.100 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物攪拌2小時。使該混合物冷卻。向反應混合物中添加水(5 mL)並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (50-100%)進行溶析來純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱：X-Bridge Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm 5 um；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內20 B至55 B；210/254 nm，得到呈白色固體之 N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(97 mg, 51%)。C 19H 25BrN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為437.11，實驗值為437.00。 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.37 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.88-5.82 (m, 3H) , 4.70 (brs, 1H), 4.32-4.30 (m, 4H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例25：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備25A：(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基](甲基)胺基]丙-2-醇
在0℃下在氮氣氛下向(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(500 mg, 1.377 mmol)及K 2CO 3(571 mg, 4.130 mmol)於丙酮(10 mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(234 mg, 1.652 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌48 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基](甲基)胺基]丙-2-醇(150 mg, 29%)。C 13H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為378.06，實驗值為378.10。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ 6.33-6.30(m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 1.66-1.61 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 5H), 3.04 (s, 3H), 1.23-1.22 (m, 3H)。
實例25：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基](甲基)胺基]丙-2-醇(200 mg, 0.530 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(219 mg, 0.530 mmol)及Na 2CO 3(169 mg, 1.591 mmol)於二噁烷(1.6 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.053 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到70 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um；移動相A：水(10 mmol/l NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內40 B至70 B；210/254 nm。此產生呈淺綠色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(144 mg, 51%)。C 27H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為536.28，實驗值為536.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 2H), 4.66-4.65 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 5H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.46-2.39 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.06-1.04 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35 (3F)。
實例26：(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備26A：(2 R)-1-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-2-醇
在室溫下向2,6-二氯-4-碘吡啶(1 g, 3.651 mmol)及K 2CO 3(1 g, 7.302 mmol)於NMP (20 mL)中之攪拌溶液中添加( R)-1-胺基-2-丙醇(274 mg, 3.651 mmol)。將所得混合物之一部分在100℃下攪拌16 h。藉由添加水(70 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2 R)-1-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-2-醇(410 mg, 36%)。C 8H 10ClIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為312.54，實驗值為312.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.96 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.46 (dd, J= 13.7, 3.1 Hz, 2H), 3.19 (dd, J= 13.7, 7.7 Hz,1H), 1.26 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
製備26B：(3 S)- N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-1-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-2-醇(380 mg, 1.216 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(501 mg, 1.216 mmol)、K 3PO 4(774 mg, 3.648 mmol)於二噁烷(4 mL)、H 2O (0.4 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(99 mg, 0.122 mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛下攪拌1 h。利用水(100 mL)淬滅所得混合物，且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 70 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之0%至50% EtOAc進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(3 S)- N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(510 mg, 89%)。C 22H 26ClF 3N 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為471.17，實驗值為471.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.44 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.01 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)。
實例26：(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(3 S)- N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(430 mg, 0.913 mmol)及2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(384 mg, 1.826 mmol)、Cs 2CO 3(893 mg, 2.739 mmol)於二噁烷(5 mL)、H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(75 mg, 0.091 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌1 h。利用水(50 mL)淬滅所得混合物，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之0%至90% EtOAc進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(310 mg, 65%)。C 27H 33F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為519.25，實驗值為519.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.36 (s, 1H),4.84-4.83 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.57-3.31 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 4H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 3H)。
實例27：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在氮氣氛下向(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 0.289 mmol)於MeOH (2 mL)、CH 3COOH (0.1 mL)中之溶液中添加Pd/C (92 mg, 0.868 mmol)。使用氫氣囊在氫氣氛下將混合物在室溫下氫化2 h，經由矽藻土墊過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，150 mm 5 um；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內20 B至50 B；210/254 nm)純化粗產物(200 mg)，得到呈白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(115 mg, 76%)。C 27H 35F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為521.27，實驗值為521.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.37-3.33 (m, 3H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 5H), 1.09-1.07 (m, 3H)。
實例28： N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
製備28A： N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(435 mg, 1.867 mmol)及三光氣(246 mg, 0.830 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加DIEA (1.81 mL, 13.977 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。向此混合物中添加3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1 H-吡咯鹽酸鹽(180 mg, 1.037 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(500 mg, 61%)。C 19H 24F 3N 2O 3[M + H] +之MS ESI計算值為397.25，實驗值為397.25。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 7.71 (dd, J= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.44 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3- d) δ -65.69 (3F)。
實例28： N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
向(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(160 mg, 0.441 mmol)及 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(174 mg, 0.441 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(36 mg, 0.044 mmol)及Na 2CO 3(140 mg, 1.322 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/2)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之 N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(116 mg, 44%)。C 25H 30F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為506.05，實驗值為506.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.45 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.79 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.41 (s, 4H), 3.81 (s, 1H), 3.70 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.39 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.98 (3F)。
實例29： N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
向(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(150 mg, 0.413 mmol)及 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(164 mg, 0.413 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(131 mg, 1.239 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(34 mg, 0.041 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/2)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(三氟甲基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(116 mg, 56%)。C 25H 30F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為506.10，實驗值為506.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 - 672 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 3.49 (dd, J= 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.37 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.34 - 3.33 (m, 1H),  2.17 (s, 3H), 1.13 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.99 (3F)。
實例30：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備30A：(2 S)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇
在室溫下在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌溶液中添加(2 S)-2-胺基丙-1-醇(110 mg, 1.461 mmol)。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(2 S)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(198 mg, 55%)。C 12H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為364.04，實驗值為364.10。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ 6.29-6.25 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.81-3.72 (m, 5H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 4H), 1.23-1.22 (m, 3H)。
實例30：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(2 S)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(200 mg, 0.551 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(227 mg, 0.551 mmol)、Na 2CO 3(175 mg, 1.652 mmol)、1,4-二噁烷(1.6 mL)、H 2O (0.4 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(45 mg, 0.055 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH=(8/3/1)溶析，之後利用以下條件進行反相急速層析來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm 5 um 10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.3 min內25 B至65 B；254/210 nm。此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(111 mg, 37%)。C 26H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為522.26，實驗值為522.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.69-3.65 (m ,5H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.13-1.12 (m ,3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例31：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備31A：(2 R)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基](甲基)胺基]丙-2-醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)、K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)、NMP (3 mL)及(2 S)-1-胺基丙-2-醇(110 mg, 1.461 mmol)之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(2 S)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(222 mg, 63%)。C 12H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為364.04，實驗值為364.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.29-6.25 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 5H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 3H)。
實例31：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-2-羥基丙基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(2 S)-1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-2-醇(200 mg, 0.551 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(227 mg, 0.551 mmol)、Na 2CO 3(175 mg, 1.652 mmol)、二噁烷:H 2O=4:1 (2 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(45 mg, 0.055 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH=(8/3/1)溶析，之後利用以下條件進行反相急速層析來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm 5 um 10nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.3 min內25 B至65 B；254/210 nm。此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 S)-2-羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(145 mg, 49%)。C 26H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為522.26，實驗值為522.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.69-3.65 (m ,5H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.23-3.11 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.09-1.07 (m ,3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.37 (3F)。
實例32：(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備32A：(2 R)-2-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇
在室溫下向2,6-二氯-4-碘吡啶(1 g, 3.651 mmol)及K 2CO 3(1 g, 7.302 mmol)於NMP (20 mL)中之攪拌溶液中添加( R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(274 mg, 3.651 mmol)。將所得混合物之一部分在100℃下攪拌16 h。藉由添加水(70 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2 R)-2-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(240 mg, 21%)。C 8H 10ClIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為312.95，實驗值為312.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.97 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.76 (dd, J= 13.7, 3.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J= 13.7, 7.7 Hz,1H), 1.28 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
製備32B：(3 S)- N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-2-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(230 mg, 0.736 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(303 mg, 0.736 mmol)、K 3PO 4(469 mg, 2.208 mmol)於二噁烷(3 mL)、H 2O (0.3 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(60 mg, 0.074 mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛下攪拌1 h。利用水(50 mL)淬滅所得混合物，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之0%至90% EtOAc進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(3 S)- N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(310 mg, 89%)。C 22H 26ClF 3N 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為471.17，實驗值為471.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H),7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H),6.87-6.81 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.26-1.10 (m, 4H)。
實例32：(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(3 S)- N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(310 mg, 0.658 mmol)及2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(277 mg, 1.317 mmol)、Cs 2CO 3(643 mg, 1.975 mmol)於二噁烷(4 mL)、H 2O (0.4 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(54 mg, 0.066 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌12 h。利用水(50 mL)淬滅所得混合物，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之0%至90% EtOAc進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(130 mg, 38%)。C 27H 33F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為519.25，實驗值為519.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.02(s, 1H), 2.51-2.43 (m, 5H), 2.41-2.17 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.16-1.14 (m, 3H)。
實例33：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在氮氣氛下向(3 S)- N-[3-[2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(130 mg, 0.251 mmol)於MeOH (2 mL)、CH 3COOH (0.1 mL)中之溶液中添加Pd/C (80 mg, 0.752 mmol)。使用氫氣囊在氫氣氛下將混合物在室溫下氫化2 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，150 mm 5 um；移動相A：水(10 mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內20 B至50 B；210/254 nm)純化粗產物(200 mg)，得到呈白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(氧雜環己-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(63 mg, 48%)。C 27H 35F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為521.27，實驗值為521.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.26-6.19 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.55-3.25 (m, 5H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.50-2.39 (m, 4H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.23-1.13 (m, 3H)。
實例34：( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備34A：(1 S,3 S)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及(1S,3S)-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇鹽酸鹽(134 mg, 0.974 mmol)、K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下利用水(2 × 8 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 8 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(1S,3S)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇(270 mg, 64%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.06，實驗值為390.05。 1H NMR (300 MHz, CDCL 3) δ 6.32 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 1H)。
實例34：( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(1 S,3 S)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇(142 mg, 0.364 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 0.364 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(30 mg, 0.036 mmol)及Na 2CO 3(116 mg, 1.092 mmol)於二噁烷(1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(3 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，藉由反相急速層析利用以下條件對粗產物進行純化：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um 10 nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內35 B至70 B；210/254 nm。此產生呈灰白色固體之( S)- N-(3-(2-(((1 S,3 R)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(117 mg, 58%)。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.28，實驗值為548.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.44-6.32 (m, 1H), 5.77-5.69 (m, 2H), 4.90-4.87 (m, 1H), 3.89-3.60 (m, 6H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 5H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 5H), 2.20-1.94 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 1H), 1.45-1.05 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35(3F)。
實例35：( S)- N-(3-(2-(((1 R,3 S)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備35A：(1R,3R)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及(反式)-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇鹽酸鹽(201 mg, 1.461 mmol)、K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)於NMP (3 mL)中之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(30 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(1R,3R)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇(370 mg, 88%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.06，實驗值為390.05。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.33-6.32 (m, 1H), 6.11-6.10 (s, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 1H)。
實例35：( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(1R,3R)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁-1-醇(142 mg, 0.364 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 0.364 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(30 mg, 0.036 mmol)及Na 2CO 3(116 mg, 1.092 mmol)於二噁烷(1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物在60℃下在氫氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(5 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，藉由反相急速層析利用以下條件對粗產物進行純化：管柱：SunFire Prep C 18OBD管柱，19×150 mm 5 um 10nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內35 B至70 B；210/254 nm。此產生呈灰白色固體之( S)-N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(114 mg, 56%)。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.28，實驗值為548.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.83-4.23 (m, 1H), 4.45-4.05 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 5H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 5H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 5H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.27-1.06 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35-63.42(3F)。
實例36：( S)- N-(3-(2-(((1S,4 R)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備36A：(1S,4S)-4-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環己-1-醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3( 407 mg, 2.921 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中添加(順式)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇(189 mg, 1.461 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之CH 3CN，20 min內30%至70%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈淺褐色固體之(1S,4S)-4-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環己-1-醇(290 mg, 71%)。C 16H 24IN 3O 2之MS ESI計算值為418.09，實驗值為417.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.26 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 5H), 2.00-1.40 (m, 8H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (s, 1H)。
實例36：( S)- N-(3-(2-(((1S,4 R)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在70℃下在氮氣氛下向(1S,4S)-4-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環己-1-醇(150 mg, 0.359 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(143 mg, 0.359 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中添加Na 2CO 3(114 mg, 1.078 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.DCM (29 mg, 0.036 mmol)。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之( S)- N-(3-(2-(((1S,4 R)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(98 mg, 47%)。C 30H 40F 3N 5O 3之MS ESI計算值為576.31，實驗值為576.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.68 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 5H), 3.52 (td, J= 9.4, 8.3, 5.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 12.6, 8.1 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 1.69 (t, J= 7.9 Hz, 3H), 1.56 (p, J= 9.9, 8.8 Hz, 5H), 1.43-1.28 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.12 (s, 3H)。
實例37：( S)- N-(3-(2-(((1R,4 S)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備37A：(1R,4R)-4-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環己-1-醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中添加(1R,4R)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇(189 mg, 1.461 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之CH 3CN，20 min內30%至70%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈淺褐色固體之(1R,4R)-4-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環己-1-醇(320 mg, 79%)。C 16H 24IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為418.09，實驗值418.00。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.28 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.63-3.39 (m, 5H), 2.02-1.36 (m, 8H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 1H)。
實例37：( S)- N-(3-(2-(((1R,4 S)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(1R,4R)-4-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環己-1-醇(220 mg, 0.527 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(217 mg, 0.527 mmol)、1,4-二噁烷(5.3 mL)、H 2O (1.3 mL)、Na 2CO 3(168 mg, 1.582 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.DCM (43 mg, 0.053 mmol)之混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之( S)- N-(3-(2-(((1R,4 S)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(153 mg, 50%)。C 30H 40F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為576.31，實驗值為576.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.67 (q, J= 8.3, 6.4 Hz, 6H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.44 -3.27 (m, 5H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.47 (d, J= 19.5 Hz, 3H), 2.18-2.16 (m, 4H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 3H), 1.41 (h, J= 10.4 Hz, 4H), 1.14 (s, 3H)。
實例38：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備38A：1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及3-甲基氮雜環丁-3-醇(127 mg, 1.461 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌溶液/混合物中添加K 2CO 3(404 mg, 3.00 equiv)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeOH，30 min內10%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體之1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇(270 mg，74%)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.21，實驗值為376.00。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.32 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.89 (q, J= 8.6 Hz, 4H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 1.60 (s, 3H)
實例38：(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇(150 mg, 0.400 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(181 mg, 0.440 mmol)、1,4-二噁烷(1.6 mL)、H 2O (0.4 mL)、K 3PO 4(255 mg, 1.199 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.DCM (43 mg, 0.053 mmol)之混合物在室溫下在N 2氣氛下。將所得混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(79 mg, 37%)。C 27H 34F 3N 5O3 [M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.80-3.62 (m, 9H), 3.52 (ddd, J = 10.4, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.65 (p, J = 9.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.12。
實例39：(3 S)- N-[3-[2-(異丙基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備39A：4-碘- N-異丙基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)、異丙胺(86 mg, 1.461 mmol)、NMP (3 mL)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)之混合物在150℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (0-50%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-碘- N-異丙基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(210 mg, 62%)。C 12H 18IN 3O [M + H] +之MS ESI計算值為348.05，實驗值為348.10。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.27 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 5H), 3.48-3.39 (m, 4H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
實例39：(3 S)- N-[3-[2-(異丙基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-碘- N-異丙基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(150 mg, 0.432 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(196 mg, 0.475 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)、H 2O (0.5 mL)、K 3PO 4(275 mg, 1.296 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.DCM (43 mg, 0.053 mmol)之混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(異丙基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(86 mg, 40%)。C 26H 34F 3N 5O 2[M + H]+之MS ESI計算值為506.27，實驗值為506.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 8.5, 1.0Hz, 2H), 3.96 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 5H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.67(q, J = 10.5, 10.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
實例40：(3 S)- N-[3-[2-(第三丁基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備40A： N-第三丁基-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)、3-甲基氮雜環丁-3-醇(127 mg, 1.461 mmol)、NMP (3 mL)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)之混合物在150℃下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-第三丁基-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(120 mg, 34%)。C 13H 20IN 3O [M + H] +之MS ESI計算值為362.07，實驗值為362.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.28 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.19-6.11 (m, 2H), 3.66 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.44-3.29 (m, 4H), 1.34 (s, 9H)。
實例40：(3 S)- N-[3-[2-(第三丁基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在N 2氣氛下向 N-第三丁基-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(100 mg, 0.277 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(126 mg, 0.305 mmol)於二噁烷(1 mL)、H 2O (0.2 mL)中之攪拌混合物中分多次添加K 3PO 4(176 mg, 0.831 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(23 mg, 0.028 mmol)。將所得混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×150 mm 5 um 13 nm；移動相A：水(10 mmol/l NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.2 min內30 B至70 B；254/210 nm。將含有期望產物之流份合併並濃縮，得到呈白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(第三丁基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(86 mg, 60%)。C 27H 36F 3N 5O 2[M + H] +之MS ESI計算值為520.28，實驗值為520.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.69 (q, J= 8.0, 6.3Hz, 5H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例41：(3 S)- N-(3-[2-[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備41A：2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]-2-甲基丙-1-醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及2-胺基-2-甲基-1-丙醇(130 mg, 1.461 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌溶液中分多次添加K 2CO 3(404 mg, 2.922 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (0-50%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺藍色固體之2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]-2-甲基丙-1-醇(160 mg, 44%)。C 13H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為378.06，實驗值為378.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.67 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.42 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 1.57 (s, 2H), 1.05 (s, 6H)。
實例41：(3 S)- N-(3-[2-[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在N 2氣氛下向2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]-2-甲基丙-1-醇(100 mg, 0.265 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(120 mg, 0.292 mmol)於二噁烷(2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中分多次添加K 3PO 4(169 mg, 0.795 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(22 mg, 0.027 mmol)。將所得混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EA進行溶析來純化殘餘物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×150 mm 5 um 13 nm；移動相A：水(10 mmol/l NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內40 B至75 B；254/210 nm。將含有期望產物之流份合併並濃縮，得到呈淺藍色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(31 mg, 22%)。C 27H 36F 3N 5O 2[M + H] +之MS ESI計算值為536.28，實驗值為536.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.90 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 5H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.32 (dd, J= 16.9, 10.3 Hz, 3H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 1.67 (q, J= 10.0 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H)。 19F-NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例42：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備42A：6-氟-4-碘- N-(氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺
