TWI894413B - 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法 - Google Patents
作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法Info
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Abstract
本發明涉及式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、前驅藥、互變異構體或立體異構體和溶劑合物，這類化合物可用於治療哺乳動物中癌症和炎症。本發明還公開了式(I)化合物的製備方法以及包含所述化合物的醫藥組合物。
Description
本發明涉及某些新型雜環化合物或其醫藥上可接受的鹽，此類化合物及其鹽可用於很多不同的癌症的治療或預防。本發明還涉及包含所述化合物及其鹽的醫藥組合物、所述化合物的製備中的中間體、和涉及利用所述化合物及其鹽治療各種不同癌症的方法。
1982年Weinberg和Barbacid首先從人膀胱癌細胞株中分離出一種轉化基因，可使NIH 3T3細胞發生惡性轉化，而從正常人組織中提取的DNA則無此種作用。隨後，Santos與Parada發現上述轉化基因並非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人類同源基因，命名為H2ras。同年，Krontiris在人肺癌細胞中發現Kirsten鼠肉瘤病毒基因的同系物，稱為K-ras。另一種相似的基因是在人神經母細胞瘤DNA感染NIH 3T3細胞時發現的與ras類似的基因，稱為N2ras，此種基因和病毒無關。
ras基因在進化中相當保守，廣泛存在於各種真核生物如哺乳類，果蠅，真菌，線蟲及酵母中，提示它有重要的生理功能.哺乳動物的ras基因家族有三個成員，分別是H-ras、K-ras、N-ras，其中K-ras的第四個外顯子有A、B兩種變異體。各種ras基因具有相似的結構，均由四個外顯子組成，分佈于全長約30kb的DNA上。它們的編碼產物為相對分子品質2.1萬的蛋白質，故稱為P21蛋白。已證明，H-ras位於人類11號染色體短臂上(11p15.1~p15.3)，K-ras位於12號染色體短臂上(12p1.1~pter)，N-ras位於1號染色體短臂上(1p22-p32)，除了K-ras第四個外顯子有變異外，每個ras基因編碼P21的序列都平均分配在四個外顯子上，而內含子的序列及大小相差很大，因而整個基因也相差很大，如人K-ras有35kb長，而N-ras長為3kb。由於有兩個第四號外顯子，K-ras可以兩種方式剪接，但編碼K-ras-B的mRNA含量高。除K-ras-B含有188個胺基酸外，其他兩種Ras蛋白均含有189個胺基酸。
Ras(P21)蛋白位於細胞膜內側，它在傳遞細胞生長分化信號方面起重要作用。它屬於三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白(一種細胞資訊傳遞的耦聯因子)，通過GTP與二磷酸鳥苷(GDP)的相互轉化來調節資訊的傳遞。P21與GTP和GDP有很強的親和性，而且有較弱的GTP酶活性。正常情況下P21和GDP結合處於失活狀態，當細胞外的生長分化因子把信號傳導到胞膜內側的P21時，可增強P21與GTP結合活性，使P21和GTP結合成為啟動狀態，信號系統開放。因為P21有GTP酶活性，可使GTP水解成GDP，P21和GDP結合後P21失活，信號系統關閉。正常情況下P21的GTP酶活性很弱，當和GTP酶啟動蛋白(GAP)結合後其水解速度可提高1萬倍而使P21失活。P21和GDP結合後可以啟動鳥苷酸釋放蛋白(GNRP)，GNRP使P21釋放GDP結合GTP，因此通過GTP和GDP的相互轉化可以有節制地調節P21對信號系統的開啟和關閉，完成生長分化信號傳入細胞內的過程。
超過1/5的癌症患者都伴有Ras 基因突變，這些突變多發生在G12、G13及Q61殘基上，突變導致GAP蛋白介導失靈，Ras信號持續處於啟動狀態；本發明設計合成了一系列化學分子，具有很強的抑制ras的生物活性，提供了通過抑制H-ras、K-ras或者N-ras來治療相關癌症的方法。
本發明提供能夠調節G12C突變體KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白質的化合物，包括其立體異構體、醫藥上可接受的鹽、互變異構體及前驅藥。還提供使用這種化合物治療不同疾病或病狀(諸如癌症)的方法。
在本發明一方面，提供具有式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或前驅藥，其中所述式(I)化合物為：
其中：
環W是4至12員的飽和或部分飽和的單環、橋環或螺環，其中所述飽和的或部分飽和的單環任選地額外地被一個或多個R
4取代，
其中
R
4選自：側氧基(oxo)、烷基、烯基、炔烴、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氰基、硝基、-C(O)OR
5或-C(O)N(R
5)
2，其中烷基是未取代的或被氰基、鹵基、-OR
5、-N(R
5)
2或雜芳基中的一個或多個取代，其中R
5各自獨立地為氫或烷基；
R
1為-L
1-T，
其中
L
1為-O-、-S-、-NR
a-、-C(O)-、-SO
2-、-SO-、-C(=NR
a)-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR
a-或-NR
aC(O)-，
T為-CR
a=CR
bR
c、-C≡CR
b、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自是未取代的或被側氧基、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、CN、硝基或NR
xR
y中的一個或多個取代；
其中
R
a為氫、氘、氰基、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、雜芳基或雜環基；
R
b和R
c各自獨立為氫、氘、氰基、鹵素、-C(O)OR
x、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自是未取代的或被側氧基；鹵素；羥基；烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基；CN；硝基；NR
xR
y；未取代的或被烷基、羥基、鹵素取代的芳基；未取代的或被烷基、羥基、鹵素取代的雜芳基；未取代的或被烷基、羥基、鹵素取代的雜環基中的一個或兩個取代，
或者，在T為-CR
a=CR
bR
c時，R
a與R
b或R
a與R
c，與它們所連接的碳原子一起，形成不飽和的5-至8-員環，所述環是未取代的或被側氧基、羥基、鹵素、烷基、羥基烷基、鹵代烷基或烷氧基中的一個或兩個取代；
R
x和R
y各自獨立地為氫或烷基；
Q
1、Q
2和Q
3各自獨立地為N或CR
11，M
1和M
2各自獨立地為N或CR
12，條件是Q
1和M
1中至少一個為Ｎ；
其中
R
11和R
12各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基、-OR
d、-C(O)R
d、-CO
2R
d、-CONR
dR
e或-NR
dR
e，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基各自獨立被側氧基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、硝基、氰基和-NR
dR
e中的一個或多個取代，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基、C
3-C
6環烷基、羥基烷基、鹵代烷基和烷氧基烷基；
L為單鍵、-O-、-S-、-NR
a-、-O-CH
2-、-S-CH
2-、-NR
a-CH
2-、-CH
2-O-、-CH
2-S-、-CH
2-NR
a-、-C(O)-、-SO
2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR
a-或-NR
aC(O)-；
R
2為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基各自獨立地是未取代的或被鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-OR
d、-C(O)R
d、-CO
2R
d、-CONR
dR
e、-NR
dR
e、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基和雜環基中的一個或多個取代，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基、羥基烷基、鹵代烷基和烷氧基烷基；
R
3為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，條件是當M
1和Q
1、Q
2均為N時，R
3為非芳香性的稠合二環雜環基，R
3是未取代的或被一個或多個以下的基團取代：側氧基、鹵素、氰基、-OR
d、-C(O)R
d、-CO
2R
d、-CONR
dR
e、-NR
dCOR
e、-NR
dR
e、-S(O)
2NR
dR
e、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基各自獨立地被鹵素、烷基、氰基、胺基甲醯基、烷氧基、羥基、環烷基和雜芳基取代，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基、C
3-C
6環烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基或環烷基。
在一些實施例中，提供具有式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體或前驅藥，其中所述式(I)化合物為：
其中：
環W是4至12員的飽和或部分飽和的單環、橋環或螺環，其中所述飽和的或部分飽和的單環任選地額外地被一個或多個R
4取代，
其中
R
4選自：側氧基(oxo)、烷基、烯基、炔烴、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氰基、硝基、-C(O)OR
5或-C(O)N(R
5)
2，其中烷基是未取代的或被氰基、鹵基、-OR
5、-N(R
5)
2或雜芳基中的一個或多個取代，其中R
5各自獨立地為氫或烷基；
R
1為-L
1-T，
其中
L
1為-O-、-S-、-NR
a-、-C(O)-、-SO
2-、-SO-、-C(=NR
a)-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR
a-或-NR
aC(O)-，
T為-CR
a=CR
bR
c、-C≡CR
b、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自是未取代的或被側氧基、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、CN、硝基或NR
xR
y中的一個或多個取代；
其中
R
a為氫、氘、氰基、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基、雜芳基或雜環基；
R
b和R
c各自獨立為氫、氘、氰基、鹵素、-C(O)OR
x、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自是未取代的或被側氧基；鹵素；羥基；烷基；鹵代烷基；羥基烷基；烷氧基；CN；硝基；NR
xR
y；未取代的或被烷基、羥基、鹵素取代的芳基；未取代的或被烷基、羥基、鹵素取代的雜芳基；未取代的或被烷基、羥基、鹵素取代的雜環基中的一個或兩個取代，
或者，在T為-CR
a=CR
bR
c時，R
a與R
b或R
a與R
c，與它們所連接的碳原子一起，形成不飽和的5-至8-員環，所述環是未取代的或被側氧基、羥基、鹵素、烷基、羥基烷基、鹵代烷基或烷氧基中的一個或兩個取代；
R
x和R
y各自獨立地為氫或烷基；
Q
1、Q
2和Q
3各自獨立地為N或CR
11，M
1和M
2各自獨立地為N或CR
12，條件是Q
1和M
1中至少一個為Ｎ；
其中
R
11和R
12各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基、-OR
d、-C(O)R
d、-CO
2R
d、-CONR
dR
e或-NR
dR
e，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基各自獨立被側氧基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、硝基、氰基和-NR
dR
e中的一個或多個取代，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基、C
3-C
6環烷基、羥基烷基、鹵代烷基和烷氧基烷基；
L為單鍵、-O-、-S-、-NR
a-、-O-CH
2-、-S-CH
2-、-NR
a-CH
2-、-CH
2-O-、-CH
2-S-、-CH
2-NR
a-、-C(O)-、-SO
2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR
a-或-NR
aC(O)-；
R
2為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基各自獨立地是未取代的或被鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、側氧基、-OR
d、-C(O)R
d、-CO
2R
d、-CONR
dR
e、-NR
dR
e、-CH
2NR
dR
e、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基和雜環基中的一個或多個取代，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基、羥基烷基、鹵代烷基和烷氧基烷基；
R
3為非芳香性的稠合二環雜環基，R
3是未取代的或被一個或多個以下的基團取代：側氧基、鹵素、氰基、-OR
d、-C(O)R
d、-CO
2R
d、-CONR
dR
e、-NR
dCOR
e、-NR
dR
e、-S(O)
2NR
dR
e、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基各自獨立地被鹵素、烷基、氰基、胺基甲醯基、烷氧基、羥基、環烷基和雜芳基取代，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烯基或環烷基。
在一些實施例中，L
1為-C(O)-或-SO
2-。
在一些實施例中，L
1為-C(=NR
a)-，其中R
a為H、CN或羥基。
在一些實施例中，T為-CR
a=CR
bR
c、-C≡CR
b、烷基或雜環基，其中R
a和R
b如式(I)所定義。
在一些實施例中，T為-CR
a=CR
bR
c或-C≡CR
b，其中R
a為氫、氘、氰基、鹵素、羥基或烷基，R
b和R
c各自獨立為氫；鹵素；未取代的烷基；被羥基、鹵素、NR
xR
y或雜環基取代的烷基；未取代的芳基或雜芳基；被烷基、羥基或鹵素取代的芳基或雜芳基，其中R
x和R
y各自獨立為氫或烷基。優選地，上述實施例中，所述芳基為苯基，其是未取代的或被鹵素、羥基或C
1-3烷基中的一個或兩個取代。優選地，在上述實施例中，所述雜芳基為噻唑基、㗁唑基、吡啶基或嘧啶基，其是未取代的或被鹵素、羥基或C
1-3烷基中的一個或兩個取代。
在一些實施例中，T為-CR
a=CR
bR
c，其中R
a與R
b或R
a與R
c，與它們所連接的碳原子一起，形成不飽和的5-至8-員環，所述環是未取代的或被羥基、鹵素、烷基、羥基烷基、鹵代烷基或烷氧基中的一個或兩個取代。在一些實施例中，T為-CR
a=CR
bR
c，其中R
a與R
b或R
a與R
c，與它們所連接的碳原子一起，形成不飽和的5-、6-、7-或至8-員碳環，所述環是未取代的或被羥基、鹵素、烷基、羥基烷基、鹵代烷基或烷氧基中的一個或兩個取代。優選地，不飽和的5-、6-、7-或至8-員碳環是環戊烯環、環己烯環、環庚烯環或環辛烯環。
在一些實施例中，T為烷基，其是未取代的或被鹵素、羥基、NR
xR
y、CN、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基或雜環基取代，其中R
x和R
y各自獨立為氫或烷基。優選地，上述實施例中的雜環基為含有一個或兩個選自氧、氮和硫的4-至8員雜環，例如氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶基、嗎啉基。
在一些實施例中，T為雜環基，其是未取代的或被鹵素、羥基、NR
xR
y、CN、烷基、鹵代烷基、羥基烷基或烷氧基取代，其中R
x和R
y各自獨立為氫或烷基。優選地，T為含有一個選自氧、氮和硫的3-至8員雜環，例如未取代的或甲基取代的環氧丙烷。
在一些實施例中，L
1為-C(O)-或-SO
2-，以及T為-CH=CH
2。
在一些實施例中，L為-O-CH
2-或-O-。
在一些實施例中，L為-O-CH
2-，以及R
2為雜環基，所述雜環基是未取代的或被鹵素和烷基中的一個或多個取代。優選地，L為-O-CH
2-，以及R
2為雜環基，其中所述雜環基含有1、2或3個選自氧、氮、硫的雜原子的4-至8-員的單環，所述雜環基是未取代的或被鹵素和烷基中的一個或多個取代。更優選地，所述雜環基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，所述環是未取代的或被一個或兩個鹵素或烷基取代。在進一步優選實施例中，L-R
2為
、
、
、
、
、
。
在一些實施例中，R
3為芳基，其中所述芳基為苯基或萘基，所述苯基或萘基是未取代的或被1、2或3個以下的取代基取代：鹵素；氰基；-OR
d，其中R
d為氫、烷基或鹵代烷基；-CONR
dR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基或環烷基；-NR
dCOR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫或烷基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被鹵素、環烷基、羥基或烷氧基取代；環烷基，其中所述環烷基是未取代的或被烷基、氰基或胺基甲醯基取代；炔基；-NR
dR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫或烷基；或雜芳基。
在一些實施例中，R
3為部分氫化的萘基，其是未取代的或被羥基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基或鹵素取代。優選地，R
3為1,2,3,4-四氫萘基，其是未取代的或被羥基、烷基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代。
在一些實施例中，R
3為雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被1、2或3個以下的取代基取代：側氧基、鹵素；氰基；-OR
d，其中R
d為氫、烷基或鹵代烷基；-CONR
dR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基或環烷基；-NR
dCOR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基或烯基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被鹵素、環烷基、羥基或烷氧基取代；環烷基，其中所述環烷基是未取代的或被烷基、氰基或胺基甲醯基取代；炔基；或-NR
dR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫或烷基。優選地，上述雜芳基為單環雜芳基，例如噻吩、噻唑、吡唑、吡啶或嘧啶，其是未取代的或如上所述被取代。優選地，上述雜芳基為二環雜芳基，例如
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，R
a和R
b獨立為氫、鹵素、烷基，或R
a與R
b獨連接成為取代或未取代的C
3-C
6環烷基。其是未取代的或如上所述被取代。
在一些實施例中，R
3為雜環基，優選為非芳香性的稠合二環雜環基，其是未取代的或被1、2或3個以下的取代基取代：側氧基、鹵素；氰基；-OR
d，其中R
d為氫、烷基或鹵代烷基；-CONR
dR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基或環烷基；-NR
dCOR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫、烷基或烯基；烷基，其中所述烷基是未取代的或被鹵素、環烷基、羥基或烷氧基取代；環烷基，其中所述環烷基是未取代的或被烷基、氰基或胺基甲醯基取代；炔基；或-NR
dR
e，其中R
d和R
e各自獨立為氫或烷基。在另一些實施例中，R
3為非芳香性的稠合二環雜環基，其是未取代的或被1、2或3個以下的取代基取代：側氧基、鹵素；羥基、烷氧基和烷基；優選地，所述取代基為側氧基、鹵素、羥基、甲氧基或甲基。在進一步實施例中，R
3為非芳香性的稠合二環雜環基，其為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；其是未取代的或被1、2或3個以下的取代基取代：側氧基、鹵素；羥基、烷氧基和烷基；優選地，所述取代基為側氧基、鹵素、羥基、甲氧基或甲基，其中X、Y和Z各自獨立地為N或CR
9，其中R
9為氫、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基烷基、烷氧基烷基或烷基磺醯基。
在一些實施例中，式(I)化合物為
其中：
R
3優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。其中X，Y，Z選自N或CR
9，R
a和R
b獨立為氫、鹵素、烷基，或R
a與R
b獨連接成為取代或未取代的C
3-C
6環烷基。其餘變數如對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物為
其中：L-R
2為
、
、
、
、
、
、
、
。
R
3優選為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施例中，式(I)化合物為如式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)和(I-6)所示：
