TWI894689B - 抗N3pGlu類澱粉蛋白β抗體、其劑量及其用途 - Google Patents
抗N3pGlu類澱粉蛋白β抗體、其劑量及其用途Info
- Publication number
- TWI894689B TWI894689B TW112144584A TW112144584A TWI894689B TW I894689 B TWI894689 B TW I894689B TW 112144584 A TW112144584 A TW 112144584A TW 112144584 A TW112144584 A TW 112144584A TW I894689 B TWI894689 B TW I894689B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- weeks
- antibody
- doses
- once
- aria
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本發明係關於以類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積於人類個體之腦中為特徵之疾病的治療或預防，特定言之，關於抗N3pG抗體之靜脈內及皮下劑量以及給藥方案。
Description
本發明係關於抗N3pGlu Aβ抗體、其劑量、其給藥方案以及使用此類抗體之方法，包括用於治療或預防以Aβ沉積於個體之腦中為特徵之疾病的用途。可使用本文所揭示之抗體、給藥方案或方法治療或預防之疾病包括例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)、唐氏症候群(Down's syndrome)及類澱粉蛋白腦血管病變(CAA)。
阿茲海默氏病(AD)係一種與年齡相關之神經退化性病症，其特徵是認知功能及進行日常生活活動之能力逐漸減退，最終會因疾病之併發症而導致死亡。屍體剖檢時鑑別的AD之病理學標誌包括存在神經炎性Aβ斑塊、神經原纖維纏結(Selkoe, 「The Molecular Pathology of Alzheimer's Disease,」 Neuron 6(4):487-498 (1991)；Hyman等人, 「National Institute on Aging-Alzheimer's Association Guidelines on Neuropathologic Assessment of Alzheimer's Disease,」 Alzheimers Dement. 8(1):1-13 (2012))，以及諸如海馬體及顳葉皮層之類對認知很重要的腦區域中之神經元損失(Padurariu等人, 「Hippocampal Neuronal Loss in the CA1 and CA3 Areas of Alzheimer's Disease Patients」, Psychiatr Danub. 24(2):152 158 (2012))。
有關AD之類澱粉蛋白假設提出，Aβ之產生及沉積為AD之發病機制中的早期且必需之事件(Hardy及Selkoe, 「The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics」, Science 297(5580):353-356 (2002))。類澱粉蛋白β係由稱為類澱粉蛋白前驅蛋白(APP)之較大醣蛋白的蛋白水解裂解形成。APP係在許多組織中，但尤其是在神經元突觸中表現之整合膜蛋白。APP經γ-分泌酶裂解以釋放Aβ肽，該肽涵蓋一組大小在37至49個胺基酸殘基之範圍內的肽。Aβ單體聚集成各種類型之高階結構，包括寡聚物、基原纖維及類澱粉蛋白原纖維。類澱粉蛋白寡聚物係可溶的且可在整個腦中擴散，而類澱粉蛋白原纖維較大且為不可溶的，且可進一步聚集以形成類澱粉蛋白斑塊。在人類患者中發現之類澱粉蛋白斑塊包括Aβ肽之異質混合物，其中有一些包括N端截短且進一步可包括N端修飾，諸如N端焦麩胺酸殘基(pGlu)。
類澱粉蛋白斑塊在驅動疾病進展中之作用得到針對增加或減少Aβ沉積之不常見基因變異體之研究的證實(Fleisher等人, 「Associations Between Biomarkers and Age in the Presenilin 1 E280A Autosomal Dominant Alzheimer Disease Kindred: A Cross-sectional Study」, JAMA Neurol 72:316-24 (2015)；Jonsson等人, 「A Mutation in APP Protects Against Alzheimer's Disease and Age-related Cognitive Decline」, Nature 488:96-9 (2012))。另外，在疾病早期類澱粉蛋白斑塊之存在將增加輕度認知障礙(MCI)進展為AD癡呆的可能性(Doraiswamy等人, 「Amyloid-β Assessed by Florbetapir F18 PET and 18-month Cognitive Decline: A Multicenter Study」, Neurology 79:1636-44 (2012))。AD之另一標誌性神經病理學病變包含由tau蛋白組成之神經元內神經原纖維纏結，該等纏結在腦中擴散且標記疾病進展(Braak及Braak, 「Evolution of the Neuropathology of Alzheimer's Disease」, Acta Neurol Scand Suppl. 165:3-12 (1996))。兩者之存在對於確定性AD之診斷係必要的，但針對此等2種病理學之間之關係的科學理解仍在發展中。
假設旨在移除Aβ斑塊之干預或療法可減緩AD之臨床進展。靶向Aβ之抗體已在臨床前及臨床研究兩者中展示作為阿茲海默氏病之治療劑的前景。儘管有此前景，但許多靶向類澱粉蛋白之抗體在多項臨床試驗中皆未能滿足治療指標。抗類澱粉蛋白臨床試驗之歷史跨越近二十年，且在大多數情況下，使人們對此類療法有效治療AD之可能性產生懷疑(Aisen等人, 「The Future of Anti-amyloid Trials」, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 7:146-151 (2020)；Budd等人, 「Clinical Development of Aducanumab, an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4(4):255-263 (2017)；及Klein等人, 「Gantenerumab Reduces Amyloid-β Plaques in Patients with Prodromal to Moderate Alzheimer's Disease: A PET Substudy Interim Analysis」, Alzheimer's Research & Therapy 11.1: 1-12 (2019))。
此外，一些抗類澱粉蛋白單株抗體還具有顯著安全風險。投與Aβ抗體已導致人類之不良事件，諸如類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)，提示血管性水腫及腦溝積液(ARIA-E)、微出血及含鐵血黃素沉積(ARIA-H)；輸注部位反應；及免疫原性風險。參見例如Piazza及Winblad, 「Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) in Immunotherapy Trials for Alzheimer's Disease: Need for Prognostic Biomarkers?」 Journal of Alzheimer's Disease, 52:417-420 (2016)；Sperling等人, 「Amyloid-related Imaging Abnormalities in Patients with Alzheimer's Disease Treated with Bapineuzumab: A Retrospective Analysis」, The Lancet Neurology 11.3: 241-249 (2012)；Brashear等人, 「Clinical Evaluation of Amyloid-related Imaging Abnormalities in Bapineuzumab Phase III Studies」, J. of Alzheimer's Disease 66.4:1409-1424 (2018)；Budd等人, 「Clinical Development of Aducanumab, an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4.4: 255 (2017)。ARIA係此類別藥物之最常見副作用。ARIA通常為無症狀的且可使用腦部MRI偵測。ARIA可引起諸如頭痛、意識模糊、眩暈、視覺障礙、噁心及癲癇之症狀。阿茲海默氏病進展之階段、目標阿茲海默氏病患者群體、抗類澱粉蛋白抗體治療對類澱粉蛋白斑塊之清除率及治療後ARIA之發生率之間的關係未得到充分理解。
若干治療性類澱粉蛋白靶向抗體已展現ARIA-E之劑量-反應相關增加。參見例如Brashear等人, 「Clinical Evaluation of Amyloid-related Imaging Abnormalities in Bapineuzumab Phase III Studies」, J. of Alzheimer's Disease 66.4:1409-1424 (2018)；Budd等人, 「Clinical Development of Aducanumab, an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4.4: 255 (2017)。在一些情況下，攜帶脂蛋白元E之ε-4對偶基因(在本文中稱為APOE4、apoE4或ApoE-e4)之患者中，ARIA-E之發生率較高。
為了在維持斑塊清除率之同時降低ARIA-E不良事件之發生率，一些抗體治療計劃實施了劑量調定方案，該等方案包括在達到其有效劑量水平之前約6個月之時段內進行的多次劑量遞增(3至4個步驟)。參見例如Budd等人, 「Clinical Development of Aducanumab, an Anti-Aβ Human Monoclonal Antibody Being Investigated for the Treatment of Early Alzheimer's Disease」, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease 4.4:255 (2017)；及Klein等人, 「Gantenerumab Reduces Amyloid-β Plaques in Patients with Prodromal to Moderate Alzheimer's Disease: a PET Substudy Interim Analysis」, Alzheimer's Research & Therapy 11.1:101 (2019)。此類治療方案可能無法完全清除類澱粉蛋白斑塊或可能延遲類澱粉蛋白斑塊之清除。
因此，需要適當地治療個體而不引起或增加引起問題之不良事件的改良之劑量、給藥方案或方法。
本發明係關於抗N3pGlu Aβ抗體，其在向有需要人類個體投與後展現出人意料快速之類澱粉蛋白清除率而不引起或增加成問題的不良事件。在一個實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體為瑞美奈塔(remternetug) (LY3372993)。瑞美奈塔為一種IgG1抗體，其針對僅存在於腦類澱粉蛋白斑塊中之類澱粉蛋白-β肽(N3pG Aβ)之第三胺基酸之焦麩胺酸修飾。瑞美奈塔之作用機制為經由微膠質細胞介導之吞噬作用靶向且移除沉積之類澱粉蛋白斑塊(AD之關鍵病理學標誌)。
瑞美奈塔具有相對長半衰期、降低之免疫原性風險及穩定的類澱粉蛋白斑塊清除，從而使得給藥方案靈活。此類靈活性係其他抗類澱粉蛋白抗體，諸如多奈單抗(donanemab)無法實現的。可以更低頻率投與瑞美奈塔(給藥之間的窗口期更長)，同時實現穩定且快速的類澱粉蛋白斑塊清除。在一些實施例中，瑞美奈塔可以8週(Q8W)至12週(Q12W)給藥間隔靜脈內投與(IV)。此類時間間隔可為不良事件(例如無症狀ARIA)消退留出時間，而無需中斷給藥。在一些實施例中，瑞美奈塔可皮下投與(SC)。SC劑量可每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)或每兩月投與。總體而言，此等給藥方案提供快速且穩定的類澱粉蛋白清除，降低不良事件之風險，且藉由允許降低給藥頻率及/或減少給藥次數來降低參與者負擔。由於可靜脈內或皮下投與瑞美奈塔，因此可基於患者之偏好或要求選擇給藥方案，藉此潛在地提高對療法之順應性及依從性。SC給藥亦可降低由於給藥所觀測到的Cmax降低而導致ARIA風險之可能性。瑞美奈塔之另一優點為其可以低劑量及/或更低頻率投與以實現快速及完全的類澱粉蛋白斑塊清除。大量瑞美奈塔可實現群體類澱粉蛋白斑塊清除率水平大於90%，此表示一流的治療選擇。瑞美奈塔及多奈單抗均靶向僅存在於腦類澱粉蛋白斑塊中之類澱粉蛋白肽之抗原決定基且可實現自腦中穩定清除類澱粉蛋白斑塊。由於類澱粉蛋白斑塊可藉由此等抗體中之兩者清除，因此給藥方案係固定的，藉此與患者之壽命內投與的治療相比積極影響給藥方案順應性及依從性。考慮到瑞美奈塔具有穩定的類澱粉蛋白斑塊清除率，與當前臨床試驗研發中正在探索之任何其他類澱粉蛋白斑塊降低療法相比，可投與更少劑量之瑞美奈塔。
在一些實施例中，以人類個體之腦中之Aβ斑塊為特徵之疾病為臨床前阿茲海默氏病(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉蛋白腦血管病變或臨床前類澱粉蛋白腦血管病變。在一個實施例中，疾病為臨床前AD。在一些實施例中，疾病為前驅AD。在一些實施例中，疾病為由AD所致之輕度癡呆。
在一些實施例中，本發明中鑑別之抗體、方法或給藥方案引起阿茲海默氏病之治療或預防。在一些實施例中，本發明中鑑別之抗體、方法或給藥方案引起：i)人類個體之腦中之Aβ斑塊減少；ii)人類個體之認知減退減緩；或iii)人類個體之功能減退減緩。
本發明之各個態樣中所描述之抗N3pGlu Aβ抗體包括：
抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (LCDR1)、具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的輕鏈互補決定區2 (LCDR2)以及輕鏈互補決定區3 (LCDR3)，該輕鏈互補決定區3 (LCDR3)具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4之LCDR1具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 5之LCDR2具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO: 6之LCDR3具有至少95%同源性的胺基酸序列；
抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (HCDR1)、具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的重鏈互補決定區2 (HCDR2)以及重鏈互補決定區3 (HCDR3)，該重鏈互補決定區3 (HCDR3)具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1之HCDR1具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 2之HCDR2具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO: 3之HCDR3具有至少95%同源性的胺基酸序列；
抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的LCDR2、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCDR3、具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的HCDR2以及HCDR3，該HCDR3具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 4之LCDR1具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 5之LCDR2具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 7之LCDR3具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 8之HCDR1具有至少95%同源性的胺基酸序列、與SEQ ID NO: 9之HCDR2具有至少95%同源性的胺基酸序列及與SEQ ID NO: 10之HCDR3具有至少95%同源性的胺基酸序列；
抗N3pGlu Aβ抗體，其包含：LCVR及HCVR，其中該LCVR包含：LCDR1、LCDR2及LCDR3，且HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其係選自由以下組成之群：LCDR1為SEQ ID NO: 4，LCDR2為SEQ ID NO: 5，LCDR3為SEQ ID NO: 6，HCDR1為SEQ ID NO: 1，HCDR2為SEQ ID NO: 2且HCDR3為SEQ ID NO: 3；或LCVR及HCVR，其中該LCVR包含LCDR1、LCDR2及LCDR3且HCVR包含HCDR1、HCDR2及HCDR3，其係選自由以下組成之群：與SEQ ID NO: 4具有至少95%同源性之LCDR1、與SEQ ID NO: 5具有至少95%同源性之LCDR2、與SEQ ID NO: 6具有至少95%同源性之LCDR3、與SEQ ID NO: 1具有至少95%同源性之HCDR1、與SEQ ID NO: 2具有至少95%同源性之HCDR2及與SEQ ID NO: 3具有至少95%同源性之HCDR3。
包含輕鏈(LC)之N3pGlu Aβ抗體，該輕鏈包含：SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 10具有至少95%同源性之胺基酸序列；
包含重鏈(HC)之N3pGlu Aβ抗體，該重鏈包含：SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 9具有至少95%同源性之胺基酸序列；
包含LC及HC之抗N3pGlu Aβ抗體，其中該LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，或其中該LC包含與SEQ ID NO: 10具有至少95%同源性之胺基酸序列且該HC包含與SEQ ID NO: 9具有至少95%同源性之胺基酸序列；
包含兩條輕鏈及兩條重鏈之抗N3pGlu Aβ抗體，其中LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 10具有至少95%同源性之胺基酸序列，且HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 9具有至少95%同源性之胺基酸序列。
包含LCVR之N3pGlu Aβ抗體，該LCVR包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 8具有至少95%同源性之胺基酸序列；
包含HCVR之N3pGlu Aβ抗體，該HCVR包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 7具有至少95%同源性之胺基酸序列。
包含LCVR及HCVR之N3pGlu Aβ抗體，其中該LCVR包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 8具有至少95%同源性之胺基酸序列；且該HCVR包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 7具有至少95%同源性之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體包括κ LC及IgG HC。在一個特定實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體屬於人類IgG1同型。
在一個實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體為瑞美奈塔。瑞美奈塔為針對僅存在於沉積之類澱粉蛋白斑塊中之N3pG Aβ的單株抗體。瑞美奈塔包括兩條輕鏈及兩條重鏈，其中LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。瑞美奈塔為一種IgG1單株抗體，其係由2個相同輕鏈多肽及2個相同重鏈多肽組成，該2個相同輕鏈多肽各由214個胺基酸構成且該2個相同重鏈多肽各由451個胺基酸構成。各重鏈在Asn302處含有單一N-連接之醣基化位點。瑞美奈塔以高親和力(表觀解離常數約為45.7 nM)特異性結合於聚集之N3pG Aβ肽。瑞美奈塔選擇性靶向AD腦中沉積之斑塊且已經工程改造以最大化斑塊之高效應功能，包括標靶接合及微膠質細胞介導之吞噬作用。
在一些實施例中，向個體投與本發明之抗體之劑量持續足以治療或預防疾病之持續時間。在一些實施例中，向個體投與抗體劑量直至人類個體之腦中之Aβ斑塊被清除。在一些實施例中，投與抗體直至以下中之至少一者發生：i)藉由兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，人類個體之腦中之Aβ斑塊為24.1百分化類澱粉值(centiloid)或更低，其中兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描相隔至少6個月；或ii)藉由單次類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，人類個體之腦中之Aβ斑塊為11百分化類澱粉值或更低。在一些實施例中，向個體投與抗體，直至個體呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施例中，向個體投與抗體直至藉由類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，Aβ斑塊水平達到＜24.1 CL。
在一些實施例中，向本發明之人類個體投與約200 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之如本文所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與以下劑量中之至少一者的如本文所描述之抗N3pGlu Aβ抗體：200 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg、2200 mg、2250 mg、2300 mg、2350 mg、2400 mg、2450 mg、2500 mg、2550 mg、2600 mg、2650 mg、2700 mg、2750 mg、2800 mg、2850 mg、2900 mg、2950 mg或3000 mg。
在一些實施例中，以每週一次、每兩週一次、每四週一次、每六週一次、每八週一次、每十二週一次或每16週一次之頻率向人類個體投與靜脈內劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，以每十二週一次之頻率投與靜脈內劑量。在一些實施例中，以每八週一次之頻率投與靜脈內劑量。在一些實施例中，以每四週一次之頻率投與靜脈內劑量。在一些實施例中，以每兩週一次之頻率投與靜脈內劑量。
