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TWI895375B - 製備工作電極的方法、分析物感測器及其用途，以及測量樣品中之分析物的方法 - Google Patents

製備工作電極的方法、分析物感測器及其用途，以及測量樣品中之分析物的方法

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TWI895375B
TWI895375B TW110108672A TW110108672A TWI895375B TW I895375 B TWI895375 B TW I895375B TW 110108672 A TW110108672 A TW 110108672A TW 110108672 A TW110108672 A TW 110108672A TW I895375 B TWI895375 B TW I895375B
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sensor
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specifically
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TW202203850A (zh
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葛諾特 赫屈莫斯
亞歷山大 史笛克
吉瑞爾 斯洛斯伯格
Original Assignee
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本文揭示一種在感測器基板(114)上製備工作電極(122)的方法。該方 法包含：a)提供至少一個包含至少第一側面(120)的感測器基板(114)，該第一側面(120)包含至少一個導電線路(111)；b)在該感測器基板(114)的該第一側面(120)上施加至少一層至少一種感測材料(118)，其中該感測材料(118)覆蓋該至少一個導電線路(111)的至少一部分；及c)以至少一個雷射光束照射該層感測材料(118)，其中該層感測材料(118)的至少第一部分至少部分地被去除，且其中覆蓋該至少一個導電線路(111)的該感測材料(118)的至少第二部分保留在該感測器基板(114)的該第一側面(120)上，以在該感測器基板(114)上獲得至少一個工作電極(122)。

Description

製備工作電極的方法、分析物感測器及其用途，以及 測量樣品中之分析物的方法
本發明大致上涉及一種製備工作電極的方法以及一種包含該工作電極的分析物感測器，還涉及該分析物感測器用於檢測樣品中至少一種分析物之用途。特別地，本發明涉及一種製備工作電極的方法，該方法包含雷射照射。
監測某些身體機能，更特別地監測某些分析物的一種或多種濃度，在預防和治療各種疾病中扮演重要角色。
除了所謂的點測量，其中具體地是從使用者獲取體液樣品並藉以研究分析物之濃度，連續測量之應用也越來越廣泛。因此，對能夠從體液或其他樣品中進行可靠且具有成本效益之分析物檢測的精確分析物感測器的需求不斷增加。從WO 2010/028708 A1中已知一種用於在體內條件下確定分析物濃度的分析物感測器。在WO 2012/130841 A1中揭示這類感測器的另一實例。此外，WO 2007/147475 A1揭示一種電流感測器，該電流感測器之組態可以允許植入體 內以測量體液中分析物之濃度。在WO 2014/001382 A1中揭示一種替代的感測器元件。
在可商購之分析物感測器的製造中，需要結構化步驟以形成感測材料層於感測器(諸如連續或長期血糖監測感測器)的基板上。當前進行此結構化步驟的方式包括網版印刷、浸塗和點膠方法。
這些方法的缺點在於，不能將感測材料充分均勻地施加到感測器基板上，從而發生不均勻之情形，特別是在感測器基板的邊緣處。這些所謂的邊緣效應導致跨電荷的感測器靈敏度變化。為了減少感測器訊號在不同電荷的靈敏度差異，需要對製造參數進行詳盡監測和精細調整，這可能是耗時且昂貴的。
WO 2006/018447揭示一種用於電化學感測器的電極組件的製備方法。在此方法中，將導電層施加至介電基板，並藉由雷射剝蝕形成導電線路。未提供將感測材料層施加到工作電極上的細節。
US 9,880,126揭示一種生物感測器及其製造方法。該感測器包含碳層，其可藉由雷射剝蝕製備。未提供將感測材料層施加到工作電極上的細節。
WO 2010/099507 A1揭示用於提供連續分析物監測的方法和系統，包括在體內使用期間不需要任何使用者校正的體內感測器。此外，其揭示製造無需校正之感測器的方法以及製造後的包裝和儲存技術。
JP 2019078573揭示一種生物感測器製造方法，該方法在生物感測器的製造過程中不依賴於測量對象組分之濃度，降低了生物感測器的靈敏度。在該生物感測器製造方法中：在絕緣基板上形成生物感測器的電極層，該電極層包括至少包含作用電極和相對電極的電極系統；並且在該電極層上形成 包含某種組分的檢測層，該組分與測量對象組分發生反應。在形成檢測層之後，至少刮擦檢測層。
US 2014/0054171 A1揭示一種分析物感測器，其組態可以利用氧氣作為氧化劑，並且揭示其製造和使用方法。分析物感測器包括催化劑，以促進氧氣作為氧化劑的用途。催化劑可提供於分析物感測器的電極上。
Feldmann等人所著之Diabetes Technology & Therapeutics,Vol.5,No.5,2003,769-780中揭示使用48個感測器(在植入體內三天的情況下)進行的研究。使用毛細管血液進行前瞻性校正。
EP 2119795 A1涉及一種單次使用的拋棄式電極條，用於連接到感測器系統的訊號讀出電路，以檢測代表水介質中的分析物的電流。
本發明要解決的問題是提供一種可避免上述缺點的用於製備分析物感測器的方法。特別地，本發明旨在提供一種在工作電極上產生均質感測材料結構的製備方法，從而避免或至少顯著減少對製造參數進行詳盡監監測和精細調整的需求。
因此，期望提供一種製備分析物感測器的方法，其解決了上述技術難題。進一步期望提供一種分析物感測器，該分析物感測器具有跨電荷的可再現的高靈敏度，但可低成本地製造，例如藉由使用避免詳盡監測和精細調整製造參數的製備方法。
此問題藉由具有獨立請求項之特徵的用於製備工作電極的方法和包括該工作電極的分析物感測器來解決。可用單獨方式或以任何隨意組合方式實現的有利實施例列於附屬請求項及整個說明書中。
根據本發明的方法是有利的，因為其允許製造可包含於分析物感測器中的工作電極，該分析物感測器具有跨電荷的可再現的感測器高靈敏度。進一步地，在製造過程中，可選擇並精確調整靈敏度。因為可避免對製造參數的詳盡監測和精細調整，所以可降低成本並且可對感測器進行工廠校正。另外地，可減少感測器漂移。
如下文中所使用，術語「具有(have)」、「包含(comprise)」或「包括(include)」或其任何任意文法變化係以非排他性方式使用。因此，此等術語既可指涉其中除了藉由此等術語所引入之特徵之外，在本文中描述的實體中並無進一步特徵存在之情形，亦可指涉其中存在一個或多個進一步特徵之情形。作為一示例，表述「A具有B」、「A包含B」及「A包括B」既可指其中除了B之外無其他元件存在於A中之情形(即，其中A僅由及排他性地由B組成之情形)且亦可指其中除了B之外一個或多個進一步元件(例如元件C、元件C及D或甚至進一步元件)存在於實體A中之情形。
此外，應注意的是，表示特徵或元件可存在一次或多於一次之術語「至少一(at least one)」、「一個或多個(one or more)」或類似表述通常在引入各別特徵或元件時將僅使用一次。在下文中，在大多數情況中，在涉及各別特徵或元件時，表述「至少一」或「一個或多個」將不會重複，儘管有各別特徵或元件可存在一次或多於一次之事實。
進一步地，如在下文中所使用的，術語「較佳的(preferably)」、「更佳的(more preferably)」、「特別地(particularly)」、「更特別地(more particularly)」、「具體而言(specifically)」、「更具體而言(more specifically)」或類似術語與可選特徵一起使用，而不限制替換方案的可能性。因此，藉由此等術語引入之特徵係可選之特徵且並不意欲以任何方式限制請求項之範疇。如熟習技術者將認識到，本發明可藉由使用替代特徵來執行。類似地，藉由「在本發明之一實施例中(in an embodiment of the invention)」或類似表述所引入之特徵意欲為可選之特徵，而對於本發明之替代實施例無任何限制，對於本發明之範疇無任何限制且對於組合以此方式引入之特徵與本發明之其他可選之或非可選之特徵之可能性無任何限制。