、
、
、
、
其中：
R
3優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
。R
a和R
b獨立為氫、鹵素、烷基，或R
a與R
b獨連接成為取代或未取代的C
3-C
6環烷基。
在一些實施例中， R
1-W為
，其中哌嗪環任選地額外地被一個或多個R
4取代，R
4如式(I)所定義。在一些實施例中，R
4為C
1-C
3烷基，其中烷基是未取代的或被氰基取代。
在一些實施例中，式(I)化合物中的R
1-W為
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施例中，R
1為基團：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在優選的實施例中，R
1-W為
、
、
或
。
在一些實施例中，L-R
2為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在優選的實施例中，L-R
2為
、
、
、
、
、
、
或
；更優選為
、
、
、
、
、
。
在一些實施例中，R
3為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在優選的實施例中，R
3為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，R
11為氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基或烷氧基烷基；優選為氫、鹵素、氰基、三氟甲基或硝基。在優選的實施例中，R
11為F。
在一些實施例中，R
12為氫、羥基、鹵素、C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、C
3-C
6環烷基氧基、雜環基，C
1-C
6鹵代烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自是未取代的或被C
1-C
3烷基、鹵素、C
1-C
3鹵代烷基和C
3-C
6環烷基中的一個或多個取代。在優選的實施例中，R
12為F和環丙基氧基。
在一些實施例中，式(I)化合物為
，其中
R
1-W為
、
、
或
；
R
3為
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
或
；以及
L-R
2為
、
、
、
、
、
、
、
或
；更優選為
、
、
、
、
或
；
R
11和R
12各自獨立地為氫、羥基、烷基、C
3-C
6環烷基氧基、或鹵素。
在一些實施例中，式(I)化合物為
、
、
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、
、
、
。
本發明的另一方面提供了所述式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體的例示性的製備方法：
製備方法1：
其中，R
1，R
2，R
3，L，W如上文中所定義。PG是胺基的保護基團，如Boc-、Cbz等，X是Cl，OTf等基團。第一步在鹼性條件(如三乙胺，二異丙基乙基胺等)下發生取代反應；第二步在氧化劑(如間氯過氧苯甲酸等)條件下發生氧化反應得到中間體亞碸；第三步是中間體亞碸在鹼性條件(三乙胺、氫化鈉、三級丁醇鈉等)下發生取代反應得到目標中間體；第四步是Suzuki Coupling反應與R
3-Bpin或R
3-B(OH)
2偶聯反應得到中間體；第五步為脫去保護基(如Boc)；第六步是與相應的酸或醯氯反應得到目標化合物。
製備方法2：
其中，R
1，R
2，R
3，Q
2，Q
3，M
2，L，W如上文中所定義。X是Cl、Br、或I。PG是胺基的保護基團，如Boc-、Cbz等，第一步在鹼性條件(如三乙胺，二異丙基乙基胺等)下發生取代反應；第二步是在鹼性條件(三乙胺、氫化鈉、三級丁醇鈉等)下發生取代反應得到目標中間體；第三步是Suzuki Coupling反應與R
3-Bpin或R
3-B(OH)
2偶聯反應得到中間體；第四步為脫去保護基(如Boc)；第五步是與相應的酸或醯氯反應得到目標化合物。
製備方法3：
其中，R
1，R
2，R
3，Q
2，M
2，L，W如上文中所定義。X是Cl、Br、或I。PG是胺基的保護基團，如Boc-、Cbz等，第一步是在縮合劑(如EDCI、HOBT、HATU等)條件下發生縮合反應，第二步是在鹼條件(如氫化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉等)下環化反應，第三步是在三氯氧磷條件下發生氯代反應，第四步在鹼性條件(如三乙胺，二異丙基乙基胺等)下發生取代反應；第五步是在鹼性條件(三乙胺、氫化鈉、三級丁醇鈉等)下發生取代反應得到目標中間體；第六步是Suzuki Coupling反應與R
3-Bpin或R
3-B(OH)
2偶聯反應得到中間體；第七步為脫去保護基(如Boc)；第八步是與相應的酸或醯氯反應得到目標化合物。
製備方法4：
其中，R
1，R
2，R
3，Q
2，Q
3，R
d，L，W如上文中所定義。X是Cl、Br、或I。PG是胺基的保護基團，如Boc-、Cbz等，第一步在鹼性條件(如三乙胺，二異丙基乙基胺等)下發生取代反應；第二步是在鹼性條件(三乙胺、氫化鈉、三級丁醇鈉等)下發生取代反應得到目標中間體；第三步是在強鹼性條件(氰化鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀、六甲基二矽基胺基鉀等)下發生取代反應；第四步是Suzuki Coupling反應，鹵代中間體與R
3-Bpin或R
3-B(OH)
2偶聯反應得到中間體；第五步為脫去保護基(如Boc)；第六步是與相應的酸或醯氯反應得到目標化合物。
實例中提供其他一般合成方法。一般熟習此項技術者顯而易知，式(I)的化合物可根據一種或多種方法或以此項技術中已知的其他方式製備。顯而易見的是，在一般情況下，當依循本文所述的一般路線時，需要使用經不同取代的起始物質和/或保護基來獲得所要的化合物。還可在合成路線中的不同點添加不同取代基以製備所要的化合物。
本發明涉及式(I)的化合物或其醫藥上可接受的鹽、前驅藥和溶劑合物的醫藥組合物。
本發明的又一方面提供使用本發明的化合物或醫藥組合物治療疾病病狀的方法，疾病病狀包括但步限於與G12 KRAS、HRAS或NRAS突變的病狀(例如癌症)。癌症是有G12C突變所介導的胰腺癌、肺癌、結直腸癌等。
本發明涉及式(I)的化合物具有較好的物理化學性質和安全毒性參數，可用於哺乳動物的癌症和炎症的治療。
在其他實例中，還提供抑制細胞群增殖的方法，該方法包括使細胞群與結構(I)的化合物中的任意一個接觸。
其他實施方式涉及醫藥組合物。醫藥組合物包含任一種(或多種)前述化合物及醫藥上可接受的載劑。在一些實施方式中，醫藥組合物系針對經口施用而配製。在其他實施方式中，醫藥組合物系針對注射而配製。在更多實施方式中，醫藥組合物包含本文公開的化合物及另一種治療劑(例如抗癌劑)。這種治療劑的非限制性實例描述於下文中。
適合投予途徑包括但不限於經口、靜脈內、直腸、氣溶膠、非經腸、眼、肺、經黏膜、經皮、陰道、耳、鼻及局部投予。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
如果沒有另外指出，本發明全部公開內容採用以下術語定義：
術語“前驅藥”是指可在生物體內轉化為相應的活性藥物化合物的任何衍生物。本文所描述的化合物的前驅藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
術語“醫藥上可接受的鹽”，除非另有說明，包括可存在于本發明化合物中的酸性基團的鹽(例如，但不限於，鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽等)或鹼性基團的鹽(例如，但不限於，甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽或硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽等)。
術語“溶劑合物”是指在溶液中，溶質分子或離子通過庫倫力、範德瓦爾斯力、電荷傳遞力、氫鍵等分子間力吸引相鄰的溶劑分子形成的複合分子化合物。在一個實施例中，溶劑為水，即本發明化合物形成水合物。
本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽可含有一個或多個步對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，就胺基酸的絕對立體化學組態而言，其定義為(R)-或(S)-，或定義為(D)-或(L)-組態。本發明意欲包括所有這種可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用手性合成或手性製備，或使用常規技術(例如層析及分步結晶)解析而得。製備/分離個別對映異構體的常規技術包括自適合光學純前驅物進行手性合成，使用例如手性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。本發明提供了純異構體和異構體混合物，及其製備方法和用途，以及包括它們的組合物。為簡便起見，下文中將其稱為式(I)化合物，其既指純的旋光異構體，如果合適也指不同比例的異構體混合物。
本發明的化合物可以存在特定的。除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指在室溫下，不同官能團異構體處於動態平衡，並能很快的相互轉化。若互變異構體是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(proton tautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valencetautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。
所述烷基、烯基、炔基、環烷基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：羥基、側氧基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、迭氮基、胺基、羧基、巰基。
飽和或不飽和烴基，例如烷基、烷二基或烯基，包括與雜原子的結合，例如烷氧基，均可以分別是直鏈或帶有支鏈的。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如Ar-L-R中L代表單鍵時表示該結構實際上是
Ar-R。當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如Ar-L-R中L為空缺時，Ar-L-R表示該結構實際上是Ar。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所述的環包括單環，也包括螺環、並環和橋環等雙環或多環體系。環上原子的數目通常被定義為環的員數，例如，“5-7員環”是指環繞排列5-7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1-3個雜原子。因此，“5-7員環”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基；另一方面，術語“5-7員雜環烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜烷基’’本身或者與另一術語聯合，表示由一定數目碳原子和至少一個雜原子，或雜原子團組成的，穩定的直鏈或支鏈的烷基原子團或其組合物。在一些實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。在另一些實施例中，雜原子團選自-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-和-S(=O)N(H)-。在一些實施例中，所述雜烷基為C
1-C
6雜烷基；在另一些實施例中，所述雜烷基為C
1-C
3雜烷基。雜原子或雜原子團可以位於雜烷基的任何內部位置，包括該烷基與分子其餘部分的連接位置，但術語“烷氧基”、“烷胺基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、胺基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。雜烷基的實例包括但不限於-OCH
3、-OCH
2CH
3、-OCH
2CH
2CH
3、-OCH
2(CH
3)
2、-CH
2-CH
2-O-CH
3、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)(CH
2CH
3)、-CH
2-CH
2-NH-CH
3、-CH
2-CH
2-N(CH
3)-CH
3、-SCH
3、-SCH
2CH
3、-SCH
2CH
2CH
3、-SCH
2(CH
3)
2、-CH
2-SCH
2-CH
3、-CH
2-CH
2、-S(=O)-CH
3、-CH
2-CH
2-S(=O)
2-CH
3、-CH=CH-O-CH
3、-CH
2-CH=N-OCH
3和-CH=CHNCCH
3)-CH
3 。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH
2-NH-OCH
3。
除非另有規定，術語“雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示環化的“雜烷基”，其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該“雜環烷基”而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。在一些實施例中，所述雜環烷基為4~6員雜環烷基；在另一些實施例中，所述雜環烷基為5~6員雜環烷基。雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑啶基、異噻唑啶基、1,2-㗁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧雜環庚烷基。
“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基，除非另有規定，C
1-C
6烷氧基包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5和C
6的烷氧基。在一些實施例中，所述烷氧基為C
1-C
3烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基和孓戊氧基。
除非另有規定，本發明術語“芳基”表示多不飽和的碳環體系，它可以是單環、雙環或多環體系，其中至少一個環是芳香性的，所述雙環和多環體系中的各個環稠合在一起。其可以是單取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，在一些實施例中，所述芳基為C
6-C
12芳基；在另一些實施例中，所述芳基為C
6-C
10芳基。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。上述任意一個芳基環系的取代基選自本發明所述的可接受的取代基。
除非另有規定，本發明術語“雜芳基”是指含有1、2、3或4個獨立選自B、N、O和S的雜原子的芳基，其可以是單環、雙環或三環體系，其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文己經定義過的其他取代基)，且任選地被四級銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p, p是1或2)。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。在一些實施例中，所述雜芳基為5-10員雜芳基；在另一些實施例中，所述雜芳基為5-6員雜芳基。所述雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、㗁唑基(包括2-㗁唑基、4-㗁唑基和5-㗁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異㗁唑基(3-異㗁唑基、4-異㗁唑基和5-異㗁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯並噻唑基(包括5-苯並噻唑基等)、嘌呤基、苯並咪唑基(包括2-苯並咪唑基等)、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹㗁啉基(包括2-喹㗁啉基和5-喹㗁啉基等)、喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)、吡嗪基、嘌呤基、苯基並㗁哇基。上述任意一個雜芳基環系的取代基選自本發明所述的可接受的取代基。
合成
有機反應中常用的合適溶劑均可在以下本發明製備方法的各步反應中使用，例如，但不限於：脂肪族和芳香族的、任選烴或者鹵化的烴(例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、石油醚、汽油、揮發油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和鄰二氯苯)，脂肪族和芳香族的、任選的醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三級丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氫呋喃和二㗁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、醯胺(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺和N-甲基吡咯啶酮等)，以及二甲基亞碸、四亞甲基碸和六甲基磷醯三胺和N,N-二甲基丙撐脲(DMPU)等。
本發明採用下述縮略詞：DCM代表二氯甲烷；CHCl
3代表三氯甲烷；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氫呋喃；MeCN代表乙腈；MeOH代表甲醇；EtOH代表乙醇；i-PrOH代表異丙醇；PE代表石油醚；Toulene代表甲苯；DMSO代表二甲基亞碸；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMA代表N,N-二甲基乙醯胺；CDCl
3代表氘代氯仿；D
2O代表重水；(CD
3)
2SO代表氘代DMSO；CD
3OD代表氘代甲醇；CuI代表碘化亞銅；DIPEA代表二異丙基乙基胺；TEA代表三乙胺；K
2CO
3代表碳酸鉀；Cs
2CO
3代表碳酸銫；Na
2CO
3代表碳酸鈉；NaHCO
3代表碳酸氫鈉；NaOH代表氫氧化鈉；KOH代表氫氧化鉀；LiHMDS代表六甲基二矽基胺基鋰；CDI代替1,1
，-羰基咪唑；MS代表質譜；NMR代表核磁共振；TFA代表三氟乙酸；BINAP代表(2R,3S)-2.2'-二苯膦－1.1'-聯萘；BOC代表三級丁氧羰基；Cbz代表苄氧羰基；DBU代表二環-1,5-二氮-5-十一烯；DCC代表1，3－二環己基碳化二亞胺；DCE代表1,2-二氯乙烷；DMAP代表4-二甲胺基吡啶；dppf代表雙(二苯基膦基)二茂鐵；LiAlH4代表氫化鋁鋰；LDA代表二異丙基胺基鋰；m-CPBA代表間氯過氧苯甲酸；MTM代表二甲硫醚；NBS代表N-溴代丁二醯亞胺；NCS代表N-氯代丁二醯亞胺；NIS代表N-碘代丁二醯亞胺；PCC代表吡啶二鉻酸鹽；TBAF代表氟化四丁基胺；THP代表四氫吡喃基；TMEDA代表四甲基乙二胺；TMS代表三甲基矽烷基；TMP代表2,2,6,6-四甲基哌啶；Ts代表對甲苯磺醯基；Pd(PPh
3)
4代表四三苯基膦鈀；PdCl
2(dppf)代表1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀；Pd
2(dba)
3代表三二亞苄基丙酮二鈀；HOBT代表1-羥基苯並三唑；HATU代表2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；TBTU代表O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯；Tf
2O代表三氟乙酸酐；Pd(OAc)
2代表二乙酸鈀；RuPhos代表2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯；Pd(PPh
3)
2Cl
2代表雙三苯基膦二氯化鈀；Sphos代表3，2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯；XantPhos代表4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；MeONa代表甲醇鈉；n-BuLi代表正丁基鋰；t-BuONa代表三級丁醇鈉；t-BuOK代表三級丁醇鉀；KSCN代表硫氰化鉀；CuBr代表溴化亞銅；NaNO
2代表亞硝酸鈉；Urea代表尿素；POCl
3代表三氯氧磷；BBr
3代表三溴化硼；NH
4Cl代表氯化銨；MeI代表碘甲烷；NMP代表N-甲基吡咯啶酮；K
3PO
4代表磷酸鉀；柱層析代表柱層析分離；Ac代表乙醯基；Bn代表苄基；Fmoc代表芴甲氧羰基；Cy代表環己基；Tf代表三氟甲磺醯基；PDC代表重鉻酸吡啶。
合成實例：
中間體的製備：
4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷的合成
將化合物5-溴-1,2,3,4-四氫萘(5.00g, 23.69mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(12.03g, 47.37mmol)溶于無水1，4-二氧六環(50mL)中，加入醋酸鉀(6.97g, 71.07mmol)和Pd(dppf)Cl
2(1.73g, 2.37mmol)，置換氮氣，加熱至100
oC攪拌反應16個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到淡黃色油狀物。(5.0g，收率：82%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.58 (d,J = 6.9Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d,J = 7.3Hz, 1H), 3.03 (t,J = 5.9Hz, 2H), 2.77 (t,J = 5.8Hz, 2H), 1.78 (dd,J = 7.1, 4.3Hz, 4H), 1.34 (s, 12H).