在室溫下在氮氣氛下向2,6-二氟-4-碘吡啶(300 mg, 1.245 mmol)及氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(150 mg, 1.369 mmol)、DIEA (354 mg, 2.739 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌3 h。無進一步後處理且直接用於下一步驟中。C 8H 8FIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為294.97，實驗值為295.05。
製備42B：4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-(氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺
在室溫下在氮氣氛下向6-氟-4-碘- N-(氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺(300 mg, 1.020 mmol)及嗎啉(444 mg, 5.101 mmol)、DIEA (145 mg, 1.122 mmol)於DMSO (4.5 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH= (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-(氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺(395 mg, 90%)。C 12H 16IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為362.03，實驗值為362.00。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.35-6.34 (m, 1H), 6.15 (s, 1H),4.99-4.95 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 4H), 3.86-3.43 (m, 5H)。
實例42：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-(氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺(200 mg, 0.554 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(228 mg, 0.554 mmol)、Na 2CO 3(176 mg, 1.661 mmol)、二噁烷(1.6 mL)、H 2O (0.4 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(45 mg, 0.055 mmol)之混合物在60℃下攪拌16 h。用H 2O (20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH=(4/3/1)溶析，之後利用以下條件(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um 10nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內20 B至50 B；210/254 nm)進行製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(160 mg, 55%)。C 26H 32F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為520.25，實驗值為520.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.54-7.34 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 2H), 5.83-5.74 (m, 2H), 4.87-4.77 (m, 3H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 6H), 3.54-3.21 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.34-2.07 (m, 4H), 1.68-1.63 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例43：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 R)-氧雜環戊-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備43A：4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 R)-氧雜環戊-3-基]吡啶-2-胺
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中添加(3 R)-氧雜環戊-3-胺(127 mg, 1.461 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之CH 3CN，20 min內30%至70%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈褐色固體之4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 R)-氧雜環戊-3-基]吡啶-2-胺(230 mg, 63%)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.04，實驗值為375.90。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.32 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.68 (dd, J= 9.2, 3.3 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 4H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H)。
實例43：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 R)-氧雜環戊-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在70℃下在氮氣氛下向4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 R)-氧雜環戊-3-基]吡啶-2-胺(130 mg, 0.346 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(142.84 mg, 0.346 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中添加Na 2CO 3(110 mg, 1.039 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(29 mg, 0.035 mmol)。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 4 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 R)-氧雜環戊-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(55 mg, 30%)。C 27H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.92 (dd, J= 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J= 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 6H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 3.29 (dd, J= 10.1, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J= 12.8, 7.7 Hz, 3H), 2.36-1.94 (m, 5H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.67 (q, J= 9.8 Hz, 1H)。
實例44：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 S)-氧雜環戊-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(FT002912 PH-FNT-KIN-04-1601-0)
製備44A：4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 S)-氧雜環戊-3-基]吡啶-2-胺
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中添加(3 S)-氧雜環戊-3-胺(127 mg, 1.461 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 S)-氧雜環戊-3-基]吡啶-2-胺(304 mg, 83%)。C 13H 18IN 3O 2之MS ESI計算值為376.04，實驗值為375.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.32 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 2H), 3.86 (td, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.69 (dd, J= 9.1, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.36-2.22 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.28 (s, 1H)。
實例44：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 S)-氧雜環戊-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在150℃下在氮氣氛下向4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 S)-氧雜環戊-3-基]吡啶-2-胺(150 mg, 0.400 mmol)及(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1-甲醯胺(132 mg, 0.321 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中添加Na 2CO 3( 127 mg, 1.199 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(33 mg, 0.040 mmol)。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um 10nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.3 min內35 B至70 B；254/210 nm，得到呈淺綠色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 S)-氧雜環戊-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(61 mg, 29%)。MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.51-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.88-5.64 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.9 Hz, 6H), 3.51 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 5H), 3.02 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 10.0 Hz, 1H)。
實例45：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 R)-氧雜環己-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備45A：4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 R)-氧雜環己-3-基]吡啶-2-胺
在室溫下在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(673 mg, 4.869 mmol)、(3 R)-氧雜環己-3-胺鹽酸鹽(670 mg, 4.869 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 R)-氧雜環己-3-基]吡啶-2-胺(322 mg, 85%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.06，實驗值為389.95。
實例45：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 R)-氧雜環己-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 R)-氧雜環己-3-基]吡啶-2-胺(150 mg, 0.385 mmol)及(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1-甲醯胺(127 mg, 0.308 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中添加Na 2CO 3(122 mg, 1.156 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(31 mg, 0.039 mmol)，將其在150℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 R)-氧雜環己-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(25 mg, 12%)。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為547.28，實驗值為548.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.49-7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.20 (brs, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 6H), 3.52 (ddd, J = 10.3, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 8H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 4H)。
實例46：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(氧雜環己-4-基胺基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備46A：4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-(氧雜環己-4-基)吡啶-2-胺
在60℃下在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及氧雜環己-4-胺(541.70 mg, 5.355 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中添加K 2CO 3(269.15 mg, 1.947 mmol)。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-(氧雜環己-4-基)吡啶-2-胺(150 mg, 40%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.06，實驗值為389.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 11.7, 3.7 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.44-3.30 (m, 4H), 1.84(d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.49-1.30 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.89 (dd, J = 29.8, 6.5 Hz, 2H)。
實例46：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(氧雜環己-4-基胺基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在150℃下在氮氣氛下向4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-(氧雜環己-4-基)吡啶-2-胺(150 mg, 0.385 mmol)及(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1-甲醯胺(127 mg, 0.308 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中添加Na 2CO 3(122 mg, 1.156 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(31 mg, 0.039 mmol)。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um 10 nm；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.5 min內30 B至75 B；254/210 nm，得到呈淺綠色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(氧雜環己-4-基胺基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(89 mg, 42%)。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.28，實驗值為548.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.76-3.59 (m, 6H), 3.52 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 5H), 3.02 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 2.44 (t, J= 11.0 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.90 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.66 (p, J= 10.1 Hz, 1H), 1.52-1.32 (m, 2H)。
實例47：( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備47A：(1S,3S)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)、(順式)-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(181mg, 1.461 mmol)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (80%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(1S,3S)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(300 mg, 80%)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.04，實驗值為375.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.31 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 4H)。
實例47：( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(1S,3S)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(200 mg, 0.533 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(242 mg, 0.586 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.053 mmol)、Na 2CO 3(169 mg, 1.599 mmol)、1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.5 mL)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EA/EtOH (3/1) (65%)進行溶析來純化殘餘物，之後與DCM/己烷(1/5)一起研磨，得到呈淺黃色固體之( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(214 mg, 74%)。C 27H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 6H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 5H),  3.04-2.99 (m, 1H), 2.63-2.41 (m, 5H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例48：( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備48A：(1R,3R)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)、(1R,3R)-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(181 mg, 1.461 mmol)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (80%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(1R,3R)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(270 mg, 74%)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.04，實驗值為375.90。 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.63-6.60 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 4H)。
實例48：( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
(1R,3R)-3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(200 mg, 0.533 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(242 mg, 0.586 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.053 mmol)、Na 2CO 3(169 mg, 1.599 mmol)、1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.5 mL)之混合物。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EA/EtOH (3/1) (65%)進行溶析來純化殘餘物，之後與DCM/己烷(1/5)一起研磨，得到呈褐黃色固體之( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(190 mg, 65%)。C 27H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.69-3.50 (m, 6H), 3.39-3.29 (m, 5H),  3.04-2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 8H), 1.68-1.66 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例49：(3 S)- N-[3-(2-[[(2R)-1-羥基丁-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備49A：(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁-1-醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)、NMP (3 mL)及(2 R)-2-胺基丁-1-醇(130 mg, 1.461 mmol)之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁-1-醇(90 mg, 24%)。C 13H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為378.06，實驗值為377.90。 1H NMR (300 MHz, CDCL 3) δ 6.29-6.26 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 6H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 3.14 (s, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 3H)。
實例49：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丁-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁-1-醇(90 mg, 0.239 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(98 mg, 0.239 mmol)、Na 2CO 3(76 mg, 0.716 mmol)、二噁烷:H 2O = 4:1 (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(19 mg, 0.024 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到70 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm 5 um 10nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.1 min內25 B至65 B；254/210 nm。此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丁-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(59 mg, 46%)。C 27H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為536.28，實驗值為536.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 5.78-5.73(m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.75-3.64 (m, 6H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.37 (3F)。
實例50：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-甲氧基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備50A：4-碘- N-[(2 R)-1-甲氧基丙-2-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)、NMP (3 mL)及(2 R)-1-甲氧基丙-2-胺(434 mg, 4.869 mmol)之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之4-碘- N-[(2 R)-1-甲氧基丙-2-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(150 mg, 41%)。C 13H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為378.06，實驗值為377.95。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ 6.27 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.53-3.27 (m, 8H), 1.28-1.23 (m, 3H)。
實例50：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-甲氧基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向4-碘- N-[(2 R)-1-甲氧基丙-2-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(150 mg, 0.398 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(172 mg, 0.418 mmol)、Na 2CO 3(126 mg, 1.193 mmol)、二噁烷:H 2O = 4:1 (2 mL)之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(32 mg, 0.040 mmol)，在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到70 mg粗產物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：Welch Xtimate C18, 21.2*250 mm, 5 um；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.5 min內20 B至60 B；254/210 nm；此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R)-1-甲氧基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(41 mg, 19%)。C 27H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為536.28，實驗值為536.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.12-6.09 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 6H), 3.57-3.36 (m, 5H), 3.29 (s, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 32.48-2.41 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.16-1.14 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.36 (3F)。
實例51：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 S)-2-甲氧基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備51A：4-碘- N-[(2 S)-2-甲氧基丙基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及(2 S)-2-甲氧基丙-1-胺(87 mg, 0.974 mmol)、NMP (3 mL)及K 2CO 3(269 mg, 1.947 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(15 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 8 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之4-碘- N-[(2 S)-2-甲氧基丙基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(120 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。C 13H 20IN 3O 2之MS ESI計算值為378.06，實驗值為378.00。
實例51：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 S)-2-甲氧基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-碘- N-[(2 S)-2-甲氧基丙基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(112 mg, 0.297 mmol)、(3 R)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)環戊烷-1-甲醯胺(98 mg, 0.238 mmol)、1,4-二噁烷(4 mL)、H 2O (1 mL)、Na 2CO 3(94 mg, 0.891 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(24 mg, 0.030 mmol)之混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 8 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺綠色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 S)-2-甲氧基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(22 mg, %)。C 27H 36F 3N 5O 3之MS ESI計算值為536.28，實驗值為536.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.29 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 15.3 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 5H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.32 (s, 6H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.64 (q, J= 10.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實例52：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 S)-氧雜環己-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備52A：4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 S)-氧雜環己-3-基]吡啶-2-胺
在室溫下在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(673 mg, 4.869 mmol)、(3 S)-氧雜環己-3-胺鹽酸鹽(670 mg, 4.869 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 S)-氧雜環己-3-基]吡啶-2-胺(260 mg, 69%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.06，實驗值為389.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.33-6.32 (m, 1H), 6.11-6.10 (s, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.91-0.88 (m, 1H)。
實例52：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 S)-氧雜環己-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-碘-6-(嗎啉-4-基)- N-[(3 S)-氧雜環己-3-基]吡啶-2-胺(200 mg, 0.514 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(212 mg, 0.514 mmol)、二噁烷(2 mL)、H 2O (0.5 mL)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(42 mg, 0.051 mmol)及Na 2CO 3(163 mg, 1.541 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌3 h。使該混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (0%至80%)溶析，之後利用以下條件進行製備型HPLC來純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19× 150 mm 5 um 10 nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：5.3 min內25 B至65 B；254/210 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[(3 S)-氧雜環己-3-基胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(120 mg, 43%)。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.28，實驗值為548.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 6H), 3.52 (ddd, J = 10.5, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.41-3.25 (m, 6H), 3.05 (dt, J = 24.7, 9.5 Hz, 2H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 4H)。
實例53：(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(3-甲基氧雜環戊-3-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備53A：4-碘- N-(3-甲基氧雜環戊-3-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將2,6-二氟-4-碘吡啶(300 mg, 1.245 mmol)、3-甲基氧雜環戊-3-胺(138 mg, 1.369 mmol)、DMSO (3 mL)及DIEA (0.48 mL, 3.691 mmol)之混合物在110℃下攪拌4 h。在室溫下向上述混合物中添加嗎啉(361 mg, 4.150 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫並用水(50 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (4:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-碘- N-(3-甲基氧雜環戊-3-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(230 mg, 47%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.05，實驗值為390.05。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.28 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 5H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.57 (s, 3H)。
實例53：(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(3-甲基氧雜環戊-3-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-碘- N-(3-甲基氧雜環戊-3-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(230 mg, 0.591 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(244 mg, 0.591 mmol)、1,4-二噁烷(3 mL)、H 2O (0.6 mL)、Na 2CO 3(188 mg, 1.773 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(48 mg, 0.059 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:2)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺粉色固體之(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(3-甲基氧雜環戊-3-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(200 mg, 62%)。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.15，實驗值為548.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.80 (dd, J= 10.3, 1.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 6H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.22 (m, 5H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.61 (3F)。
實例54：(3 S)- N-[3-(2-[[1-(羥基甲基)環丁基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備54A：[1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]環丁基]甲醇
在0℃下在氮氣氛下向2,6-二氟-4-碘吡啶(550 mg, 2.282 mmol)、(1-胺基環丁基)甲醇鹽酸鹽(345 mg, 2.511 mmol)及DMSO (6 mL)之混合物中添加DIEA (944 mg, 7.304 mmol)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌3 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之[1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]環丁基]甲醇(320 mg, 43%)。C 10H 12FIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為323.00，實驗值為322.85。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.60-6.55 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-1.83 (m, 2H)。
製備54B：(1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]環丁基)甲醇
在0℃下在氮氣氛下向[1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]環丁基]甲醇(210 mg, 0.652 mmol)及嗎啉(125 mg, 1.434 mmol)於DMSO (2.1 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (185 mg, 1.434 mmol)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之(1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]環丁基)甲醇(195 mg, 77%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.06，實驗值為389.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.45 (s, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.13-2.08 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 2H)。
實例54：(3 S)- N-[3-(2-[[1-(羥基甲基)環丁基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]環丁基)甲醇(190 mg, 0.488 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(201 mg, 0.488 mmol)、Na 2CO 3(155.21 mg, 1.464 mmol)、二噁烷:H 2O = 4:1 (2 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(40 mg, 0.049 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到200 mg粗產物，之後利用以下條件進行反相急速層析：管柱，C18矽膠；移動相，於水(10 mmol/l NH 4HCO 3)中之CH 3CN，30 min內10%至80%梯度；檢測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[1-(羥基甲基)環丁基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(160 mg, 60%)。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.28，實驗值為548.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 8H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 3H), 2.16-2.13 (m, 9H), 1.83-1.59 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.36 (3F)。
實例55：(3 S)- N-[3-(2-[[3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備55A：[3-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]氧雜環丁-3-基]甲醇
在室溫下在氮氣氛下向2,6-二氟-4-碘吡啶(1.00 g, 4.150 mmol)及(3-胺基氧雜環丁-3-基)甲醇(0.51 g, 4.980 mmol)於DMSO (8 mL)中之攪拌混合物中分多次添加DIEA (1.34 g, 10.374 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用EtOAc (100 mL)稀釋所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物之(3-((6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基)氧雜環丁-3-基)甲醇(1 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。C 9H 10FIN 2O 2[M + H] +之MS ESI計算值為324.98，實驗值為324.95。
製備55B：(3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]氧雜環丁-3-基)甲醇
在室溫下在氮氣氛下向[3-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]氧雜環丁-3-基]甲醇(600 mg, 1.851 mmol, 1.00 equiv)及嗎啉(177 mg, 2.036 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌混合物中分多次添加DIEA (526 mg, 4.073 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]氧雜環丁-3-基)甲醇(300 mg, 41.42%)。C 13H 18IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為392.04，實驗值為392.04。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.28 (s, 1H), 6.34 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.73 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H)。
實例55：(3 S)- N-[3-(2-[[3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]氧雜環丁-3-基)甲醇(250 mg, 0.639 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(263 mg, 0.639 mmol)、H 2O (0.75 mL)及1,4-二噁烷(3 mL)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(52 mg, 0.064 mmol)及Na 2CO 3(203 mg, 1.917 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc溶析，之後利用以下條件進行反相急速層析來純化殘餘物：管柱：Spherical C18, 20 - 40 um, 40 g；移動相A：水(5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：5% - 5% B，10 min，5% - 40% B，35 min，40% B - 98% B梯度，10 min；檢測器：220 nm，得到呈淺藍色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(186 mg, 53%)。C 27H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為550.26，實驗值為550.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.87-5.73 (m, 2H), 5.03 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.56 (q, J= 6.1 Hz, 4H), 3.81 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.66 (dd, J= 5.9, 3.9 Hz, 5H), 3.52 (ddd, J= 10.4, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J= 10.8 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (q, J= 5.3, 4.7 Hz, 1H), 1.65 (p, J= 10.0 Hz, 1H)。
實例56：(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備56A：6-氟-4-碘- N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺
將2,6-二氟-4-碘吡啶(500 mg, 2.075 mmol)、3-甲基氧雜環丁-3-胺(181 mg, 2.075 mmol)及DIEA (295 mg, 2.282 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液在70℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫，且用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (50%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之6-氟-4-碘- N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺(450 mg, 70%)。C 9H 10FIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為309.09，實驗值為308.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.62 (s, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 4.59-4.58 (m, 2H), 4.39-4.38 (m, 2H), 1.58 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -69.76 (1F)。
製備56B：4-碘- N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將6-氟-4-碘- N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)吡啶-2-胺(400 mg, 1.298 mmol)、嗎啉(124 mg, 1.428 mmol)及DIEA (335 mg, 2.597 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫，且用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (50%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之4-碘- N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(270 mg, 55%)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.21，實驗值為375.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.90 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H), 1.59 (s, 3H)。
