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TWI895563B - 用於治療實性瘤之包含ｋｒａｓｇ１２ｃ抑制劑及ｅｇｆｒ抑制劑之組成物及方法 - Google Patents

用於治療實性瘤之包含ｋｒａｓｇ１２ｃ抑制劑及ｅｇｆｒ抑制劑之組成物及方法

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TWI895563B
TWI895563B TW110145470A TW110145470A TWI895563B TW I895563 B TWI895563 B TW I895563B TW 110145470 A TW110145470 A TW 110145470A TW 110145470 A TW110145470 A TW 110145470A TW I895563 B TWI895563 B TW I895563B
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瑪麗 安 伊凡杰利斯塔
馬克 安德魯 馬慊
珍妮佛 李 休茲曼
鼎堃 林
史蒂芬 羅伊 朱
桑迪亞 維納亞克 曼德爾卡
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美商建南德克公司
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Abstract

本文提供包含 KRas G12C抑制劑 (例如，化合物 1) 及 EGFR 抑制劑之組合療法及使用該等組合療法之方法。

Description

用於治療實性瘤之包含　KRASG12C　抑制劑及　EGFR　抑制劑之組成物及方法
本文提供包含 KRas G12C抑制劑 (例如，化合物 1) 及 EGFR 抑制劑之組合療法及使用該等組合療法之方法。
Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS) 是 RAS/MAPK 訊息傳導路徑的核心組分，該 RAS/MAPK 訊息傳導路徑是細胞內蛋白質網路，可傳遞細胞外生長因子訊息以調節細胞增生、分化及存活。KRAS 中的突變可導致多種胺基酸（包括甘胺酸 12 (G12)、甘胺酸 13 及麩醯胺酸 61）處的改變，該等突變通常在實性瘤中發現並與腫瘤形成及侵襲性腫瘤生長相關聯（Der 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79:3637-40；Parada 等人 Nature 1982;297:474-8；Santos 等人 Nature 1982;298:343-7；Taparowsky 等人 Nature 1982;300:762-5；Capon 等人 Nature 1983;304:507-13）。導致自 G12 變為半胱胺酸 (G12C) 的致癌 KRAS 突變普遍存在於非小細胞肺癌 (NSCLC) (~12%)、大腸直腸癌 (CRC) (~4%) 及其他腫瘤類型 (≤ 4 %) 中（Bailey 等人 Nature 2016;531:47-52；Campbell 等人 Nat Genet 2016;48:607-16；Giannakis 等人 Cell Reports 2016;15:857-65；Hartmaier 等人 Genome Med 2017;9(16)；Jordan 等人 Cancer Discov 2017;7:596-609）。
攜帶 KRas G12C突變的晚期腫瘤（以下稱為 KRas G12C陽性腫瘤），包括例如肺癌（例如 NSCLC）、CRC 及胰臟癌，是無法治癒的且預後較差（Roman 等人 Mol Cancer 2018;17:33；Wan 等人 World J Gastroenterol 2019;25:808-23）。此外，晚期 KRas G12C陽性癌症患者可能自選擇化療及靶向療法中獲益有限，因此限制了有效的可用治療選項（Roman 等人，2018）。
因此，需要有效的療法及組合療法來治療攜帶 KRas G12C突變的癌症，例如肺癌、大腸直腸癌及胰臟癌。
本文提供此項技術中該等問題及其他問題之解決方案。
在一個態樣中，本文提供一種包含本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與 EGFR 抑制劑之組合療法。在一個實施例中，該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼或抗 EGFR 抗體。在一個實施例中，該 EGFR 抑制劑是厄洛替尼或西妥昔單抗。
在另一態樣中，本文提供了一種組合療法，其包含本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及厄洛替尼，其係在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。
在另一態樣中，本文提供了一種組合療法，其包含本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及西妥昔單抗，其係在該第一 21 天週期的第 1 天開始 Q1W 投予。
在另一態樣中，本文提供了一種治療患有由 KRas G12C突變媒介之肺癌之此種肺癌的患者之方法，該方法包含投予有效量之組合療法，該組合療法包含：化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及 EGFR 抑制劑。在一個實施例中，該肺癌為 NSCLC。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有由 KRas G12C突變媒介之大腸直腸癌 (CRC) 之此種 CRC 的患者之方法，該方法包含投予有效量之組合療法，該組合療法包含：本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及 EGFR 抑制劑。
在另一態樣中，本文提供一種治療患有由 KRas G12C突變媒介之胰臟癌之此種胰臟癌的患者之方法，該方法包含投予有效量之組合療法，該組合療法包含：本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及 EGFR 抑制劑。
在另一態樣中，本文提供一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 EGFR 抑制劑之組合療法之用途，其用於治療如本文所述之肺癌、CRC 或胰臟癌。
在另一態樣中，本文提供一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 EGFR 抑制劑之組合療法之用途，其用於製備供治療肺癌、CRC 或胰臟癌之藥物。
發明所屬之技術領域
本申請案主張 2020 年 12 月 8 日遞交之美國臨時申請案第 63/122,702 號的權益，該臨時申請案的整體及所有目的併入本申請案。 界定
除非另做定義，否則本文所用之全部技術及科學術語與彼等具有本發明所屬領域具有通常知識者通常理解之相同含義。參見，例如，Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。類似於或等效於本文所述之彼等的任意方法、裝置及材料均可用於實施本發明。
提供下述定義以便於理解本文中頻繁使用之某些術語，但非意圖限制本揭露之範疇。本文中參考之全部參考文獻均藉由引用以其整體併入。
如本文所用，除非另做指定，否則當術語「約」及「大約」指組成物或劑型之成分的劑量、量、或重量百分比時，意指本領域具有通常知識者所公知的提供與自該指定之劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效的劑量、量或重量百分比。該等效劑量、量或重量百分比可處於該指定劑量、量或重量百分比之 30%、20%、15%、10%、5%、1% 或更小範圍以內。
如本文所用，「KRas G12C抑制劑」是指特異性結合至在對應於殘基 12 的位置處包含 Gly 至 Cys 突變的突變 KRas 蛋白的共價抑制劑。
「化合物 1」指具有以下結構： 具有化學名稱的化合物 1-(( S)-4-(( R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一個實施例中，化合物 1 是己二酸鹽。
「厄洛替尼」指具有以下結構： 並具有以下化學名稱的化合物： N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺。在一個實施例中，厄洛替尼以商品名 TARCEVA® 銷售。
「吉非替尼」指具有以下結構： 並具有以下化學名稱的化合物：4-喹唑啉胺 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]。在一個實施例中，吉非替尼以商品名 IRESSA® 銷售。
「奧希替尼」指具有以下結構： 並具有以下化學名稱的化合物： N-(2-{2-二甲胺基乙基-甲胺基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)丙-2-烯醯胺甲磺酸鹽。在一個實施例中，奧希替尼以商品名 TAGRISSO® 銷售。
「阿法替尼」指具有以下結構： 並具有以下化學名稱的化合物：2-丁烯醯胺， N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3 S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲胺基)-,(2 E)-, (2 Z)-2-丁烯二酸酯 (1:2)。在一個實施例中，阿法替尼以商品名 GILOTRIF® 銷售。
「達克替尼」指具有以下結構： 並具有以下化學名稱的化合物：(2 E)- N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺一水合物。在一個實施例中，達克替尼以商品名 VIZIMPRO® 銷售。
術語「醫藥上可接受之」是指當向動物諸如例如人類 (適當時) 投予時不產生不良、過敏性、或其他不良反應的分子實體及組成物。
本發明之化合物可呈鹽的形式，例如醫藥上可接受之鹽。「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽。「醫藥上可接受之酸加成鹽」是指與無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物形成之保留游離鹼之生物有效性及性質且非為生物學或其他方面非所要的鹽，且有機酸可選自脂肪族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類的有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。在一個實施例中，該鹽由己二酸形成。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」包括衍生自無機鹼之鹼加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。特定鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括一級、二級及三級胺、取代的胺包括天然存在之取代的胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂及其類似物。特定有機非毒性鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中，鹽選自鹽酸鹽、溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、昔奈酸鹽 (xinafoate)、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇酸鹽、棕櫚酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽 (napadisylate) (萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥基乙基磺酸鹽 (isothionate) (2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-苦杏仁酸鹽、L-苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽 (esylate)、丙二酸鹽、三甲苯磺酸鹽 (mesitylate) (2-均三甲苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽 (napsylate) (2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽 (camsylate) (樟腦-10-磺酸鹽，例如 (1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽 (2-(苯甲醯基胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽 (orotate)、二甲苯酸鹽 (xylate) (對二甲苯-2-磺酸鹽) 及撲酸鹽 (2,2’-二羥基-1,1’-二萘基甲烷-3,3’二羧酸鹽)。
術語「抑制」及「減少」或這些術語之任何變型包括達成所要結果之任何可測量減小或完全抑制。例如，活性相較於正常活性之減少可為減小約、至多約、或至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多、或其中可導出之任何範圍。
術語「EGFR 拮抗劑」、「EGFR 抑制劑」或「EGFR 特異性拮抗劑」在本文中可互換使用，並且是指能夠結合至 EGFR、降低 EGFR 表現水準或中和、阻斷、抑制、廢除、降低或乾擾 EGFR 生物活性的分子。可用於本發明方法的 EGFR 特異性拮抗劑包括本文提供之化合物以及特異性結合至 EGFR 的多肽、抗 EGFR 抗體及其抗原結合片段，以及特異性結合至 EGFR 從而隔絕其結合至一種或多種受體或配體的分子及衍生物。EGFR 特異性拮抗劑亦包括 EGFR 多肽之拮抗劑變異體，與編碼 EGFR 多肽之核酸分子的至少一個片段互補的反義核苷鹼基寡聚物；與編碼 EGFR 多肽之核酸分子的至少一個片段互補的小 RNA；靶向 EGFR 之核糖核酸酵素；針對 EGFR 之肽體；及 EGFR 適體。因此，術語「EGFR 活性」具體地包括 EGFR 之 EGFR 媒介之生物活性。在某些實施例中，EGFR 拮抗劑將 EGFR 之表現水平或生物活性降低或抑制至少 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90% 或以上。
「抗 EGFR 抗體」是如本文定義的 EGFR 抑制劑並且是以足夠的親和力及特異性結合至 EGFR 的抗體。在某些實施例中，抗體將對 EGFR 具有足夠高的結合親和力，例如，該抗體能夠以 100 nM-1 pM 之間的 K d值結合 hEGFR。可以例如藉由基於表面電漿子共振的測定（如 PCT 申請案公開號 WO2005/012359 中描述的 BIAcore® 測定）；酶聯免疫吸附測定 (ELISA)；及競爭測定（例如放射免疫測定 (RIA)）來確定抗體親和力。
在某些實施例中，EGFR 抑制劑（例如，本文所述之化合物或本文所述之抗 EGFR 抗體）可用作治療劑以靶向且干擾其中涉及 EGFR 活性的疾病或症狀。此外，可使 EGFR 抑制劑經受其他生物活性測定，以便例如評估其作為治療劑之有效性。該等測定為本領域中已知且在抗 EGFR 抗體的情況下，視標靶抗原及該抗體之預期用途而定。在一個實施例中，抗 EGFR 抗體為單株抗體。在另一實施例中，抗 EGFR 抗體是重組人源化抗 EGFR 單株抗體。
如本文所用，「西妥昔單抗」是指特異性結合至人表皮生長因子受體 (EGFR) 的胞外域的重組人/小鼠嵌合單株抗體。西妥昔單抗由鼠抗 EGFR 抗體的 Fv 區域與人 IgG1 重鍊及 κ 輕鏈恆定區域構成，並且具有約 152 kDa 的分子量。西妥昔單抗在哺乳動物（鼠骨髓瘤）細胞培養中產生。在一個實施例中，西妥昔單抗以商品名 ERBITUX® 銷售。
如本文所用，「帕尼單抗」是指在基因工程化哺乳動物（中國倉鼠卵巢）細胞中產生的具有約 147 kDa 的分子量的人 IgG2 κ 單株抗體。帕尼單抗特異性結合至正常細胞及腫瘤細胞上的 EGFR，並競爭性抑制 EGFR 配體的結合。在一個實施例中，帕尼單抗以商品名 VECTIBIX® 銷售。
術語「癌症」是指由身體部分的異常細胞不受控制的分裂引起的疾病。在一個實施例中，癌症為肺癌。在另一實施例中，癌症為 NSCLC。在另一實施例中，癌症為大腸直腸癌（例如轉移性 CRC）。在另一實施例中，癌症為胰臟癌。如本文所用，「癌症」是指特徵在於具有 KRas G12C突變的癌症。
如本文所用，「治療」包括用有效量的治療劑（例如，EGFR 抑制劑或化合物 1）或治療劑的組合（例如，EGFR 抑制劑及化合物 1）進行治療。在一個實施例中，治療是指用有效量的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼進行治療。在一個實施例中，治療是指用有效量的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及西妥昔單抗進行治療。治療可以是一線治療（例如，患者可能先前未接受過治療或未接受過既往全身療法），或者是二線或晚期治療。例如，若與本文所述之癌症相關之一種或多種症狀得到減輕或消除，包括但不限於減少癌細胞增生（或破壞癌細胞）、減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量及/或延長患者之存活期，則患者得以成功「治療」。
術語「遲滯疾病之進展」是指延遲、阻滯、減緩、延緩、穩定及/或推遲本文所述之癌症的發展。該遲滯可具有不同之時間長度，取決於本文所述之癌症及/或被治療之患者的病史。如熟習此項技術者所顯而易見者，充分或顯著之遲滯實際上可涵蓋預防，蓋因該患者未發展出癌症。
在本文中，「有效量」是指達成治療結果的本文所述之治療劑（例如，EGFR 抑制劑及/或化合物 1）的量。在一些實例中，治療劑或治療劑組合的有效量是達成如本文提供之臨床終點的藥劑或藥劑組合的量。在一個實施例中，有效量是指化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的量及厄洛替尼的量。在一個實施例中，有效量是指化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的量及西妥昔單抗的量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者年齡、性別及體重、以及該試劑於該患者體內引起所欲反應之因素而改變。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。在一些實施例中，有效量的藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制（亦即，減緩或終止）癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤轉移；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤生長；及/或減輕與該疾病相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次給藥中投予。本文所述之藥物、化合物、醫藥組成物、或組合療法的有效量可為足以直接或間接地完成治療處理的量。
「客觀反應率 (Objective response rate)」或「ORR」指研究者根據 RECIST v1.1 確定的具有經確認之間隔 ≥ 4 個週之兩次連續完全反應或部分反應的患者百分比。
「緩解持續時間」或「DOR」指自檔案化客觀緩解首次出現至研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
「疾病無惡化存活期」或「PFS」指自註冊至首次記錄研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化發生之日或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。
如本文所用，「完全反應」及「CR」是指全部靶點病灶的消失及（若適用）腫瘤標記水準的標準化。
如本文所用，「部分反應」及「PR」指一個或多個‑非靶點病灶持續存在及/或（若適用）腫瘤標記物水準維持高於正常限值。PR 亦可指靶點病灶直徑之和減小 ≥ 30%，不存在 CR、新病灶以及非靶點病灶之明確惡化。