中間體2-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷的合成：
將化合物5-溴-8-氟-1,2,3,4-四氫萘(2.00g, 8.73mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(4.43g, 17.46mmol)溶于無水1，4-二氧六環(30mL)中，加入醋酸鉀(2.57g, 26.19mmol)和Pd(dppf)Cl
2(0.64g, 0.87mmol)，置換氮氣，加熱至100
oC攪拌反應16個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到淡黃色油狀物。(2.1g，收率：87%)。
1H NMR (600MHz, CDCl
3) δ 7.63 – 7.54 (m, 1H), 6.80 (t,J = 8.8Hz, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.82 – 1.72 (m, 4H), 1.33 (s, 12H).
步驟1：5-氯-6-氟-1,4-二氫-1,4-環氧萘的合成
將化合物1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(5.0g, 21.98mmol)和呋喃(2.99g, 43.97mmol)溶于無水甲苯(50mL)中，在氮氣氛圍下，將反應液冷卻到-15
oC後，向反應液中滴加n-BuLi (10.6mL, 26.38mmol)，滴加完畢後，緩慢升至室溫，攪拌反應12個小時，反應完畢後，用飽和氯化銨淬滅反應，用甲基三級丁基醚萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到棕色的油狀物直接用於下一步。(4.3g，收率：100%)。
步驟2：8-氯-7-氟萘-1-醇的合成
將上一步得到的粗品化合物8-氯-7-氟萘-1-醇的合成5-氯-6-氟-1,4-二氫-1,4-環氧萘(4.3g, 21.98mmol)溶於乙醇(10ml)和濃鹽酸(8mL)中，加熱至80
oC攪拌反應4個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到棕色油狀物，將次油狀物放置在冰箱中24個小時，析出固體，用石油醚稀釋，過濾並用石油醚洗，乾燥得到類白色固體。1.3g，收率：30%。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (dd,J = 9.1, 5.6Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m, 2H), 7.30 (d,J = 8.7Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.1Hz, 1H).
步驟3：三氟甲磺酸8-氯-7-氟萘-1-基酯的合成
將化合物8-氯-7-氟萘-1-醇(1.0g, 5.08mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，加入DIEA(3.94g, 30.51mmol)和分子篩(1g)，室溫下攪拌10分子後，冷卻至-40
oC，向反應液中滴加三氟甲磺酸酐(1.86g, 6.61mmol)，攪拌反應20分鐘後，用水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到黃色固體。(1.65g, 收率：98.8%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.90 (d,J = 8.1Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 9.0, 5.4Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.7Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H).
步驟4：2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷的合成
將化合物三氟甲磺酸8-氯-7-氟萘-1-基酯(1.65g, 5.02mmol)、頻哪醇硼酸酯(2.53g, 10.04mmol)溶于無水DMF(20mL)中，加入醋酸鉀(2.44g, 24.85mmol)和Pd(dppf)Cl
2(366mg, 0.50mmol)，置換氮氣，在氮氣氛圍下攪拌反應12個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到類白色固體。1.25g，收率：82%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.83 (t,J = 10.4Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 9.0, 5.5Hz, 1H), 7.70 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 1H), 7.32 (t,J = 8.7Hz, 1H), 1.45 (s, 12H).
中間體(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成：
步驟1：2-(3-氯丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯的合成：
2-甲基吡咯啶1,2-二羧酸1-三級丁酯2-甲酯(5.8g, 25.3mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，冷卻至-78
oC，滴加LiHMDS(1M/L, 37.9mmol)，30分鐘後加入1-溴-3-氯丙烷(19.9g, 126mmol)，室溫反應2小時，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，濃縮後柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得透明油狀物。(5.1g, 收率：65.9%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.83 – 3.28 (m, 7H), 2.39 – 1.68 (m, 8H), 1.43 (d,
J= 13.1 Hz, 9H)。
步驟2：2-(3-氯丙基)吡咯啶-2-羧酸甲酯的合成：
1-(三級丁基)2-(3-氯丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸2-甲酯(1g, 3.27mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室溫反應1小時，濃縮至乾，直接用於下一步反應。
步驟3：四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-羧酸甲酯的合成：
2-(3-氯丙基)吡咯啶-2-羧酸甲酯(670mg, 3.27mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入碳酸鉀(1.35g,9.81mmol) ，碘化鉀(670mg, 0.327mmol) ，室溫反應2小時，過濾固體，濾液濃縮後柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)得透明油狀物。(400mg, 收率：72.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.72 (s, 3H), 3.21 – 3.11 (m, 2H), 2.64 (d,
J= 10.2 Hz, 2H), 2.38 – 2.24 (m, 2H), 1.86 – 1.76 (m, 4H), 1.72 – 1.66 (m, 2H)。
步驟4：(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇的合成：
四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-羧酸甲酯(400mg, 2.37mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下分批加入四氫鋁鋰(270mg, 7.10mmol)，1小時後TLC(石油醚/乙酸乙酯=10/1)檢測反應完全，加入十水硫酸鈉，過濾固體，濾液濃縮得透明油狀物。(290mg, 收率：87%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.36 – 3.28 (m, 2H), 2.96 (dt,
J= 10.4, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (ddd,
J= 10.5, 7.3, 6.0 Hz, 2H), 1.97 – 1.81 (m, 4H), 1.73 (dt,
J= 12.6, 6.8 Hz, 2H), 1.64 – 1.52 (m, 2H)。
中間體(1R,5R)2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯的合成：
步驟1：(2S,3S)-1-(三級丁氧羰基)-3-羥基吡咯啶-2-羧酸的合成：
(2S,3S)-3-羥基吡咯啶-2-羧酸(1.31g, 10mmol)溶於四氫呋喃(20mL)與水(10mL)中，加入氫氧化鈉(0.80g, 20mmol)與Boc酸酐(3.30g, 15mmol)，室溫攪拌15小時，乙酸乙酯萃取，水層用1N鹽酸調pH=2.0，乙酸乙酯萃取，濃縮得白色固體。(1.5g, 收率：65%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)δ 4.82 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.62 (q,
J= 9.3 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.12 (dd,
J= 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.94 (ddd,
J= 10.0, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)。
步驟2：(2R,3S)-3-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
(2S,3S)-1-(三級丁氧羰基)-3-羥基吡咯啶-2-羧酸(1.5g, 6.5mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，加入硼烷二甲硫醚(2M/L, 14.3mmol)，加熱至回流3小時，冷卻至室溫，滴加甲醇淬滅反應，濃縮後柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得透明油狀物。(1.2g, 收率：85.7%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.42 – 4.21 (m, 1H), 3.66 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 3.52 – 3.35 (m, 3H), 2.19 – 2.04 (m, 1H), 1.90 – 1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟3：(2R,3S)3-(甲基磺醯氧基)-2-((甲基磺醯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯的合成：
(2R,3S)-3-羥基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.16g, 5.3mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入三乙胺(2.26g, 22.4mmol)，甲磺醯氯(1.83g, 16mmol)，室溫反應2小時，加入冰水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後直接用於下一步反應。
步驟4：(1R,5R)-6-苄基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯的合成：
(2R,3S)3-(甲基磺醯氧基)-2-((甲基磺醯氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.0g, 5.3mmol)溶於甲苯(20mL)中，加入苄胺(1.71g, 16mmol)，加熱至110
oC，反應15小時，冷卻至室溫，過濾固體，濾液濃縮後柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得淡黃油狀物。(890mg, 收率：58%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 – 7.18 (m, 5H), 4.31 – 4.15 (m, 1H), 3.99 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 3.67 (d,
J= 14.7 Hz, 4H), 3.18 (dd,
J= 6.4, 4.3 Hz, 2H), 1.69 – 1.53 (m, 2H), 1.44 (d,
J= 15.2 Hz, 9H)。
步驟5：(1R,5R)2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯的合成：
(1R,5R)-6-苄基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸三級丁酯(145mg, 0.5mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入鈀碳(10%, 100mg)，氫氣球壓力下反應20小時，過濾，濾液濃縮得透明固體。(90mg, 收率：90.3%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.11 (dd,
J= 10.7, 6.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.72 (td,
J= 10.8, 6.9 Hz, 2H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 2.07 (tt,
J= 16.0, 7.9 Hz, 2H), 1.47 (d,
J= 4.2 Hz, 12H)。
實例1：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺
將化合物2-氯-3-氟吡啶-4-胺(4.22g, 28.80mmol)溶於乙腈(50mL)中，然後加入NIS(7.77g, 34.55mmol)和對甲基苯磺酸(248mg, 1.44mmol)，加熱至70
oC攪拌反應16個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，析出固體，過濾，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗，水洗，真空乾燥得到目標化合物直接用於下一步。(7.5g，收率：98%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.17 (s, 1H), 4.83 (s, 2H).
步驟2：4-胺基-6-氯-5-氟菸鹼腈的合成
將化合物2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(7.7g, 28.26mmol)和Zn(CN)
2(4.32g, 36.74mmol)溶于無水DMF(150mL)中，然後加入Pd(PPh
3)
4(1.63g, 1.41mmol)和4A分子篩(2.5g)，置換氮氣，在氮氣氛圍下加熱至100
oC攪拌反應3個小時。反應完畢後，過濾除去固體，溶液冷卻至室溫，加入300mL水稀釋反應液，析出固體，過濾，固體用水洗，真空乾燥得到粗產品直接用於下一步。(4.85g, 收率：100%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 2H).
步驟3：4-胺基-6-氯-5-氟菸鹼酸的合成
將化合物4-胺基-6-氯-5-氟菸鹼腈(4.85g, 28.26mmol)溶於50%H
2SO
4(50mL)中，加熱至120
oC攪拌反應6個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，將反應液緩慢倒入碎冰中，析出固體，過濾，固體用水洗。用乙酸乙酯溶解固體，加入飽和碳酸鈉水溶液洗，收集水相，水相用10%鹽酸調節PH至2-3，析出固體，過濾，真空乾燥得到類白色固體。(4.62g，收率：85.8%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.59 (s, 2H).
步驟4：7-氯-8-氟-4-羥基吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮的合成
將化合物4-胺基-6-氯-5-氟菸鹼酸加入反應瓶中，然後加入POCl
3(50mL)，加熱至90
oC攪拌反應4個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，濃縮反應液得到油狀物溶于無水四氫呋喃(20mL)中，然後滴加到硫氰酸銨(3.67g, 48.28mmol)的四氫呋喃(80mL)中，室溫攪拌反應24個小時。反應完畢後，用水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和使用水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體。然後加入10ml乙酸乙酯打漿，過濾，得到淡黃色固體。(4.52g, 收率：80.8%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.29 (s, 1H), 12.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
步驟5：7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
將化合物7-氯-8-氟-4-羥基吡啶並[4,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮(4.52g, 19.51mmol)溶于無水DMF(50mL)中，然後加入甲醇鈉(1.06g, 19.51mmol)，室溫下攪拌10分鐘後，滴加碘甲烷(2.77g, 1.21mL, 19.51mmol)，室溫攪拌反應2小時。反應完畢後，加入冷水稀釋反應液，析出固體，過濾，固體用水洗，真空乾燥得到黃色固體。(3.0g, 收率：66%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.24 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).
步驟6：4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3-d]嘧啶的合成
將化合物7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-醇(420mg, 1.71mmol)溶於三氯氧磷(4mL)中，然後加入DIEA(442mg, 3.42mmol)，加熱至90oC反應3個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，濃縮除去過量的三氯氧磷。然後溶於乙酸乙酯中，依次飽和食鹽水和水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品直接用於下一步。(450mg, 收率：100%)。
步驟7： (S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3-d]嘧啶(450mg, 1.71mmol)溶于無水DMF(10mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(1.10g, 8.55mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈2鹽酸鹽(339mg, 1.71mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌10分鐘後，然後加入二碳酸二三級丁酯(747mg, 3.42mmol)，室溫下攪拌反應16個小時。反應完畢後，攪拌下加入100mL冷水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到類白色固體。(710mg, 收率：91.6%)。
1H NMR (600MHz, CDCl
3) δ 8.80 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.45 (dd,J = 13.9, 3.5Hz, 1H), 4.28 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.66 (d,J = 8.6Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.87 – 2.74 (m, 1H), 2.69 (dd,J = 16.8, 5.9Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
步驟8： (2S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(700mg, 1.55mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷卻下加入85%間氯過氧苯甲酸(378mg, 1.86mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應30分鐘。反應完畢後，用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品直接用於下一步。(725mg, 收率：100%)。
步驟9：(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成：
將化合物(2S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(725mg, 1.55mmol)溶于無水甲苯(10mL)中，然後加入(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(0.31g, 2.71mmol)，在冰水浴冷卻下加入三級丁醇鈉(0.30g, 3.09mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應30分鐘。反應完畢後，用冷水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到類白色固體。(510mg, 收率：63%)。
步驟10：(S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(40mg, 0.08mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(30mg, 0.12mmol)溶於1,4-二氧六環/水=5/1(3mL)中，加入碳酸銫(76mg, 0.23mmol)和Pd(PPh
3)
4(45mg, 0.04mmol)，置換氮氣，在氮氣氛圍下加熱至95
oC攪拌反應1個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離得到類白色固體。(20mg, 收率：42%)。
步驟11：2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(20mg,0.03mmoL)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室溫下攪拌反應1個小時。反應完畢後，濃縮反應液，然後溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉溶液調節PH至8-9，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品直接用於下一步。(14mg, 收率：98%)。
步驟12：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(14mg, 0.03mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(5mg, 0.03mmol)和丙烯醯氯(3mg, 0.03mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應5分鐘。反應完畢後，用飽和碳酸鈉淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(10mg, 收率：62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.10 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (dd,
m, 3H), 6.62- 6.57 (m, 1H), 6.48 – 6.31 (m, 1H), 5.83 (dd,
J= 19.7, 11.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.62- 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 3H), 4.10 (d,
J= 12.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.65 (dd,
J= 13.5, 6.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.34- 3.31 (m, 1H), 3.14 – 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 6H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.62 (t,
J= 5.7 Hz, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 2H). MS m/z: 570.75 [M+H]
+
實例2：(S)-2-(1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：(S)-4-(7-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(2S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg, 0.21mmol)溶于無水甲苯(3mL)中，在冰水浴冷卻下加入(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(46mg, 0.32mmol)和三級丁醇鈉(31mg, 0.32mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應3個小時，反應完畢後，用冷水淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，柱層析分率得到類白色固體。(55mg, 收率：47%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.82 (s, 1H), 4.75 (dt,J = 23.5, 12.9Hz, 3H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (d,J = 11.7Hz, 1H), 4.18 – 3.88 (m, 4H), 3.82 (t,J = 10.1Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.23 (dd,J = 16.7, 8.9Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.80 (dd,J = 16.7, 3.9Hz, 1H), 2.55 – 2.37 (m, 2H), 2.34 – 2.21 (m, 3H), 2.15 (dt,J = 13.5, 6.8Hz, 2H), 2.02 (dd,J = 11.3, 6.9Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
步驟2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(57mg, 0.10mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(33mg, 0.13mmol)溶於1,4-二氧六環/水=5/1(3mL)中，加入碳酸銫(102mg, 0.31mmol)和Pd(PPh
3)
4(60mg, 0.05mmol)，置換氮氣，在氮氣氛圍下加熱至95
oC攪拌反應1個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離得到類白色固體。(38mg，收率：57%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.09 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.73 – 4.57 (m, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 4H), 3.87 -3.82 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.87 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.54 – 2.38 (m, 2H), 2.38 – 2.20 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.81 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.71(m, 2H), 1.50 (s, 9H).