實例56：(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-碘- N-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(200 mg, 0.533 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(242 mg, 0.586 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.053 mmol)、Na 2CO 3(169 mg, 1.599 mmol)、1,4-二噁烷(6 mL)及H 2O (1.5 mL)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EA/EtOH (3/1) (58%)溶析，之後利用以下條件進行製備型HPLC來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19 ×150 mm 5 um 13 nm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流速：20 mL/min；梯度：5.5 min內40 B至65 B；254/210 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(97 mg, 33%)。C 27H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 5H), 3.52-3.50 (m, 1H),  3.35-3.29 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例57：(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(4-甲基氧雜環己-4-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備57A：4-碘- N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將2,6-二氟-4-碘吡啶(200 mg, 0.830 mmol)、4-甲基氧雜環己-4-胺(105 mg, 0.913 mmol)、DMSO (2 mL)及DIEA (0.32 mL, 2.461 mmol)之溶液在110℃下攪拌4 h。向此溶液中添加嗎啉(361 mg, 4.150 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫並用水(10 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (4:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-碘- N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(220 mg, 66%)。C 15H 22IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為404.10，實驗值為404.10。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3- d) δ 6.23 (dd, J= 10.0, 1.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 11H), 3.43 - 3.35 (m, 5H), 2.10 (t, J= 12.3 Hz, 3H)。
實例57：(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(4-甲基氧雜環己-4-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-碘- N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(220 mg, 0.546 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(225 mg, 0.546 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)、H 2O (0.4 mL)、Na 2CO 3(173 mg, 1.637 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(44 mg, 0.055 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/2)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S)- N-(4-甲基-3-[2-[(4-甲基氧雜環己-4-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(158 mg, 52%)。C 29H 38F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為562.15，實驗值為562.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 9H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 5H), 3.02 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 2.09 (dd, J= 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.46 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例58：(3 S)- N-[3-(2-[[1-(羥基甲基)環丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備58A：[1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]環丙基]甲醇
將2,6-二氟-4-碘吡啶(500 mg, 2.075 mmol)、(1-胺基環丙基)甲醇鹽酸鹽(282 mg, 2.282 mmol)及NaHCO 3(523 mg, 6.225 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌3 h。使所得混合物冷卻至室溫，且用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (58%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之[1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]環丙基]甲醇(575 mg, 90%)。C 9H 10FIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為309.09，實驗值為308.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.42 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.77 (brs, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -70.00 (1F)。
製備58B：(1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]環丙基)甲醇
將[1-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]環丙基]甲醇(575 mg, 1.866 mmol)、嗎啉(179 mg, 2.053 mmol)及DIEA (482 mg, 3.733 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫且用水(60 ml)淬滅並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (76%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]環丙基)甲醇(315 mg, 45%)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.21，實驗值為375.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.60 (s, 1H), 6.29-6.27 (m, 2H), 4.68 (brs, 1H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 4H), 0.75-0.72 (m, 2H), 0.57-0.55 (m, 2H)。
實例58：(3 S)- N-[3-(2-[[1-(羥基甲基)環丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]環丙基)甲醇(200 mg, 0.533 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(242 mg, 0.586 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.053 mmol)、Na 2CO 3(169 mg, 1.599 mmol)、1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.5 mL)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EA/EtOH (3/1) (60%)溶析，之後利用以下條件進行製備型HPLC來純化殘餘物：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19 × 150 mm 5 um 13nm ；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流速：20 mL/min；梯度：5.5 min內45 B至65 B；254/210 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[1-(羥基甲基)環丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(151 mg, 51%)。C 27H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為534.59，實驗值為534.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.85-5.83 (m, 2H), 4.75-4.74 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 5H), 3.52-3.49 (m, 3H),  3.38-3.30 (m, 5H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 0.76-0.75 (m, 2H), 0.63-0.62 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例59及60：( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備59A：(3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下在氮氣氛下向 N-(1-甲基-3-側氧基環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(2.00 g, 10.04 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加NaBH 4(0.76 g, 20.07 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在0℃下利用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 4.72 (s, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.30 (d, J= 20.8 Hz, 9H)。
製備59B：3-胺基-3-甲基環丁-1-醇鹽酸鹽
在0℃下向(3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.50 g, 7.46 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷中之HCl (氣體) (2 mL, 65.82 mmol, 4 M)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.04 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 2.26 (ddt, J= 9.3, 7.1, 2.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。
製備59C：3-((6-氟吡啶-2-基)胺基)-3-甲基環丁-1-醇
在室溫下向3-胺基-3-甲基環丁-1-醇鹽酸鹽(1.3 g, 9.489 mmol)於DMSO (13 mL)中之溶液中添加2,6-二氟-4-碘吡啶(1.37 g, 5.67 mmol)及DIEA (6.10 g, 47.23 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(130 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (3:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之3-((6-氟吡啶-2-基)胺基)-3-甲基環丁-1-醇(800 mg, 26%)。C 10H 13FN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為323.00，實驗值為323.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.55-6.45 (m, 2H), 4.63 (d, J= 53.3 Hz, 1H), 4.23 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.34 -1.22 (m, 3H)。
製備59D：3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-3-甲基環丁-1-醇
在室溫下向3-((6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基)-3-甲基環丁-1-醇(980 mg, 3.043 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIEA (786 mg, 6.085 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌16 h。利用水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-3-甲基環丁-1-醇(200 mg, 17%)。C 14H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為390.06，實驗值為389.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.17 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 3H), 3.90 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 5.8, 3.9 Hz, 4H), 2.39 (ddd, J= 12.0, 6.0,2.6 Hz, 2H), 2.23- 2.20 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
實例59及60：( S)- N-(3-(2-(((1R,3 S)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、( S)- N-(3-(2-(((1S,3 R)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將3-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)-3-甲基環丁-1-醇(200 mg, 0.514 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(212 mg, 0.514 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(42 mg, 0.051 mmol)及Na 2CO 3(163 mg, 1.541 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/2)進行溶析來純化殘餘物。藉由手性HPLC利用以下條件拆分所得混合物：管柱：CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 um；移動相A：Hex (0.5% 2 M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：18 mL/min；A:B = 70:30；220/254 nm，得到14.7 mg (9%)淺藍色固體。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.28，實驗值為548.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.73 (d, J= 28.8 Hz, 2H), 4.91 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.16 (h, J= 6.7 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.53 (ddd, J= 10.4, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J= 10.0, 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.43 (dd, J= 15.0, 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 1H), 1.49 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36，及50.5 mg (30%)淺藍色固體。C 28H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為548.28，實驗值為548.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.72 (d, J= 19.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.03 (h, J= 7.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 5H), 3.53 (ddd, J= 10.5, 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.37- 3.21 (m, 3H), 3.03 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (t, J= 10.2 Hz, 3H), 1.85 -1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36, -63.43。
實例61：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R,3 R)-3-羥基丁-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備61A：(2 R,3 R)-3-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]丁-2-醇
將2,6-二氟-4-碘吡啶(300 mg, 1.245 mmol)、DMSO (3 mL)、(2 R,3 R)-3-胺基丁-2-醇(133 mg, 1.494 mmol)及DIEA (804 mg, 6.225 mmol)之溶液在70℃下攪拌2 h。利用H 2O (100 mL)淬滅所得混合物並用EtOAc (4 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(4 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之(2 R,3 R)-3-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]丁-2-醇(172 mg, 44%)。C 9H 12FIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為311.11，實驗值為310.90。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d)  δ 6.65 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.32-1.19 (m, 6H)。
製備61B：(2 R,3 R)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁-2-醇
將(2 R,3 R)-3-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]丁-2-醇(110 mg, 0.355 mmol)、DMSO (2 mL)、嗎啉(102 mg, 1.171 mmol)及DIEA (55 mg, 0.426 mmol)之混合物在70℃下攪拌16 h。利用H 2O (100 mL)淬滅所得混合物並用EtOAc (4 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(4 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之39% EtOAc進行溶析來純化殘餘物，得到呈深黃色油狀物之(2 R,3 R)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁-2-醇(110 mg, 67%)。C 13H 20IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為379.06，實驗值為379.00。C 13H 20IN 3O 2:1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.28 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.44-4.20 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.29-1.20 (m, 6H)。
實例61：(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R,3 R)-3-羥基丁-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(2 R,3 R)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁-2-醇(110 mg, 0.292 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(120 mg, 0.292 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)、H 2O (0.5 mL)、Na 2CO 3(93 mg, 0.875 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(24 mg, 0.029 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc溶析，之後利用以下條件(管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內5%至95%梯度；檢測器，UV 254 nm)進行反相急速層析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-[3-(2-[[(2 R,3 R)-3-羥基丁-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(59 mg, 38%)。C 27H 36F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為536.61，實驗值為536.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.78-3.62 (m, 6H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.37 (sz, 4H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.06 (m, 6H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.4 (3F)。
實例62：(3 S)- N-(3-[2-[(1-氰基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備62A：3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁腈
將2,6-二氟-4-碘吡啶(300 mg, 1.245 mmol)、DMSO (4 mL)、3-胺基丁腈鹽酸鹽(165 mg, 1.369 mmol)及DIEA (354 mg, 2.739 mmol)之溶液在70℃下攪拌3 h。向上述攪拌混合物中添加嗎啉(357 mg, 4.097 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH = (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁腈(351 mg, 75%)。C 13H 17IN 4O [M + H] +之MS ESI計算值為373.04，實驗值為372.90。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.45-6.40 (m, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 5H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.84-2.64 (m, 2H),1.47-1.42 (m, 3H)。
實例62：(3 S)- N-(3-[2-[(1-氰基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丁腈(150 mg, 0.403 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(166 mg, 0.403 mmol)、Na 2CO 3(128 mg, 1.209 mmol)、二噁烷(4 mL)、H 2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(33 mg, 0.040 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/EtOAc/EtOH= 4/3/1溶析，之後利用以下條件進行反相急速層析來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內5%至95%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(1-氰基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(149 mg, 69%)。C 27H 33F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為531.26，實驗值為531.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.01 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.82-5.81 (m, 2H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 5H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 5H), 2.71-2.59 (m, 1H),1.29-1.22 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例63及64：( S)- N-(3-(2-(((1S,4 R)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、( S)- N-(3-(2-(((1R,4 S)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備63A： N-(4-羥基-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁基酯
在室溫下向 N-(1-甲基-4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(700 mg, 3.080 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中分多次添加NaBH 4(174 mg, 4.619 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由在0℃下添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。此產生呈無色油狀物之N-(4-羥基-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(600  mg, 85%)。C 12H 23NO 3[M + H] +之MS ESI計算值為230.17，實驗值為N/A。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 3.65 (td, J =10.1, 4.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)。
製備63B：4-胺基-4-甲基環己-1-醇鹽酸鹽
在室溫下向 N-(4-羥基-1-甲基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(600 mg, 2.616 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加於EtOAc (10 mL)中之HCl (氣體)。將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。此產生呈白色固體之4-胺基-4-甲基環己-1-醇鹽酸鹽(400 mg, 92%)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C 7H 15NO [M + H] +之MS ESI計算值為130.12，實驗值為N/A。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 3.84 (td, J =6.1, 3.1 Hz, 1H), 1.93-1.66 (m, 8H), 1.37 (s, 3H)。
製備63C：4-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]-4-甲基環己-1-醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(744 mg, 2.415 mmol)及4-胺基-4-甲基環己-1-醇鹽酸鹽(500 mg, 3.018 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.95 g, 15.091 mmol)。將混合物在100℃下攪拌3 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。C 12H 16FIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為351.03，實驗值為350.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.67- 6.61 (m, 1H), 6.51 (dd, J =2.9, 1.0 Hz, 1H), 3.69 (td, J =9.3, 4.2 Hz, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.49 (d, J =20.6 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)。
製備63D：4-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]-4-甲基環己-1-醇
在室溫下向4-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]-4-甲基環己-1-醇(130 mg, 0.371 mmol)及嗎啉(48 mg, 0.557 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (96 mg, 0.742 mmol)。將混合物在110℃下攪拌16 h。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 um；移動相A：水(10 mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：25 min內35 B至75 B)純化所得溶液，得到呈淺黃色固體之4-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]-4-甲基環己-1-醇(80 mg, 52%)。C 16H 24IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為418.09，實驗值為418.00。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.60-6.44 (m, 1H), 6.32 (dd, J =9.8, 1.2 Hz, 1H), 3.85 (q, J =3.9, 2.7 Hz, 5H), 3.54 (dd, J =5.7, 3.8 Hz, 4H), 2.18 (d, J =13.6 Hz, 1H), 1.99-1.76 (m, 3H), 1.70-1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.32-1.30 (m, 2H)。
實例63及64：( S)- N-(3-(2-(((1S,4 R)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、( S)- N-(3-(2-(((1R,4 S)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向4-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]-4-甲基環己-1-醇(130 mg, 0.312 mmol)及(3S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(128 mg, 0.312 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(25 mg, 0.031 mmol)及K 2CO 3(129 mg, 0.935 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 um；移動相A：水(10 mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：25 min內35 B至75 B；)純化粗產物，得到呈白色固體之外消旋(40 mg)。藉由手性HPLC利用以下條件分離混合物(40 mg)：管柱：CHIRALPAK IH, 2.0*25 cm, 5 um；移動相A：MeOH (0.1% DEA)，移動相B：CO 2；流速：50 mL/min；梯度：50% B。第一峰得到8 mg (4%)白色固體。C 30H 40F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為576.31，實驗值為576.15。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.27 (dt, J =4.1, 2.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J =8.9 Hz, 1H), 5.87 (d, J =16.9 Hz, 2H), 3.84-3.75 (m, 6H), 3.63 (ddd, J =10.5, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.44 (h, J =6.5 Hz, 5H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.05 (t, J =9.4 Hz, 2H), 1.97-1.67 (m, 5H), 1.54 (q, J =8.4, 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -66.49 (3F)。第二峰得到33 mg (18%)白色固體。C 30H 40F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為576.31，實驗值為576.15。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.31-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J =9.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.49 -3.38 (m, 5H), 3.13 (t, J =9.7 Hz, 1H), 2.65-2.30 (m, 5H), 2.24 (s, 4H), 1.97-1.67 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -66.48 (3F)。
實例65：(3S) -N-(3-[2-[(1,3-二羥基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備65A：2-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)丙烷-1,3-二醇
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及K 2CO 3(404 mg, 2.921 mmol)於NMP (4 mL)中之攪拌混合物中添加2-胺基丙烷-1,3-二醇(443 mg, 4.869 mmol)。將反應混合物在150℃下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相層析，利用於水(含有0.5% NH 4HCO 3)中之55% CH 3CN進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈粉色固體之2-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)丙烷-1,3-二醇(110 mg, 25%)。C 12H 18IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為380.04，實驗值為380.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.29 (d, J =1.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J =1.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J =5.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J =4.9 Hz, 4H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.34 (d, J =4.9 Hz, 4H), 1.06 (t, J =7.0 Hz, 1H)。
實例65：(3S) -N-(3-[2-[(1,3-二羥基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向2-((4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)丙烷-1,3-二醇(80 mg, 0.211 mmol)、K 2CO 3(87 mg, 0.633 mmol)及(3S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(104 mg, 0.253 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(17 mg, 0.021 mmol)。將反應混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌2 h。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於EA中之50% PE進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮。藉由反相層析，利用於水(含有10 mmol/mL NH 4HCO 3)中之50% CH 3CN進行溶析來純化粗製物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之(3S) -N-(3-[2-[(1,3-二羥基丙-2-基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(105 mg, 98%)。C 26H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為538.26，實驗值為538.35。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (dd, J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J =0.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J =1.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J =5.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J =6.7 Hz, 1H), 3.67 (q, J =8.3, 6.4 Hz, 5H), 3.58-3.45 (m, 5H), 3.37 (d, J =9.6 Hz, 4H), 3.30 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.44 (t, J =10.7 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J =3.7 Hz, 1H), 1.66 (p, J =9.9 Hz, 1H)。
實例66：(3 S) -N-[3-[2-胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備66A：4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(2.00 g, 6.492 mmol)及NH 4OH (140 mL)於 n-BuOH (20 mL)中之溶液在120℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(0.70 g, 35%)。C 9H 12IN 3O [M + H] +之MS ESI計算值為306.00，實驗值為305.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.32 (dd, J =15.3, 1.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 4H)。
實例66：(3 S) -N-[3-[2-胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(100 mg, 0.328 mmol)及(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(135 mg, 0.328 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(104 mg, 0.983 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(27 mg, 0.033 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S) -N-[3-[2-胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(73 mg, 48%)。C 23H 28F 3N 5O 2[M + H] +之MS ESI計算值為464.22，實驗值為464.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42 (dd, J =8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J =17.6, 1.0 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 5H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.02 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J =10.6 Hz, 1H), 1.67 (q, J =10.4, 10.0 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例67：(3S) -N-[4-甲基-3-[2-(甲基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備67A：4-碘 -N-[(4-甲氧基苯基)甲基] -N-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(320 mg, 0.974 mmol)及[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺(740 mg, 4.869 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中分多次添加K 2CO 3(670 mg, 4.869 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (5/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-碘 -N-[(4-甲氧基苯基)甲基] -N-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(170 mg, 39%)。C 18H 22IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為440.08，實驗值為440.05。 1H NMR (300 MHz，甲醇- d 4) δ 7.16 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.81 (d, J =5.0 Hz, 7H), 3.46 (t, J =4.9 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H)。
製備67B：(3S) -N-[3-(2-[[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向4-碘 -N-[(4-甲氧基苯基)甲基] -N-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(170 mg, 0.387 mmol)及(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(160 mg, 0.387 mmol)及K 2CO 3(160 mg, 1.161 mmol)於二噁烷(1.6 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(31 mg, 0.039 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1)來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3S) -N-[3-(2-[[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(240 mg, 93%)。C 32H 38F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為598.29，實驗值為598.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.37 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J =15.4, 8.2 Hz, 3H), 6.87 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (d, J =19.9 Hz, 7H), 3.64 (t, J =8.9 Hz, 1H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.28 (t, J =9.5 Hz, 3H), 1.81-1.73 (m, 1H)。
實例67：(3S) -N-[4-甲基-3-[2-(甲基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(3S) -N-[3-(2-[[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(190 mg, 0.318 mmol)及TFA (1.5 mL)於DCM (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3S) -N-[4-甲基-3-[2-(甲基胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(90 mg, 59%)。C 24H 30F 3N 5O 2[M + H] +之MS ESI計算值為478.24，實驗值為478.05。 1H NMR (300 MHz，甲醇- d 4) δ 7.34-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J =1.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J =1.2 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 5H), 3.64 (t, J =9.8 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 5H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.23 (s, 4H), 1.77 (p, J =10.9, 10.2 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz，甲醇- d 4) δ -63.36 (3F)。
實例68：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備68A：4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉-3-酮
在0℃下在氮氣氛下向嗎啉-3-酮(0.92 g, 9.13 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中逐滴添加於THF中之 t-BuOK (8.3 mL, 8.30 mmol, 1 M)。在室溫下向上述混合物中添加2,6-二氟-4-碘吡啶(2.00 g, 8.30 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌5 h。在0℃下利用水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(2.00 g, 74%)。C 9H 8FIN 2O 2[M + H] +之MS ESI計算值為322.96，實驗值為323.00。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.63 (t, J =1.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J =3.3, 1.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (s, 4H)。
製備68B：4-(6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-4-碘吡啶-2-基)嗎啉-3-酮
向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(1.00 g, 3.10 mmol)及( R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(0.35 g, 4.66 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.86 g, 6.21 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 60 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-4-碘吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(0.40 g，粗製物)。C 12H 16IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為378.02；實驗值為378.00。
實例68：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
4-(6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-4-碘吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(150 mg, 0.398 mmol)、(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(164 mg, 0.398 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(32 mg, 0.040 mmol)、Na 2CO 3(126 mg, 1.193 mmol)、二噁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)之混合物。將混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由反相層析利用以下條件來純化殘餘物：(管柱：Spherical C18, 20-40 um, 40 g；移動相A：水(10 mmol/mL NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：40 mL/min；20 min內30%~60%)。將所收集之流份合併並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(45 mg, 21%)。C 26H 32F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為536.25，實驗值為536.24。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.44 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J =1.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (s, 5H), 3.68 (dd, J =10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.59- 3.46 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.03 (t, J =9.3 Hz, 1H), 2.45 (q, J =9.5, 7.6 Hz, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.73-1.56 (m, 1H), 1.16 (d, J =6.5 Hz, 3H)。 19F NMR (276 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例69：(3 S) -N-[3-[2-乙醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備69A： N-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺
在室溫下向4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(200 mg, 0.655 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(200 mg, 0.655 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在室溫下藉由添加MeOH (1 mL)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1至0/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺(210 mg, 92%)。C 11H 14IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為348.01，實驗值為348.00。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.75 (d, J =1.1 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 4H), 2.18 (s, 3H)。
實例69：(3 S) -N-[3-[2-乙醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向 N-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺(200 mg, 0.576 mmol)及(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(237 mg, 0.576 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(183 mg, 1.728 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(47 mg, 0.058 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/2)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺粉色固體之(3 S) -N-[3-[2-乙醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(89 mg, 31%)。C 25H 30F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為506.23，實驗值為506.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.47 (dd, J =8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J =2.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J =1.1 Hz, 1H), 3.73-3.63 (m, 5H), 3.58-3.44 (m, 5H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.02 (t, J =9.5 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 4H), 1.72-1.60 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -66.37 (3F)。
