TWI896975B

TWI896975B - 用於口服投予的包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸之複合調製劑和製備彼之方法

Info

Publication number: TWI896975B
Application number: TW112117938A
Authority: TW
Inventors: 劉錫澈; 李宣; 溢; 朴正洪; 宣賢智
Original assignee: 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
Priority date: 2020-12-01
Filing date: 2021-11-30
Publication date: 2025-09-11
Also published as: JP2023551712A; PE20240222A1; AU2024227367A1; TW202408496A; EP4257123A4; WO2022119269A1; CO2023008265A2; EP4257123A1; AU2021390901B9; AR124178A1; CL2023001215A1; ZA202305156B; MX2023005459A; AU2021390901A1; JP7678106B2; AU2021390901B2; CA3197405A1; AU2021390901A9; TWI840721B; KR20220077091A

Abstract

本發明關於一種安定之口服調製劑，其包含作為活性藥物成分(API)之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。依據本發明的安定之口服調製劑即使未包含安定劑作為賦形劑仍具有維持安定性之特性，且不包含安定劑但具有增加之API含量，並因此能增加投予便利性。

Description

用於口服投予的包含１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸之複合調製劑和製備彼之方法

本申請案請求於2020年12月1日提出申請的韓國專利申請案號10-2020-0166051之優先權權益，該韓國專利申請案之全部揭露整體併入本文作為參考。本發明關於口服調製劑和彼之製備方法，該口服調製劑包含作為活性藥物成分(API)之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽且不包含安定劑，該1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽係作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，該黃嘌呤氧化酶抑制劑可防止體內尿酸沉積。

黃嘌呤氧化酶係轉化次黄嘌呤為黄嘌呤且亦轉化所生成的黄嘌呤為尿酸之酶。已知當體內存有過多的尿酸時，該過多的尿酸會引起多種不同之疾病，該等疾病包括痛風和類似者。痛風係指尿酸結晶積累於軟骨、韌帶及關節周圍組織之症狀，其引起嚴重發炎和疼痛，且於過去40年，痛風發生率持續增加。因此，能抑制黃嘌呤氧化酶的活性之物質可有效地治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，諸如高尿酸血症、痛風、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟病、發炎、關節疾病及發炎性腸道疾病。同時，關於抑制黃嘌呤氧化酶之活性的物質，KR 10-1751325(專利文件1)提供1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(即具有下式1的結構之化合物)和製備該化合物之方法，且KR 10-1424013(專利文件2)提供藉由使用不同溶劑所獲得之不同類型的晶形和製備該等晶形之方法。關於醫藥調製劑，醫藥調製劑一般包含除了為活性成分之API以外的一或多種選自稀釋劑、崩解劑、安定劑、黏合劑、潤滑劑及助滑劑之賦形劑。通常，醫藥調製劑所包括之賦形劑應為安定之成分且不應影響該調製劑之有效性，但是該API本身之安定性存有問題，或產生該API與特定賦形劑之反應副產物，或可能發生取決於該等賦形劑之組合的反應產物可能會影響該調製劑之安定性或檢測均一性。換言之，於該醫藥調製劑之製備過程或儲存過程，由於該API本身或經由與該API或賦形劑接觸或鍵結所產生之降解產物或反應產物，可能會發生安定性和檢測均一性之問題。因此，對於醫藥調製劑，適當地選擇並組合適合API之賦形劑係重要的。此外，因為賦形劑之種類極為多樣不同且多種不同賦形劑之組合係可能的，於多種賦形劑中選擇特定之賦形劑並發現適當之組合以開發安定之醫藥調製劑係於藥物開發中極為困難且耗時之步驟。因為含有該式1之化合物作為API之口服調製劑的安定性係屬未知且口服調製劑之長期儲存期間一般為1年或超過1年，對於確保含有該式1之化合物作為API之口服調製劑的安定性和檢測均一性之改善存有需求。 [先前技術文件] [專利文件] 1. KR 10-1751325(2017年6月21日)：有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、製備彼之方法及包含彼之醫藥組成物 2. KR 10-1424013(2014年7月22日)：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸晶形和製備彼之方法