步驟3：(S)-2-(4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(38mg, 0.06mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)，室溫下攪拌反應1個小時。反應完畢後，濃縮反應液，然後溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉調節PH至8-9，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品直接用於下一步。(32mg, 收率：100%)。
步驟4：(S)-2-(1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-2-(4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(15mg, 0.03mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(5mg, 0.033mmol)和丙烯醯氯(3mg, 0.03mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應5分鐘。反應完畢後用飽和碳酸鈉淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(8mg，收率：49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.13 (s, 1H), 7.21 (d,
J= 3.8 Hz, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (d,
J= 15.4 Hz, 1H), 5.82 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.62 (d,
J= 14.6 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 11.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.66 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 3.35 (dd,
J= 16.9, 7.6 Hz, 1H), 3.15 – 2.94 (m, 4H), 2.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.63 (d,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.45 (ddd,
J= 26.5, 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.28 (dd,
J= 16.8, 8.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.81 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.73 (d,
J= 6.2 Hz, 2H). MS m/z: 596.68 [M+H]
+
實例3：(S)-2-(4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-2-(4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(15mg, 0.03mmol)和2-氟丙烯酸(4mg, 0.04mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入HATU(16mg, 0.04mmol)，用冰水浴冷卻至0
oC-10
oC後，加入DIEA(6mg, 0.04mmol)，在0
oC-10
oC攪拌反應4個小時。反應完畢後，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應液，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(8mg, 收率：47%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.14 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 5.60 - 5.38(m, 1H), 5.28 (dd, J = 16.8Hz, 1H), , 4.82 (s, 2H), 4.62 (d,
J= 14.6 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 11.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.66 (d,
J= 4.6 Hz, 1H), 3.35 (dd,
J= 16.9, 7.6 Hz, 1H), 3.15 – 2.94 (m, 4H), 2.87 (t,
J= 6.1 Hz, 2H), 2.63 (d,
J= 5.9 Hz, 2H), 2.45 (ddd,
J= 26.5, 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.28 (dd,
J= 16.8, 8.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.81 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.73 (d,
J= 6.2 Hz, 2H)MS m/z: 614.6 [M+H]
+
應用製備方法1製備得到實例4-48化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 4 | 2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588.2 | |
| 5 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588.2 | |
| 6 | 2-((S)-4-((8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606.2 | |
| 7 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614.7 | |
| 8 | 2-((S)-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 632.7 | |
| 9 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543 | |
| 10 | 2-氟-1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561.6 | |
| 11 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561.6 | |
| 12 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5， 6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 579.6 | |
| 13 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569.3 | |
| 14 | 2-氟-1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587.7 | |
| 15 | 1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6 ，7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1- 酮 | 587.7 | |
| 16 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2- 烯-1-酮 | 605.6 | |
| 17 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 18 | 2-((S)-4-((8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606 | |
| 19 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(4-氟- 5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606 | |
| 20 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 624 | |
| 21 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-(((四氫-1H-吡咯嗪- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 22 | (S)-2-(4-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | ||
| 23 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2- 氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 632 | |
| 24 | 2-((2S)-4-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H- 吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 650 | |
| 25 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶- 2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561.6 | |
| 26 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 579.6 | |
| 27 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(4-氟-5， 6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 579.2 | |
| 28 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(4- 氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 597.2 | |
| 29 | 1-(((1R,5R)-6-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 30 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-((四氫-1H- 吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1- 酮 | 605 | |
| 31 | 1-(((1R,5R)-6-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2- 氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2- 烯-1-酮 | 605.6 | |
| 32 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-7-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 623.2 | |
| 33 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉- 4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571.3 | |
| 34 | 2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 589 | |
| 35 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 589 | |
| 36 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8- 四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 607 | |
| 37 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 597.3 | |
| 38 | (S)-2-(4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 615 | |
| 39 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 615 | |
| 40 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 633 | |
| 41 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 544.6 | |
| 42 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7]-(5,6,7,8- 四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 562 | |
| 43 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 562 | |
| 44 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5， 6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 580 | |
| 45 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉- 4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 570 | |
| 46 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 588 | |
| 47 | 1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6 ，7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1- 酮 | 588 | |
| 48 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯並嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2- 烯-1酮 | 606 |
實例49：2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：4,4,5,5-四甲基-2-(硫代色滿8-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷的合成
向圓底燒瓶中加入8-溴-硫代色滿(114mg, 0.5 mmol)，雙聯頻那醇硼酸酯(279mg，1.1mmol)，Pd(dppf)Cl
2(37mg，0.05mmol)和醋酸鉀(147mg，1.5mmol)。置換氮氣後，加入預先除氧的無水1，4-二氧六環(5mL)。所得懸濁液在100°C下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水(20 mL)和甲基三級丁基醚(20 mL)萃取反應混合物。分層後，用甲基三級丁基醚萃取水相。合併後的有機相經飽和食鹽水洗(50 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘黑褐色油狀物經柱層析(矽膠, 乙酸乙酯：石油醚=1：40)純化得無色粘稠物。(42 mg, 0.152mmol，收率：30%)
步驟2：(S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫氰酸-8-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
向圓底燒瓶中加入(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(52 mg, 0.1 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(硫代色滿8-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷(42 mg, 0.15 mmol)、四三苯基膦鈀(46 mg, 0.4 mmol)和碳酸銫(98 mg, 0.3 mmol)。置換氮氣後，加入預先去氧的1,4-二氧六環(2 mL)和水(0.4 mL)。反應液在100℃下攪拌3小時。加入乙酸乙酯(15 mL)和水(15 mL)。搖震、分層後，水相被乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併後的有機相被飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘棕色粘稠物被製備TLC(矽膠, 甲醇：二氯甲烷=1：9)純化得到淺黃色固體。(32 mg, 0.05mmol，收率：50%)MS m/z: 634.7 [M+H]
+。
步驟3：2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
室溫下，向(S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫氰酸-8-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(32 mg, 0.05 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室溫下攪拌1小時。加入二氯甲烷(7mL)並真空濃縮。向所得殘留物中加入二氯甲烷(5 mL)再次濃縮並重複此過程一次。所得黃色固體直接用於下一步。
步驟4：2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室溫下，向2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.05mL，0.35mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中慢滴丙烯醯氯(0.01 mL, 0.122 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液。將反應液在室溫下攪拌15分鐘。加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，搖振、分離後用二氯甲烷(10 mL)萃取水相。合併有機相，經飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，旋蒸得粘稠物。用製備TLC(甲醇：二氯甲烷=1：8)純化得到白色固體(17 mg, 兩步總收率：57%)。MS m/z: 588.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.27 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.66-6.56 (m, 1H), 6.42 (d,
J= 16 Hz, 1H), 5.86 (d,
J= 12 Hz, 1H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.65 – 4.60 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.10 – 4.07 (m, 1H), 3.85 – 3.81 (m, 1H), 3.72 – 3.25 (m, 4H), 3.06-2.78 (m, 10 H), 2.32 – 1.98 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 3H).
實例50：2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-7-(異色胺-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：2-(異色滿-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷的合成
向圓底燒瓶中加入5-溴異色滿(198 mg, 0.93 mmol)，雙聯頻那醇硼酸酯(709mg，2.8mmol)，Pd(dppf)Cl
2(102mg，0.14mmol)和醋酸鉀(274mg，2.8mmol)。置換氮氣後，加入預先除氧的無水1，4-二氧六環(10mL)。所得懸濁液在100°C下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水(20 mL)和甲基三級丁基醚(20 mL)萃取反應混合物。分層後，用甲基三級丁基醚萃取水相。合併後的有機相經飽和食鹽水洗(50 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘黑褐色油狀物經柱層析(矽膠, 乙酸乙酯：石油醚=1：30)純化得無色油狀物。(196 mg, 0.754mmol，收率：81%)
步驟2：(S)-2-(氰甲基)-4-(8-氟-7-(異色滿-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
向圓底燒瓶中加入 (S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(55 mg, 0.106 mmol)、2-(異色滿-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷(52 mg, 0.2 mmol)、四三苯基膦鈀(49 mg, 0.0424 mmol)和碳酸銫(104 mg, 0.32 mmol)。置換氮氣後，加入預先去氧的1,4-二氧六環(2 mL)和水(0.4 mL)。反應液在100℃下攪拌3小時。加入乙酸乙酯(15 mL)和水(15 mL)。搖震、分層後，水相被乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併後的有機相被飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘棕色粘稠物被製備TLC(矽膠, 甲醇：二氯甲烷=1：9)純化得到淺黃色粉末。(16 mg, 0.0259mmol，收率：24%)MS m/z: 618.7 [M+H]
+。
步驟3：2-((S)-4-(8-氟-7-(等色胺-5-基)-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
室溫下，向(S)-2-(氰甲基)-4-(8-氟-7-(異色滿-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(16 mg, 0.0259 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室溫下攪拌1小時。加入二氯甲烷(7mL)並真空濃縮。向所得殘留物中加入二氯甲烷(5 mL)再次濃縮並重複此過程一次。所得黃色固體直接用於下一步。
步驟4：2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-7-(異色胺-5-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室溫下，向2-((S)-4-(8-氟-7-(等色胺-5-基)-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.06mL，0.42mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中慢滴丙烯醯氯(0.01 mL, 0.122 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液。將反應液在室溫下攪拌15分鐘。加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，搖振、分離後用二氯甲烷(10 mL)萃取水相。合併有機相，經飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，旋蒸得粘稠物。用製備TLC(甲醇：二氯甲烷=1：9)純化得到白色固體(3 mg, 0.0052mmol，兩步總收率：20%)。MS m/z: 572.7 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.13 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 6.42 (d,
J= 16 Hz, 1H), 5.86 (d,
J= 12 Hz, 1H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.56-4.40 (m, 3H), 4.10 – 4.14 (m, 1H), 3.94 (t,
J= 8.0 Hz, 2 H), 3.85 – 3.81 (m, 1H), 3.72 – 3.25 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.80-2.52 (m, 7 H), 2.32 – 1.98 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 3H).
實例51：2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：2-(苯並噻吩-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷的合成
向圓底燒瓶中加入7-溴苯並[b]噻吩(150 mg, 0.7 mmol)，雙聯頻那醇硼酸酯(533mg，2.1mmol)，Pd(dppf)Cl
2(102mg，0.14mmol)和醋酸鉀(206mg，2.1mmol)。置換氮氣後，加入預先除氧的無水1，4-二氧六環(5mL)。所得懸濁液在100°C下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水(20 mL)和甲基三級丁基醚(20 mL)萃取反應混合物。分層後，用甲基三級丁基醚萃取水相。合併後的有機相經飽和食鹽水洗(50 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘黑褐色油狀物經柱層析(矽膠, 乙酸乙酯：石油醚=1：40)純化得無色粘稠物。(160 mg, 0.615mmol，收率：99%)
步驟2：(S)-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
向圓底燒瓶中加入 (S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(26 mg, 0.05 mmol)、2-(苯並噻吩-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷(26 mg, 0.1 mmol)、四三苯基膦鈀(23 mg, 0.02 mmol)和碳酸銫(29 mg, 0.15 mmol)。置換氮氣後，加入預先去氧的1,4-二氧六環(2 mL)和水(0.4 mL)。反應液在100℃下攪拌3小時。加入乙酸乙酯(15 mL)和水(15 mL)。搖震、分層後，水相被乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併後的有機相被飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘棕色粘稠物被製備TLC(矽膠, 甲醇：二氯甲烷=1：9)純化得到淺黃色固體。(16 mg, 0.0259mmol，收率：52%)MS m/z: 618.7 [M+H]
+。
步驟3：2-((S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
室室溫下，向(S)-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(16 mg, 0.0259 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室溫下攪拌1小時。加入二氯甲烷(10mL)並真空濃縮。向所得殘留物中加入二氯甲烷(5 mL)再次濃縮並重複此過程一次。所得黃色固體直接用於下一步。
步驟4：2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室溫下，向2-((S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.06mL，0.42mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中慢滴丙烯醯氯(0.01 mL, 0.122 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液。將反應液在室溫下攪拌15分鐘。加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，搖振、分離後用二氯甲烷(10 mL)萃取水相。合併有機相，經飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，旋蒸得粘稠物。用製備TLC(甲醇：二氯甲烷=1：8)純化得到淺黃色粉末(10 mg, 0.0175mmol，兩步總收率：67%)。MS m/z: 572.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.12 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 6.66 -6.56 (m, 1H), 6.40 (d,
J= 16 Hz, 1H), 5.86 (d,
J= 12 Hz, 1H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.10 – 4.14 (m, 1H), 3.89 – 3.85 (m, 1H), 3.70 – 3.30 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.32 – 1.70 (m, 8H).
實例52：2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：4,4,5,5-四甲基-2-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷的合成
向圓底燒瓶中加入2-溴-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚(180 mg, 0.86 mmol)，雙聯頻那醇硼酸酯(655mg，2.58mmol)，Pd(dppf)Cl
2(126mg，0.172mmol)和醋酸鉀(253mg，2.58mmol)。置換氮氣後，加入預先除氧的無水1，4-二氧六環(6mL)。所得懸濁液在100°C下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水(20 mL)和甲基三級丁基醚(20 mL)萃取反應混合物。分層後，用甲基三級丁基醚萃取水相。合併後的有機相經飽和食鹽水洗(50 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘黑褐色油狀物經柱層析(矽膠, 乙酸乙酯：石油醚=1：40)純化得無色粘稠物。(101 mg, 0.395mmol，收率：46%)
步驟2：(2S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
向圓底燒瓶中加入(S)-4-(7-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(30 mg, 0.058 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷(26 mg, 0.104 mmol)、四三苯基膦鈀(27 mg, 0.023 mmol)和碳酸銫(57 mg, 0.174 mmol)。置換氮氣後，加入預先去氧的1,4-二氧六環(2 mL)和水(0.4 mL)。反應液在100℃下攪拌3小時。加入乙酸乙酯(15 mL)和水(15 mL)。搖震、分層後，水相被乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合併後的有機相被飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘棕色粘稠物被製備TLC(矽膠, 甲醇：二氯甲烷=1：9)純化得到淺黃色固體。(15 mg, 0.0244mmol，收率：42%)MS m/z: 614.7 [M+H]
+。
步驟3：2-((2S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室溫下，向(2S)-2-(氰基甲基)-4-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(15 mg, 0.0244 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。所得溶液在室溫下攪拌1小時。加入二氯甲烷(10mL)並真空濃縮。向所得殘留物中加入二氯甲烷(5 mL)再次濃縮並重複此過程一次。所得黃色固體直接用於下一步。
步驟4：2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在室溫下，向2-((2S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中慢滴丙烯醯氯(0.005 mL, 0.061 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液。將反應液在室溫下攪拌15分鐘。加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，搖振、分離後用二氯甲烷(10 mL)萃取水相。合併有機相，經飽和食鹽水洗(10 mL)，硫酸鈉乾燥，旋蒸得粘稠物。用製備TLC(甲醇：二氯甲烷=1：8)純化得到淺黃色粉末(10 mg, 0.0176mmol，兩步總收率：72%)。MS m/z: 568.6 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 7.42 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.66 -6.56 (m, 1H), 6.42 (d,
J= 16 Hz, 1H), 5.86 (d,
J= 12 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.61 – 4.45 (m, 3H), 4.11 – 4.07 (m, 1H), 3.81 – 3.76 (m, 1H), 3.60 – 3.38 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2 H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.32 – 1.80 (m, 8H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.15-0.11 (m, 1H).
應用製備方法1製備得到實例53-72化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 53 | 2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606.6 | |
| 54 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-7-(5-氟硫色滿-8-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606.6 | |
| 55 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 586.7 | |
| 56 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-((1aS，6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 568.7 | |
| 57 | 2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-((1aS，6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 586.7 | |
| 58 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 568.7 | |
| 59 | 2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 586.7 | |
| 60 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-7-(2-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570.3 | |
| 61 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 594.3 | |
| 62 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 612.3 | |
| 63 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS，6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 594.3 | |
| 64 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS，6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 612.3 | |
| 65 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 594.3 | |
| 66 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 612.3 | |
| 67 | 2-(((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 612.3 | |
| 68 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 630.3 | |
| 69 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((( 1aS，6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 612.3 | |
| 70 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS，6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 630.3 | |
| 71 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((( 1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 612.3 | |
| 72 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 630.3 |
實例73：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：(S)-4-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物7-溴-2,4-二氯喹唑啉(200mg, 0.72mmol)溶於DMF(5mL)中，然後加入DIEA(465mg, 3.60mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈2鹽酸鹽(142mg, 0.72mmol)，室溫下攪拌反應30分鐘。然後加入二碳酸二三級丁酯(472mg, 2.16mmol)，加熱至60
oC反應攪拌反應16個小時。反應完畢後，攪拌下加入20mL冷水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到類白色固體。(200mg，收率：60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.06 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,
J= 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.37 (d,
J= 13.3 Hz, 1H), 4.27 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 4.15 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 3.71 (dd,
J= 13.6, 3.7 Hz, 1H), 3.59 – 3.48 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
步驟2：(S)-4-(7-溴-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(149mg, 1.29mmol)溶于無水四氫呋喃(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入60%NaH(52mg, 1.29mmol)，室溫下攪拌反應20分鐘後，加入(S)-4-(7-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(200mg, 0.43mmol)，室溫下攪拌反應1個小時。反應完畢後，用冷水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和是用水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到類白色固體。(200mg, 收率：85%)
步驟3：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-溴-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(30mg, 0.06mmol)和2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(19mg, 0.07)溶於二氧六環/水=5/1(3mL)中，然後加入碳酸銫(54mg, 0.17mmol)和Pd(PPh
3)
4(30mg, 0.03mmol)，置換氮氣，加熱至90
oC攪拌反應1小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(28mg, 收率：80%)。
1H NMR (300MHz, CDCl
3) δ 7.96 (dd,J = 8.2, 1.1Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 8.1, 1.1Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.75 (t,J = 1.7Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 5.6, 2.7Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.5, 1.6Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.6Hz, 1H), 4.86 (d,J = 5.8Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d,J = 11.5Hz, 1H), 4.47 – 4.25 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.64 – 3.22 (m, 4H), 3.01 – 2.55 (m, 6H), 2.25 (d,J = 6.3Hz, 1H), 2.18 – 1.89 (m, 3H), 1.54 (s, 9H).