實例70：( S) -N-(3-(3-氟-2-((( R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備70A：4-(5,6-二氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉及4-(3,6-二氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉
在室內氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(6.00 g, 19.475 mmol)於MeCN (240 mL)中之溶液中分多次添加selectfluor (6.9 g, 19.475 mmol)。將混合物在室內氣氛下攪拌16 h。利用水(300 mL)淬滅所得混合物，且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (0~90%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之4-(5,6-二氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(700 mg, 11%)。C 9H 9F 2IN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為326.97，實驗值為326.90。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.75 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.43 (dd, J= 5.8, 4.1 Hz, 4H)。亦得到呈白色固體之4-(3,6-二氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(3.2 g, 50%)。C 9H 9F 2IN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為326.97，實驗值為326.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.68 (dd, J= 4.2, 2.3 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.59- 3.56 (m, 4H)。
製備70B：( R)-2-((3-氟-4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇
在室溫下之4-(5,6-二氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.920 mmol)、( R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(138 mg, 1.840 mmol)及K 2CO 3(254 mg, 1.840 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物，將該混合物在70℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下利用水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE/EtOAc/EtOH=12/3/1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2 R)-2-[[3-氟-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(224 mg, 64%)。C 12H 17FIN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為382.03，實驗值為381.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.17 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.62 (dd, J =10.7, 7.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J =5.9, 3.9 Hz, 4H), 1.31-1.28 (m, 3H)。
實例70：( S) -N-(3-(3-氟-2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(2 R)-2-[[3-氟-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(200 mg, 0.525 mmol)、(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(238 mg, 0.577 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.052 mmol)及K 2CO 3(217 mg, 1.574 mmol)於二噁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。使該混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EtOAc/EtOH=4:3:1)，之後利用以下條件進行反相急速層析來純化該混合物：管柱：C18管柱120 g；移動相A：水(10 mmoL NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：30 min內40%至65% B；254/220 nm。在55% B下收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3 S) -N-[3-(3-氟-2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(128 mg, 45%)。C 26H 33F 4N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為540.58，實驗值為540.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.45 (dd, J =8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.89 (dd, J =7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J =3.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J =5.7 Hz, 1H), 4.07 (p, J =6.4 Hz, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.64 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 4H), 3.02 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.09 (s, 4H), 1.66 (p, J =9.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F), -158.76 (1F)。
實例71：(3 S) -N-[3-(3-氟-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備71A：(2 R)-2-[[5-氟-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇
在室溫下向4-(3,6-二氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(900 mg, 2.760 mmol)及( R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(829 mg, 11.040 mmol)於NMP (15 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(763 mg, 5.520 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：Spherical C18, 20-40 um, 330 g；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)；移動相B：乙腈；流速：80 mL/min；梯度：20 min內50% -65% B；檢測器：254 nm。在55% B下收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體之(2 R)-2-[[5-氟-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(175 mg, 16%)。C 12H 16FIN 2O 3[M + H] +之MS ESI計算值為382.04；實驗值為381.95。1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.27 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 3H), 1.21 (d, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -127.54。
實例71：(3 S) -N-[3-(3-氟-6-[[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向(2 R)-2-[[5-氟-4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(230 mg, 0.603 mmol)及(3S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(298 mg, 0.724 mmol)、Na 2CO 3(191 mg, 1.810 mmol)於二噁烷(4 mL)、H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(49 mg, 0.060 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。利用水(20 mL)淬滅所得混合物，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之0%至50% EtOAc進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(3 S) -N-[3-(3-氟-6-[[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(84 mg, 25%)。C 26H 33F 4N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為540.26；實驗值為540.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.99-3.59 (m, 7H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 5H), 3.03 (m, 1H), 2.44 (m, 3H), 2.08 (s, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.12 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F), -151.86 (1F)。
實例72：( S)- N-(3-(2-(反式 -3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
實例73：( S)- N-(3-(2-(順式 -3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
合成方案
製備72A：2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽
在室溫下向3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(450 mg, 2.403 mmol)於1,4-二噁烷(4.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於1,4-二噁烷(4.5 mL)中之HCl (氣體)。將所得溶液在室溫下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(400 mg，粗製物)。粗產物不經任何其他純化即直接用於下一步驟。
製備72B：1-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)-2-甲基氮雜環丁-3-醇
將2,6-二氟-4-碘吡啶(690 mg, 2.863 mmol)、2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(389 mg, 3.150 mmol)及NaHCO 3(721 mg, 8.590 mmol)於DMSO (7 mL)中之混合物在100℃下攪拌3 h。使所得混合物冷卻至室溫且用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (40%至50%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色半固體之1-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)-2-甲基氮雜環丁-3-醇(270 mg, 33%) (順式及反式之混合物)。C 9H 10FIN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為308.98，實驗值為308.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.93-6.68 (m, 0.5 H), 6.62 (ddt, J= 4.2, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J= 1.4 Hz, 0.5 H), 5.59 (dd, J= 57.6, 6.2 Hz, 1H), 4.69-4.35 (m, 2H), 4.18-3.89 (m, 1H), 3.79-3.42 (m, 1H), 1.48-1.23 (m, 3H)。
製備72C：1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基氮雜環丁-3-醇
將1-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)-2-甲基氮雜環丁-3-醇(275 mg, 0.893 mmol)、嗎啉(85 mg, 0.982 mmol)及DIEA (230 mg, 1.785 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫。利用水(50 mL)淬滅所得溶液並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (48%至60%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基氮雜環丁-3-醇(170 mg, 36%) (順式及反式之混合物)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.04，實驗值為375.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.34 (dd, J= 17.3, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J= 17.7, 1.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.53-4.34 (m, 1H), 4.25-4.03 (m, 1H), 3.80 (q, J = 5.2 Hz, 5H), 3.54-3.36 (m, 4H), 1.49 (dd, J= 29.7, 6.5 Hz, 3H)。
實例72：( S)- N-(3-(2-(反式 -3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
實例73：( S)- N-(3-(2-(順式 -3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基氮雜環丁-3-醇(170 mg, 0.453 mmol)、(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(205 mg, 0.498 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(37 mg, 0.045 mmol)、Na 2CO 3(144 mg, 1.359 mmol)、1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)之混合物在60℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA/EtOH (12/3/1)進行溶析來純化殘餘物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物：管柱：Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 um 10 nm；移動相A：水(0.5% TFA)，移動相B：乙腈；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內35%-50% B；得到呈淺黃色固體之( S)- N-(3-(2-(反式 -3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(73 mg, 30%)。C 27H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 6H),  3.52-3.50 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 5H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 1H), 1.32 (d, J =6.8 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
亦得到呈淺黃色固體之( S)- N-(3-(2-(順式 -3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(24 mg, 10%)。C 27H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.76-3.65 (m, 5H), 3.54-3.49 (m, 2H),  3.39-3.25 (m, 5H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.42 (d, J =6.3 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.12 (3F)。
實例74：(3S) -N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[[(2 S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備74A：(2 S)-3,3,3-三氟-2-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇
在室溫下向2,6-二氟-4-碘吡啶(300 mg, 1.245 mmol)及(2 S)-2-胺基-3,3,3-三氟丙-1-醇(209 mg, 1.618 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌混合物中添加K 2CO 3(516 mg, 3.735 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌2 h。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (0%至30%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(2 S)-3,3,3-三氟-2-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(20 mg, 5%)。C 8H 7F 4IN 2O [M + H] +之MS ESI計算值為350.95，實驗值為350.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J =2.7 Hz, 1H), 5.15 (d, J =9.5 Hz, 1H), 4.90-4.74 (m, 1H), 4.07 (dd, J =12.0, 3.7 Hz, 1H)。
製備74B：(2 S)-3,3,3-三氟-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇
在室溫下向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[(6-氟-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(20 mg, 0.057 mmol)及嗎啉(5 mg, 0.063 mmol)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(24 mg, 0.171 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 2/1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(2 S)-3,3,3-三氟-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(10 mg, 17%)。C 12H 15F 3IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為418.02，實驗值為417.85。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.55 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 4.54 (dd, J= 11.2, 3.9 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.66 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.54-3.38 (m, 4H)。
實例74：(3S) -N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[[(2 S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向(2 S)-3,3,3-三氟-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(20 mg, 0.048 mmol)及(3S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(21 mg, 0.053 mmol)、二噁烷(1 mL)及H 2O (0.25 mL)之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(4 mg, 0.005 mmol)及Na 2CO 3(15 mg, 0.144 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物。藉由製備型TLC (PE/EA/EtOH = 8/3/1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3S) -N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[[(2 S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(7 mg, 15%)。C 26H 31F 6N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為575.23，實驗值為575.56。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, J= 6.2 Hz, 7H), 3.52 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 3.47-3.34 (m, 5H), 3.02 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 2.49-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -64.96 (3F), -73.37 (3F)。
實例75：(3S) -N-[3-[2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備75A：乙酸1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺甲醯基]-1-甲基乙基酯
在室溫下向4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(250 mg, 0.819 mmol)及乙酸1-氯-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯(202 mg, 1.229 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (248 mg, 2.458 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6 h。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之乙酸1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺甲醯基]-1-甲基乙基酯(400 mg，粗製物)。C 15H 20IN 3O 4[M + H] +之MS ESI計算值為434.05，實驗值為434.00。
製備75B：2-羥基 -N-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙醯胺
在室溫下向乙酸1-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺甲醯基]-1-甲基乙基酯(370 mg, 0.854 mmol)於MeOH (4 mL)中之攪拌混合物中添加K 2CO 3(354 mg, 2.562 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。用水(30 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相層析，利用於水(含有0.5% NH 4HCO 3)中之65%至80% CH 3CN進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之2-羥基 -N-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙醯胺(180 mg, 53%)。C 13H 18IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為392.04，實驗值為391.95； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.09 (s, 1H), 7.81 (d, J =1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J =1.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.66 (dd, J =5.8, 3.9 Hz, 4H), 3.43 (dd, J =5.7, 3.9 Hz, 4H), 1.34 (s, 6H)。
實例75：(3 S) -N-[3-[2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向2-羥基 -N-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-甲基丙醯胺(130 mg, 0.332 mmol)、(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(164 mg, 0.399 mmol)及K 2CO 3(137 mg, 0.997 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(27 mg, 0.033 mmol)。將反應混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌2 h。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於EA中之45% PE進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮。藉由反相層析，利用於水(含有10 mmol/mL NH 4HCO 3)中之CH 3CN進行溶析來純化粗製物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3S) -N-[3-[2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(138 mg, 73%)。C 27H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為550.26，實驗值為550.25； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.49 (dd, J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =6.3, 1.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J =1.1 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.73-3.63 (m, 5H), 3.58-3.43 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.03 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (q, J =4.5, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (dq, J =11.9, 9.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H)。
實例76：(3 S)-N-[2-氟-5-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備76A：2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺
將5-溴-2-氟-4-甲基苯胺(50 g, 245.048 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(75 g, 294.057 mmol)、KOAc (72 g, 735.143 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(10 g, 12.252 mmol)於1,4-二噁烷(600 mL)中之混合物在100℃下在氬氣氛下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之EtOAc (0~30%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(57 g, 93%)。C 13H 19BFNO 2[M + H] +之MS ESI計算值為252.15，實驗值為252.10。
製備76B：(3 S)- N-[2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(2.00 g, 7.965 mmol, 1.00 equiv)、DIEA (5.15 g, 0.040 mmol, 5 equiv)及三光氣(0.95 g, 0.003 mmol, 0.4 equiv)於THF (19 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。向上述混合物中添加(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶鹽酸鹽(1.51 g, 0.008 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(3.2 g, 75%)。C 20H 27BF 4N 2O 3[M + H] +之MS ESI計算值為431.21，實驗值為431.25。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.38 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 12.3, 0.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.46 (td, J= 9.7, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (t, J= 9.5 Hz, 1H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 3H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.33 (s, 12H)。
實例76：(3 S)-N-[2-氟-5-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(130 mg, 0.358 mmol)及(3 S) -N-[2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(154 mg, 0.358 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(113 mg, 1.074 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(29 mg, 0.036 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S) -N-[2-氟-5-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(105 mg, 54%)。C 26H 33F 4N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為540.25，實驗值為540.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J =11.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.77-5.71 (m, 2H), 4.64 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.67 (dd, J =5.7, 3.9 Hz, 5H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 5H), 3.03 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.51-2.35 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.12 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.39 (3F), -125.64 (1F)。
實例77： N-[2-氟-5-(2-[[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
製備77A：(2 R)-2-[[4-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-2-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(200 mg, 0.551 mmol)及2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(138 mg, 0.551 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(175 mg, 1.652 mmol)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(45 mg, 0.055 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (6/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(2 R)-2-[[4-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(140 mg, 38%)。C 19H 25FN 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為361.20，實驗值為361.15。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.88 (d, J =11.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J =9.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J =14.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.88-3.73 (m, 5H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.49 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (d, J =6.7 Hz, 3H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -136.65。
實例77： N-[2-氟-5-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺
將(2 R)-2-[[4-(5-胺基-4-氟-2-甲基苯基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙-1-醇(60 mg, 0.166 mmol)、DIEA (0.14 mL, 1.084 mmol)及三光氣(20 mg, 0.067 mmol)於THF (6 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在室溫下向上述混合物中添加3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯鹽酸鹽(31 mg, 0.166 mmol)。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用(PE/EtOAc/EtOH = 8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到混合物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水(0.1% NH 4HCO 3)中之CH 3CN，20 min內10%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈白色固體之 N-[2-氟-5-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫吡咯-1-甲醯胺(5 mg, 6%)。C 26H 31F 4N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為538.24，實驗值為538.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.97 (s, 1H), 7.31 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J =11.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J =7.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.77-5.72 (m, 2H), 4.64 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.67 (t, J =4.7 Hz, 4H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.37 (t, J =4.9 Hz, 4H), 3.28 (d, J =13.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.12 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -66.30 (3F), -125.50 (1F)。
實例78：(3S) -N-[3-[2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-6-[[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向(3S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(500 mg, 1.062 mmol)及2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(416 mg, 2.124 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及H 2O (0.6 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(87 mg, 0.106 mmol)及Na 2CO 3(338 mg, 3.185 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用(PE/EtOAc/EtOH = 12/3/1)進行溶析來純化殘餘物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：Spherical C18, 20-40 um, 120 g；移動相A：水(5 mM NH 4HCO 3)；移動相B：CH 3CN；流速：50 mL/min；梯度：30 min內35%-55% B梯度；檢測器：220 nm。在46% B下收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3 S) -N-[3-[2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(320 mg, 60%)。C 26H 31F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為505.23，實驗值為505.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.54-7.33 (m, 2H), 7.14 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.67-6.56 (m, 2H), 6.32 (t, J =2.0 Hz, 2H), 4.91 (td, J =5.0, 2.1 Hz, 2H), 4.75 (td, J =5.1, 2.1 Hz, 3H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 3.52 (dt, J =8.8, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.03 (t, J =9.3 Hz, 1H), 2.49-2.31 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.68 (d, J =10.4 Hz, 1H), 1.15 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.363 (3F)。
實例79：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(氧雜環戊-3-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向(3S) -N-[3-[2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(100 mg, 0.198 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd/C (21 mg, 0.198 mmol)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌16 h。過濾所得混合物。用MeOH (3 × 20 mL)洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：Spherical C18, 20-40 um, 120 g；移動相A：水(加5 mmol/mL NH 4HCO 3)；移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：25 min內35%-55% B梯度；檢測器：220 nm。在48% B下收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(氧雜環戊-3-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(79 mg, 79%)。C 26H 33F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為507.25，實驗值為507.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.44 (dd, J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J =1.3 Hz, 1H), 6.30-6.17 (m, 2H), 4.73 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J =7.8 Hz, 1H), 3.99-3.61 (m, 5H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.03 (t, J =9.3 Hz, 1H), 2.44 (t, J =10.1 Hz, 3H), 2.25-2.00 (m, 6H), 1.66 (p, J =9.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J =6.5 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.360 (3F)。
實例80：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備80A：(2 S)-2-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇
在室溫下向2,6-二氯-4-碘吡啶(5.00 g, 18.256 mmol)及K 2CO 3(5.05 g, 36.540 mmol)於NMP (100 mL)中之攪拌溶液中添加(2 S)-2-胺基丙-1-醇(1.37 g, 18.256 mmol)。將所得混合物在150℃下攪拌2 h。藉由添加水(1200 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2 S)-2-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(1.3 g, 23%)。C8H10ClIN2O [M + H] +之MS ESI計算值為312.95，實驗值為313.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.05 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 1.26 (d, J= 10.8 Hz, 3H)。
製備80B：(3 S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(2 S)-2-[(6-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(300 mg, 0.960 mmol)、(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(395 mg, 0.960 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(78 mg, 0.096 mmol)及Na 2CO 3(305 mg, 2.880 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.75 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(PE/EtOAc/EtOH = 8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之(3 S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(410 mg, 85%)。C 22H 26ClF 3N 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為471.17，實驗值為471.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.31-7.30 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.27-6.23 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.13-3.81 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 3H)。
製備80C：(3 S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(3 S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(300 mg, 0.637 mmol)、1-(氧雜環己-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(354 mg, 1.274 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(52 mg, 0.064 mmol)及Cs 2CO 3(622 mg, 1.911 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(PE/EtOAc/EtOH=8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺褐色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[1-(氧雜環己-2-基)吡唑-4-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(330 mg, 79%)。C 30H 37F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為587.29，實驗值為587.30。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.28-6.26 (m, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 5H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 6H), 1.31-1.26 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.58-65.56 (3F)。
實例80：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(1 H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在0℃下向(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[1-(氧雜環己-2-基)吡唑-4-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(330 mg, 0.563 mmol)於MeOH (3 mL)及THF (4 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加於1,4-二噁烷(1 mL)中之HCl (氣體)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。在0℃下藉由添加飽和NaHCO 3(aq.) (10 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：20 min內40 B至65 B。此產生呈灰白色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(168 mg, 59%)。C 25H 29F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為503.23；實驗值為503.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.91 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23-6.21 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.20 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例81：(3 S) -N-[3-(6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向(3 S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 0.319 mmol)、吡啶-4-基酸(58 mg, 0.478 mmol)及K 2CO 3(88 mg, 0.637 mmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 4(37 mg, 0.032 mmol)。將反應混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(EA/PE/EtOH = 12/3/1)進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮。藉由反相層析，利用於水(含有10 mmol/mL NH 4HCO 3)中之CH 3CN進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3 S) -N-[3-(6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(141 mg, 86 %)。C 27H 30F 3N 5O 2[M + H] +之MS ESI計算值為514.24，實驗值為514.20； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67-8.61 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.60 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J =1.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.16 (p, J =6.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.40 (dt, J =10.4, 6.0 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.03 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (h, J =6.3 Hz, 1H), 1.66 (p, J =9.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例82：(3 S) -N-[3-(2'-胺基-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向(3 S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 0.319 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺(84 mg, 0.382 mmol)及K 2CO 3(88 mg, 0.637 mmol)於二噁烷(2 ml)及H 2O (0.5 ml)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 4(37 mg, 0.032 mmol)。將反應混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌2 h。用水(40 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(EA/PE/EtOH = 12/3/1)進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮。藉由反相層析，利用於水(含有10 mmol/mL NH 4HCO 3)中之CH 3CN進行溶析來純化殘餘物。收集含有期望產物之流份並在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(3 S) -N-[3-(2'-胺基-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(101 mg, 58%)。C 27H 31F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為529.25，實驗值為529.30； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.95 (dd, J =5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.75 (t, J =5.5 Hz, 1H), 4.14 (p, J =6.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.40 (dt, J =10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J =6.7 Hz, 1H), 3.03 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.66 (p, J =10.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J =6.6 Hz, 3H)。