[技術問題] 於是，本發明之發明人業已進行各種不同之研究以解決上述問題，並因此通過使用各種不同之賦形劑的安全性試驗業已發現使用1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API不會產生由於與該等賦形劑接觸或鍵結所產生之分解產物或反應產物，且業已鑑別於賦形劑中不含有安定劑且與賦形劑之任何組合亦顯現安定功效之口服調製劑，據此完成本發明。因此，本發明之目標係提供一種安定之口服調製劑和製備該口服調製劑之方法，該口服調製劑包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API和賦形劑，但於該賦形劑中不包含各別之安定劑。 [技術解決方案] 本發明提供一種安定之口服調製劑，其包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API和賦形劑，但於該賦形劑中不包含各別之安定劑。本發明提供一種安定之口服調製劑，其包含API，該API係含量為基於該口服調製劑之總重量的20重量%或超過20重量%且60重量%或低於60重量%之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽，且不包含安定劑。本發明之口服調製劑包含作為賦形劑之稀釋劑、崩解劑、黏合劑、助滑劑及潤滑劑且包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API，但不包含安定劑。本發明之口服調製劑係用於治療或預防與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，該與黃嘌呤氧化酶有關之疾病選自由高尿酸血症、痛風、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟病、發炎、關節疾病及發炎性腸道疾病所組成的群組。 [優異功效] 依據本發明，於多種賦形劑不包含安定劑之情況下，即使與該等賦形劑之任何組合，該包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為活性藥物成分(API)之口服調製劑可維持或改善安定性和檢測均一性。於是，於多種賦形劑不包含安定劑之情況下，無論儲存條件，本發明之口服調製劑提供優異之儲存安定性。此外，藉由不含有安定劑，依據本發明之口服調製劑含有高含量之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽(其係API)，並因此不僅具有經濟上實用性，且亦能增加投予便利性。