在一些實施例中，向人類個體投與約一至約二十次靜脈內劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約10次靜脈內劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約五次靜脈內劑量。在一些實施例中，向個體投與至少一次靜脈內劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與兩次劑量、三次劑量、四次劑量、五次劑量、六次劑量、七次劑量、八次劑量、九次劑量、十次劑量、十一次劑量、十二次劑量、十三次劑量、十四次劑量、十五次劑量、十六次劑量、十七次劑量、十八次劑量、十九次劑量或二十次劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之2300 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約3次靜脈內劑量之2300 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之1500 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約4次靜脈內劑量之1500 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每8週一次(Q8W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每8週一次(Q8W)向該人類個體投與約7次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與約7次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約3次靜脈內劑量之2300 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約4次靜脈內劑量之1500 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每8週一次(Q8W)向該人類個體投與約7次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與約7次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與約12次靜脈內劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與約19次靜脈內劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約36次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約52次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約76次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約36次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約52次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約76次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每四週一次(Q4W)向該人類個體投與約9次皮下劑量之800 mg (或2×400 mg，例如兩次400 mg注射)本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每四週一次(Q4W)向該人類個體投與約12次皮下劑量之800 mg (或2×400 mg，例如兩次400 mg注射)本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之2300 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約2次靜脈內劑量之2300 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之1500 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約3次靜脈內劑量之1500 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每8週一次(Q8W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每8週一次(Q8W)向該人類個體投與約5或約6次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與i)約1至約20次靜脈內劑量；ii)約1至約10次靜脈內劑量；或iii)約1至約5次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與約5或約6次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，向本發明之人類個體投與約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之如本文所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向本發明之人類個體投與約250 mg至約500 mg之一或多次皮下劑量之如本文所描述之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與以下中之至少一次皮下劑量：20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mg、140 mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg、320 mg、340 mg、360 mg、380 mg、400 mg、420 mg、440 mg、460 mg、480 mg、500 mg、520 mg、540 mg、560 mg、580 mg、600 mg、620 mg、640 mg、660 mg、680 mg、700 mg、720 mg、740 mg、760 mg、780 mg、800 mg、820 mg、840 mg、860 mg、880 mg、900 mg、920 mg、940 mg、960 mg、980 mg或1000 mg。
在一些實施例中，以每週一次、每兩週一次、每四週一次、每六週一次、每八週一次或每十二週一次之頻率向人類個體投與皮下劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，以每週一次之頻率投與皮下劑量。在一些實施例中，以每兩週一次之頻率投與皮下劑量。在一些實施例中，以每四週一次之頻率投與皮下劑量。在一些實施例中，以每六週一次之頻率投與皮下劑量。在一些實施例中，以每八週一次之頻率投與皮下劑量。
在一些實施例中，向人類個體投與約一至約一百次皮下劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約90次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約80次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約70次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約60次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約50次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約40次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約30次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約20次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約一至約10次皮下劑量。在一些實施例中，向個體投與至少一次皮下劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與10次劑量、20次劑量、30次劑量、40次劑量、50次劑量、60次劑量、70次劑量、80次劑量、90次劑量或100次劑量之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，向人類個體投與約24次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約36次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約52次皮下劑量。在一些實施例中，向人類個體投與約76次皮下劑量。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與i)約1至約90次皮下劑量；ii)約1至約60次皮下劑量；或iii)約1至約30次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約36次皮下劑量之1500 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每2週一次(Q2W)向該人類個體投與i)約1至約90次皮下劑量；ii)約1至約60次皮下劑量；或iii)約1至約30次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每2週一次(Q2W)向該人類個體投與約52次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患早期症狀性AD且每2週一次(Q2W)向該人類個體投與約76次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約2次靜脈內劑量之2300 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每12週一次(Q12W)向該人類個體投與約3次靜脈內劑量之1500 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每8週一次(Q8W)向該人類個體投與約5次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每8週一次(Q8W)向該人類個體投與約6次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與約5次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每4週一次(Q4W)向該人類個體投與約6次靜脈內劑量之800 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與i)約1至約60次皮下劑量；ii)約1至約30次皮下劑量；或iii)約1至約10次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約24次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約36次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約52次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每週一次(Q1W)向該人類個體投與約24次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約12次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約18次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約26次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每四週一次(Q4W)向該人類個體投與約6次皮下劑量之800 mg (或2×400 mg，例如兩次400 mg注射)本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每四週一次(Q4W)向該人類個體投與約8次皮下劑量之800 mg (或2×400 mg，例如兩次400 mg注射)本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每四週一次(Q4W)向該人類個體投與約9次皮下劑量之800 mg (或2×400 mg，例如兩次400 mg注射)本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每四週一次(Q4W)向該人類個體投與約12次皮下劑量之800 mg (或2×400 mg，例如兩次400 mg注射)本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與i)約1至約60次皮下劑量；ii)約1至約30次皮下劑量；或iii)約1至約10次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約24次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約36次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，人類個體罹患臨床前AD且每兩週一次(Q2W)向該人類個體投與約52次皮下劑量之400 mg本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。
在一些實施例中，本發明之給藥方案包括一或多個額外劑量(亦稱為維持劑量)，其可在如本文所描述之IV給藥方案或皮下給藥方案完成之後(例如在個體之類澱粉蛋白β被清除之後)投與。舉例而言，在一些實施例中，可向個體投與一或多次維持劑量以減少個體之腦中的Aβ之沉積、預防Aβ在個體之腦中進一步沉積，預防進一步認知減退，預防進一步記憶損失或預防進一步功能減退。靜脈內維持劑量可為約250 mg至約3000 mg抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，皮下維持劑量可為約20 mg至約1000 mg抗N3pGlu Aβ抗體。
本發明之一些實施例包括一種治療或預防有需要人類個體之腦中以類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊之沉積為特徵的疾病之方法，其包含：以如下之頻率向個體投與約250 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內(IV)劑量之抗N3pG Aβ抗體：i)約每十二週一次(Q12W)；ii)約每八週一次(Q8W)；或iii)約每四週一次(Q4W)；隨後投與約250 mg至約3000 mg之一或多次維持劑量之抗N3pGlu Aβ抗體；其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，本發明包括一種治療或預防有需要人類個體之腦中以類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊之沉積為特徵的疾病之方法，其包含：以約每週一次、約每2週一次或每四週一次之頻率向個體投與約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體；隨後投與約20 mg至約1000 mg之一或多次維持劑量之抗N3pGlu Aβ抗體；其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
在一些實施例中，可每2週、每4週、每8週、每12週、每月、每1年、每2年、每3年、每4年、每5年或每10年向個體投與一或多次維持劑量之本發明之抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，每年投與維持劑量。在一個實施例中，每2年投與維持劑量。在另一實施例中，每3年投與維持劑量。在另一實施例中，每5年投與維持劑量之抗體。在另一實施例中，每10年投與維持劑量之抗體。在另一實施例中，每2至5年投與維持劑量之抗體。在另一實施例中，每5至10年投與維持劑量之抗體。
在一些態樣中，本發明係關於一種治療或預防人類個體之腦中以類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊之沉積為特徵的疾病之方法，其包含：i)向個體投與一或多個如本申請案所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體劑量；ii)在投與一定劑量之抗體後且在投與後續劑量之前，評估個體之腦的磁共振影像(MRI)掃描以確定類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)；其中若出現與ARIA一致之症狀，則暫時停止投與後續劑量；且其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成且該HCVR係由SEQ ID NO: 7之胺基酸序列組成。在一些實施例中，在ARIA症狀消退或MRI上之放射影像穩定之後，重新開始投與後續劑量(以及如本申請案中所鑑別之其他後續劑量)。在一些實施例中，停止一或多個後續劑量，且向個體投與皮質類固醇。在一些實施例中，以人類個體之腦中類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積為特徵的疾病係阿茲海默氏病。在一些實施例中，抗體係瑞美奈塔。
在一些態樣中，本發明係關於一種治療或預防有需要人類個體之腦中以類澱粉蛋白β斑塊之沉積為特徵的疾病之方法，其包含：i)向個體投與一或多個如本申請案所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體劑量；ii)在投與一定劑量之後且在投與後續劑量之前，評估個體之腦的磁振影像(MRI)掃描以確定ARIA；其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷投與後續劑量；且其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成且該HCVR係由SEQ ID NO: 7之胺基酸序列組成。在一些實施例中，中斷投與一或多個後續劑量，且向個體投與皮質類固醇。在一些實施例中，以人類個體之腦中類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積為特徵的疾病係阿茲海默氏病。在一些實施例中，抗體係瑞美奈塔。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療或預防以個體中類澱粉蛋白β斑塊之沉積為特徵直至出現與ARIA-E一致之症狀的疾病之方法，其包含：i)向個體投與一或多個如本申請案所揭示之抗N3pGlu Aβ抗體劑量；其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成且該HCVR係由SEQ ID NO: 7之胺基酸序列組成。在一些實施例中，ARIA之症狀係藉由MRI偵測或呈現於個體中。在一些實施例中，以人類個體之腦中類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積為特徵的疾病係阿茲海默氏病。在一些實施例中，抗體係瑞美奈塔。
在一些實施例中，本發明係關於一種用瑞美奈塔治療罹患阿茲海默氏病之個體的方法，該方法包含以下步驟：a)向個體投與瑞美奈塔；b) i)藉由進行或已進行MRI或者ii)是否出現與ARIA-E一致之臨床症狀來確定個體是否具有ARIA-E之症狀；及c)若患者具有ARIA-E之中度症狀，則暫時中斷瑞美奈塔治療；及d)若患者不具有症狀性ARIA-E，則向患者投與瑞美奈塔直至腦類澱粉蛋白清除、呈陰性或＜24.1 CL。在一些實施例中，停止後續劑量，且向個體投與皮質類固醇。在一些實施例中，以人類個體之腦中類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積為特徵的疾病係阿茲海默氏病。在一些實施例中，抗體係瑞美奈塔。
在一些實施例中，本發明係關於一種用瑞美奈塔治療罹患阿茲海默氏病之個體的改良方法，其中該方法包含：a)向個體投與瑞美奈塔；b) i)藉由進行或已進行MRI或者ii)是否出現與ARIA-E一致之臨床症狀來確定個體是否具有ARIA-E之症狀；及c)若患者具有ARIA-E之中度症狀，則暫時中斷瑞美奈塔治療；以及d)若患者不具有症狀性ARIA-E，則向個體投與瑞美奈塔直至腦類澱粉蛋白清除、呈陰性或＜24.1 CL。在一些實施例中，停止後續劑量，且向個體投與皮質類固醇。在一些實施例中，以人類個體之腦中類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積為特徵的疾病係阿茲海默氏病。在一些實施例中，抗體係瑞美奈塔。
在一些實施例中，本發明係關於一種用瑞美奈塔治療罹患阿茲海默氏病之個體的改良方法，其中該方法包含：a)向個體投與瑞美奈塔；b) i)藉由進行或已進行MRI或者ii)是否出現與ARIA-E一致之臨床症狀來確定個體是否具有ARIA-E之症狀；及c)若患者具有ARIA-E之中度症狀，則暫時中斷瑞美奈塔治療；以及d)若患者不具有症狀性ARIA-E，則向個體投與瑞美奈塔直至腦類澱粉蛋白清除、呈陰性或＜24.1 CL。在一些實施例中，停止後續劑量，且向個體投與皮質類固醇。在一些實施例中，以人類個體之腦中類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積為特徵的疾病係阿茲海默氏病。在一些實施例中，抗體係瑞美奈塔。
在一些實施例中，本發明係關於一種用瑞美奈塔治療罹患阿茲海默氏病之個體的改良方法，其中該方法包含：a)向個體投與或已投與瑞美奈塔；b) i)藉由進行或已進行MRI或者ii)是否出現與ARIA-E一致之臨床症狀來確定患者是否具有ARIA-E之症狀；及c)若患者不具有症狀性ARIA-E，則進一步向患者投與瑞美奈塔。在一些實施例中，停止後續劑量，且向個體投與皮質類固醇。在一些實施例中，以人類個體之腦中類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊沉積為特徵的疾病係阿茲海默氏病。在一些實施例中，抗體係瑞美奈塔。
在一些實施例中，本發明係關於一種用瑞美奈塔治療罹患阿茲海默氏病之個體的改良方法，其中該方法包含：a)向個體投與或已投與瑞美奈塔；b)若患者具有ARIA-E之中度症狀，則中斷治療；及c)一旦ARIA-E消退，則藉由向患者投與瑞美奈塔繼續治療，直至腦類澱粉蛋白被清除、呈陰性、＜24.1 CL或ARIA-E症狀再出現。在一些實施例中，症狀或ARIA-E係藉由MRI掃描確認或確定。
在一些實施例中，由於出現重度或症狀性ARIA-E，或在出現重度或症狀性ARIA-E後，停止或中斷瑞美奈塔治療。在一些實施例中，在個體出現輕度或中度無症狀ARIA-E後，可暫時停止或中斷瑞美奈塔治療。在一些實施例中，在個體中出現輕度或中度無症狀ARIA-E後，可暫時減少瑞美奈塔之劑量。在一些實施例中，在出現ARIA-E後，可向患者投與包括皮質類固醇之支持療法。在一些實施例中，在症狀消退或異常腦MRI上之放射影像穩定之後，可重新開始瑞美奈塔治療。
若出現ARIA-H之症狀，則其通常存在ARIA-E且因此如ARIA-E一樣管理。在一些實施例中，患者之腦MRI係在給予瑞美奈塔之前或在出現與ARIA-H一致之症狀時獲得。在一些實施例中，由於出現ARIA-H或在ARIA-H出現後，停止或中斷瑞美奈塔治療。在一些實施例中，在患者出現ARIA-H後，可暫時中斷瑞美奈塔治療，例如當ARIA-H症狀為輕度或中度時。在一些實施例中，在患者出現輕度或中度無症狀ARIA-H後，可暫時減少瑞美奈塔之劑量。在一些實施例中，在出現ARIA-H後，可向患者投與包括皮質類固醇之支持療法。在一些實施例中，可暫時中斷瑞美奈塔治療，直至ARIA-E或ARIA-H之症狀改善。
本發明之一些態樣係關於在向個體投與本發明之抗N3pGlu Aβ抗體之前或之後，對人類個體進行類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)之鑑別、監測或評估。在一些實施例中，本發明係關於在個體正用本發明之抗N3pGlu Aβ抗體治療時對人類個體進行ARIA之鑑別、監測或評估。在一些實施例中，ARIA包括ARIA-E及ARIA-H。ARIA-E係指腦水腫，其涉及血腦障壁之緊密內皮接合之破壞及後續的液體之蓄積。ARIA-H係指腦微出血(mH)、腦部小出血，通常伴有含鐵血黃素沉積症。
在一些實施例中，可向人類個體投與腦MRI掃描以診斷/評估/監測由投與抗N3pGlu Aβ抗體引起之一或多個不良事件。舉例而言，可向人類個體投與腦磁共振成像(MRI)掃描以對人類個體進行ARIA (包括例如ARIA-E或ARIA-H)之鑑別、監測或評估。
在一些實施例中，若在篩檢時(亦即，在用抗體治療前)個體經鑑別具有ARIA，則本發明之方法包括將個體排除在用抗N3pGlu Aβ抗體治療之外的步驟。
在一些實施例中，在開始用抗N3pGlu Aβ抗體治療之前，獲得或評估基線腦MRI。可在投與抗N3pGlu Aβ抗體之劑量之間(例如每週一次、每兩週一次、每4週一次或每12週一次)，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在投與靜脈內或皮下劑量之抗N3pGlu Aβ抗體之前，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在向患者投與第一劑量之抗N3pGlu Aβ抗體之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在已投與兩個或三次劑量之抗N3pGlu Aβ抗體之後，向人類個體投與腦MRI掃描。
在一些實施例中，在治療之第一週或前四週之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在開始治療前12週之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在最後一次給藥之後，向人類個體投與腦MRI掃描。在一些實施例中，在醫師建議時或疑似ARIA時，向人類個體投與腦MRI掃描且針對ARIA評估。在一些實施例中，若集中讀取之MRI在療法開始前之篩檢時展現存在ARIA-E、＞4腦微出血、超過1個區域之淺表鐵質沉積症、任何大出血或重度白質疾病，則不向個體投與本發明之抗體。
在一些實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體可與有效量之藥劑同時、分開或依序組合投與以治療阿茲海默氏病。對症藥劑可選自膽鹼酯酶抑制劑(ChEI)及/或部分N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)拮抗劑。在一個較佳實施例中，藥劑為ChEI。在另一較佳實施例中，藥劑為NMDA拮抗劑或包含ChEI及NMDA拮抗劑之組合藥劑。在一些實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體可與另一抗Aβ抗體或另一抗N3pGlu Aβ抗體同時、分開或依序組合投與。在一些實施例中，本發明之抗N3pGlu Aβ抗體與多奈單抗、索拉珠單抗(solanezumab)、阿杜卡努單抗(aducanumab)、侖卡奈單抗(lecanemab)或更汀蘆單抗(gantenerumab)組合投與。
如本文所用，可互換使用之「抗N3pGlu Aβ抗體」、「抗N3pG抗體」或「抗N3pE抗體」係指相對於Aβ1-40或Aβ1-42，優先結合至N3pGlu Aβ之抗體。如本文所用，「抗體」為包含由二硫鍵互連之兩個HC及兩個LC的免疫球蛋白分子。各LC及HC之胺基端部分包括經由其中所含之互補決定區(CDR)來負責抗原識別的可變區。CDR與稱為構架區之更保守區穿插。本發明之抗體之LCVR及HCVR區內CDR域的胺基酸之分配係基於以下：Kabat編號規約(Kabat等人, Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971)；Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, 美國衛生與公眾服務部(U.S. Department of Health and Human Services), NIH出版物第91-3242號(1991))，及North編號規約(North等人, A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations, Journal of Molecular Biology, 406:228-256 (2011))。遵循以上方法，確定本發明之抗體的CDR。