實例83：(3 S) -N-[3-(2'-氰基-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向4-氯吡啶-2-甲腈(0.50 g, 3.61 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(1.83 g, 7.21 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加AcOK (1.06 g, 10.83 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.53 g, 0.72 mmol)。在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h後，在室溫下在氮氣氛下向上述溶液中添加(3 S) -N-[3-(2-氯-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.30 g, 0.65 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(0.30 g, 1.30 mmol)、H 2O (0.4 mL)、Pd(PPh 3) 4(0.07 mg, 0.06 mmol)及K 2CO 3(0.18 g, 1.30 mmol)。在80℃下攪拌2 h後，將所得混合物在減壓下濃縮。藉由製備型TLC，利用(PE/EtOAc/EtOH = 12/3/1)進行溶析來純化殘餘物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：Spherical C18, 20-40 um, 120 g；移動相A：水(加5 mmol/mL NH 4HCO 3)；移動相B：CH 3CN；流速：80 mL/min；梯度：25 min內38%-60% B梯度；檢測器：220 nm。在54% B下收集含有期望產物之流份，得到呈淺黃色固體之(3 S) -N-[3-(2-氰基-6-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-[2,4-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.12 g, 33%)。C 28H 29F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為539.23，實驗值為539.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (dd, J =5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J =1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J =5.2, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J =1.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J =1.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.18 (p, J =6.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J =10.2, 6.9 Hz, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.39 (dt, J =10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J =10.0, 6.7 Hz, 1H), 3.03 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (d, J =10.3 Hz, 1H), 1.66 (p, J =9.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.367 (3F)。
實例84及85：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 R,6 S)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 S,6 R)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備84A：2,4-二氯-6-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)吡啶
在室溫下在氮氣氛下向2,4,6-三氯吡啶(5.00 g, 27.41 mmol)、2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.76 g, 27.41 mmol)及K 2CO 3(7.58 g, 54.82 mmol)於DME/EtOH/H 2O = 2/1/2 (50 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.96 g, 1.37 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2,4-二氯-6-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)吡啶(2.77 g, 44%)。C 10H 9Cl 2NO [M + H] +之MS ESI計算值為230.01，實驗值為229.90。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.26-7.25 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H)。
製備84B：2,4-二氯-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶
在0℃下在氮氣氛下向三甲基碘化亞碸鎓(7.65 g, 34.77 mmol)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中分多次添加NaH (1.40 g, 35.03 mmol, 60%)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。在室溫下向上述混合物中添加2,4-二氯-6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶(2.00 g, 8.69 mmol)。將所得混合物在60℃下再攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (4/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2,4-二氯-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶(1.7 g, 80%)。C 11H 11Cl 2NO [M + H] +之MS ESI計算值為244.02，實驗值為243.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.14-7.13 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.82-1.75 (m. 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 1H)。
製備84C：(2 R)-2-[(4-氯-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇
在室溫下在氮氣氛下向2,4-二氯-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶(1.40 g, 5.73 mmol)及( R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(0.86 g, 11.47 mmol)於DMSO (15 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (1.48 g, 11.47 mmol)。將所得混合物在130℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水(0.1% TFA)中之CH 3CN，40 min內5%至95%梯度；檢測器，UV 254 nm；得到呈灰白色固體之(2 R)-2-[(4-氯-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(0.21 g, 13%)。C 14H 19ClN 2O 2[M + H] +之MS ESI計算值為283.11，實驗值為283.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.44-6.42 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 1H), 1.09-1.07 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H)。
製備84D：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-2-[(4-氯-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(310 mg, 1.096 mmol)、(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(452 mg, 1.096 mmol)及K 3PO 4(465 mg, 2.193 mmol)於THF/H 2O = 10/1 (4 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G2 (86 mg, 0.110 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(PE/EA/EtOH = 8/3:1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(350 mg, 60%)。C 28H 35F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為533.27，實驗值為533.15。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.19 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.28-1.27 (m, 1H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例84及85：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 R,6 S)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 S,6 R)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
藉由手性製備型HPLC利用以下條件(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 um；移動相A：Hex (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：19 min內20 B至20 B；254/220 nm)拆分粗產物((3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(350 mg, 0.657 mmol)。第一峰得到呈灰白色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 R,6 S)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(139 mg, 40%)。C 28H 35F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為533.27，實驗值為533.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 6.17-6.14 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 3H), 0.90-0.88 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
第二峰得到呈灰白色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 S,6 R)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 43%)。C 28H 35F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為533.27，實驗值為533.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 2H), 4.70-4.66 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 3H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.13-1.11 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35 (3F)。
實例86：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-2,3-二羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備86A：(2 R)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(600 mg, 1.947 mmol)及(2 R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(266 mg, 2.921 mmol)於DMSO (6 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (1 mL, 7.874 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(EA/PE/EtOH = 12/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(2 R)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙烷-1,2-二醇(350 mg, 47%)。C 12H 18IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為380.19，實驗值為380.00。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.258-6.21 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 4H)。
實例86：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-2,3-二羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向(2 R)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙烷-1,2-二醇(200 mg, 0.527 mmol)及(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(217 mg, 0.527 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(167 mg, 1.582 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.053 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(EtOAc/PE/EtOH = 12/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-2,3-二羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(186 mg, 66%)。C 26H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為537.26，實驗值為537.26。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J =6.1 Hz, 1H), 5.81-5.74 (m, 2H), 4.80 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J =5.7 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 6H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.44-3.25 (m, 8H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.02 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J =6.9 Hz, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.24 (3F)。
實例87：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-2,3-二羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備87A：(2 S)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙烷-1,2-二醇
向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(600 mg, 1.947 mmol)及3-胺基丙烷-1,2-二醇(266 mg, 2.921 mmol)於DMSO (6 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (1 mL, 5.841 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(2 S)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙烷-1,2-二醇(400 mg, 54%)。C 12H 18IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為380.19，實驗值為380.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.30-6.23 (m, 2H), 4.72 (t, J =6.1 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 4H)。
實例87：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-2,3-二羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 S)-3-[[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基]丙烷-1,2-二醇(200 mg, 0.527 mmol)及(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(217 mg, 0.527 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(168 mg, 1.582 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(43 mg, 0.053 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(PE/EtOAc/EtOH = 12/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺粉色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 S)-2,3-二羥基丙基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(178 mg, 63%)。C 26H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為538.26，實驗值為538.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.10 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.81-5.74 (m, 2H), 4.79 (d, J =4.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J =5.7 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 6H), 3.52 (t, J =8.5 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 7H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.01 (t, J =9.4 Hz, 1H), 2.44 (d, J =11.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例88及89：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 S,5 R)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 R,5 S)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備88A：2,4-二氯-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡啶
向2,4,6-三氯吡啶(5.50 g, 30.15 mmol)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.91 g, 30.15 mmol)及K 2CO 3(8.38 g, 60.60 mmol)於DME/EtOH/H 2O=2/1/2 (60 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.06 g, 1.51 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2,4-二氯-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡啶(2.55 g, 39%)。C 9H 7Cl 2NO [M + H] +之MS ESI計算值為215.99，實驗值為215.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.26-7.23 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H)。
製備88B：2,4-二氯-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶
在0℃下向三甲基碘化亞碸鎓(10.39 g, 47.21 mmol)於DMSO (30 mL)中之攪拌溶液中分多次添加NaH (1.89 g, 47.25 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。向上述混合物中添加2,4-二氯-6-(2,5-二氫呋喃-3-基)吡啶(2.55 g, 11.80 mmol)。將所得混合物在60℃下再攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (4/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2,4-二氯-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶(2.28 g, 84%)。C 10H 9Cl 2NO [M + H] +之MS ESI計算值為230.01，實驗值為229.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.18-7.17 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H)。
製備88C：(2 R)-2-[(4-氯-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇
在室溫下向2,4-二氯-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶(2.28 g, 9.91 mmol)及( R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(1.49 g, 19.82 mmol)於DMSO (25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (2.56 g, 19.82 mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水(0.1% TFA)中之CH 3CN，40 min內5%至95%梯度；檢測器，UV 254 nm；得到呈灰白色固體之(2 R)-2-[(4-氯-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(0.38 g, 14%)。C 13H 17ClN 2O 2[M + H] +之MS ESI計算值為269.10，實驗值為269.00。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.38-6.36 (m, 1H), 6.31-6.30 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.04-3.84 (m, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 1H)。
製備88D：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下在氮氣氛下向(2 R)-2-[(4-氯-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-2-基)胺基]丙-1-醇(380 mg, 1.414 mmol)、(3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(583 mg, 1.414 mmol)及K 3PO 4(600 mg, 2.828 mmol)於THF/H 2O = 10/1 (4 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G2 (111 mg, 0.141 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用(EA/PE/EtOH = 8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(420 mg, 57%)。C 27H 33F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為519.25，實驗值為519.25。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.31-7.29 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.34-6.32 (m, 1H), 6.24-6.22 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.18-4.04 (m, 3H), 3.93-3.75 (m, 4H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.34-2.11 (m, 7H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.94 (3F)。
實例88及89：(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 S,5 R)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺、(3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[(1 R,5 S)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
藉由手性製備型HPLC利用以下條件(管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB, 30*250 mm, 5 um；移動相A：CO 2，移動相B：IPA (0.5% 2 M NH 3-MeOH)；流速：80 mL/min；梯度：40% B；220 nm)純化粗產物((3 S) -N-[3-(2-[[(2 R)-1-羥基丙-2-基]胺基]-6-[3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基]吡啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(420 mg, 0.810 mmol)。第一峰得到169 mg (40%)灰白色固體。C 27H 33F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為519.25，實驗值為519.10 。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.28 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.31-6.30 (m, 1H), 6.21-6.19 (m, 2H), 4.99-4.56 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.91-3.73 (m, 4H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 7H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 3H), 1.08-1.05 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
第二峰得到119 mg (28%)灰白色固體。C 27H 33F 3N 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為519.25，實驗值為519.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.31-7.30 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 3H), 3.94-3.75 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 7H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 3H), 1.09-1.06 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
實例90及91：(S)-N-(3-(6-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(R)-N-(3-(6-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在-20℃下向2,4,6-三氯嘧啶(4.00 g, 21.85 mmol)於EtOH (70 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-1-胺基丙-2-醇(1.63 g, 21.85 mmol)及DIEA (2.82 g, 21.85 mmol)。將反應混合物在-20℃下攪拌20 min。用水(150 mL)稀釋所得混合物並用EA (300 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 5:1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(R)-1-((2,6-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(2.30 g, 48%)。MS計算值221，MS實驗值：222 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下向(R)-1-((2,6-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(1.00 g, 4.52 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉(396 mg, 4.52 mmol)及DIEA (875 mg, 6.78 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:2)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(1.07 g, 86%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H] +)。
步驟3：在室溫下在氮氣氛下向(R)-1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(600 mg, 2.20 mmol)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(996 mg, 2.42 mmol)及Cs 2CO 3(1.79 g, 2.49 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(80 mg, 0.11 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由手性製備型SFC (管柱：Chiralpak IG 5 µm * 20 * 250 mm；移動相：CO 2: EtOH = 70 : 30，50 g/min；溫度：40℃；波長：214 nm，背壓：100巴)來純化殘餘物，得到183.8 mg (16%)，RT = 7.13 min, ee ＞ 98%)， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.80-3.79 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)及196.7 mg, (17%), RT = 6.31 min, ee ＞ 98%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H]+)。
實例92：(S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在-50℃下在氮氣氛下向4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(3.80 g, 16.31 mmol)及DIEA (10.5 g, 81.50 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加BTC (1.9 g, 6.40 mmol)。將混合物在-50℃下攪拌30 min。然後將(S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶鹽酸鹽(3.1 g, 16.40 mmol)添加至該混合物中，將其在-50℃下再攪拌1 h。將殘餘物濃縮且藉由FCC (PE:EA = 1:1)進行純化，得到呈白色固體之(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(3.85 g, 57%)。MS計算值：412，MS實驗值：413 ([M+H] +)。
步驟2：在-20℃下向2,4,6-三氯嘧啶(5.00 g, 27.47 mmol)於EtOH (70 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉(2.39 g, 27.47 mmol)及DIEA (3.51 g, 27.47 mmol)。將反應混合物在-20℃下攪拌0.5小時。用水(150 mL)稀釋所得混合物並用EA (300 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 4)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 10:1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(1.13 g, 17%)及4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(3.58 g, 54%)。MS計算值：233，MS實驗值：234 ([M+H] +)。
步驟3：在室溫下向4-(2,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(600 mg, 2.36 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-1-胺基丙-2-醇(250 mg, 3.33 mmol)及DIEA (496 mg, 3.84 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇(400 mg, 57%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H] +)。
步驟4：在室溫下在氮氣氛下向(R)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇(33 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(9 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(21 mg, 33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.76-3.50 (m, 12H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H] +)。
實例93：(S)-N-(3-(6-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(300 mg, 1.28 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-1-胺基丙-2-醇(96 mg, 1.28 mmol)及DIEA (248 mg, 1.92 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(200 mg, 57%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向(S)-1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-2-醇(33 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(4 mg, 0.006 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(6-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(15.7 mg, 24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H] +)。
實例94：(S)-N-(3-(6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(300 mg, 1.28 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(102 mg, 1.17 mmol)及DIEA (248 mg, 1.92 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之2-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)乙醇(325 mg, 98%)。MS計算值：258，MS實驗值：259 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向2-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)乙醇(31 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(9 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(17 mg, 27.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.51 (m, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)。MS計算值：508，MS實驗值：509 ([M+H]+)。
實例95：(S)-N-(3-(6-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(300 mg, 1.28 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-胺基丙-1-醇(125 mg, 1.66 mmol)及DIEA (248 mg, 1.92 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。用水(10 mL)稀釋所得混合物並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-2-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-1-醇(270 mg, 77%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向(S)-2-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-1-醇(33 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(4 mg, 0.006 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(6-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(11.4 mg, 18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-6.81 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H] +)。
實例96：(S)-N-(3-(6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(200 mg, 0.85 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(91 mg, 1.03 mmol)及DIEA (165 mg, 1.28 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。用水(10 mL)稀釋所得混合物並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 2:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(150 mg, 61%)。MS計算值：286，MS實驗值：287 ([M+H]+)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向1-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(35 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0.006 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(7.9 mg, 12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.13 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08-6.64 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.69-3.50 (m, 10H), 3.37-3.23 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.07 (s, 6H)。MS計算值：536，MS實驗值：537 ([M+H]+)。
實例97：(S)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺甲酸鹽
步驟1：在室溫下向4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(500 mg, 2.14 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加2-胺基乙醇(170 mg, 2.78 mmol)及DIEA (415 mg, 3.21 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。用水(10 mL)稀釋所得混合物並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 2:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)乙醇(360 mg, 65%)。MS計算值：258，MS實驗值：259 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)乙醇(32 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(9 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺甲酸鹽(15.8 mg, 25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.62 (br, 0.5H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.54-3.46 (m, 7H), 3.41-3.30 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)。MS計算值：508，MS實驗值：509 ([M+H] +)。
實例98：(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(500 mg, 2.14 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-2-胺基丙-1-醇(210 mg, 2.78 mmol)及DIEA (415 mg, 3.21 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(R)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇(180 mg, 31%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向(R)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇(32 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(9 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈粉色固體之(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(4.18 mg, 6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.12 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 5H), 3.54-3.43 (m, 6H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H] +)。
實例99：(S)-N-(3-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(500 mg, 2.14 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(250 mg, 2.78 mmol)及DIEA (415 mg, 3.21 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。用水(10 mL)稀釋所得混合物並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈黃色固體之1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(280 mg, 46%)。MS計算值：286，MS實驗值：287 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇(39 mg, 0.12 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(50 mg, 0.12 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(9 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈黃色固體之(S)-N-(3-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(14.3 mg, 22%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.13 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)。MS計算值：536，MS實驗值：537 ([M+H] +)。
實例100：(S)-N-(3-(6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺甲酸鹽
步驟1：在室溫下向4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(300 mg, 1.28 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-2-胺基丙-1-醇(125 mg, 1.66 mmol)及DIEA (248 mg, 1.92 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。用水(10 mL)稀釋所得混合物並用EA (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-2-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-1-醇(270 mg, 77%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向(R)-2-((6-氯-2-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)丙-1-醇(66 mg, 0.24 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(100 mg, 0.24 mmol)及Cs 2CO 3(198 mg, 0.61 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(9 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺甲酸鹽(29.4 mg, 23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 8.21 (s, 0.3H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.69-3.63 (m, 9H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H] +)。
實例101：(S)-N-(3-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(1.0 g, 4.28 mmol)於DMSO (15 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-2-胺基丙-1-醇(420 mg, 5.56 mmol)及DIEA (830 mg, 6.42 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋並用EA (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇(580 mg, 50%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向(S)-2-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇(50 mg, 0.18 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(75 mg, 0.18 mmol)及Cs 2CO 3(150 mg, 0.46 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(27 mg, 0.036 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌9 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(7.3 mg, 7.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.12 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.59-3.43 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H] +)。
實例102及103：(R)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(S)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下在氮氣氛下向2,6-二氟-4-碘吡啶(16.00 g, 66.40 mmol)於DMSO (240 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉(5.49 mL, 63.04 mmol)及DIEA (12.07 mL, 93.40 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋並用EA (300 mL× 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用於PE中之30% EA進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(17.60 g, 86%)。MS計算值：308，MS實驗值：309 ([M+H] +)。
步驟2：在室溫下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(600 mg, 1.95 mmol)於DMSO (15 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-吡咯啶-3-醇(254 mg, 2.92 mmol)及K 2CO 3(538 mg, 3.89 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌12 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋並用EA (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 5:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-1-(4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(500 mg, 68%)。MS計算值：375，MS實驗值：376 ([M+H] +)。
步驟3：在室溫下在氮氣氛下向(S)-1-(4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(300 mg, 0.80 mmol)、N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(330 mg, 0.80 mmol)及Cs 2CO 3(650 mg, 1.99 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(60 mg, 0.08 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由手性製備型SFC (管柱：Chiralpak IC 5 µm * 20 * 250 mm；移動相：CO 2: MeOH = 65 : 35；溫度：40℃；波長：214 nm，背壓：100巴)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(R)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(111.4 mg, 26%, RT = 7.31 min, ee ＞ 98%)及(S)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(114.6 mg, 27%, RT = 6.45 min, ee ＞ 98%)。(R)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.68-3.64 (m, 5H), 3.54-3.39 (m, 8H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)。(S)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.54-3.39 (m, 8H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H)。MS計算值：533，MS實驗值：534 ([M+H]+)。