步驟4：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(28mg, 0.04mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)，在室溫下攪拌反應一個小時。反應完畢後，濃縮反應液，然後溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉水溶液調節PH至8-9，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品直接用於下一步。(23mg, 收率：100%)。
步驟5：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(23mg, 0.04mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(8mg, 0.06mmol)和丙烯醯氯(5mg, 0.05mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應5分鐘。反應完畢後，用飽和碳酸鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離得到類白色固體。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7.96 - 7.74 (m, 4H), 7.54 (d,
J= 7.1 Hz, 2H), 7.43 (d,
J= 4.9 Hz, 2H), 7.34 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 6.49 – 6.32 (m, 1H), 5.84 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.55 – 4.31 (m, 2H), 3.89 – 3.43 (m, 4H), 3.10 -2.88 (m, 6H), 2.33 (s, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 4H). MS m/z: 581.58 [M+H]
+
實例74：2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈的合成
步驟1：化合物2-胺基-3-氟-4-溴苯甲醯胺的合成
將化合物2-胺基-3-氟-4-溴苯甲酸(5.0 g，20 mmol)溶於50 ml DMF中，攪拌溶解後在室溫下一次加入TBTU(16.0 g, 50 mmol)，NH
4Cl(27.0 g, 50 mmol)，DIEA(14 ml，80 mmol)，反應體系在室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應體系中加入約300 ml的水，有大量固體析出。待固體不在析出時，抽濾得到淡黃色固體直接用於下一步。(3.7g，收率：74%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.25 (s, 2H).
步驟2：化合物7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇的合成
將化合物2-胺基-4-溴-5-氯苯甲醯胺(3.6 g，14.4 mmol)溶於40 ml DMF 中，攪拌溶解後在室溫下一次加入CDI (9.3 g, 57.7 mmol)，K
2CO
3(8.0 g, 50 mmol)，反應體系加熱到80
oC攪拌過夜。反應結束後，向反應體系中加入約300 ml的水，有大量固體析出。待固體不在析出時，抽濾得到淡黃色固體直接用於下一步。(3.9 g，收率：90 %)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.34 (s,1H), 11.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
步驟3：化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉的合成
將化合物7-溴-6-氯喹唑啉-2,4-二醇(3.9g, 14 mmol) 溶於50 ml的POCl
3中，室溫下加入約5ml N,N-二乙基苯胺。將反應體系加熱到110℃攪拌過夜。反應結束後，將反應體系減壓出去溶劑得粗產物。粗產物經柱層析分離(石油醚)得到黃色的固體。(2.62 g, 60%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
步驟4：(S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯的合成
將化合物7-溴-2,4,6-三氯喹唑啉(312 mg, 1 mmol)和DIEA(0.6 ml, 3.5 mmol)溶於10 ml的DMF 中，在冰水浴條件下分批加入2-氰基哌嗪(198 mg, 1 mmol)。反應攪拌恢復至室溫，TLC監測反應結束後，加入Boc
2O(0.6 ml, 2.5 mmol),反應在室溫條件下繼續攪拌2小時，反應結束後，向反應體系中加入約70 ml的飽和氯化鈉溶液，並用乙酸乙酯萃取分液。有機相經無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑得淡黃色固體直接用於下一步反應。(450 mg, 收率90%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
步驟5：三級丁基(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪- 1-羧酸鹽的合成
將(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(173mg, 1.5mmol)溶於超乾THF(15mL)中，冰水浴條件下，加入60%的氫化鈉(36 mg, 1.5mmol)，攪拌30 min後，加入化合物(S)-4-(7-溴-2,6-二氯喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(250 mg, 0.5 mmol)，反應體系在室溫攪拌一個小時。待反應結束後，向反應體系中加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取分液後，有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後的得到粗產物，粗產物經柱層析分離得淡黃色固體。(133 mg, 收率：50%)。
步驟6：三級丁基(S)-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸的合成
將化合物三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸鹽(64 mg, 0.11 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(43 mg, 0.17 mmol)和Cs
2CO
3(72 mg, 0.22 mmol)溶於1,4-二氧六環和水(4 ml/1 ml)的共溶劑中，抽換氮氣後加入Pd(PPh
3)
4催化劑(13 mg, 0.01 mmol)。反應體系在90
oC下攪拌一小時，反應結束後，將反應體系用乙酸乙酯萃取，分液，有機相乾燥後減壓除去溶劑得粗產物。粗產物經柱層析分離得淡黃色固體(50mg, 收率：80%)。
步驟7：2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈的合成
將化合物三級丁基(S)-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸(31mg, 0.1 mmol)溶於DCM和CF
3COOH (3 ml/1ml)的共溶劑中，室溫攪拌一個小時，反應結束後將反應體系裡的有機溶劑減壓除去，加入二氯甲烷溶解後再次旋乾，同樣的操作再重複一次。得到的粗產物直接用於下一步的反應溶於3ml超乾二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1 ml, 0.5 mmol)和丙烯醯氯(0.05 ml, 0.2 mmol)後，反應體系在室溫條件下攪拌一小時。反應結束後，將反應體系旋乾，加入乙酸乙酯溶解，有機相用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取分液後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑後得粗產物，粗產物經PLC分離後得類白色固體。(10 mg, 收率：34%)
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.27 (m,1H), 7.21 (m,1H),7.02 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 3H),3.38-3.13 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74-1.41 (m, 8H). MS m/z: 585.27 [M+H]
+
實例75：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘- 1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
步驟1：化合物2-胺基-4-溴-5-氯苯甲醯胺的合成
將化合物2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸(5.0 g，20 mmol)溶於50 ml DMF 中，攪拌溶解後在室溫下一次加入TBTU(16.0 g, 50 mmol)，NH
4Cl(27.0 g, 50 mmol)，DIEA(14 ml，80 mmol)，反應體系在室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應體系中加入約300 ml 的水，有大量固體析出。待固體不在析出時，抽濾得到淡黃色固體直接用於下一步。(3.6g，收率：72%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.27 (s, 2H).
步驟2：化合物7-溴-6-氯喹唑啉-2,4-二醇的合成
將化合物2-胺基-4-溴-5-氯苯甲醯胺(3.6 g，14.4 mmol)溶於40 ml DMF 中，攪拌溶解後在室溫下一次加入CDI (9.3 g, 57.7 mmol)，K
2CO
3(8.0 g, 50 mmol),反應體系加熱到80
oC攪拌過夜。反應結束後，向反應體系中加入約300 ml 的水，有大量固體析出。待固體不在析出時，抽濾得到淡黃色固體直接用於下一步。(3.9 g，收率：90 %)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.34 (s,1H), 11.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
步驟3：化合物7-溴-2,4,6-三氯喹唑啉的合成
將化合物7-溴-6-氯喹唑啉-2,4-二醇(3.9g, 14 mmol) 溶於50 ml的POCl
3中，室溫下加入約5ml N,N-二乙基苯胺。將反應體系加熱到110℃攪拌過夜。反應結束後，將反應體系減壓出去溶劑得粗產物。粗產物經柱層析分離(石油醚)得到黃色的固體。(2.62 g, 60%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
步驟4：化合物(S)-4-(7-溴-2,6-二氯喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯的合成
將化合物7-溴-2,4,6-三氯喹唑啉(312 mg, 1 mmol)和DIEA(0.6 ml, 3.5 mmol)溶於10 ml的DMF中，在冰水浴條件下分批加入2-氰基哌嗪(198 mg, 1 mmol)。反應攪拌恢復至室溫，TLC監測反應結束後，加入Boc
2O(0.6 ml, 2.5 mmol)，反應在室溫條件下繼續攪拌2小時，反應結束後，向反應體系中加入約70 ml的飽和氯化鈉溶液，並用乙酸乙酯萃取分液。有機相經無水硫酸鈉乾燥後，減壓除去溶劑得淡黃色固體直接用於下一步反應。(450 mg, 收率90%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
步驟5：三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪- 1-羧酸鹽的合成
將(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(173mg, 1.5mmol)溶於超乾THF(15mL)中，冰水浴條件下，加入60%的氫化鈉(36 mg, 1.5mmol)，攪拌30 min後，加入化合物(S)-4-(7-溴-2,6-二氯喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(250 mg, 0.5 mmol)，反應體系在室溫攪拌一個小時。待反應結束後，向反應體系中加水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取分液後，有機相用無水硫酸鈉乾燥。減壓除去溶劑後的得到粗產物，粗產物經柱層析分離得淡黃色固體。(150 mg, 收率：52%)。
步驟6：三級丁基(S)-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸的合成
將化合物三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪- 1-羧酸鹽(64 mg, 0.11 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(43 mg, 0.17 mmol)和Cs
2CO
3(72 mg, 0.22 mmol)溶於1,4-二氧六環和水(4 ml/1 ml)的共溶劑中，抽換氮氣後加入Pd(PPh
3)
4催化劑(13 mg, 0.01 mmol)。反應體系在90
oC下攪拌一小時，反應結束後，將反應體系用乙酸乙酯萃取，分液，有機相乾燥後減壓除去溶劑得粗產物。粗產物經柱層析分離得淡黃色固體(62 mg, 收率：89%)。
步驟7：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物三級丁基(S)-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸(62 mg, 0.1 mmol)溶於DCM和CF
3COOH (3 ml/1ml)的共溶劑中，室溫攪拌一個小時，反應結束後將反應體系裡的有機溶劑減壓除去，加入二氯甲烷溶解後再次旋乾，同樣的操作再重複一次。得到的粗產物直接用於下一步的反應溶於3ml超乾二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1 ml, 0.5 mmol)和丙烯醯氯(0.05 ml, 0.2 mmol)後，反應體系在室溫條件下攪拌一小時。反應結束後，將反應體系旋乾，加入乙酸乙酯溶解，有機相用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取分液後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑後得粗產物，粗產物經PLC分離後得類白色固體。(20 mg, 收率：34%)
1H NMR (400MHz, CDCl
3)
δ8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.27 (m,1H), 7.21 (m,1H),7.02 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 3H),3.38-3.13 (m, 4H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74-1.41 (m, 8H). MS m/z: 585.27 [M+H]
+
實例76：1-(4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
步驟1：4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(56 mg, 0.11 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(43 mg, 0.17 mmol)和Cs2CO3(72 mg, 0.22 mmol)溶於1,4-二氧六環和水(4 ml/1 ml)的共溶劑中，抽換氮氣後加入Pd(PPh3)4催化劑(13 mg, 0.01 mmol)。反應體系在90 oC下攪拌一小時，反應結束後，將反應體系用乙酸乙酯萃取，分液，有機相乾燥後減壓除去溶劑得粗產物。粗產物經柱層析分離得淡黃色固體(33 mg, 收率：50%)。
步驟2：1-(4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
將化合物4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(33 mg, 0.05 mmol)溶於DCM和CF3COOH (3 ml/1ml)的共溶劑中，室溫攪拌一個小時，反應結束後將反應體系裡的有機溶劑減壓除去，加入二氯甲烷溶解後再次旋乾，同樣的操作再重複一次。得到的粗產物直接用於下一步的反應溶於3ml超乾二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1 ml, 0.5 mmol)和丙烯醯氯(0.05 ml, 0.2 mmol)後，反應體系在室溫條件下攪拌一小時。反應結束後，將反應體系旋乾，加入乙酸乙酯溶解，有機相用飽和碳酸鈉溶液中和，萃取分液後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑後得粗產物，粗產物經PLC分離後得類白色固體。(8 mg, 收率：28 %)
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.00 (s, 1H), 7.27 (m,1H), 7.11 (m,1H),7.02 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 2H),3.38-3.13 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.74-1.41 (m, 8H). MS m/z: 585.27 [M+H]+
實例77：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1： (S)-2-(氰基甲基)-4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(200mg, 0.85mmol)溶于無水DMF(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(552mg, 4.27mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈2鹽酸鹽(169mg, 0.85mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應10分鐘，然後加入二碳酸二三級丁酯(372g, 1.70mmol)，加熱至40
oC攪拌反應3個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到淡黃色固體。(335mg, 收率：93%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.18 (d,J = 8.6Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.6Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.47 (dd,J = 13.9, 3.0Hz, 1H), 4.30 (d,J = 12.0Hz, 1H), 4.12 (d,J = 7.1Hz, 1H), 3.82 (d,J = 12.2Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.02 – 2.87 (m, 1H), 2.80 (d,J = 13.8Hz, 1H), 1.52 (s, 9H).
步驟2： (S)-4-(7-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2,7-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg, 0.24mmol)和(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(82mg, 0.71mmol)溶于無水1，4-二氧六環(5mL)中，加入DIEA(92mg, 0.71mmol)，加熱至80
oC攪拌反應16個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(70mg, 收率：59%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.6Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (d,
J= 13.9 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 12.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.73 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 3.64 – 3.47 (m, 2H), 3.45 – 3.25 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86 – 2.61 (m, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.10 (d,
J= 21.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H).
步驟3： (S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(30mg, 0.06mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(19mg, 0.07mmol)溶於1,4-二氧六環/水=5/1(3mL)中，加入碳酸銫(59mg, 0.18mmol)和Pd(PPh
3)
4(35mg, 0.03mmol)，置換氮氣，在氮氣氛圍下加熱至95
oC攪拌反應1個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離得到類白色固體。(27mg，收率：75%)。MS m/z: 598.84 [M+H]
+.
步驟4：2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(27mg, 0.04mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室溫下攪拌反應1個小時。反應完畢後，濃縮反應液，加入飽和碳酸鈉水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物直接用於下一步。
步驟5：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物2-((S)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(22mg, 0.04mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(8mg, 0.06mmol)和丙烯醯氯(5mg, 0.05mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應5分鐘。反應完畢後，加入飽和碳酸鈉淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(18mg，收率：74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.24 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.22- 7.16 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.41 (d,
J= 16.3 Hz, 1H), 5.84 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.84 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 4.47 (d,
J= 14.0 Hz, 1H),4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.84 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.49 (m, 4H), 3.08 (ddd,
J= 16.9, 11.4, 7.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 6H), 2.42 – 2.17 (m, 4H), 2.09 - 2.03 (m, 4H).MS m/z: 552.64 [M+H]
+.