本發明之抗體為單株抗體(「mAb」)。單株抗體可例如藉由融合瘤技術、重組技術、噬菌體呈現技術、合成技術(例如CDR移植)或該等技術之組合或此項技術中已知之其他技術產生。本發明之單株抗體為人類或人源化的。人源化抗體可經工程改造以含有一或多個包圍衍生自非人類抗體之CDR的人類構架區(或實質上人類構架區)。人類構架生殖系序列可自ImunoGeneTics (INGT)經由其網站http://imgt.cines.fr獲得，或自Marie-Paule Lefranc及Gerard Lefranc的The Immunoglobulin FactsBook, Academic 25 Press, 2001, ISBN 012441351獲得。產生人類或人源化抗體之技術為此項技術中所熟知。本發明包括抗體或編碼抗體之核酸。在一些實施例中，抗體或核酸以分離形式提供。如本文所用，術語「分離」係指未在自然界中發現且不含或實質上不含細胞環境中發現之其他大分子物種的蛋白質、肽或核酸。如本文所用，「實質上不含」意謂所關注之蛋白質、肽或核酸佔所存在之大分子物種的超過80% (以莫耳計)，較佳超過90%且更佳超過95%。
本發明之抗N3pGlu Aβ抗體可以醫藥組合物形式投與。包含本發明之抗體的醫藥組合物可藉由非經腸途徑(例如皮下、靜脈內)向處於如本文所描述之疾病或病症之風險下或展現如本文所描述之疾病或病症的個體投與。皮下及靜脈內途徑較佳。在一些實施例中，藉由靜脈內輸注投與抗N3pGlu Aβ抗體。在一些實施例中，藉由皮下輸注投與抗N3pGlu Aβ抗體。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張於2022年11月17日申請之美國臨時申請案序列號63/384,224及2023年3月16日申請之63/490,544的權利；其揭示內容以引用之方式併入本文中。
序列表之引用
本申請案含有序列表，該序列表已按ST.26 XML格式以電子方式提交且以全文引用之方式併入本文中。該ST.26 XML序列表創建於2023年10月23日，命名為30394.xml且大小為15,353個位元組。
如本文所用，術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」或「治療(to treat)」包括限制、減緩或停止個體中之現存症狀、病狀、疾病或病症之進展或嚴重程度。
術語「個體」係指人類。
術語「預防(prevention)」意謂向無症狀個體或患有臨床前阿茲海默氏病之個體預防性投與本發明之抗體以預防疾病之發作或進展。
術語「以Aβ之沉積為特徵的疾病」或「以Aβ斑塊為特徵之疾病」可互換使用，且係指以腦中或腦脈管系統中Aβ斑塊為病理學特徵之疾病。此疾病包括諸如阿茲海默氏病、唐氏症候群及類澱粉蛋白腦血管病變之疾病。阿茲海默氏病之臨床診斷、分級或進展可由主治診斷醫師或健康護理專業人員(作為熟習此項技術者)藉由使用已知技術及藉由觀測結果容易地確定。此一般包括腦斑塊成像、精神或認知評定(例如臨床癡呆評級總和量表(Clinical Dementia Rating - summary of boxes；CDR-SB)、簡短精神狀態檢查(Mini-Mental State Exam；MMSE)或阿茲海默氏病評定量表-認知(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive；ADAS-Cog))或功能評定(例如阿茲海默氏病合作研究-日常生活活動(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living；ADCS-ADL)。認知及功能評定可用於確定患者之認知變化(例如認知減退)及功能變化(例如功能減退)。如本文所用，「臨床阿茲海默氏病」為阿茲海默氏病之診斷階段。該臨床阿茲海默氏病包括診斷為前驅阿茲海默氏病、輕度阿茲海默氏病、中度阿茲海默氏病及重度阿茲海默氏病之病狀。術語「臨床前阿茲海默氏病」為臨床阿茲海默氏病之前的階段，其中生物標記之可量測變化(諸如CSF Aβ42水平或類澱粉蛋白PET沉積之腦斑塊)指示具有阿茲海默氏病病理學之個體的最早病徵，進展成臨床阿茲海默氏病。此通常在諸如記憶缺失及精神混亂之症狀可辨之前。臨床前阿茲海默氏病亦包括症狀前體染色體顯性攜帶者，以及由於攜帶一或兩個APOE4對偶基因而罹患AD風險較高的患者。
認知減退之減少或減緩可藉由諸如臨床癡呆評級總和量表、簡短精神狀態檢查或阿茲海默氏病評定量表-認知之認知評定來量測。功能減退之減少或減緩可藉由諸如ADCS-ADL之功能評定來量測。
在一些實施例中，本發明之個體/患者具有極低tau負荷。如本文所用，若使用基於
18F-氟羅西吡(
18F-flortaucipir)之定量分析，tau負荷小於1.10 SUVr (＜1.10 SUVr，標準化攝取值比率)，則人類個體具有「極低tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(參考信號強度之參數估計或PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med. 59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(多區塊質心判別分析或MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med. 59:937-943 (2018))內之計數。
在一些實施例中，本發明之個體/患者具有極低tau至中度tau負荷。如本文所用，若使用基於
18F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷小於或等於1.46 SUVr (亦即，≤1.46 SUVr)，則人類個體具有「極低tau至中度tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med. 59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med. 59:937-943 (2018))內之計數。
在一些實施例中，本發明之個體/患者具有低tau至中度tau負荷。如本文所用，若使用基於
18F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷大於或等於1.10至小於或等於1.46 (亦即，≥1.10 SUVr至≤1.46 SUVr)，則人類個體具有「低tau至中度tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med. 59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med. 59:937-943 (2018))內之計數。「低tau至中度tau」負荷亦可稱為「中等」tau負荷。
在一些實施例中，本發明之個體/患者具有高tau負荷。如本文所用，若使用基於
18F-氟羅西吡之定量分析，tau負荷大於1.46 SUVr (亦即，＞1.46 SUVr)，則人類個體具有「高tau」負荷，其中定量分析係指計算SUVr，且SUVr表示當與參考區(PERSI，參見Southekal等人, 「Flortaucipir F 18 Quantitation Using Parametric Estimation of Reference Signal Intensity」, J. Nucl. Med. 59:944-951 (2018))進行比較時，腦中特定目標關注區(MUBADA，參見Devous等人, 「Test-Retest Reproducibility for the Tau PET Imaging Agent Flortaucipir F18」, J. Nucl. Med. 59:937-943 (2018))內之計數。
本文所揭示之抗體、劑量、給藥方案或方法可用於治療或預防早期症狀性阿茲海默氏病。如本文所用，早期症狀性阿茲海默氏病涵蓋AD之輕度認知障礙階段(亦稱為前驅AD)及AD之輕度癡呆階段。美國國家老齡化研究所及阿茲海默氏病協會(National Institute on Aging and Alzheimer's Association；NIA-AA)創建了框架以幫助定義阿茲海默氏病(參見Jack等人, 「NIA-AA Research Framework: Toward a Biological Definition of Alzheimer's Disease」, Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 14(4) 535-562 (2018))，其以全文引用之方式併入本文中)。
術語「長期投與」意謂在個體之整個壽命中。
如本文所用，輕度認知障礙定義為認知表現低於該個體(individual)基於所有可用資訊之預期範圍。此可基於臨床判斷及/或認知測試表現。認知表現通常在基於群體規範之障礙/異常範圍內，但此並非所需的，只要表現低於該個體之預期範圍即可。除認知障礙之證據以外，亦必須存在認知表現自基線減退之證據。此可由個體或由觀測者報導，或藉由縱向認知測試/行為評定之變化或此等之組合觀測。在此階段中，個體獨立地執行日常生活活動，但認知困難可導致對日常生活之較複雜活動產生可偵測但輕度的功能影響，自我報導或由研究夥伴證實。
如本文所用，輕度癡呆定義為影響若干域之實質性進行性認知障礙及/或神經行為紊亂。此由個體報導或由觀測者(例如研究夥伴)報導或藉由縱向認知測試之變化記錄。此階段包括對日常生活之明顯功能影響，影響主要工具性活動，且個體不再完全獨立/需要偶爾的幫助進行日常生活活動。當AD惡化至以下程度時，個體不再被認為患有輕度AD癡呆：a)對日常生活之廣泛功能影響，伴隨基本活動障礙，及b)不再獨立且需要頻繁幫助進行日常生活活動。
如本文所用，術語「約」意謂至多±10%。
在本發明中，術語「個體」與「患者」可互換使用。
在本發明中，片語「減緩減退」與「減緩疾病進展」可互換使用。
如本文所用，「治療方法」同樣適用於組合物用於治療本文中所描述之疾病或病症的用途及/或所使用之組合物及/或在製造用於治療本文中所描述之疾病或病症之藥劑中的用途。
實例
以下實例進一步說明本發明。然而，應理解，實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可做出各種修改。
下表提供本發明所提供之瑞美奈塔之給藥方案之一些實例：
「a」治療或預防亦引起i)人類個體之腦中之Aβ斑塊減少，ii)人類個體之認知減退減緩，或iii)人類個體之功能減退減緩。
「b」治療或預防亦引起i)人類個體之腦中之Aβ斑塊減少，ii)人類個體之認知減退減緩，或iii)人類個體之功能減退減緩。
「c」指示以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向患者遞送總共3次劑量之400 mg，接著遞送總共5次劑量之800 mg，其中各劑量以每8週(Q8W)一次劑量之頻率遞送。
「d」指示以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向患者遞送總共3次劑量之400 mg，接著遞送總共10次劑量之800 mg，其中各劑量以每4週(Q4W)一次劑量之頻率遞送。
「e」指示以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向患者遞送總共3次劑量之400 mg，接著遞送總共3次劑量之800 mg，其中各劑量以每8週(Q8W)一次劑量之頻率遞送。
「f」指示以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向患者遞送總共3次劑量之400 mg，接著遞送總共4次劑量之800 mg，其中各劑量以每8週(Q8W)一次劑量之頻率遞送。
「g」指示以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向患者遞送總共3次劑量之400 mg，接著遞送總共8次劑量之800 mg，其中各劑量以每4週(Q4W)一次劑量之頻率遞送。
實例 1 ： 非臨床研究。
| 遞送 | 劑量 (mg) | 劑量頻率 | 劑量之編號 | 由週數展示之劑量投與時間 | 指示 |
| IV | 2300 | Q12W | 3 | 0、12、24 | 治療或預防早期症狀性AD a |
| IV | 1500 | Q12W | 4 | 0、12、24、36 | |
| IV | 800 | Q8W | 7 | 0、8、16、24、32、40、48 | |
| IV | 400；800 c | Q4W；Q8W | 3；5 | 0、4、8、16、24、32、40、48 | |
| IV | 400 | Q4W | 13 | 0、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52 | |
| SC | 400 | Q1W | 36 | 0、1、2、3……、36 | |
| SC | 800 | Q4W | 13 | 0、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48 | |
| SC | 400；800 d | Q4W | 3；10 | 0、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48 | |
| IV | 200 400 800 | Q8W | 2；2；3 (或6) | 0、8、16、24、32、40、48 (或至多72週) | |
| SC | 400 800 800 | Q8W Q8W Q4W | 3；3；7 | 0、8、16、24、32、40、48、52、56、60、64、68、72 | |
| IV | 2300 | Q12W | 2 | 0、12 | 治療或預防臨床前AD b |
| IV | 1500 | Q12W | 3 | 0、12、24 | |
| IV | 800 | Q8W | 5 | 0、8、16、24、32 | |
| IV | 400；800 e | Q4W；Q8W | 3；3 | 0、4、8、16、24、32 | |
| IV | 400；800 f | Q4W；Q8W | 3；4 | 0、4、8、16、24、32、40 | |
| IV | 400 | Q4W | 10 | 0、4、8、12、16、20、24、28、32、36 | |
| SC | 400 | Q1W | 36 | 0、1、2、3……35 | |
| SC | 800 | Q4W | 13 | 0、4、8、12、16……48 | |
| SC | 400；800 g | Q4W | 3；8 | 0、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40 | |
| SC | 100 400 800 800 | Q8W Q8W Q8W Q4W | 2 2 2 7 | 0、8、16、24、32……72 | |
| SC | 200 400 800 800 | Q8W Q8W Q8W Q4W | 1 2 1 9-11 | 0、8、16、24、32、36、40、44、48、52、56、60、64 (或至多72) | |
| SC | 400 800 800 | Q8W Q8W Q4W | 2 1 7-13 | 0、8、16、24、28、32、36、40、44、48 (或至多72) | |
| SC | 400 800 800 | Q12W Q8W Q4W | 2 1 9-11 | 0、12、24、32、36、40、44、48、52、56、60、64 (或至多72) |
非臨床ADME：在食蟹獼猴(cynomolgus monkey)中單次靜脈內(IV)或皮下(SC)給藥之後，對瑞美奈塔之非臨床藥物動力學(PK)進行表徵。在每週兩次IV給藥持續6週後，在食蟹獼猴中對多劑量毒物動力學進行表徵。藉由經驗證之ELISA測定瑞美奈塔之血清濃度，該ELISA使用固定之配體N3pG Aβ捕捉瑞美奈塔。
在猴中藉由低CL、小Vss及329至390小時(約14至16天)之終末消除t
1/2來描述瑞美奈塔PK。猴中之皮下生物可用率為約74%。在食蟹獼猴中每週兩次IV給藥持續6週之後，瑞美奈塔之暴露量隨著劑量在20與200 mg/kg之間增加而以大致與劑量成比例之方式增加。觀測暴露量之約3至4倍累積。在單次或重複劑量研究中投與瑞美奈塔後，未偵測到抗藥物抗體。
單劑量藥物動力學：如表1中所示，在單次推注投與1 mg/kg (IV)或40 mg/kg (IV及SC)之後，對食蟹獼猴體內瑞美奈塔之血清PK進行表徵。
表 1. 在單次 IV 或 SC 投與之後食蟹獼猴體內 瑞美奈塔 之藥物動力學參數的概述
縮寫：AUC
0-∞=自時間零至無窮大之濃度-時間曲線下面積；C
0=在時間零時估計之血清濃度；CL=清除率；CL/F=相對清除率；C
max=最大觀測血清濃度；%F=生物可用率百分比；IV=靜脈內；SC=皮下；N3pG Aβ=類澱粉蛋白-β肽之第三個胺基酸之焦麩胺酸修飾；N=測定之次數；NA=不適用；ND=未測定；t
1/2=終末半衰期；T
max=達到最大血清濃度之時間；V
ss=穩態分佈體積。
a參數係基於由N3pG Aβ抗原捕捉酶聯結免疫吸附分析法測定之濃度計算。呈現值之平均值(n=2)或平均值+/-標準偏差(n=3)。
b所收集之第一時間點為給藥後6小時。
| 參數 a | IV | IV | SC |
| 1 mg/kg | 40 mg/kg | 40 mg/kg | |
| N=2 隻動物 | N=3 隻動物 | N=3 隻動物 | |
| C 0(mg/mL) | 28 | 984 ± 108 | NA |
| T max(小時) | NA | 6.00 ± 0.00 b | 128 ± 36.7 |
| C max(mg/mL) | 27 | 915 ± 68.2 | 372 ± 45.3 |
| AUC 0-∞(毫克·小時/毫升) | 7380 | 282,000 ± 52,200 | 20,6000 ± 15,800 |
| t 1/2(小時) | 390 | 377 ± 128 | 329 ± 75.2 |
| CL (毫升/小時/公斤) | 0.14 | 0.145 ± 0.0280 | NA |
| CL/F (毫升/小時/公斤) | NA | NA | 0.195 ± 0.0156 |
| V ss(mL/kg) | 69 | ND | ND |
| %F | NA | NA | 74 |
藉由ELISA測定瑞美奈塔之血清濃度，該ELISA使用固定之配體N3pG Aβ捕捉瑞美奈塔。對於各時間點，自2隻或3隻動物收集樣品。瑞美奈塔PK展現低CL及小Vss，與所報導的食蟹獼猴之血液體積一致，指示瑞美奈塔主要分佈於血管系統內。平均消除t
1/2在329至390小時(約14至16天)之範圍內。當比較1 mg/kg與40 mg/kg IV劑量時，Cmax及AUC與劑量成比例；SC投與之後的生物可用率為74%。不存在注射部位反應(注射部位之臨床觀測及皮膚活檢之顯微鏡評估)。
多劑量毒物動力學：在食蟹獼猴中藉由每週給藥兩次持續6週來進行毒物學研究。測定瑞美奈塔之重複劑量血清毒性作為GLP毒物學研究之一部分。向每組6隻動物投與20或200 mg/kg瑞美奈塔。藉由使用固定之配體N3pG Aβ捕捉瑞美奈塔的經驗證之ELISA及透過辣根過氧化酶標記之抗人類IgG之偵測來測定瑞美奈塔之血清濃度。食蟹獼猴中之血清毒物動力學描述於表2中。
表 2 ： 在每週兩次靜脈內投與 6 週之後食蟹獼猴體內 瑞美奈塔 之血清毒物動力學參數 ( 平均值 ±SD)
縮寫：AUC
0-96=在給藥間隔期間之曲線下面積；C
0=時間0時之反向外推濃度；Cmax=最大觀測濃度；F=雌性；M=雄性；MF=組合之雄性及雌性；N=動物數目；SD=標準偏差；Tmax=達到最大觀測濃度之時間。
| 投與劑量(mg/kg) | 20 | 200 |
| N | 6 | 6 |
| 第1天 | ||
| C 0(µg/mL) | 541 ± 73.3 | 5290 ± 506 |
| C max(µg/mL) | 519 ± 67.0 | 5070 ± 401 |
| T max(小時) | 1.00 ± 0.00 | 1.00 ± 0.00 |
| AUC 0-96(µg□h/mL) | 29,300 ± 2200 | 288,000 ± 11,500 |
| 第39天 | ||
| C 0(µg/mL) | 1590 ± 258 | 13,900 ± 695 |
| C max(µg/mL) | 1580 ± 254 | 13,600 ± 751 |
| T max(小時) | 2.17 ± 2.86 | 1.00 ± 0.00 |
| AUC 0-96(µg□h/mL) | 123,000 ± 23,800 | 941,000 ± 54,300 |
測試來自所有研究動物之樣品中ADA之存在，且在投與瑞美奈塔6週後未偵測到治療引發之ADA。
藉由在給藥間隔期間之曲線下面積(AUC096)、時間0時之反向外推濃度(C0)及Cmax所評定，在所有評估日，瑞美奈塔之暴露量隨著劑量增加而增加，且在20 mg/kg與200 mg/kg之間大致與劑量成比例。第39天之Cmax值及AUC
0-96值比第1天高約3至4倍，指示在多次給藥之後瑞美奈塔在猴血清中累積。在相應的組及時間點，第22天給藥前及給藥後1小時之濃度與第39天之濃度相當。未在所有樣品中偵測到抗藥物抗體。
非臨床安全性藥理學及毒物學：
在一項為期6週的食蟹獼猴毒性研究中，藉由安全藥理學及毒物學評估來評定瑞美奈塔之安全性。未發現不良或重要的藥物相關發現。
瑞美奈塔之整體非臨床安全性概況將證實在人類中進行之臨床研究(參見表3及表4)。
表 3 ： 基於投與劑量及暴露量之單次靜脈內投與 瑞美奈塔的 安全邊際
縮寫：AUC=血清濃度相對於時間曲線下之面積；AUC
0-96h=自時間零至給藥後96小時之AUC；AUC
0-∞=自時間零至無窮大之濃度相對於時間曲線下面積；C
max=最大血清濃度；NOAEL=未觀測到不良反應水平。
a劑量倍數為猴中之NOAEL下之劑量(200 mg/kg)/以mg/kg計的人類之劑量(假定個體體重為70 kg)。對於分子量＞100,000 Da的靜脈內投與之生物產品，以mg/kg計按比例調整給藥為較佳方法(FDA 2005)。
b暴露量倍數為在自研究LAKB (NCT04451408，clinicaltrials.gov)之單次給藥之後人類中治療6週(第36天)/AUC
0-∞(或C
max)後動物中之所計算之AUC
0-96h(或C
max)。
cNOAEL在一項針對食蟹獼猴的為期6週的重複劑量毒性研究中測定。
表 4 ： 重複靜脈內或 SC 投與 瑞美奈塔之 安全邊際。
縮寫：C
av,ss=平均穩態血清濃度；C
max=最大血清濃度；C
max,ss=在穩態下觀測到之最大藥物濃度；NA=不適用；NOAEL=未觀測到不良反應水平；PK=藥物動力學；Q4W=每4週一次；Q12W=每12週一次；SC=皮下。
a劑量倍數為猴中之NOAEL下之每週總劑量(200 mg/kg每週兩次，總計400毫克/週)除以以mg/kg 計的人類之每週藥物劑量(假定個體體重為70 kg，且將人類劑量除以給藥間隔內之週數)。
b食蟹獼猴C
av,ss係藉由將第39天毒性研究AUC
0-96之平均值除以96小時來計算；猴C
max為在第39天觀測到之平均C
max值。SC及IV給藥之人類C
av,ss及C
max值係源自2022年5月30日資料截止之群體PK模型。
cC
av,ss或C
max暴露量倍數為第36天之猴C
av,ss或C
max除以模型預測之人類C
av,ss(或C
max,ss)。
dNOAEL在一項針對食蟹獼猴的為期6週的重複劑量毒性研究中測定。
e IV調定200 mg Q8W×2、400 mg Q8W×2及800 mg Q8W×3劑量。
f最高投與之臨床劑量(Q4W靜脈內投與之2800 mg)
| 物種 劑量水平 | 人類劑量(mg/kg) | 劑量 倍數 a | AUC (μg• h/mL) | AUC 暴露量 倍數 b | C max(μ g/mL) | Cmax 暴露量 倍數 b |
| 食蟹獼猴 | ||||||
| 200 mg/kg每週兩次NOAEL c | - | - | 941,000 | - | 13,600 | - |
| 人類起始劑量 | ||||||
| 20 mg (單劑量) | 0.29 | 690× | 3450 | 273× | 6.39 | 2128× |
| 人類最高劑量 | ||||||
| 2800 mg (最高劑量) | 10 | 20× | 152,000 | 6.2× | 631 | 22× |
| 物種 劑量水平 | 劑量毫克 / 公斤 / 週 | 每週劑量倍數 a | C av,ss b(mg/mL) | C av,ss c 暴露量倍數 | C max b(mg/mL) | C max 暴露量 c 倍數 |
| 食蟹獼猴 200 mg/kg每週兩次 d | 400 | NA | 9802 | NA | 13,600 | NA |
| 人類SC劑量，400 mg QW | 5.7 | 70 | 242 | 41 | 252 | 54 |
| 人類IV劑量(調定) e | 1.4 | 286 | 70 | 140 | 351 | 39 |
| 人類IV劑量，2300 mg Q12W | 2.7 | 146 | 202 | 49 | 1010 | 13 |
| 人類最高劑量2800 mg Q4W (研究LAKB) f | 10 | 40 | 368 | 27 | 834 | 16 |
亦進行對人類及食蟹獼猴組織之組織交叉反應研究。瑞美奈塔在小腦或大腦中之斑塊、小血管壁中之細胞外物質及人類腦中之膠細胞中產生免疫反應性。另外，在人類睪丸中之若干上皮細胞類型及生精細胞中觀測到與瑞美奈塔之結合在食蟹獼猴組織中，與瑞美奈塔之結合僅存在於皮膚中之上皮細胞中及胎盤之蛻膜板中之基質細胞中。使用瑞美奈塔在人類腦中之斑塊中觀測到之免疫反應性係基於1個供體已知之AD診斷或另一供體之年齡(86歲) (即使未診斷為AD)而預期的。預期斑塊不會存在於食蟹獼猴腦樣品中，因為此等樣品係獲自青少年食蟹獼猴。在人類及食蟹獼猴組織組中用瑞美奈塔觀測到之所有其他免疫反應性係出人意料的，因為目標抗原決定基為AD斑塊特異性的且尚未報導在正常組織中表現或在生理液體中得到證實。然而，在當前研究中，人類及食蟹獼猴組織組中之所有細胞結合在本質上為細胞質的。通常認為與細胞質位點結合之單株抗體具有幾乎無毒物學意義，因為細胞質/細胞質結構被認為在活體內不可用於單株抗體。
實例 2 ： 臨床研究。 患有早期症狀性 AD 及 / 或前症狀性 AD ( 臨床前 AD) 之參與者的劑量考慮因素
針對人類參與者選擇投與之劑量試圖解決以下中之一或兩者：(i)在參與者中實現穩定的類澱粉蛋白斑塊清除，即在約80至90%之參與者中(亦即，在治療之52或72週內或更短時間內)實現類澱粉蛋白斑塊清除(＜24.1百分化類澱粉值)；及(ii)降低ARIA發展之風險同時維持穩定的斑塊清除。本文考慮以4週、8週及12週間隔或其組合實施給藥，以尋求在不中斷給藥之情況下使任何無症狀ARIA有時間消退且亦降低ARIA惡化之風險。本文中亦考慮調定方案來用於降低觀測到之ARIA的發生率及嚴重程度(Salloway等人, 2022)。