根據本發明，揭示一種在感測器基板上製備工作電極的方法。工作電極可為分析物感測器的一部分。
該方法包含下列步驟，具體地可依給定之順序執行。進一步地，可同時執行或部分地同時執行兩個或多個方法步驟。進一步地，一個或多個或甚至所有方法步驟可執行一次或一次以上，或甚至重複或連續地執行。該方法可進一步包含未列出的額外方法步驟。該方法包含下列步驟：a)提供至少一個包含至少第一側面的感測器基板，第一側面包含至少一個導電線路；b)在感測器基板的第一側面上施加至少一層至少一種感測材料，其中感測材料覆蓋該至少一個導電線路的至少一部分；及c)以至少一個雷射光束照射該層感測材料，其中該層感測材料的至少第一部分至少部分地被去除，且其中覆蓋該至少一個導電線路的感測材料的 至少第二部分保留在感測器基板的第一側面上，以在感測器基板上獲得至少一個工作電極。
本發明的另一個目的是一種在感測器基板(114)上製備工作電極(122)的方法，該方法包含：a)提供至少一個包含至少第一側面(120)的感測器基板(114)，第一側面(120)包含至少一個導電線路(111)；b)在感測器基板(114)的第一側面(120)上施加至少一層至少一種感測材料(118)，其中感測材料(118)覆蓋該至少一個導電線路(111)的至少一部分；及c)以至少一個雷射光束照射該層感測材料，其中該層感測材料(118)的至少第一部分至少部分地被去除，且其中覆蓋該至少一個導電線路(111)的感測材料(118)的至少第二部分保留在感測器基板(114)的第一側面(120)上，以在感測器基板(114)上獲得至少一個工作電極(122)，e)施加至少一個膜層，該膜層至少部分地覆蓋工作電極(122)，其中該膜層包含至少一種用於交聯至少一部分感測材料(118)的交聯劑，其中該方法進一步包含：f)至少一個擴散步驟，其中在該擴散步驟中，包含在膜層中的交聯劑至少部分地擴散到感測材料(118)中。
以下描述的實施例和較佳選項適用於上述兩種方法。
如本文所使用，術語「工作電極」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，對分析物敏感的分析物感測器電極。工作電極可設置在包含至少一個第一側面的至少一個感測器基板上。特 別地，工作電極包含至少一個導電線路和至少一層至少一種感測材料，該感測材料設置在感測器基板的第一側面上的導電線路上。感測材料可覆蓋至少一個導電線路的至少一部分。該層感測材料的第一部分可被至少一個雷射光束雷射照射，使得覆蓋導電線路的感測材料的第二部分保留在感測器基板(114)的第一側面(120)上，其中感測材料的所述第二部分與導電線路結合，形成至少一個工作電極。工作電極可包含在分析物感測器中。分析物感測器通常額外地包含另外電極，諸如例如相對電極及/或參考電極。該層感測材料可僅存在於工作電極上，且通常可不存在於任何其他電極上，例如，相對電極及/或參考電極可不包含感測材料層。
此外，本發明揭示一種製備分析物感測器的方法。該製備分析物感測器之方法包含如本文所揭示的在基板上製備工作電極的方法以及提供至少一個另外電極的步驟。
分析物感測器之組態可以用於至少部分植入，具體地經皮插入至使用者的身體組織中，更具體地，分析物感測器之組態可以用於連續監測分析物，甚至更具體地，分析物感測器之組態可以用於連續血糖監測。
術語「使用者」和「受試者」在本文中可互換使用。該術語可以特別地涉及人類。
如本文所使用，術語「分析物感測器」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，一種任意元件或裝置，其組態可以用於檢測或測量至少一種分析物的濃度。分析物感測器具體地可以是 適於至少部分植入使用者的身體組織中的分析物感測器，更具體地，是用於連續監測分析物的分析物感測器。
本發明的分析物感測器是電化學感測器，其包含根據本發明之方法可獲得的工作電極及至少一個另外電極和各自的電路。更特別地，感測器為包含至少一個工作電極的電流電化學感測器。一般而言，分析物感測器包含至少一個另外電極，特別地是相對電極及/或參考電極或組合的對相對/參考電極。工作電極在極化電壓下對待測量的分析物敏感，該極化電壓可施加在工作電極和參考電極之間並可藉由恆電位器進行調節。測量訊號可作為相對電極和工作電極之間的電流而提供。可不存在單獨的相對電極，而可存在準參考電極，其亦可用作相對電極。因此，分析物感測器通常可包含一組至少兩個電極，在一個實施例中，為一組三個電極。在一個實施例中，分析物感測器精確地包含兩個電極，特別地，精確地包含一個工作電極和一個組合的相對/參考電極。特別地，感測材料僅存在於工作電極中。
特別地，根據本發明的分析物感測器可為完全或部分地可植入的，並因此可適於執行在皮下組織的體液中的分析物的檢測，特別地是在組織間隙液中。其他部分或組分可保留在人體組織的外部。例如，如本文所使用，術語「可植入的」或「皮下的」涉及完全或至少部分地佈置在使用者的身體組織內。為此目的，分析物感測器可包含可插入的部分，其中術語「可插入的部分」大致上可涉及某個元件的部分或組分，該部分或組分之組態可以插入任意人體組織，而相對電極及/或參考電極或組合的相對/參考電極可保留在人體組織之外。較佳地，可插入的部分可完全或部分地包含生物相容性表面，至少在典型的持續使用期間，可儘量減小對使用者或身體組織產生的有害影響。為此目 的，可插入的部分可被至少一個生物相容性膜層完全或部分地覆蓋，諸如至少一個聚合物薄膜(例如凝膠膜)，在一方面，該膜層對於體液或至少對於包含在體液中的分析物而言可以是可透性的，在另一方面，該膜層對於包含在分析物感測器中，特別是包含在工作電極中的化合物而言可以是不透性的，從而防止其遷移至身體組織中。關於生物相容性膜層的進一步細節揭示於本文他處。
此外，如本文所使用，術語「分析物」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，可存在於體液中且其濃度可為使用者的目標的任意元素、組分或化合物。具體地，分析物可為或可包括可參與使用者之新陳代謝的任意化學物質或化合物，例如至少一種代謝物。作為實例，至少一種代謝物可選自由下列各項所組成之群組：葡萄糖、膽固醇、三酸甘油酯、乳酸酯、酮、尿素、肌酸酐、麩胺酸、乙醇、抗壞血酸、膽鹼、乙醯膽鹼、多酚、單酚、二羥基酚、雙酚A(BPA)和氫氯苯噻(hydrochlorothiazide，Hct)；更具體地，分析物可為葡萄糖。然而，另外地或可替代地，可確定其他類型的分析物及/或分析物的任何組合，諸如電解質濃度或者分別指示氧氣、二氧化碳、氫離子濃度(酸鹼值)或血紅素濃度的pO2、pCO2、pH或Hb值。
更進一步地，如本文所使用，術語「感測器基板」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，適於形成載體層以支撐如本文所述的導電線路及/或感測材料層的任何種類的材料或材料的組合。特別地，本文所理解的「感測器基板」可包含電絕緣材料。
如本文所使用，術語「層」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，分析物感測器的層體設置的元件。具體地，術語「層」可涉及任意基板的任意覆蓋物，具體地是平坦基板的覆蓋物。該層可具體地具有超過其厚度至少2倍、至少5倍、至少10倍或甚至至少20倍或更多倍的橫向延伸。具體地，分析物感測器可以具有層體設置。分析物感測器可包括多個層，諸如至少一個導電線路、至少一層至少一種感測材料、至少一個膜層。分析物感測器的一個或多個層可包括子層。例如，包含導電線路的層可包括至少另一層。
如本文所使用，術語「電絕緣材料」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。「電絕緣材料」亦可涉及介電材料。該術語具體地可涉及，但不限於，防止電荷轉移並且不維持顯著電流的材料或材料組合。具體地，在不限制其他可能性的情況下，至少一種電絕緣材料可以是或可包含至少一種絕緣樹脂，諸如用於製造電子印刷電路板的絕緣環氧樹脂；特別地，它可包含或可以是熱塑性材料，諸如聚碳酸酯、聚酯(例如聚對苯二甲酸乙二酯(PET))、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯、聚醚、聚醯胺、聚醯亞胺或其共聚物(諸如乙二醇改質的聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚四氟乙烯)或氧化鋁。
在根據本發明的方法和分析物感測器中，感測器基板包含兩個相對的側面，至少第一側面及相對於該第一側面的至少第二側面。