「投予期」或「週期」係指代包含投予本文所述之一種或多種藥劑（例如化合物 1 及 EGFR 抑制劑）的時間段以及視情況之不包含投予本文所述之一種或多種藥劑的時間段。例如，一個週期總計可以是 21 天，並且包括在該週期的每一天投予一種或多種本文所述之藥劑（例如化合物 1 及 EGFR 抑制劑）。在另一實例中，一個周期之總時長可為 28 天，並且包括投予一種或多種本文所述之藥劑（例如化合物 1 及 EGFR 抑制劑） 21 天以及 7 天之中止期。「中止期」係指代其中不投予本文所述之藥劑（即化合物 1 及 EGFR 抑制劑）中至少一者的時間段。在一個實施例中，中止期係指代其中本文所述之藥劑（即化合物 1 及 EGFR 抑制劑）中無一被投予的時間段。如本文所提供，在一些情況下，中止期包括投予另一藥劑，該另一藥劑並非化合物 1 或 EGFR 抑制劑。在此類情況下，於中止期投予另一試劑應不對投予本文所述之試劑造成干擾或損害。在一種情況下，如本文所用的週期是指沒有中止期的 21 天週期。
「給藥方案」指投予本文所述之藥劑的包含一個或多個週期的時間段，其中各週期可包括於不同時間點或以不同之量投予本文所述之藥劑。
「QD」指每天一次投予本文所述之藥劑。
「BID」指每天兩次投予本文所述之藥劑。
「Q1W」是指每週一次投予本文所述之藥劑。
「PO」指口服投予本文所述試劑。
「IV」指靜脈內投予本文所述之任何藥劑。
分級之不良事件指如藉由 NCI CTCAE 建立之嚴重程度分級表。在一個實施例中，不良事件根據下表分級。
等級 嚴重程度
1 輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀察；或未指示干預
2 中度；指示進行最小、局部或非侵襲性干預；或與限制年齡‑相適應的日常生活之工具性活動 a
3 重度或具有醫學意義，但不會立即危及‑生命；指示住院治療或延長住院時間；致殘；或限制日常生活之自我‑護理活動 b, c
4 指示有危及生命之後果或亟需干預 d
5 與不良事件有關之死亡 d
術語「患者」係指人患者。患者可以是成年人。
本文中之術語「抗體」特定言之，涵蓋單株抗體（包括全長單株抗體）、多株抗體、多特異性抗體（例如雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展現所需生物活性。在一個實例中，抗體為全長單株抗體。
如本文所用，術語 IgG「同功型」或「亞型」係指由其恆定區的化學和抗原特性所定義之免疫球蛋白的任何亞型。
根據其重鏈恆定域之胺基酸序列，抗體（免疫球蛋白）可歸類為不同的類別。有五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干者可進一步分成子類（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、γ、ɛ、γ 及 μ。不同類別之免疫球蛋白的次單位結構及三維構型為熟知的且一般描述於例如Abbas等人, Cellular and Mol. Immunology, 第4版. (W.B.Saunders, Co., 2000) 所述。抗體可以是較大融合分子的一部分，其藉由抗體與一種或多種其他蛋白質或肽的共價或非共價締合形成。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用以指呈其基本上完整形式、不為如下文所定義之抗體片段的抗體。該等術語指包含 Fc 區域的抗體。
本文中的術語「Fc 域」或「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異 Fc 區域。在一個方面，人 IgG 重鏈 Fc 區域從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈的羧基端。但是，由宿主細胞產生的抗體可能經歷重鏈 C 端的一種或多種，特定而言一種或兩種胺基酸之翻譯後切割。因此，由宿主細胞透過表現編碼全長重鏈的特定核酸分子而產生的抗體可包括全長重鏈，或者可包括全長重鏈的切割變體。重鏈的最後兩個 C 端胺基酸為甘胺酸 (G446) 及離胺酸 (K447)。因此，可以存在或可以不存在 Fc 區域之 C 端離胺酸 (Lys447) 或 C 端甘胺酸 (Gly446) 及離胺酸 (Lys447)。除非另有說明，否則包括 Fc 區域之重鏈之胺基酸序列在本文中表示不含 C 端離胺酸 (Lys447)。在一個方面，包含在本文公開的抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸-離胺酸二肽（G446 和 K447）。在一個方面，包含在本文公開的抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸殘基 (G446)。在一個方面，包含在本文公開的抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外 C 端離胺酸殘基 (K447)。在一個實施例中，Fc 區域包含重鏈的單個胺基酸取代 N297A。除非本文另有說明，否則 Fc 區或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991)。
「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥組成物中。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳地包含其抗原‑結合區域。在一些情況下，本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括 Fab、Fab'、F(ab’) 2及 Fv 片段；二價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子（例如 scFvs）；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即群體中包含的受試者抗體係相同的且/或結合相同抗原決定位，但不包括，例如，含有天然生成之突變或產生於單株抗體製劑生產過程中的可能的變異體抗體，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定位) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法。
如本文所用，術語「超可變區」或「HVR」係指抗體可變域中序列高變並決定抗原結合特異性的各個區域，例如「互補決定區」(「CDR」)。
一般而言，抗體包含六個 CDR；三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2) 及 96-101 (H3) 處之超變環（Chothia 及 Lesk，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）； (b) 存在於胺基酸殘基 24--34 (L1)、50--56 (L2)、89--97 (L3)、31-35b (H1)、50--65 (H2) 及 95--102 (H3) 處之 CDR（Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版 Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda, MD (1991)）；及 (c) 存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2) 及 93-101 (H3) 處之抗原觸點（MacCallum 等人，J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)）。
除非另有說明，否則 CDR 根據 Kabat 等人在上述文獻中所述之方法來確定。熟習此項技術者將理解，亦可以根據 Chothia 在上述文獻、McCallum 在上述文獻中所述之方法或任何其他科學上接受之命名系統來確定 CDR 名稱。
「框架」或「FR」係指互補決定區 (CDR) 之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，CDR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4。
術語「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指用於Kabat等人（見上文）中抗體之編譯之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用該編號系統，實際線性胺基酸序列可包含較少或額外的胺基酸，其對應於可變域的 FR 或 HVR 的縮短或插入。例如，重鏈可變域可包括在 H2 的殘基 52 之後單個胺基酸插入（根據 Kabat 為殘基 52a）及在重鏈 FR 殘基 82 之後的插入殘基（例如，根據 Kabat 為殘基 82a、82b、及 82c 等）。可藉由比對給定抗體之序列同源性區域與「標準」Kabat 編號序列來確定該抗體之殘基的 Kabat 編號。
Kabat編號系統一般在提及可變域中之殘基（大致輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113）時使用（例如Kabat等人, Sequences of Immunological Interest.第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。「EU編號系統」或「EU索引」一般在提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時使用（例如Kabat等人, 前述中報導之EU索引）。「如 Kabat 中的 EU 索引」是指人 IgG1 EU 抗體的殘基編號。
術語「藥品說明書」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、給藥途徑、組合療法、禁忌症及/或警告等資訊。
如本文所用，「與……組合」是指除了另一種治療方式之外還投予一種治療方式，例如，包括投予本文所述之 EGFR 抑制劑（例如，厄洛替尼或西妥昔單抗）及化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之治療方案。因此，「與……聯合」係指在向患者投予一種治療方式之前、之中或之後投予另一種治療方式。
與一種或多種其他藥物「同時」投予的藥物與一種或多種其他藥物在同一治療週期、在治療的同一天，以及視情況與一種或多種其他藥物同時投予。例如，對於每三週給予一次的癌症療法，同時投予的藥物各自在 3 週週期的第 1 天投予。 組合療法
本文提供了組合療法（組成物），其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及本文所述之 EGFR 抑制劑。在一個實施例中，是一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及吉非替尼。在另一個實施例中，是一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及奧希替尼。在另一個實施例中，是一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及達克替尼。在再一個實施例中，是一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及阿法替尼。在再一個實施例中，是一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及帕尼單抗。在一個較佳實施例中，是一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及厄洛替尼或西妥昔單抗。在另一個較佳實施例中，組合療法包含厄洛替尼。在另一個此種實施例中，組合療法包含西妥昔單抗。
本文進一步提供了組合療法（組成物），其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及 EGFR 抑制劑化合物（例如吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼）。在一個此種實施例中，EGFR 抑制劑為厄洛替尼。
本文進一步提供了組合療法（組成物），其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及抗 EGFR 抗體（例如帕尼單抗或西妥昔單抗）。在一個此種實施例中，抗 EGFR 抗體是西妥昔單抗。
在一個態樣中，本文提供一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）。在一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療某些包含 KRas G12C突變之實性瘤。在一個此種實施例中，組合療法可用於治療某些包含 KRas G12C突變之實性瘤，其中 EGFR 抑制劑未被批准用於在該等腫瘤中投予。
在一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療某些類型之如本文所述包含 KRas G12C突變之肺癌。在一個此種實施例中，肺癌是包含 KRas G12C突變之非小細胞肺癌 (NSCLC)。
在另一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療包含 KRas G12C突變之大腸直腸癌。在一個此種實施例中，本文所述可用於治療包含 KRas G12C突變之大腸直腸癌之組合療法與一種或多種額外藥劑組合投予。在一個此種實施例中，額外 藥劑為伊立替康。在另一個此種實施例中，額外藥劑包含 FOLFIRI（即投予亞葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康）。在另一個此種實施例中，添加劑包含 FOLFOX（即投予亞葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑）。
在另一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療包含 KRas G12C突變之胰臟癌。在一個此種實施例中，本文所述可用於治療包含 KRas G12C突變之胰臟癌之組合療法與一種或多種額外藥劑組合投予。在一個此種實施例中，額外藥劑為吉西他濱。
在一個態樣中，本文提供了一種組合療法，其包含在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）。在該等實施例中，組合療法可用於治療包含如本文所述的 KRas G12C突變之實性瘤（例如肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌）。
在一個態樣中，本文提供了一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及厄洛替尼，其係在該第一週期的第 1-21 天 QD 投予。
在另一態樣中，本文提供了一種組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及西妥昔單抗，其係在該第一 21 天週期的第 1 天開始 Q1W 投予。
在本文所述組合療法之一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以固定劑量 QD 投予形式投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽被調配為錠劑或膠囊。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽被調配（及投予）為膜包衣錠劑。
在本文所述組合療法之一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 5mg-600mg、5mg-500mg、5mg-400mg、5mg-300mg、5mg-250mg、5mg-200mg、5mg-150mg、5mg-100mg、5mg-50mg、5mg-25mg、25mg-600mg、25mg-500mg、25mg-400mg、25mg-300mg、25mg-250mg、25mg-200mg、25mg-150mg、25mg-100mg、25mg-50mg、50mg-800mg、50mg-700mg、50mg-600mg、50mg-500mg、50mg-400mg、50mg-300mg、50mg-250mg、50mg-200mg、50mg-150mg 或 50mg-100mg QD 之量投予。在另一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg 或 500mg 之量投予。在另一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg 或 800mg 之量投予。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 300-600mg 之量投予。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 400mg 的量投予。在一個較佳實施例中，本文所述之組合療法之化合物 1 作為己二酸鹽投予。在該等實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之量作為相對於游離鹼形式之量投予。
在本文所述之組合療法之一個實施例中，EGFR 抑制劑係根據藥品仿單投予。
在一個實施例中，本文所述的組合療法包含厄洛替尼，其中厄洛替尼以約 25mg-200mg、25mg-150mg、25mg-100mg 或 25mg-50mg 之量投予。在一個實施例中，厄洛替尼係以約 100mg 之量投予。在另一實施例中，厄洛替尼係以約 150mg 之量投予。
在一個實施例中，厄洛替尼作為本文所述組合療法之組分以 150 mg QD 之量投予。在另一個實施例中，厄洛替尼作為本文所述組合療法之組分以 100 mg QD 之量投予。在該等實施例中，厄洛替尼可以與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽組合以包含在 21 天週期中投予各藥劑 QD 之給藥方案投予。在一個此種實施例中，厄洛替尼與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在各劑量之間與水同時投予。在一個實施例中，可以減少在本文所述組合療法中投予之厄洛替尼之量。在一個實施例中，厄洛替尼之量以 25 或 50 mg 的增量減少。
在另一個實施例中，本文所述組合療法包含西妥昔單抗，其中西妥昔單抗以約 200-400 mg/m 2之量投予。在一個實施例中，西妥昔單抗以約 400 mg/m 2之量作為第一/初始劑量投予。在另一實施例中，西妥昔單抗係以約 250 mg/m 2之量投予。在一個此種實施例中，西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量，及以第一 21 天週期的 250 mg/m 2Q1W 之量投予。
本文還提供包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及吉非替尼之組合療法，其中吉非替尼對於各 21 天週期以 250mg QD 之量投予。
本文進一步提供了包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及奧希替尼之組合療法，其中奧希替尼對於各 21 天週期以 80mg QD 之量投予。
本文進一步提供了包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及達克替尼之組合療法，其中達克替尼對於各 21 天週期以 45 mg QD 之量投予。
本文再提供包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿法替尼之組合療法，其中阿法替尼對於各 21 天週期以 40 mg QD 之量投予。
本文再提供了包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及帕尼單抗之組合療法，其中帕尼單抗對於各 21 天週期以 6 mg/kg Q2W 之量投予。
在一個較佳實施例中，本文所述組合療法包含如本文所述 QD 投予之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，及厄洛替尼，其中厄洛替尼以約 150 mg QD 之劑量投予患者。在另一個較佳實施例中，本文所述組合療法包含如本文所述 QD 投予之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，及西妥昔單抗，其中西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量以及以第一 21 天週期的 250 mg/m 2Q1W 投予。