本文考慮皮下給藥以使血清濃度較慢增加且與IV投與相比具有更低的Cmax。已假設較低Cmax及血清濃度較慢增加可能降低ARIA風險。(Hayato等人, 2020；Salloway等人, 2022)。本文考慮以4週、8週及12週給藥間隔或其組合實施給藥，以尋求在不中斷給藥之情況下使任何無症狀ARIA有時間消退且亦潛在地降低ARIA惡化之風險。本文中亦考慮用於皮下給藥之調定方案以降低觀測到之ARIA的發生率及嚴重程度。
靜脈內及皮下劑量方案亦尋求向患者提供可接受之製劑及便利性。本文所提供之給藥方案會造成瑞美奈塔相對長的半衰期、降低的免疫原性之風險及穩定的類澱粉蛋白斑塊清除率、不適用於其他抗N3pGlu Aβ抗體之屬性。此類屬性尋求以更低的給藥頻率(例如4週、8週及12週或其組合，IV或SC給藥之給藥間隔)實現穩定的類澱粉蛋白斑塊清除；給藥間隔允許任何無症狀ARIA在不中斷給藥之情況下消退；及SC給藥，其可降低由於給藥觀測到之Cmax較低而導致ARIA風險之可能性以及減輕參與者負擔。
瑞美奈塔靶向類澱粉蛋白β肽，其中該肽在第三位置處經焦麩胺酸修飾。焦麩胺酸修飾之Aβ僅存在於腦類澱粉蛋白斑塊中。瑞美奈塔可實現類澱粉蛋白斑塊自腦之穩固清除。本文所提供之給藥方案可為固定持續時間，與在患者之壽命內投與之治療相比，此對給藥方案順應性及依從性產生積極影響。
實例 3 ： 評估 瑞美奈塔在 健康參與者中之安全性、耐受性及藥物動力學的單劑量、劑量遞增研究。
研究LAKA (NCT03720548，clinicaltrials.gov)為瑞美奈塔之首次人類投與。在健康參與者中進行此項完整的單劑量遞增(SAD) 1期研究以評估瑞美奈塔之安全性、耐受性、藥物動力學(PK)及免疫原性。研究LAKA經設計為單次及多次遞增劑量研究，但僅進行了SAD部分。
試驗設計概要：參與者接受單劑量之瑞美奈塔或安慰劑且在給藥後接受監測約12週以進行安全性評定且收集PK及免疫原性樣品。評估四次劑量水平(亦即，20、75、250及700 mg)。
主要目標：研究LAKA之主要目標係評估健康參與者及患有阿茲海默氏病(AD)之患者中瑞美奈塔之安全性及耐受性。
次要目標：研究LAKA之次要目標係：i)在健康參與者中單次靜脈內(IV)輸注及患有AD之患者中多次IV輸注之後評定瑞美奈塔之血清PK；及ii)評估瑞美奈塔對患有AD之患者中之腦類澱粉蛋白負荷之影響。
患者群體：研究LAKA係由18歲與45歲之間(包括18歲及45歲)的健康男性及女性組成，其中身體質量指數(BMI)在18.0 kg/m2與32.0 kg/m2之間(包括18.0 kg/m2及32.0 kg/m2)。排除具有認知障礙之證據(簡短精神狀態檢查[MMSE]總分小於29)、展現臨床上顯著發現之腦磁共振成像(MRI)掃描或早期發作AD之家族病史的參與者。
安全性及耐受性結果：無死亡或其他嚴重不良事件(SAE)，且無參與者由於不良事件(AE)而中斷。十二名(33.3%)參與者總共報導15例不良事件，無明顯的治療相關趨勢。所報導之所有AE的強度均為輕度。僅1個AE (在投與700 mg瑞美奈塔後眩暈)視為與研究治療相關。未觀測到輸注相關反應或過敏事件。
免疫原性結果：在投與瑞美奈塔後，無參與者具有治療引發之抗藥物抗體(治療誘導或治療增強的)。
藥物動力學(PK)結果：在研究LAKA中，在健康參與者中以20至700 mg之劑量範圍單次IV給藥之後至多12週評定瑞美奈塔之PK。瑞美奈塔之PK參數呈現於下表5中。
表 5 ： 健康參與者中 瑞美奈塔之 單次靜脈內給藥之後的平均 (CV%) 非房室藥物動力學參數。
縮寫：AUC(0-∞)=自時間零至無窮大之濃度相對於時間曲線下面積；C
max=觀測到之最大藥物濃度；CV=變異係數；CL=在IV投與之後計算的藥物之總體清除率；IV=靜脈內；N=參與者數目；t
1/2=與終末速率常數相關之半衰期。
| 單劑量群組 | ||||
| 治療 | 20 mg IV | 75 mg IV | 250 mg IV | 700 mg IV |
| N | 7 | 7 | 7 | 7 |
| Cmax | 6.39 | 23.4 | 77.3 | 208 |
| (μg/mL) | (29) | (15) | (22) | (28) |
| t 1/2 | 28.2 | 23.0 | 22.3 | 24.2 |
| (天) | (17.3-61.6) | (6.27-41.0) | (18.7-30.7) | (20.0-30.6) |
| AUC(0-∞) | 3450 | 9860 | 32,700 | 73,300 |
| (微克•小時/毫升) | (38) | (48) | (17) | (14) |
| CL | 0.139 | 0.183 | 0.183 | 0.229 |
| (公升/天) | (38) | (48) | (17) | (14) |
藥效學結果：將研究LAKA設計成具有多次遞增劑量(MAD)部分以研究藥效學(PD)結果；然而，僅進行了SAD部分。因此，無PD結果可用於此研究。
結論：在向健康參與者投與之後，至多700 mg瑞美奈塔之單次IV劑量係安全且耐受良好的。無參與者在單次給藥瑞美奈塔之後至多12週出現治療引發之抗藥物抗體。瑞美奈塔之PK通常為線性的且展現較長t
1/2，此為單株抗體之典型特徵。
實例 4 ： 評估 瑞美奈塔在 患有阿茲海默氏病之參與者及健康參與者中之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學的研究。
研究LAKB (NCT04451408，clinicaltrials.gov)係進行中的由兩個部分構成之1期研究。進行該研究之部分A以研究在單次及多次給藥(IV或皮下(SC)))之後患有AD之參與者(包括具有日本血統之參與者)中瑞美奈塔之安全性及耐受性，且研究瑞美奈塔對腦類澱粉蛋白斑塊水平之影響。
在健康參與者(包括具有日本血統之參與者)中進行該研究之部分B以評估在IV及SC投與之後至多2800 mg瑞美奈塔之安全性、耐受性及PK，且探究任何免疫原性風險。下表6描繪研究LAKB之群組：
表 6 ： 臨床藥理學研究之概述。
縮寫：AD=阿茲海默氏病，IV=靜脈內；PBO=安慰劑；Q4W=每4週一次；SC=皮下。
a部分A中之所有群組的瑞美奈塔與安慰劑之隨機分配比率為5:1。
b群組7為700 mg IV Q4W兩次劑量，接著1400 mg IV Q4W之調定群組。
| 試驗別名 | 國家 | 參與者暴露情況 |
| LAKB | 美國、日本 | 對患有AD之參與者投與的瑞美奈塔多次劑量IV a： 群組1 (250 mg或PBO Q4W)：6 群組2 (700 mg或PBO Q4W)：18 群組3 (1400 mg或PBO Q4W)：16 群組4 (2800 mg或PBO Q4W)：6 群組7 (700 mg至1400 mg或PBO Q4W) b：5 群組12 (2800 mg或PBO單次劑量)：6 對患有AD之參與者投與的瑞美奈塔多次劑量SC： 群組14 (400 mg或PBO)：18 對健康參與者投與之瑞美奈塔單次劑量： 群組5 (2800 mg或PBO IV)：12 日本：8 非日本：4 群組8 (400 mg或PBO SC)：20 日本：6 非日本：14 群組9 (2000 mg或PBO SC)：14 群組10 (2800 mg或PBO IV)：18 日本：6 非日本：12 |
如本文所示，瑞美奈塔在患有AD之患者中展現快速且穩定的類澱粉蛋白斑塊清除，且展現可接受之安全性及耐受性。
部分A試驗設計概要：部分A係由多個群組構成，各群組具有5:1之瑞美奈塔與安慰劑之隨機分配比率。在特定群組中之至少6名參與者已給藥且已評估投與研究干預之至少4名參與者到第29天時之安全性資料之後進行劑量遞增之決定。可基於對安全性、耐受性、PK及PD資料之審查將額外參與者添加至現有群組中。部分A之所有可能參與者均經歷篩檢程序，包括MMSE、篩檢磁共振成像(MRI)及篩檢氟貝他吡(florbetapir)正電子發射斷層攝影術(PET)掃描。
群組1至群組4、群組7及群組12中之參與者在治療期之第1天以IV輸注方式接受第一次劑量之研究干預且在第一次劑量之後作為住院患者接受隔夜觀測。參與者作為門診患者接受監測且在第一次劑量之研究干預之後約4週進行重複神經檢查及MRI。剩餘劑量之研究干預係約每4週一次(Q4W) IV投與門診患者；但隨機分配至群組12之參與者除外，該等參與者僅接受2800 mg之單次劑量。
群組14中之參與者在治療期之第1天以SC注射方式接受第一次劑量之研究干預；參與者在完成初始4次次劑量中之各者後接受觀測約6小時且在完成所有後續給藥訪視後接受觀測至少2小時。參與者作為門診患者接受監測且在第一次劑量之研究干預之後接受重複神經檢查及MRI。
在研究干預之最後一次給藥後至少12週內，針對安全性，尤其是類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)及過敏反應對部分A中之所有參與者進行監測，且進行定期門診訪視。
部分B研究設計概要：部分B係在接受瑞美奈塔IV或SC投與之健康參與者中進行的SAD研究。參與者接受單劑量之瑞美奈塔或安慰劑且在給藥後接受監測約12週以進行安全性評定且收集PK及免疫原性樣品。
主要目標：研究LAKB部分B之主要目標係在IV或SC投與之後評估患有AD之參與者及健康參與者(包括具有日本血統之參與者)中瑞美奈塔之安全性及耐受性。
次要目標：研究LAKB部分B之次要目標係：i)評定在單次或多次IV輸注、或SC注射之後患有AD之參與者(包括具有日本血統之參與者)中以及在單劑量IV輸注及單劑量SC投與之後健康參與者(包括具有日本血統之參與者)中瑞美奈塔之血清PK；及ii)評估瑞美奈塔對患有AD之參與者(包括具有日本血統之參與者)之腦類澱粉蛋白斑塊水平之影響。
患者群體：研究LAKB部分A包括記憶功能出現逐步及進行性變化且臨床診斷為由AD引起之輕度認知障礙或AD癡呆的在55歲與85歲之間(包括55歲及85歲)之男性及女性。參與者亦具有藉由類澱粉蛋白PET掃描所測定的類澱粉蛋白腦病理學證據且具有大於或等於16之MMSE評分。參與者必須具有研究夥伴才能參與。排除患有可能干擾研究分析或影響參與者完成該研究之能力之嚴重疾病(除AD外)的參與者。排除集中讀取之MRI展現存在ARIA-E、＞4處腦微出血、＞1個表面鐵質沉積區域、任何大出血或重度白質疾病的參與者。
研究LAKB部分B包括BMI在18.0 kg/m2與32.0 kg/m2之間(包括18.0 kg/m2及32.0 kg/m2)的在18歲與45歲之間(包括18歲及45歲)的健康男性及女性。排除腦磁共振成像掃描展現臨床上顯著之發現或者有早期發作AD之家族病史的參與者。
患有阿茲海默氏病之參與者的安全性及耐受性結果：截至2023年8月，患有AD之總共75名參與者接受至少1次次劑量之瑞美奈塔或安慰劑。
四十名患有AD之參與者(53.3%)報告至少1例治療引發之AE (TEAE)；大部分TEAE的嚴重程度為輕度或中度。ARIA-E (n = 16；21.3%)係最常報告之TEAE。ARIA-E之發生率似乎與靜脈內給藥劑量相關。ARIA-H在12名(16.0%)參與者中有報告。未觀測到大出血。三例ARIA-E (在經鑑別之16例中)為有症狀的。除6名患者外的所有經歷ARIA之患者均藉由暫時中斷給藥進行管理(6名患者中斷研究)。在暫時中斷研究干預之後進行之隨訪MRI展現ARIA-E部分或完全消退。
無患有AD之參與者經歷注射部位疼痛、搔癢及水腫。觀測到兩例輸注相關反應及一例過敏事件接觸性皮膚炎；全部三個事件均被視為輕度的。
健康參與者之安全性及耐受性結果：截至2022年5月，總共64名健康參與者(20名具有日本血統)已接受1次次劑量之瑞美奈塔或安慰劑。
未觀測到死亡、SAE或因AE所致之早期中斷。十二名(18.8%)健康參與者報告至少1例TEAE。至少2名參與者所報告之TEAE為COVID-19感染。日本參與者與非日本參與者的總TEAE發生率類似。並無被研究者認為與研究治療相關的TEAE。
在34名參與者單次SC注射之後預期性地評定注射部位反應。初步分析展示輕度注射部位反應。發現包括：約50%之健康參與者出現輕度注射部位紅斑及硬結；2名參與者出現輕度注射部位疼痛；及/或各1名參與者出現搔癢及水腫。大部分注射部位反應在投與之後持續至多4小時。
免疫原性結果：截至2023年8月，在此進行中的研究中，在投與瑞美奈塔後在單次或多次投與瑞美奈塔後，無參與者具有治療引發之抗藥物抗體(治療誘導或治療增強的)。
藥物動力學結果：在研究LAKB中，在投與後至多56天，對健康參與者在單次給予2800 mg IV及400 mg SC後的PK進行評估。觀測到SC投與後之生物可用率為61%。此係基於在健康志願者中投與2800 mg IV或400 mg SC單次劑量之後所觀測到的幾何平均AUC
0-∞。PK結果展示於下表7中。
表 7 ： 健康參與者在單次給予 2800 mg IV 或 400 mg 皮下 瑞美奈塔 之後的平均 (CV%) 非房室藥物動力學參數。
縮寫：AUC
(0-672)=給藥間隔672小時(第1個月)；AUC
(0-1344)=給藥間隔672小時=第2個月；AUC
(0-∞)=自時間零至無窮大之濃度-時間曲線下面積；生物可用率=(劑量正規化之幾何平均AUCτ SC/劑量正規化之幾何平均AUCτ IV)×100；C
max=觀測到之最大藥物濃度；CL=靜脈內投與之後的總身體清除率；CV=變異係數；IV=靜脈內；N=參與者數目；SC=皮下；tmax=觀測到最大藥物濃度的時間；V
z=終末期期間之表觀分佈體積。
a中值(範圍)。
| 參數 | 幾何平均值(CV%) | |
| 單次劑量IV 2800 mg (N=9) | 單次劑量SC 400 mg (N=10) | |
| C max(µg/mL) | 984 (24) | 37.1 (29) |
| T max a(小時) | 0.70 (0.68-6.02) | 168 (96.15-339.1) |
| AUC (0-672)(µg·h/mL) | 212000 (21) | 17400 (24) |
| AUC (0-1344)(µg·h/mL) | 308000 (25) | 26800 (24) |
| AUC (0-∞)(µg·h/mL) | 394000 (24) | 32100 (25) |
| CL (公升/天) | 0.171 (24) | 0.299 (25) |
| V z(L) | 6.13 (47) | 6.98 (26) |
| 生物可用率(F%) | 61 |
截至2023年3月24日資料截止日期，來自進行中的研究LAKB及LAKC (詳述於實例4及實例5中)的患有AD之參與者的PK資料報導如下。Cmax,ss及AUCτ,ss皆隨劑量而增加。在研究LAKB中，每月重複投與瑞美奈塔會出現累積，其中在投與250 mg、700 mg、1400 mg及2800 mg Q4W IV劑量後的累積比分別約為1.6、1.3、1.0及1.9。使用所有所觀測到之LAKB及LAKC資料進行初步群體PK分析(n=451名參與者)。靜脈內及皮下PK資料最佳藉由一階吸收、2室模型描述，該模型之清除率及體積項與患者體重成比例，其中固定指數分別為0.8及1 (基於異速生長原理)。1期(20 mg/mL)藥品之壽命經鑑別為暴露時之顯著共變量。在治療開始時(時間，第0天)，1期研究中的材料壽命在182至621天間變化。在180至423天之範圍內，暴露量(LAKB)隨著材料之壽命呈線性下降。有關材料壽命之影響的研究指示，與年齡相關之氧化增加係導致PK變化之原因。3期藥品調配物併入修改，包括增加瑞美奈塔濃度及納入針對氧化穩定之甲硫胺酸。
基於LAKC PK資料，未觀測到血清暴露量隨3期材料壽命之變化。基於初步群體PK模型，估計生物可用率為60%且皮下投與後瑞美奈塔之平均吸收速率為0.008 h-1。最大濃度(Cmax)分別在IV輸注結束時(30分鐘至3小時)或在IV或SC投與之後約7天達到。中心分佈體積為2.74 L且其個體間變異性為38%，而外周分佈體積為2.73 L且其個體間變異性為28%。血清清除率為0.0053 L/h且參與者之間的變異性為54%。
瑞美奈塔PK在250 mg至2800 mg IV之劑量範圍內與劑量成比例。在400 mg及800 mg SC給藥之後，血清暴露量亦存在劑量依賴性增加(有限資料)。
藥效學結果：在研究LAKB中，在給藥前以及在開始每4週IV投與瑞美奈塔或安慰劑，或者單次劑量之瑞美奈塔或安慰劑之後約12週及24週進行
18F-氟貝他吡PET掃描。對於瑞美奈塔之SC投與，
18F-氟貝他吡PET掃描係在開始每週給予瑞美奈塔或安慰劑之後4週、12週及24週進行。
實質上如本文所描述製備可用群組之氟貝他吡影像。使用6個目標皮質區且使用整個小腦作為參考區計算複合SUVr (Clark等人, 2011)。此量測腦Aβ斑塊之複合SUVr經由下式轉換為百分化類澱粉值單位：百分化類澱粉值單位=183.07*SUVr - 177.26 (Navitsky等人, 2018)。如先前所報導(Navitsky等人, 2018)，在屍體剖檢確認之資料中，24.1百分化類澱粉值單位(CL)之臨限值區分經神經病理學驗證之無斑塊或稀疏斑塊與中度至頻繁斑塊。0 CL之臨限值表示「高確定性」類澱粉蛋白陰性個體(亦即，年輕(≤45歲)對照)之平均值(Klunk等人, 2015)。
圖1依據個別參與者及時間點描述自基線至第169天的腦類澱粉蛋白斑塊變化。對於IV及SC群組，觀測到時間依賴性及劑量/濃度依賴性類澱粉蛋白斑塊減少。使用類澱粉蛋白斑塊水平＜24.1 CL定義類澱粉蛋白清除率(Navitsky等人, 2018；Mintun等人, 2021)。達到類澱粉蛋白清除率之參與者的比例隨著瑞美奈塔劑量及時間增加而增加(參見
錯誤 ! 未找到引用源。)。當使用類澱粉蛋白斑塊水平＜0 CL作為臨限值時，觀測到類似的趨勢(參見表8a及表8b)。
表 8a ： 研究 LAKB 中達到類澱粉蛋白清除率 (CL ＜ 24.1) 之參與者的總體百分比
表 8b ： 研究 LAKB 中達到陰性 百分化類澱粉值水平之參與者的總體百分比
縮寫：LY=瑞美奈塔；N=隨機分組個體之數目；n=氟貝他吡F18 PET水平滿足標準之個體；s=可用氟貝他吡F18 PET掃描之數目；Q4W=每4週一次；SD=單劑量；SC=皮下；QW=每週一次。
| 治療 | 第 85 天 (n/s ) | 第 169 天 (n/s ) | 第 253 天 (n/s ) |
| 安慰劑 (N=13) | 0/9 (0.00%) | 0/9 (0.00%) | 0/6 (0.00%) |
| LY 250 mg Q4W (N=5) | 0/4 (0.00%) | 0/4 (0.00%) | 1/4 (25.00%) |
| LY 700 mg Q4W (N=15) | 4/15 (26.67%) | 8/14 (57.14%) | 3/5 (60.00%) |
| LY 1400 mg Q4W (N=13) | 6/12 (50.00%) | 10/10 (100.00%) | 5/7 (71.43%) |
| LY 2800 mg Q4W (N=5) | 4/4 (100.00%) | 4/4 (100.00%) | 4/4 (100.00%) |
| LY 700 mg×2 + 1400 mg | 2/3 (66.67%) | 2/2 (100.00%) | 0/- |
| LY 2800 mg SD (N=5) | 3/5 (60.00%) | 2/5 (40.00%) | 3/5 (60.00%) |
| LY 400 mg SC QW (N=15) | 0/3 (0.00%) | 2/2 (100.00%) | 0/- |
| 治療 | 第 85 天 (n/s ) | 第 169 天 (n/s ) | 第 253 天 (n/s ) |
| 安慰劑 (N=13) | 0/9 (0.00%) | 0/9 (0.00%) | 0/6 (0.00%) |
| LY 250 mg Q4W (N=5) | 0/4 (0.00%) | 0/4 (0.00%) | 0/4 (00.00%) |
| LY 700 mg Q4W (N=15) | 1/15 (6.67%) | 1/14 (7.14%) | 1/5 (20.00%) |
| LY 1400 mg Q4W (N=13) | 3/12 (25.00%) | 6/10 (60.00%) | 3/7 (42.86%) |
| LY 2800 mg Q4W (N=5) | 4/4 (100.00%) | 3/4 (75.00%) | 4/4 (100.00%) |
| LY 700mg×2 + 1400 mg | 1/3 (33.33%) | 1/2 (50.00%) | 0/- |
| LY 2800mg SD (N=5) | 2/5 (40.00%) | 2/5 (40.00%) | 1/5 (20.00%) |
| LY 400 mg SC QW (N=15) | 0/3 (0.00%) | 1/2 (50.00%) | 0/- |
類澱粉蛋白清除在一些參與者中快速且穩定。圖2中描繪了類澱粉蛋白清除之實例作為研究LAKB之代表性實例，其中參與者接受單劑量之2800 mg且在第85天訪視時達到類澱粉蛋白清除率。圖2之X軸提供標準化攝取值(SUV)且圖2反映了參與者在第85天經歷類澱粉蛋白減少了144百分化類澱粉值(CL)。
藥物動力學/藥效學：對血清瑞美奈塔濃度與類澱粉蛋白斑塊(使用
18F-氟貝他吡PET所量測)之間關係的PK/PD分析發現，線性模型最佳描述隨時間推移對類澱粉蛋白斑塊水平降低之治療效果。達到類澱粉蛋白斑塊清除率(＜24.1 CL之水平)之時間視劑量及基線類澱粉蛋白斑塊水平而定。使用暴露-反應模型擬合隨時間推移之類澱粉蛋白斑塊資料。該模型根據類澱粉蛋白斑塊之天然降解半衰期、治療效果及基線進行了參數化。使用刺激斑塊移除之降解速率的線性模型描述瑞美奈塔PK之作用。亦發現由斜率表示之治療效果與基線類澱粉蛋白斑塊水平相關。暴露-類澱粉蛋白斑塊模型表明：
隨著暴露量增加，存在斑塊移除速率之成比例增加。儘管在申請時之資料不允許估計最大反應及半最大反應所需之相關血清濃度，但自2800 mg IV Q4W在所研究之劑量範圍內實現了最高斑塊移除的觀測結果顯而易見。
達到類澱粉蛋白斑塊(＜24.1 CL單位)清除率之時間視基線類澱粉蛋白斑塊水平而定。基線值愈高，達到類澱粉蛋白斑塊清除率所需之時間愈多。
ApoE4攜帶者狀態(有限資料)在基線及斜率上經檢測為潛在的共變量，但在此初步暴露-類澱粉蛋白斑塊模型上並未鑑別為顯著共變量。
實例 5 ： 評定瑞美奈塔在 早期症狀性阿茲海默氏病中藉由類澱粉蛋白減少所量測的安全性及功效
研究LAKC (NCT04451408，clinicaltrials.gov)為一項進行中的3期研究，其係由開放標籤附錄及雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗(亦即，主要方案)構成。開放標籤附錄為在患有早期症狀性AD之參與者中收集開放標籤安全性資料，該等參與者具有類澱粉蛋白病理學之證據且接受IV或SC瑞美奈塔給藥方案。主要方案為與安慰劑相比，評估IV及SC投與之瑞美奈塔以量測患有早期症狀性AD之參與者中之類澱粉蛋白斑塊清除率。
開放標籤附錄試驗設計概要：此等附錄之目的係評定接受瑞美奈塔IV或SC之參與者中的開放標籤安全性；在此等附錄中將不投與安慰劑給藥。
已開始下文所闡述之附錄1、3及4。將參與者分配至
每12週瑞美奈塔2300 mg IV，持續3次給藥，
每12週瑞美奈塔1500 mg IV，持續4次給藥，
每8週瑞美奈塔800 mg IV，持續7次給藥，
每4週瑞美奈塔400 mg IV持續3次給藥，在第0週、第4週及第8週投與；及每8週800 mg IV持續5次給藥，在第16週、第24週、第32週、第40週及第48週投與，
每8週400 mg IV持續2次給藥，在第0週及第8週投與；及每8週800 mg IV持續5次給藥，在第16週、第24週、第32週、第40週及第48週投與，
每8週200 mg IV持續2次給藥，在第0週及第8週投與；每8週400 mg IV持續2次給藥，在第16週及第24週投與；及每8週800 mg IV持續3次給藥，在第32週、第40週及第48週投與，
每週400 mg SC持續36次給藥，或
每4週400 mg SC持續13次給藥。
有關附錄1之研究概要提供於圖3中，有關附錄3之研究概要提供於圖4中，且有關附錄4之研究概要提供於圖5中。
SC組之評定亦可實質上如本文所提供且依照附錄5 (提供於圖6中之研究概要)進行。因此，參與者將隨機分配(1:1:1)至三種以下開放標籤皮下給藥方案中之一者：
治療組 1 ( 總計 13 次給藥 ) 100 mg Q8W持續2次給藥，隨後
400 mg Q8W持續2次給藥，隨後
800 mg Q8W持續2次給藥，隨後
800 mg Q4W持續至多7次給藥。
治療組 2 ( 總計 15 次給藥 ) 200 mg Q8W持續1次給藥，隨後
400 mg Q8W持續2次給藥，隨後
800 mg Q8W持續1次給藥，隨後
800 mg Q4W持續至多11次給藥。
治療組 3 ( 總計 16 次給藥 ) 400 mg Q8W持續2次給藥，隨後
800 mg Q8W持續1次給藥，隨後
800 mg Q4W持續至多13次給藥。
另外，
治療組 4 ( 總計 14 次給藥 ) 亦可實質上如下文所描述開始 ： 每12週400 mg持續2次給藥，隨後
800 mg Q8W持續1次給藥，隨後
800 mg Q4W持續至多11次給藥。
將針對在如統計分析計劃中所定義之附錄中收集的安全性及暴露資料提供概述統計資料及統計分析。附錄之分析通常將遵循主要方案之統計分析計劃中所描述之內容，但在雙盲治療階段中將不會進行與瑞美奈塔組或安慰劑組相關之測試。
開放標籤附錄目標：附錄之主要目標係描述瑞美奈塔之安全性。附錄之次要目標係評定外周PK及抗瑞美奈塔抗體之存在。另外，附錄4之次要目標係評定達到腦類澱粉蛋白清除率之參與者的比例以及類澱粉蛋白PET掃描上腦類澱粉蛋白斑塊相對於基線之平均絕對變化。
開放標籤附錄患者群體：一般而言，若個體符合以下條件，則其可參與開放標籤附錄：
為60歲至85歲(包括60歲及85歲)；
具有認知功能之逐步及漸進變化；
具有20至28 (包括20及28)之MMSE評分(附錄1、3及4)或具有22至30 (包括22及30)之MMSE評分(附錄5)；及
具有與腦類澱粉蛋白病理學之存在一致的類澱粉蛋白PET掃描結果(例如腦中之Aβ斑塊超過24 cL)。
在LAKC附錄5中，參與者必須亦具有0.5或1之CDR-GS才能入選。
一般而言，若個體符合以下條件，則其可不參與研究：
患有除AD以外的可能干擾分析或完成研究之能力的顯著神經疾病或精神診斷；
在篩檢時具有任何臨床上重要的異常，該異常可能對參與者不利、可能損害研究或展示癡呆之其他病源學之證據；
當前患有可能干擾研究之分析的嚴重或不穩定疾病或病狀；及/或
為具有生育潛力之女性。
研究LAKC (主要方案)試驗設計概要：研究LAKC為一項針對患有早期症狀性AD之參與者進行的瑞美奈塔之進行中的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究。符合入選準則之參與者將入選至SC QW、SC Q4W或IV群組中之一者，且分別以3:1之瑞美奈塔與安慰劑之比率隨機分配。
IV群組(N=約200)
每8週瑞美奈塔800 mg IV，持續至多7次給藥，或
安慰劑IV
SC QW群組(N=約200)*
每週瑞美奈塔400 mg SC持續36次給藥，或
安慰劑SC
SC Q4W群組(N=約200)