應用製備方法2製備得到實例78-614化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 78 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 599.2 | |
| 79 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基))喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 599.2 | |
| 80 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 617.2 | |
| 81 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 607 | |
| 82 | (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 625.2 | |
| 83 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 625.2 | |
| 84 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 643.2 | |
| 85 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 554.2 | |
| 86 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 572.2 | |
| 87 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 572.2 | |
| 88 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 590.2 | |
| 89 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 580.2 | |
| 90 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 598.2 | |
| 91 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 598.2 | |
| 92 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 616.2 | |
| 93 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 599.2 | |
| 94 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 617.2 | |
| 95 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 617.2 | |
| 96 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 635 | |
| 97 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 625.2 | |
| 98 | (S)-2-(4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 643 | |
| 99 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 643 | |
| 100 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 661 | |
| 101 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜二環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 572.2 | |
| 102 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環丙[3.2.0]庚烷-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 590.2 | |
| 103 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環丙[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 590.2 | |
| 104 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 608.2 | |
| 105 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 598.23 | |
| 106 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 616.2 | |
| 107 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H]-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.2 | |
| 108 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H]-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 634.2 | |
| 109 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 599.6 | |
| 110 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 551.3 | |
| 111 | 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 569.3 | |
| 112 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 569.3 | |
| 113 | 2-((S)-4-(2-(((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1)-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 587 | |
| 114 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 577.3 | |
| 115 | (S)-2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 595.3 | |
| 116 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈 | 595.3 | |
| 117 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 613.3 | |
| 118 | 1-((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7]-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 524.3 | |
| 119 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7]-(5,6,7,8-四氫萘-1)-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 542.3 | |
| 120 | 1-((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 542.4 | |
| 121 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7)((5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環並[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 560 | |
| 122 | 1-((1R,5R)-6-(2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7)((5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 550 | |
| 123 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 568 | |
| 124 | 1-(((1R,5R)-6-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7)((四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 568 | |
| 125 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 586 | |
| 126 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基])哌嗪-2-基)乙腈 | 582.2 | |
| 127 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600.2 | |
| 128 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基))喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600 | |
| 129 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618 | |
| 130 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 608 | |
| 131 | (S)-2-(4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626 | |
| 132 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626 | |
| 133 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 134 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 555 | |
| 135 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 572 | |
| 136 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 573 | |
| 137 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 138 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 581 | |
| 139 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 599 | |
| 140 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 599 | |
| 141 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 142 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 552 | |
| 143 | 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570 | |
| 144 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 570 | |
| 145 | 2-((S)-4-(2-(((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 146 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 578 | |
| 147 | (S)-2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 596 | |
| 148 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基]甲氧基)-7)-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 596 | |
| 149 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 150 | 1-((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7)-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 525 | |
| 151 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]-7)-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543 | |
| 152 | 1-(((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7)((5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543 | |
| 153 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7)((5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561 | |
| 154 | 1-((1R,5R)-6-(2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 551 | |
| 155 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569 | |
| 156 | 1-(((1R,5R)-6-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569.3 | |
| 157 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 158 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600.2 | |
| 159 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618.2 | |
| 160 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618.2 | |
| 161 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 636.2 | |
| 162 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626.2 | |
| 163 | (S)-2-(4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 164 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 165 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 662 | |
| 166 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 573 | |
| 167 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 591.2 | |
| 168 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 169 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 609 | |
| 170 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8)-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 599 | |
| 171 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8)-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 172 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8)-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 173 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-8)-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 635 | |
| 174 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570 | |
| 175 | 2-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基))喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 176 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 177 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606 | |
| 178 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 596 | |
| 179 | (S)-2-(4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 180 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 181 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 632.4 | |
| 182 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543.2 | |
| 183 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561 | |
| 184 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561 | |
| 185 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 579 | |
| 186 | 1-((1R,5R)-6-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569 | |
| 187 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 188 | 1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 189 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 605 | |
| 190 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600.2 | |
| 191 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618.2 | |
| 192 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618.2 | |
| 193 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 636.2 | |
| 194 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626.2 | |
| 195 | (S)-2-(4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644.3 | |
| 196 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644.3 | |
| 197 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 662.3 | |
| 198 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 573.2 | |
| 199 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 591.2 | |
| 200 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 201 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 609 | |
| 202 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 599.2 | |
| 203 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 617.2 | |
| 204 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 617.2 | |
| 205 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 635 | |
| 206 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570 | |
| 207 | 2-((S)-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 208 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 209 | 2-((S)-4-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606 | |
| 210 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 596 | |
| 211 | (S)-2-(4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 212 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 213 | 2-((2S)-4-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 632 | |
| 214 | 1-((1R,5R)-6-(6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543 | |
| 215 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561 | |
| 216 | 1-((1R,5R)-6-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561 | |
| 217 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 579 | |
| 218 | 1-((1R,5R)-6-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569 | |
| 219 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 220 | 1-(((1R,5R)-6-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 221 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 605 | |
| 222 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618 | |
| 223 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 636 | |
| 224 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶酮-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 636 | |
| 225 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 654 | |
| 226 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 227 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 662 | |
| 228 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 662 | |
| 229 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 680 | |
| 230 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 231 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 609 | |
| 232 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 609 | |
| 233 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 627 | |
| 234 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 235 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 635 | |
| 236 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 635 | |
| 237 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 653 | |
| 238 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 239 | 2-((2S)-4-(6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606 | |
| 240 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606 | |
| 241 | 2-((2S)-4-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 624 | |
| 242 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7)((5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 243 | 2-((2S)-4-(6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 632 | |
| 244 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 632 | |
| 245 | 2-((2S)-4-(6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 650 | |
| 246 | 1-((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561 | |
| 247 | 1-((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 579 | |
| 248 | 1-((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 579 | |
| 249 | 1-((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 597 | |
| 250 | 1-(((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 251 | 1-((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 605 | |
| 252 | 1-(((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 605 | |
| 253 | 1-(((1R,5R)-6-(6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 623 | |
| 254 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 582 | |
| 255 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600 | |
| 256 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基))吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600 | |
| 257 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618.2 | |
| 258 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 608 | |
| 259 | (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626 | |
| 260 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626 | |
| 261 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 262 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 555 | |
| 263 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 573.2 | |
| 264 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 573.2 | |
| 265 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 266 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 581 | |
| 267 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 599 | |
| 268 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 599 | |
| 269 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 270 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600.5 | |
| 271 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618 | |
| 272 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-醯基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618 | |
| 273 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 636 | |
| 274 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626 | |
| 275 | (S)-2-(4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 276 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 277 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 662 | |
| 278 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 573 | |
| 279 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 280 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 281 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 609 | |
| 282 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 599 | |
| 283 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 284 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 285 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 635 | |
| 286 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 552 | |
| 287 | 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570 | |
| 288 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570 | |
| 289 | 2-((S)-4-(2-(((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1)-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588 | |
| 290 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 578 | |
| 291 | (S)-2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 596 | |
| 292 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 596 | |
| 293 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 614 | |
| 294 | 1-(((R),5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7]-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 525 | |
| 295 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7)-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543 | |
| 296 | 1-((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543 | |
| 297 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 561 | |
| 298 | 1-((1R,5R)-6-(2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7)((5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 551 | |
| 299 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569 | |
| 300 | 1-(((1R,5R)-6-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569 | |
| 301 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 587 | |
| 302 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 583 | |
| 303 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 601 | |
| 304 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基))吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 601 | |
| 305 | 2-((S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 619 | |
| 306 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 609 | |
| 307 | (S)-2-(4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 627 | |
| 308 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 627 | |
| 309 | 2-((2S)-4-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 645 | |
| 310 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 556 | |
| 311 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 574 | |
| 312 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 574 | |
| 313 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 592 | |
| 314 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 582 | |
| 315 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 600 | |
| 316 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 600 | |
| 317 | 1-((1R,5R)-6-(7-(5-氯異喹啉-4-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮 | 618 | |
| 318 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 553 | |
| 319 | 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571 | |
| 320 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571 | |
| 321 | 2-((S)-4-(2-(((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 589 | |
| 322 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 579 | |
| 323 | (S)-2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 597 | |
| 324 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 597 | |
| 325 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 615 | |
| 326 | 1-((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7)-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 526 | |
| 327 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7)-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 544 | |
| 328 | 1-(((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 544 | |
| 329 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 562 | |
| 330 | 1-((1R,5R)-6-(2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 552 | |
| 331 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 570 | |
| 332 | 1-(((1R,5R)-6-(2-(((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 570 | |
| 333 | 2-氟-1-(((1R,5R)-6-(2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 588 | |
| 334 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600 | |
| 335 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626 | |
| 336 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 555 | |
| 337 | 1-(((1R,5R)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 599 | |
| 338 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618 | |
| 339 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644 | |
| 340 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 591 | |
| 341 | 1-((1R,5R)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 617 | |
| 342 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570 | |
| 343 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 596 | |
| 344 | 1-((1R,5R)-6-(6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7]-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 543 | |
| 345 | 1-((1R,5R)-6-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 569 | |
| 346 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 582 | |
| 347 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 642 | |
| 348 | 1-((1R,5R)-6-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2--2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 589 | |
| 349 | 1-(((1R,5R)-6-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯並嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 615 | |
| 350 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 634 | |
| 351 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 660 | |
| 352 | 1-((1R,5R)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 607 | |
| 353 | 1-((1R,5R)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 633 | |
| 354 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 586 | |
| 355 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氯-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 612 | |
| 356 | 1-((1R,5R)-6-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 559 | |
| 357 | 1-((1R,5R)-6-(6-氯-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 585 | |
| 358 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 599.23 | |
| 359 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 617.22 | |
| 360 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈 | 587.29 | |
| 361 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 617.22 | |
| 362 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 635.21 | |
| 363 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘)-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 594.31 | |
| 364 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 625.24 | |
| 365 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 643.23 | |
| 366 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 613.3 | |
| 367 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 643.23 | |
| 368 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 661.22 | |
| 369 | 1-((1R,5S)-6-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑林-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 542.29 | |
| 370 | 1-((1R,5S)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 572.22 | |
| 371 | 1-((1R,5S)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 590.21 | |
| 372 | 1-((1R,5S)-6-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑林-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 568.3 | |
| 373 | 1-((1R,5S)-6-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 598.23 | |
| 374 | 1-((1R,5S)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.22 | |
| 375 | 1-(((1R,5S)-6-(2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]]-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-8-氟-喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 586.29 | |
| 376 | 1-(((1R,5S)-6-(8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.22 | |
| 377 | 1-(((1R,5S)-6-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 634.21 | |
| 378 | 1-((1R,5S)-6-(2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)8-氟-喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 560.28 | |
| 379 | 1-((1R,5S)-6-(8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 590.21 | |
| 380 | 1-(((1R,5S)-6-(8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 608.2 | |
| 381 | 1-((S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 544.3 | |
| 382 | 1-((S)-4-(8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 574.23 | |
| 383 | 1-((S)-4-(8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 592.22 | |
| 384 | (S)-1-(4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 570.32 | |
| 385 | (S)-1-(4-(8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 600.25 | |
| 386 | (S)-1-(4-(8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 618.24 | |
| 387 | 1-((3S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 588.31 | |
| 388 | 1-((3S)-4-(8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 617.24 | |
| 389 | 1-((3S)-4-(8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 635.23 | |
| 390 | 1-((S)-4-(8-氟--2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 561.29 | |
| 391 | 1-((S)-4-(8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 591.22 | |
| 392 | 1-((S)-4-(8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 609.21 | |
| 393 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 569.29 | |
| 394 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 616.22 | |
| 395 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 634.21 | |
| 396 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈 | 604.28 | |
| 397 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 634.21 | |
| 398 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 652.2 | |
| 399 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 400 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)--2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 642.23 | |
| 401 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 660.22 | |
| 402 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]]-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 630.29 | |
| 403 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 660.22 | |
| 404 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 688.21 | |
| 405 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 559.28 | |
| 406 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 572.22 | |
| 407 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 590.21 | |
| 408 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 568.30 | |
| 409 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 598.23 | |
| 410 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.21 | |
| 411 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]]-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 586.29 | |
| 412 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.22 | |
| 413 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 634.21 | |
| 414 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 560.28 | |
| 415 | 1-((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 590.21 | |
| 416 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 608.2 | |
| 417 | 1-((S)-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 544.3 | |
| 418 | 1-((S)-4-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 574.23 | |
| 419 | 1-((S)-4-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 591.22 | |
| 420 | (S)-1-(4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 570.32 | |
| 421 | (S)-1-(4-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 580.25 | |
| 422 | (S)-1-(4-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 618.24 | |
| 423 | 1-((3S)-4-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 588.31 | |
| 424 | 1-((3S)-4-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 618.24 | |
| 425 | 1-((3S)-4-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 636.23 | |
| 426 | 1-((S)-4-(6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 56229 | |
| 427 | 1-((S)-4-(6-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 592.22 | |
| 428 | 1-((S)-4-(6-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 610.21 | |
| 429 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 587.29 | |
| 430 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 617.22 | |
| 431 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 635.21 | |
| 432 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈 | 605.28 | |
| 433 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 635.21 | |
| 434 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 653.2 | |
| 435 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 612.3 | |
| 436 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 643.23 | |
| 437 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 661.22 | |
| 438 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 631.29 | |
| 439 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 661.22 | |
| 440 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 679.21 | |
| 441 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 560.28 | |
| 442 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 590.21 | |
| 443 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 608.2 | |
| 444 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 586.29 | |
| 445 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.22 | |
| 446 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 634.21 | |
| 447 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 604.28 | |
| 448 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 634.21 | |
| 449 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 652.2 | |
| 450 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 578.27 | |
| 451 | 1-((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 608.2 | |
| 452 | 1-(((1R,5S)-6-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 626.19 | |
| 453 | 1-((S)-4-(6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 562.29 | |
| 454 | 1-((S)-4-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 592.22 | |
| 455 | 1-((S)-4-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 610.21 | |
| 456 | (S)-1-(4-(6,8-二氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 588.31 | |
| 457 | (S)-1-(4-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 618.24 | |
| 458 | (S)-1-(4-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 652.20 | |
| 459 | 1-((3S)-4-(6,8-二氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 606.3 | |
| 460 | 1-((3S)-4-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 636.23 | |
| 461 | 1-((3S)-4-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 655.22 | |
| 462 | 1-((S)-4-(6,8-二氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 580.28 | |
| 463 | 1-((S)-4-(6,8-二氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 610.21 | |
| 464 | 1-((S)-4-(6,8-二氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 628.2 | |
| 465 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 615.20 | |
| 466 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 633.19 | |
| 467 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈 | 603.26 | |
| 468 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 633.19 | |
| 469 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 651.18 | |
| 470 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氯-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 611.28 | |
| 471 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 614.20 | |
| 472 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 632.19 | |
| 473 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 602.26 | |
| 474 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 632.19 | |
| 475 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 650.18 | |
| 476 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 576.25 | |
| 477 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 632.19 | |
| 478 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 650.18 | |
| 479 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 575.25 | |
| 480 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.22 | |
| 481 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 632.20 | |
| 482 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 602.26 | |
| 483 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 632.19 | |
| 484 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 650.18 | |
| 485 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 576.25 | |
| 486 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 606.18 | |
| 487 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 624.17 | |
| 488 | 1-((S)-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 560.27 | |
| 489 | 1-((S)-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 590.20 | |
| 490 | 1-((S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 608.19 | |
| 491 | (S)-1-(4-(6-氯-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 586.29 | |
| 492 | (S)-1-(4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 616.22 | |
| 493 | (S)-1-(4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 634.21 | |
| 494 | 1-((3S)-4-(6-氯-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 604.28 | |
| 495 | 1-((3S)-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基]甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 634.21 | |
| 496 | 1-((3S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 652.20 | |
| 497 | 1-((S)-4-(6-氯-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 578.26 | |
| 498 | 1-((S)-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 608.19 | |
| 499 | 1-((S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 626.18 | |
| 500 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈 | 603.26 | |
| 501 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 633.19 | |
| 502 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 651.18 | |
| 503 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基喹唑啉-4-基哌嗪-2-基乙腈 | 621.25 | |
| 504 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 651.18 | |
| 505 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 669.17 | |
| 506 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基哌嗪-2-基)乙腈 | 628.27 | |
| 507 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 659.20 | |
| 508 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 677.19 | |
| 509 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 647.26 | |
| 510 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 677.19 | |
| 511 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 695.18 | |
| 512 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 576.25 | |
| 513 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯啶嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 606.18 | |
| 514 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 624.17 | |
| 515 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 602.26 | |
| 516 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 632.19 | |
| 517 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 650.18 | |
| 518 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-5-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 620.25 | |
| 519 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 650.18 | |
| 520 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 668.17 | |
| 521 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 594.24 | |
| 522 | 1-((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 624.17 | |
| 523 | 1-(((1R,5S)-6-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮 | 642.16 | |
| 524 | 1-((S)-4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 578.26 | |
| 525 | 1-((S)-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 608.19 | |
| 526 | 1-((S)-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 626.18 | |
| 527 | (S)-1-(4-(6-氯-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 604.28 | |
| 528 | (S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 634.21 | |
| 529 | (S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 652.20 | |
| 530 | 1-((3S)-4-(6-氯-8-氟-2-((((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 622.27 | |
| 531 | 1-((3S)-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 652.20 | |
| 532 | 1-((3S)-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 670.19 | |
| 533 | 1-((S)-4-(6-氯-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 596.25 | |
| 534 | 1-((S)-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 626.18 | |
| 535 | 1-((S)-4-(6-氯-8-氟-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 643.17 | |
| 536 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 549.3 | |
| 537 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 567.3 | |
| 538 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 569.3 | |
| 539 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 553.2 | |
| 540 | 2-((S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571.2 | |
| 541 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 553.2 | |
| 542 | 2-((S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571.2 | |
| 543 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-(((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 593.3 | |
| 544 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯)-4-(2-(((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 545 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 575.3 | |
| 546 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 593.3 | |
| 547 | 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS,6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 593.3 | |
| 548 | 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 593.3 | |
| 549 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯)-4-(2-(((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS,6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 550 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 551 | 2-((2S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-2-((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 615.2 | |
| 552 | (S)-2-(4-(7-(苯並噻吩-7-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 597.2 | |
| 553 | 2-((2S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-4-基)-2-((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 615.2 | |
| 554 | (S)-2-(4-(7-(苯並噻吩-4-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 597.2 | |
| 555 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 583.3 | |
| 556 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫氰酸-8-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 603.2 | |
| 557 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 587.2 | |
| 558 | 2-((S)-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 605.2 | |
| 559 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 601.2 | |
| 560 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫鉻-8-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 621.2 | |
| 561 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 605.2 | |
| 562 | 2-((2S)-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 623.2 | |
| 563 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6,8-二氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 585.3 | |
| 564 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6,8-二氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫氰酸-8-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 605.2 | |
| 565 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 589.2 | |
| 566 | 2-((2S)-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 607.2 | |
| 567 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 567.3 | |
| 568 | 2-((2S)-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 585.3 | |
| 569 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 587.3 | |
| 570 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571.2 | |
| 571 | 2-((S)-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 589.2 | |
| 572 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571.2 | |
| 573 | 2-((S)-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 589.2 | |
| 574 | 2-(((2S)-1-丙烯醯基-4-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 575 | 2-((2S)-4-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 629.7 | |
| 576 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 593.3 | |
| 577 | 2-((2S)-4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 578 | 2-((S)-4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS,6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 579 | 2-((S)-4-(6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 580 | 2-((S)-4-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS,6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 629.3 | |
| 581 | 2-((S)-4-(6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 629.3 | |
| 582 | (S)-2-(4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 615.2 | |
| 583 | 2-((2S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-4-基)-6-氟-2-(((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 633.2 | |
| 584 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 567.3 | |
| 585 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 585.3 | |
| 586 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫氰酸-8-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 587.3 | |
| 587 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571.2 | |
| 588 | 2-((S)-4-(7-(苯並噻吩-7-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 589.2 | |
| 589 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 571.2 | |
| 590 | 2-((S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 589.2 | |
| 591 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 593.3 | |
| 592 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 593 | 2-(((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 594 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 629.3 | |
| 595 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS,6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 596 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 611.3 | |
| 597 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aS,6aS)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 629.3 | |
| 598 | 2-((S)-4-(8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-7-((1aR,6aR)-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚滿-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 629.3 | |
| 599 | 2-((2S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 633.2 | |
| 600 | (S)-2-(4-(7-(苯並噻吩-7-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 615.2 | |
| 601 | 2-((2S)-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-8-氟-2-((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 633.2 | |
| 602 | (S)-2-(4-(7-(苯並噻吩-4-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 615.2 | |
| 603 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 550.3 | |
| 604 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570.3 | |
| 605 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 554.2 | |
| 606 | 2-((S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-4-基)-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 572.2 | |
| 607 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 584.3 | |
| 608 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 604.2 | |
| 609 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588.2 | |
| 610 | 2-((S)-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 606.2 | |
| 611 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 568.3 | |
| 612 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(6-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588.3 | |
| 613 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 572.2 | |
| 614 | 2-((S)-4-(7-(苯並噻吩-4-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 590.2 |
實例615：(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
步驟1：2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸的合成
將2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(2.30 g，10 mmol)和NCS(1.60 g, 12 mmol) 溶於30 ml的DMF中，反應體系在70
oC條件下攪拌過夜。反應結束後，向反應體系中加入300 ml水，有大量固體析出。抽濾乾燥稱重得淡黃色固體。(1.34 g, 收率：50%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.62 (s, 2H)。
步驟2：7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇的合成
將2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(1.34 g, 5 mmol)和尿素(1.5 g, 25 mmol)放入50 ml單口瓶中，在氮氣保護的條件下將反應體系加熱到180
oC，反應三個小時後，向反應體系加入30 ml 1N/mol的NaOH溶液，攪拌，有大量不溶固體析出，抽濾得到淡黃色固體。(514 mg, 35%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。
步驟3：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉的合成
將化合物7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(500 mg, 1.73 mmol)溶於10 ml三氯氧磷中，加入1ml DMF ，將反應體系加熱到110
oC,攪拌過夜。反應結束後，將三氯氧磷減壓除去得黑色糊狀液體。在冰水浴條件下加入冰水並攪拌，有大量固體析出，抽濾乾燥後得到黃色固體。(300 mg, 54 %)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.70 (s, 1H)。
步驟4：4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(300 mg, 0.9 mmol)和哌嗪-1-羧酸三級丁酯(167.4 mg, 0.9 mmol)溶於4 ml的1,4-二氧六環中，加入DIEA(0.5 ml，2.25 mmol)後，反應體系在55
oC 條件下加熱三個小時。反應結束後，減壓除去溶劑得到粗產物，粗產物經DCM溶解後，有機相用0.5 mol/L的HCl洗滌三次，萃取分液後，有機相經乾燥後減壓除去得黃色固體。(414 mg, 收率：96%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.70 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
步驟5：(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯的合成
將化合物4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(414 mg, 0.86 mmol)和K
2CO
3(240 mg, 1.72 mmol)溶於30 ml的超乾乙腈中，加入(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(96 mg, 0.86 mmol)。反應體系在氮氣保護的條件下加熱到90
oC，攪拌6個小時。反應結束後，減壓除去溶劑得到粗產物，粗產物經柱層析分離(DCM:MeOH=10:1)得到棕色固體。(170 mg, 35%)
步驟6：三級丁基(S)-4-(6-氯-8-氟-7-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸的合成
將化合物(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(38 mg, 0.05 mmol)、6-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(26 mg、0.18 mmol)、t-BuONa(34 mg, 0.34 mmol)、RuPhos(38 mg, 0.08 mmol)溶於6 ml甲苯中，抽換氮氣後，加入Pd2(dba)3(38 mg, 0.04 mmol)，繼續抽換氮氣後，反應在100
oC條件下反應過夜。反應結束後，減壓除去溶劑得到粗產物。粗產物經柱層析分離得淡黃色目標產物。(70 mg, 65%)。
步驟7：(S)-6-氯-8-氟-7-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉的合成
將化合物三級丁基(S)-4-(6-氯-8-氟-7-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸(62 mg, 0.1 mmol)溶於DCM和CF3COOH (3 ml/1ml)的共溶劑中，室溫攪拌一個小時，反應結束後將反應體系裡的有機溶劑減壓除去，加入二氯甲烷溶解後再次旋乾，同樣的操作再重複一次。得到的粗產物直接用於下一步的反應。(53 mg, 收率：100 %)
步驟8：(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
將化合物(S)-6-氯-8-氟-7-(6-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉(53 mg, 0.1 mmol) 溶於二氯甲烷(3 mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(80 mg, 0.60 mmol)，然後加入丙烯醯氯(18 mg, 0.13 mmol)，在冰水浴下攪拌反應10分鐘。反應完畢後用飽和碳酸氫鈉淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，PLC分離(二氯甲烷/甲醇=15/1)得到類白色固體。(30 mg, 收率：50 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 – 7.23 (m, 1H), 6.93 – 6.80 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.67 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 7H), 3.13 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.37 – 1.86 (m, 5H), 1.61 (s, 4H). MS m/z: 583.23 [M+H]+
應用實例615的方法製備得到實例616-619化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 616 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 588.28 | |
| 617 | (S)-1-(4-(8-氟-7-(吲哚-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 | 535.26 | |
| 618 | 2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 586 | |
| 619 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 604 |
實例620：(S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
步驟1：4-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)苯甲酸甲酯的合成
將化合物2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(10g, 43.47mmol)和氰基乙酸(4.44g, 52.16mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，在冰水浴冷卻下加入EDCI(12.5g, 65.10mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應1個小時。反應完畢後，加入水稀釋反應液，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標化合物。(12.9g，收率：100%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 11.73 (s, 1H), 8.88 (d,J = 1.5Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.6Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.61 (s, 2H).