具體地，分析物感測器，更具體地是感測器基板，可額外地包含至少一個另外電極，其中該至少一個另外電極可包括參考電極和相對電極中的 至少一者。在一個實施例中，該至少一個另外電極包括組合的相對/參考電極。特別地，參考電極可包含至少一個參考電極導電線路；及/或相對電極可包含至少一個相對電極導電線路。應當理解，若另外電極包括組合的相對/參考電極，則所描述關於參考電極導電線路和相對電極導電線路的實施例和較佳選項需在細節上做必要的修正，以適用於組合的相對/參考電極的導電線路。更具體地，該至少一個另外電極可設置在以下項中的至少一者上：感測器基板的第一側面，以及相對於該第一側面的第二側面。
如本文所使用，術語「導電線路」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，導電膠條、層體、線或其他類型的細長電導體。更具體地，術語「導電線路」可涉及，但不限於，導電的且因而能夠維持電流的至少一種材料，例如，導電線路可包含選由下列各項所組成之群組的材料：碳、碳糊、金、銅、銀、鎳、鉑、鈀。具體地，導電線路可為或可包含至少一種金屬，例如金、銅、銀、鎳、鈀或鉑中的一種或多種。另外地或可替代地，該至少一個導電線路可為或可包含至少一種導電的化合物，諸如至少一種導電的有機或無機化合物。另外地或可替代地，該至少一個導電線路可為或可包含至少一種非金屬導電材料，例如，聚苯胺、聚3,4-乙撐二氧噻吩(PEDOT)、碳或碳糊。碳糊具體地可以涉及一種材料，該材料包括碳、溶劑(諸如二乙二醇丁基醚)和至少一種黏合劑(例如氯乙烯共聚物和三元共聚物)。較佳地，根據本發明的導電線路可包含金及/或碳；更較佳地，導電線路可由金及/或碳組成。具體地，導電線路可包含金和其他材料，例如碳。
此外，導電線路可包含由至少一種其他材料所製成的至少另一層，具體地，該另一層可包含其他導電材料。更具體地，導電線路的另一層可包含碳或可由碳組成。該另一層可設置於第一側面上。在感測器基板上的導電線路中使用包含碳或由碳組成的另一層可能是有利的，因為其可增強該層感測材料於導電線路上之附著強度。此外，在導電線路中包含碳的情況下，其他材料可有助於藉由導電線路進行有效的電子轉移。
導電線路可具有至少0.1μm厚度，較佳地為至少0.5μm，更佳地為至少5μm，特別地為至少7μm或至少10μm。在導電線路包含碳或為碳的情況下，導電線路可具體地具有至少7μm厚度，更具體地至少10μm厚度。具體地，在導電線路是金的情況下，導電線路可具有至少100nm厚度，更具體地至少500nm厚度。
如上面所指定的最小厚度可能是有利的，因為其確保適當的電子傳遞。小於指定值的厚度通常不足以實現可靠的電子傳遞。甚至更具體地，在導電線路是碳的情況，厚度不應超過30μm，在導電線路是金的情況，厚度不應超過5μm。如果厚度太大，則分析物感測器的總厚度可增加，尺寸也因此而增加。通常不希望使用尺寸較大的分析物感測器，因為它們在植入時可能會造成困難。
如本文所使用，術語「參考電極導電線路」和「相對電極導電線路」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，分別存在於參考電極或相對電極上的導電膠條、層體、線或其他類型的細長電導體。更具體地，該等術語可涉及，但不限於，導電的且因此能夠維持電 流的材料，例如，參考電極導電線路及/或相對電極導電線路可包含本文上述所指定關於導電線路的至少一種材料。除了上述所列的材料之外，參考電極導電線路及/或相對電極導電線路可具體地包含Ag/AgCl。
如本文所使用，術語「感測材料」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，可為或可包含至少一種聚合物材料的材料；具體地，其可為或可包含至少一種聚合物材料和至少一種含金屬的複合物。該含金屬的複合物可選自由過渡金屬元素複合物所組成之群組，具體地，該含金屬的複合物可選自由下列各項所組成之群組：鋨複合物、釕複合物、釩複合物、鈷複合物和鐵複合物(例如二茂鐵(諸如2-胺乙基二茂鐵))。甚至更具體地，感測材料可為聚合物過渡金屬複合物，例如在WO 01/36660 A2中所述之實例，其內容藉由引用包括於本文中。特別地，感測材料可包含改質的聚(乙烯基吡啶)主鏈，其負載有通過雙牙鍵結共價耦合的聚(雙-咪唑基)鋨複合物。感測材料進一步描述於Feldmann所著之Diabetes Technology & Therapeutics,5(5),2003,769-779，其內容藉由引用包括於本文中。合適的感測材料亦可包括含二茂鐵的聚丙烯醯胺為基礎之紫精(viologen)改質的氧化還原聚合物、吡咯-2,2'-疊氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)-芘、萘醌-LPEI。聚合物過渡金屬複合物可代表併入交聯的氧化還原聚合物網絡中的氧化還原介質。此為有利的，因為其可促進至少一種酶或分析物與導電線路之間的電子轉移。為了避免感測器漂移，可將氧化還原介質和酶共價地併入聚合物結構中。
在一個實施例中，感測材料可包含聚合物材料和MnO2-顆粒。
此外，感測材料可包含至少一種酶；具體地，該酶能夠催化至少消耗分析物的化學反應；具體地，該酶可為產生及/或消耗H2O2的酶；甚至更具體地，該酶為葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)、己糖氧化酶(EC 1.1.3.5)、(S)-2羥酸氧化酶(EC 1.1.3.15)、膽固醇氧化酶(EC 1.1.3.6)、葡萄糖脫氫酶、半乳糖氧化酶(EC 1.1.3.9)、醇氧化酶(EC 1.1.3.13)、L-麩胺酸氧化酶(EC 1.4.3.11)或L-天門冬胺酸氧化酶(EC 1.4.3.16)；甚至更具體地，該酶為葡萄糖氧化酶(GOx)及/或其改質物。
此外，感測材料可另外地包含至少一種交聯劑；交聯劑可例如能夠交聯感測材料的至少一部分。具體地，感測材料可包含選自UV-可固化交聯劑及化學交聯劑的至少一種交聯劑；更具體地，感測材料包含化學交聯劑。可替代地，感測材料可以不含任何交聯劑。如本文所使用，「不含任何交聯劑」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可涉及，但不限於以下情況：在執行步驟b)期間(施加至感測器基板的第一側面)，交聯劑不存在於感測材料中。更具體地，「不含交聯劑」可指基於感測材料乾重的0至0.5重量%的濃度。如本文所用，術語「乾重」涉及相應材料的乾物質，例如，不添加任何水或其他溶劑的材料。具體地，感測材料可在執行步驟b)期間不含交聯劑，但可在稍後製造過程中添加交聯劑至感測材料中，例如藉由膜層擴散，如下文說明。根據本發明的合適的化學交聯劑選自：環氧化物為基礎之交聯劑，諸如二環氧丙酯類，如聚(乙二醇)二環氧丙酯(PEG-DGE)和聚(丙二醇)二環氧丙酯；三官能短鏈環氧化物；酸酐；二環氧丙酯，例如間苯二酚二環氧丙酯、雙酚A二環氧丙酯、1,2-環己烷二甲酸二環氧丙酯、聚(乙二醇)二環氧丙酯、甘油二環氧 丙酯、1,4-丁二醇二環氧丙酯、聚(丙二醇)二環氧丙酯、雙酚二環氧丙酯、聚(二甲基矽氧烷)、二環氧丙酯、新戊二醇二環氧丙酯、1,2,7,8-二環氧辛烷、1,3-環氧丙氧基丙基-1,1,3,3-四甲基二矽氧烷；三環氧丙酯，例如N,N-二環氧丙基-4-環氧丙氧基苯胺、三羥甲基丙烷三環氧丙酯；四環氧丙酯類，例如四環氧基環矽氧烷，新戊四醇四環氧丙酯、四環氧丙基-4,4'-亞甲基雙苯胺。
如本文所使用，術語「化學交聯劑」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，當暴露於熱時能引發化學反應而生成交聯的分子網絡及/或交聯聚合物的交聯劑。「暴露於熱」可涉及暴露於高於15℃的溫度，具體地暴露於高於20℃的溫度；更具體地，暴露於範圍為20℃至50℃的溫度，甚至更具體地，暴露於範圍為20℃至25℃的暴露於。更具體地，當暴露於熱時，化學交聯劑可引發感測材料層的交聯。
術語「UV可固化」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，例如交聯劑之化學物質的以下能力：在被UV光譜範圍內的光照射時，能引發產生交聯的分子網絡及/或交聯聚合物的光化學反應。更具體地，當被UV光照射時，UV可固化交聯劑可引發感測材料層的交聯。可特別地如下文所指開始交聯。
根據本發明之適合的UV可固化交聯劑包括：二苯基酮、二二氮吮(diazirine)和疊氮化物。特別地，適合的UV可固化交聯劑例如選自由下列各項所組成之群組：含苯基酮的交聯劑、聚(二(2-羥基3胺基苯基酮丙烯)二醇)、二苯基酮1,2-環己烷二甲酸、雙[2-(4-疊氮基水楊醯胺基)乙基]二硫化物、4-氨基二 苯基酮與上述化學交聯劑中的任一種的反應產物，所述的二環氧丙基交聯劑、三環氧丙基交聯劑和四環氧丙基交聯劑，此類反應產物的實例為2,4,6,8-四甲基-2,4,6,8-四(2-羥基3-胺基丙基苯基酮)-環四矽氧烷，及4-苯甲醯苯甲酸N-琥珀醯亞胺酯與二胺或Jeffamin反應的反應產物。