瑞美奈塔800 mg SC Q4W持續13次給藥，或
安慰劑SC
參與者先前入選且隨機分至SC QW群組中，在最少4週治療暫停之後，已將劑量調整為800 mg SC Q4W或安慰劑。主要方案之研究概要提供於圖7中。
將尋求分別以3:1之瑞美奈塔與安慰劑之比率的隨機分配。將針對各群組進行試驗中之主要及關鍵次要終點中之各者的分析。各給藥方案在第52週達到斑塊清除率之參與者的比例優於安慰劑為主要終點。
研究LAKC (主要方案)研究目標：研究之主要目標係測試以下假設：瑞美奈塔之至少一個給藥方案(SC或IV)在患有早期症狀性AD之參與者中之腦類澱粉蛋白斑塊清除方面優於安慰劑。研究之次要目標係：i)測試以下假設：瑞美奈塔之至少1個給藥方案(SC或IV)在腦類澱粉蛋白斑塊減少程度方面優於安慰劑；ii)測試以下假設：瑞美奈塔之至少1個給藥方案(SC或IV)在患有早期症狀性AD之參與者中之腦類澱粉蛋白斑塊清除方面優於安慰劑；及iii)測試以下假設：瑞美奈塔之至少1個給藥方案(SC或IV)在腦類澱粉蛋白斑塊減少程度方面優於安慰劑。研究之其他次要目標包括：i)描述瑞美奈塔之安全性及ii)評定外周PK及抗瑞美奈塔抗體之存在。
研究LAKC (主要方案)患者群體：一般而言，若個體符合以下條件，則其可參與研究LAKC (主要方案)：為60歲至85歲(包括60歲及85歲)；具有認知功能之逐步及漸進變化；具有20至28 (包括20及28)之MMSE評分；具有與腦類澱粉蛋白病理學之存在一致的P-tau結果；及具有與腦類澱粉蛋白病理學之存在一致的類澱粉蛋白PET掃描結果。
一般而言，若個體符合以下條件，則其可不參與研究：患有除AD以外的可能影響認知、干擾研究之分析或完成研究之能力的顯著神經疾病或精神診斷；在篩檢時具有任何臨床上重要的異常，該異常可能對參與者不利、可能損害研究或展示癡呆之其他病源學之證據；當前患有可能干擾研究之分析的嚴重或不穩定疾病或病狀；及/或為具有生育潛力之女性。
研究LAKC劑量調整：考慮以下因素選擇劑量：來自患有早期症狀性AD之參與者中之1期研發的安全性及耐受性資料；來自患有早期症狀性AD之參與者中之LAKC之開放標籤附錄的安全性資料；健康志願者中觀測到之SC藥品的生物可用率；廣泛劑量範圍內所有可用資料之PK暴露-類澱粉蛋白斑塊-分析。
本文所提供之本發明之發明人提出：
每8週一次靜脈內投與800 mg瑞美奈塔，進行七次輸注(在第0週、第8週、第16週、第24週、第32週、第40週及第48週)，預期此將引起≥80%之參與者在自給藥開始之52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率，同時仍允許內置暫停以降低ARIA風險。
每12週一次投與2300 mg瑞美奈塔，進行三次輸注(在第0週、第12週及第24週)，預期此將引起約90%之參與者在自給藥開始之52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率。
每12週一次投與1500 mg瑞美奈塔，進行三次輸注(在第0週、第12週、第24週及第36週)，預期此將引起約90%之參與者在自給藥開始之52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率。
每4週一次靜脈內投與基於調定之400 mg瑞美奈塔，進行三次輸注(在第0週、第4週及第8週)，隨後每8週一次靜脈內投與800 mg瑞美奈塔，進行五次輸注(在第16週、第24週、第32週、第40週及第48週)，預期此將引起≥80%之參與者在自給藥開始之52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率，同時仍允許在較高劑量(亦即，800 mg)下進行內置暫停以降低ARIA風險。
每4週一次靜脈內投與基於調定之400 mg瑞美奈塔，進行兩次輸注(在第0週及第8週)，隨後每8週一次靜脈內投與800 mg瑞美奈塔，進行五次輸注(在第16週、第24週、第32週、第40週及第48週)，預期此將引起≥80%之參與者在自給藥開始之52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率，同時仍允許內置暫停以降低ARIA風險。
每4週一次靜脈內投與基於調定之200 mg瑞美奈塔，進行兩次輸注(在第0週及第8週)，隨後每8週一次靜脈內投與400 mg瑞美奈塔，進行兩次輸注(在第16週及第24週)，隨後每8週一次靜脈內投與800 mg瑞美奈塔，進行三次輸注(在第32週、第40週及第48週)，預期此將引起≥60%之參與者在52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率。替代方案將為在200 mg及400 mg輸注後，每8週一次靜脈內投與800 mg瑞美奈塔，進行6次輸注(在第32週、第40週、第48週、第56週、第64週及第72週)；預期此給藥方案將引起≥90%之參與者在自給藥開始之76週達到類澱粉蛋白斑塊清除率，同時仍允許內置暫停以降低ARIA風險。
固定IV給藥方案包括內置給藥暫停(輸注之間2至3個月)。亦預期此等IV給藥方案將引起穩定的斑塊清除率，其中給藥之間的暫停用於使ARIA風險降至最低。預期暴露範圍將在先前1期中所探究之範圍內。假設8至12週給藥間隔將為潛在無症狀ARIA留出時間消退且可降低ARIA惡化之風險(Salloway等人, 2022)。
基於調定之IV給藥方案包括內置給藥暫停(輸注之間2個月)。假設調定方案可降低觀測到之ARIA之嚴重程度，而8週給藥暫停用於使與劑量遞增相關之ARIA風險降至最低。
亦考慮一種替代IV給藥方案，即每4週一次靜脈內投與400 mg瑞美奈塔，進行十三次輸注(在第0週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、第48週)，預期≥80%之參與者在自給藥開始之52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率。
預期SC給藥方案，即每週投與400 mg持續36次給藥或每4週一次投與800 mg持續13次給藥，將引起約80至90%之參與者在自給藥開始之第52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率。
假設，與IV投與後實現之血清濃度及C
max相比，SC給藥方案之血清濃度增加較慢且C
max較低。對於兩種SC給藥方案，皮下投與後穩態下之C
max將在約4個月後達成，從而提供與調定方案類似的血清濃度之較慢增加。假設較低C
max及血清濃度之較慢增加可降低ARIA風險(Hayato等人, 「OC14: BAN2401 and ARIA-E in Early Alzheimer's Disease: Pharmacokinetic/pharmacodynamic Time-to-event Analysis from the Phase 2 Study in Early Alzheimer's Disease」,
J. Prev. Alzheimer's Dis.7(增刊1): 2-54 (2020)；Salloway等人, 「Amyloid-related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients with Early Alzheimer's Disease」,
JAMA Neurol.79(1):13-21(2022)；其以全文引用之方式併入本文中)。
預計兩種SC給藥方案在1期研究中700及1400 mg IV Q4W後觀測到之穩態暴露之範圍內實現每月血清暴露。每四週一次及每週一次SC給藥將分別接近較低及較高的暴露範圍。
若C
max不為ARIA發展之主要因素，則正評估具有內置暫停的基於調定之SC給藥方案。調定方案可降低觀測到之ARIA之嚴重程度，而初始的8週至12週給藥暫停用於使與劑量遞增相關之ARIA風險降至最低。可評估以下基於調定之給藥方案：
每8週400 mg SC之瑞美奈塔持續2次給藥，在第0週及第8週投與，且調定至多800 mg瑞美奈塔SC持續1次給藥，在第16週投與，且每4週投與800 mg瑞美奈塔SC持續13次給藥，在第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
每12週400 mg SC之瑞美奈塔持續2次給藥，在第0週及第12週投與，且調定至多800 mg瑞美奈塔SC持續1次給藥，在第24週投與，且每4週投與800 mg瑞美奈塔SC持續11次給藥，在第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
200 mg SC之瑞美奈塔持續1次給藥，在第0週投與，且每8週調定至多400 mg瑞美奈塔SC持續2次給藥，在第8週及第16週投與，且調定至多800 mg SC之瑞美奈塔持續1次給藥，在第24週投與，且每4週投與800 mg SC之瑞美奈塔持續11次給藥，在第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
每8週投與100 mg SC之瑞美奈塔持續2次給藥，在第0週及第8週投與，且每8週投與調定至多400 mg瑞美奈塔SC持續2次給藥，在第16週及第24週投與，且每8週投與調定至多800 mg SC之瑞美奈塔持續2次給藥，在第32週及第40週投與，且每4週投與800 mg SC之瑞美奈塔持續7次給藥，在第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
每8週400 mg SC之瑞美奈塔持續3次給藥，在第0週、第8週及第16週投與，且調定至多800 mg瑞美奈塔SC持續3次給藥，在第24週、第32週及第40週投與，且每4週投與800 mg瑞美奈塔SC持續7次給藥，在第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
進行中的3期研究LAKC之安全性結果：到目前為止(53.4%)，參與者報導至少1例治療引發之不良事件(TEAE)。在TEAE中，100名參與者中有10名或更多名已發生ARIA-E及ARIA-H。所觀測到之其他TEAE (100名參與者中有1至9名發生)包括(但不限於)頭痛、COVID-19、跌倒、上呼吸道感染、眩暈、泌尿道感染、腹瀉及精神混亂狀態。100名參與者中有1至9名已發生症狀性ARIA-E。約一半症狀性病例已出現頭痛。ARIA已與接受瑞美奈塔之參與者中的SAE及死亡相關。在患有預先存在之淺表鐵質沉積症之參與者中，與ARIA相關之SAE發生率較高。研究LAKB及研究LAKC進行了修改以排除更多患有基線淺表鐵質沉積症之參與者進行入選，且所有患有基線淺表鐵質沉積症之隨機參與者均已中斷進一步的研究治療。
在接受研究治療之參與者中，若發生ARIA-E，則其通常在給藥之前12週內發展。在測試靜脈內投與的較高劑量之瑞美奈塔的群組中，ARIA-E之發生率較高，而在接受皮下投與之較低頻率給藥的參與者中(例如800 mg Q4W與400 mg QW相比)發生率較低，即使Q4W給藥方案中之初始劑量較高。與APOE ε4對偶基因之異種接合子或非攜帶者相比，APOE ε4/ε4參與者中的ARIA-E之發生率較高。儘管已在服用瑞美奈塔之參與者中觀測到大出血，但此類事件並不常見(100個人中少於1人)。
100名參與者中有少於1名已出現過敏事件。已報導一例輸注相關之反應的報導。未觀測到全身性過敏反應。在接受SC瑞美奈塔或安慰劑之參與者中，100名參與者中有1至9名已出現注射部位反應。注射部位反應之嚴重程度為輕度至中度且紅斑已為主要病徵及症狀。
藥效學結果：在研究參與者之子集中，在開始開放標籤IV投與瑞美奈塔之前及之後24週進行氟貝他吡F18 PET掃描。截至2023年9月22日，觀測到在第24週相對於基線之以下原始平均變化：
投與2300 mg IV Q12W瑞美奈塔之參與者具有-81.9 CL (n =12)
投與1500 mg IV Q12W瑞美奈塔之參與者具有-66.3 CL (n =7)，及
投與800 mg IV Q8W瑞美奈塔之參與者具有-53.4 CL (n =14)
在開始開放標籤SC投與瑞美奈塔之前及之後8週進行氟貝他吡F18 PET掃描。截至2023年9月22日，觀測到在第8週相對於基線之以下原始平均變化：
投與400 mg SC QW瑞美奈塔之參與者具有-26.5 CL (n=25)，及
投與800 mg SC Q4W瑞美奈塔之參與者具有-22.3 CL (n =23)
實例 6 ： 評定 皮下 瑞美奈塔在 早期症狀性阿茲海默氏病中之安全性及功效。
研究LAKD (EU試驗編號：2022-501473-38-00)為一項即將進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，以評估瑞美奈塔在患有早期症狀性AD之參與者中之安全性及功效，該等參與者具有腦類澱粉蛋白及tau病理學之證據。研究LAKD之主要目標將評定用瑞美奈塔SC投與治療是否可減緩疾病進展，此係藉由雙盲觀測之76週內認知及功能之臨床結果所評定。
研究LAKD試驗設計概要：研究LAKD為一項針對患有早期症狀性AD之參與者進行的瑞美奈塔之多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究。研究概要描繪於圖8中。符合入選準則之參與者將以1:1分別隨機分配至每週瑞美奈塔400 mg SC持續36次給藥或安慰劑SC。
此研究之主要目標係測試以下假設：與安慰劑相比，用瑞美奈塔SC治療將減緩AD進展，此係藉由至第76週之iADRS評分相對於基線之變化所量測，此為主要終點。基於先前研究預期，約三分之二的隨機參與者屬於中等tau群體。可設想到，試驗設計之一些態樣，諸如主要分析群體(中等tau與中等及高tau、僅APOE ε4攜帶者與攜帶者及非攜帶者)、樣品大小，以及設計之其他態樣(諸如隨機分配比率)可改變。
研究LAKD (主要方案)研究目標：研究之主要目標係測試以下假設：在患有早期症狀性AD之參與者中，瑞美奈塔SC在減緩臨床進展(藉由iADRS所量測)方面優於安慰劑。研究之關鍵次要目標係測試以下假設：瑞美奈塔SC在減緩臨床進展方面優於安慰劑，該減緩臨床進展係使用以下所量測：CDR-SB (臨床癡呆評級總和量表)；ADAS-Cog13 (13點阿茲海默氏病評定量表-認知分量表)；ADCS-iADL (阿茲海默氏病合作研究-日常生活活動量表)；及/或MMSE (簡短精神狀態檢查)。另一次要目標係描述瑞美奈塔之安全性。
研究LAKD (主要方案)患者群體：一般而言，若個體符合以下條件，則其可參與研究LAKD：為60歲至85歲(包括60歲及85歲)；具有認知功能之逐步及漸進變化；具有20至28 (包括20及28)之MMSE評分；具有與腦類澱粉蛋白病理學之存在一致的生物標記物(若有)；及具有與tau病理學之存在一致的tau正電子發射斷層攝影術掃描結果。
一般而言，若個體符合以下條件，則其可不參與研究：患有除AD以外的可能影響認知、干擾研究之分析或完成研究之能力的顯著神經疾病或精神診斷；在篩檢時具有任何臨床上重要的異常，該異常可能對參與者不利、可能損害研究或展示癡呆之其他病源學之證據；當前患有可能干擾研究之分析的嚴重或不穩定疾病或病狀；及/或為具有生育潛力之女性。
研究LAKD類澱粉蛋白及Tau子研究：此子研究之目的為在入選研究LAKD之參與者中收集額外類澱粉蛋白及tau PET掃描。此等額外PET掃描將提供隨時間推移瑞美奈塔對腦類澱粉蛋白斑塊及tau病理學之影響的資料以告知瑞美奈塔之PD影響。計劃在研究中約250名參與者將參與。
研究LAKD劑量調整：考慮以下因素選擇每週一次SC投與之400 mg之劑量持續36次給藥：
來自患有早期症狀性AD之參與者中之1期研發的安全性及耐受性資料。
健康志願者中觀測到之SC藥品的生物可用率。
廣泛劑量範圍內之所有可用資料之PK/PD (類澱粉蛋白斑塊)分析。
本文所提供之本發明之發明人提出：預期每週投與持續36次給藥之SC給藥方案將引起約90%之參與者達到類澱粉蛋白斑塊清除率，同時與IV投與後實現之血清濃度及C
max相比，該SC給藥方案之血清濃度增加較慢且C
max較低。SC投與後穩態下之C
max將在每週給藥約4個月後達成，從而提供與調定方案類似的血清濃度之較慢增加。假設較低C
max及血清濃度之較慢增加可降低ARIA風險。(Hayato等人, 「OC14: BAN2401 and ARIA-E in Early Alzheimer's Disease: Pharmacokinetic/pharmacodynamic Time-to-event Analysis from the Phase 2 Study in Early Alzheimer's Disease」,
J. Prev. Alzheimer's Dis.7(增刊1): 2-54 (2020)；Salloway等人, 「Amyloid-related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients with Early Alzheimer's Disease」,
JAMA Neurol.79(1):13-21(2022)；其以全文引用之方式併入本文中)。
預計瑞美奈塔每週SC給藥在1期研究中700及1400 mg IV Q4W後觀測到之穩態暴露之範圍內實現每月血清暴露。
另外，瑞美奈塔可以800 mg SC之劑量每4週投與持續13次給藥，在第0週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週及第48週投與。預期皮下給藥方案，即每4週一次投與800 mg持續13次給藥，將引起約90%之參與者在自給藥開始之第52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率。
若C
max不為ARIA發展之主要因素，則在研究LAKC中正評估具有內置暫停的基於調定之SC給藥方案。調定方案可降低觀測到之ARIA之嚴重程度，而初始的8週至12週給藥暫停用於使與劑量遞增相關之ARIA風險降至最低。因此，基於LAKC之持續結果，可評估以下替代給藥方案中之一者：
每8週400 mg SC之瑞美奈塔之調定劑量持續2次給藥，在第0週及第8週投與，且調定至多800 mg瑞美奈塔SC持續1次給藥，在第16週投與，且每4週投與800 mg瑞美奈塔SC持續13次給藥，在第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
每12週400 mg SC之瑞美奈塔持續2次給藥，在第0週及第12週投與，且調定至多800 mg瑞美奈塔SC持續1次給藥，在第24週投與，且每4週投與800 mg瑞美奈塔SC持續11次給藥，在第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
200 mg SC之瑞美奈塔持續1次給藥，在第0週投與，且每8週調定至多400 mg瑞美奈塔SC持續2次給藥，在第8週及第16週投與，且調定至多800 mg SC之瑞美奈塔持續1次給藥，在第24週投與，且每4週投與800 mg SC之瑞美奈塔持續11次給藥，在第32週、第36週、第40週、第44週、第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
每8週投與100 mg SC之瑞美奈塔之調定劑量持續2次給藥，在第0週及第8週投與，且每8週投與調定至多400 mg瑞美奈塔SC持續2次給藥，在第16週及第24週投與，且每8週投與調定至多800 mg SC之瑞美奈塔持續2次給藥，在第32週及第40週投與，且每4週投與800 mg SC之瑞美奈塔持續7次給藥，在第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與。
實例 7 ： 研究單劑量之 瑞美奈塔在 健康中國參與者中 之 安全性、耐受性及藥物動力學的研究。
研究LAKE為一項即將進行的單一地點、隨機、參與者及研究者雙盲、安慰劑對照、平行組、單劑量的1期研究。研究LAKE將研究單劑量靜脈內IV或SC投與之瑞美奈塔在健康中國參與者中之安全性、耐受性及PK。迄今為止，尚未在中國本土人群中對瑞美奈塔進行評估。此研究將為瑞美奈塔未來在中國之臨床開發及註冊提供支持。
研究LAKE試驗設計概要：此研究之目的為在健康中國參與者中評估單次IV或SC劑量後與安慰劑相比，瑞美奈塔之安全性、耐受性及PK。研究將包括3個群組，其中參與者以5:1比率隨機分配至瑞美奈塔及安慰劑。研究概要提供於圖9中。
約36名參與者將入選該研究中。此研究之主要目標係在單次劑量IV或SC投與後評估瑞美奈塔在健康中國參與者中之安全性及耐受性。
研究LAKE研究目標：研究LAKE研究之主要目標係在單次劑量IV或SC投與後評估瑞美奈塔在健康中國參與者中之安全性及耐受性。次要目標評定在單次劑量IV輸注或單次劑量SC投與後瑞美奈塔在健康中國參與者中之血清PK。
研究LAKE患者群體：研究包括中國本土的健康男性及女性，其年齡在18歲與28歲之間(包括18歲及28歲)，身體質量指數(BMI)在18.0 kg/m2與32.0 kg/m2之間(包括18.0 kg/m2及32.0 kg/m2)。將排除具有認知障礙之證據、展現臨床上顯著發現之腦磁共振成像掃描或早期發作AD之家族病史的參與者。
實例 8 ： 評定靜脈內 瑞美奈塔在 早期症狀性阿茲海默氏病中之安全性及功效。
研究LAKF (EU試驗編號：2022-501886-38-00)為一項即將進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，以評估瑞美奈塔在患有早期症狀性AD之參與者中之安全性及功效，該等參與者具有腦類澱粉蛋白及tau病理學之證據。研究LAKF之主要目標將評定用瑞美奈塔IV投與治療是否可減緩疾病進展，此係藉由雙盲觀測之76週內認知及功能之臨床結果所評定。
研究LAKF試驗設計概要：研究LAKF為一項針對患有早期症狀性AD之參與者進行的瑞美奈塔之多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究。研究概要提供於圖10中。符合入選準則之參與者將以1:1分別隨機分配至瑞美奈塔2300 mg IV Q12W持續3次給藥(約N=1300)或安慰劑IV (約N=1300)。
此研究之主要目標係測試以下假設：與安慰劑相比，用瑞美奈塔IV治療將減緩AD進展，此係藉由至第76週之iADRS評分相對於基線之變化所量測，此為主要終點。預期約三分之二的隨機參與者屬於中等tau群體。
可設想到，試驗設計之一些態樣，諸如主要分析群體(中等tau與中等及高tau、僅APOE ε4攜帶者與攜帶者及非攜帶者)、樣品大小，以及設計之其他態樣(諸如隨機分配比率)可改變。
研究LAKF (主要方案)研究目標：此研究之主要目標係測試以下假設：在患有早期症狀性AD之參與者中，瑞美奈塔IV在減緩臨床進展(藉由iADRS所量測)方面優於安慰劑。此研究之關鍵次要目標係測試以下假設：瑞美奈塔IV在減緩臨床進展方面優於安慰劑，該減緩臨床進展係使用如上文所定義之評定量表所量測：CDR-SB、ADAS-Cog13、ADCS-iADL及/或MMSE。
研究之其他次要目標係描述瑞美奈塔之安全性。
研究LAKF (主要方案)患者群體：一般而言，若個體符合以下條件，則其可參與研究LAKF：為60歲至85歲(包括60歲及85歲)；具有認知功能之逐步及漸進變化；具有20至28 (包括20及28)之MMSE評分；具有與腦類澱粉蛋白病理學之存在一致的生物標記物(若有)；或具有與tau病理學之存在一致的tau正電子發射斷層攝影術掃描結果。
一般而言，若個體符合以下條件，則其可不參與研究：患有除AD以外的可能影響認知、干擾研究之分析或完成研究之能力的顯著神經疾病或精神診斷；在篩檢時具有任何臨床上重要的異常，該異常可能對參與者不利、可能損害研究或展示癡呆之其他病源學之證據；當前患有可能干擾研究之分析的嚴重或不穩定疾病或病狀；及/或為具有生育潛力之女性。
研究LAKF類澱粉蛋白及Tau子研究：此子研究之目的為在入選研究LAKF之參與者中收集額外類澱粉蛋白及tau PET掃描。此等額外PET掃描將提供隨時間推移瑞美奈塔對腦類澱粉蛋白斑塊及tau病理學之影響的資料以告知瑞美奈塔之PD影響。
研究LAKF劑量調整：考慮以下因素選擇每12週一次IV投與之2300 mg之劑量持續3次給藥：
來自患有早期症狀性AD之參與者中之1期研發的安全性及耐受性資料；
健康志願者中觀測到之SC藥品的生物可用率；
廣泛劑量範圍內所有可用資料之PK暴露-類澱粉蛋白斑塊分析；
本文所提供之本發明之發明人提出：每12週一次投與2300 mg瑞美奈塔，進行三次輸注(在第0週、第12週及第24週)，預期此將引起約90%之參與者在自給藥開始之第52週達到類澱粉蛋白斑塊清除率；及/或
IV給藥方案包括內置給藥暫停(輸注之間3個月)。亦預期此IV給藥方案將引起穩定的斑塊清除率，其中給藥之間的暫停用於使ARIA風險降至最低。預期暴露範圍將在先前1期中所探究之範圍內。假設12週給藥間隔將為潛在無症狀ARIA留出時間消退且可降低ARIA惡化之風險(Salloway等人, 「Amyloid-related Imaging Abnormalities in 2 Phase 3 Studies Evaluating Aducanumab in Patients with Early Alzheimer's Disease」,
JAMA Neurol.79(1):13-21 (2022)，其以全文引用之方式併入本文中)。
以下替代給藥排程及具有內置暫停之調定給藥排程中之一或多者可作為方案附錄來進行以使ARIA風險降至最低，同時預期≥80%之參與者在完成完整給藥方案後達到類澱粉蛋白斑塊清除率：
每8週800 mg IV持續7次給藥，在第0週、第8週、第16週、第24週、第32週、第40週及第48週投與。
每4週400 mg IV持續13次給藥，在第0週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週、第44週及第48週投與。
每4週400 mg IV持續3次給藥，在第0週、第4週及第8週投與；及每8週800 mg IV持續5次給藥，在第16週、第24週、第32週、第40週及第48週投與。
每4週400 mg IV持續3次給藥，在第0週、第4週及第8週投與；及每8週800 mg IV持續5次給藥，在第12週、第20週、第28週、第36週及第44週投與。
每8週400 mg IV持續2次給藥，在第0週及第8週投與，及每8週800 mg IV持續5次給藥，在第16週、第24週、第32週、第40週及第48週投與。
每8週200 mg IV持續2次給藥，在第0週及第8週投與，且每8週調定至多400 mg IV持續2次給藥，在第16週及第24週投與，且每8週調定至多800 mg IV持續6次給藥，在第32週、第40週、第48週、第56週、第64週及第72週投與。
實例 9 ： 基線 Tau 在參與者篩檢中之利用。
可實質上如本文所描述篩檢參與者之Tau基線。對於研究LAKD及研究LAKF中之分層，可基於氟羅西吡(flortaucipir)掃描之初始視覺評定，隨後進行定量分析來測定tau水平。實例反映於圖11中。如圖11中所例示，視覺評定可基於新皮層之特定區域中示蹤劑攝取之存在，根據(AD-、AD+、AD++)進行分級。定量分析可基於計算SUVr來測定，該SUVr表示當與參考區(參考信號強度之參數估計或PERSI)進行比較時，腦中特定目標關注區(例如多區塊質心判別分析或MUBADA)內之計數。實質上如本文所描述且例如圖11中所例示，可基於篩檢對參與者進行分層。