在一個實施例中，本文所述組合療法用於治療包含 KRas G12C突變的肺癌。在一個此種實施例中，組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）以及選自由厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼所組成之群組的 EGRF 抑制劑化合物。在另一個此種實施例中，組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及厄洛替尼，其中組合療法用於治療包含如本文所述的 KRas G12C突變的肺癌。在一個實施例中，本文所述組合療法用於治療包含 KRas G12C突變的肺癌，其中組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸）及抗 EGFR 抗體（例如帕尼單抗）。在該等實施例中，肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)。在一個此種實施例中，肺癌為腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。肺癌可為 I 期或 II 期肺癌。在一個實施例中，肺癌為 III 期或 IV 期肺癌。
在另一個實施例中是可用於治療包含 KRas G12C突變的肺癌之組合療法，其中組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中化合物 1 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及厄洛替尼，其中厄洛替尼在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。在一個較佳實施例中，肺癌是 NSCLC（例如轉移性 NSCLC）。
在再一個實施例中是可用於治療包含 KRas G12C突變的肺癌之組合療法，其中組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中化合物 1 在第一 21 天週期的第 1-21 天以約 50mg-500mg 之量 QD 投予，及厄洛替尼，其中厄洛替尼在第一 21 天週期的第 1-21 天以約 150 mg 之量 QD 投予。在一個較佳實施例中，該肺癌為 NSCLC。在一個實施例中，厄洛替尼係根據藥品仿單投予。
在另一個實施例中，本文所述之組合療法可用於治療包含 KRas G12C突變之 CRC。在一個特定實施例中，組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）以及選自西妥昔單抗或帕尼單抗的抗 EGFR 抗體，其中組合療法用於治療包含如本文所述的 KRas G12C突變的 CRC。在一個較佳實施例中，是包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及西妥昔單抗之組合療法，其中该組合療法用於治療包含如本文所述的 KRas G12C突變的 CRC。在一個此類實施例中，CRC 是轉移性 CRC (mCRC)。在一個實施例中，組合療法用於包含 KRas G12C突變的 CRC 之一線治療。在另一個實施例中，組合療法用於包含 KRas G12C突變的 CRC 之二線治療。在一個此類實施例中，患者之前已經出現疾病進展，該疾病之前已經用 KRas G12C抑制劑治療過。
在組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及西妥昔單抗並且可用於治療包含 KRas G12C突變之 CRC 之該等實施例中，本文所述之患者亦可投予 FOLFIRI 方案或伊立替康。
在組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及抗 EGFR 抗體（例如帕尼單抗）並且可用於治療包含 KRas G12C突變之 CRC 之該等實施例中，本文所述之患者亦可被投予 FOLFOX 方案。
在另一個實施例中是可用於治療包含 KRas G12C突變之 CRC 之組合療法，其中組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中化合物 1 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予，及西妥昔單抗，其中西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量以及在第一 21 天週期之 250 mg/m 2Q1W 下投予。在一個較佳實施例中，CRC 是轉移性 CRC (mCRC)。
在另一個實施例中是可用於治療包含 KRas G12C突變之 CRC 之組合療法，其中組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中化合物 1 在第一 21 天週期的第 1-21 天以約 50mg-500mg 之量 QD 投予，及西妥昔單抗，其中西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量以及在第一 21 天週期之 250 mg/m 2Q1W 下投予。在一個較佳實施例中，CRC 是轉移性 CRC (mCRC)。在一個實施例中，西妥昔單抗係根據藥品仿單投予。
在一個實施例中，本文所述組合療法用於治療包含 KRas G12C突變的胰臟癌。在一個特定實施例中，組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及厄洛替尼，其中組合療法用於治療包含如本文所述的 KRas G12C突變的胰臟癌。
在一個此種實施例中，組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中化合物 1 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予並且厄洛替尼在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。
在另一個此種實施例中，組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中化合物 1 在第一 21 天週期的第 1-21 天以約 50mg-500mg 之量 QD 投予，並且厄洛替尼在第一 21 天週期的第 1-21 天以 100mg 或 150mg 之量 QD 投予。在一個此種實施例中，如本文所述，厄洛替尼係以約 150 mg QD 之量投予。在另一此種實施例中，如本文所述，厄洛替尼係以約 100 mg QD 之量投予。在一個實施例中，厄洛替尼係根據藥品仿單投予。 治療方法
本文還提供了治療患有本文所述實性瘤（例如肺癌、CRC 或胰臟癌）之患者的包含 KRas G12C突變之實性瘤之方法。在一個實施例中，是一種治療患有此種實性瘤之患者的包含 KRas G12C突變之肺癌、CRC 或胰臟癌之方法，該方法包含向患者投予有效量之組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽其可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及本文所述之 EGFR 抑制劑（例如選自由厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼所組成之群組的 EGFR 抑制劑化合物或包含帕尼單抗或西妥昔單抗之抗 EGFR 抗體）。在一個實施例中，是一種治療患有此種實性瘤之患者的包含 KRas G12C突變之肺癌、CRC 或胰臟癌之方法，該方法包含向患者投予有效量之組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽其可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及厄洛替尼或西妥昔單抗。
在一個態樣中，本文提供一種治療患有包含 KRas G12C突變之肺癌之患者的此種肺癌之方法，該方法包含向患者投予有效量之組合療法，其包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽其可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）以及選自由厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼所組成之群組的 EGFR 抑制劑化合物。在一個態樣中，本文提供了一種治療患有由 KRas G12C突變媒介之肺癌之此種肺癌的患者之方法，該方法包含向患者投予有效量之組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及厄洛替尼。
在本文提供之方法之一個實施例中，肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)。在本文提供之方法之另一個實施例中，肺癌是腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在一個此種實施例中，癌症為肺腺癌。在另一此種實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在另一實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在又另一實施例中，肺癌是腺瘤、類癌瘤或未分化癌。肺癌可為 I 期或 II 期肺癌。在一個實施例中，肺癌為 III 期或 IV 期肺癌。
本文還提供一種治療患有包含 KRas G12C突變之 NSCLC 之患者的此種癌症之方法，其中該方法包含向患者投予有效量之如本文所述包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予有效量之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予有效量之厄洛替尼。在本文提供之方法之一個實施例中，該方法用於治療腺癌。在本文提供之方法之一個實施例中，該方法包含 2 個或更多個週期。在一個此種實施例中，該方法用於治療一線 NSCLC。
本文還提供一種治療患有包含 KRas G12C突變之 NSCLC 之患者的此種癌症之方法，其中該方法包含向患者投予有效量之如本文所述包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予 50mg-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 150 mg 厄洛替尼。
在另一個態樣中，本文提供了一種在治療患有包含 KRas G12C突變之 CRC 之患者的 CRC 之方法，該方法包含向患者投予有效量之組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及本文所述之抗 EGFR 抗體（例如帕尼單抗或西妥昔單抗）。在本文提供之方法之另一個實施例中是一種治療患有包含 KRas G12C突變之 CRC 之患者的 CRC 之方法，該方法包含向患者投予有效量之組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸）及西妥昔單抗。
本文還提供一種治療患有包含 KRas G12C突變之 CRC 之患者的此種癌症之方法，其中該方法包含向患者投予有效量之如本文所述包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予有效量之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天開始投予有效量之西妥昔單抗 Q1W。在一個此種實施例中，如本文所述的 250 或 400 mg/m 2。在本文提供之方法之一個實施例中，該方法包含 2 個或更多個週期。
本文還提供一種治療患有包含 KRas G12C突變之 CRC 之患者的此種癌症之方法，其中該方法包含向患者投予有效量之如本文所述包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予 50mg-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天投予約 400 mg/m 2西妥昔單抗，於其後投予約 250 mg/m 2西妥昔單抗 Q1W。
在用於治療包含 KRas G12C突變之 CRC 之該等方法的一個實施例中，該等方法進一步包含向患者投予有效量之如本文所述之 FOLFIRI 或伊立替康。
本文還提供了一種治療患有包含 KRas G12C突變之胰臟癌之患者的胰臟癌之方法，該方法包含向患者投予有效量之組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及厄洛替尼。
在另一實施例中，是一種治療患有包含 KRas G12C突變之 胰臟癌之患者的此種癌症之方法，其中該方法包含向患者投予有效量之如本文所述包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予有效量之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予有效量之厄洛替尼。在一個此種實施例中，如本文所述，厄洛替尼係以約 100 mg 或 150 mg 之量投予。在一個實施例中，厄洛替尼以 100 mg之量投予。在另一個此種實施例中，如本文所述，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50mg-500mg 之量投予。
在本文所述方法之一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 5mg-600mg、5mg-500mg、5mg-400mg、5mg-300mg、5mg-250mg、5mg-200mg、5mg-150mg、5mg-100mg、5mg-50mg、5mg-25mg、25mg-600mg、25mg-500mg、25mg-400mg、25mg-300mg、25mg-250mg、25mg-200mg、25mg-150mg、25mg-100mg、25mg-50mg、50mg-800mg、50mg-700mg、50mg-600mg、50mg-500mg、50mg-400mg、50mg-300mg、50mg-250mg、50mg-200mg、50mg-150mg 或 50mg-100mg QD 之量投予。在另一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg 或 500mg 之量投予。在另一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg 或 800mg 之量投予。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 300-600mg 之量投予。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 400mg 的量投予。在一個較佳實施例中，本文所述之組合療法之化合物 1 作為己二酸鹽投予。在該等實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之量作為相對於游離鹼形式之量投予。
本文提供之方法可包括投予本文所述之組合療法作為給藥方案的一部分。在此一個實施例中，給藥方案包含一個或多個週期。在另一實施例中，給藥方案包含至少 2 個週期。在另一實施例中，給藥方案包含 2-3 個週期。在另一態樣中，本文提供給藥方案，其包含 2、3、4、5、6、8、10、12、16、18、20、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期。在又另一實施例中，給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18、2-12 或 2-6 個週期。在一個實施例中，給藥方案包括以任意數量的週期投予本文所述之組合療法，直到期望的反應（例如 PFS、OS、ORR 及/或 DOR）達到所需的結果（例如相較於本文的對照組 PFS、OS、ORR 及/或 DOR 提升）。在另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到產生毒性或患者經歷一個或多個阻止進一步投予的不良事件 (AE)。在又另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到疾病惡化。
在本文提供之方法之一個實施例中，向患者投予抗 EGFR 抗體總計 1 至 50 劑，例如，1 至 50 劑、1 至 45 劑、1 至 40 劑、1 至 35 劑、1 至 30 劑、1 至 25 劑、1 至 20 劑、1 至 15 劑、1 至 10 劑、1 至 5 劑、2 至 50 劑、2 至 45 劑、2 至 40 劑、2 至 35 劑、2 至 30 劑、2 至 25 劑、2 至 20 劑、2 至 15 劑、2 至 10 劑、2 至 5 劑、3 至 50 劑、3 至 45 劑、3 至 40 劑、3 至 35 劑、3 至 30 劑、3 至 25 劑、3 至 20 劑、3 至 15 劑、3 至 10 劑、3 至 5 劑、4 至 50 劑、4 至 45 劑、4 至 40 劑、4 至 35 劑、4 至 30 劑、4 至 25 劑、4 至 20 劑、4 至 15 劑、4 至 10 劑、4 至 5 劑、5 至 50 劑、5 至 45 劑、5 至 40 劑、5 至 35 劑、5 至 30 劑、5 至 25 劑、5 至 20 劑、5 至 15 劑、5 至 10 劑、1 至 50 劑、1 至 45 劑、1 至 40 劑、1 至 35 劑、1 至 30 劑、1 至 25 劑、1 至 20 劑、1 至 15 劑、1 至 10 劑、1 至 8 劑、1 至 6 劑、1 至 5 劑、10 至 50 劑、10 至 45 劑、10 至 40 劑、10 至 35 劑、10 至 30 劑、10 至 25 劑或 10 至 20 劑。在一個此種實施例中，向患者投予抗 EGFR 抗體（例如西妥昔單抗）總計 1 至 10 劑。在另一個此種實施例中，向患者投予抗 EGFR 抗體（例如西妥昔單抗）總計 5、6、7、8、9 或 10 劑。在一個較佳實施例中，抗 EGFR 抗體（例如西妥昔單抗）之該等劑量係靜脈內投予。
在某些實施例中，本文所述組合療法之治療劑（例如化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼或西妥昔單抗）可以此項技術中已知之任何合適的方式投予。例如，EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）可以作為化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽依次（在不同天）或同時（在同一天或在同一治療週期期間）投予。在一個實施例中，EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後投予。在一些情況下，EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後及同一天投予。在一個實施例中，EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）可在同一天在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後投予。例如，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽可以在各週期的第 1 天投予 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）之前在各週期的第 1 天投予，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽然後在 21 天週期的接下來 20 天 QD 投予。
在一個較佳實施例中，西妥昔單抗在化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後（例如約 120 分鐘）靜脈內投予。如果第一次輸注係耐受，則第二次西妥昔單抗在 60 分鐘 ± 10 分鐘內靜脈注射投予。在一些實例中，西妥昔單抗以靜脈推注或丸劑形式投予。
本文還提供了治療患有包含 KRas G12C突變之肺癌之患者的此種癌症的方法，其中該方法包含向患者投予治療方案，該治療方案包含有效量之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如己二酸鹽）以及選自由厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）所組成之群組的 EGFR 抑制劑化合物。在該等方法之一個實施例中，化合物 1 是己二酸鹽並且 EGFR 抑制劑化合物是厄洛替尼。在該等方法之另一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽如本文所述且以本文所述之量（例如 50mg-500mg）QD 投予。在該等方法之另一個實施例中，厄洛替尼如本文所述且以本文所述之量（例如 150 mg）QD 投予。在該等方法中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 EGFR 抑制劑可如本文所述投予。在該等方法中，肺癌可以是包含 KRas G12C突變的 NSCLC。