根據本發明，UV可固化交聯劑是特別地有用和有利的，因為它們在步驟b)期間(施加至少一層感測材料)不改變感測材料的黏度性質。類似地，在感測材料中不存在交聯劑的情況下，黏度性質保持不變。感測材料的一致的黏度性質可允許在製造過程中更均勻和均質地施加感測材料層，因此可減少否則可能發生在感測器表面上的不均勻之情形和邊緣效應。減少不均勻情形和邊緣效應可實現跨電荷的可再現感測器靈敏度。使用不包含交聯劑或UV可固化交聯劑的感測材料可因此有助於減少在製造過程中對製造參數進行詳盡監測和精細調整的需求。
感測材料可至少包含聚合物過渡金屬複合物、能夠催化至少消耗分析物的化學反應的酶(特別地，產生及/或消耗H2O2的酶)，及視情況地包含交聯劑。具體地，感測材料可包含至少一聚合物過渡金屬複合物和GOx及視情況地包含化學交聯劑。更具體地，感測材料可包含負載有通過雙牙鍵結共價耦合的聚(雙-咪唑基)鋨複合物的改質聚(乙烯基吡啶)主鏈、GOx及視情況地包含化學交聯劑，如聚(乙二醇)二環氧丙酯(PEG-DGE)。合適的其他感測材料是本領域技術人員已知的並且在上文中指明。
基於感測材料的總重量，根據本發明的感測材料可例如包含60重量%的聚合物過渡金屬複合物；30-40重量%的能夠催化至少消耗分析物的化 學反應的酶，較佳為產生及/或消耗H2O2的酶；及0-10重量%的交聯劑。該酶可例如在水中以50mg/ml的濃度存在。
特別地，根據本發明的方法可另外地包括至少一個固化步驟d)，其中，在該固化步驟中，感測材料的至少一部分被交聯。術語「交聯」和「固化」在本文可互換使用。具體地，固化步驟d)可以在步驟c)中的雷射照射之前進行，或者，至少部分地在執行步驟c)之後進行。
引發交聯的合適方式取決於交聯劑的類型，並且是本領域技術人員已知的。使用UV-可固化交聯劑執行的固化通常藉由使用UV光進行照射而引起。如本文所使用，術語「UV光」大致上涉及紫外光光譜範圍內的電磁輻射。術語「紫外光光譜範圍」大致上涉及在1nm至380nm範圍內的電磁輻射，較佳地在100nm至380nm範圍內的光。固化通常可在室溫下發生。
在步驟b)中，感測材料的施加可包含使用至少一種塗佈方法。如本文中進一步使用，術語「塗佈方法」可涉及用於施加至少一個層至任意對象的至少一個表面上的任意方法。所施加的層可完全覆蓋該對象，例如導電線路及/或感測器基板，或者可僅覆蓋該對象的一個或多個部分。該層可經由塗佈方法來施加，其中材料可例如以液體形式提供，示例性地，以懸浮液或溶液形式，並可以分佈於該表面上。具體地，塗佈方法可包括選自由下列各項所組成之群組的濕式塗佈方法：旋轉塗佈；噴霧式塗佈；刮刀成型；印刷；點膠；狹縫式塗佈；浸塗。具體地，步驟b)可包括使用刮刀成型或狹縫式塗佈方法。步驟b)中的感測材料可進一步以覆蓋導電線路的至少5%、至少10%、至少30%之表面的方式施加；具體地，覆蓋導電線路表面的5%至100%，更具體地為5%至40%。
根據本發明的方法包含步驟c)：以至少一個雷射光束照射感測材料，其中感測材料層的至少第一部分至少部分地被去除，且其中覆蓋至少一個導電線路的感測材料的至少第二部分保留在感測器基板的第一側面上，以獲得分析物感測器的至少一個工作電極。如本文所使用，術語「照射」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體可涉及，但不限於，將感測材料層暴露於雷射光的方法。特別地，第一部分被至少一個雷射光束照射，且第二部分較佳地未被該至少一個雷射光束照射。具體地，步驟c)可包括至少一種剝蝕方法，特別地包括至少一種雷射剝蝕方法。如本文所使用，術語「第一部分」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，在外部區域中的感測材料層的一部分。更具體地，第一部分可以是產生邊緣效應及/或不均勻情形的感測材料層的一部分。特別地，第一部分是被至少一個雷射光束照射的感測材料層的一部分。如本文所使用，術語「感測材料層的第二部分」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，感測材料層的中心部分。特別地，第二部分未被該至少一個雷射光束照射。
如本文所使用，術語「去除」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，感測材料層的剝蝕部分，具體地涉及第一部分。去除的部分通常可藉由本領域技術人員已知的技術吸出。如本文所使用，術語「部分地去除」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知 識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，完全去除第一部分，其中可能的實施例為：去除第一部分的70%，較佳地為80%，且更佳地為90%。部分地去除第一部分可包括去除導電線路的某些部分。部分地去除第一部分亦可包括去除第二部分的某些部分。較佳地，僅第一部分至少部分地被去除。
在去移除感測材料層的第一部分包括去除導電線路的某些部分的情況下，有可能在感測材料層的第一部分的區域中完全或部分地去除導電線路，較佳地為完全去除。因此，在一個實施例中(其中移除第一部分後，導電線路被完全地從感測材料層的第一部分的區域中移除)，感測材料層的第二部分和導電線路可具有相同大小。在一個實施例中，其中導電線路包含至少另一層，例如導電線路包含金且該另一層包含碳，在去除感測材料層的第一部分期間，有可能僅額外地去除該另一層的第一部分，而不是導電線路的其他部分。
因此，在本發明的一個實施例中，用於在感測器基板上製備工作電極的方法包含下列步驟：a1)提供至少一個包含至少第一側面的感測器基板，第一側面包含至少一個導電線路，特別地，導電線路包含金及/或碳，特別地，導電線路包含至少另一層的至少一種其他材料，特別地，該至少至少另一層包含碳；b1)在感測器基板的第一側面上施加至少一層至少一種感測材料，其中感測材料覆蓋至少一個導電線路的至少一部分，特別地是至少另一個層；及c1)以至少一個雷射光束照射該層感測材料，其中至少部分地去除該層感測材料的至少第一部分和導電線路(特別地是另一層)的至少第一部分，且其中覆蓋該至少一個導電線路(特別地是另一層)的感測材料的至少第二部 分以及導電線路(特別地是另一層)的第二部分保留在感測器基板的第一側面上，以獲得至少一個工作電極。
對於導電線路(特別地是另一層)的第一部分及第二部分，上述針對感測材料層的第一部分和第二部分的實施例和較佳選項適用。此外，下述和上述針對本發明之方法所描述的實施例和較佳選項亦適用於其中亦去除導電線路的方法。
亦去除導電線路(特別地是另一層)的第一部分是有利的，因為其減少了包含工作電極的感測器的背景電流。
如本文所使用，術語「保留」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，感測材料層的被保持的第二部分及/或餘留的第二部分。第二部分可為或可包括圖案化的層。如本文所使用，術語「圖案化的層」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，至少一個導電線路或至少一層至少一種感測材料中所包含的一個或多個另外的層的表面，其已經藉由雷射光束照射而圖案化。具體地，在本文所指之條件下使用雷射光束。術語「圖案化的層」和「雷射圖案化的層」在本文中可互換使用。特別地，術語「圖案化的層」涉及感測材料層及/或導電線路的另一層的表面的至少一部分，該至少一部分已經藉由雷射光束照射而圖案化。更具體地，「圖案化的層」對應於第二部分。因此，圖案化的層是感測材料的未被去除且較佳地未被雷射光束照射的部分。因此，可藉由在本文指定之條件下以雷射光束照射感測材料及/或感測器基板的層來獲得圖案化的層。藉由 剝蝕，可實現具有任何形狀及/或結構的圖案化的層。甚至，包含字母或棋盤狀結構的圖案化的層也是可能的。
例如，在步驟c)之前，感測材料層可具有1至4μm厚度。藉由以雷射光束照射感測材料，可將第一部分從感測材料層上剝蝕，從而在感測器基板上產生或形成圖案化的層。然後，圖案化的層可對應於第二部分。
如本文所使用，術語「以獲得至少一個工作電極」為廣義術語，且對於所屬技術技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，形成及/或製造工作電極。