實例 10 ： ARIA 之管理。
ARIA-E (腦水腫/積液)及/或ARIA-H (腦微出血[MCH]、皮質淺表鐵質沉積症[cSS]或腦大出血)之發展為在類澱粉蛋白斑塊清除抗體(諸如瑞美奈塔)下出現的預期事件。
已知MCH發生在衰老期間及患有AD之個體中，且MCH之存在可能為或可能不為與瑞美奈塔相關之ARIA-H發現(Goos等人, 2010, Carlson等人, 2016, Sperling等人2012, Poels等人, 2011)。用類澱粉蛋白斑塊清除抗體治療期間ARIA之風險升高的風險因素包括APOE ε4狀態及在基線處觀測到之MCH/cSS/白質疾病(WMD) (Arrighi等人, 2016)。
MRI鑑別之ARIA-E及ARIA-H已與投與瑞美奈塔相關。與APOE ε4對偶基因之異種接合子或非攜帶者相比，APOE ε4/ε4參與者中的ARIA-E之發生率較高。在患有預先存在之淺表鐵質沉積症之參與者中，與ARIA相關之SAE發生率較高。進行中的研究已排除更多患有基線淺表鐵質沉積症之參與者參加當前研究之給藥方案。
在固定劑量及調定群組中觀測到ARIA，其通常為無症狀的，且藉由治療暫停消退。通常在初始劑量之瑞美奈塔(例如治療之前三個月)中觀測到ARIA。
瑞美奈塔之IV給藥方案包括內置給藥暫停(輸注之間2或3個月)。歸因於瑞美奈塔之相對長半衰期，預期此等IV給藥方案不僅引起穩定的斑塊清除，而且給藥之間的暫停用於使ARIA風險降至最低。暫停亦可在下一次給藥之前使在給藥之間觀測到的MRI鑑別之ARIA消退及/或穩定。在測試靜脈內投與的較高劑量之瑞美奈塔的群組中，ARIA-E之發生率通常較高；因此，採用調定方案之給藥方案可在較低的起始劑量下降低觀測到之ARIA的發生率及嚴重程度，且在調定方案後期在較高劑量下引起穩定的類澱粉蛋白斑塊清除。
預期固定給藥之SC給藥方案在給藥約4個月後達到穩態下之Cmax。SC給藥方案相對於IV給藥方案提供血清濃度之較慢增加且與調定方案之血清濃度類似。已假設較低Cmax及血清濃度較慢增加可能降低ARIA風險。(Hayato等人, 2020；Salloway等人, 2022)；然而，在接受皮下投與之較低頻率給藥的參與者中(800 mg Q4W與400 mg QW相比)ARIA-E發生率較低，即使Q4W給藥方案中之初始劑量較高。因此，亦研究具有皮下給藥的基於調定之給藥方案；假設採用調定方案之給藥方案起初在較低的起始劑量及更低的給藥頻率下可能降低觀測到之ARIA的發生率及嚴重程度，且在調定方案後期在較高的劑量及更高的給藥頻率下引起穩定的類澱粉蛋白斑塊清除。
實例 11 ： 早期症狀性 AD 參與者之 3 期臨床試驗的 MRI 排程。
在研究瑞美奈塔之所有臨床試驗中，進行經排程之MRI腦掃描以常規監測ARIA。另外，在由研究者懷疑ARIA後，進行不定期MRI。
所有參與者必須在篩檢期間具有MRI以符合入選條件。考慮ARIA之潛在風險因素，排除篩檢時集中讀取之MRI顯示存在ARIA-E、大出血、超過4 MCH、皮質淺表鐵質沉積症或嚴重白質疾病(WMD)的參與者。
MRI掃描在本端讀取且發送至集中式MRI供應商進行分析。掃描之特定分析係由集中式MRI供應商進行解釋以用於資料分析及報導。關於參與者護理及安全性的集中讀取之MRI的結果報導回至研究者。
研究LAKC開放標籤附錄：研究LAKC (附錄1)、研究LAKC (附錄3)、研究LAKC (附錄4)及研究LAKC (附錄5)之MRI排程列於如下(表9、表10、表11及表12)。
表 9 ： 研究 LAKC ( 附錄 1)- 經排程之 MRI 。
ED=早期中斷；V801為隨訪
必須在給藥之前進行且分析給藥訪視時的經排程之MRI。
表 10 ： 研究 LAKC ( 附錄 3)- 經排程之 MRI
ED=早期中斷；V801為隨訪。
IV調定1=400 mg Q4W×2；400 mg Q8W×1；800 mg Q8W×5
IV調定2=400 mg Q8W×2；800 mg Q8W×5
IV調定3=200 mg Q8W×2；400 mg Q8W×2；800 mg Q8W×3
必須在給藥之前進行且分析給藥訪視時的經排程之MRI。
表 11 ： 研究 LAKC ( 附錄 4)- 經排程之 MRI 。
ED=早期中斷；V801為隨訪；必須在給藥之前進行且分析在經排程現場給藥之訪視時的經排程之MRI。
表 12 ： 研究 LAKC ( 附錄 5)-SC 調定給藥方案及經排程之 MRI
ED=早期中斷；V801為隨訪；必須在給藥之前進行且分析在現場給藥之訪視時的經排程之MRI。
| 訪視 | 1 | 2 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | ED | 801 |
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 24 | 36 | 52 | ||
| 經排程之MRI | X | X | X | X | X |
| 訪視 | 1 | 2 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | ED | 801 |
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 24 | 32 | 40 | 48 | 52 | ||
| 800 mg Q8W | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
| IV調定#1 | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
| IV調定#2 | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
| IV調定#3 | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 訪視 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 9 | 10 | 11 | ED | 801 |
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 24 | 36 | 52 | ||
| 經排程之MRI | X | X | X | X | X | X |
| 訪視 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | ED | 801 |
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 24 | 32 | 40 | 48 | 56 | 64 | 76 | ||
| 經排程之MRI | X | X | X | X | X | X | x | X | X |
研究LAKC開放標籤附錄MRI排程經設計以針對參與者安全性監測潛在ARIA且提供關於IV及SC給藥之劑量選擇的資訊。在給藥之前12週之訪視時進行的MRI提供關於研究藥物投與後不久ARIA之潛在發展以及對起始劑量之影響的資訊。若建立給藥暫停將在排程中之後續給藥之前為無症狀ARIA消退及/或穩定提供時間，則此等早期分析亦將提供資訊。
對於基於調定之給藥方案，在劑量遞增或給藥頻率增加之前及之後的訪視時進行MRI。此等MRI提供雙重目的：(1)在給藥之前監測潛在ARIA且告知如ARIA管理計劃(下一部分)中所描述的最終給藥之決策，及(2)檢查基於調定之給藥排程中劑量遞增或頻率增加的影響。准許研究者在懷疑ARIA下進行不定期MRI。
研究LAKC (主要方案)：研究LAKC (主要方案)之MRI排程列於如下(表13a及表13b)。
表 13a ： 研究 LAKC ( 主要方案 ； SC 群組 ) 之 MRI 排程。
必須在給藥之前進行且分析給藥訪視時的經排程之MRI。
表 13b ： 研究 LAKC ( 主要方案 ； IV 群組 ) 之 MRI 排程。
必須在給藥之前進行且分析給藥訪視時的經排程之MRI。
| 訪視 | 601 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 16 | 24 | 36 | 52 | |
| 經排程之 MRI | X | X | X | X | X | X | ||||||
| 訪視 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | ED | 801 | |
| 隨機分配後週數 | 54 | 55 | 56 | 58 | 62 | 66 | 78 | 90 | 106 | |||
| 經排程之 MRI | X | X | X | X | X |
| 訪視 | 601 | 1 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | ||
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 4 | 8 | 12 | 16 | 24 | 32 | 40 | 48 | 52 | |||
| 經排程之 MRI | X | X | X | X | X | ||||||||
| 訪視 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | ED | 801 |
| 隨機分配後週數 | 54 | 58 | 62 | 66 | 70 | 78 | 86 | 90 | 94 | 102 | 106 | -- | -- |
| 經排程之 MRI | X | X | X | X |
研究LAKC MRI排程經設計以針對IV及SC給藥方案之參與者安全性監測潛在ARIA；劑量及給藥頻率對ARIA發展之影響在先前關於開放標籤安全性附錄中指出。
初始給藥訪視後之MRI在給藥之前監測潛在ARIA且告知如ARIA管理計劃(下一部分)中所描述的最終給藥之決策。此等MRI亦用於繼續監測SC給藥方案中之ARIA。在研究之第二個52週中交叉給藥之前，第52週時之MRI告知當前ARIA狀態。
在第18次訪視(第78週，交叉後24週)之後不存在經排程之MRI。如本文所描述之研究LAKB及研究LAKC中所證實，潛在ARIA風險主要出現在給藥之前幾個月內。仍准許研究者在懷疑ARIA下進行不定期MRI。
研究LAKD (皮下給藥)：研究LAKD之MRI排程列於如下(表14)。
表 14 ： 研究 LAKD (SC 給藥 ) 之 MRI 排程。
| 訪視 | 601 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 0 | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 24 | 36 | 52 | 64 | 76 | |
| 經排程之 MRI | X | X | X | X | X | ||||||||
| 訪視 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | ED | 801 | ||
| 隨機分配後週數 | 78 | 79 | 80 | 82 | 86 | 90 | 102 | 114 | 130 | ||||
| 經排程之 MRI | X | X | X |
研究LAKD MRI排程經設計以針對SC給藥方案之參與者安全性監測潛在ARIA。在研究之第二個52週中交叉給藥之前，第76週時之MRI告知當前ARIA狀態。
在第19次訪視(第102週，交叉後24週)之後不存在經排程之MRI。如研究LAKB及研究LAKC中所描述，ARIA風險主要出現在給藥之前幾個月內。仍准許研究者在懷疑ARIA下進行不定期MRI。
研究LAKF (靜脈內給藥)：研究LAKF之MRI排程列於如下(表15)。
表 15 ： 研究 LAKF (IV 給藥 ) 之 MRI 排程。
必須在給藥之前進行且分析第5次、第7次、第18次及第20次訪視時之MRI。
| 訪視 | 601 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 7 | 9 | 12 | 13 | 14 |
| 隨機分配後週數 | 篩檢 | 0 | 4 | 8 | 12 | 24 | 36 | 52 | 64 | 76 | |
| 經排程之 MRI | X | X | X | X | |||||||
| 訪視 | 15 | 16 | 17 | 18 | 20 | 22 | 25 | ED | V801 | ||
| 隨機分配後週數 | 78 | 82 | 86 | 90 | 102 | 114 | 130 | ||||
| 經排程之 MRI | X | X | X |
研究LAKF MRI排程經設計以針對IV給藥方案之參與者安全性監測潛在ARIA。在參與者之第2次及第3次給藥之前進行MRI。此等MRI在給藥之前監測潛在ARIA且告知如ARIA管理計劃(下一部分)中所描述的最終給藥之決定。在研究之第二個52週中交叉給藥之前，第76週時之MRI告知當前ARIA狀態。
在第20次訪視(第102週，交叉後24週)之後不存在經排程之MRI。如研究LAKB及研究LAKC中所證實，潛在ARIA風險主要出現在給藥之前幾個月內。仍准許研究者在懷疑ARIA下進行不定期MRI。
實例 12 ： 研究 LAKD 及研究 LAKF 之 ARIA 管理計劃。
ARIA-E及/或ARIA-H之發展為預期事件且已發生在用瑞美奈塔治療之一些參與者中(研究LAKB及研究LAKC中所觀測到)。ARIA之監測(如前述部分中所詳述)部分藉由經排程之MRI測定。根據研究者之判斷，暗示ARIA之單一症狀可能需要進行不定期MRI。若參與者同時出現超過1種暗示ARIA之症狀，則進行不定期MRI。
對具有與治療引發之ARIA-E及/或ARIA-H相關之SAE的參與者以及發生1或更多次大出血之參與者必須永久中斷治療。
根據研究者之判斷且基於臨床及放射學發現之嚴重程度，對具有治療引發之ARIA-E及/或ARIA-H之參與者可能永久中斷用研究干預治療。
ARIA之管理完全詳述於各臨床試驗之操作手冊中。ARIA之管理可根據額外臨床試驗資料及/或標準護理之變化進行修改；變化將反映在操作手冊之更新及/或臨床試驗方案之修正中。ARIA-E之ARIA管理計劃詳述於下表16中。
表 16 ： ARIA-E 之管理計劃。
| 發現 | 症狀 | MRI 嚴重程度 | 措施 |
| ARIA-E | 無症狀 | 任何嚴重程度 | 停止研究干預 在完全消退後，可根據研究者之判斷重新開始研究干預 若在主要研究期結束前無消退，則永久中斷研究干預 |
| 有症狀 | 任何嚴重程度 | 停止研究干預 在ARIA-E及相關臨床症狀完全消退後，可根據研究者之判斷重新開始研究干預 若ARIA-E或相關症狀在主要研究期結束前並未消退，則永久中斷研究干預 若ARIA-E或相關症狀報導為嚴重不良事件(SAE)，則永久中斷研究干預 |
ARIA-E之完全消退(表14)係藉由顯示ARIA-E之不存在的第一次MRI掃描來確定。在接受SC給藥方案之參與者中，注射應在ARIA-E消退後恢復且繼續直至研究期結束。在接受IV給藥方案之參與者中，研究者應與Lilly人員協商恢復IV給藥之時間。視給藥方案而定，輸注不應相隔少於4至12週進行，且所有輸注必須在研究期結束前完成。可能需要進行不定期訪視以投與遺漏輸注。ARIA-H之ARIA管理計劃詳述於下表17中。
表 17 ： ARIA-H 及大出血之管理計劃。
注意：在主要研究期期間出現任何治療引發之淺表鐵質沉積症的參與者被排除參與擴展期
| 發現 | 症狀 | MRI 嚴重程度 | 措施 |
| ARIA-H MCH、淺表鐵質沉積症 | 無症狀 | 相對於基線≤4個新的MCH及/或1個淺表鐵質沉積症 | 若在給藥開始之16週內，則停止研究干預 在ARIA-H成像穩定後，可根據研究者之判斷重新開始研究干預 |
| 若在開始給藥16週或超過16週，則可根據研究者之判斷繼續進行給藥 | |||
| 相對於基線＞4個新的MCH及/或≥2個淺表鐵質沉積症 | 停止研究干預 在ARIA-H成像穩定後，可根據研究者之判斷重新開始研究干預 若在主要研究期結束之前不穩定，則永久中斷研究干預 注意：在主要研究期期間出現任何治療引發之淺表鐵質沉積症的參與者被排除參與擴展期 | ||
| 有症狀 | 任何嚴重程度 | 停止研究干預 在ARIA-H穩定及相關臨床症狀消退後，可根據研究者之判斷重新開始研究干預 若在主要研究期結束之前ARIA-H不穩定或相關症狀並未消退，則永久中斷研究干預 若ARIA-H或相關症狀報導為SAE，則永久中斷SI | |
| 大出血 | 無症狀或有症狀 | 任何嚴重程度 | 永久中斷研究干預 |
ARIA-H及/或大出血之穩定(表15)定義為顯示以下之第一次MRI掃描：無新的cSS或cSS尺寸無增加；不超過一個新的MCH；及/或大出血之尺寸無增加
對於與ARIA-E相關之輕度至中度症狀，可考慮在門診基礎上使用經口或IV類固醇。在與ARIA-E相關之嚴重症狀的情況下，建議參與者住院進行密切觀測且考慮使用IV類固醇，諸如高劑量地塞米松(dexamethasone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)或類似藥劑(門診時可轉換為口服)。以下類固醇之選擇係基於高抗炎作用及無鹽皮質素作用。最終治療決策最終由研究者或治療醫師決定。
實例 13 ：評定
瑞美奈塔 在臨床前阿茲海默氏病中之安全性、功效及耐受性。
瑞美奈塔將在患有臨床前阿茲海默氏病之參與者中進行研究，此作為研究AACM之附錄或作為獨立3期臨床試驗。研究AACM (NCT05026866，clinicaltrials.gov，TRAILBLAZER-3)為一項進行中的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，其評估多奈單抗在患有臨床前AD之參與者中之安全性、耐受性及功效。
主要目標將為評定用瑞美奈塔投與治療是否可在患有臨床前AD之參與者中減緩臨床進展。臨床進展將藉由自正常認知至輕度認知障礙(MCI)/癡呆之進展減緩來評定，此係藉由臨床癡呆評級整體評分(CDR-GS)及使用時間-事件分析所量測。主要結果事件將為臨床進展之時間，其係藉由連續2次訪視(轉化)時CDR-GS相對於基線之增加所量測。可追蹤參與者直至預先指定數目之參與者經歷臨床進展之主要結果事件，因此各參與者之研究參與總持續時間將有所不同且取決於總轉化率。
試驗設計概要：臨床試驗將為一項針對患有臨床前AD之參與者進行的瑞美奈塔之多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究。符合入選準則之參與者將以1:1分別隨機分配至瑞美奈塔或安慰劑。
參與者將在雙盲治療期接受給藥直至已完成給藥為止。隨後參與者將進入雙盲觀測階段，其中每26週進行訪視，總共不超過150週。
研究目標：此研究之主要目標將為測試以下假設：在患有臨床前AD之參與者中，瑞美奈塔在減緩臨床進展之時間(藉由CDR-GS所量測)方面優於安慰劑。關鍵次要目標包括描述瑞美奈塔之安全性及測試以下假設：瑞美奈塔在減緩臨床進展方面優於安慰劑，該減緩臨床進展係使用以下量表所量測：
統計分析計劃(SAP)，
國際購物清單測試(ISLT)，
連續配對聯想學習(CPAL)，
國際每日符號替代測試藥品(iDSSTm)，
範疇流利性，
人臉名稱關聯測試(FNAME)，
行為型模式分離-對象測試(BPS-O)，
Cogstate簡易量表(CBB)，
臨床癡呆評級-總和量表(CDR-SB)，
認知功能指數(CFI)，及/或
蒙特利爾認知評定(Montreal Cognitive Assessment) (MoCA評分)。
患者群體：一般而言，若個體符合以下條件，則其可參與研究：
為55歲至80歲(包括55歲及80歲)，
反映完整認知功能之TICS-M評分，
具有與腦類澱粉蛋白病理學之存在一致的生物標記物，及/或
具有可靠的研究夥伴。
一般而言，若個體符合以下條件，則其可不參與研究：
具有輕度障礙、癡呆或其他影響認知之CNS疾病，
在篩檢時具有任何臨床上重要的異常，該異常可能對參與者不利或可能損害研究，及/或
當前患有可能干擾研究之分析的嚴重或不穩定疾病或病狀。
劑量調整：將考慮以下因素選擇瑞美奈塔之給藥方案：
來自1期及3期研發之安全性及耐受性資料，
廣泛劑量範圍內所有可用資料之PK暴露-類澱粉蛋白斑塊分析，及/或
預期固定給藥或調定給藥方案將引起約80至90%之參與者在治療期間達到類澱粉蛋白斑塊清除率。
作為臨床試驗之一部分，可進行以下瑞美奈塔之給藥方案中之一者：
每12週2300 mg IV持續2次給藥，在第0週及第12週投與。
每12週1500 mg IV持續3次給藥，在第0週、第12週及第24週投與。
每8週800 mg IV持續5次給藥，在第0週、第8週、第16週、第24週及第32週投與。
每4週400 mg IV持續3次給藥，在第0週、第4週及第8週投與，且每8週調定至多800 mg IV持續3次或4次給藥，在第16週、第24週、第32週及/或第40週投與。
每8週400 mg IV持續2次給藥，在第0週及第8週投與，且每8週調定至多800 mg IV持續3次或4次給藥，在第16週、第24週、第32週及/或第40週投與。
每4週400 mg IV持續10次給藥，在第0週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週及第36週投與。
每8週200 mg IV持續2次給藥，在第0週及第8週投與，且每8週調定至多400 mg IV持續2次給藥，在第16週及第24週投與，且每8週調定至多800 mg IV持續3次或4次給藥，在第32週、第40週、第48週及/或第56週投與。
每8週100 mg SC持續2次給藥，在第0週及第8週投與，隨後每8週400 mg SC持續2次給藥，在第16週及第24週投與，隨後每8週800 mg SC持續2次給藥，在第32週及第40週投與，隨後每4週800 mg SC持續至多7次給藥(例如在第44週、第48週、第52週、第56週、第60週、第64週、第68週及第72週投與劑量)。
每8週200 mg SC持續1次給藥，在第0週投與，隨後每8週400 mg SC持續2次給藥，在第8週及第16週投與，隨後每8週800 mg SC持續1次給藥，在第24週投與，隨後每4週800 mg SC持續9至11次給藥(例如在第28週、第31週、第36週、第40週等直至至少第64週或長達第72週投與劑量)。
每8週400 SC mg持續2次給藥，在第0週及第8週投與，隨後每8週800 mg SC持續1次給藥，在第16週投與，隨後每4週投與800 mg SC持續8至13次給藥(例如在第20週、第24週、第28週、第32週、第36週、第40週等直至至少第48週或長達第72週投與劑量)。
每12週400 mg SC持續21次給藥，在第0週及第12週投與，隨後每8週800 mg SC持續1次給藥，在第20週投與，隨後每4週800 mg SC持續9至11次給藥(例如在第24週、第28週、第32週、第36週、第40週等直至至少第64週或長達第72週投與劑量)。
每週400 mg SC持續25次給藥，在第0週、第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週及第24週投與。
每4週800 mg SC持續10次給藥，在第0週、第4週、第8週、第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週及第36週投與。
每4週400 mg SC持續3次給藥，在第0週、第4週及第8週投與，且每4週調定至多800 mg SC持續8次給藥，在第12週、第16週、第20週、第24週、第28週、第32週、第36週及第40週投與。
在臨床前AD中之瑞美奈塔之試驗設計中，MRI排程可經設計以針對一或多個IV或SC給藥方案之參與者安全性監測潛在ARIA。研究者將能夠在整個研究中在任何時間或在懷疑ARIA後進行不定期MRI以測試ARIA。
實例 14. 瑞美奈塔用於預防或延緩阿茲海默氏病發作之用途。
瑞美奈塔可實質上如本文所闡述用於預防或延緩阿茲海默氏病發作或進展。根據一些實施例，此類患者可能處於AD風險下。舉例而言，患者可具有AD之家族病史及/或處於藉由AD病理學之生物標記物鑑別之風險下。另外，在為同型接合或異種接合APOE ε4之患者中及/或在具有顯性遺傳(亦稱為體染色體顯性)的AD之遺傳譜的患者中，瑞美奈塔可實質上如本文所描述用於預防或延緩阿茲海默氏病發作或進展。另外，在用Aβ降低/Aβ清除疾病改良療法治療後，諸如用多奈單抗、瑞美奈塔、Leqembi® (侖卡奈單抗)或Aduhelm® (阿杜卡那單抗(aducanemab))治療後，瑞美奈塔可用作維持療法以預防或延緩AD進展。舉例而言，在實施例中，對於患有顯性地遺傳之AD、有AD之家族病史的患者、具有經鑑別的AD病理學之生物標記物的其他處於風險下之群體，在用任何Aβ降低/Aβ清除疾病改良療法治療後，及/或患者先前已用Aβ降低/Aβ清除疾病改良療法治療且清除了低於特定水平(例如24百分化類澱粉值)之Aβ斑塊時，可按如下投與瑞美奈塔：
每12週經由皮下注射約200 mg或約400 mg，長期投與(例如至多72週或76週)；
每12週經由皮下注射約200 mg或約400 mg持續5次給藥，隨後每8週經由皮下注射約400 mg，長期投與(例如至多72週或76週)；
每12週經由皮下注射約200 mg或約400 mg持續5次給藥，隨後每8週或12週經由皮下注射約400 mg及/或約800 mg，長期投與(例如至多72週或76週)。
額外實施例可包含在具有已知同型接合或異種接合APOE ε4遺傳譜之個體群體及/或其他具有經鑑別的AD病理學之生物標記物的處於風險下之群體中主要用於預防AD的用途，其中可按如下投與瑞美奈塔：
每26週經由皮下注射約200 mg，長期投與(例如至多72週或76週)；
每52週經由皮下注射約200 mg，長期投與(例如至多72週或76週)；
每26週經由皮下注射約400 mg，長期投與(例如至多72週或76週)；
每52週經由皮下注射約400 mg，長期投與(例如至多72週或76週)；
每26週經由皮下注射約600 mg，長期投與(例如至多72週或76週)；或
每52週經由皮下注射約600 mg，長期投與(例如至多72週或76週)。
額外實施例可包含在用Aβ降低/Aβ清除疾病改良療法治療後作為維持療法之用途，藉此預防Aβ病理學之進展。根據此類實施例，可根據如本文所提供之實例14中所闡述之給藥方案投與瑞美奈塔。
參考文獻 ( 此等參考文獻中之各者以全文引用之方式併入本文中 ) ：Arrighi H, Barakos J, Barkhof F, et al. Amyloid-related imaging abnormalities-haemosiderin (ARIA-H) in patients with Alzheimer's disease treated with bapineuzumab: a historical, prospective secondary analysis.