本文還提供了治療患有包含 KRas G12C突變之 CRC 之患者的此種癌症的方法，其中該方法包含向患者投予治療方案，該治療方案包含有效量之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如己二酸鹽）以及本文所述之抗 EGFR 抗體（例如西妥昔單抗）。在該等方法之一個實施例中，化合物 1 是己二酸鹽並且本文所述之抗 EGFR 抗體是西妥昔單抗。在該等方法之另一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽如本文所述且以本文所述之量（例如 50mg-500mg）QD 投予。在該等方法之另一個實施例中，西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2西妥昔單抗之量投予，於其後投予約 250 mg/m 2西妥昔單抗 Q1W。在該等方法中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及西妥昔單抗可如本文所述投予。
在另一個實施例中，是一種在患有此類癌症之患者中用於治療包含 KRas G12C突變之 CRC 之方法，其中該方法包含向患者投予治療方案，該治療方案包含：(i) 在第一 21 天週期期間在第 1-21 天，QD 投予約 50mg-500mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（己二酸鹽）；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天投予約 400 mg/m 2西妥昔單抗，於其後投予約 250 mg/m 2西妥昔單抗 Q1W。
本文還提供了治療患有包含 KRas G12C突變之胰臟癌之患者的此種癌症的方法，其中該方法包含向患者投予治療方案，該治療方案包含有效量之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如己二酸鹽）以及本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼）。在該等方法之一個實施例中，化合物 1 是己二酸鹽並且本文所述之 EGFR 抑制劑化合物是厄洛替尼。在該等方法之另一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽如本文所述且以本文所述之量（例如 50mg-500mg）QD 投予。在該等方法之另一個實施例中，厄洛替尼如本文所述以約 100 mg 或 150 mg 之量 QD 投予。在該等方法中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼可如本文所述投予。
在另一個實施例中，是一種治療患有包含 KRas G12C突變之胰臟癌之患者的此種癌症之方法，其中該方法包含向患者投予治療方案，該治療方案包含 (i) 在第一 21 天週期期間在第 1-21 天向患者 QD 投予約 50mg-500mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如己二酸鹽），及 (ii) 在第一 21 天週期期間在第 1-21 天向患者 QD 投予 100 mg 或 150 mg 厄洛替尼。
在一些情況下，治療方案包括投予一種或多種額外療法，其中額外療法是一種或多種副作用限制劑（例如，旨在減輕治療副作用的發生及/或嚴重程度之藥劑，諸如止吐劑、皮質類固醇（例如，潑尼鬆或同等藥劑，例如，以 1-2 mg/kg/天之劑量）、激素補充藥物等）。
如本文所提供的患者，必須被評價並具有如本文所述之 KRas G12C突變之確認測試結果。在一個實施例中，本文所述之患者具有針對 CRC 的 KRas G12C突變的確認測試結果。在一個此類實施例中，患者先前已經用一種或多種在先療法治療。本文所述具有經診斷 NSCLC 及 KRas G12C突變之確認測試結果的患者不得具有已知伴隨第二致癌驅動因素（例如，對於 NSCLC：敏化 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK 融合、RET 融合）； 或對於結腸或直腸的腺癌：BRAF V600E 突變，ERBB2 擴增）。在一個此類實施例中，患者先前已經用一種或多種在先療法治療。在一個實施例中，使用 NGS（例如藉由 Foundation Medicine, Inc. (FMI) NGS 測定）確定該等第二致癌驅動因素。
在本文提供之方法之一個實施例中，其中本文所述之患者用包含西妥昔單抗之組合療法治療，此種患者經歷了疾病進展或對至少一種在先化療方案（例如，FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI ± 貝伐珠單抗）不耐受。
在本文提供之方法之另一個實施例中，其中本文所述之患者用包含厄洛替尼之組合療法治療，此種患者經歷了疾病進展或對至少一種在先系統性療法（例如單藥或利用研究或批准的 PD-L1/PD-1 抑制劑之組合療法）不耐受。
在一個實施例中，本文所述之患者已經接受了 KRas G12C特異性抑制劑之在先治療。
在另一個實施例中，本文所述之患者在投予本文所述之組合療法之前的 3 週內未接受化療、免疫療法或生物療法作為抗癌療法的治療，或在投予本文所述組合療法之前的 2 週內未接受激素療法的治療，但以下情況除外： (a) 針對激素敏感癌症（例如攝護腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳癌）使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 促效劑或拮抗劑之激素療法； (b) 經監管機構批准的激酶抑制劑可在投予本文所述之組合療法前最多 2 週使用，前提是任何藥物相關毒性已完全解決；或者 (c) 在投予本文所述之組合療法之前的 3 週內或五個半衰期內（以較短者為準）用研究藥劑治療。
在另一個實施例中，本文所述之患者在開始投予本文所述組合療法之前 4 週內未接受放射療法（除瞭如上所述的對骨轉移的姑息性放射及對 CNS 轉移的放射之外）作為癌症療法。在又另一實施例中，本文所述之患者在投予本文所述組合療法之前的 2 週內未接受對骨轉移的姑息性放射。
在另一個實施例中，本文所述之患者沒有特發性肺纖維化病史，組織性肺炎（例如，閉塞性細支氣管炎），藥物性肺炎或特發性肺炎，或在胸部 X 線電腦斷層掃描（CT）掃描中發現活動性肺炎的證據。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以及選自由厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼所組成之群組的 EGFR 抑制劑化合物之組合療法用於治療本文所述肺癌之用途 (UL1)。在一個實施例中，是本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於治療本文所述肺癌之用途 (UL2)。在一個此種實施例中，該肺癌為 NSCLC。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於治療本文所述肺癌之用途 (UL3)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予厄洛替尼。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50-500 mg 之量投予。在另一個此種實施例中，厄洛替尼以約 150 mg 之量投予。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於治療本文所述肺癌之用途 (UL4)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 50-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 150 mg 厄洛替尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以及選自由厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼所組成之群組的 EGFR 抑制劑化合物之組合療法用於製造供治療本文所述肺癌的藥物之用途 (UL5)。在一個此種實施例中，EGFR 抑制劑為厄洛替尼。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於製造供治療本文所述肺癌的藥物之用途 (UL6)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予厄洛替尼。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50-500 mg 之量投予。在另一個此種實施例中，厄洛替尼以約 150 mg 之量投予。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於製造供治療本文所述肺癌的藥物之用途 (UL7)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 50-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 150 mg 厄洛替尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。
在本文所述用途之該等實施例中，肺癌可以是 NSCLC。在本文所述用途之另一個此種實施例中，本文所述患者被診斷患有由 KRas G12C突變媒介之 NSCLC。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以及選自由西妥昔單抗或帕尼單抗所組成之群組的抗 EGFR 抗體之組合療法用於治療本文所述 CRC 之用途 (UC1)。在一個實施例中，是本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及西妥昔單抗之組合療法用於治療本文所述 CRC 之用途 (UC2)。在一個此种實施例中，CRC 是 mCRC。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及西妥昔單抗之組合療法用於治療本文所述 CRC 之用途 (UC3)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在 21 天週期的第 1 天，投予約 400 mg/m 2西妥昔單抗。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50-500 mg 之量投予。在另一個此種實施例中，西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量投予，其後以約 250 mg/m 2Q1W 之量投予西妥昔單抗。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及西妥昔單抗之組合療法用於治療本文所述肺癌之用途 (UC4)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 50-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天投予約 400 mg/m 2西妥昔單抗，於其後投予約 250 mg/m 2西妥昔單抗 Q1W。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以及選自由西妥昔單抗或帕尼單抗所組成之群組的抗 EGFR 抗體之組合療法用於製造供治療本文所述 CRC 的藥物之用途 (UC5)。在一個此種實施例中，抗 EGFR 抗體是西妥昔單抗。
在本文所述用途之此種實施例中，本文所述患者被診斷患有由 KRas G12C突變媒介之 CRC。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及西妥昔單抗之組合療法用於製造供治療本文所述 CRC 的藥物之用途 (UC6)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天開始投予西妥昔單抗 Q1W。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50-500 mg 之量投予。在另一個此種實施例中，西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2西妥昔單抗之量投予，其後以約 250 mg/m 2Q1W 之量投予西妥昔單抗。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及西妥昔單抗之組合療法用於製造供治療本文所述 CRC 的藥物之用途 (UC6)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 50-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天投予約 400 mg/m 2西妥昔單抗，於其後投予約 250 mg/m 2西妥昔單抗 Q1W。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 厄洛替尼之組合療法用於治療本文所述胰臟癌之用途 (UP1)。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於治療本文所述胰臟癌之用途 (UP2)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予厄洛替尼。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50-500 mg 之量投予。在另一個此種實施例中，厄洛替尼以約 100mg 之量投予。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於治療本文所述胰臟癌之用途 (UP3)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 50-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 100 mg 厄洛替尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於製造供治療本文所述胰臟癌的藥物之用途 (UP4)。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於製造供治療本文所述胰臟癌的藥物之用途 (UP5)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予厄洛替尼。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50-500 mg 之量投予。在另一個此種實施例中，厄洛替尼以約 100mg 之量投予。
本文進一步提供了本文所述包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼之組合療法用於製造供治療本文所述胰臟癌的藥物之用途 (UP6)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 50-500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予約 100mg 厄洛替尼。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。
組合治療之研發具備挑戰，包含，例如，選擇用於組合療法之試劑，該等劑可導致改進之功效同時保持可接受之毒性。一個具體挑戰需要區分該組合之增量毒性。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之組合療法（例如，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及厄洛替尼或西妥昔單抗）以包含交錯之給藥排程的給藥方案投予。在一個此種實施例中，患者具有相較於對照（例如 SOC 療法、單獨用本文所述之一種藥劑（例如化合物 1 或厄洛替尼或西妥昔單抗）治療），減少的數量或等級的不良事件 (AE)。
通常可理解，當發生不良事件時，存在四個選擇：(1) 繼續按原樣進行治療視情況搭配伴隨治療；(2) 調整給藥方案中一種或多種試劑的劑量；(3) 在給藥方案中暫停一種或多種試劑的投予；或 (4) 在給藥方案中中止一種或多種試劑的投予。在一個實施例中，化合物 1 之量沒有改變。在另一個實施例中，投予之厄洛替尼之量沒有改變。在另一個實施例中，投予之西妥昔單抗之量沒有改變。在一個實施例中，在中斷厄洛替尼或西妥昔單抗之投予的情況下，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的下一次投予發生在恢復厄洛替尼或西妥昔單抗之投予的同一天。在一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽不與食物一起投予（即患者在投予前至少 2 小時及投予後至少 1 小時不應進食）。在一個此種實施例中，西妥昔單抗之投予在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽後至少 20、30、45 或 60 分鐘進行。在另一個此種實施例中，厄洛替尼之投予在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後進行。
在一個實施例中，本文所述之患者經歷胃腸道毒性作為小於或等於 2 的等級的 AE。在一個此種實施例中，胃腸道毒性是腹瀉、噁心或嘔吐。在另一實施例中，本文所述之患者經歷光毒性作用。在此類實施例中，患者應在戶外塗防曬霜並穿防護服。
在一個實施例中，本文所述投予包含西妥昔單抗之組合療法之患者經歷皮膚反應、低鎂血症或 IRR。在另一個實施例中，本文所述投予包含厄洛替尼之組合療法之患者經歷皮膚毒性、間質性肺病 (ILD)、肝損傷、胃腸 (GI) 液體丟失、GI 穿孔或眼部毒性。
還可以向本文所述之患者投予伴隨療法，包括：(a) 抗癲癇藥物或華法林；(b) 口服避孕藥或其他允許的維持療法；(c) 止吐藥及止瀉藥，前提是在使用研究藥物進行初始治療之前，不應預防性地投予該等藥物；(d) 根據標準臨床實踐投予之止痛藥；(e) 用於骨轉移或骨質減少/骨質疏鬆症的雙膦酸鹽及狄諾塞麥療法；或 (f) 多種維生素、鈣及維生素 C、D 及 E 補充劑。
本文所述之患者可能不會同時接受包括下列之療法：(1) 強/中度 CYP3A4 抑制劑（例如阿扎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、克拉黴素、泰利黴素、紅黴素、醋竹桃黴素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地爾硫卓、奈法唑酮、米貝拉地爾、維拉帕米及葡萄柚汁或葡萄柚補充劑）或 (2) 強/中度 CYP3A4 誘導劑（例如利福平、卡馬西平、苯妥英、奧卡西平、苯巴比妥、依法韋侖、奈韋拉平、依曲韋林、莫達非尼、貫葉金絲桃素（圣約翰草）及環丙孕酮）。
在另一個實施例中，不向本文所述之患者投予減少胃酸產生之藥物，諸如質子泵抑制劑或 H2 受體拮抗劑。在另一個實施例中，投予包含厄洛替尼之組合療法之患者不應長期使用抗血管生成劑及非甾體抗炎藥 (NSAID)。
在另一個實施例中，不向本文所述之患者投予以下療法中之任一者： (a) 在投予本文所述組合療法之前的 3 週或五個半衰期（以較短者為準）或在此種治療期間，任何其他研究性療法（不包括化合物 1 或厄洛替尼或西妥昔單抗）； (b) 用於治療癌症的伴隨療法，無論是經 FDA 批准的還是實驗性的，包括化療、放射療法、免疫療法、生物療法、草藥療法或激素療法，但以下情況除外： (i) 針對激素敏感癌症（例如攝護腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳癌）使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 促效劑或拮抗劑之激素療法； (ii) 激素補充療法或口服避孕藥； (c) 明確進行性疾病的放射療法，以下系統性反應情況下的新腦轉移除外：已證明其系統性疾病得到控制的患者（定義為已獲得臨床獲益 [即，3 個月的 PR、CR 或 SD]），≥但已發展為可藉由放射治療的腦轉移的患者將被允許在研究期間繼續接受利用化合物 1 之療法，直至他們經歷其疾病的系統性進展及/或大腦中的進一步進展（基於研究員評估）。 (d) 奎尼丁或其他抗心律失常藥；或 (e) 自第 1 週期第 1 天前 7 天開始或增加劑量的造血群落刺激因子（CSF；例如粒細胞 CSF；非格司亭、粒細胞/巨噬細胞 CSF；沙格司亭、聚乙二醇非格司亭、紅血球生成素、達貝泊汀及血小板生成素）；