[最佳實施態樣] 隨後，將更詳細地描述本發明。除非另有定義，本發明所使用之所有技術用語具有本發明之相關領域的一般技術人士所共同瞭解之相同意義。此外，雖然本文描述較佳之方法和樣品，但是本發明之範圍亦包括類似者或等同者。併入本文作為參考之所有出版物的揭露係整體併入本文作為參考。藉由各種不同之方法，本發明之發明人業已持續對維持API的安定性之口服調製劑進行研究以開發包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API和醫藥上可接受之賦形劑的安定之口服調製劑，並因此藉由維持安定性和檢測均一性業已開發即使於不含有安定劑之情況下且即使於多種賦形劑之任何組合下具有優異的安定性之口服調製劑。對此，因為該口服調製劑不含有安定劑，可增加該API之含量，因此創造具有增加之投予便利性而未增加該口服調製劑的大小之高含量口服調製劑係可能的。與含有其他安定劑之調製劑相比較，該口服調製劑亦具有經濟上實用性之額外功效。因此，本發明提供口服調製劑，其含有高含量之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API，但於賦形劑中不含有安定劑。本文所使用之"醫藥上可接受之鹽"係指化合物之鹽型，其不會引起對經施予該化合物之有機體的嚴重刺激且不會損害該化合物之生物活性和物理性質。藉由慣用方法，可將作為本發明之口服調製劑所含有的API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸轉化為其鹽。對於口服調製劑，為醫藥技術領域之一般技術人士的共同知識是，當API與賦形劑(特別是崩解劑)接觸時，可能會產生該API之降解產物或反應產物，因而抑制該調製劑之安定性，並因此該API之檢測可能降低。據此，為增加該API之安定性以維持該API之檢測均一性，為醫藥技術領域之一般技術人士的共同知識是，當該API與添加劑(諸如賦形劑)混合並接觸時，該調製劑含有為任何醫藥上可接受之添加劑(賦形劑)的安定劑以抑制可能會產生之分解產物的生成。於本發明中，為抑制經由1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽(其係API)與賦形劑接觸所產生之分解產物或反應產物並因此確保經口服投予之安定性，對含有多種不同之賦形劑和多種賦形劑之組合的口服調製劑進行研究。其結果是，業已確認即使未包括安定劑作為賦形劑，於口服投予期間確保安定性並同時藉由抑制於該調製劑之製備或儲存過程期間可能會發生之API的降解產物或反應產物以確保檢測均一性係可能的，且開發不包括該安定劑但具有優異的安定性之口服調製劑。因此，本發明之一方面提供一種口服調製劑，其(1)含有1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽作為API；但(2)不含有安定劑作為賦形劑。本文所使用之術語"安定/安定化/安定作用(stabilization)"表示藉由增加API之安定性以抑制該API之任何改變並包括抑制於該調製劑之製備過程期間可能會發生之產物相關物質(分解產物或反應產物)之產生。因此，本發明之口服調製劑係安定的及/或與其他口服調製劑相比較具有改善之安定性。本發明所使用之術語"安定性(stability) "、"安定(的) (stable)"及彼等之變化型式表示：於40℃和75%相對濕度之測試條件下，維持相對於該調製劑之API的總重量之90重量%或超過90重量%之該API而未分解達6個月；或於80℃和75%相對濕度之測試條件下，維持相對於該調製劑之API的總重量之90重量%或超過90重量%之該API而未分解達12天；或於25℃和60%相對濕度之測試條件下，維持相對於該調製劑之API的總重量之90重量%或超過90重量%之該API而未分解達1年。此時，於某些條件下經儲存達某一期間後，基於該調製劑之起初API檢測所測量之API檢測被稱為"殘餘檢測"。於多個不同之實施態樣中，殘餘檢測表示於上述條件下維持例如90重量%或超過90重量%、92重量%或超過92重量%、94重量%或超過94重量%、95重量%或超過95重量%、96重量%或超過96重量%、97重量%或超過97重量%、98重量%或超過98重量%、99重量%或超過99重量%、或99.5重量%或超過99.5重量%之該API而未分解。藉由使用此技術慣常接受之方法，此技術領域之一般技術人士能測定該化合物、調製劑等之安定性。例如，藉由任何適當方法(諸如HPLC)，可測定該API或化合物之量。分解係一種化學過程，其係由一或多種諸如氧化、還原或水解之反應所組成，其中藉由物質之分解，該(等)反應引起化學變化以產生一或多種新化合物。於給予之調製劑中，該等新穎之化合物或雜質可致使產生減少及/或變化量之API，因而降低該調製劑之功效並對病患顯現不欲及/或有害的副作用。本發明所使用之術語"雜質"表示存在於該組成物及/或調製劑之含量相對於該API低於10重量%、低於5重量%、低於3重量%、低於1重量%或低於0.5重量%之任何新穎化合物。因此，於本文所描述之條件和時間期間下，該調製劑中全部雜質之含量變化亦可為安定調製劑之表徵，該全部雜質之含量變化可藉由適當方法(例如HPLC)測定。此外，於多種不同其他測試條件之影響下可測試該安定性，該等測試條件包括例如： - 1年後25℃和75%相對濕度(室溫條件)之測試條件； - 6個月後40℃和75%相對濕度(加速條件)之測試條件；或 - 12天後80℃和75%相對濕度(嚴重條件)之測試條件。亦可藉由外觀測定該安定性。本文所使用之術語"目視安定性"和其變化型式欲表示該調製劑之顏色、整體(例如未破裂)、形狀及/或大小無實質變化。本文所使用之術語"增加之安定性"、"改善之安定性"及彼等之變化型式表示於給予之調製劑中，一或多種API之降解量及/或雜質之增加量係低於暴露於該等測試條件下該調製劑之雜質增加量。經確認的是，對於本發明之口服調製劑，當於80℃之嚴重條件下實施柔韌性試驗時，即使未包括安定劑，經12天後測量的該API之殘餘檢測與該API之總重量相比較維持99.5重量%或超過99.5重量%，且甚至於25℃和75%相對濕度之條件下，即使未包括安定劑，經儲存1年後測量的該API之殘餘檢測與該API之總重量相比較維持99.5重量%或超過99.5重量%，且該調製劑之顏色、形狀、大小等無實質改變，因此該調製劑之安定性係優異的。