J Neurol NeurosurgPsychiatry 2016;8 7:106-112
Bretz F, Maurer W, Brannath W, Posch M. A graphical approach to sequentially rejective multiple test procedures.
Stat Med. 2009;28(4):586-604
Bretz F, Posch M, Glimm E, et al. Graphical approaches for multiple comparison procedures using weighted Bonferroni, Simes, or parametric tests.
Biom J. 2011;53(6):894-913
Carlson, C, Siemers, E, Hake, A et al. Amyloid-related imaging abnormalities from trials of solanezumab for Alzheimer's disease.
Alzheimer'
s & Dementia2016; 2(2): 75-85
Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, et al. Use of florbetapir-PET for imaging beta-amyloid pathology.
JAMA. 2011;305(3):275-83
Devous, M., Joshi, A., Navitsky, M et al. Test-retest reproducibility for the Tau PET imaging agent flortaucipir F18. J Nucl Med. 2018; 59(6):937-943
Goos JD, Henneman, W, Sluimer, J et al. Incidence of cerebral microbleeds: a longitudinal study in a memory clinic population.
Neurology2010;74: 1954-60
Hayato S, Reyderman L, Zhang Y, et al. OC14: BAN2401 and ARIA-E in early Alzheimer's disease: pharmacokinetic / pharmacodynamic time-to-event analysis from the phase 2 study in early Alzheimer's disease.
J. Prev. Alzheimer's Dis.2020;7(Suppl 1): 2-54
Klunk WE, Koeppe RA, Price JC, et al. The Centiloid Project: standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET.
Alzheimer's Dement. 2015 Jan;11(1):1-15.e1-4
Fleisher, A., Pontecorvo, M., Devous, M et al., “Positron Emission Tomography Imaging With [18F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes,”
JAMA Neurol. 2020; 77(7):829-839
[FDA] United States Food and Drug Administration. Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers. July 2005. Accessed 01, July 2022. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/estimating-maximum-safe-starting-dose-initial-clinical-trials-therapeutics-adult-healthy-volunteers.
Mintun MA, Lo AC, Evans CD, et al. Donanemab in early Alzheimer's disease.
N Eng J Med.2021;384(18):1691-1704
Navitsky M, Joshi AD., Kennedy I. Standardization of amyloid quantitation with florbetapir standardized uptake value ratios to the Centiloid scale.
Alzheimer's Dementia: J. Alzheimer's Assoc.2018; 14(12): 1565-1571
Poels M, Ikram, M, Lugt, A et al. Incidence of cerebral microbleeds in the general population: the Rotterdam Scan Study
Stroke2011 42(3): 656-61
Salloway S, Chalkias S, Barkhof F, et al. Amyloid-related imaging abnormalities in 2 phase 3 studies evaluating aducanumab in patients with early Alzheimer disease.
JAMA Neurol.2022;79(1):13-21
Sperling R, Salloway, S, Broos, D et al. Amyloid-related imaging abnormalities in patients with Alzheimer's disease treated with bapineuzumab: a retrospective analysis.
Lancet Neurol2012;11: 241-9
A Study of LY3372993 in Participants With Alzheimer's Disease (AD) and Healthy Participants (Clinical Trial No.: NCT04451408) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04451408?term=LY3372993&draw=2&rank=1
A Study of LY3372993 in Healthy Participants and Participants With Alzheimer's Disease (AD) (Clinical Trial No.: NCT03720548) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04451408?term=LY3372993&draw=2&rank=1
A Study of Remternetug (LY3372993) in Participants With Alzheimer's Disease (TRAILRUNNER-ALZ 1) (Clinical Trial No.: NCT05463731) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05463731?term=LY3372993&draw=2&rank=3
US Patent No. 8,679,498
US Patent No. 8,961,972
US Patent No. 11,312,763
US Patent No. 10,647,759
US Patent No. 11,078,261
US Patent Application No. 17/711,099
International Patent Application No. PCT/US2022/011894
US Patent Application No. 17/391,821
例示性實施例1. 一種治療或預防有需要人類個體之腦中以類澱粉蛋白β (Aβ)斑塊之沉積為特徵的疾病之方法，其包含：
按以下頻率向該個體投與約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內(IV)劑量之抗N3pG Aβ抗體：
i) 約每十二週一次(Q12W)；
ii) 約每八週一次(Q8W)；或
iii) 約每四週一次(Q4W)；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
2. 如實施例1之方法，其中向該個體投與一或多次劑量之該抗體，持續足以治療或預防該疾病之持續時間。
3. 如實施例1或2之方法，其中投與該抗體直至該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊被清除。
4. 如實施例1之方法，其中投與該抗體直至以下中之至少一者發生：
i) 藉由兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊為24.1百分化類澱粉值或更低，其中該兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描相隔至少6個月；或
ii) 藉由單次類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊為11百分化類澱粉值或更低。
5. 如實施例1或2之方法，其中投與該抗體直至該個體呈類澱粉蛋白陰性。
6. 如實施例1或2之方法，其中投與該抗體直至藉由類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，達到≤24.1百分化類澱粉值之Aβ斑塊水平。
7. 如實施例1之方法，其中向該個體投與約一次劑量至約20次劑量之該抗體或約一次劑量至約10次劑量之該抗體。
8. 如實施例1之方法，其中向該個體投與約3次劑量至約7次劑量。
9. 如實施例1之方法，其中以約250 mg至約2800 mg之劑量向該個體投與該抗體。
10. 如實施例1之方法，其中以約每十二週一次(Q12W)之頻率向該個體投與至少兩次次劑量之約2300 mg該抗體。
11. 如實施例10之方法，其中以約每十二週一次之頻率向該個體投與兩次次劑量之約2300 mg該抗體。
12. 如實施例11之方法，其中該個體患有臨床前AD。
13. 如實施例11之方法，其中以約每十二週一次之頻率向該個體投與三次劑量之約2300 mg該抗體。
14. 如實施例13之方法，其中該個體患有早期症狀性AD。
15. 如實施例1之方法，其中以約每十二週一次(Q12W)之頻率向該個體投與至少兩次劑量之約1500 mg該抗體。
16. 如實施例15之方法，其中以約每十二週一次之頻率向該個體投與三次劑量之約1500 mg該抗體。
17. 如實施例16之方法，其中該個體患有臨床前AD。
18. 如實施例15之方法，其中以約每十二週一次之頻率向該個體投與四次劑量之約1500 mg該抗體。
19. 如實施例18之方法，其中該個體患有早期症狀性AD。
20. 如實施例1之方法，其中以約每8週一次(Q8W)之頻率向該個體投與至少兩次劑量之約800 mg該抗體。
21. 如實施例20之方法，其中以約每8週一次之頻率向該個體投與約5至約7次劑量之約800 mg該抗體。
22. 如實施例21之方法，其中向該個體投與約5次劑量、約6次劑量或約7次劑量之該抗體。
23. 如實施例1之方法，其中以約每4週一次(Q4W)之頻率向該個體投與至少兩次劑量之約800 mg該抗體。
24. 如實施例23之方法，其中以約每4週一次之頻率向該個體投與約5至約7次劑量之約800 mg該抗體。
25. 如實施例24之方法，其中向該個體投與約5次劑量、約6次劑量或約7次劑量。
26. 如實施例1至25中任一項之方法，其中該以該人類個體之腦中之Aβ斑塊為特徵的疾病係選自臨床前阿茲海默氏病(AD)、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉蛋白腦血管病變及臨床前類澱粉蛋白腦血管病變。
27. 如實施例1之方法，其中該疾病為臨床前AD。
28. 如實施例1之方法，其中該疾病為早期症狀性AD、前驅AD或由AD所致之輕度癡呆。
29. 如以上實施例中任一項之方法，其中治療或預防該疾病會引起i)該人類個體之腦中之Aβ斑塊減少；ii)該人類個體之認知減退減緩；或iii)該人類個體之功能減退減緩。
30. 如實施例29之方法，其中該人類個體之腦中之Aβ斑塊減少係藉由類澱粉蛋白PET腦成像或偵測Aβ或Aβ之生物標記物的診斷來測定。
31. 如以上實施例中任一項之方法，其中投與該抗體不會在該個體中引起類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)事件。
32. 如以上實施例中任一項之方法，其中投與該抗體不會在該個體中引起症狀性ARIA事件。
33. 如實施例1之方法，其進一步包含以下步驟：在投與至少一次劑量之該抗體之後評估該個體之腦之磁共振影像(MRI)掃描以確定ARIA，且修改投與步驟直至ARIA已消退。
34. 如實施例33之方法，其中若出現與ARIA一致之症狀，則暫時停止或中斷該抗體之投與。
35. 如實施例33之方法，其中若出現與輕度至中度ARIA一致之症狀，則暫時停止該抗體之投與。
36. 如實施例33之方法，其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷該抗N3pGlu Aβ抗體之投與。
37. 如以上實施例中任一項之方法，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LC及HC，其中該LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
38. 如以上實施例中任一項之方法，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
39. 如實施例1之方法，其中在投與該抗體之前，該個體之腦tau水平小於1.46標準化攝取值比率(SUVr)，其中該腦tau水平係藉由tau PET成像掃描量測。
40. 如實施例1之方法，其中在投與該抗體之前，該個體之腦tau水平大於1.10 SUVr且小於1.46 SUVr，其中該腦tau水平係藉由tau PET成像掃描量測。
41. 如實施例39或實施例40之方法，其中腦tau水平係藉由
18F-氟羅西吡PET成像量測。
42. 如實施例1之方法，其中該個體具有至少一個
APOE4對偶基因。
43. 如以上實施例中任一項之方法，其中向該人類個體投與該抗體之劑量，直至該人類個體之腦中的該等Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，或iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。
44. 如以上實施例中任一項之方法，其中向該人類個體投與該抗體之劑量，直至該人類個體之腦中的該等Aβ斑塊減少i)約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，或ii)約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值。
45. 一種治療或預防有需要人類個體之腦中以類澱粉蛋白β斑塊之沉積為特徵的疾病之方法，其包含：
按以下頻率向該個體投與約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體：
i) 約每週一次(Q1W)；
ii) 約每2週一次(Q2W)；或
iii) 約每四週一次(Q4W)；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
46. 如實施例45之方法，其中向該個體投與一或多次劑量之該抗體，持續足以治療或預防該疾病之持續時間。
47. 如實施例45或46之方法，其中投與該抗體直至該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊被清除。
48. 如實施例45之方法，其中投與該抗體直至以下中之至少一者發生：
i) 藉由兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊為24.1百分化類澱粉值或更低，其中該兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描相隔至少6個月，或
ii) 藉由單次類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊為11百分化類澱粉值或更低。
49. 如實施例45或46之方法，其中投與該抗體直至該個體呈類澱粉蛋白陰性。
50. 如實施例45或46之方法，其中投與該抗體直至藉由類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，達到≤24.1百分化類澱粉值之Aβ斑塊水平。
51. 如實施例45之方法，其中向該個體投與約一次劑量至約100次劑量之該抗體。
52. 如實施例45之方法，其中向該個體投與24次劑量。
53. 如實施例45之方法，其中向該個體投與36次劑量。
54. 如實施例45之方法，其中向該個體投與52次劑量。
55. 如實施例45之方法，其中向該個體投與76次劑量。
56. 如實施例45之方法，其中以約250 mg至約500 mg之劑量向該個體投與該抗體。
57. 如實施例45之方法，其中以約每週一次(Q1W)持續24週或每週一次持續36週之頻率向該個體投與400 mg該抗體。
58. 如實施例45之方法，其中以約每兩週一次(Q2W)持續36週、52週或76週之頻率向該個體投與400 mg該抗體。
59. 如實施例45至58中任一項之方法，其中該以該人類個體之腦中之Aβ斑塊為特徵的疾病係選自臨床前AD、臨床AD、前驅AD、輕度AD、中度AD、重度AD、唐氏症候群、臨床類澱粉蛋白腦血管病變及臨床前類澱粉蛋白腦血管病變。
60. 如實施例45之方法，其中該疾病為臨床前AD。
61. 如實施例60之方法，其中以每週一次之頻率向該個體投與約1次劑量至約24次劑量之400 mg該抗體。
62. 如實施例60之方法，其中以每兩週一次之頻率向該個體投與約1次劑量至約26次劑量之400 mg該抗體。
63. 如實施例62之方法，其中向該個體投與18次劑量或26次劑量之該抗體。
64. 如實施例45之方法，其中該疾病為早期症狀性AD、前驅AD或由AD所致之輕度癡呆。
65. 如實施例45之方法，其中該疾病為早期症狀性AD。
66. 如實施例65之方法，其中以每週一次之頻率向該個體投與約1次劑量至約36次劑量之400 mg該抗體。
67. 如實施例65之方法，其中以每兩週一次之頻率向該個體投與約1次劑量至約38次劑量之400 mg該抗體。
68. 如實施例67之方法，其中向該個體投與26次劑量或38次劑量之該抗體。
69. 如以上實施例中任一項之方法，其中投與該抗體不會在該個體中引起類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)事件。
70. 如以上實施例中任一項之方法，其中投與該抗體不會在該個體中引起症狀性ARIA事件。
71. 如實施例45之方法，其進一步包含以下步驟：在投與至少一次劑量之該抗體之後評估該個體之腦之磁共振影像(MRI)掃描以確定ARIA，且修改投與步驟直至ARIA已消退。
72. 如實施例71之方法，其中若出現與ARIA一致之症狀，則暫時停止或中斷該抗體之投與。
73. 如實施例72之方法，其中若出現與輕度至中度ARIA一致之症狀，則暫時停止該抗體之投與。
74. 如實施例72之方法，其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷該抗N3pGlu Aβ抗體之投與。
75. 如以上實施例中任一項之方法，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LC及HC，其中該LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
76. 如以上實施例中任一項之方法，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
77. 如以上實施例中任一項之方法，其中治療或預防該疾病會引起i)該人類個體之腦中之Aβ斑塊減少；ii)該人類個體之認知減退減緩；或iii)該人類個體之功能減退減緩。
78. 如實施例77之方法，其中該人類個體之腦中之Aβ斑塊減少係藉由類澱粉蛋白PET腦成像或偵測Aβ或Aβ之生物標記物的診斷來測定。
79. 如實施例45之方法，其中在投與該抗體之前，該個體之腦tau水平小於1.46標準化攝取值比率(SUVr)，其中該腦tau水平係藉由tau PET成像掃描量測。
80. 如實施例45之方法，其中在投與該抗體之前，該個體之腦tau水平大於1.10 SUVr且小於1.46 SUVr，其中該腦tau水平係藉由tau PET成像掃描量測。
81. 如實施例79或實施例80之方法，其中腦tau水平係藉由
18F-氟羅西吡PET成像量測。
82. 如實施例45之方法，其中該個體具有至少一個
APOE4對偶基因。
83. 如以上實施例中任一項之方法，其中向該人類個體投與該抗體之劑量，直至該人類個體之腦中的該等Aβ斑塊減少i)約平均約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，ii)約平均約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，或iii)約100百分化類澱粉值，或iv)約84百分化類澱粉值。
84. 如以上實施例中任一項之方法，其中向該人類個體投與該抗體之劑量，直至該人類個體之腦中的該等Aβ斑塊減少i)約25百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值，或ii)約50百分化類澱粉值至約100百分化類澱粉值。
85. 一種減少有需要人類個體之腦中的類澱粉蛋白β斑塊之方法，其包含：
按以下頻率向該個體投與約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之抗N3pG Aβ抗體：
i) 約每十二週一次；
ii) 約每八週一次；或
iii) 約每四週一次；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
86. 一種減少有需要人類個體之腦中的類澱粉蛋白β之方法，其包含：
按以下頻率向該個體投與約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體：
i) 約每週一次；
ii) 約每2週一次；或
iii) 約每四週一次；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
87. 一種減緩有需要人類個體中之阿茲海默氏病(AD)之疾病進展的方法，其包含：
按以下頻率向該個體投與約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之抗N3pG Aβ抗體：
i) 約每十二週一次；
ii) 約每八週一次；或
iii) 約每四週一次；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
88. 一種減緩有需要人類個體中之阿茲海默氏病(AD)之疾病進展的方法，其包含：
按以下頻率向該個體投與約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體：
i) 約每週一次；
ii) 約每2週一次；或
iii) 約每四週一次；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
89. 一種減少有需要人類個體之腦中的類澱粉蛋白β之改良方法，其包含：
i) 以每12週一次(Q12W)之頻率向該個體投與一至三個IV劑量之2300 mg抗N3pGlu Aβ抗體；
ii) 以每12週一次(Q12W)之頻率向該個體投與一至四個IV劑量之1500 mg該抗N3pGlu Aβ抗體；或
iii) 以每8週一次(Q8W)之頻率向該個體投與一至七個IV劑量之800 mg該抗N3pGlu Aβ抗體；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR係由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列組成且該HCVR係由SEQ ID NO: 7之胺基酸序列組成。
90. 一種減少有需要人類AD個體之腦中的類澱粉蛋白β之改良方法，其包含：
i) 以每週一次(Q1W)之頻率向該個體投與一至36個SC劑量之400 mg抗N3pGlu Aβ抗體；
ii) 以每2週一次(Q2W)之頻率向該個體投與一至26個SC劑量之400 mg該抗N3pGlu Aβ抗體；或
iii) 以每2週一次(Q2W)之頻率向該個體投與一至38個SC劑量之400 mg該抗N3pGlu Aβ抗體；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含輕鏈可變區(LCVR)及重鏈可變區(HCVR)，其中該LCVR係由SEQ ID NO: XX之胺基酸序列組成且該HCVR係由SEQ ID NO: XX之胺基酸序列組成。
91. 如實施例85至90中任一項之方法，其進一步包含以下步驟：在投與一定劑量之該抗N3pGlu Aβ抗體之後評估該個體之腦之磁共振影像(MRI)掃描以確定類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)，其中若出現與ARIA一致之症狀，則暫時停止進一步投與劑量。
92. 如實施例91之方法，其中在ARIA症狀消退或MRI上之放射影像穩定之後，重新開始投與其他劑量。
93. 如實施例91之方法，其中停止其他劑量，且向該個體投與皮質類固醇。
94. 如實施例85至90中任一項之方法，其進一步包含以下步驟：在投與劑量之後評估該個體之腦之磁共振影像(MRI)掃描以確定類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)，其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷進一步投與劑量。
95. 如實施例94之方法，其中在ARIA症狀消退或MRI上之放射影像穩定之後，重新開始投與其他劑量。
96. 如實施例94之方法，其中停止其他劑量，且視情況向該個體投與皮質類固醇。
97. 如實施例94之方法，其中中斷進一步投與劑量，且視情況向該個體投與皮質類固醇。
98. 一種治療有需要個體中之阿茲海默氏病直至出現與ARIA-E一致之症狀的方法，其包含：
i) 以約每十二週一次、約每八週一次或約每四週一次之頻率向該個體投與約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之抗N3pG Aβ抗體；或
ii) 以約每週一次、約每2週一次或約每四週一次之頻率向該個體投與約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
99. 如實施例98之方法，其中該等ARIA之症狀係藉由MRI偵測或呈現於該個體中。
100. 一種用瑞美奈塔治療患者之方法，其中該患者罹患阿茲海默氏病，該方法包含以下步驟：
a) 向該個體投與[或已投與]i) 約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每十二週一次、約每八週一次或約每四週一次之頻率；或ii) 約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每週一次、約每2週一次或約每四週一次之頻率；
b) i)藉由在投與該抗體之後進行或已進行MRI，或ii)若出現與ARIA-E一致之臨床症狀，確定該患者是否具有ARIA-E之症狀；及
c) 若該患者具有中度ARIA-E之症狀，則暫時中斷用瑞美奈塔治療；及
d) 若該患者不具有症狀性ARIA-E，則向該患者投與瑞美奈塔直至腦類澱粉蛋白被清除、呈類澱粉蛋白陰性或＜24.1百分化類澱粉值。
101. 一種用瑞美奈塔治療患者之改良方法，其中該患者罹患阿茲海默氏病，其中該改良包含：
a) 向該個體投與[或已投與]i) 約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每十二週一次、約每八週一次或約每四週一次之頻率；或ii) 約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每週一次、約每2週一次或約每四週一次之頻率；
b) i)藉由在投與該抗體之後進行或已進行MRI，或ii)若出現與ARIA-E一致之臨床症狀，確定該患者是否具有ARIA-E之症狀；及
c) 若該患者具有中度ARIA-E之症狀，則暫時中斷用瑞美奈塔治療；及
d) 若該患者不具有症狀性ARIA-E，則向該患者投與瑞美奈塔直至腦類澱粉蛋白被清除、呈類澱粉蛋白陰性或＜24.1百分化類澱粉值。
102. 一種用瑞美奈塔治療患者之方法，其中該患者罹患阿茲海默氏病，該方法包含以下步驟：
a) 向該個體投與[或已投與]i) 約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每十二週一次、約每八週一次或約每四週一次之頻率；或ii) 約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每週一次、約每2週一次或約每四週一次之頻率；
b) 若該患者具有中度ARIA-E之症狀，則中斷治療；及