在此類方法的一個實施例中，病患被診斷患有本文所述的癌症。在此類方法的另一實施例中，樣品是取自受試者的腫瘤樣品。在一個此種實施例中，在投予任何本文所述療法之前採集樣品。在一個此種實施例中，在投予至少一種本文所述藥劑之前採集樣品。在一些實施例中，可以在用本文所述組合療法治療期間以指定的時間間隔採集腫瘤樣品以評估治療。
確定腫瘤或癌症是否包含 KRas G12C突變可藉由評估編碼 K-Ras 蛋白的核苷酸序列、藉由評估 K-Ras 蛋白的胺基酸序列或藉由評估推定的 K-Ras 突變體蛋白的特徵的方式進行。野生型人類 K-Ras 的序列 (例如登錄號 NP203524) 是本領域已知的。在一個此種實施例中，使用例如免疫組織化學 (IHC) 或 NGS 測序評估來自本文所述患者之樣品的 KRas G12C突變。
本文進一步提供藉由投予本文所述組合療法治療包含 KRas G12C突變之腫瘤不可知癌症之方法。在此類方法的一個實施例中，該方法包含： (a) 從疑似確診癌症患者所採集之樣品中確定是否存在 KRas G12C突變；及 (b) 向患者投予本文所述組合療法，該組合療法包含有效量之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及本文所述之 EGFR 抑制劑。
在一個此種實施例中，該 EGFR 抑制劑是厄洛替尼或西妥昔單抗。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50-500 mg 之量 QD 投予。在另一個此種實施例中，厄洛替尼以約 100 mg 或 150 mg 之量 QD 投予。在另一個實施例中，西妥昔單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量投予，於其後以約 250 mg/m 2Q1W 之量投予西妥昔單抗。
本文進一步提供治療包含 KRas G12C突變之腫瘤不可知癌症之方法，其中該方法包含： (a) 從疑似確診癌症患者所採集之樣品中確定是否存在 KRas G12C突變；及 (b) 向患者投予本文所述包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予 50mg-500mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予 100 或 150 mg 厄洛替尼。
本文進一步提供治療包含 KRas G12C突變之腫瘤不可知癌症之方法，其中該方法包含： (a) 從疑似確診癌症患者所採集之樣品中確定是否存在 KRas G12C突變；及 (b) 向患者投予本文所述包含給藥方案之組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天，QD 投予 50mg-500mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天投予約 400 mg/m 2西妥昔單抗，於其後投予約 250 mg/m 2西妥昔單抗 Q1W。
在本文所提供之方法之一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者診斷為具有 CR。在本文所提供之方法之一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者診斷為具有 PR。在本文所提供之方法之一個實施例中，根據本文所提供之方法使用組合療法治療之後，患者診斷為具有 SD。
本文亦提供藉由投予本文所述之組合療法而於本文所述之患者體內抑制腫瘤生長或產生腫瘤消退之方法。在本文提供之一個實施例中是一種抑制患有本文所述癌症之患者之腫瘤生長之方法，該方法藉由在一個或多個 21 天週期內投予組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）。在本文提供之一個實施例中是一種抑制患有 NSCLC、CRC 或胰臟癌之患者之腫瘤生長之方法，該方法藉由在一個或多個 21 天週期內投予組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）。
在本文提供之一個實施例中是一種改善患有本文所述癌症之患者之腫瘤消退之方法，該方法藉由在一個或多個 21 天週期內投予組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）。在本文提供之一個實施例中是一種改善患有本文所述 NSCLC、CRC 或胰臟癌之患者之腫瘤消退之方法，該方法藉由在一個或多個 21 天週期內投予組合療法，該組合療法包含投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）。 套組
本文所述之組合療法可提供為包含一種或多種本文所述用於投予之試劑的套組。在一個實施例中，該套組包括化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），用於與如本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）組合投予。在另一個實施例中，該套組包括與本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）一起封裝之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中該套組包含各藥劑之單獨調配劑量。
本文還提供一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）的製品或套組。在一些情況下，製品進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含使用本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）治療或延遲實性瘤（例如本文所述之肺癌、CRC 或胰臟癌）之進展）之指令。在一個此種實施例中，癌症為 NSCLC。在一個實施例中，該製品進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含使用本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼）與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）組合來治療或延遲患者之 NSCLC 之指令。在一個實施例中，該製品進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含使用本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼）與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）組合來治療或延遲患者之胰臟癌之指令。在一個實施例中，該製品進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含使用本文所述之 EGFR 抑制劑（例如西妥昔單抗）與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）組合來治療或延遲患者之 CRC 之指令。
在一些情況下，本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）及化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）在同一容器或不同容器中。適合的容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。容器可由多種材料形成，諸如玻璃、塑膠（諸如聚氯乙烯或聚烯烴）或金屬合金（諸如不鏽鋼或赫史特合金（hastelloy））。在一些實例中，容器保持製劑，並且在容器上或與容器相關的標籤可指示使用方向。製品或套組可進一步包括自商業及使用者角度來看需要之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明之藥品說明書。在一些實例中，製品進一步包括一種或多種其他試劑（例如，額外化學治療劑或抗腫瘤劑）。用於一種或多種藥劑之適合容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。
本文所述之任何製品或套組可包括根據本文所述之方法中之任一者向患者投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及/或本文所述之 EGFR 抑制劑（例如厄洛替尼或西妥昔單抗）之指令。 生物標記
在一個實施例中，在患者中測量經化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的 KRas G12C之烷基化。在一個此種實施例中，使用樣品進行測量並測試本文提供之 KRas G12C之烷基化。在另一個實施例中，對來自周邊血液之 ctDNA 生物標記（例如 KRas G12C）進行評估。
在一個實施例中，藉由對配對的治療前及治療中新鮮腫瘤生檢之分析來調節 KRAS/MAPK 靶基因（例如， DUSP6、 SPRY4）、途徑組分（例如，pERK、pS6）及相關生物標記（例如，Ki67）。 實施例
以下提供本發明之一些示例性實施例。
實施例 1：一種組合療法，其包含： (a) 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (b) EGFR 抑制劑。
實施例 2：如實施例 1 之組合療法，其中化合物 1 為其己二酸鹽。
實施例 3：如實施例 1 或 2 之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。
實施例 4：如實施例 1 至 3 中任一項之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以錠劑或膠囊口服投予。
實施例 5：如實施例 1 至 4 中任一項之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 50 mg-500 mg 之量投予。
實施例 6：如實施例 1 至 5 中任一項之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg 或 800 mg 之量投予。
實施例 7：如實施例 1 至 6 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼 (erlotinib)、吉非替尼 (gefitinib)、奧希替尼 (osimertinib)、達克替尼 (dacomitinib) 或阿法替尼 (afatinib) 或抗 EGFR 抗體。
實施例 8：如實施例 1 至 7 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼。
實施例 9：如實施例 1 至 8 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼。
實施例 10：如實施例 9 之組合療法，其中厄洛替尼係在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。
實施例 11：如實施例 1 至 10 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼，其係以約 100 mg 或 150 mg QD 之量投予。
實施例 12：如實施例 11 之組合療法，其中厄洛替尼係以約 100 mg QD 之量投予。
實施例 13：如實施例 11 之組合療法，其中厄洛替尼係以約 150 mg QD 之量投予。
實施例 14：如實施例 1 至 7 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為抗 EGFR 抗體，該抗 EGFR 抗體包含帕尼單抗 (panitumumab) 或西妥昔單抗 (cetuximab)。
實施例 15：如實施例 1 至 7 或請求項 14 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為西妥昔單抗。
實施例 16：如實施例 1 至 7 或請求項 14 至 15 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為西妥昔單抗，其係在該第一 21 天週期的第 1 天開始 Q1W 投予。
實施例 17：如實施例 1 至 7 或請求項 14 至 16 中任一項之組合療法，其中該 EGFR 抑制劑為西妥昔單抗，其係在該 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量投予並且於其後以約 250 mg/m 2Q1W 之量投予。
實施例 18：如實施例 1 至 13 中任一項之組合療法，其用於治療包含 KRas G12C突變的肺癌。
實施例 19：如實施例 18 之組合療法，其中該肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)。
實施例 20：如實施例 1 至 13 中任一項之組合療法，其用於治療包含 KRas G12C突變的胰臟癌。
實施例 21：如實施例 1 至 7 或實施例 14 至 17 中任一項之組合療法，其用於治療包含 KRas G12C突變的大腸直腸癌 (CRC)。
實施例 22：一種組合療法，其包含： (a) 本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予； (b) 厄洛替尼，其係在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。
實施例 23：如實施例 22 之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 50 mg-500 mg 之量投予，且厄洛替尼係以約 100 mg 或 150 mg 之量投予。
實施例 24：如實施例 22 或 23 中任一項之組合療法，其用於治療包含 KRas G12C突變的肺癌。
實施例 25：如實施例 22 或 23 中任一項之組合療法，其用於治療包含 KRas G12C突變的胰臟癌。
實施例 26：一種組合療法，其包含： (a) 本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予； (b) 西妥昔單抗，其係在該第一 21 天週期的第 1 天開始 Q1W 投予。
實施例 27：如實施例 26 之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 50 mg-500 mg 之量投予，且西妥昔單抗係在該 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量投予並且於其後以約 250 mg/m 2Q1W 之量投予。
實施例 28：一種治療患有由 KRas G12C突變媒介之肺癌之此種肺癌的患者之方法，該方法包含投予有效量之組合療法，該組合療法包含： (a) 本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予；及 (b) EGFR 抑制劑。
實施例 29：如實施例 28 之方法，其中該肺癌為 NSCLC。
實施例 30：如實施例 28 之方法，其中該肺癌為腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。
實施例 31：如實施例 28 至 30 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼或阿法替尼。
實施例 32：如實施例 28 至 31 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼。
實施例 33：如實施例 28 至 32 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼，其係在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。
實施例 34：如實施例 28 至 33 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼，其係以約 150 mg QD 之量投予。
實施例 35：一種治療患有由 KRas G12C突變媒介之大腸直腸癌 (CRC) 之此種 CRC 的患者之方法，該方法包含投予有效量之組合療法， (a) 本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予；及 (b) EGFR 抑制劑。
實施例 36：如實施例 35 之方法，其中該 EGFR 抑制劑為抗 EGFR 抗體，該抗 EGFR 抗體包含帕尼單抗或西妥昔單抗。
實施例 37：如實施例 35 或 36 之方法，其中該 EGFR 抑制劑為西妥昔單抗。
實施例 38：如實施例 35 至 37 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為西妥昔單抗，其係在該 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m 2之量投予並且於其後以約 250 mg/m 2Q1W 之量投予。
實施例 39：一種治療患有由 KRas G12C突變媒介之胰臟癌之此種胰臟癌的患者之方法，該方法包含投予有效量之組合療法，該組合療法包含： (a) 本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予；及 (b) EGFR 抑制劑。
實施例 40：如實施例 39 之方法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼。
實施例 41：如實施例 39 或 40 之方法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼，其係在該第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予。
實施例 42：如實施例 39 至 41 中任一項之方法，其中該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼，其係以約 100mg QD 之量投予。
實施例 43：如實施例 28 至 42 中任一項之方法，其中化合物 1 為其己二酸鹽。
實施例 44：如實施例 28 至 43 中任一項之方法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以錠劑或膠囊口服投予。
實施例 45：如實施例 28 至 44 中任一項之方法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 50 mg-500 mg 之量投予。
實施例 46：如實施例 28 至 45 中任一項之方法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg 或 800 mg 之量投予。
實施例 47：如實施例 28 至 46 中任一項之方法，其中該患者經診斷為不患有選自由以下所組成之群組：敏化 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK 融合及 RET 融合，或其組合。
實施例 48：一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 EGFR 抑制劑之組合療法之用途，其用於治療如本文所述之肺癌、CRC 或胰臟癌。
實施例 49：如實施例 48 之用途，其中癌症為肺癌或胰臟癌且該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼，且進一步包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該第一 21 天週期的第 1-21 天投予厄洛替尼。
實施例 50：如實施例 48 之用途，其中該癌症為 CRC 且該 EGFR 抑制劑為西妥昔單抗，且進一步包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m2 之量投予並且於其後以約 250 mg/m2 Q1W 之量投予。