術語「雷射剝蝕」大致上可涉及藉由以雷射光束點照射表面來從該表面去除至少一部分的材料的任意方法。由此，可去除材料。該材料可至少部分地被破壞，例如由於能量轉移而昇華。能量(例如熱)的轉移可能受到局部限制。作為實例，出於雷射剝蝕之目的，可使用脈波式雷射。脈波之能量可在小於40μJ的範圍內。具體地，雷射之組態可用於以超短雷射脈波照射感測材料層，使得第一部分在非常短的時間內被去除，從而熱量向保留的第二部分的擴散被最小化。脈波寬度可限制為小於12ps。例如，雷射之組態可以用於產生在UV光譜範圍內的雷射光束。具體地，可使用具有355nm波長的雷射。例如，出於雷射剝蝕之目的，可使用以355nm之波長發射的三倍頻固態雷射，其脈波期間小於12ps且脈波重複率為400kHz。在步驟c)中，可使用至少一種剝蝕圖案。剝蝕圖案可作為投影至感測材料層上的光罩影像而提供。或者，可藉由在感測材料層上掃雷射光束來繪製剝蝕圖案。例如，可使用至少一種掃描方法來照射感測材料層。如本文所使用，術語「掃描」為廣義術語，且對於所屬技術 領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，在生成圖案化的層期間，以特定的掃描速度對感測材料層進行的連續或脈波式照射。剝蝕速率可取決於脈衝能、雷射波長、脈波寬度、脈波重複率、被照射之表面上的光束直徑、掃描速度、脈波重疊、相鄰掃描線的重疊、被照射之材料的光譜吸收係數和被照射之材料的剝蝕閾值。具體地，術語「剝蝕速率」可涉及剝蝕材料的厚度。例如，在使用光罩進行雷射剝蝕的情況下，剝蝕率可涉及整個光罩影像。在此情況下，剝蝕速率可特別地取決於脈衝能、照射的表面積及/或用於材料之剝蝕的閾值，例如，去除材料所需的能量。在藉由掃描方法進行雷射剝蝕的情況下，整個影像的剝蝕率可取決於雷射的特性，包括雷射波長、脈衝能、脈衝率；結合光學系統的特性，諸如材料表面上的光束直徑；結合包括雷射脈波之重疊在內的雷射組態，例如沿掃描線之脈波重疊和線重疊(例如相鄰掃描線的重疊)；及被照射之材料(例如感測材料)的特性，包括吸收係數和剝蝕閾值。
在剝蝕過程期間或之後，可藉由本領域已知的任何方法去除剝蝕的材料，例如藉由使用至少一個收塵器等。
具體地，感測材料的第二部分的層體具有至少0.5μm厚度。更具體地，厚度為0.5至5μm，甚至更具體地為1至4μm。又甚至更具體地，該值涉及藉由以雷射光束進行部分去除之後的乾物質之厚度。指定的厚度可為有利的，因為其可確保在分析物濃度的廣範圍內有足夠的電子轉移量。低於及/或高於所述值的厚度是不利的，因為它們可能導致次優的電子轉移和葡萄糖轉化。
根據本發明的方法可進一步包含乾燥至少一層至少一種感測材料的額外步驟bb)。具體地，在執行步驟c)之前，即用雷射光束照射感測材料層 之前，乾燥感測材料層。在步驟c)之前的干燥步驟是有利的，因為它使得能夠在步驟c)中精確地去除感測材料層的至少一部分。如果感測材料層沒有充分乾燥，則藉由雷射照射部分去除感測材料之效率及精確度不佳。乾燥步驟bb)可在環境溫度下進行。具體地，感測材料可在環境溫度下乾燥0.5至15分鐘。如本文所使用的術語「環境溫度」應理解為具體地在15℃至30℃之間，更具體地在20℃至25℃之間的溫度。
根據本發明的方法可進一步包含額外的步驟e)：施加至少一個膜層，該膜層至少部分地覆蓋工作電極。
如本文中所使用，術語「膜層」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，至少一種材料的層體，其提供選擇性的障壁。因此，膜層通常可選擇性地允許一種或多種分子及/或化合物通過，而其他分子及/或化合物被膜層阻止。因此，如上文所概述，膜層對於至少一種待檢測的分析物是可透性的。因此，作為實例，膜層對於血糖、乳酸、膽固醇或其他類型的分析物中的一者或多者是可透性的。至少一個膜層因此可以用作控制分析物從外部(例如分析物感測器周圍的體液)擴散至感測材料(即感測材料中的酶分子)的擴散障壁。此外，至少一個膜層可具有如本文他處所述之生物相容性膜層的作用。
作為實例，膜層可具有足以提供機械穩定性的厚度。至少一個膜層具體地可具有1μm至150μm厚度。如本文所概述，對於至少一個膜層，數種材料可被單獨使用或組合使用。因此，作為實例，膜層具體地可包括一種或多種聚合物材料，具體地是聚乙烯吡啶為基礎之共聚物、聚氨酯；水凝膠；聚 丙烯酸酯；甲基丙烯酸酯共聚物或嵌段共聚物；其中聚乙烯吡啶為基礎之共聚物是特別合適的。這些類型的膜在本領域中通常是已知的。作為實例，可使用例如於EP2697388 A1、WO 2007/071562 A1及/或WO 2005/078424 A1中所揭示的膜。具體地，聚合物材料可具有大於10.000kDa的重量平均分子量(MW)。更具體地，聚合物材料可具有大於50.000kDa，或甚至大於100.000kDa的重量平均分子量(MW)。具有10.000至500.000kDa之重量平均分子量(MW)的聚合物材料是特別合適的。膜的聚合物材料可與感測材料的聚合物材料相同或不同。
此外，膜層可包含交聯劑，具體地是化學交聯劑或UV可固化交聯劑。交聯劑可適於交聯感測材料的至少一部分。如上文關於感測材料所指的交聯劑通常適用於膜層。特別合適的是以二價及/或多價環氧化物為基礎的交聯劑，例如雙及/或三官能短鏈環氧化物。合適的交聯劑可具有在150g/mol至10000g/mol範圍之莫耳質量。如上所指的交聯劑的莫耳質量可能是有利的，因為它使得能夠有效地擴散到感測材料中。包含在膜層中的合適交聯劑的具體實例包括：二環氧丙酯類，例如間苯二酚二環氧丙酯、雙酚A二環氧丙酯、1,2-環己烷二甲酸二環氧丙酯、聚(乙二醇)二環氧丙酯、甘油二環氧丙酯、1,4-丁二醇二環氧丙酯、聚(丙二醇)二環氧丙酯、雙酚二環氧丙酯、聚(二甲基矽氧烷)、二環氧丙酯、新戊二醇二環氧丙酯、1,2,7,8-二環氧辛烷、1,3-環氧丙氧基丙基-1,1,3,3-四甲基二矽氧烷；三環氧丙酯，例如N,N-二環氧丙基-4-環氧丙氧基苯胺、三羥甲基丙烷三環氧丙酯；四環氧丙酯類，例如四環氧基環矽氧烷，新戊四醇四環氧丙酯、四環氧丙基-4,4'-亞甲基雙苯胺，特別是聚(乙二醇)二環氧丙酯；N,N-二環氧丙基-4-環氧丙氧基苯胺。
具體地，在根據本發明的方法的步驟e)中，除了施加至少一個膜層之外，還可施加至少第二膜層。所述第二膜層可為生物相容性膜層。
如本文所使用，術語「生物相容性膜層」，亦稱為生物相容性層，涉及由生物相容性材料組成的層體，特別是分析物感測器或其一部分的最外面的層。具體地，生物相容性層具有1μm至10μm厚度，在一個實施例中為3μm至6μm。更具體地，生物相容性層至少部分地或完全地覆蓋分析物感測器。甚至更具體地，生物相容性層可為分析物感測器的最外面的層。因此，甚至更具體地，生物相容性層的至少一部分接觸受試者的體液。例如，如本文他處所指定的，生物相容性層對於分析物可以是不限制擴散的。例如，對於分子量小於2.000Da的小分子，在一個實施例中為分子量小於1.000Da的小分子，生物相容性層可以是不限制擴散的。例如，生物相容性層可不包含添加的酶。例如，生物相容性層可不包含添加的多肽。如本領域技術人員將理解的，這並不排除酶或多肽分子從相鄰層、組織或體液擴散到生物相容性層中。如本文所用，術語「生物相容性材料」涉及適於與活體組織或活體系統一起使用的材料，該材料不具有或在減小的程度具有毒性、傷害性或生理上的反應性及/或在減小的程度上引起或完全不引起免疫排斥。在一個實施例中，生物相容性材料是一種不引起身體反應的材料，例如，惰性材料或一種包含在生物相容性層附近阻止身體發生反應的化合物的材料。在另一實施例中，生物相容性材料是一種阻止細胞附著在所述生物相容性層上的材料。生物相容性膜層可為或可包含以下材料：甲基丙烯酸酯為基礎之聚合物和共聚物、丙烯醯胺-甲基丙烯酸酯為基礎之共聚物、生物可降解的多醣，例如玻尿酸(HA)、瓊脂糖、葡聚醣和幾丁聚醣。另外的生物相容性材料揭示於WO 2019/166394 A1中，並包括不可生物降解的 合成水凝膠，例如由甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-羥丙酯(HPMA)、丙烯醯胺(AAm)、丙烯酸(AAc)、N-異丙基丙烯醯胺(NIPAm)以及甲氧基聚乙二醇(PEG)單丙烯酸酯(mPEGMA或PEGMA)與交聯劑發生共聚合反應而製備的水凝膠，該交聯劑例如N,N'-亞甲基雙(丙烯醯胺)(MBA)、乙二醇二丙烯酸酯(EGDA)和PEG二丙烯酸酯(PEGDA)、具有聚(環氧乙烷)(PEO)-聚(環氧丙烷)(PPO)-PEO結構的Pluronic®聚合物，改質聚(乙烯醇)(PVA)的化學交聯、聚(4-乙烯基吡啶)、PEG。
該至少一個膜層及/或生物相容性膜層可藉由本領域技術人員已知的技術，使用選自由下列各項所組成之群組中至少一種塗佈方法來施加，特別是濕式塗佈法：例如，旋轉塗佈；噴霧式塗佈；刮刀成型；印刷；點膠；狹縫式塗佈；浸塗。較佳的濕式塗佈法是浸塗或噴霧式塗佈。
根據本發明的方法可以進一步包含至少一個擴散步驟f)，其中，在該擴散步驟中，包含在該膜層中的交聯劑至少部分地擴散到感測材料中。在將膜層施加到感測材料的過程中可能發生擴散。在執行步驟b)期間，即施加感測材料至基板期間，交聯劑向感測材料中的擴散可允許感測材料的至少部分交聯，而與感測材料中交聯劑的存在無關。這是有利的，因為在步驟b)中將感測材料施加到感測器基板上期間，不需要並且可以避免在感測材料中存在交聯劑。在將感測材料施加到基板期間避免在感測材料中存在交聯劑可具有如上文所指之優點，即例如，在施加到感測器基板上期間，感測材料具有恆定的黏度性質。