實例104：(S)-N-(3-(2-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
步驟1：在室溫下向4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(500 mg, 2.14 mmol)於DMSO (15 mL)中之攪拌溶液中添加(S)-1-胺基丙-2-醇(210 mg, 2.78 mmol)及DIEA (400 mg, 3.21 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。使所得混合物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋並用EA (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL × 4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。藉由FCC (PE:EA = 1:1)來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇(260 mg, 45%)。MS計算值：272，MS實驗值：273 ([M+H]+)。
步驟2：在室溫下在氮氣氛下向(S)-1-((4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇(50 mg, 0.18 mmol)、(S)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(75 mg, 0.18 mmol)及Cs 2CO 3(150 mg, 0.46 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(27 mg, 0.036 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌9 h。使該混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(2-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(7.6 mg, 8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 5H), 3.26-3.14 (m, 3H), 3.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.38 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS計算值：522，MS實驗值：523 ([M+H] +)。
實例105：(3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備105A： N-[(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)、 N-[(3 R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(453 mg, 2.434 mmol)及K 2CO 3(449 mg, 3.246 mmol9)於NMP (5 mL)中之混合物在150℃下攪拌2 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (5/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(588 mg, 76%)。C 18H 27IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為475.11；實驗值為475.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.28 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 6H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
製備105B： N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(173 mg, 0.364 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 0.364 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(30 mg, 0.036 mmol)及Na 2CO 3(116 mg, 1.092 mmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在氮氣氛下在60℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 87%)。C 32H 43F 3N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為633.33，實驗值為633.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 7H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 7H), 1.95-1.93 m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
實例105：(3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[(3 R)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(233 mg, 0.368 mmol)及TFA (1 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且利用飽和NaHCO 3鹼化至pH 8。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：C18管柱120 g；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：30% B至50% B；254/220 nm，得到呈白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(94 mg, 48%)。C 27H 35F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為533.28，實驗值為533.40。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.42-3.26 (m, 6H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.37 (3F)。
實例106：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備106A： N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)、 N-[(3 S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(453 mg, 2.434 mmol)及K 2CO 3(449 mg, 3.246 mmol)於NMP (5 mL)中之混合物在150℃下攪拌2 h。在室溫下藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (5/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(577 mg, 75%)。C 18H 27IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為475.11，實驗值為475.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.28 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.71-4.67 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
製備106B： N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(173 mg, 0.364 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(150 mg, 0.364 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(30 mg, 0.036 mmol)及Na 2CO 3(116 mg, 1.092 mmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在氮氣氛下在60℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 87%)。C 32H 43F 3N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為633.33，實驗值為633.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 6H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 7H), 1.95-1.93 m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
實例106：(3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(223 mg, 0.368 mmol)及TFA (1 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在減壓下濃縮且利用飽和NaHCO 3鹼化至pH 8。用EtOAc (50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱：C18管柱120 g；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：25 min內30% B至50% B；254/220 nm，得到呈白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(81 mg, 48 %)。C 27H 35F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為533.28，實驗值為533.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.57-3.45 (m, 4H), 3.42-3.26 (m, 6H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 4H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -63.37 (3F)。
實例107：(3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備107A： N-[(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將於NMP (5 mL)中之4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)、 N-[(3 R)-六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(486 mg, 2.435 mmol)與K 2CO 3(449 mg, 3.246 mmol)之混合物在150℃下攪拌2 h。藉由添加水(30 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(450 mg, 57%)。C 19H 29IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為489.13；實驗值為488.95。
製備107B： N-[(3 R)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將 N-[(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.410 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(169 mg, 0.410 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)、H 2O (0.4 mL)、Na 2CO 3(130 mg, 1.229 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(39 mg, 0.041 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加水(25 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 25 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺褐色固體之 N-[(3 R)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 76%)。C 33H 45F 3N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為647.35，實驗值為647.40。
實例107：(3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向 N-[(3 R)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.309 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。利用飽和NaHCO 3使混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用CH 2Cl 2/MeOH (10/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(94 mg, 55%)。C 28H 37F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為547.29，實驗值為547.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 3H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.92 (3F)。
實例108：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備108A： N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將於NMP (5 mL)中之4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)、 N-[(3 S)-六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(486 mg, 2.435 mmol)與K 2CO 3(449 mg, 3.246 mmol)之混合物在150℃下攪拌2 h。藉由添加水(30 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(480 mg, 61%)。C 19H 29IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為489.13；實驗值為488.95。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 6H), 1.85-1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
製備108B： N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.410 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(169 mg, 0.410 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)、H 2O (0.4 mL)、Na 2CO 3(130 mg, 1.229 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(39 mg, 0.041 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(25 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 25 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺褐色固體之 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(210 mg, 79%)。C 33H 45F 3N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為647.35，實驗值為647.45。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 6H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 8H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 5H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.45 (s, 9H)。
實例108：(3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.309 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。利用飽和NaHCO 3使混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用CH 2Cl 2/MeOH (10/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(107 mg, 63%)。C 28H 37F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為547.29，實驗值為547.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.93 (3F)。
實例109：(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備109A：1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-2-酮
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(1.00 g, 4.29 mmol)及吡咯啶酮(0.55 g, 6.435 mmol)、1,4-二噁烷(20 mL)、Na 2CO 3(0.91 g, 8.58 mmol)、XantPhos (0.50 g, 0.86 mmol)及Pd 2(dba) 3.CHCl 3(0.44 g, 0.43 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (9/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-2-酮(690 mg, 57%)。C 13H 16ClN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為282.09，實驗值為282.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.86 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H)。
實例109：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-2-酮(150 mg, 0.532 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(219 mg, 0.532 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)、H 2O (0.4 mL)、K 3PO 4(38 mg, 0.355 mmol)及第2代XPhos前觸媒(14 mg, 0.018 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(117.7 mg, 42%)。C 27H 32F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為532.25，實驗值為532.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.02 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.74-3.63 (m, 5H), 3.58-3.43 (m, 5H), 3.34-3.32 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.66-1.64 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例110：(3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備110A：(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-醇
將於NMP (6 mL)中之4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)及(3 R)-吡咯啶-3-醇(212 mg, 2.434 mmol)與K 2CO 3(448 mg, 3.246 mmol)之混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-醇(572 mg, 94%)。C 13H 18IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為376.04，實驗值為376.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.30 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.90 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 7H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H)。
實例110：(3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之(3 R)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-醇(120 mg, 0.320 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(105 mg, 0.256 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(26 mg, 0.032 mmol)及Na 2CO 3(102 mg, 0.959 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)純化殘餘物。藉由製備型HPLC利用以下條件(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19 × 150 mm, 5 um, 13 nm；移動相A：水(10 mmoL/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內40% B至60% B；254/210 nm)純化粗產物，得到呈淺藍色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(53.7 mg, 31%)。C 27H 34F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為534.26，實驗值為534.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.90 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.53-3.42 (m, 8H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.94 (m 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例111：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備111A：1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基咪唑啶-2-酮
在氮氣氛下向4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.145 mmol)及1-甲基咪唑啶-2-酮(322 mg, 3.218 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(682 mg, 6.435 mmol)、XantPhos (248 mg, 0.429 mmol)及Pd 2(dba) 3CHCl 3(222 mg, 0.215 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基咪唑啶-2-酮(500 mg, 79%)。C 13H 17ClN 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為297.10；實驗值為297.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.74 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 6H), 2.92 (s, 3H)。
實例111：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在氮氣氛下向1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-2-酮(150 mg, 0.532 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(219 mg, 0.532 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K 3PO 4(38 mg, 0.355 mmol)及第2代XPhos前觸媒(14 mg, 0.018 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(113.5 mg, 41%)。C 27H 33F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為547.26，實驗值為547.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 5H), 3.56-3.38 (m, 7H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.03 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.51-2.34 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -69.69 (3F)。
實例112：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(N-甲基乙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備112A：第三丁基 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺
在0℃下向4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(300 mg, 1.404 mmol)及吡啶(222 mg, 2.808 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中添加乙醯氯(220 mg, 2.808 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺(224 mg, 62%)。C 11H 14ClN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為256.08，實驗值為256.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.06 (s, 3H)。
製備112B： N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]- N-甲基乙醯胺
在0℃下向 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙醯胺(200 mg, 0.782 mmol)及NaH (28 mg, 1.173 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加MeI (167 mg, 1.173 mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌5 h。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]- N-甲基乙醯胺(166 mg, 79%)。C 12H 16ClN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為270.09，實驗值為270.20。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.63 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.57-3.47 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
實例112：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(N-甲基乙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]- N-甲基乙醯胺(140 mg, 0.519 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(148 mg, 0.519 mmol)於THF (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加第2代XPhos前觸媒(41 mg, 0.052 mmol)及K 3PO 4(220 mg, 1.038 mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛下攪拌1 h。用水(30 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-( N-甲基乙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(113 mg, 41%)。C 26H 32F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為520.25，實驗值為520.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.54 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.28-7.02 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.86-3.80 (m, 5H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.14 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -64.96 (3F)。
實例113：(3S)-N-[3-[2-甲烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備113A： N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]甲烷磺醯胺
將4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(300 mg, 1.404 mmol)、MsCl (209 mg, 1.8 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用於石油醚中之EtOAc/EtOH (3/1) (70%)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺粉色固體之 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]甲烷磺醯胺(350 mg, 85%)。C 10H 14ClN 3O 3S [M + H] +之MS ESI計算值為292.04，實驗值為291.95。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.25 (s, 3H)。
實例113：(3S)-N-[3-[2-甲烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]甲烷磺醯胺(170 mg, 0.6 mmol)、 (3 S) -N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(192 mg, 0.5 mmol)、K 3PO 4(371 mg, 1.8 mmol)及第2代XPhos前觸媒(46 mg, 0.06 mmol)於H 2O (0.4 mL)及THF (4 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (6/3/1)進行溶析來純化殘餘物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物：管柱：SunFire Prep C 18OBD管柱，19 × 150 mm, 5 µm；移動相A：水(0.05% FA )，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：55% B至75% B，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-甲烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(129 mg, 46%)。C 24H 30F 3N 5O 4S [M + H] +之MS ESI計算值為542.20，實驗值為542.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.84-3.79 (m, 5H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 6H), 1.78-1.73 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -64.94 (3F)。
實例114：(3S)-N-[3-[2-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備114A：1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-羥基吡咯啶-2-酮 在氮氣氛下向4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(600 mg, 2.574 mmol)、Na 2CO 3(546 mg, 5.148 mmol)及3-羥基吡咯啶-2-酮(390 mg, 3.861 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌混合物中添加XantPhos (298 mg, 0.515 mmol)及Pd 2(dba) 3CHCl 3(266 mg, 0.257 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用H 2O (100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-羥基吡咯啶-2-酮(440 mg, 57%)。C 13H 16ClN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為298.09；實驗值為298.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.81 (s, 1H), 6.40-6.39 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 5H), 3.57-3.47 (m, 5H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.10-1.76 (m, 1H)。
實例114：(3S)-N-[3-[2-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-羥基吡咯啶-2-酮(100 mg, 0.336 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(111 mg, 0.269 mmol)、第2代XPhos前觸媒(26 mg, 0.034 mmol)、K 3PO 4(143 mg, 0.672 mmol)、THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。用H 2O (100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc/EtOH (8/3/1)來純化不純產物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(76 mg, 41%)。C 27H 32F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為548.24；實驗值為548.30。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.73 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 6H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 6H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
實例115：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備115A：3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1,3-噁唑啶-2-酮
在氮氣氛下向4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(200 mg, 0.858 mmol)、Na 2CO 3(182 mg, 1.716 mmol)及噁唑啶酮(112 mg, 1.287 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL) 中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3.CHCl 3(89 mg, 0.086 mmol)及XantPhos (99 mg, 0.172 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1,3-噁唑啶-2-酮(130 mg, 53%)。C 12H 14ClN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為284.07，實驗值為284.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.62 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.34 d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H)。
實例115：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在氮氣氛下向3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1,3-噁唑啶-2-酮(130 mg, 0.458 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(189 mg, 0.458 mmol)及K 3PO 4(195 mg, 0.916 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之攪拌溶液中添加第2代XPhos前觸媒(36 mg, 0.046 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由添加水(100 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化粗產物：管柱，C 18矽膠；移動相，於水(10 mmol/L NH 4HCO 3)中之CH 3CN，5%至95%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(122 mg, 50%)。C 26H 30F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為534.22，實驗值為534.30。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.52 (s, 1H), 7.38 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 5H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 5H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 6H), 1.77-1.73 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
實例116：(3S)-N-(3-[2-[5-羥基-2-側氧基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備116A：第三丁基1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-5-羥基六氫吡啶-2-酮
向4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.145 mmol)及5-羥基六氫吡啶-2-酮(370 mg, 3.218 mmol)於二噁烷(7 mL)中之混合物中添加XantPhos (248 mg, 0.429 mmol)及Na 2CO 3(455 mg, 4.290 mmol)及Pd 2(dba) 3 .CHCl 3(222 mg, 0.215 mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用水(15 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 15 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-5-羥基六氫吡啶-2-酮(498 mg, 74%)。C 14H 18ClN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為312.10，實驗值為312.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.62-2.40 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H)。
實例116：(3S)-N-[3-[2-(5-羥基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-5-羥基六氫吡啶-2-酮(250 mg, 0.802 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(264 mg, 0.641 mmol)於THF (8 mL)及H 2O (0.8 mL)中之攪拌混合物中添加K 3PO 4(340 mg, 1.604 mmol)及第2代XPhos前觸媒(63 mg, 0.080 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。用水(30 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(5-羥基-2-側氧基六氫吡啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(274 mg, 61%)。C 28H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為562.26，實驗值為562.20。
實例117：(3S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備117A：3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-2-酮
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.145 mmol)、3-氮雜二環[3.1.0]己-2-酮(187 mg, 1.931 mmol)、Pd 2(dba) 3.CHCl 3(222 mg, 0.215 mmol)、XantPhos (248 mg, 0.429 mmol)及Na 2CO 3(455 mg, 4.290 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈紅色固體之3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-2-酮(810 mg, 86%)。C 14H 16ClN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為294.09，實驗值為294.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.74 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 1H), 0.80-0.77 (m, 1H)。
實例117：(3S)-N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將3-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-2-酮(200 mg, 0.681 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(225 mg, 0.545 mmol)、第2代XPhos前觸媒(54 mg, 0.068 mmol)及K 3PO 4(289 mg, 1.362 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 5 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-[2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(109 mg, 29%)。C 28H 32F 3N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為544.25，實驗值為544.35。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 5H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 6H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.94 (3F)。
實例118：(3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備118A：(3 S,4 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3,4-二醇
將4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(200 mg, 0.649 mmol)、K 2CO 3(358 mg, 2.597 mmol)及(3 S,4 S)-吡咯啶-3,4-二醇鹽酸鹽(181 mg, 1.298 mmol)於NMP (1.6 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用己烷/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S,4 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3,4-二醇(237 mg, 93%)。C 13H 18IN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為392.04，實驗值為391.95。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.31 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.99-3.98 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.50-3.49 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 2H)。
實例118：(3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(3 S,4 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3,4-二醇(120 mg, 0.307 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(113 mg, 0.276 mmol)、Na 2CO 3(98 mg, 0.920 mmol)、二噁烷(3 mL)、H 2O (0.75 mL)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(25 mg, 0.031 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌3 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC利用CH 2Cl 2/CH 3OH (10:1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 S,4 S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(76.3 mg, 45%)。C 27H 34F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為550.26，實驗值為550.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.04 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 5H), 3.54-3.51 (m, 3H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.30-3.29 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -63.36 (3F)。
實例119：(3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備119A：(3 S,4 S)-4-氟-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-醇
在130℃下在氮氣氛下向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(300 mg, 0.974 mmol)及(3 S,4 S)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(165 mg, 1.168 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Cs 2CO 3(635 mg, 1.947 mmol)，攪拌2 h。在室溫下藉由添加水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (5/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(3 S,4 S)-4-氟-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-醇(113 mg, 29%)。C 13H 17FIN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為394.04，實驗值為394.00。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.32 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.06 (d, J= 51.2 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 7H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H)。
實例119：(3S)-N-(3-[2-[(3S,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(3 S,4 S)-4-氟-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-醇(90 mg, 0.218 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(90 mg, 0.218 mmol)、1,4-二噁烷(1.8 mL)、H 2O (0.45 mL)、Na 2CO 3(69 mg, 0.653 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(18 mg, 0.022 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由添加水(5 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 4 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (5/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 S,4 S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(74.9 mg, 62%)。C 27H 33F 4N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為552.25，實驗值為552.35。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.37 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.07 (d, J= 50.8 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 8H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 6H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -63.93 (3F), -182.75 (1F)。
實例120：(3S)-N-[3-[2-環丙烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2 三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備120A： N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]環丙烷磺醯胺
將於吡啶(6 mL)中之4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(200 mg, 0.936 mmol)與環丙烷磺醯氯(197 mg, 1.404 mmol)之混合物在室溫下攪拌48 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，於水(含有10 mmol/L NH 4HCO 3)中之CH 3CN，梯度10%至95%；檢測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體之 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]環丙烷磺醯胺(127 mg, 17%)。C 12H 16ClN 3O 3S [M + H] +之MS ESI計算值為318.06，實驗值為318.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.65 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.91-3.71 (m, 4H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.80-2.76 m, 1H), 1.41-1.23 (m, 2H), 1.19-0.97 (m, 2H)。
實例120：(3S)-N-[3-[2-環丙烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2 三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]環丙烷磺醯胺(100 mg, 0.300 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(116.8 mg, 0.300 mmol)、第2代XPhos前觸媒(24 mg, 0.030 mmol)及K 3PO 4(135mg, 0.640 mmol)於THF (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-環丙烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2 三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(69 mg, 38%)。C 26H 32F 3N 5O 4S [M + H] +之MS ESI計算值為568.21，實驗值為568.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.86-3.62 (m, 5H), 3.60-3.41 (m, 5H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.17-2.93 (m, 2H), 2.50-2.29 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.36 (3F)。