於本發明中，該口服調製劑進一步包含一或多種選自醫藥上可接受之稀釋劑、崩解劑、黏合劑、助滑劑及潤滑劑之賦形劑作為賦形劑。該稀釋劑、崩解劑、黏合劑、助滑劑及潤滑劑可為此技術所慣用之任何習知的賦形劑。該稀釋劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的30至50重量%、40至50重量%或40至45重量%。該崩解劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的1至30重量%、1至20重量%、1至10重量%或1至5重量%。該黏合劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的1至30重量%、1至20重量%、1至10重量%或1至5重量%。該助滑劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的0.1至10重量%、0.3至5重量%或0.5至4重量%。該潤滑劑之用量可為基於該口服調製劑之總重量的0.1至10重量%、0.3至5重量%或0.5至4重量%。例如，該稀釋劑可選自由微晶纖維素、乳糖一水合物、無水乳糖、乳糖、澱粉、甘露醇、羧甲基纖維素、山梨糖醇及彼等之組合所組成的群組，但不受限於此。該崩解劑可選自由經低取代之羥丙基纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、F-melt ^®及彼等之組合所組成的群組，但不受限於此。該黏合劑可選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氫吡咯酮、共聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鈣或矽酸鹽衍生物(諸如偏矽酸鎂鋁)、磷酸鹽(諸如磷酸氫鈣)、碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、預糊化澱粉、膠(諸如阿拉伯膠)、明膠、纖維素衍生物(諸如乙基纖維素) 及彼等之組合所組成的群組，但不受限於此。該助滑劑可選自由膠態二氧化矽、水合二氧化矽及彼等之組合所組成的群組，但不受限於此。該潤滑劑可選自由硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石、輕質無水矽酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉及彼等之組合所組成的群組，但不受限於此。於一實施態樣中，於該口服調製劑所含有之作為API的1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸可呈結晶顆粒型式。於一實施例中，該1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸之結晶顆粒可以製備結晶顆粒之慣用方法加以製備。該口服調製劑可經1天投予1次且可經每天攝取。該口服調製劑所含有之API的含量可為基於該口服調製劑之總重量的20至70重量%、20至60重量%、20至50重量%、20至45重量%、30至70重量%、30至60重量%、30至50重量%、30至45重量%、40至70重量%、40至60重量%、40至50重量%或40至45重量%。此外，所含有的該API可為例如每單位調製劑50至500 mg、50至400 mg、50至300 mg、50至200 mg、50至100 mg、100至500 mg、100至400 mg、100至300 mg、100至200 mg、200至500 mg、200至400 mg、200至300 mg、300至500 mg或300至400 mg。此外，所含有之該API的含量可為每單位調製劑50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg或455 mg。本發明提供一種製備口服調製劑之方法，其包含下述步驟：混合選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的API與稀釋劑、崩解劑、黏合劑、助滑劑及潤滑劑之賦形劑，該賦形劑不含有安定劑；及調製該混合物。依據此技術習知之任何製備方法可製備該口服調製劑，且依據此技術習知之任何錠劑製備方法亦可製備為該口服調製劑之一種型式的錠劑。本發明亦提供一種使用口服調製劑以治療或預防人體的與黃嘌呤氧化酶有關之疾病之方法，該口服調製劑包含作為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽。本發明所使用之術語"人體的與黃嘌呤氧化酶有關之疾病"係指藉由抑制人體黃嘌呤氧化酶可加以治療或預防之疾病且可為例如高尿酸血症、痛風、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、糖尿病相關性併發症、腎臟病、發炎、關節疾病、發炎性腸道疾病及類似者，但不受限於此。該糖尿病相關性併發症之實例可為高脂血症、動脈硬化、肥胖、高血壓、視網膜病變、腎功能衰竭及類似者。當用於顯現疾病之症狀的個體時，該術語"治療"表示中止或延緩該疾病之進展，且當用於未顯現疾病之症狀但處於發展該疾病之高度風險的個體時，該術語"預防"表示中止或延緩該疾病之症狀。除非另有指明，當能瞭解的是，無論是否述及，說明書和申請專利範圍所使用之所有數字於所有情況下可藉由術語"約"修飾。亦當能瞭解的是，說明書和申請專利範圍所使用之精確數字形成本揭露之其他實施態樣。業已盡力確保實施例所揭露之數值的正確性。然而，所有測量值可能本質上含有藉由彼等之各別測量技術所測量之標準偏差所產生的某些誤差值。 [實施例和實驗實施例] 隨後，通過下述之實施例和實驗實施例，將更詳細地描述一或多個特定實施態樣。然而，該等實施例僅欲用於說明該等實施態樣，且本發明之範圍不受限於該等實施例。