實施例 51：一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 EGFR 抑制劑之組合療法之用途，其用於製備供治療肺癌、CRC 或胰臟癌之藥物。
實施例 52：如實施例 51 之用途，其中癌症為肺癌或胰臟癌且該 EGFR 抑制劑為厄洛替尼，且進一步包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該第一 21 天週期的第 1-21 天投予厄洛替尼。
實施例 53：如實施例 51 之用途，其中該癌症為 CRC 且該 EGFR 抑制劑為西妥昔單抗，且進一步包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1-21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；且 (ii) 在該 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m2 之量投予並且於其後以約 250 mg/m2 Q1W 之量投予。
以下實例是通過說明而非限制性的方式呈現。 實例
實例 1：化合物 1 與厄洛替尼的組合
Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS) 基因編碼在媒介細胞生長及存活傳訊中起核心作用的 GTPase。導致甘胺酸 12 (G12)、甘胺酸 13 (G13) 及麩醯胺酸 61 (Q61) 處的胺基酸取代之 KRAS 突變在腫瘤中很常見，並且與腫瘤形成及侵襲性腫瘤生長的維持相關聯（Der 等人 Nature 1983;304(5926):507-13；Parada 等人 Nature 1982;297(5866):474-8；Santos 等人 Nature 1982;298(5872):343-7；Taparowsky 等人 Nature 1982;300(5894):762-5；Capon 等人 Nature 1983;304(5926): 507-13）。KRAS G12C突變在非-小細胞肺癌 (NSCLC)、大腸直腸癌及其他腫瘤類型中普遍存在（Prior 等人 Cancer Res 2012;72(10):2457-67；Vogelestein 等人 Science 2013;339(6127):1546-58）。
化合物 1 是選擇性地靶向 KRAS G12C，從而導致 KRAS G12C的共價及不可逆抑制之口服抗癌治療劑。化合物 1 不靶向 KRAS、野生型 KRAS 或 RAS 家族的其他成員中的其他突變。用化合物 1 治療 KRAS G12C陽性細胞或腫瘤使得 KRAS 途徑傳訊減弱、抑制細胞/腫瘤細胞生長及誘發細胞凋亡。
確定了化合物 1 (50 mg/kg, PO, QD) 單獨投予或與厄洛替尼 (50 mg/kg, PO, QD) 組合投予在 NCI-H2122 ( KRAS G12C ) NSCLC 異種移植腫瘤模型中的體內抗腫瘤功效。單藥化合物 1 治療使得腫瘤停滯（93% 的腫瘤生長抑制 (TGI)），而使用厄洛替尼進行的單藥治療導致僅 48% TGI 的腫瘤生長抑制。在化合物 1 與厄洛替尼組合投予的情況下，觀察到改善的抗腫瘤功效 (117% TGI)。
測試材料。化合物 1（游離鹼）作為在 0.5% (w/v) 甲基纖維素中、濃度為 8.333 mg/mL（以游離鹼當量‑表示）的溶液提供。厄洛替尼 (Tarceva™) 作為在 7.5% Captisol 中、濃度為 12.5 mg/mL（以游離鹼當量表示）的溶液提供。全部濃度皆基於本研究中使用的裸鼠品系的平均體重 25 g 計算。媒劑對照是 0.5% (w/v) 甲基纖維素及 0.5% (w/v) 甲基纖維素/0.2% Tween 80™。將測試劑儲存在設置為保持溫度範圍為 4℃-7℃ 的冷藏箱中。全部治療及媒劑對照給藥所用的溶液劑每週製備一次，持續三週。
9-10 週齡的雌性裸鼠獲自 Charles River Laboratory (Hollister, CA)，平均重量為 24.5 g。將小鼠容置在標準囓齒動物微型‑隔離籠中，並在植入腫瘤細胞前至少 3 天使小鼠適應研究條件。僅將看起來健康且沒有明顯異常的動物用於研究。
人非小肺癌 NCI-H2122 細胞獲自 American Type Culture Collection (Rockville, MD)，並且在 K-RAS中攜帶 G12C 致癌突變。細胞在 體外培養，以對數生長‑期收穫，並以 1:1 的比率再懸浮於含有 Matrigel (BD Biosciences; San Jose, CA) 的 Hank 平衡鹽溶液 (HBSS) 中。然後將細胞皮下植入 160 只裸鼠的右側胸腔。每隻小鼠注射 100 μL 體積的 10 × 10 6個細胞。監測腫瘤直至它們達到 150-290 mm 3的平均腫瘤體積。基於腫瘤體積將小鼠分成十組，每組 n=10 隻小鼠。在給藥開始時，全部十組的平均腫瘤體積為 213 mm 3。
給予小鼠媒劑（150 µL 0.5% MC 及 100 µL 0.5% MCT）、50 mg/kg 化合物 1（以游離‑鹼當量表示）或 50 mg/kg 厄洛替尼。全部治療皆藉由管灌餵食每天 (QD) 口服 (PO) 投予，持續 21 天。記錄腫瘤大小及小鼠體重，並且當腫瘤體積超過 2000 mm 3或若體重減輕至其起始體重的≥ 20%，立即對小鼠實施安樂死。
表 1：研究設計
編號/性別 治療 劑量水準 (mg/kg) a 編號/性別 途徑 給藥天數 劑量濃度 (mg/mL) a 劑量體積 (mL/kg)
10/F 媒劑 0（媒劑） 10/F PO 21 0 6、4
10/F 化合物 1 50 10/F PO 21 8.33 6
10/F 厄洛替尼 50 10/F PO 21 12.5 4
10/F 化合物 1 + 厄洛替尼 50 + 50 10/F PO 21 8.33、12.5 6、4
濃度=濃度；PO =口服；QD =每天一次。 註：媒劑對照為 0.5% (w/v) 甲基纖維素 (100 µ) + 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.2% Tween 80™ (150 µL)。 a   劑量水準及濃度以游離‑鹼當量表示，且每天給藥一次 (QD)，持續 21 天。
使用超 Cal‑IV 卡尺（型號 54 -10 -111；Fred V. Fowler Co.；Newton, MA）在兩個維度（長度及寬度）上測量腫瘤體積，並使用 Excel 14.2.5 版 (Microsoft Corporation; Redmond WA) 進行分析。腫瘤體積按照以下公式計算： 腫瘤大小 (mm 3) = (較長的測量值 × 較短的測量值 2) × 0.5
注意到抗‑腫瘤反應，部分反應 (PR) 被定義為自初始腫瘤體積減小 ＞ 50%，且完全反應 (CR) 被定義為腫瘤體積小 100%。
相較於單藥厄洛替尼 (50 mg/kg, PO, QD) 或當組合時，單獨使用化合物 1 (50 mg/kg, PO, QD) 治療後，在攜帶人 NCI-H2122 NSCLC 異種移植物的裸鼠中評估抗腫瘤功效。相對於媒劑對照，單藥治療導致腫瘤生長抑制 (TGI)，其中化合物 1 導致 93% 的 TGI，且厄洛替尼導致 48%（參見表 2 及圖 1）。在化合物 1 與厄洛替尼的組合情況下觀察到改善的抗腫瘤效果，導致了 117% 的 TGI 及 3/10 的部分反應 (PR)（圖 2）。
表 2：化合物 1 及厄洛替尼單獨給藥或組合給藥在患有人 NCI-H2122 NSCLC 異種移植腫瘤的裸鼠中的抗‑腫瘤活性
組 (n = 10) 治療 劑量水準 (mg/kg) TI PR CR % TGI （估計） % TGI （下 CI） % TGI （上 CI）
1 媒劑 0（媒劑） 10/10 0 0 0 0 0
2 化合物 1 50 10/10 0 0 93 80 100
3 厄洛替尼 50 10/10 0 0 48 24 66
7 化合物 1 + 厄洛替尼 50 + 50 10/10 0 0 117 111 125
   CI = 置信區間；CR = 完全反應；PR = 部分反應；QD = 每天一次；TI = 腫瘤發生率。 媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素/0.2% Tween 80™。
在 NCI-H2122 人 NSCLC 異種移植腫瘤模型中進行了組合抗腫瘤功效研究，證明 KRAS G12C抑制劑化合物 1 作為單藥抑制腫瘤生長（93% TGI，無 PR）。使用 EGFR 抑制劑厄洛替尼的單藥活性亦導致了腫瘤生長抑制（48% TGI，無 PR）。化合物 1 與厄洛替尼的組合導致抗腫瘤功效改善（117% TGI，3/10 PR）。該等資料表明，KRAS G12C抑制劑化合物 1 與厄洛替尼的組合導致抗腫瘤活性改善，從而使得 NCI-H2122 人 NSCLC 人異種移植腫瘤模型中的部分腫瘤消退。
實例 2：化合物 1 與西妥昔單抗在雌性 BALB/c 裸鼠的 PDX CR6256 大腸癌異種移植模型中的組合。
在雌性 BALB/c 裸鼠之皮下治療 PDX CR6256 大腸癌異種移植模型中，對化合物 1 與西妥昔單抗組合的 體內治療功效進行臨床前評價。
將雌性 BALB/c 裸鼠容置在標準聚碸 IVC 籠中。小鼠在初始接種時為 5-9 週齡。將化合物 1 以 30 mg/kg QD 口服投予 21 天。將西妥昔單抗以 20 mg/kg BIW 腹膜內 (IP) 投予 3 週。
收穫來自原種小鼠的腫瘤片段並用於接種至小鼠中。在每隻小鼠的右後側腹經皮下接種原代人腫瘤異種移植模型 CR6256 腫瘤片段（直徑為 2-3 mm），用於腫瘤形成。接種腫瘤細胞後，每天檢查動物的發病率及死亡率。在例行監測期間，檢查腫瘤生長及治療是否對其行為產生任何影響，諸如活動性、食物及水消耗量、體重增加/減少（隨機分派後，每週測量體重兩次）、眼睛黏膩/毛髮纏結及任何其他異常。詳細記錄個別動物的死亡率及觀察到的臨床症狀。
隨機分派後，每週使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤體積兩次，並使用以下公式以 mm 3表示體積：V = (L x W x W)/2，其中 V 是腫瘤體積，L 是腫瘤長度（最長的腫瘤尺寸），且 W 是腫瘤寬度（垂直於 L 的最長腫瘤尺寸）。在層流櫃中進行給藥以及腫瘤及體重測量。藉由使用 Study Director TM軟體（版本 3.1.399.19）測量體重及腫瘤體積。
腫瘤生長抑制 (TGI)：TGI% 是抗腫瘤活性的指標，且表示為：TGI (%) = 100 x (1-T/C)。T 及 C 分別是治療組及對照組在給定日期的平均腫瘤體積（或重量）。
在 CR6256 ( KRas G12C ) 大腸直腸患者來源的腫瘤模型中評價化合物 1（30 mg/kg，每天一次口服）單獨投予或與西妥昔單抗組合投予的 體內抗腫瘤功效。單藥化合物 1 治療導致腫瘤停滯直至消退（108% 的腫瘤生長抑制 [TGI]），而單藥西妥昔單抗顯示出中度至輕微的腫瘤生長抑制 (74%)。相對於單藥，化合物 1 與西妥昔單抗的組合顯示出改善的組合功效 (133%)。
表 3：化合物 1 及西妥昔單抗單獨給藥或組合給藥在 CR6256 大腸直腸患者來源的異種移植模型裸鼠中的抗‑腫瘤活性
治療 劑量水準 (mg/kg)， 排程 TI PR CR % TGI （估計） % TGI （下 CI） % TGI （上 CI）
媒劑 0（媒劑） 10/10 0 0 0 0 0
化合物 1 30, PO, QD 10/10 6 1 108 97 121
西妥昔單抗 20, IP, BIW 10/10 0 0 74 51 89
化合物 1 + 西妥昔單抗 30 + 20 10/10 1 9 133 121 155
CI = 置信區間；CR = 完全反應；PR = 部分反應；QD = 每天一次；TI = 腫瘤發生率。 媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素。
實例 3：化合物 1 與西妥昔單抗在雌性 NOD-SCID 小鼠的 PDX 癌症模型 CR5048 中的組合。
在治療雌性 NOD-SCID 小鼠的 PDX 癌症模型 CR5048 中，在臨床前評價了化合物 1 與西妥昔單抗組合的體內治療功效。當平均腫瘤體積達到 185.67 mm 3時，在第 0 天將動物隨機化，並在第 1 天開始給藥。向動物每天 (QD) 單獨及組合給藥化合物 1 持續 21 天及 BIWx3.5 週（7個總劑量），單獨及組合給藥西妥昔單抗。在最後劑量後 8 小時（研究第 21 天）終止全部動物。在研究的持續時間期間每週測量動物兩次。在研究結束時，自全部研究動物中收集腫瘤及血液。將腫瘤分成兩半，並且將兩塊在液氮中在單獨的管中快速冷凍。藉由心臟穿刺收集血液並處理成血漿。
在 CR5048 ( KRas G12C ) 大腸直腸患者來源的腫瘤模型中測量化合物 1（30 mg/kg，每天一次口服）單獨或與西妥昔單抗組合的體內抗腫瘤功效。單藥化合物 1 治療導致了腫瘤生長抑制（90% 的腫瘤生長抑制 [TGI]），而單藥西妥昔單抗治療顯示出中度至輕微的腫瘤生長抑制 (59% TGI)。相對於單藥，化合物 1 與西妥昔單抗的組合顯示出改善的組合功效 (110%)。
表 4：化合物 1 及西妥昔單抗單獨給藥或組合給藥在 CR5048 大腸直腸患者來源的異種移植模型裸鼠中的抗‑腫瘤活性
治療 劑量水準 (mg/kg)， 排程 TI PR CR % TGI （估計） % TGI （下 CI） % TGI （上 CI）
媒劑 0（媒劑） 10/10 0 0 0 0 0
化合物 1 30, PO, QD 10/10 0 0 90 78 100
化合物 1 + 西妥昔單抗 30 + 20 10/10 10 0 110 104 118
西妥昔單抗 20, IP, BIW 10/10 0 0 59 29 77
CI = 置信區間；CR = 完全反應；PR = 部分反應；QD = 每天一次；TI = 腫瘤發生率。 媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素。
實例 4：化合物 1 與西妥昔單抗在雌性 BALB/c 裸鼠的 PDX CR6243 大腸癌異種移植模型中的組合
在雌性 BALB/c 裸鼠之皮下治療 PDX CR6243 大腸癌異種移植模型中，對化合物 1 與西妥昔單抗組合的 體內治療功效進行臨床前評價。
將雌性 BALB/c 裸鼠容置在標準聚碸 IVC 籠中。小鼠在初始接種時為 5-9 週齡。將化合物 1 以 30 mg/kg QD 口服投予 21 天。將西妥昔單抗以 20 mg/kg BIW 腹膜內 (IP) 投予 3 週。
收穫來自原種小鼠的腫瘤片段並用於接種至小鼠中。將每隻小鼠在右後側皮下接種原代人腫瘤異種移植模型 CR6243 腫瘤片段（直徑為 2-3 mm）用於腫瘤發展
當平均腫瘤大小達到約 192 mm 3時開始隨機化。接種腫瘤細胞後，每天檢查動物的發病率及死亡率。在例行監測期間，檢查腫瘤生長及治療是否對其行為產生任何影響，諸如活動性、食物及水消耗量、體重增加/減少（隨機分派後，每週測量體重兩次）、眼睛黏膩/毛髮纏結及任何其他異常。詳細記錄個別動物的死亡率及觀察到的臨床症狀。
隨機分派後，每週使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤體積兩次，並使用以下公式以 mm 3表示體積：V = (L x W x W)/2，其中 V 是腫瘤體積，L 是腫瘤長度（最長的腫瘤尺寸），且 W 是腫瘤寬度（垂直於 L 的最長腫瘤尺寸）。在層流櫃中進行給藥以及腫瘤及體重測量。藉由使用 Study Director TM軟體（版本 3.1.399.19）測量體重及腫瘤體積。
腫瘤生長抑制 (TGI)：TGI% 是抗腫瘤活性的指標，且表示為：TGI (%) = 100 x (1-T/C)。T 及 C 分別是治療組及對照組在給定日期的平均腫瘤體積（或重量）。
在 CR6243 (KRAS G12C) 大腸直腸患者來源的腫瘤模型中，化合物 1（30 mg/kg，每天一次口服）單獨或與西妥昔單抗組合的體內抗腫瘤功效。單藥化合物 1 治療導致腫瘤停滯直至消退（89% 的腫瘤生長抑制 [TGI]），而單藥西妥昔單抗顯示出中度至輕微的腫瘤生長抑制 (47% TGI)。相對於單藥，化合物 1 與西妥昔單抗的組合顯示出改善的組合功效 (104%)。
表 5：化合物 1 及西妥昔單抗單獨給藥或組合給藥在 CR6243 大腸直腸患者來源的異種移植模型裸鼠中的抗‑腫瘤活性
治療 劑量水準 (mg/kg)， 排程 TI PR CR % TGI （估計） % TGI （下 CI） % TGI （上 CI）
媒劑 0（媒劑） 10/10 0 0 0 0 0
化合物 1 30, PO, QD 10/10 0 0 89 82 95
西妥昔單抗 20, IP, BIW 10/10 0 0 47 27 62
化合物 1 + 西妥昔單抗 30 + 20 10/10 5 0 104 100 108
CI = 置信區間；CR = 完全反應；PR = 部分反應；QD = 每天一次；TI = 腫瘤發生率。 媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素。
實例 5：化合物 1 與西妥昔單抗在雌性 BALB/c 裸鼠的 PDX CR6927 大腸直腸癌異種移植模型中的組合
在雌性 BALB/c 裸鼠之皮下治療 PDX CR6927 大腸癌異種移植模型中，對化合物 1 與西妥昔單抗組合的 體內治療功效進行臨床前評價。
將雌性 BALB/c 裸鼠容置在標準聚碸 IVC 籠中。小鼠在初始接種時為 5-9 週齡。將化合物 1 以 30 mg/kg QD 口服投予 21 天。將西妥昔單抗以 20 mg/kg BIW 腹膜內 (IP) 投予 3 週。
收穫來自原種小鼠的腫瘤片段並用於接種至小鼠中。將每隻小鼠在右後側皮下接種原代人腫瘤異種移植模型 CR6927 腫瘤片段（直徑為 2-3 mm）用於腫瘤發展
當平均腫瘤大小達到約 194 mm 3時開始隨機化。接種腫瘤細胞後，每天檢查動物的發病率及死亡率。在例行監測期間，檢查腫瘤生長及治療是否對其行為產生任何影響，諸如活動性、食物及水消耗量、體重增加/減少（隨機分派後，每週測量體重兩次）、眼睛黏膩/毛髮纏結及任何其他異常。詳細記錄個別動物的死亡率及觀察到的臨床症狀。
隨機分派後，每週使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤體積兩次，並使用以下公式以 mm 3表示體積：V = (L x W x W)/2，其中 V 是腫瘤體積，L 是腫瘤長度（最長的腫瘤尺寸），且 W 是腫瘤寬度（垂直於 L 的最長腫瘤尺寸）。在層流櫃中進行給藥以及腫瘤及體重測量。藉由使用 Study Director TM軟體（版本 3.1.399.19）測量體重及腫瘤體積。
腫瘤生長抑制 (TGI)：TGI% 是抗腫瘤活性的指標，且表示為：TGI (%) = 100 x (1-T/C)。T 及 C 分別是治療組及對照組在給定日期的平均腫瘤體積（或重量）。
在 CR6927 (KRAS G12C) 大腸直腸患者來源的腫瘤模型中，化合物 1（30 mg/kg，每天一次口服）單獨或與西妥昔單抗組合的體內抗腫瘤功效。單藥化合物 1 及西妥昔單抗抗腫瘤（分別為 29% 及 10% 的腫瘤生長抑制 [TGI]）。相對於單藥，化合物 1 與西妥昔單抗的組合導致了改善的組合功效 (70%)。基於體重及整體動物狀況的最小變化，全部測試的劑量及組合皆是耐受的。
表 6：化合物 1 及西妥昔單抗單獨給藥或組合給藥在 CR6927 大腸直腸患者來源的異種移植模型裸鼠中的抗‑腫瘤活性
治療 劑量水準 (mg/kg)， 排程 TI PR CR % TGI （估計） % TGI （下 CI） % TGI （上 CI）
媒劑 0（媒劑） 10/10 0 0 0 0 0
化合物 1 30, PO, QD 10/10 0 0 29 -14 56
西妥昔單抗 20, IP, BIW 10/10 0 0 10 -40 44
化合物 1 + 西妥昔單抗 30 + 20 10/10 1 0 70 49 84
CI = 置信區間；CR = 完全反應；PR = 部分反應；QD = 每天一次；TI = 腫瘤發生率。 媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素。
實例 6：化合物 1 與西妥昔單抗在雌性 BALB/c 裸鼠的 PDX CR2528 大腸直腸癌異種移植模型中的組合
在雌性 BALB/c 裸鼠之皮下治療 PDX CR2528 大腸癌異種移植模型中，對化合物 1 與西妥昔單抗組合的 體內治療功效進行臨床前評價。
將雌性 BALB/c 裸鼠容置在標準聚碸 IVC 籠中。小鼠在初始接種時為 8-10 週齡。將化合物 1 以 30 mg/kg QD 口服投予 21 天。將西妥昔單抗以 20 mg/kg BIW 腹膜內 (IP) 投予 3 週。
收穫來自原種小鼠的腫瘤片段並用於接種至小鼠中。將每隻小鼠在右後側皮下接種原代人腫瘤異種移植模型 CR2528 腫瘤片段（直徑為 2-3 mm）用於腫瘤發展