實例121：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備121A： N-[(3 S)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.145 mmol)、 N-[(3 S)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(644 mg, 3.218 mmol)、二噁烷(5 mL)、Pd 2(dba) 3.CHCl 3(222 mg, 0.215 mmol)、XantPhos (248 mg, 0.429 mmol)及Na 2CO 3(682 mg, 6.435 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。用水(50 mL)淬滅所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之 N-[(3 S)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(740 mg, 86%)。C 18H 25ClN 4O 4[M + H] +之MS ESI計算值為397.16，實驗值為397.25。 1H NMR (400 MHz，氯仿 -d) δ 7.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
製備121B： N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將 N-[(3 S)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.504 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(228 mg, 0.554 mmol)、THF (5 mL)、H 2O (0.5 mL)、第2代XPhos前觸媒(39 mg, 0.050 mmol)及K 3PO 4(213 mg, 1.008 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 92%)。C 32H 41F 3N 6O 5[M + H] +之MS ESI計算值為647.31，實驗值為647.35。
實例121：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯第三丁基(200 mg, 0.309 mmol)及TFA (1 mL)於DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速利用以下條件來純化粗產物：管柱：Spherical C18, 20~40 µm, 120 g；移動相A：水(加0.05% FA)；移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：35%至75% B，檢測器：220 nm。用Na 2CO 3(1 M, 10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2 × 15 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(129 mg, 76%)。C 27H 33F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為547.26，實驗值為547.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 6H), 3.61-3.46 (m, 6H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.78-1.56 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例122：(3S)-N-(3-[2-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備122A： N-[(3 S)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.145 mmol)、 N-[(3 S)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(644 mg, 3.218 mmol)、Pd 2(dba) 3.CHCl 3(222 mg, 0.215 mmol)、Na 2CO 3(682 mg, 6.435 mmol)及XantPhos (248 mg, 0.429 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。用水(30 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[(3 S)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(750 mg, 88%)。C 18H 25ClN 4O 4[M + H] +之MS ESI計算值為397.16，實驗值為397.20。 1H NMR (400 MHz，氯仿 -d) δ 7.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
製備122B： N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
向 N-[(3 S)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.504 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(249 mg, 0.605 mmol)於THF (6 mL)及H 2O (0.6 mL)中之攪拌混合物中添加第2代XPhos前觸媒(39 mg, 0.050 mmol)及K 3PO 4(213 mg, 1.008 mmol。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 92%)。C 32H 41F 3N 6O 5[M + H] +之MS ESI計算值為647.31，實驗值為647.15。
實例122：(3S)-N-(3-[2-[(4S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
在室溫下向 N-[(3 S)-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.309 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.8 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速利用以下條件來純化粗產物：管柱：Spherical C18, 20~40 µm, 120 g；移動相A：水(加0.05% FA)；移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：25% B至55% B，檢測器：220 nm，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(4 S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(66 mg, 39%)。C 27H 33F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為547.26，實驗值為547.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 6H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 5H), 3.03 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.85 (brs, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿 -d) δ -64.94 (3F)。
實例123：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備123A： N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(693 mg, 2.249 mmol)及 N-[(3 S)-3-甲基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(450 mg, 2.249 mmol)於NMP (15 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(932 mg, 6.748 mmol)。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌2 h。用EtOAc (50 mL)稀釋所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(700 mg, 63%)。C 19H 29IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為489.13，實驗值為489.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.26 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.64 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 6H), 3.39 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
製備123B： N-[(3 S)-3-甲基-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
在室溫下向 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.410 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(185 mg, 0.450 mmo)於二噁烷(6 mL)及H 2O (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(33 mg, 0.041 mmol)及Na 2CO 3(130 mg, 1.230 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1)來純化殘餘物，得到呈淺褐色固體之 N-[(3 S)-3-甲基-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(220 mg, 83%)。C 33H 45F 3N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為647.35，實驗值為647.30。
實例123：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[(3 S)-3-甲基-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.309 mmol)及TFA (1 mL)於DCM (5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (30 mL)稀釋所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相急速利用以下條件來純化粗產物：管柱：Spherical C18, 20~40 µm, 120 g；移動相A：水(加10 mM NH 4CO 3)；移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：25% B至55% B，檢測器：220 nm，得到呈淺綠色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(88 mg, 52%)。C 28H 37F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為547.29，實驗值為547.30。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 5H), 3.55-3.23 (m, 10H), 3.04 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 5H), 1.25 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35 (3F)。
實例124：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備124A： N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(646 mg, 2.100 mmol)及 N-[(3 S)-3-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(450 mg, 2.100 mmol)於NMP (5 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(870 mg, 6.299 mmol)。將所得混合物在150℃下在氮氣氛下攪拌2 h。用EtOAc (30 mL)稀釋所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (12/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(270 mg, 25%)。C 20H 31IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為503.14，實驗值為503.00。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.46 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.20 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.03-2.82 (m, 1H), 2.77 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。
製備124B： N-[(3 S)-3-甲基-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
向 N-[(3 S)-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-甲基六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.398 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(180 mg, 0.438 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(32 mg, 0.040 mmol)及Na 2CO 3(126.58 mg, 1.194 mmol)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)來純化殘餘物，得到呈淺褐色固體之 N-[(3 S)-3-甲基-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(230 mg, 87%)。C 34H 47F 3N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為661.36，實驗值為661.40。
實例124：(3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[(3 S)-3-甲基-1-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.303 mmol)及TFA (0.4 mL)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用CH 2Cl 2/MeOH (8/1)進行溶析來純化殘餘物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化粗產物：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19×150 mm, 5 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：CH 3CN；流速：20 mL/min；梯度：40% B至50% B；254/210 nm，得到呈白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(3 S)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(29 mg, 17%)。C 29H 39F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為560.31，實驗值為561.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.73-3.62 (m, 5H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 5H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.02 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 3H), 1.07 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例125：(3S)-N-(3-[2-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備125A：(4 R)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-4-羥基吡咯啶-2-酮
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.145 mmol)、(4 R)-4-羥基吡咯啶-2-酮(195 mg, 1.931 mmol)、Pd 2(dba) 3 .CHCl 3(222 mg, 0.215 mmol)、XantPhos (248 mg, 0.429 mmol)及Na 2CO 3(455 mg, 4.290 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之(4 R)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-4-羥基吡咯啶-2-酮(550 mg, 78%)。C 13H 16ClN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為298.09，實驗值為298.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.97 (dd, J= 17.6, 6.3 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.10 (s, 1H)。
實例125：(3S)-N-(3-[2-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(4 R)-1-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-4-羥基吡咯啶-2-酮(150 mg, 0.504 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(166 mg, 0.403 mmol)、第2代XPhos前觸媒(40 mg, 0.050 mmol)及K 3PO 4(214 mg, 1.008 mmol)於THF (1.5 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由添加水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc/EtOH (8/3/1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-(3-[2-[(4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(126 mg, 45%)。C 27H 32F 3N 5O 4[M + H] +之MS ESI計算值為548.24，實驗值為548.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 5H), 3.68-3.46 (m, 5H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.53-2.32 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例126：(3S)-N-[3-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,2-噻唑啶-2-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備126A：2-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1λ6,2-噻唑啶-1,1-二酮
在0℃下向4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(250 mg, 1.200 mmol)、吡啶(0.5 mL)及DIEA (756 mg, 6.000 mmol)於DCE (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(414 mg, 2.300 mmol)。將反應混合物攪拌3 h並用飽和Na 2CO 3(50 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之2-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1λ6,2-噻唑啶-1,1-二酮(200 mg, 34%)。C 12H 16ClN 3O 3S [M + H] +之MS ESI計算值為318.06，實驗值為318.05。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H)。
實例126：(3 S)- N-[3-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,2-噻唑啶-2-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將2-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1λ6,2-噻唑啶-1,1-二酮(200 mg, 0.630 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(200 mg, 0.500 mmol)、K 3PO 4(267 mg, 0.130 mmol)及第2代XPhos前觸媒(53 mg, 0.006 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,2-噻唑啶-2-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(115 mg, 32%)。C 26H 32F 3N 5O 4S [M + H] +之MS ESI計算值為568.21，實驗值為568.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.43 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.93-3.69 (m, 5H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.48-3.37 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 3H), 2.34-2.21 (m, 6H), 1.81-1.70 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
實例127：(S)-N-(3-(2-((R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備127A：( R)-(1-(4-氯-6-嗎啉基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.160 mmol)及( R)-(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(648 mg, 3.240 mmol)、二噁烷(5 mL)、Pd 2(dba) 3.CHCl 3(228 mg, 0.220 mmol)、Xantphos (254 mg, 0.440 mmol)及Na 2CO 3(687 mg, 6.480 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc/PE (1/4)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之( R)-(1-(4-氯-6-嗎啉基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(567.8 mg, 67%)。C 18H 25ClN 4O 4[M + H] +之MS ESI計算值為397.16，實驗值為397.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿 -d6) δ 7.76 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.26 (dd, J= 12.0, 6.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J= 12.0, 3.2 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
製備127B：(( R)-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將( R)-(1-(4-氯-6-嗎啉基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.505 mmol)及( S)- N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(250 mg, 0.606 mmol)、第2代XPhos前觸媒(40 mg, 0.051 mmol)及K 3PO 4(212 mg, 1.010 mmol)於THF (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc/PE (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(( R)-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(293 mg, 90%)。C 32H 41F 3N 6O 5 +[M + H] +之MS ESI計算值為647.31，實驗值為647.20。
實例127：( S)- N-(3-(2-(( R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(( R)-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.309 mmol)、DCM (5.0 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物在室溫下攪拌30 min。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱：Spherical C18, 20~40 µm, 120 g；移動相A：水(加10 mM NH 4CO 3)；移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：35% B至65% B；檢測器：220 nm，得到呈白色固體之( S)- N-(3-(2-(( R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(90.5 mg, 53%)。C 27H 33F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為547.26，實驗值為547.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿 -d 6) δ 7.75 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 6H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 5H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 6H), 1.76-1.63 (m, 3H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿 -d 6 ) δ -64.94 (3F)。
實例128及129：(3S)-N-(3-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3S)-N-(3-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備128A：4,4-二氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽
在0℃下向3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 1.344 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加於二噁烷中之HCl (1 mL, 1 M)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之4,4-二氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(350 mg，粗製物)。C 4H 8ClF 2NO, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.33-4.31 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H)。
製備128B：4-碘- N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺
在室溫下向2,6-二氟-4-碘吡啶(350 mg, 1.452 mmol)及4,4-二氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(214 mg, 1.742 mmol)於DMSO (5 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (412 mg, 3.194 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌4 h。向此混合物中添加嗎啉(632 mg, 7.260 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。使該混合物冷卻至室溫。用H 2O (50 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (4/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-碘- N-(4-甲基氧雜環己-4-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(240 mg, 40%)。C 13H 16F 2IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為412.03，實驗值為412.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.36 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 7H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 4H)。
製備128C：(3 S)- N-[3-[2-(3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4,4-二氟-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-醇(240 mg, 0.584 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(240 mg, 0.582 mmol)、1,4-二噁烷(2.4 mL)、H 2O (0.6 mL)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(47 mg, 0.058 mmol)及Na 2CO 3(185 mg, 1.752 mmol)之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌2 h。利用水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (2/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-[3-[2-(3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(265 mg, 79%)。C 27H 32F 5N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為570.24，實驗值為570.30。
實例128及129：(3S)-N-(3-{2-[(4R)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3S)-N-(3-{2-[(4S)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
藉由手性製備型HPLC利用以下條件拆分(3 S)- N-{3-[2-(3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(265 mg, 0.465 mmol)：管柱：( R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.11*25 cm, 5 μm；移動相A：Hexand (0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；A:B = 50:50；220/254 nm。
RT 1：29.71 min產生55 mg (20%)之白色固體。C 27H 32F 5N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為570.24 ，實驗值為570.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.95-3.61 (m, 9H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.43-3.3.30 (m, 5H), 3.02 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO -d 6) δ -66.36 (3F), -109.20 (d, J= 230.5 Hz, 1F), -120.58 (d, J= 230.5 Hz, 1F)。
RT 2：39.58 min產生55 mg (20%)白色固體。C 27H 32F 5N 5O 3[M + H] +之MS ESI計算值為570.24 ，實驗值為570.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.95-3.61 (m, 9H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.41-3.29 (m, 5H), 3.02 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.42-2.37 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO -d 6) δ -58.61 (3F), -104.46 (d, J= 230.5 Hz, 1F), -115.83 (d, J= 230.5 Hz, 1F)。
實例130及131：(3S)-N-(3-{2-[(1R)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3S)-N-(3-{2-[(1S)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備130A： N-[3-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
向4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(400 mg, 1.298 mmol)及 N-[3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(309 mg, 1.558 mmol)於NMP (4 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(1.27 g, 3.895 mmol)。將反應混合物在130℃下在氮氣氛下攪拌2 h。利用水(20 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (5/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[3-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 16%)。C 19H 27IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為487.11；實驗值為487.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.30 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.05 (brs, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 5H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.76-0.74 (m, 1H)。
製備130B： N-[3-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
在60℃下在氮氣氛下向(3-(4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.316 mmol)及(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(130 mg, 0.316 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中分多次添加Na 2CO 3(100 mg, 0.949 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(26 mg, 0.032 mmol)，攪拌16 h。在室溫下利用水(10 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc (1/1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之 N-[3-(4-[2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(144 mg, 71%)。C 33H 43F 3N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為645.33；實驗值為645.25。
製備130C/131C： N-[(1 R)-3-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯及 N-[(1 S)-3-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯
藉由手性製備型HPLC利用以下條件拆分 N-[3-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(144 mg, 0.223 mmol)：管柱：( R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.11 × 25 cm, 5 μm ；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：10% B；220/254 nm。RT 1：20.89 min產生67 mg (46%)之製備130C。RT 2：24.627 min產生76 mg (53%)呈灰白色固體之製備131C。
實例130/131：(3 S)- N-(3-{2-[(1 R)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3 S)- N-(3-{2-[(1 S)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將製備130C (60 mg, 0.093 mmol)於DCM (1.5 mL)及TFA (0.3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，於水中之CH 3CN，10%至50%；檢測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體之實例130 (34.2 mg, 67%)。C 28H 35F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為545.28；實驗值為545.20。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 5H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.69-3.43 (m, 6H), 3.34 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.69-0.66 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
將製備131C於DCM (1.5 mL)及TFA (0.3 mL)中之混合物在室溫下在空氣氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析利用以下條件來純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，於水中之MeCN，10 min內10%至50%梯度；檢測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體之實例131 (40.3 mg, 68%)。C 28H 35F 3N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為545.28；實驗值為545.25。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.40-7.38 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 5H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 6H), 3.33 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 6H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.69-0.66 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
實例132：(S)-N-(3-(2-((R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺甲酸鹽
製備132A：( R)-(1-(4-氯-6-嗎啉基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 2.160 mmol)及( R)-(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(648 mg, 3.240 mmol)、Pd 2(dba) 3.CHCl 3(228 mg, 0.220 mmol)、Xantphos (254 mg, 0.440 mmol)及Na 2CO 3(687 mg, 6.480 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc/PE (1/4)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之( R)-(1-(4-氯-6-嗎啉基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(680 mg, 80%)。C 18H 25ClN 4O 4[M + H] +之MS ESI計算值為397.16，實驗值為397.05。 1H NMR (400 MHz，氯仿 -d) δ 7.79 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
製備132B：(( R)-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
將( R)-(1-(4-氯-6-嗎啉基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.505 mmol)、( S)- N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(250 mg, 0.606 mmol)、第2代XPhos前觸媒(40 mg, 0.051 mmol)及K 3PO 4(212 mg, 1.010 mmol)於THF (5.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc/PE (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之(( R)-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(309 mg, 96%)。C 32H 41F 3N 6O 5[M + H] +之MS ESI計算值為647.31，實驗值為647.20。
實例132：( S)- N-(3-(2-(( R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺甲酸鹽
將(( R)-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.309 mmol)、DCM (5 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物在室溫下攪拌30 min。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化殘餘物：管柱：Spherical C18, 20~40 µm, 120 g；移動相A：水(加10 mM FA)；移動相B：CH 3CN；流速：60 mL/min；梯度：35% B至65% B；檢測器：220 nm，得到呈白色固體之( S)- N-(3-(2-(( R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺甲酸鹽(100.2 mg, 59%)。C 28H 35F 3N 6O 5[M - HCOO] +之MS ESI計算值為547.26，實驗值為547.30。 1H NMR (400 MHz，氯仿 -d)δ 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.95-3.68 (m, 7H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.42-3.20 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.32-2.10 (m, 6H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz，氯仿 -d6) δ -64.92 (3F)。
實例133及134：(3S)-N-(3-{2-[(4R)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3S)-N-(3-{2-[(4S)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備133A：4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下向4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.900 mmol)及Na 2CO 3(114 mg, 1.080 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌溶液中添加Cbz-Cl (184 mg, 1.080 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。用水(30 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(700 mg，粗製物)。C 17H 22F 2N 2O 4[M - Boc + H] +之MS ESI計算值為257.15；實驗值為257.10。
製備133B： N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯2,2,2-三氟乙酸鹽
在0℃下向4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(700 mg, 1.964 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之 N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(750 mg，粗製物)。C 14H 15F 5N 2O 4[M - CF 3COO] +之MS ESI計算值為257.10，實驗值為257.10。
製備133C：6-氟-4-碘- N-(4-甲基氧雜環己-4-基)吡啶-2-胺
將於DMSO (7 mL)中之2,6-二氟-4-碘吡啶(700 mg, 2.905 mmol)、 N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(893 mg, 3.486 mmol)與DIEA (825 mg, 6.391 mmol)之溶液在80℃下攪拌4 h。用H 2O (50 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (4/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色固體之6-氟-4-碘- N-(4-甲基氧雜環己-4-基)吡啶-2-胺(550 mg, 56%)。C 17H 15F 3IN 3O 2[M + H] +之MS ESI計算值為478.02，實驗值為477.90。
製備133D： N-[4,4-二氟-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯
在室溫下向 N-[4,4-二氟-1-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(500 mg, 1.048 mmol)及嗎啉(109 mg, 1.257 mmol)於DMSO (5.00 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (203 mg, 1.572 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。利用水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EA (2/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[4,4-二氟-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(480 mg, 84%)。C 21H 23F 2IN 4O 3[M + H] +之MS ESI計算值為545.08，實驗值為545.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.90-3.67 (m, 7H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 1H)。
製備133E： N-[4,4-二氟-1-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯
將 N-{4,4-二氟-1-[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸苄基酯(300 mg, 0.551 mmol)、 N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(223 mg, 0.551 mmol)、1,4-二噁烷(3 mL)、H 2O (0.7 mL)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(45 mg, 0.055 mmol)及K 2CO 3(152 mg, 1.101 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。利用水(50 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (2/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之 N-[4,4-二氟-1-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(300 mg, 77%)。C 35H 39F 5N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為703.30，實驗值為703.15。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.42-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.21-5.17 (m, 3H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.98-3.77 (m, 7H), 3.64 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 5H), 3.31 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 5H), 1.77-1.71 (m, 1H)。
製備133F/134F： N-[(3 R)-4,4-二氟-1-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯及 N-[(3 S)-4,4-二氟-1-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯
藉由手性製備型HPLC利用以下條件拆分 N-[4,4-二氟-1-(4-{2-甲基-5-[(3 S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-羰基胺基]苯基}-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(330 mg, 0.470 mmol)：管柱：CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 µm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：A:B = 70:30；220/254 nm。RT 1：16.88 min產生100 mg (30%)呈白色固體之製備133F。C 35H 39F 5N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為703.30，實驗值為703.35。及RT 2：22.22 min產生110 mg (33%)呈白色固體之製備134F。C 35H 39F 5N 6O 4[M + H] +之MS ESI計算值為703.30，實驗值為703.40。
實例133及134：(3 S)- N-(3-{2-[(4 R)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3 S)- N-(3-{2-[(4 S)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將於MeOH (3 mL)中之製備133F (110 mg, 0.157 mmol)與Pd/C (50 mg)之混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌30 min。過濾所得混合物並用MeOH (3 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到呈白色固體之實例133 (70 mg, 78%)。C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.72-3.63 (m, 6H), 3.52 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H) 3.15 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.45-2.52 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO -d 6) δ -66.37 (3F), -110.15 (d, J= 224.8 Hz, 1F), -117.55 (d, J= 224.8 Hz, 1F)。