c) 一旦ARIA-E消退，則藉由向該患者投與瑞美奈塔繼續治療直至腦類澱粉蛋白被清除、呈陰性、＜24.1 CL，或ARIA-E症狀再出現。
103. 如實施例102之方法，其中該等症狀或ARIA-E係藉由MRI掃描確認或確定。
104. 一種用瑞美奈塔治療患者之方法，其中該患者罹患阿茲海默氏病，該方法包含以下步驟：
a) 向該個體投與[或已投與]i) 約20 mg至約3000 mg之一或多次靜脈內劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每十二週一次、約每八週一次或約每四週一次之頻率；或ii) 約20 mg至約1000 mg之一或多次皮下劑量之抗N3pG Aβ抗體，以約每週一次、約每2週一次或約每四週一次之頻率；
b) 只要該患者不具有症狀性ARIA-E，就繼續用瑞美奈塔治療直至腦類澱粉蛋白被清除、呈陰性或＜24.1 CL。
105. 如實施例104之方法，其中該等症狀或ARIA-E係藉由MRI掃描確認或確定。
106. 一種治療或預防有需要人類個體中之早期症狀性阿茲海默氏病的方法，其包含：
a. 以每12週(Q12W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之2300 mg抗N3pGlu Aβ抗體；
b. 以每12週(Q12W)一次劑量之頻率向該個體投與四次劑量之1500 mg該抗體；
c. 以每8週(Q8W)一次劑量之頻率向該個體投與七次劑量之800 mg該抗體；
d. 以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之400 mg該抗體，隨後以每8週(Q8W)一次劑量之頻率向該個體投與五次劑量之800 mg該抗體；或
e. 以每8週(Q8W)一次劑量之頻率向該個體投與十三次劑量之400 mg該抗體；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，且各劑量係靜脈內投與。
107. 一種治療或預防有需要人類個體中之早期症狀性阿茲海默氏病的方法，其包含：
a. 以每週(Q1W)一次劑量之頻率向該個體投與三十六次劑量之400 mg抗N3pGlu Aβ抗體；
b. 以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與十三次劑量之800 mg該抗體；或
c. 以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之400 mg該抗體，隨後以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與十次劑量之800 mg該抗體；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，且各劑量係皮下投與。
108. 一種治療或預防有需要人類個體中之臨床前阿茲海默氏病的方法，其包含：
a. 以每12週(Q12W)一次劑量之頻率向該個體投與兩次劑量之2300 mg抗N3pGlu Aβ抗體；
b. 以每12週(Q12W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之1500 mg該抗體；
c. 以每8週(Q8W)一次劑量之頻率向該個體投與五次劑量之800 mg該抗體；
d. 以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之400 mg該抗體，隨後以每8週(Q8W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之800 mg該抗體；
e. 以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之400 mg該抗體，隨後以每8週(Q8W)一次劑量之頻率向該個體投與四次劑量之800 mg該抗體；或
f. 以每8週(Q8W)一次劑量之頻率向該個體投與十次劑量之400 mg該抗體；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，且其中各劑量係靜脈內投與。
109. 一種治療或預防有需要人類個體中之臨床前阿茲海默氏病的方法，其包含：
a. 以每週(Q1W)一次劑量之頻率向該個體投與二十五次劑量之400 mg抗N3pGlu Aβ抗體；
b. 以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與十次劑量之800 mg該抗體；或
c. 以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與三次劑量之400 mg該抗體，隨後以每4週(Q4W)一次劑量之頻率向該個體投與八次劑量之800 mg該抗體；
其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)，且各劑量係皮下投與。
110. 如實施例106至109中任一項之方法，其中在完成投與後以下中之至少一者發生：
a. 藉由兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊為24.1百分化類澱粉值或更低，其中該兩次連續類澱粉蛋白PET成像掃描相隔至少6個月；
b. 該個體呈類澱粉蛋白陰性；
c. 藉由單次類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，該人類個體之腦中之該等Aβ斑塊為11百分化類澱粉值或更低。
111. 如實施例106至110中任一項之方法，其中治療或預防該疾病會引起i)該人類個體之腦中之Aβ斑塊減少；ii)該人類個體之認知減退減緩；或iii)該人類個體之功能減退減緩。
112. 如實施例111之方法，其中該人類個體之腦中之Aβ斑塊減少係藉由類澱粉蛋白PET腦成像或偵測Aβ或Aβ之生物標記物的診斷來測定。
113. 如實施例106至112中任一項之方法，其中投與該抗體不會在該個體中引起類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)事件。
114. 如實施例106至113中任一項之方法，其中投與該抗體不會在該個體中引起症狀性ARIA事件。
115. 如實施例106至109中任一項之方法，其進一步包含以下步驟：在投與至少一次劑量之該抗體之後評估該個體之腦之磁共振影像(MRI)掃描以確定ARIA，且修改投與步驟直至ARIA已消退。
116. 如實施例115之方法，其中若出現與ARIA一致之症狀，則暫時停止或中斷該抗體之投與。
117. 如實施例115之方法，其中若出現與輕度至中度ARIA一致之症狀，則暫時停止該抗體之投與。
118. 如實施例115之方法，其中若出現與重度或症狀性ARIA一致之症狀，則中斷該抗N3pGlu Aβ抗體之投與。
119. 如實施例106至118中任一項之方法，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含LC及HC，其中該LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且該HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
120. 如實施例106至119中任一項之方法，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含兩條輕鏈及兩條重鏈，其中LC包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且HC包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
121. 如實施例106至109中任一項之方法，其中在投與該抗體之前，該個體之腦tau水平小於1.46標準化攝取值比率(SUVr)，其中該腦tau水平係藉由tau PET成像掃描量測。
122. 如實施例106至109中任一項之方法，其中在投與該抗體之前，該個體之腦tau水平大於1.10 SUVr且小於1.46 SUVr，其中該腦tau水平係藉由tau PET成像掃描量測。
123. 如實施例121或實施例122之方法，其中腦tau水平係藉由
18F-氟羅西吡PET成像量測。
124. 如實施例106至109中任一項之方法，其中該個體具有至少一個
APOE4對偶基因。
125. 如實施例106至124中任一項之方法，其中該患者不具有基線淺表鐵質沉積症。
序列 抗體 1 ( 瑞美奈塔 ) ， HCDR1 (SEQ ID NO: 1)AASGFTFSSYPMS
抗體 1 ， HCDR2 (SEQ ID NO: 2)AISGSGGSTYYADSVKG
抗體 1 ， HCDR3 (SEQ ID NO: 3)AREGGSGSYYNGFDY
抗體 1 ， LCDR1 (SEQ ID NO: 4)RASQSLGNWLA
抗體 1 ， LCDR2 (SEQ ID NO : 5)YQASTLES
抗體 1 ， LCDR3 (SEQ ID NO: 6)QHYKGSFWT
抗體 1 ， HCVR (SEQ ID NO: 7)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGSGSYYNGFDYWGQGTLVTVSS
抗體 1 ， LCVR (SEQ ID NO: 8)DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHYKGSFWTFGQGTKVEIK
抗體 1 ， 重鏈 (SEQ ID NO: 9)EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGSGSYYNGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
抗體 1 ， 輕鏈 (SEQ ID NO: 10)DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQHYKGSFWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
表現抗體 1 重鏈之例示性 DNA (SEQ ID NO: 11)gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttagcagctatcctatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattagtggtagtggtggtagcacatactacgcagactccgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtatattactgtgcgagagaggggggctcagggagttattataacggctttgattattggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc
agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggacgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgccccccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
表現抗體 1 輕鏈之例示性 DNA (SEQ ID NO: 12)gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggccagtcagagtcttggtaactggttggcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctatcaggcgtctactttagaatctggggtcccatcaagattcagcggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacattataaaggttctttttggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaacggaccgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgc
N3pGlu Aβ (SEQ ID NO: 13)[pE]FRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
圖1為繪示由給藥組表示之腦類澱粉蛋白斑塊自基線至第169天之最小平方均值變化的圖，其中LY=LY3372993/瑞美奈塔；MMRM=用於重複量測之混合模型；Q4W=每4週一次；QW=每週一次；SC=皮下；SD=單劑量；TRT=治療。
圖2為來自群組12內接受單劑量之2800 mg瑞美奈塔之LAKB參與者的類澱粉蛋白PET掃描影像，其展示直至第85天代表性類澱粉蛋白減少，其中X軸為標準化攝取值(SUV)；此展示在第85天類澱粉蛋白減少了144 CL；腦區域標記為「A」表示前部，「P」表示後部，「L」表示左側且「R」表示右側。
圖3提供如實例5中所描述之LAKC之附錄1之研究概要的圖式，其中IV=靜脈內；Q12W=每12週；V=訪視；且V1發生在V2之前至多49天(表示為「a」)。
圖4提供如實例5中所描述之LAKC之附錄3之研究概要的圖式，其中IV=靜脈內；Q4W=每4週；Q8W=每8週；V=訪視；且V1發生在V2研究干預開始前至多49天(表示為「a」)。
圖5提供如實例5中所描述之LAKC之附錄4之研究概要的圖式，其中SC=皮下；QW=每週；Q4W=每4週；V1發生在V2之前至多49天(表示為「a」)。
圖6提供如實例5中所描述之LAKC之附錄4之研究概要的圖式，其中SC=皮下；第1次訪視發生在第2次訪視研究干預開始前至多49天(表示為「a」)；第801次訪視發生在最後一次給藥之後20週(表示為「b」)。
圖7提供如實例5中所描述之研究LAKC之主要方案之研究概要的圖式，其中V601發生在V1之前至多30天(表示為「a」)；V1發生在V2之前至多49天(表示為「a」)；400 mg QW SC群組中之參與者在最少4週之治療暫停後被劑量調節至800 mg SC Q4W或安慰劑(表示為「b」)。
圖8提供如實例6中所描述之研究LAKD之研究概要的圖式，其中SC=皮下；V601發生在V1之前至多30天(表示為「a」)；且V1發生在V2之前至多63天(表示為「a」)。
圖9提供如實例7中所描述之研究LAKE之研究概要的圖式。
圖10提供如實例8中所描述之研究LAKE之研究概要的圖式，其中IV=靜脈內；V601發生在V1之前至多30天(表示為「a」)；且V1發生在V2之前至多63天(表示為「a」)。
圖11提供實例9之LAKD及LAKF之tau分層的示意圖。
TWI894689B_112144584_SEQL.xml
Claims (16)
- 一種抗N3pG Aβ抗體之用途，其係用以製備在有需要人類個體中減少腦中的類澱粉蛋白β(Aβ)斑塊之醫藥品，其中該抗體之投與包含：以約每四週一次(Q4W)、約每八週一次(Q8W)、約每十二週一次(Q12W)或其組合之頻率向該個體投與約100mg至約1000mg之一或多次皮下劑量之該抗N3pG Aβ抗體，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
- 一種抗N3pG Aβ抗體之用途，其係用以製備在有需要人類個體治療以腦中Aβ斑塊沉積為特徵的疾病之醫藥品，其中該抗體之投與包含：以約每四週一次(Q4W)、約每八週一次(Q8W)、約每十二週一次(Q12W)或其組合之頻率向該個體投與約100mg至約1000mg之一或多次皮下劑量之該抗N3pG Aβ抗體，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
- 一種抗N3pG Aβ抗體之用途，其係用以製備在有需要人類個體預防以腦中Aβ斑塊沉積為特徵的疾病之醫藥品，其中該抗體之投與包含：以約每四週一次(Q4W)、約每八週一次(Q8W)、約每十二週一次 (Q12W)或其組合之頻率向該個體投與約100mg至約1000mg之一或多次皮下劑量之該抗N3pG Aβ抗體，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該一或多次皮下劑量係選自以下中之一者：約100mg；約200mg；約400mg；約800mg；或約1000mg。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類個體患有MCI、臨床前AD或早期症狀性阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)中之一者。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體用於投與直至藉由類澱粉蛋白PET成像掃描所量測，該人類個體之腦中之Aβ斑塊為24.1百分化類澱粉值(centiloid)或更低。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該投與導致以下中之至少一者：(i.)藉由類澱粉蛋白PET成像掃描所測定，該腦中之Aβ斑塊減少；(ii.)認知減退減緩；或(iii.)功能減退減緩。
- 如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體具有至少一個APOE4對偶基因。
- 一種抗N3pG Aβ抗體之用途，其係用以製備在有需要人類個體中預防AD進展之醫藥品，其中該抗體之投與包含以約每八週一次(Q8W)、約每十二週一次(Q12W)、約每二十六週一次(Q26W)或約每五十二週一次(Q52W)之頻率向該個體投與約100mg至約800mg之皮下劑量之該抗N3pG Aβ抗體，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
- 一種抗N3pG Aβ抗體之用途，其係用以製備在有需要人類個體中延緩AD發作之醫藥品，其中該抗體之投與包含以約每八週一次(Q8W)、約每十二週一次(Q12W)、約每二十六週一次(Q26W)或約每五十二週一次(Q52W)之頻率向該個體投與約100mg至約800mg之皮下劑量之該抗N3pG Aβ抗體，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
- 一種抗N3pG Aβ抗體之用途，其係用以製備在有需要人類個體中預防Aβ病理學進展之醫藥品，其中該抗體之投與包含以約每八週一次(Q8W)、約每十二週一次(Q12W)、約每二十六週一次(Q26W)或約每五十二週一次(Q52W)之頻率向該個體投與約100mg至約800mg之皮下劑量之 該抗N3pG Aβ抗體，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含有具有SEQ ID NO：8之胺基酸序列的輕鏈可變區(LCVR)及具有SEQ ID NO：7之胺基酸序列的重鏈可變區(HCVR)。
- 如請求項9至11中任一項之用途，其中該人類個體具有AD之家族病史；具有AD病理學之生物標記物；具有APOe4對偶基因；對於APOe4為同型接合的；具有顯性遺傳的AD遺傳譜；或先前已用抗N3pG Aβ抗體治療AD。
- 如請求項1至3及9至11中任一項之用途，其中該抗N3pGlu Aβ抗體包含具有SEQ ID NO：10之胺基酸序列的輕鏈(LC)及具有SEQ ID NO：9之胺基酸序列的重鏈(HC)。
- 如請求項1至3及9至11中任一項之用途，其中該投與不會在該人類個體中導致症狀性類澱粉蛋白相關成像異常(ARIA)。
- 如請求項1至3及9至11中任一項之用途，其中該人類個體經投與一或多次劑量之該抗N3pGlu Aβ抗體後，經歷與輕度至中度ARIA相符的症狀。
- 如請求項15之用途，其中該醫藥品係與皮質類固醇併用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202263384224P | 2022-11-17 | 2022-11-17 | |
| US63/384,224 | 2022-11-17 | ||
| US202363490544P | 2023-03-16 | 2023-03-16 | |
| US63/490,544 | 2023-03-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202434290A TW202434290A (zh) | 2024-09-01 |
| TWI894689B true TWI894689B (zh) | 2025-08-21 |
Family
ID=91085372
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW114128166A TW202543674A (zh) | 2022-11-17 | 2023-11-17 | 抗N3pGlu類澱粉蛋白β抗體、其劑量及其用途 |
| TW112144584A TWI894689B (zh) | 2022-11-17 | 2023-11-17 | 抗N3pGlu類澱粉蛋白β抗體、其劑量及其用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW114128166A TW202543674A (zh) | 2022-11-17 | 2023-11-17 | 抗N3pGlu類澱粉蛋白β抗體、其劑量及其用途 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4619103A1 (zh) |
| JP (1) | JP2025540659A (zh) |
| KR (1) | KR20250107906A (zh) |
| CN (1) | CN120583962A (zh) |
| AU (1) | AU2023382603A1 (zh) |
| CL (1) | CL2025001465A1 (zh) |
| CO (1) | CO2025006354A2 (zh) |
| DO (1) | DOP2025000115A (zh) |
| IL (1) | IL320884A (zh) |
| MX (1) | MX2025005780A (zh) |
| PE (1) | PE20252196A1 (zh) |
| TW (2) | TW202543674A (zh) |
| WO (1) | WO2024107683A1 (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180305444A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2022150735A1 (en) * | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Eli Lilly And Company | Anti-n3pglu amyloid beta antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3521308B1 (en) * | 2018-01-31 | 2024-03-13 | Vivoryon Therapeutics N.V. | Humanized and de-immunized antibodies |
-
2023
- 2023-11-14 EP EP23892380.9A patent/EP4619103A1/en active Pending
- 2023-11-14 JP JP2025528592A patent/JP2025540659A/ja active Pending
- 2023-11-14 WO PCT/US2023/079578 patent/WO2024107683A1/en not_active Ceased
- 2023-11-14 PE PE2025001027A patent/PE20252196A1/es unknown
- 2023-11-14 KR KR1020257019413A patent/KR20250107906A/ko active Pending
- 2023-11-14 AU AU2023382603A patent/AU2023382603A1/en active Pending
- 2023-11-14 IL IL320884A patent/IL320884A/en unknown
- 2023-11-14 CN CN202380091480.4A patent/CN120583962A/zh active Pending
- 2023-11-17 TW TW114128166A patent/TW202543674A/zh unknown
- 2023-11-17 TW TW112144584A patent/TWI894689B/zh active
-
2025
- 2025-05-15 MX MX2025005780A patent/MX2025005780A/es unknown
- 2025-05-16 DO DO2025000115A patent/DOP2025000115A/es unknown
- 2025-05-16 CL CL2025001465A patent/CL2025001465A1/es unknown
- 2025-05-16 CO CONC2025/0006354A patent/CO2025006354A2/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180305444A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2022150735A1 (en) * | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Eli Lilly And Company | Anti-n3pglu amyloid beta antibodies and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN120583962A (zh) | 2025-09-02 |
| WO2024107683A1 (en) | 2024-05-23 |
| PE20252196A1 (es) | 2025-09-08 |
| EP4619103A1 (en) | 2025-09-24 |
| AU2023382603A1 (en) | 2025-07-03 |
| IL320884A (en) | 2025-07-01 |
| TW202543674A (zh) | 2025-11-16 |
| KR20250107906A (ko) | 2025-07-14 |
| MX2025005780A (es) | 2025-06-02 |
| CO2025006354A2 (es) | 2025-05-29 |
| DOP2025000115A (es) | 2025-08-31 |
| CL2025001465A1 (es) | 2025-08-18 |
| TW202434290A (zh) | 2024-09-01 |
| JP2025540659A (ja) | 2025-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022553329A (ja) | アルツハイマー病を治療するための抗ベータ－アミロイド抗体 | |
| TW202019471A (zh) | 阿茲海默症之治療及預防方法 | |
| JP7792428B2 (ja) | 抗アミロイドベータ抗体及びその使用 | |
| WO2023283650A1 (en) | Biomarkers for alzheimer's disease treatment | |
| TW202339794A (zh) | 使用ｐ—ｔａｕ１８１水平之治療方法 | |
| TW202430554A (zh) | 使用ｔａｕ ＰＥＴ水平之治療方法 | |
| KR20230097110A (ko) | 항-타우 항체의 안전한 투여 방법 | |
| JP2024547001A (ja) | 抗アミロイドβプロトフィブリル抗体及び抗タウ抗体を使用する方法 | |
| JP2024532438A (ja) | 抗Ａβプロトフィブリル抗体の皮下製剤及びその使用方法 | |
| TWI894689B (zh) | 抗N3pGlu類澱粉蛋白β抗體、其劑量及其用途 | |
| JP2023546504A (ja) | ヒト対象におけるタウを減少させる方法 | |
| AU2024212346A1 (en) | Methods of treating neurological disorders with anti-abeta antibodies | |
| JP2024509956A (ja) | 抗Ｎ３ｐＧｌｕアミロイドベータ抗体及びその使用 | |
| WO2025240435A1 (en) | Methods of treating neurological disorders with anti-abeta antibodies | |
| WO2022251048A1 (en) | Anti-amyloid beta antibodies and uses thereof | |
| WO2025147562A9 (en) | Methods of treating neurological disorders with anti-abeta antibodies | |
| WO2026025002A1 (en) | Methods of treating neurological disorders with anti-abeta antibodies | |
| TW202513583A (zh) | 使用抗Ａβ初原纖維抗體之治療方法 | |
| CN118786141A (zh) | 使用p-tau181水平的治疗方法 |