實驗實施例1. 當API(1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸)與每一種賦形劑混合的安定性分析如下表1所示，經API(1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸)與各種不同類型之賦形劑(諸如微晶纖維素)混合以製備混合物後，於40℃和75%相對濕度(RH)之加速條件下，通過下述之分析方法和程序，分別於初始階段和經1個月、2個月及3個月儲存後測量該API之殘餘檢測。表1僅顯示於初始階段和經3個月儲存後之該殘餘檢測。 [分析方法和程序] HPLC分析條件說明如下：管柱：Inertsil ODS-2(4.6×150 mm, 5 μm, GL Science) 偵測器：254 nm, UV 流速：1.0 ml/分鐘注入體積：5 μl 管柱溫度：40℃ 溶析液： A：乙腈/純化水/TFA(三氟乙酸)= 40/60/0.1(v/v/v) B：乙腈/純化水/TFA = 80/20/0.1(v/v/v) 依據表1所示之安定性分析結果，可見當於加速條件下單獨儲存1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸時，即使經3個月後仍顯現優異之安定性(比較實施例1)。此外，可見甚至當1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸與各種不同之賦形劑混合並於加速條件下儲存時，顯現如1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸單獨之優異安定性(實施例1至15)。實驗實施例2. 經API(1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸)與每一種賦形劑混合並經壓片所製備之錠劑的安定性分析如下表3所示，經作為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸與各種不同類型之賦形劑(諸如微晶纖維素)混合並隨後經使用壓片機最終壓片以製備比較實施例2和實施例16至27之口服錠劑(未經塗覆的錠劑)。對每個所製備之口服錠劑，通過上述之方法和程序，於嚴重條件(80℃和75%RH)下之初始儲存階段和儲存12天後，測量該API之殘餘檢測。依據表3所示之安定性分析結果，可見當於嚴重條件下單獨儲存1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸之錠劑時，即使經12天後該錠劑仍顯現優異之安定性(比較實施例2)。此外，可見甚至當1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸與各種不同類型之賦形劑混合所製備之錠劑於嚴重條件下儲存時，該等錠劑顯現如1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸單獨之優異安定性(實施例16至27)。對於外觀，經確認的是，該錠劑之顏色、形狀、大小等無實質改變，且該錠劑具有優異之安定性。實驗實施例3. 1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(其係API)與賦形劑之混合物的安定性分析如下表4所示，1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(其係API)與各種不同類型之賦形劑(諸如微晶纖維素)混合以製備實施例28至47之混合物。對每個所製備之混合物，通過上述之方法和程序，於嚴重條件(80℃和75%RH)下之初始儲存階段和儲存12天後，測量該API之殘餘檢測。依據表4所示之安定性分析結果，可見甚至當1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸與各種不同類型之賦形劑混合並於嚴重條件下儲存時，該API幾乎未分解，且如加速條件下所得的結果，幾乎維持初始殘餘檢測(實施例28至47)。實驗實施例4. 含有1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(其係API)和每一種賦形劑之錠劑的安定性分析當API與賦形劑(諸如稀釋劑、崩解劑或黏合劑)之混合物經調製成可被投予之口服錠劑時，即使該API和各別賦形劑成分之每一者於原料狀態係安定的，當經調製時該API與賦形劑混合或接觸，可能產生安定性問題，諸如產生該API之降解產物。因此，為進行確認，製備API與各種不同之賦形劑的組合之口服錠劑並分析安定性(每錠劑之質量係220 mg，且示於表5之每個成分的含量比率係基於一錠劑(220 mg))。如示於下表5，經1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(其係API)與各種不同類型之賦形劑(諸如微晶纖維素)混合並隨後經使用壓片機最終壓片以製備實施例48至51之口服錠劑。對於每個錠劑，通過上述之方法和程序，於嚴重條件(80℃和75%RH)下之初始儲存階段和儲存12天後、或於加速條件(40℃±2℃和75%±5% RH)下之初始儲存階段和儲存3個月和6個月後、或於室溫條件(25℃±2℃和60%±5% RH)下之初始儲存階段和長期儲存1年、2年或更久後，測量該API之殘餘檢測。依據下表6所示之安定性分析結果，可確認的是，當1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(API)與各種不同之賦形劑的組合混合以製備口服錠劑時，即使不包括安定劑，甚至於嚴重條件(80℃和75%RH)下經儲存12天後、於加速條件(40℃±2℃和75%±5% RH)下經儲存6個月後或於室溫條件(25℃±2℃和60%±5% RH)下經儲存12個月後，幾乎未產生與產物相關之物質，且該API之殘餘檢測呈現安定且與初始階段相比較幾乎維持。此外，經確認的是，甚至於考量外觀，該錠劑之顏色、形狀、大小等無實質改變，且該錠劑具有優異之安定性。