當平均腫瘤大小達到約 202 mm 3時開始隨機化。接種腫瘤細胞後，每天檢查動物的發病率及死亡率。在例行監測期間，檢查腫瘤生長及治療是否對其行為產生任何影響，諸如活動性、食物及水消耗量、體重增加/減少（隨機分派後，每週測量體重兩次）、眼睛黏膩/毛髮纏結及任何其他異常。詳細記錄個別動物的死亡率及觀察到的臨床症狀。
隨機分派後，每週使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤體積兩次，並使用以下公式以 mm 3表示體積：V = (L x W x W)/2，其中 V 是腫瘤體積，L 是腫瘤長度（最長的腫瘤尺寸），且 W 是腫瘤寬度（垂直於 L 的最長腫瘤尺寸）。在層流櫃中進行給藥以及腫瘤及體重測量。藉由使用 Study Director TM軟體（版本 3.1.399.19）測量體重及腫瘤體積。
腫瘤生長抑制 (TGI)：TGI% 是抗腫瘤活性的指標，且表示為：TGI (%) = 100 x (1-T/C)。T 及 C 分別是治療組及對照組在給定日期的平均腫瘤體積（或重量）。
在 CR2528 (KRAS G12C) 大腸直腸患者來源的腫瘤模型中，化合物 1（30 mg/kg，每天一次口服）單獨或與西妥昔單抗組合的體內抗腫瘤功效。單藥化合物 1 治療導致了腫瘤停滯（65% 的腫瘤生長抑制 [TGI]），而單藥西妥昔單抗顯示出中度的腫瘤生長抑制 (40% TGI)。相對於單藥，化合物 1 與西妥昔單抗的組合導致了改善的組合功效 (117% TGI)。基於體重及整體動物狀況的最小變化，全部測試的劑量及組合皆是耐受的。
表 7：化合物 1 及西妥昔單抗單獨給藥或組合給藥在 CR2528 大腸直腸患者來源的異種移植模型裸鼠中的抗‑腫瘤活性
治療 劑量水準 (mg/kg)， 排程 TI PR CR % TGI （估計） % TGI （下 CI） % TGI （上 CI）
媒劑 0（媒劑） 10/10 0 0 0 0 0
化合物 1 30, PO, QD 10/10 0 0 65 20 85
西妥昔單抗 20, IP, BIW 10/10 0 0 40 -34 76
化合物 1 + 西妥昔單抗 30 + 20 10/10 2 7 117 108 132
CI = 置信區間；CR = 完全反應；PR = 部分反應；QD = 每天一次；TI = 腫瘤發生率。 媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素。
實例 7：化合物 1 與西妥昔單抗在雌性 BALB/c 裸鼠的 PDX CR1451 大腸直腸癌異種移植模型中的組合
在治療雌性 BALB/c 裸鼠皮下 PDX CR1451 大腸癌異種移植模型中，在臨床前評價了化合物 1 與西妥昔單抗組合的體內治療功效。
將雌性 BALB/c 裸鼠容置在標準聚碸 IVC 籠中。小鼠在初始接種時為 5-9 週齡。將化合物 1 以 30 mg/kg QD 口服投予 21 天。將西妥昔單抗以 20 mg/kg BIW 腹膜內 (IP) 投予 3 週。
收穫來自原種小鼠的腫瘤片段並用於接種至小鼠中。將每隻小鼠在右後側皮下接種原代人腫瘤異種移植模型 CR1451 腫瘤片段（直徑為 2-3 mm）用於腫瘤發展。
當平均腫瘤大小達到約 182 mm 3時開始隨機化。接種腫瘤細胞後，每天檢查動物的發病率及死亡率。在例行監測期間，檢查腫瘤生長及治療是否對其行為產生任何影響，諸如活動性、食物及水消耗量、體重增加/減少（隨機分派後，每週測量體重兩次）、眼睛黏膩/毛髮纏結及任何其他異常。詳細記錄個別動物的死亡率及觀察到的臨床症狀。
隨機分派後，每週使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤體積兩次，並使用以下公式以 mm 3表示體積：V = (L x W x W)/2，其中 V 是腫瘤體積，L 是腫瘤長度（最長的腫瘤尺寸），且 W 是腫瘤寬度（垂直於 L 的最長腫瘤尺寸）。在層流櫃中進行給藥以及腫瘤及體重測量。藉由使用 Study Director TM軟體（版本 3.1.399.19）測量體重及腫瘤體積。
腫瘤生長抑制 (TGI)：TGI% 是抗腫瘤活性的指標，且表示為：TGI (%) = 100 x (1-T/C)。T 及 C 分別是治療組及對照組在給定日期的平均腫瘤體積（或重量）。
在 CR1451 (KRAS G12C) 大腸直腸患者來源的腫瘤模型中，化合物 1（30 mg/kg，每天一次口服）單獨或與西妥昔單抗組合的體內抗腫瘤功效。單藥化合物 1 治療導致了腫瘤停滯（64% 的腫瘤生長抑制 [TGI]），而單藥西妥昔單抗顯示出變慢的腫瘤生長抑制 (48% TGI)。該相對於單藥，化合物 1 與西妥昔單抗的組合導致了改善的組合功效 (83% TGI)。基於體重及整體動物狀況的最小變化，全部測試的劑量及組合皆是耐受的。
表 8：化合物 1 及西妥昔單抗單獨給藥或組合給藥在 CR1451 大腸直腸患者來源的異種移植模型裸鼠中的抗‑腫瘤活性
治療 劑量水準 (mg/kg)， 排程 TI PR CR % TGI （估計） % TGI （下 CI） % TGI （上 CI）
媒劑 0（媒劑） 10/10 0 0 0 0 0
化合物 1 30, PO, QD 10/10 0 0 64 32 81
西妥昔單抗 20, IP, BIW 10/10 0 0 48 4 73
化合物 1 + 西妥昔單抗 30 + 20 10/10 1 0 83 66 93
CI = 置信區間；CR = 完全反應；PR = 部分反應；QD = 每天一次；TI = 腫瘤發生率。 媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素。
實例 8 ： KRAS是高達 25% 的癌症中最常見的突變致癌基因，並且與對選擇標準照護療法的抗性及整體不良預後相關聯。儘管已經開發出選擇性抑制劑作為靶向 RAS/MAPK 途徑中其他節點的抗癌療法，但在最近發現 switch II 口袋之前，KRAS 致癌蛋白被認為是不可成藥的（Ostrem, 等人 Nature 2013;503:548-51）。根據該發現，正在早期臨床開發中評價旨在靶向 KRAS，且特別是 KRAS G12C突變的共價小分子抑制劑。
其他 KRAS G12C 抑制劑。AMG 510 (sotorasib) 是藉由將 KRAS G12C鎖定在其非活性 GDP 結合狀態來不可逆地抑制它的小分子。AMG-510 目前正在進行的臨床研究中進行研究。彼等研究中的患者在進入該研究之前接受了中位數為 3（範圍，0 至 11）的轉移性疾病的前線抗癌療法。總體而言，在 56.6% 的患者中報告了治療相關的不良事件；11.6% 的患者出現了治‑療相關的 3 級或 4 級事件，並且 1.6% 的患者出現了治療相關的嚴重不良事件。超過一名患者發生的 3 級事件包括 ALT 升高、腹瀉、貧血、AST 升高及鹼性磷酸酶升高。一名患者出現了 4 級治療相關的 ALT 升高，並且一名患者由於 3 級治療相關的 ALT 及 AST 升高而停用 AMG 510。儘管報告了抗腫瘤活性，但存在與 AMG-510 相關聯的不良事件。在 32.2% 的 NSCLC 患者中，患者具有確認的客觀反應，並且患者的中位反應持續時間為 10.9 個月（範圍，1.1+ 至 13.6）。據報導，NSCLC 患者的中位 PFS 為 6.3 個月（範圍，0.0+ 至 14.9+）（Hong 等人 New Eng J Med 2020;383:1207-17）。
MRTX849 是突變選擇性小分子 KRAS G12C抑制劑，該抑制劑正在針對具有 KRAS G12C突變的晚期實性瘤患者的臨床研究中進行評價。最近報導了總計 17 名患者（包括 10 名 NSCLC 患者及 4 名 CRC 患者）的資料，其中 12 名患者接受過至少一次治療中腫瘤評估（包括 6 名 NSCLC 患者及 4 名 CRC 患者）。大多數患者在進入研究前已接受過 3 種或更多種在先抗癌方案（17 名患者中的 12 名，71%）。在 10% 的患者中報告了以下治療相關的不良＞事件：腹瀉、噁心、AST 升高、嘔吐、疲勞、ALT 升高、肌酐升高、腹脹、腹痛、ALP 升高、貧血、食慾下降、脫水、口乾、味覺障礙、呼吸困難、QT 延長、低鎂血症及皮疹。3 級事件包括疲勞、食慾下降及呼吸困難（各 1 名患者）。在評估的所有劑量水準上，6 名 NSCLC 患者中有 3 名及 4 名 CRC 患者中有 1 名達成了 PR 的抗腫瘤活性（Jänne 等人 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics October 2019）。
化合物 1。化合物 1 對 KRAS G12C的特異性及其作用機制導致對 KRAS G12C的有效及不可逆抑制，並期望達成廣泛的治療指數，將抗腫瘤活性最大化，同時將治療相關的毒性最小化。針對 KRAS G12C陽性癌症的特異性療法可能為攜帶 KRAS G12C的晚期癌症患者提供更可耐受及更有效的治療選項。
體外及體內藥理學研究表明，化合物 1 是 KRAS G12C的高效及選擇性共價抑制劑，對 KRAS G12C陽性癌細胞株的生長抑制選擇性較 KRAS G12C陰性癌細胞株高 20,000 ‑倍。化合物 1 的作用機制研究表明，除了 KRAS 靶基因（如 DUSP6 及 SPRY4）外，下游 MAPK 途徑組分（如磷酸化 (p)ERK 及 pS6）亦受到抑制，並在 KRAS G12C陽性癌細胞株中觀察到細胞凋亡誘發。此外，化合物 1 具有強大的單藥活性，並在 KRAS G12C陽性肺腫瘤的許多非臨床異種移植模型中抑制腫瘤生長。該等體外及體內藥理學研究支持使用化合物 1 治療局部晚期或轉移性 KRAS G12C陽性實性瘤患者。
迄今為止完成的非臨床毒理學研究的結果提供了對化合物 1 毒性型態的可靠表徵，並支持在癌症患者中投予化合物 1。完成了全面的非臨床毒性研究，以評價化合物 1 的潛在單劑量及重複劑量口服毒性、遺傳毒性、光毒性作用及安全藥理學。由於健康動物中不存在 KRAS G12C突變，因此沒有藥理學相關的非臨床物種來抑制 KRAS G12C。
西妥昔單抗是特異性結合至人表皮生長因子受體 (EGFR) 的胞外域之重組人/小鼠嵌合單株抗體。西妥昔單抗由鼠抗 EGFR 抗體的 Fv 區域與人 IgG1 重鍊及 κ 輕鏈恆定區域構成，並且具有約 152 kDa 的分子量。西妥昔單抗在哺乳動物（鼠骨髓瘤）細胞培養中產生。在一個實施例中，西妥昔單抗以商品名 ERBITUX® 銷售。
西妥昔單抗被批准用於治療多種不同的實性瘤類型，包括轉移性大腸直腸癌及頭頸癌。厄洛替尼被批准用於治療非小細胞肺癌 (NSCLC)，特別是經 FDA 批准的測試檢測到具有表皮生長因子受體 (EGFR) 外顯子 19 缺失或外顯子 21 (L858R) 取代突變的 NSCLC 腫瘤，在至少一種在先化療方案後進展後接受一線、維持或二線或更高線治療。厄洛替尼亦被批准與吉西他濱組合用於局部晚期、不可切除或轉移性胰臟癌的一線治療。
正在進行的 AMG 510 及 MRTX849 作為單藥的研究的早期 I 期臨床資料表明，KRAS G12C抑制劑在轉移性 NSCLC 及 CRC 患者中是可耐受的，並且具有有希望的抗腫瘤活性（Janne 等人 2019; Hong et at.New Eng J Med 2020;383:1207-17）。然而，仍存在很大的未滿足需求，以提高 NSCLC 及 CRC 中報導的抗腫瘤活性及持久性，將該等抑制劑作為單藥同時重要的是保持其可耐受的安全性型態。
與 EGFR 抑制劑組合療法 的基本原理。不受任何特定理論的束縛，並且基於對 RTK-RAS-MAPK 途徑的機制理解，已經假設用 RTK 抑制劑抑制 KRAS G12C上游可能潛在地增強 KRAS G12C抑制。如實例 1 所述在細胞株中進行的非臨床研究藉由顯示 EGFR 抑制（使用抑制野生型 EGFR 活性的小分子或抗 EGFR 抗體）協同增強 KRAS G12C抑制來支持該策略（Lito 等人 Science 2016;351:604-8；Canon 等人 Nature 2019;575:217-23；Amodio 等人 Cancer Disc 2020;10:1129-39；Hallin 等人 Cancer Disc 2020;10:54-71）。EGFR 抑制增強 KRAS G12C抑制劑作用的可能機制包括減少核苷酸交換以促進 KRAS G12C的 GDP 結合狀態（Lito 等人 2016）及減少 KRAS G12C抑制後 RTK 傳訊的反彈增強（Amodio 等人 2020）。
與西妥昔單抗組合。在 體內小鼠研究中，使用化合物 1 與西妥昔單抗的組合治療患有 CRC PDX 的小鼠較單獨使用化合物 1 所見的腫瘤生長減少。非臨床證據（參見圖 3-8 及實例 2-7）顯示了 CRC 中 EGFR 抑制與 KRAS G12C抑制之間的協同作用。在 21 天週期中，西妥昔單抗與化合物 1 組合的起始劑量將為 400 mg/m 2的初始劑量，作為第 1 天的 120 分鐘 IV 輸注，然後是 250 mg/m 2作為每週 60 分鐘 IV 輸注。藥劑的潛在重疊毒性包括胃腸道毒性及肝轉胺酶升高。
與厄洛替尼組合。在多個 KRAS G12C陽性細胞株中，化合物 1 與厄洛替尼的組合顯示出對細胞生長抑制的協同作用，同時 pERK 及 pS6 的對應降低大於單獨使用化合物 1 所見的效果。在 體內小鼠研究中，相較於單獨使用化合物 1 而言，使用化合物 1 及厄洛替尼在更大程度上降低 NSCLC 異種移植物的腫瘤生長。非臨床證據（參見圖 1 及圖 2）顯示了 NSCLC 中 EGFR 抑制與 KRAS G12C抑制之間的協同作用。在 21 天週期中，厄洛替尼與化合物 1 組合的起始劑量將為 150 mg PO QD。藥劑的潛在重疊毒性包括胃腸道毒性及肝轉胺酶升高。
生物標記 。該研究將鑑定及/或評價可預測化合物 1 作為單藥或與 EGFR 抑制劑組合的反應的生物標記（即，預測性生物標記）、早期活性替代物、與進展為更嚴重的疾病狀態相關聯的生物標記（即，預後生物標記）、與對 KRAS G12C抑制劑（例如，化合物 1）的獲得性抗性相關聯，與發生不良事件的易感性相關聯或可以導致改善的不良事件監測或研究（即，安全性生物標記），可以提供化合物 1 與 EGFR 抑制劑組合之活性的證據（即藥效學 [PD] 生物標記），或可以增加對疾病生物學及藥物安全性的知識及理解。對應的生物標記終點包括血液、血漿及腫瘤組織中探索性生物標記與安全性、PK、活性或其他生物標記終點之間的關係。
對患者進行長達 28 天的篩查，然後是治療期以及安全隨訪期，在此期間，患者將在他們的最終劑量的研究藥物後或直至他們接受另一抗癌療法（以先發生者為準）的特定治療期內隨訪安全結果。
在研究員確定不存在不可接受的毒性及明確的疾病進展的情況下，患者可以繼續用化合物 1 治療。
在整個研究期間以及在研究治療的最終劑量後或直至開始進行另一種抗癌療法之前（以先發生者為準）的特定治療期，將密切監測全部病患的不良事件。不良事件將根據 NCI CTCAE v5.0 分級。
化合物 1 的起始劑量將為 50 mg PO QD。單患者劑量遞增隊列將以化合物 1 的遞增劑量水準進行治療。
患者包括彼等患有局部晚期、復發性或轉移性無法治癒的 KRas G12C陽性腫瘤（例如 NSCLC、CRC 或胰臟癌）的患者，該等患者有疾病進展或對至少一種在先系統性療法（可能包括單藥或組合療法）不耐受。將對患有 NSCLC、CRC 或胰臟癌的患者進行KRas G12C陽性篩查。
來自組織及循環腫瘤 DNA 評估的 KRas G12C 突變狀態。約 12% 的 NSCLC、4% 的 CRC、2% 的胰臟癌及許多其他實性瘤（每一種≤的患病率為 4%）攜帶 KRas G12C突變。化合物 1 是有效且高度選擇性的抑制劑，其靶向 KRas G12C，但不靶向 KRAS、野生型 KRAS 或 RAS 家族的其他成員中的其他突變。因此，僅帶有攜帶 KRas G12C突變的腫瘤的患者才有資格投予本文所述的組合療法。KRAS 突變狀態可以使用 FoundationOne ®CDx (F1CDx) 測定、美國食品及藥物管理局 (FDA) 批准的廣泛伴隨診斷 (CDx) 測定、FoundationOne ®液體 CDx (F1L CDx) 測定以及其他 FDA 批准的 (FDA 2020) 或經過充分驗證的實驗室開發的測試來確定，該等測試在經過臨床實驗室改進修正案 (CLIA) 驗證或等效認證的實驗室中進行。先前的研究表明 KRas G12C突變的發生是早期事件（Jamal-Hanjani 等人 N Engl J Med 2017;376:2109-21），表明檔案組織的分析足以替代選擇 KRas G12C陽性腫瘤患者進行化合物 1 治療。
藥效途徑調節。化合物 1 是藉由 KRas G12C的烷基化抑制下游 MAPK 傳訊，從而將其鎖定在其非活性 GDP 結合狀態之 KRas G12C抑制劑。在非臨床模型中，經化合物 1 的 KRas G12C烷基化水準及 MAPK 途徑抑制的程度與對化合物 1 的反應相關。治療前及治療中的腫瘤組織收集將能夠評估 MAPK 途徑抑制及抗腫瘤活性與化合物 1 治療的相關性。可以使用 MAPK 靶基因（例如 DUSP6、SPRY4）的 RNA 分析或磷酸化下游標記（例如 pERK、pS6）的免疫組織化學 (IHC) 分析來評估 MAPK 途徑抑制的程度。此外，治療中的腫瘤組織生檢可以使得能夠直接評估化合物 1 的 KRas G12C烷基化水準。該等 PD 生物標記的評估可能會為未來的劑量選擇提供資訊。
與對化合物 1 的抗性相關的基 因的測序。DNA 測序技術，如靶向下一代測序 (NGS) 及全外顯子組測序，可能提供獨特的機會來鑑定對化合物 1 的反應及/或抗性的生物標記。癌症相關基因的測序可能導致對化合物 1 抗性的從頭及獲得性機制的鑑定。
蛋白質、 RNA 及 DNA 分析。除了蛋白質的突變激活外，RNA 的表現水準或 DNA 的改變亦可能調節傳訊途徑的活性。腫瘤的 RNA 剖析將允許對參與研究的患者進行內在子型化。對子型與患者結果之間潛在關聯的分析可以鑑定最有可能對化合物 1 產生反應的患者亞族群。
用於體細胞腫瘤突變分析的血漿樣品及其他生物標記。越來越多的證據表明，自癌症患者的血液樣本中獲得的無細胞 DNA 含有 ctDNA，它代表了腫瘤細胞的 DNA 及突變狀態（Diehl 等人 2008；Maheswaran 等人 2008）。已驗證測定能檢測血漿中的癌症相關突變（例如 KRAS）。該等測定的結果可能與藉由分析腫瘤樣本確定的突變狀態相關。使用 ctDNA 來監測對治療的反應是非常有趣的領域，並且可以允許在臨床環境中使用早期、非浸潤性及可量化的方法來鑑定特異性療法的候選者並監測癌症隨著時間推移的突變狀態（Wan 等人 Nat Rev Cancer 2017;17:223-38）。在研究治療期間及患者對化合物 1 治療後不同時間收集的 ctDNA 的分析可能有助於鑑定反應機制及對研究治療的獲得性抗性。
用於下一代測序的血液樣品。新一代測序 (NGS) 技術可以產生大量的測序資料。由於腫瘤形成過程，腫瘤 DNA 可能含有已報告及未報告的染色體改變。為了幫助控制先前未報告的基因組改變中的測序調用，將採集劑量前血液樣品以確定改變是否是體細胞的。
入選標準。患者必須滿足以下研究入組條件： l  年齡 ≥ 18 歲； l  可根據 RECIST v1.1 評價或測量的疾病； l  0 或 1 之東部腫瘤協作組 (ECOG) 體能； l  預期壽命 ≥12 週； l  在研究治療開始前 14 天內有足夠的血液學及器官功能，定義如下： ¡  嗜中性白血球絕對計數 ≥1200/µL； ¡  血紅素 ≥ 9 g/dL； ¡  血小板計數 ≥100,000/µL； ¡  總膽紅素 ≤1.5 ×ULN； ¡  血清白蛋白≥ 2.5 g/dL； ¡  AST 及 ALT ≤2.5 × ULN，以下情況除外： §  有肝轉移記錄的患者可能有 AST 及/≤或× ALT 5.0 ULN。 ¡  根據 Cockcroft-Gault 腎小球濾過率估計得到的血清肌酐 ≤1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥50 mL/min： (140 嵗) × (以 kg 計之重量) × (若是雌性為 0.85) 72 × (以 mg/dL 計之血清肌酐) l  對於有生育能力的女性：同意禁欲（避免異性性交）或採用避孕措施，並且同意不捐贈卵子； l  對於未進行手術消毒的男性：同意禁欲（避免異性性交）或採用避孕措施，並且同意不捐贈精子； l  生物標記資格的確認：來自血液中心測試或血液或腫瘤組織局部測試的有效結果，證明存在 KRas G12C突變（例如，在 CLIA 或同等認證的實驗室進行的經驗證的基於聚合酶鏈反應 (PCR) 的或 NGS 測定）。