在根據本發明的方法中，該擴散步驟可進一步包含膨脹感測材料的至少一部分。
如本文所使用，術語「膨脹」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，水及/或水溶性溶劑(例如乙醇、甲醇、丙酮)與材料的結合，具體地涉及水及/或水溶性溶劑與感測材料的結合。由於吸收水及/或吸收水溶性溶劑至感測材料中，可有利地使得交聯劑能夠擴散到感測材料中，這對於有效的交聯可能是必需的。此外，膨脹可涉及從膜層吸收水。
為了在根據本發明之方法中允許充分膨脹，基於聚合物材料的乾重，感測材料中的聚合物材料可在幾分鐘之時段內，例如1至15分鐘內，從膜層吸收至少10重量%的水及/或溶劑，更具體地為至少20重量%，甚至更具體地為至少30重量%，甚至更具體地至多達90重量%。
水及/或溶劑的這種溶脹及/或吸收是有利的，因為由此可使得交聯劑能夠從膜層擴散至感測材料中。
此外，本發明涉及分析物感測器。分析物感測器包含至少一個感測器基板，該感測器基板包含至少第一側面。第一側面包含至少一個導電線路。
分析物感測器包括至少一層至少一種感測材料，其設置在感測器基板的第一側面上，其中感測材料覆蓋至少一個導電線路的至少一部分。該層感測材料被至少一個雷射光束照射，其中該層感測材料的第一部分至少部分地被去除，使得覆蓋導電線路的感測材料的第二部分保留在感測器基板的第一側面上。感測材料的所述第二部分與導電線路結合，形成分析物感測器的至少一個工作電極。
特別地，分析物感測器的工作電極可包含設置在感測器基板的第一側面上的至少一種感測材料的至少一個圖案化的層。具體地，可藉由以雷射光束照射感測材料層及/或感測器基板來獲得圖案化的層。圖案化的層具體地是感測層的第二部分。
如本文所述的分析物感測器可特別地藉由根據本發明的用於在感測器基板上製備工作電極的方法以及提供至少一個另外電極(例如相對電極或參考電極或組合的相對/參考電極)的步驟來獲得。
此外，本發明涉及分析物感測器用於在樣品中檢測至少一種分析物的用途；具體地是在體液的樣品中。更特別地，分析物感測器是用於連續血糖測量的感測器。
如本文所使用，術語「體液」涉及已知包含或推測包含本發明的分析物的受試者之所有體液，包括組織間隙液、血液、血漿、淚液、尿液、淋巴液、腦脊髓液、膽汁、糞便、汗水及唾液。一般而言，可使用任意類型的體液。較佳地，體液是存在於使用者的身體組織中的體液，例如存在於於間質組織中的體液。因此，作為實例，體液可選自由血液和組織間隙液所組成之群組。然而，另外地或可替代地，可使用一種或多種其他類型的體液。體液通常可包含在身體組織中。因此，一般而言，體液中至少一種分析物的檢測較佳地可在體內測定。
術語「樣品」是技術人員所理解的，並且涉及體液的任何子部分。樣品可藉由熟知技術獲得，該等技術包括例如靜脈或動脈穿刺、表皮穿刺等。
如本文所使用，術語「受試者」為廣義術語，且對於所屬技術領域中具有通常知識者而言應給予其普通及習慣上的含義，而不限於特殊或定制化的含義。該術語具體地可涉及，但不限於，人類或動物，與該人類或動物分別可能處於健康狀況或可能患有一種或多種疾病之事實不相關。作為實例，受試者可以是罹患糖尿病的人或動物。然而，另外地或可替代地，本發明可應用於其他類型的受試者。
此外，本發明涉及一種測量樣品中之分析物的方法，該方法包含上文所述的分析物感測器。
特別地，本發明的分析物的測量方法可為體內方法。可替代地，本發明的方法亦可包含在體外的條件下，例如在室溫下，測量得自受試者之體液樣品中的分析物，特別是得自人類受試者之體液樣品。具體地，所述方法可不包含基於所述測量的疾病之診斷。
以下摘要說明且不排除更多可能的實施例，可設想以下實施例：
實施例1：一種在感測器基板上製備工作電極的方法，該方法包含：a)提供至少一個包含至少第一側面的感測器基板，第一側面包含至少一個導電線路；b)在感測器基板的第一側面上施加至少一層至少一種感測材料，其中感測材料覆蓋該至少一個導電線路的至少一部分；及c)以至少一個雷射光束照射該層感測材料，其中該層感測材料的至少第一部分至少部分地被去除，且其中覆蓋該至少一個導電線路的感測材料的至少第二部分保留在感測器基板的第一側面上，以在感測器基板上獲得至少一個工作電極。
實施例2：根據實施例1之方法，其中感測材料包含至少一種聚合物材料；具體地，至少一種聚合物材料以及至少一種選自由過渡金屬元素複合物所組成之群組的含金屬複合物，更具體地，該含金屬複合物選自鋨複合物、釕複合物、釩複合物、鈷複合物和鐵複合物(例如二茂鐵(特別地是2-胺乙基二茂鐵))。
實施例3：根據實施例1或2之方法，其在步驟c)之前包含一個額外步驟bb)，即乾燥至少一層至少一種感測材料；具體地，乾燥在環境溫度下進行。
實施例4：根據實施例1至3之方法，其中感測材料包含至少一種交聯劑。
實施例5：根據實施例4之方法，其中，該交聯劑為化學交聯劑，具體地選自環氧化物為基礎之交聯劑，諸如二環氧丙酯類，如聚(乙二醇)二環氧丙酯(PEG-DGE)和聚(丙二醇)二環氧丙酯；三官能短鏈環氧化物。
實施例6：根據實施例1至5之方法，其中，步驟b)包括使用至少一種塗佈方法，具體地為濕式塗佈方法，其選自下列各項所組成之群組：旋轉塗佈；噴霧式塗佈；刮刀成型；印刷；點膠；狹縫式塗佈；浸塗。
實施例7：根據實施例1至6之方法，其中該方法進一步包含：d)至少一個固化步驟，其中在該固化步驟中，感測材料的至少一部分被交聯。
實施例8：根據實施例7之方法，其中在執行步驟c)後至少部分地執行步驟d)。
實施例9：根據實施例1至8之方法，其進一步包含：e)施加至少一個膜層，該膜層至少部分地覆蓋工作電極，具體地是感測材料的第二部分。
實施例10：根據實施例9之方法，其中膜層包含一種或多種聚合物材料，特別地是聚乙烯吡啶為基礎之共聚物、聚氨酯、水凝膠、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物或嵌段共聚物。
實施例11：根據實施例9或10之方法，其中膜層包含用於交聯感測材料的至少一部分的至少一種交聯劑。
實施例12：根據實施例11之方法，其中該方法進一步包含：f)至少一個擴散步驟，其中在該擴散步驟中，包含在膜層中的交聯劑至少部分地擴散到感測材料中。
實施例13：根據實施例12之方法，其中該擴散步驟包含膨脹感測材料的至少一部分。
實施例14：根據實施例11至13之方法，其中包含在膜層中的交聯劑包含至少一種低分子量的二價及/或多價環氧化物為基礎之交聯劑，例如三官能短鏈環氧化物。
實施例15：根據實施例10至14之方法，其中膜層中的聚合物材料具有大於10.000kDa的分子量。
實施例16：根據實施例9至15之方法，其中膜層藉由浸塗施加。
實施例17：根據實施例1至16之方法，其中感測材料包含至少一種酶；具體地，該酶為一種能夠催化消耗至少分析物之化學反應的酶，更具體地是產生及/或消耗H2O2的酶，甚至更具體地為葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)、己糖氧化酶(EC 1.1.3.5)、(S)-2羥酸氧化酶(EC 1.1.3.15)、膽固醇氧化酶(EC 1.1.3.6)、半乳糖氧化酶(EC 1.1.3.9)、葡萄糖脫氫酶、醇氧化酶(EC 1.1.3.13)、L-麩胺酸氧化酶(EC 1.4.3.11)或L-天門冬胺酸氧化酶(EC 1.4.3.16)，甚至更具體地為葡萄糖氧化酶及/或其改質物。
實施例18：根據實施例1至17之方法，其中導電線路包含選自下列各項所組成之群組之至少一種導電材料：碳、金、鉑、鈀。
實施例19：根據實施例1至18之方法，其中感測器基板包含兩個相對的側面，第一側面及相對於該第一側面的至少第二側面。
實施例20：根據實施例18之方法，其中導電線路包含至少另一層的至少一種其他材料，具體地，該另一層包含導電材料，例如碳。
實施例21：根據實施例1至20之方法，其中導電線路，具體地是含碳的導電線路，具有至少7μm，具體地至少10μm之厚度。
實施例22：根據實施例1至21之方法，其中感測材料層具有0.5至5μm，具體地1至4μm之厚度，具體地是乾厚度。
實施例23：根據實施例1至22之方法，其中步驟c)包含雷射剝蝕。
實施例24：一種製備分析物感測器之方法，其包含根據實施例1至23在基板上製備工作電極的方法，及提供至少一個另外電極的步驟。
實施例25：根據實施例24之方法，其中該至少一個另外電極包括參考電極、相對電極和相對/參考電極中的至少一者。
實施例26：根據實施例25之方法，其中參考電極包含至少一個參考電極導電線路。