步驟2：7-溴-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈
將化合物4-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)苯甲酸甲酯(12.9g, 43.42mmol)溶于無水甲醇(100mL)中，在冰水浴冷卻下滴加30%的甲醇鈉溶液(11.73g, 65.13mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應30分鐘，反應完畢後，用10%鹽酸水溶液調PH至2-3，加入100mL水稀釋反應液，析出固體，過濾，真空乾燥得到類白色固體。(11.18g, 收率：97%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.6Hz, 1H), 7.45 (d,J = 1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H).
步驟3：7-溴-2,4-二氯喹啉-3-甲腈的合成
將化合物7-溴-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈(11.0g, 41.50mmol)溶於乙腈(10mL)和POCl
3(40mL)中，加熱至90
oC攪拌反應16個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，濃縮得到淡黃色固體直接用於下一步。(12.53g, 收率：100%)。
步驟4：(S)-4-(7-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物7-溴-2,4-二氯喹啉-3-甲腈(5.00g, 16.56mmol)溶于無水DMF(50mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(12.84g, 16.42mL, 99.36mmol)，然後加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈2鹽酸鹽(3.6g, 18.22mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應10分鐘，然後加入二碳酸二三級丁酯(7.25g, 33.12mmol)，室溫下攪拌反應16個小時。反應完畢後，攪拌下加入100mL冷水稀釋反應液，析出固體，過濾，固體用水洗，真空乾燥得到淡黃色固體直接用於下一步。(7.2g, 收率：88.59%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.20 (d,J = 1.8Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.0Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 9.0, 1.8Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.07 (dd,J = 12.5, 3.5Hz, 1H), 3.76 (d,J = 13.0Hz, 1H), 3.67 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.83 (s, 2H).
步驟5: (S)-4-(7-溴-3-氰基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成：
將化合物(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(44mg, 0.31mmol)溶于無水四氫呋喃(3mL)中，在冰水浴冷卻下加入60% NaH(13mg, 0.31mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應20分鐘後，(S)-4-(7-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg, 0.20mmol)加入反應液中，室溫攪拌反應4個小時。反應完畢後，用冷水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到米黃色固體。(100mg, 收率：82.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 – 7.99 (m, 1H), 7.77 – 7.68 (m, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 1H), 4.81 – 4.62 (m, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (dd,
J= 12.4, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (d,
J= 42.0 Hz, 2H), 3.66 (dd,
J= 29.7, 12.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.35 (t,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.06 – 2.72 (m, 4H), 2.29 (d,
J= 20.6 Hz, 4H), 2.11 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
步驟6： (S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-3-氰基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-溴-3-氰基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(35mg, 0.06mmol)和2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(22mg, 0.07mmol)溶於二氧六環/水=5/1(3mL)中，然後加入碳酸銫(58mg, 0.18mmol)和Pd(PPh
3)
4(34mg, 0.03mmol)，置換氮氣，加熱至90
oC攪拌反應1小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到米黃色固體。(22mg，收率：53%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 7.93 (d,J = 8.2Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 9.4, 3.7Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 2H), 7.48 – 7.36 (m, 4H), 4.93 (dd,J = 20.0, 11.4Hz, 1H), 4.84 – 4.65 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.11 – 3.97 (m, 3H), 3.91 – 3.65 (m, 2H), 3.46 (d,J = 39.4Hz, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.93 – 2.70 (m, 1H), 2.58 – 2.28 (m, 4H), 2.22 – 1.95 (m, 4H), 1.54 (s, 9H).
步驟7：(S)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
將化合物(S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-3-氰基-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(22mg, 0.03mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)，室溫下攪拌反應一個小時。反應完畢後，濃縮反應液除去過量的三氟乙酸，然後溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉水溶液洗，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到類白色固體直接用於下一步。(19mg, 收率：100%)。
步驟8：(S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
將化合物(S)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈(18mg, 0.03mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(7mg, 0.05mmol)和丙烯醯氯(3.2mg, 0.04mmol)，在冰水浴下攪拌反應10分鐘。反應完畢後用飽和碳酸鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(18mg, 收率：91.7%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.94- 7.84 (m, 4H), 7.55 – 7.38 (m, 4H), 6.67 - 6.64 (m, 1H), 6.42 (d,
J= 16.7 Hz, 1H), 5.85 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 4.92 (dd,
J= 20.6, 11.8 Hz, 1H), 4.71 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 4.16 – 3.75 (m, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.58 – 2.25 (m, 4H), 2.15 - 2.12(m, 2H), 2.09 – 1.94 (m, 2H). MS m/z: 649.67 [M+H]
+
實例621：(S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
步驟1：4-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)-5-氟苯甲酸甲酯的合成
將化合物 2-胺基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.2g, 4.84mmol)和氰基乙酸(0.49g, 5.81mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，在冰水浴冷卻下加入EDCI(1.39g, 7.26mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應1個小時。反應完畢後，加入水稀釋反應液，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標化合物。(1.5g，收率：98%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 11.58 (s, 1H), 8.97 (d,J = 6.4Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.8Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).
步驟2：7-溴-6-氟-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈的合成
將化合物4-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.5g, 4.76mmol)溶于無水甲醇(10mL)中，在冰水浴冷卻下滴加30%的甲醇鈉溶液(1.29g, 7.14mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應30分鐘，反應完畢後，用10%鹽酸水溶液調PH至2-3，加入50mL水稀釋反應液，析出固體，過濾，真空乾燥得到類白色固體。(1.35g, 收率：100%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 7.82 (d,J = 9.3Hz, 1H), 7.53 (d,J = 5.9Hz, 1H).
步驟3：7-溴-2,4-二氯-6-氟喹啉-3-甲腈的合成
將化合物7-溴-6-氟-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈(0.24g, 0.85mmol)溶於乙腈(1mL)和POCl
3(4mL)中，加熱至90
oC攪拌反應16個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，濃縮得到淡黃色固體直接用於下一步。(271mg, 收率：100%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.38 (d,J = 6.3Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.3Hz, 1H).
步驟4： (S)-4-(7-溴-2-氯-3-氰基-6-氟喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物7-溴-2,4-二氯-6-氟喹啉-3-甲腈(271mg, 0.85mmol)溶于無水DMF(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(659mg, 5.09mmol)，然後加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈2鹽酸鹽(185mg, 0.93mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應10分鐘，然後加入二碳酸二三級丁酯(372mg, 1.70mmol)，室溫下攪拌反應16個小時。反應完畢後，攪拌下加入30mL冷水稀釋反應液，析出固體，過濾，固體用水洗，真空乾燥得到淡黃色固體直接用於下一步。(400mg，收率：93%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.31 (d,J = 6.6Hz, 1H), 7.64 (d,J = 9.0Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.08 (dd,J = 12.4, 3.6Hz, 1H), 3.78 – 3.33 (m, 4H), 2.83 (qd,J = 16.9, 7.6Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
步驟5：(S)-4-(7-溴-3-氰基-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(44mg, 0.31mmol)溶于無水四氫呋喃(3mL)中，在冰水浴冷卻下加入60% NaH(13mg, 0.31mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應20分鐘後，(S)-4-(7-溴-2-氯-3-氰基-6-氟喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg, 0.20mmol)加入反應液中，加熱至60
oC攪拌反應2個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用冷水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(100mg, 收率：83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 4.01 (dd,
J= 12.4, 3.5 Hz, 1H), 3.82 (d,
J= 42.0 Hz, 2H), 3.66 (dd,
J= 29.7, 12.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.35 (t,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.06 – 2.72 (m, 4H), 2.29 (d,
J= 20.6 Hz, 4H), 2.11 (d,
J= 5.8 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
步驟6： (S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-3-氰基-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-溴-3-氰基-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(30mg, 0.05mmol)和2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(22mg, 0.07mmol)溶於二氧六環/水=5/1(3mL)中，然後加入碳酸銫(58mg, 0.18mmol)和Pd(PPh
3)
4(34mg, 0.03mmol)，置換氮氣，加熱至90
oC攪拌反應1小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到米黃色固體。(20mg, 收率：57%)。MS m/z: 714 [M+H]
+
步驟7：(S)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
將化合物(S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-3-氰基-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(20mg, 0.03mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)，室溫下攪拌反應一個小時。反應完畢後，濃縮反應液除去過量的三氟乙酸，然後溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉水溶液洗，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到類白色固體直接用於下一步。(17mg, 收率：100%)。
步驟8：(S)-4-(4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
將化合物(S)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-(3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈(17mg, 0.03mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(7mg, 0.05mmol)和丙烯醯氯(3.2mg, 0.04mmol)，在冰水浴下攪拌反應10分鐘。反應完畢後用飽和碳酸鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(10mg, 收率：54%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.93 - 7.84 (m, 4H), 7.55 – 7.38 (m, 3H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 6.41 (d,
J= 16.7 Hz, 1H), 5.84 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 4.93 (dd,
J= 20.6, 11.8 Hz, 1H), 4.72 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 4.17 – 3.75 (m, 6H), 3.49 (s, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.58 – 2.25 (m, 4H), 2.15 - 2.12(m, 2H), 2.09 – 1.94 (m, 2H). MS m/z: 667.6[M+H]
+
實例622：4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-腈的合成
步驟1：4-溴-5-氯-2-(2-氰基乙醯胺基)苯甲酸甲酯的合成
將化合物 2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(1.0g, 3.78mmol)和氰基乙酸(0.39g, 4.53mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，在冰水浴冷卻下加入EDCI(1.08g, 5.67mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應1個小時。反應完畢後，加入水稀釋反應液，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標化合物。(1.19g，收率：95%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 11.63 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (s, 2H).
步驟2：7-溴-6-氯-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈的合成
將化合物4-溴-2-(2-氰基乙醯胺基)-5-氯苯甲酸甲酯(1.19g, 3.59mmol)溶于無水甲醇(10mL)中，在冰水浴冷卻下滴加30%的甲醇鈉溶液(0.97g, 5.39mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應30分鐘，反應完畢後，用10%鹽酸水溶液調PH至2-3，加入50mL水稀釋反應液，析出固體，過濾，真空乾燥得到類白色固體。(1.07g, 收率：100%)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
步驟3：7-溴-2,4,6-三氯喹啉-3-甲腈的合成
將化合物7-溴-6-氯-2,4-二羥基喹啉-3-甲腈(0.20g, 0.67mmol)溶於乙腈(1mL)和POCl
3(4mL)中，加熱至90
oC攪拌反應16個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，濃縮得到淡黃色固體直接用於下一步。(225mg, 收率：100%)。
步驟4：(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯的合成
將化合物7-溴-2,4,6-三氯喹啉-3-甲腈(225mg, 0.67mmol)溶于無水DMF(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(518mg, 4.01mmol)，然後加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈2鹽酸鹽(146mg, 0.74mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應10分鐘，然後加入二碳酸二三級丁酯(2922mg, 1.34mmol)，室溫下攪拌反應4個小時。反應完畢後，攪拌下加入30mL冷水稀釋反應液，析出固體，過濾，固體用水洗，真空乾燥得到淡黃色固體直接用於下一步。(230mg, 收率：89%)。
1H NMR (300MHz, CDCl
3) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.26 (d,J = 22.4Hz, 1H), 3.82 – 3.39 (m, 4H), 3.10 (d,J = 13.7Hz, 1H), 2.83 (qd,J = 16.9, 7.6Hz, 2H), 1.55 (s, 9H).