附加納入標準 l  經組織學證實的、局部晚期、復發性或轉移性無法治癒的結腸或直腸腺癌，沒有已知的伴隨第二致癌驅動因素（例如，BRAF V600E 突變、ERBB2 擴增），由 FMI NGS 測定或承辦人批准的在當地 CLIA 認證或同等認證的實驗室進行的經驗證的基於 PCR 的或 NGS 測定所確定的。 ¡  闌尾腫瘤患者被排除在外 ¡  患者必須經歷過疾病進展或對至少一種在先化療方案（例如，FOLFOX、FOLFIRI、FOLFOXIRI ± 貝伐單抗）不耐受 l  經組織學證實的、局部晚期、復發性或轉移性不可治癒的 NSCLC，沒有已知的伴隨第二致癌驅動因素（例如，敏化 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK 融合、RET 融合），如由 FMI NGS 測定或藉由在當地 CLIA 認證或同等認證的實驗室進行的承辦人批准的經驗證的基於 PCR 的或 NGS 測定來確定。 ¡  疾病進展或對至少 1 種在先系統性療法不耐受。此可能包括單藥或利用研究或批准的 PD-L1/PD-1 抑制劑之組合療法。 l  患者可能已接受過KRas G12C特異性抑制劑的在先治療。
一般排除標準。符合以下任何標準的患者將被排除。 l  無法或不願意吞嚥藥片； l  無法依從研究及隨訪程序； l  吸收不良症候群或其他干擾腸道吸收的症狀； l  已知及未經治療的或活性中樞神經系統 (CNS) 轉移； l  具有 CNS 轉移治療病史的患者，條件是他們符合全部以下標準： ¡  CNS 以外可測量或可評價的疾病； ¡  無顱內出血或脊髓出血史； ¡  無持續使用皮質類固醇治療 CNS 轉移的要求，在投予本文所述之藥劑前≥2 週停用皮質類固醇，且無持續性症狀歸因於 CNS 轉移； ¡  在第 1 週期第 1 天之前 7 天內沒有立體定向放射或 14 天內沒有全腦放射； ¡  在完成 CNS 定向治療與射線照相檢查之間沒有過渡進展的證據； l  軟腦膜疾病或癌性腦膜炎； l  需要反復引流（每週兩次或更頻繁）的不受控制之胸膜積水、心包積液或腹水； ¡  可能允許留置胸腔或腹腔導管，前提是患者已自手術中充分恢復，血流動力學穩定且症狀改善； l  任何可能影響患者安全的活性感染，或在第 1 週期第 1 天前 7 天內需要靜脈注射抗生素的嚴重感染； l  肝臟疾病的臨床顯著病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，當前酗酒或肝硬化； l  已知的 HIV 感染； l  不受控的的高鈣血症（＞ 1.5 mmol/L 離子鈣或鈣 ＞ 12 mg/dL 或校正的血清鈣 ≥ ULN）或症狀性高鈣血症，需要繼續使用雙膦酸鹽治療或地諾單抗。 l  在第 1 週期的第 1 天前 4 週內發生重大外傷或重大外科手術； l  患有慢性腹瀉、短腸症候群或顯著上消化道手術（包括胃切除術）、炎症性腸病史（例如克羅恩病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎）或任何活性腸道炎症（包括憩室炎）的患者； l  在投予本文所述的藥劑之前 3 週內用化療、免疫療法或生物療法作為抗癌療法進行治療，或在投予本文所述的藥劑之前 2 週內進行激素療法，但以下情況除外： ¡  針對激素敏感癌症（例如攝護腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳癌）使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 促效劑或拮抗劑之激素療法； ¡  經監管機構批准的激酶抑制劑最多可在研究治療開始前 2 週使用； ¡  在投予本文所述的藥劑之前 3 週內或五個半衰期內（以較短者為準）用研究藥劑進行治療。 l  在投予本文所述的藥劑之前 4 週內進行放射療法（除了對骨轉移的姑息性放射及對 CNS 轉移的放射）作為癌症療法； l  在投予化合物 1 前 2 週內對骨轉移進行姑息性放療； l  在先抗癌療法的不良事件尚未解決； l  篩選前 5 年內有其他惡性腫瘤病史； l  有臨床顯著心血管功能障礙的病史或活動性，包括： ¡  在投予本文所述的藥劑之前 6 個月內有中風或短暫性腦缺血發作的病史； ¡  在投予本文所述的藥劑之前 6 個月內有心肌梗塞病史； ¡  紐約心臟協會 III 級或 IV 級心髒病或需要藥物治療的充血性心力衰竭 ¡  不受控制的心律失常，需要藥物治療的室性心律失常病史或活動性室性心律失常； ¡  有症狀或不穩定心絞痛的冠心病； ¡  先天性長 QT 症候群或 QT 間期藉由使用 Fridericia 公式 (QTcF) ＞470 ms 來校正； ¡  當前接受已知延長 QT 間期的藥物治療； l  懷孕或母乳哺育，或打算在研究期間或化合物 1 的最終劑量之後 6 個月內懷孕；或 l  特發性肺纖維化病史，組織性肺炎（例如，閉塞性細支氣管炎），藥物性肺炎或特發性肺炎，或在胸部 X 線電腦斷層掃描（CT）掃描中發現活動性肺炎的證據；
研究治療調配物、包裝及處理。
化合物 1 將作為活性醫藥成分 (API) 粉劑膠囊 (PIC) 調配物提供三種規格：5 mg、25 mg 及 100 mg（游離鹼當量）。此外，亦將提供劑量強度為 100 mg（游離鹼當量）的膜包衣錠劑調配物供臨床使用。化合物 1 藥品應儲存在 86°F (30℃) 或以下，並防止受潮。
對於在家中投予的化合物 1 劑量，應向患者分配足夠數量的膠囊或錠劑以持續到下一次就診或直至一個週期。除非患者去診所就診，否則患者將自行投予本文提供的化合物 1。除非另有指示，否則患者應每天大約在同一時間服用化合物 1。根據指定的劑量水準及排程，將指導患者服用膠囊或錠劑的數量及強度。
除非另有說明，否則化合物 1 應空腹服用，即應在投予該劑量前至少 2 小時及投予該劑量後 1 小時避免進食。對水的攝入量沒有限制。重要的是，化合物 1 膠囊或錠劑將用最少 240 mL（8 液體盎司）的水整個吞下（而不是咀嚼）。若患者錯過任何劑量的化合物 1 或吐出膠囊或錠劑，則應指導患者跳過該劑量並以下一個計劃劑量繼續給藥。錯過的劑量將不會被彌補。
西妥昔單抗將以市售調配物提供。在 21 天週期中，西妥昔單抗將以 400 mg/m 2的初始劑量，在第 1 天按照 120 分鐘 IV 輸注，然後是 250 mg/m 2按照每週 60 分鐘 IV 輸注來投予。最大輸注速率不得超過 10 mg/min。西妥昔單抗應在化合物 1 投予後投予。
西妥昔單抗之投予將在受監控的環境中進行，其中立即獲得訓練有素的人員及足夠的設備以及藥物以控制可能發生的嚴重反應。在第一次輸注之前，參與者必須接受抗組胺藥及皮質類固醇的術前用藥。建議在全部後續輸注之前進行該術前用藥。輸注期間及輸注結束後至少 1 小時內需要密切監測
厄洛替尼將以 25mg、100mg 及 150mg 強度的錠劑形式提供。厄洛替尼將與化合物 1 同時在 21 天週期內自 150 mg 開始 PO QD 投予，中間喝一口水。厄洛替尼的全部劑量皆應空腹服用（即應在投予該劑量前至少 2 小時及該劑量後 1 小時避免進食）。
若厄洛替尼或西妥昔單抗的投予由於給定週期中的不良事件而暫停，則下一個給藥週期不應開始，直至可以恢復厄洛替尼或西妥昔單抗的投予。因此，當前週期可能會延長超過 21 天，而患者可能會繼續接受化合物 1。下一個週期的第 1 天應對應於恢復厄洛替尼或西妥昔單抗投予的時間點。
組合療法。伴隨療法由患者在首次投予本文所述的至少一種藥劑前 7 天至最後一次投予本文所述的至少一種藥劑使用的任何藥物（例如處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法、營養補充劑）組成。
允許的療法。患者可能會服用 (a) 抗癲癇藥物或華法林；(b) 合格標準中規定的口服避孕藥或其他允許的維持療法；(c) 在使用研究藥物進行初始治療之前，不應預防性地投予止吐藥及止瀉藥；(d) 止痛藥；(e) 用於骨轉移或骨質減少或骨質疏鬆症的雙膦酸鹽及狄諾塞麥療法；或多種維生素、鈣及維生素 C、D 及 E 補充劑是允許的。
預防性療法。由於與 CYP 酶及化合物 1 相關的作用而需謹慎給予的藥物包括，例如，(1) 強/中度 CYP3A4 抑制劑，包括但不限於以下：阿扎那韋(atazanavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、克拉黴素(clarithromycin)、泰利黴素(telithromycin)、紅黴素(erythromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、阿瑞匹坦(aprepitant)、考尼伐坦(conivaptan)、氟伏沙明(fluvoxamine)、地爾硫卓(diltiazem)、奈法唑酮(nefazodone)、米貝拉地爾(mibefradil)、維拉帕米(mibefradil)及葡萄柚汁或葡萄柚補充劑；(2) 強/中度 CYP3A4 誘發劑，包括但不限於以下：利福平(rifampin)、卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、依曲韋林(etravirine)、莫達非尼(modafinil)、金絲桃素(hyperforin)（聖約翰草）及環丙孕酮(cyproterone)。只要在投予本文所述之任何藥劑之前 14 天內 INR 及/或 aPTT 在治療範圍內（根據機構標準），就允許將全劑量口服或腸胃外抗凝劑用於治療目的，並且在開始研究治療之前≥ 1 週，患者已接受穩定劑量的抗凝劑治療。藥物清單並不旨在是全面的。
厄洛替尼療法期間強烈建議不要使用香豆素（Coumadin ®、華法林）。若患者需要抗凝療法，則在臨床可行的情況下，推薦使用低分子量肝素代替香豆素。若沒有臨床上可行的香豆素替代品，則必須經常監測 INR 及凝血酶原時間。
減少胃酸產生的藥物，如質子‑泵抑制劑或 H 2受體拮抗劑，已被證明可以減少厄洛替尼暴露。因此，應避免將該等藥物與厄洛替尼共同‑投予。若認為在厄洛替尼治療期間需要使用抗酸劑，則應在厄洛替尼每日劑量前至少 4 小時或之後 2 小時服用。
接受厄洛替尼治療的患者不允許長期使用抗血管生成藥劑及非甾體抗炎藥 (NSAID)，因為它們可能會增加胃腸道穿孔的風險。允許急性使用 NSAID 來控制發燒或在厄洛替尼保持期間。
禁用療法。在第一次投予本文所述的藥劑期間及之前至少 7 天，禁止使用以下伴隨療法： l  在第一次投予本文所述的藥劑之前 3 週或五個半衰期內（以較短者為準）的研究性療法； l  用於治療癌症的伴隨療法，無論是經 FDA 批准的還是實驗性的，包括化療、放射療法、免疫療法、生物療法、草藥療法或激素療法，但以下情況除外： ¡  針對激素敏感性癌症（例如攝護腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳癌）使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 促效劑或拮抗劑之激素療法； ¡  激素補充療法或口服避孕藥。 l  明確進行性疾病的放射療法，系統性反應情況下的新腦轉移除外：已證明其系統性疾病得到控制的患者（定義為已獲得臨床獲益 [即，3 個月的 PR、CR 或 SD]），≥但已發展為可藉由放射治療的腦轉移的患者將被允許在研究期間繼續接受利用化合物 1 之療法，直至他們經歷其疾病的系統性進展及/或大腦中的進一步進展（基於研究員評估）； l  奎尼丁或其他抗心律失常藥； l  自第 1 週期第 1 天前 7 天開始或增加劑量的造血群落刺激因子（CSF；例如粒細胞 CSF；非格司亭(filgrastim)、粒細胞/巨噬細胞 CSF；沙格司亭(sargramostim)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素、達貝泊汀(darbepoetin)及血小板生成素）
與化合物 1 相 關的風險。化合物 1 的投予與腹瀉、噁心、嘔吐、口腔黏膜刺激、最小至輕度轉胺酶升高及光毒性作用相關聯。
與西妥昔單抗相關聯的風險。西妥昔單抗的不良反應包括超過 80% 的患者出現皮膚反應、超過 10% 的患者出現低鎂血症、以及超過 10% 的患者出現輕度至中度症狀及超過 1% 的患者出現嚴重症狀的 IRR。在被蜱叮咬或對紅肉過敏的患者中，投予西妥昔單抗可能會增加嚴重輸注反應的風險。
與厄洛替尼相關聯的風險。厄洛替尼與以下風險相關聯：皮膚毒性、間質性肺病 (ILD)、肝損傷、胃腸道 (GI) 液體流失、GI 穿孔及眼毒性。應建議當前吸煙者戒菸，因為相較於非吸煙者而言，吸煙者的厄洛替尼血漿濃度降低。降低的程度可能具有臨床意義。CYP3A4 的強效誘發劑可能會降低厄洛替尼的功效，而 CYP3A4 的強效抑制劑可能會導致毒性增加。厄洛替尼是 CYP1A1 的強效抑制劑，且是 CYP3A4 及 CYP2C8 的中度抑制劑，並且是體外 UGT1A1 葡萄醣醛酸化的強抑制劑。有關完整的藥物交互作用資訊，請參閱厄洛替尼 SmPC。
治療中斷。若化合物 1 由於毒性而自先前的研究治療保留＞ 21 天，則不應重新開始研究治療。對於與研究治療毒性或疾病進展無關的意外並發醫療事件，化合物 1 可暫停長達 21 天。
不良事件。如本文所定義的不良事件是指以本文所述的組合療法投予本文所述的藥劑的臨床研究受試者中的任何不利的醫療事件，而不管因果歸因如何。術語「重度」和「嚴重」不是同義詞。嚴重程度係指不良事件的強度（例如，根據輕度、中度或重度，或根據 NCI CTCAE 分級）；該事件本身可能具有相對較小的醫學意義（例如，嚴重頭痛，沒有任何進一步的發現）。
要監測的不良事件包括噁心、嘔吐、腹瀉、口腔炎、黏膜炎、肝炎或者 ALT 或 AST 升高、膽紅素升高或臨床黃疸、系統性紅斑狼瘡、腎炎、提示過敏症的事件、輸注媒介的反應、CRS、流感樣疾病、系統性炎性反應症候群、心房顫動、心肌炎、心包炎、血管炎、肌炎、葡萄膜炎、視網膜炎、視神經炎、自身免疫性溶血性貧血、史蒂文斯-約翰遜症候群(Stevens-Johnson syndrome)、大皰性皮炎及毒性表皮溶解症。
在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」的實施例。
基本上，在提供值的範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個介入值與任何其他所述或介入的範圍均在本文涵蓋的範圍內，直至下限單位的十分之一。這些小範圍的上限和下限也可以獨立地包括在較小的範圍界定中，在此還涵蓋了所述範圍內任何明確排除的限制。在所述範圍包括一個或兩個限制的情況下，排除所包括的限制的一個或兩個的範圍也包括在本文中。
得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。
圖 1 說明了單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及厄洛替尼在裸鼠的 NCI-H2122 NSCLC 腫瘤異種移植物中的效果。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素，0.2% Tween 80™。描繪了在口服投予 QD 單獨或組合給藥之化合物 1 或厄洛替尼 21 天后的擬合組腫瘤體積。劑量水準表示為游離‑鹼當量。 圖 2 說明了在用單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及厄洛替尼在裸鼠的 NCI-H2122 NSCLC 腫瘤異種移植物中治療後的個體體重。每=日 QD 一次（21 次）。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素 (150 µL)， 0.5% (w/v) 甲基纖維素/0.2% Tween 80™ (100 µL) 圖 3 說明了單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及西妥昔單抗在裸鼠的 CR6256 大腸直腸患者來源的異種移植模型中的效果。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素，0.2% Tween 80™。描繪了在口服投予 PO、QD 單獨或組合給藥之化合物 1 或 IP、BIW 單獨或組合給藥之西妥昔單抗 21 天后的擬合組腫瘤體積。劑量水準表示為游離‑鹼當量。 圖 4 說明了單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及西妥昔單抗在裸鼠的 CR5048 大腸直腸患者來源的異種移植模型中的效果。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素，0.2% Tween 80™。描繪了在口服投予 PO、QD 單獨或組合給藥之化合物 1 或 IP、BIW 單獨或組合給藥之西妥昔單抗 21 天后的擬合組腫瘤體積。劑量水準表示為游離‑鹼當量。 圖 5 說明了單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及西妥昔單抗在裸鼠的 CR6243 大腸直腸患者來源的異種移植模型中的效果。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素，0.2% Tween 80™。描繪了在口服投予 PO、QD 單獨或組合給藥之化合物 1 或 IP、BIW 單獨或組合給藥之西妥昔單抗 21 天后的擬合組腫瘤體積。劑量水準表示為游離‑鹼當量。 圖 6 說明了單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及西妥昔單抗在裸鼠的 CR6927 大腸直腸患者來源的異種移植模型中的效果。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素，0.2% Tween 80™。描繪了在口服投予 PO、QD 單獨或組合給藥之化合物 1 或 IP、BIW 單獨或組合給藥之西妥昔單抗 21 天后的擬合組腫瘤體積。劑量水準表示為游離‑鹼當量。 圖 7 說明了單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及西妥昔單抗在裸鼠的 CR2528 大腸直腸患者來源的異種移植模型中的效果。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素，0.2% Tween 80™。描繪了在口服投予 PO、QD 單獨或組合給藥之化合物 1 或 IP、BIW 單獨或組合給藥之西妥昔單抗 21 天后的擬合組腫瘤體積。劑量水準表示為游離‑鹼當量。 圖 8 示出了單獨給藥或組合給藥之化合物 1 及西妥昔單抗在裸鼠的 CR1451 大腸直腸患者來源的異種移植模型中的效果。媒劑 = 0.5% (w/v) 甲基纖維素；0.5% (w/v) 甲基纖維素，0.2% Tween 80™。描繪了在口服投予 PO、QD 單獨或組合給藥之化合物 1 或 IP、BIW 單獨或組合給藥之西妥昔單抗 21 天后的擬合組腫瘤體積。劑量水準表示為游離‑鹼當量。

Claims (11)

  1. 一種醫藥組合物之用途，其係用於製備治療患有由 KRasG12C突變媒介之大腸直腸癌 (CRC) 之此種 CRC 的患者之藥物，其中該醫藥組合物包含：(a) 化合物 1，或其醫藥上可接受之鹽，其係在第一 21 天週期的第 1-21 天以50mg-500 mg之量QD 投予；及(b) 抗EGFR抗體，其包含帕尼單抗(panitumumab)或西妥昔單抗(cetuximab)。
  2. 如請求項1之用途，其中該抗EGFR抗體為西妥昔單抗。
  3. 如請求項1之用途，其中該抗EGFR抗體為西妥昔單抗，其係在該 21 天週期的第 1 天以約 400 mg/m2 之量投予並且於其後以約 250 mg/m2 Q1W 之量投予。
  4. 如請求項1之用途，其中化合物 1 為其己二酸鹽。
  5. 如請求項1之用途，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以錠劑或膠囊口服投予。
  6. 如請求項1之用途，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約200 mg或400 mg之量投予。
  7. 如請求項1之用途，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約400 mg之量投予。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該患者已經接受至少一種在先療法或組合療法之治療。
  9. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該患者之前已經用KRasG12C特異性抑制劑治療過。
  10. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該患者具有量降低之KRasG12CctDNA。
  11. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該患者係進一步投與包含FOLFOX (亞葉酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)及奧沙利鉑(oxaliplatin))或FOLFIRI (亞葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康(irinotecan))之化學療法。
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