實施例27：根據實施例25或26之方法，其中，該相對電極包含至少一個相對電極導電線路。
實施例28：根據實施例25至27之方法，其中該至少一個另外電極設置在下列項中的至少一者上：第一側面；以及相對於該第一側面的第二側面。
實施例29：一種分析物感測器，其包含至少一個可藉由實施例1至24之方法獲得的工作電極及至少一個另外電極。
實施例30：一種分析物感測器，其包含：A)至少一個包含至少一個第一側面的感測器基板，該第一側面包含至少一個導電線路；B)至少一層至少一種感測材料，其設置在感測器基板的第一側面上，其中感測材料覆蓋至少一個導電線路的至少一部分，且其中該層感測材料被至少一個雷射光束照射，其中該層感測材料的第一部分至少部分地被去除，使得覆蓋導電線路的感測材料的第二部分保留在感測器基板的第一側面 上，其中感測材料的所述第二部分與導電線路結合，形成分析物感測器的至少一個工作電極。
實施例31：根據實施例30之分析物感測器，其中工作電極可藉由根據實施例1至23之方法獲得。
實施例32：根據實施例30或31之分析物感測器，其中工作電極包含設置在感測器基板的第一側面上的至少一種感測材料的至少一個圖案化的層。
實施例33：一種根據實施例29至32的分析物感測器的用途，其用於檢測樣品中，具體地是體液樣品中的至少一種分析物。
實施例34：一種測量樣品中的析物之方法，其包含根據實施例29至32之分析物感測器。
實施例35：一種分析物感測器，其可藉由根據實施例24至28之方法獲得。
110:碳
111:導電線路
112:金
114:感測器基板
116:酶
118:感測材料
120:第一側面
122:工作電極
124:分析物感測器
126:雷射光束
128:圖案化的層
130:步驟a)提供至少一個感測器基板
132:步驟b)施加至少一層至少一種感測材料
134:步驟c)以至少一個雷射光束照射該層感測材料
進一步的可選特徵和實施例將在後續實施例的詳細資訊中公開，較佳的是結合附屬請求項。其中，個別的可選特徵可單獨實現，也可以在任意可行的組合中實現，如熟習技術者將實現的。本發明的範圍不限於較佳實施例。實施例以圖式進行圖表式的描繪。其中，這些圖式中的參考編號相同者，用於指代相同或功能類似的元件。
在這些圖式中：圖1為根據本發明的至少一個分析物感測器的示意性截面圖，其描繪感測器基板中的各個層。
圖2為分析物感測器的各個層的示意性截面圖，其描繪在雷射剝蝕之前的具有感測材料的感測器基板。
圖3為分析物感測器的示意性截面圖，其描繪雷射剝蝕之後的具有感測層的感測器基板。
圖4為描繪根據本發明的方法步驟的流程圖。
圖5描述未經雷射剝蝕而製備之感測器的感測器性能。
圖6描述以雷射剝蝕所製備之感測器的感測器性能。
圖1至圖3顯示用於製備分析物感測器124之方法中的中間產物。圖4提供根據本發明之方法的步驟的示意性概觀。在下文中，將共同解釋這些圖式。
圖1顯示至少一個分析物感測器124的至少一個感測器基板114，其包含至少一個第一側面120。第一側面120包含至少一個導電線路111。如圖2和圖3所示，分析物感測器124包含至少一層至少一種感測材料118，其設置於感測器基板114的第一側面120上。感測材料118覆蓋至少一個導電線路111的至少一部分。如圖3所示，感測材料118的層被至少一個雷射光束126雷射照射，使得覆蓋導電線路111的感測材料118的一部分保留在感測器基板的第一側面上。感測材料的所述部分與導電線路111結合，形成分析物感測器124的至少一個工作電極122。特別地，分析物感測器的工作電極122可包含設置在感測器基板的第一側面上的至少一種感測材料的至少一個圖案化的層128。具體地，可藉由以雷射光束126照射感測材料118的層及/或感測器基板114來獲得圖案化的層128。然後，圖案化層128是未被照射的第二部分。
分析物感測器124具體地可以是適於至少部分植入使用者的身體組織中的分析物感測器124，更具體，是用於連續監測分析物的分析物感測器。分析物感測器124特別地可藉由根據本發明之方法獲得。
此外，分析物感測器124是包括至少一個電極和各自的電路之電化學感測器。更特別地，分析物感測器124為包含至少一個工作電極的電流電化學感測器。一般而言，分析物感測器124包含至少一個另外電極，特別地是相對電極及/或參考電極。工作電極122在極化電壓下可以是對待測量的分析物敏感的，其中該極化電壓可施加在工作電極和參考電極之間且可由恆電位器進行調節。測量訊號可作為相對電極和工作電極之間的電流而提供。可不存在單獨的相對電極，而可存在準參考電極，其亦可用作相對電極。因此，分析物感測器124通常可包含一組至少兩個電極或一組三個電極。具體地，感測材料118僅存在於工作電極122中。
特別地，工作電極122可設置在包含至少一個第一側面120的至少一個感測器基板114上。第一側面120可包含至少一個導電線路111和設置在感測器基板114之第一側面上的至少一層至少一種感測材料118。感測材料118可覆蓋至少一個導電線路111的至少一部分。該層感測材料118可以是被至少一個雷射光束雷射照射的，其中該層感測材料118的第一部分至少被部分地去除，使得覆蓋導電線路111的感測材料118的第二部分保留在感測器基板的第一側面上。感測材料的所述第二部分與導電線路111結合，形成分析物感測器124的至少一個工作電極122。該層感測材料118可僅存在於工作電極上，且通常可不存在於任何其他電極上，例如相對電極及/或參考電極可不包含感測材料118的層。
具體地，分析物感測器124，更具體地是感測器基板114，可額外地包含至少一個另外電極，其中該至少一個另外電極可包含參考電極和相對 電極中的至少一者。特別地，參考電極可包含至少一個參考電極導電線路；及/或相對電極可包含至少一個相對電極導電線路。
至少一個導電線路111可包含選自由下列各項所組成之群組之至少一種材料：碳、碳糊、金、銅、銀、鎳、鉑、鈀。具體地，導電線路111可為或可包含至少一種金屬，例如金、銅、銀、鎳、鈀或鉑中的一種或多種。另外地或可替代地，至少一個導電線路111可為或可包含至少一種導電的化合物，諸如至少一種導電的有機或無機化合物。另外地或可替代地，導電線路111可為或可包含至少一種非金屬導電材料，例如，碳或碳糊。較佳地，根據本發明的導電線路111可包含金及/或碳；更佳地，導電線路可由金112及/或碳110組成。具體地，導電線路可包含金112和其他材料，例如碳110。
此外，導電線路111可包含至少另一層的至少一種其他材料，具體地，該另一層可包含另一種導電材料。更具體地，導電線路的另一層可包含碳110或可由碳組成。在感測器基板上的導電線路111中使用包含碳110或由碳110組成的另一層可能是有利的，因為其可增強該層感測材料118於導電線路111上之附著強度。
感測材料118可為或可包含至少一種聚合物材料；具體地，其可為或可包含至少一種聚合物材料及至少一種含金屬的複合物。該含金屬的複合物可選自由過渡金屬元素複合物所組成之群組，具體地，該含金屬的複合物可選自由下列各項所組成之群組：鋨複合物、釕複合物、釩複合物、鈷複合物和鐵複合物(諸如二茂鐵，特別地是2-胺乙基二茂鐵)。特別地，感測材料118可包含改質的聚(乙烯基吡啶)主鏈，其負載有通過雙牙鍵結共價耦合的聚(雙-咪唑基)鋨複合物。
感測材料118可至少包含聚合物過渡金屬複合物、能夠催化至少消耗分析物的化學反應的酶(特別地，產生及/或消耗H2O2的酶116)及視情況地 包含交聯劑。具體地，感測材料118可包含至少一種聚合物過渡金屬複合物和GOx以及視情況地包含化學交聯劑。更具體地，感測材料118可包含負載有通過雙牙鍵結共價耦合的聚(雙-咪唑基)鋨複合物的改質聚(乙烯基吡啶)主鏈、GOx以及視情況地包含化學交聯劑。
此外，感測材料118可包含至少一種酶116；具體地，該酶能夠催化至少消耗分析物的化學反應，更具體地，該酶可為產生及/或消耗H2O2的酶，甚至更具體地，該酶為葡萄糖氧化酶(EC 1.1.3.4)、己糖氧化酶(EC 1.1.3.5)、(S)-2羥酸氧化酶(EC 1.1.3.15)、膽固醇氧化酶(EC 1.1.3.6)、葡萄糖脫氫酶、半乳糖氧化酶(EC 1.1.3.9)、醇氧化酶(EC 1.1.3.13)、L-麩胺酸氧化酶(EC 1.4.3.11)或L-天門冬胺酸氧化酶(EC 1.4.3.16)，甚至更具體地為葡萄糖氧化酶(GOx)及/或其改質物。
此外，感測材料118可另外地包含至少一種交聯劑；交聯劑可例如交聯感測材料118的至少一部分。具體地，感測材料118可包含選自UV可固化交聯劑和化學交聯劑的至少一種交聯劑；更具體地，感測材料118包含化學交聯劑。可替代地，感測材料118可不含任何交聯劑。