將製備134F (110 mg, 0.157 mmol)、MeOH (3 mL)及Pd/C (50 mg)之混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌30 min。過濾所得混合物並用MeOH (3 × 10 mL)洗滌。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體之實例134 (72 mg, 88%)。C 27H 33F 5N 6O 2[M + H] +之MS ESI計算值為569.26，實驗值為569.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.90-3.73 (m, 3H), 3.72-3.63 (m, 6H), 3.52 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 1H) 3.15 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.45-2.52 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO -d 6) δ -63.36 (3F), -110.13 (d, J= 224.8 Hz, 1F), -117.54 (d, J= 224.8 Hz, 1F)。
實例135及136：(3S)-N-(3-{2-[(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3S)-N-(3-{2-[(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備135A：反式-3-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下向反式-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(5 g, 24.721 mmol)及Na 2CO 3(3 g, 29.666 mmol)於二噁烷(57 mL)及H 2O (57 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Cbz-Cl (5 g, 29.661 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。用水(100 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (2 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之反式 -3-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(7.2g, 78%)。C 17H 24N 2O 5[M - Boc + H] +之MS ESI計算值為237.17，實驗值為237.10。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.40-7.33 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
製備135B：反式 -(4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯2,2,2-三氟乙酸鹽
在0℃下向反式-3-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2 g, 5.946 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (4 mL, 53.852 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈淺褐色油狀物之反式-(4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(3 g，粗製物)。C 14H 17F 3N 2O 5[M - CF 3COO] +之MS ESI計算值為237.12，實驗值為237.10。
製備135C：反式 -[1-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯
將2,6-二氟-4-碘吡啶(1.5 g, 6.225 mmol)、反式-(4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯2,2,2-三氟乙酸鹽(2.2 g, 6.223 mmol)及DIEA (4 g, 31.104 mmol)於DMSO (15 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。利用水(80 mL)淬滅反應。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之反式 -[1-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(2.1 g, 66%)。C 17H 17FIN 3O 3[M + H] +之MS ESI計算值為458.03，實驗值為458.10。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.40-7.36 (m, 5H), 6.58-6.56 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H)。
製備135D：反式 -(4-羥基-1-(4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯
將反式 -[1-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺基甲酸苄基酯(1 g, 2.187 mmol)、嗎啉(1.9 g, 21.914 mmol)及DIEA (0.85 g, 6.577 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。利用水(50 mL)淬滅混合物。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物於乙酸乙酯(20 mL)中研磨，得到呈灰白色固體之反式 -(4-羥基-1-(4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(760 mg, 60%)。C 21H 25IN 4O 4[M + H] +之MS ESI計算值為525.09，實驗值為525.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 2H)。
製備135E ：反式 -(4-羥基-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯
將反式 -(4-羥基-1-(4-碘-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(300 mg, 0.572 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(236 mg, 0.572 mmol)、K 2CO 3(237 mg, 1.716 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(47 mg, 0.057 mmol)於二噁烷(3 mL)及H 2O (0.75 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc/EtOH (8/3/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之反式 -(4-羥基-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(270 mg, 66%)。C 35H 41F 3N 6O 5[M + H] +之MS ESI計算值為683.31，實驗值為683.70。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 7H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 7H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 5H), 1.77-1.73 (m, 2H)。
製備135F/136F：((3 R,4 R)-4-羥基-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯及((3 S,4 S)-4-羥基-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯
藉由手性製備型HPLC利用以下條件拆分反式-(4-羥基-1-(4-(2-甲基-5-(( S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺基)苯基)-6-嗎啉基吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(270 mg)：管柱：( R, R)-WHELK-O1-Kromasil, 2.12 × 25 cm, 5 µm；移動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：A:B = 70:30；220/254 nm。RT 1：13.7 min產生100 mg (35%)呈灰白色固體之製備135F，C 35H 41F 3N 6O 5[M + H] +之MS ESI計算值為683.31，實驗值為683.35。
及RT 2：18.3 min產生70 mg (24%)呈灰白色固體之製備136F。C 35H 41F 3N 6O 5[M + H] +之MS ESI計算值為683.31，實驗值為683.35。
實例135及136：(3 S)- N-(3-{2-[(3 R,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺及(3 S)- N-(3-{2-[(3 S,4 S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將製備135F (100 mg, 0.146 mmol)及Pd/C (50 mg, 0.470 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物在室溫下在H 2氣氛下攪拌30 min。過濾所得混合物並用MeOH (3 × 5 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之實例135 (27 mg, 32%)。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.27，實驗值為549.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.69-3.51 (m, 8H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.28-3.13 (m, 3H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.74-2.47 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO -d 6) δ -63.35 (3F)。
將製備136F (75 mg, 0.110 mmol)及Pd/C (50 mg, 0.470 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物在室溫下在H 2氣氛下攪拌30 min。過濾所得混合物並用MeOH (3 × 5 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之實例136 (29 mg, 46%)。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.27，實驗值為549.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 6H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO -d 6) δ -63.37 (3F)。
實例137：(S)-N-(4-甲基-3-(2-(((R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備137A： N-[( 1R)-1-(甲基胺甲醯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向(第三丁氧基羰基)- D-丙胺酸(3.00 g, 15.86 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸異丁基酯(2.26 mL, 17.45 mmol)及 N-甲基嗎啉(1.9 mL, 17.45 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。向此混合物中添加甲胺(16.8 mL, 79.30 mmol)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛下攪拌1 h。藉由添加水(30 mL)淬滅反應。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體之 N-[( 1R)-1-(甲基胺甲醯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(3 g，粗製物)。C 9H 18N 2O 3, 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 3.74-3.70 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
製備137B：( R)-2-胺基- N-甲基丙醯胺鹽酸鹽
向 N-[( 1R)-1-(甲基胺甲醯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(680 mg, 3.360 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加HCl (4 M於二噁烷中，4 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由過濾收集沈澱固體並用二乙醚(3 × 50 mL)洗滌，得到( R)-2-胺基- N-甲基丙醯胺鹽酸鹽(630 mg, 95%)。C 4H 11ClN 2O, 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (brs, 1H), 8.29 (brs, 3H), 3.82-3.76 (m, 1H), 2.67-3.73 (m, 3H), 1.35 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
製備137C：(2 R)-2-{[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}- N-甲基丙醯胺
將( R)-2-胺基- N-甲基丙醯胺鹽酸鹽(315 mg, 2.270 mmol)、4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(350 mg, 1.140 mmol)、NMP (5 mL)及DIEA (0.86 mL, 4.45 mmol)之溶液在160℃下攪拌16 h。利用水(30 mL)淬滅反應。用EtOAc (3 ×30 mL)萃取殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之(2 R)-2-{[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}- N-甲基丙醯胺(151 mg, 34%)。C 13H19IN 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為391.06，實驗值為391.00。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 6.42 (brs, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.43-3.40 (m, 4H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例137：( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(2 R)-2-{[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-甲基丙醯胺(100 mg, 0.260 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(127 mg, 0.310 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)、H 2O (0.5 mL)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(31 mg, 0.026 mmol)及K 2CO 3(106 mg, 0.770 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由添加水(10 mL)淬滅反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc進行溶析來純化殘餘物。藉由手性製備型HPLC利用以下條件拆分粗產物(管柱：CHIRALPAK AD-H, 2 × 25 cm, 5 µm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：IPA；流速：20 mL/min；梯度：A:B = 70:30；220/254 nm；RT 1：12.12 min；得到呈白色固體之( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( S)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(13.9 mg, 9%)，及RT 2：18.73 min，得到呈白色固體之( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(124.7 mg, 87%)。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.27，實驗值為549.35。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 5H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35 (3F)。
實例138：(S)-N-(4-甲基-3-(2-(((S)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備138A： N-[( S)-1-(甲基胺甲醯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯
在0℃下向(第三丁氧基羰基)- L-丙胺酸(2.00 g, 10.58 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸異丁基酯(1.51 mL, 11.64 mmol)及 N-甲基嗎啉(1.28 mL, 11.64 mmol)達1 h。在添加甲胺(6.56 mL, 52.9 mmol)時，將所得混合物在0℃下在氮氣氛下攪拌1.0 h。在室溫下藉由添加水(30 mL)淬滅反應。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體之 N-[( S)-1-(甲基胺甲醯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(2 g粗製物)。
製備138B：( S)-2-胺基- N-甲基丙醯胺鹽酸鹽
在室溫下在空氣氣氛下向 N-[( S)-1-(甲基胺甲醯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g, 4.94 mmol)於1,4-二噁烷中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (4 M於二噁烷中，5 mL)。藉由過濾收集沈澱固體並用二乙醚(3 × 50 mL)洗滌，得到呈白色固體之( S)-2-胺基- N-甲基丙醯胺鹽酸鹽(920 mg, 95%)。
製備138C：( S)-2-{[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}- N-甲基丙醯胺
向( S)-2-胺基- N-甲基丙醯胺鹽酸鹽(450 mg, 3.246 mmol)及4-(6-氟-4-碘吡啶-2-基)嗎啉(500 mg, 1.623 mmol)於NMP中之攪拌溶液中添加DIEA (839 mg, 6.492 mmol)。將所得混合物在170℃下攪拌24 h。利用水(30 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3 × 30 mL)洗滌殘餘物。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之( S)-2-{[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}- N-甲基丙醯胺(204 mg, 32%)。C 13H 19IN 4O 2[M + H] +之MS ESI計算值為391.06，實驗值為391.00。
實例138：( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( S)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向(2 S)-2-{[4-碘-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}- N-甲基丙醯胺(117 mg, 0.300 mmol)及(3 S)-N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(123.61 mg, 0.300 mmol)於1,4-二噁烷及H 2O中之攪拌溶液/混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(26.3 mg, 0.032 mmol)及K 2CO 3(124.31 mg, 0.900 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用EtOAc進行溶析來純化殘餘物。藉由手性製備型HPLC利用以下條件拆分粗製物(管柱：CHIRALPAK AD-H, 2 × 25 cm, 5 µm；移動相A：己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)，移動相B：IPA；流速：20 mL/min；梯度：A:B = 70:30；220/254 nm；RT 1：12.12 min得到呈白色固體之( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( S)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(51 mg, 31%)。C 27H 35F 3N 6O 3[M + H] +之MS ESI計算值為549.27，實驗值為549.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.11 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 5H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -63.35(3F)。及RT 2：18.73 min得到呈白色固體之( S)- N-(4-甲基-3-(2-((( R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(5.7 mg, 4%)。
實例139：(3S)-N-{3-[2-乙磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備139A： N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙磺醯胺
將4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(500 mg, 2.340 mmol)及乙磺醯氯(451 mg, 3.510 mmol)於吡啶(7.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到呈褐色固體之 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙磺醯胺(120 mg, 15%)。C 11H 16ClN 3O 3S [M + H] +之MS ESI計算值為306.06，實驗值為306.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.84 (brs, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例139：(3 S)- N-{3-[2-乙磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]乙磺醯胺(100 mg, 0.327 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(108 mg, 0.262 mmol)、K 3PO 4(139 mg, 0.654 mmol)及第2代XPhos前觸媒(26 mg, 0.033 mmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC利用PE/EtOAc/EtOH (8/3/1)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3 S)- N-{3-[2-乙磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(87 mg, 46%)。C 25H 32F 3N 5O 4S [M + H] +之MS ESI計算值為556.21，實驗值為556.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.25 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.46 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 5H), 3.53-3.43 (m, 7H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -63.37 (3F)。
實例140：(3S)-N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(丙烷-2-磺醯胺基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備140A： N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-磺醯胺
在-30℃下向4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺(500 mg, 2.340 mmol)及DBU (1.43 g, 9.393 mmol)於DCM (7 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加丙烷-2-磺醯氯(350 mg, 9.360 mmol)。將反應混合物在-30℃下攪拌3 h。用水(30 mL)稀釋所得混合物。用DCM (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由反相層析，利用於水(加0.5% TFA)中之40% CH 3CN進行溶析來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-磺醯胺(350 mg, 47%)。C 12H 18ClN 3O 3S [M + H] +之MS ESI計算值為320.08；實驗值為320.10。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 6.62 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 5H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
實例140：(3 S)- N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(丙烷-2-磺醯胺基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
向 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]丙烷-2-磺醯胺(120 mg, 0.375 mmol)、K 3PO 4(239 mg, 1.125 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(155 mg, 0.375 mmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物中添加第2代XPhos前觸媒(29 mg, 0.038 mmol)，在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析利用PE/EtOAc (2/3)進行溶析且藉由反相層析利用於水(0.05% NH 4HCO 3)中之45% CH 3CN進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(丙烷-2-磺醯胺基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(145.2 mg, 66%)。C 26H 34F 3N 5O 4S [M + H] +之MS ESI計算值為570.23；實驗值為570.30。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.68-3.43 (m, 7H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 6H), 1.84-1.66 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。
實例141：(3S)-N-{4-甲基-3-[2-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
製備141A： N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-磺醯胺
將4-(4,6-二氯吡啶-2-基)嗎啉(1.00 g, 4.29 mmol)、1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(0.58 g, 4.29 mmol)、二噁烷(12 mL)、XantPhos (0.25 g, 0.43 mmol)、Cs 2CO 3(4.2 g, 12.87 mmol)及Pd(OAc) 2(0.10 g, 0.43 mmol)之混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌16 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，利用PE/EtOAc (1/1)進行溶析來純化殘餘物，得到 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(1.00 g, 70%)。C 13H 18ClN 3O 3S [M + H] +之MS ESI計算值為332.08；實驗值為332.10。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 11.11 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 4H), 4.29-4.27 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H)。
實例141：(3 S)- N-{4-甲基-3-[2-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺
將 N-[4-氯-6-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-磺醯胺(150 mg, 0.452 mmol)、(3 S)- N-[4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(186 mg, 0.452 mmol)、THF (2 mL)、H 2O (0.2 mL)、K 3PO 4(288 mg, 1.356 mmol)及第2代XPhos前觸媒(35 mg, 0.045 mmol)之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析利用PE/EtOAc/EtOH (4/3/1)進行溶析且藉由反相層析利用於水(0.05% NH 4HCO 3)中之55% CH 3CN進行溶析來純化殘餘物，得到呈白色固體之(3 S)- N-{4-甲基-3-[2-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺(71 mg, 27%)。C 27H 34F 3N 5O 4S [M + H] +之MS ESI計算值為582.23；實驗值為582.30。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (brs, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 5H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 5H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48-1.46 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz，氯仿- d) δ -64.95 (3F)。 II. 生物學評估 酶促 RAF1 激酶活性測定：
使用ADP-Glo分析量測RAF1激酶之小分子抑制。在該分析中，ADP在測試激酶及受質存在下轉化成ATP，此導致螢光素酶反應及發光讀出，其中所產生之光與相對激酶活性成比例。在兩種分析中以10點3倍劑量曲線使用稀釋於DMSO中之化合物。使最終濃度為3 nM之RAF1 (CarnaBio，目錄號09-125)及30 nM之MEK1受質(Millipore，目錄號14-420)與3 μM ATP、10 mM MgCl2、0.003% Brij-35、2 mM DTT、0.05% BSA、1 mM EGTA及50 mM HEPES一起在室溫下培育90分鐘，之後添加ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V9102)達40分鐘及檢測試劑達45分鐘。在Envision讀板儀(PerkinElmer)上讀取發光，且使用四參數擬合模型，使用Dotmatics Knowledge Solutions Studies曲線擬合(Dotmatics, Bishops Stortford, UK, CM23)，使用剩餘活性百分比計算IC50。例示性化合物之代表性數據呈現於表2中。 表 2
合成化學實例 RAF-1 IC 50 合成化學實例 RAF-1 IC 50
1 A 71 A
2 A 72 A
3 A 73 A
4 A 74 A
5 A 75 A
6 A 76 A
7 B 77 A
8 A 78 A
9 A 79 A
10 B 80 A
11 A 81 A
12 A 82 A
13 A 83 A
14 A 84 A
15 A 85 A
16 A 86 A
17 A 87 A
18 A 88 A
19 A 89 A
20 A 90 A
21 A 91 A
22 A 92 B
23 A 93 A
24 A 94 A
25 A 95 A
26 A 96 A
27 A 97 A
28 A 98 A
29 A 99 A
30 A 100 A
31 A 101 A
32 A 102 A
33 A 103 A
34 A 104 A
35 A 105 A
36 A 106 A
37 A 107 A
38 A 108 A
39 A 109 A
40 B 110 A
41 B 111 A
42 A 112 B
43 A 113 A
44 A 114 A
45 A 115 A
46 A 116 A
47 A 117 A
48 A 118 A
49 A 119 A
50 A 120 A
51 A 121 A
52 A 122 A
53 A 123 A
54 A 124 A
55 A 125 A
56 A 126 A
57 A 127 A
58 A 128 A
59 A 129 A
60 A 130 A
61 A 131 A
62 A 132 A
63 A 133 A
64 A 134 A
65 A 135 A
66 A 136 A
67 A 137 A
68 A 138 A
69 A 139 A
70 A 140 A
注意：生物化學分析IC 50數據指定在下範圍內：  A：≤ 0.010 µM   B：＞ 0.010 µM至≤ 0.100 µM   C：＞ 0.100 µM至≤ 1 µM III. 醫藥劑型之製備 實例 1 ：經口膠囊
活性成分係表1化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。用於經口投與之膠囊係藉由將1-1000 mg活性成分與澱粉或其他適宜粉末摻合物混合來製備。將混合物併入至適於經口投與之經口劑量單元(例如硬質明膠膠囊)中。 實例 2 ：用於注射之溶液
活性成分係表1化合物或其醫藥上可接受之鹽，且將其調配為濃度為50 mg-eq/mL之於芝麻油中之溶液。
本文所闡述之實例及實施例僅係出於說明性目的，且熟習此項技術者所瞭解之各種修改或改變欲包括在本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (50)

  1. 一種具有式(II)之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物： (II)， 其中， W係NH或NR 7； X係N、C-H、C-F或C-CN； Y係N、C-F或C-H； R係H、視情況經取代之C1-C8烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C4-C8環烷基烷基、視情況經取代之C3-C6雜環基、視情況經取代之C3-C6雜環基烷基或視情況經取代之C1-C8烷基-CO-； R 1係視情況經取代之C1-C3烷基，且q係0； R 2係H、D或F； R 4係鹵素、視情況經取代之C1-C3烷基、-CD 3或視情況經取代之C1-C3烷氧基； R 6係H、D、Cl或F； R 7係視情況經取代之C1-C8烷基；或R不為H，且R及R 7視情況接合以形成視情況經取代之雜環基環； R c係H或D； Z係(a) ，其中m係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；且 每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基；或 (b) 其中n係1、2或3；m係1、2或3；p係0、1、2、3或4；且每一R 11獨立地選自胺基、烷基胺基、二烷基胺基、-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C1-C6烷氧基、視情況經取代之C2-C6炔基、視情況經取代之-S-烷基、視情況經取代之-SO 2烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基；或兩個R 11基團一起形成側氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中W係NH。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中W係NR 7。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中W係NR 7，R不為H，且R及R 7接合以形成視情況經取代之雜環基環。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該視情況經取代之雜環基環係1-氮雜環丁基、1-吡咯啶基或1-六氫吡啶基環。
  6. 如請求項4或5之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該視情況經取代之雜環基環經至少一個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、視情況經取代之C1-C6烷基或視情況經取代之C1-C6烷氧基。
  7. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C1-C8烷基、視情況經取代之C3-C6環烷基、視情況經取代之C4-C6環烷基烷基、視情況經取代之C3-C6雜環基或視情況經取代之C3-C6雜環基烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C1-C6烷基。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C1-C3烷基。
  10. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C1-C2烷基。
  11. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C1-C6烷基且該烷基經至少一個羥基取代。
  12. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C3-C6環烷基。
  13. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C4-C6環烷基烷基。
  14. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C3-C6雜環基。
  15. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R係視情況經取代之C3-C6雜環基烷基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中Z係 。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中Z係 。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中m係1。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中p係1。
  20. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中n係1。
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 11係視情況經取代之C1-C2烷基。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 11係-CF 3。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 11係-CH 2CF 3。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 11係-OCF 3。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 4係CH 3。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R 2係H且R 6係H。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  28. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係選自以下所組成之群： (3S)-N-(3-(6-((3,3-二氟環戊基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-(((R)-3,3-二氟環戊基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-(((S)-3,3-二氟環戊基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1S,3S)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1R,3R)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-(2-((3,3-二氟環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-3,3-二氟環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-3,3-二氟環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[3-(2-[[(順式-3-羥基環戊基]胺基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-羥基環戊基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)(甲基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)(甲基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-(((R)-2-羥基丙基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1S,4R)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1R,4S)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(異丙基胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(第三丁基胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(氧雜環丁-3-基胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(((R)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-羥基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丁-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-2-甲氧基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(((S)-四氫-2H-吡喃-3-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(4-甲基-3-(2-((3-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1-(羥基甲基)環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-((3-甲基氧雜環丁-3-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1R,3S)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1S,3R)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((2R,3R)-3-羥基丁-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-(2-((1-氰基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1S,4R)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((1R,4S)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1,3-二羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-胺基-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-(甲基胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(3-側氧基嗎啉基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-乙醯胺基-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(3-氟-2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(3-氟-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((2S,3S)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(2-氟-5-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(2-氟-5-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(四氫呋喃-3-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2'-胺基-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2'-氰基-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-[2,4'-聯吡啶]-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1R,6S)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基)-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1S,6R)-3-氧雜二環[4.1.0]庚-6-基)-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1S,5R)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基)-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((1R,5S)-3-氧雜二環[3.1.0]己-1-基)-6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(6-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-((2-羥基乙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(6-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-2-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (R)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基嘧啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-[2-[(3S)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-[2-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[4-甲基-3-[2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[4-甲基-3-[2-(N-甲基乙醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[3-[2-甲烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[3-[2-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-4-基]苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-[2-[(5R)-5-羥基-2-側氧基六氫吡啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(4-甲基-3-(2-嗎啉基-6-(2-側氧基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((3S,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[3-[2-環丙烷磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2 三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((S)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((S)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((S)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-[2-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-[3-[2-(1,1-二側氧基-1λ6,2-噻唑啶-2-基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((R)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((S)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-(2-((1R)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-(2-((1S)-1-胺基-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((R)-4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((R)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(3-(2-((S)-4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-{2-[(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-(3-{2-[(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基}-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-(((R)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (S)-N-(4-甲基-3-(2-(((S)-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-{3-[2-乙磺醯胺基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺； (3S)-N-{4-甲基-3-[2-(嗎啉-4-基)-6-(丙烷-2-磺醯胺基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺；及 (3S)-N-{4-甲基-3-[2-(1-甲基環丙烷磺醯胺基)-6-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  30. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  31. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺。
  32. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  33. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  34. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺。
  35. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺。
  36. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  37. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((R)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺或(S)-N-(3-(2-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項28至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物及至少一醫藥上可接受之賦形劑。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  40. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  41. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺。
  42. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((2-羥基乙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  43. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  44. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺。
  45. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(R)-N-(3-(2-((1-羥基丙-2-基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲醯胺。
  46. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  47. 如請求項38之醫藥組合物，其中該化合物係(S)-N-(3-(2-(((R)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺或(S)-N-(3-(2-(((S)-2,3-二羥基丙基)胺基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺。
  48. 一種製備醫藥組合物之方法，其包含 混合如請求項1至26及28至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物及醫藥上可接受之載劑。
  49. 一種如請求項1至26及28至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  50. 一種醫藥組合物之用途，其用於製造治療有需要患者中癌症之藥劑，其中該醫藥組合物包含如請求項1至26及28至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或水合物及醫藥上可接受之賦形劑。
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