Claims

一種安定之口服調製劑，其包含活性藥物成分(API)和一或多種賦形劑，該API係1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸或其醫藥上可接受之鹽，其中該API之90重量%或超過90重量%於40℃和75%相對濕度下維持6個月或於80℃和75%相對濕度下維持12天或於25℃和60%相對濕度下維持1年，其中該賦形劑選自由稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、塗覆劑及助滑劑所組成的群組中之至少一種，其中該稀釋劑選自由微晶纖維素；乳糖一水合物；預糊化澱粉；甘露醇；磷酸氫鈣二水合物；無水磷酸氫鈣；矽化澱粉；纖維素粉末；澱粉；無水乳糖；及彼等之組合所組成的群組，其中該崩解劑選自由交聯羧甲基纖維素鈉；羧甲基澱粉鈉；聚乙烯聚吡咯烷酮；海藻酸；羧甲基纖維素鈣；及彼等之組合所組成的群組，其中該黏合劑選自由共聚乙烯吡咯烷酮；羥丙基纖維素；羥丙甲纖維素；乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；羧甲基纖維素鈉；明膠；及彼等之組合所組成的群組，其中該潤滑劑選自由硬脂酸鎂；甘油二十二烷酸酯；棕櫚硬脂酸甘油酯；硬脂酸；氫化植物油；硬脂酸鋅；硬脂酸鈣；硬脂醯反丁烯二酸鈉；及彼等之組合所組成的群組，其中該塗覆劑選自由羥丙基甲基纖維素酞酸酯；聚甲基丙烯酸酯；Opadry II®；Opadry QX®；及彼等之組合所組成的群組，其中該助滑劑係膠態二氧化矽，其中該稀釋劑的含量為基於該調製劑之總100重量%的30至50重量%，其中該崩解劑的含量為基於該調製劑之總100重量%的1至30重量%，其中該黏合劑的含量為基於該調製劑之總100重量%的1至30重量%，其中該潤滑劑的含量為基於該調製劑之總100重量%的0.1至10重量%，及其中該助滑劑的含量為基於該調製劑之總100重量%的0.1至10重量%。
如請求項1的安定之口服調製劑，其中該API之95重量%或超過95重量%於40℃和75%相對濕度下維持6個月或於80℃和75%相對濕度下維持12天或於25℃和60%相對濕度下維持1年。
如請求項2的安定之口服調製劑，其中該API之99重量%或超過99重量%於40℃和75%相對濕度下維持6個月或於80℃和75%相對濕度下維持12天或於25℃和60%相對濕度下維持1年。
如請求項3的安定之口服調製劑，其中該API之99.5重量%或超過99.5重量%於40℃和75%相對濕度下維持6個月或於80℃和75%相對濕度下維持12天或於25℃和60%相對濕度下維持1年。
如請求項1的安定之口服調製劑，其中該口服調製劑包含稀釋劑、崩解劑、助滑劑及潤滑劑。
如請求項1的安定之口服調製劑，其中該API的含量為基於該調製劑之總100重量%的20至70重量%。
如請求項6的安定之口服調製劑，其中該API的含量為基於該調製劑之總100重量%的30至50重量%。
如請求項7的安定之口服調製劑，其中該API的含量為基於該調製劑之總100重量%的40至50重量%。
如請求項1的安定之口服調製劑，其中該API的含量為每調製劑50 mg。
如請求項1的安定之口服調製劑，其中該API的含量為每調製劑100 mg。
如請求項1的安定之口服調製劑，其中該API的含量為每調製劑200 mg。
如請求項1的安定之口服調製劑，其中該API的含量為每調製劑300 mg。