在圖4中描繪根據本發明的方法的流程圖。該方法包含下列步驟：a)提供至少一個包含至少第一側面120的感測器基板114，該第一側面120包含至少一個導電線路111(130)；b)在感測器基板114的第一側面120上施加至少一層至少一種感測材料118，其中感測材料118覆蓋至少一個導電線路111的至少一部分(132)；及c)以至少一個雷射光束126照射該層感測材料118，其中該層感測材料的至少第一部分至少部分地被去除，且其中覆蓋至少一個導電線路的感測材 料的至少第二部分保留在感測器基板的第一側面上，以在感測器基板114上獲得至少一個工作電極122。
藉由用雷射光束126照射感測材料118(134)，可將第一部分從該層感測材料118上剝蝕，從而在感測器基板114上產生或形成圖案化的層128。
本發明不限於上述實施例中之一者，而是可通過多種方式進行修改。本領域技術人員認識到，在不脫離本發明之範圍的情況下，可容易地修改根據本發明的實施例。因此，對於分析物感測器之製備方法的簡單修改是可想像的。本發明使得能夠以降低的生產成本製備具有可再現的感測器靈敏度的分析物。本發明之進一步的特徵、細節和優點依循請求項的文字以及基於圖式的以下實用實例的描述。
此專利申請中引用的所有參考文獻的內容藉由引用各自的具體公開內容並整體地包含在本文中。
實例
下列實例用於說明本發明。該等實例不能被解釋為對保護範圍的限制。
實例1：製備工作電極之感測材料的層
如圖1所示意性地描繪的基於聚對苯二甲酸乙二酯和金薄層的感測器基板，經由刮刀成型之方法塗佈了碳糊。合適的碳導電油墨可從Ercon,Inc.(Wareham,MA)、E.I.du Pont de Nemours and Co.(Wilmington,DE)、Emca-Remex Products(Montgomeryville,PA)或TEKRA,A Division of EIS,Inc(New Berlin,WI)獲得。
然後，將碳糊在50℃乾燥12h。可在感測層中使用的含酶和介質的製劑，此為本領域中已知的，例如，得知於「A Continuous Glucose Sensor Based on Wired EnzymeTM Technology-Results from a 3-Day Trial in Patients with Type 1 Diabetes」。DIABETES TECHNOLO-GY & THERAPEUTICS Volume 5,Number 5,2003，使用約35%(按重量計)的氧化還原聚合物、40% GOx和25%交聯劑或50%(按重量計)的氧化還原聚合物，50% GOx。
藉由套管塗佈(PTFE套管1,6mm，流率0,09ml/min，速度8mm/s)，在感測器基板上施加感測材料層。將感測材料在室溫乾燥10分鐘。由此，獲得如圖2所示意性地描繪的層設置。
實例2：使用雷射剝蝕進行感測材料層之結構化
乾燥後，將實例1中所獲得的感測器元件進一步結構化並使用雷射光束切割。使用表1中所示的適用於雷射系統3D Micromac microCut TMS；UKP-Laser Hyper Rapid 50-SW 355之條件。
雷射剝蝕後的分析物層示意圖如圖3所示。
實例3：膜層的施加
將膜聚合物15%(w/v)聚(4-(N-(3-磺酸根基丙基)-吡啶鎓)-共-吡啶-共-苯乙烯)溶解於乙醇/水(80/20)並混合，直至獲得棕色溶液。將交聯劑3.75%(w/v)甘油三環氧丙醚交聯劑溶液溶解於乙醇/水(80/20)並混合，直至獲得澄清溶液。將膜聚合物和交聯劑溶液混合(4：1)。如「Miniature Amperometric Self-Powered Continuous Glucose Sensor with Linear Response」(Anal.Chem.2012, 84,7,3403-3409 Publication Date：March 14,2012)中所述，將雷射剝蝕的感測器於膜聚合物/交聯劑溶液中浸塗3次。
實例4：感測器性能的判定
使用恆電位器在計時電流裝置中分析兩種感測器類型(根據實例2的藉由雷射剝蝕而結構化的感測器，及根據示例1的未經結構化的感測器)。相對於作為參考電極的Ag/AgCl，電位為50mV。在14天內以不同的血糖水平c(Glukose)(血糖濃度)(以mg/dl為單位)進行了測量：0、14,4、36、54、72、90、108、126、144、180、216、270、306、360、414、468。每個步驟持續約90分鐘，一天後，重複血糖水平的測量。
圖5和表2示出未經雷射剝蝕而製備的感測器(5個感測器；n=5)的感測器性能；圖6和表3示出採用雷射剝蝕方法製備的感測器(7個感測器；n=7)的感測器性能。
對比於未經雷射剝蝕之感測器，由於存在經剝蝕的感測材料，採用雷射剝蝕方法製備的感測器具有降低的靈敏度，而由於感測材料的均勻厚度和面積，經剝蝕的感測器具有顯著降低的相對標準差及顯著降低的漂移。
110:碳
111:導電線路
112:金
114:感測器基板
116:酶
118:感測材料
120:第一側面
122:工作電極
124:分析物感測器
126:雷射光束
128:圖案化的層

Claims (12)

  1. 一種在感測器基板(114)上製備工作電極(122)的方法，該方法包含：a)提供至少一個包含至少第一側面(120)的感測器基板(114)，該第一側面(120)包含至少一個導電線路(111)；b)在該感測器基板(114)的該第一側面(120)上施加至少一層至少一種感測材料(118)，其中該感測材料(118)覆蓋該至少一個導電線路(111)的至少一部分；及c)以至少一個雷射光束照射該層感測材料，其中該層感測材料(118)的至少第一部分至少部分地被去除，且其中覆蓋該至少一個導電線路(111)的該感測材料(118)的至少第二部分保留在該感測器基板(114)的該第一側面(120)上，以在該感測器基板(114)上獲得至少一個工作電極(122)，e)施加至少一個膜層，該膜層至少部分地覆蓋該工作電極(122)，其中該膜層包含至少一種用於交聯至少一部分該感測材料(118)的交聯劑，其中該方法進一步包含：f)至少一個擴散步驟，其中在該擴散步驟中，包含在該膜層中的該交聯劑至少部分地擴散到該感測材料(118)中。
  2. 如請求項1之方法，其在步驟c)之前包含乾燥該至少一層至少一種感測材料的額外步驟bb)。
  3. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包含：d)至少一個固化步驟，其中在該固化步驟中，至少一部分該感測 材料(118)被交聯。
  4. 如請求項3之方法，其中在執行步驟c)後至少部分地執行步驟d)。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中包含在該膜層中的該交聯劑包含至少一種低分子量的以二價及/或多價環氧化物為基礎之交聯劑。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該導電線路(111)包含選自由下列各項所組成之群組之至少一種導電材料：碳、金、銅、銀、鎳、鉑、鈀。
  7. 如請求項6之方法，其中該導電線路(111)包含至少另一層至少一種其他材料。
  8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該導電線路(111)具有至少7μm厚度。
  9. 一種分析物感測器(124)，其包含至少一個可藉由如請求項1至8中任一項之方法獲得的工作電極(122)及至少一個另外電極。
  10. 一種分析物感測器(124)，其包含：A)至少一個感測器基板(114)，其包含至少一個第一側面(120)，該第一側面(120)包含至少一個導電線路(111)；B)至少一層至少一種感測材料(118)，其設置在該感測器基板 (114)的該第一側面(120)上，其中該感測材料(118)覆蓋該至少一個導電線路(111)的至少一部分，且其中該層感測材料(118)被至少一個雷射光束照射，其中該層感測材料的第一部分至少部分地被去除，使得覆蓋該導電線路(111)的該感測材料(118)的第二部分保留在該感測器基板(114)的該第一側(120)上，其中該感測材料的該第二部分與該導電線路(111)結合，形成該分析物感測器(124)的至少一個工作電極(122)，及C)至少一個膜層，該膜層至少部分地覆蓋該工作電極(122)，其中該膜層包含至少一種用於交聯至少一部分該感測材料(118)的交聯劑，其中包含在該膜層中之該交聯劑至少部分地擴散到該感測材料(118)中。
  11. 一種如請求項9或10之分析物感測器(124)用於檢測樣品中至少一種分析物之用途，其中該分析物感測器係一種用於連續血糖測量之感測器。
  12. 一種測量樣品中分析物之方法，其包含使用如請求項9或10之分析物感測器(124)，其中該分析物感測器係一種用於連續血糖測量之感測器。
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