步驟5：(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(40mg, 0.34mmol)溶于無水四氫呋喃(3mL)中，在冰水浴冷卻下加入60% NaH(14mg, 0.34mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應20分鐘後，S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸三級丁酯(60mg, 0.11mmol)加入反應液中，加熱至60
oC攪拌反應2個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用冷水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(50mg, 收率：83%)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 12.4, 3.6Hz, 1H), 3.71 – 3.31 (m, 6H), 2.84 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
步驟6：(S)-4-(6-氯-3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(25mg, 0.04mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(13mg, 0.05mmol)溶於二氧六環/水=5/1(3mL)中，然後加入碳酸銫(40mg, 0.12mmol)和Pd(PPh
3)
4(24mg, 0.02mmol)，置換氮氣，加熱至90
oC攪拌反應1小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加水稀釋反應液，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到米黃色固體。(27mg, 收率：100%)。MS m/z: 655.7 [M+H]
+
步驟7：6-氯-4-((S)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈的合成
將化合物(S)-4-(6-氯-3-氰基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘- 1-基)喹啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(27mg, 0.04mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)，室溫下攪拌反應一個小時。反應完畢後，濃縮反應液除去過量的三氟乙酸，然後溶於二氯甲烷中，用飽和碳酸鈉水溶液洗，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到類白色固體直接用於下一步。(23mg, 收率：100%)。
步驟8：4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-腈的合成
將化合物6-氯-4-((S)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈(23mg, 0.04mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(7mg, 0.05mmol)和丙烯醯氯(5mg, 0.05mmol)，在冰水浴下攪拌反應10分鐘。反應完畢後用飽和碳酸鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，TLC分離純化得到類白色固體。(8mg，收率：32%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.94 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.73 (t,
J= 10.6 Hz, 1H), 7.19 (t,
J= 5.1 Hz, 2H), 6.96 (dd,
J= 10.4, 6.6 Hz, 1H), 6.61 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 6.43 (d,
J= 15.8 Hz, 1H), 5.87 (d,
J= 10.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.07 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 3.93 – 3.69 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.01 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.55(m, 6H), 2.54 – 2.14 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 10H). MS m/z: 609.67 [M+H]
+.
應用製備方法3製備得到實例623-839的化合物。
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] | |
| 623 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶酮-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 625 | ||
| 624 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(((S-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 625 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 626 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 661 | ||
| 627 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 669 | ||
| 628 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 669 | ||
| 629 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 687 | ||
| 630 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 596 | ||
| 631 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-6基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 632 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 633 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)喹啉-3-甲腈 | 632 | ||
| 634 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 622 | ||
| 635 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 640 | ||
| 636 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 640 | ||
| 637 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-6基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 658 | ||
| 638 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 607 | ||
| 639 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶酮)-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 625 | ||
| 640 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 625 | ||
| 641 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 642 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 633 | ||
| 643 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 651 | ||
| 644 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 651 | ||
| 645 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 669 | ||
| 646 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S-1-甲基吡咯啶-2-(基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 578 | ||
| 647 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 596 | ||
| 648 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 596 | ||
| 649 | 7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 650 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 604 | ||
| 651 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 622 | ||
| 652 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 622 | ||
| 653 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 640 | ||
| 654 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶酮-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 625 | ||
| 655 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 656 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 657 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 661 | ||
| 658 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 651 | ||
| 659 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 669 | ||
| 660 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 669 | ||
| 661 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 687 | ||
| 662 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 596 | ||
| 663 | 7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 664 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 665 | (8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)喹啉-3-甲腈 | 632 | ||
| 666 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 622 | ||
| 667 | 7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 640 | ||
| 668 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-腈 | 640 | ||
| 669 | 7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-6基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-腈 | 658 | ||
| 670 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 595 | ||
| 671 | 4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 613 | ||
| 672 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 613 | ||
| 673 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 631 | ||
| 674 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 621 | ||
| 675 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 639 | ||
| 676 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基))甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 639 | ||
| 677 | 4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 657 | ||
| 678 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基))甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 566 | ||
| 679 | 8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶酮-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 584 | ||
| 680 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-8-氟-2-(((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 584 | ||
| 681 | 8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 602 | ||
| 682 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 592 | ||
| 683 | 8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 610 | ||
| 684 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-8-氟-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-腈 | 610 | ||
| 685 | 8-氟-4-(((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 628 | ||
| 686 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶酮-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 626 | ||
| 687 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 644 | ||
| 688 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 644 | ||
| 689 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 662 | ||
| 690 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 652 | ||
| 691 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 670 | ||
| 692 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 670 | ||
| 693 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 688 | ||
| 694 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 597 | ||
| 695 | 7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 615 | ||
| 696 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-6基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 615 | ||
| 697 | 7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 633 | ||
| 698 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 623 | ||
| 699 | 7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-6基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 641 | ||
| 700 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 641 | ||
| 701 | 7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-6基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 659 | ||
| 702 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 596 | ||
| 703 | 4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 614 | ||
| 704 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 614 | ||
| 705 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 632 | ||
| 706 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 622 | ||
| 707 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 640 | ||
| 708 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基))甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 640 | ||
| 709 | 4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫-1,6-萘啶-3-甲腈 | 658 | ||
| 710 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 567 | ||
| 711 | 8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶酮-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 585 | ||
| 712 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-8-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 585 | ||
| 713 | 8-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 603 | ||
| 714 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-8-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 593 | ||
| 715 | 8-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 611 | ||
| 716 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-8-氟-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 611 | ||
| 717 | 8-氟-4-(((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 629 | ||
| 718 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 659 | ||
| 719 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 677 | ||
| 720 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 677 | ||
| 721 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 695 | ||
| 722 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 685 | ||
| 723 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 703 | ||
| 724 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 703 | ||
| 725 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 721 | ||
| 726 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 630 | ||
| 727 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 648 | ||
| 728 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 648 | ||
| 729 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)喹啉-3-甲腈 | 666 | ||
| 730 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 656 | ||
| 731 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 674 | ||
| 732 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 674 | ||
| 733 | 6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 692 | ||
| 734 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶酮-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 641 | ||
| 735 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(((S-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 659 | ||
| 736 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 659 | ||
| 737 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 677 | ||
| 738 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 667 | ||
| 739 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 685 | ||
| 740 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 685 | ||
| 741 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 703 | ||
| 742 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 612 | ||
| 743 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 630 | ||
| 744 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 630 | ||
| 745 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)喹啉-3-甲腈 | 648 | ||
| 746 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 638 | ||
| 747 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 656 | ||
| 748 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 656 | ||
| 749 | 6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 674 | ||
| 750 | 6-氯-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((S-1--1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 629 | ||
| 751 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 629 | ||
| 752 | 6-氯-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 647 | ||
| 753 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 637 | ||
| 754 | 6-氯-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 655 | ||
| 755 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基))甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 655 | ||
| 756 | 6-氯-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 673 | ||
| 757 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 582 | ||
| 758 | 6-氯-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 600 | ||
| 759 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-6-氯-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 600 | ||
| 760 | 6-氯-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 618 | ||
| 761 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-2-((四氫-1H-吡咯裡嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 608 | ||
| 762 | 6-氯-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 626 | ||
| 763 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氯-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 626 | ||
| 764 | 6-氯-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 644 | ||
| 765 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 766 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 661 | ||
| 767 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((((4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 661 | ||
| 768 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 679 | ||
| 769 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 687 | ||
| 770 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 687 | ||
| 771 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 705 | ||
| 772 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 773 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 632 | ||
| 774 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 632 | ||
| 775 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)喹啉-3-甲腈 | 650 | ||
| 776 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 640 | ||
| 777 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 658 | ||
| 778 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-腈 | 658 | ||
| 779 | 7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-基)-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 676 | ||
| 780 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 625 | ||
| 781 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 782 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 643 | ||
| 783 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 661 | ||
| 784 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 651 | ||
| 785 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 669 | ||
| 786 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 669 | ||
| 787 | 7-(8-氯萘-1-基)-4-((S)-3-(氰甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 687 | ||
| 788 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 596 | ||
| 789 | 7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 790 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 614 | ||
| 791 | 7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)喹啉-3-甲腈 | 632 | ||
| 792 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 622 | ||
| 793 | 7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 640 | ||
| 794 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 640 | ||
| 795 | 7-(8-氯萘-1-基)-6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 658 | ||
| 796 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 595 | ||
| 797 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 613 | ||
| 798 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 613 | ||
| 799 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 631 | ||
| 800 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((四氫-1H-吡咯並嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 621 | ||
| 801 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 639 | ||
| 802 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啶-7a(5H)-基))甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 639 | ||
| 803 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 657 | ||
| 804 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 566 | ||
| 805 | 6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚基-6-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 584 | ||
| 806 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氟-2-(((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 584 | ||
| 807 | 6-氟-2-((((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 602 | ||
| 808 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 592 | ||
| 809 | 6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-2-((四氫-1H-吡咯啶酮-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 610 | ||
| 810 | 4-(((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氟-2-(((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 610 | ||
| 811 | 6-氟-4-((1R,5R)-2-(2-氟丙烯醯基)-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-6基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)喹啉-3-甲腈 | 628 | ||
| 812 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯裡嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹啉-3-甲腈 | 593 | ||
| 813 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)喹啉-3-甲腈 | 567 | ||
| 814 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((四氫-1H-吡咯並嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 622 | ||
| 815 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫異喹啉-4-基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 596 | ||
| 816 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 623 | ||
| 817 | 4-((1R,5R)-2-丙烯醯基-2,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 597 | ||
| 818 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-(((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 652 | ||
| 819 | 4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(5-氯異喹啉-4-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4a,8a-二氫喹啉-3-甲腈 | 626 | ||
| 820 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹啉-3-甲腈 | 573.3 | ||
| 821 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫鉻-8-基)喹啉-3-甲腈 | 593.3 | ||
| 822 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(苯並噻吩-7-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 577.2 | ||
| 823 | 7-(苯並噻吩-4-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 595.2 | ||
| 824 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹啉-3-甲腈 | 607.3 | ||
| 825 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)喹啉-3-甲腈 | 627.2 | ||
| 826 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氯-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 611.2 | ||
| 827 | 7-(苯並噻吩-4-基)-6-氯-4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 629.2 | ||
| 828 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹啉-3-甲腈 | 591.3 | ||
| 829 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)喹啉-3-碳腈 | 611.3 | ||
| 830 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(苯並[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈 | 595.2 | ||
| 831 | 7-(苯並噻吩-4-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-碳腈 | 613.2 | ||
| 832 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹啉-3-碳腈 | 591.3 | ||
| 833 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)喹啉-3-甲腈 | 611.3 | ||
| 834 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(苯並[b]噻吩-7-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 595.2 | ||
| 835 | 7-(苯並噻吩-4-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-6-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈 | 613.2 | ||
| 836 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 592.3 | ||
| 837 | 4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(硫色滿-8-基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 630.2 | ||
| 838 | 4-((S)-4-丙烯醯-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-7-(苯並[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 596.2 | ||
| 839 | 7-(苯並噻吩-4-基)-4-((S)-3-(氰基甲基)-4-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-1-基)-8-氟-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,6-萘啶-3-甲腈 | 614.2 | ||
實例840：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
步驟1：7-溴-2,4-二氯吡啶並[3,2-d]嘧啶的合成
室溫下，向7-溴吡啶並[3,2-d]嘧啶-2,4-二酚(1.04 g, 4.3 mmol)和三氯氧磷(10mL)的混合物中加入氮，氮-二乙基苯胺(1.41g，9.45mmol)。所得淺黃色懸濁液被攪拌5分鐘，再在110°C油浴中加熱攪拌16小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮。剩餘物與甲苯(20mL×2)混合並被減壓濃縮。得到淺棕色固體直接用於下一步反應。
步驟2：(S)-2-(4-(7-溴-2-氯吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在冰水浴中向7-溴-2,4-二氯吡啶並[3,2-d]嘧啶和四氫呋喃(30mL)的混合物中一次性加入氮，氮-二異丙基乙胺(4.27mL，25.8mmol)。攪拌2分鐘後，加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈鹽酸鹽(0.85g，4.3mmol)。反應液逐漸升到室溫並攪拌5小時。該反應液不經處理直接用於下一步反應。
步驟3：(S)-4-(7-溴-2-氯吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
室溫下，向上一步的反應液中加入三乙胺(0.6mL，4.3mmol)和一縮二碳酸二三級丁酯(1.31g，6mmol)。反應液在室溫下攪拌17小時。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取、分液。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮的深褐色粘稠物。柱層析(矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：20至乙酸乙酯：石油醚=1：5)純化得到黃色固體。(210mg，0.449mmol，三步總產率：10%)。MS m/z: 467.4 [M+H]
+。
步驟4：(S)-4-(7-溴-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成：
將溶於(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(77 mg, 0.67 mmol)四氫呋喃(2mL), 0
oC下，加入氫化鈉(16 mg, 0.67 mmol), 室溫下反應0.5 h。然後，加入化合物(S)-4-(7-溴-2-氯吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.22 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液，室溫條件下繼續反應1h。反應混合液在減壓條件下濃縮，PLC純化得化合物(S)-4-(7-溴-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(82 mg, 67%)。MS m/z: [M+H]
+=546.6。
步驟5：(S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並 [3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成：
將化合物(S)-4-(7-溴-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(50 mg, 0.091 mmol) 和2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(56.1 mg, 0.18 mmol) 溶於1,4-二氧六環(2.0 mL)。氮氣氛圍下，依次加入Pd(PPh
3)
4(31.7 mg, 0.027 mmol)、碳酸銫(89.4 mg, 0.27 mmol)和水(0.1 mL)，然後加熱至100
oC，並在此溫度下攪拌反應5h。反應混合液在減壓條件下濃縮，PLC純化得化合物(S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(35.5 mg, 60%)。MS m/z: [M+H]
+=646.7。
步驟6：2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
將化合物(S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(34 mg, 0.053 mmol) 溶於CH
2Cl
2(1.5 mL)，並滴加TFA (0.5 mL)。反應液在室溫下攪拌直至反應結束。然後，反應液用10% NaOH水溶液調節至pH = 10，分液，CH
2Cl
2萃取，飽和食鹽水洗滌，乾燥(Na
2SO
4)，過濾，減壓下濃縮得化合物2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(24.3 mg, 84%)。MS m/z: [M+H]
+=546.6。
步驟7：2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成：
將化合物2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(23 mg, 0.042 mmol) 和三乙胺(13 mg, 0.13 mmol)溶於CH
2Cl
2(1.0 mL)，然後向溶液中滴加丙烯醯氯(7.6 mg, 0.08 mmol)，室溫下攪拌1h。反應液加壓條件下濃縮，PLC純化得化合物2-((S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶基-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(24 mg, 94%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (s, 1H), 7.98 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J= 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.56 (dd,
J= 15.5, 7.4 Hz, 1H), 7.50 – 7.38 (m, 2H), 7.05 – 6.81 (m, 1H), 6.45 – 6.30 (m, 1H), 5.81 (dd,
J= 21.5, 10.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.68 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.25 – 3.28 (m, 5H), 3.05 – 2.91 (m, 4H), 2.49 – 1.87 (m, 10H). MS m/z: [M+H]
+=600.6
應用實例840的製備方法製備得到實例841-853化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 841 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟代萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 618.2 | |
| 842 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 582.2 | |
| 843 | 2-((S)-4-(7-(8-氯代萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 600.2 | |
| 844 | 2-((S)-1-丙烯醯-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 552.3 | |
| 845 | 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯)-4-(2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 570.3 | |
| 846 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 550.3 | |
| 847 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 568.3 | |
| 848 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 576.3 | |
| 849 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 594.3 | |
| 850 | (S)-2-(1-丙烯醯-4-(7-(8-氯-7-氟代萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 626.2 | |
| 851 | (S)-2-(4-(7-(8-氯-7-氟代萘-1-基)-2-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 644.2 | |
| 852 | 2-((2S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-4-基)-2-((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 616.2 | |
| 853 | 2-((2S)-4-(7-(苯並[b]噻吩-7-基)-2-((2R)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 616.2 |
實例854：(S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：(1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲醇的合成
將化合物(1-(胺基甲基)環丙基)甲醇(500mg, 4.94mmol)和1,4-二溴丁烷(1.12g, 5.19mmol)溶於乙腈(20mL)中，然後加入碳酸鉀(1.78g, 12.85mmol)，室溫下攪拌反應12個小時。反應完畢後，過濾除去固體。濃縮有機相，柱層析分離(DCM/7M NH3 in MeOH=100/1)得到無色油狀物。(390mg, 收率：50.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.55 (s, 2H), 2.70 – 2.53 (m, 6H), 1.83 – 1.69 (m, 4H), 0.49 (q,
J= 4.6 Hz, 2H), 0.36 (t,
J= 5.2 Hz, 2H).
步驟2：(S)-4-(7-氯-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(2S)-4-(7-氯-8-氟-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(100mg, 0.21mmol)和(1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲醇(37mg, 0.23mmol)溶于無水甲苯(3mL)中，在冰水浴冷卻下加入三級丁醇鈉(25mg, 0.25mmol)，繼續攪拌反應30分鐘。反應液完畢後用冷水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備TLC分離純化得到類白色固體。(50mg, 收率：42%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.42 (q,
J= 10.9 Hz, 3H), 4.29 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.87 – 2.77 (m, 1H), 2.73 (d,
J= 5.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 6H), 1.74 (s, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.68 (s, 2H), 0.51 (s, 2H).
步驟3：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-氯-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(50mg, 0.09mmol)、2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(34mg, 0.12mmol)和碳酸銫(87mg, 0.27mmol)溶於1,4-二氧六環/水=5/1(3mL)中，然後加入Pd(PPh
3)
4(52mg, 0.04mmol)，置換氮氣3次，加熱至100
oC攪拌反應2個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備TLC分離純化得到類白色固體。(20mg，收率：33%)。
步驟4：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(20mg, 0.03mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)，室溫下攪拌反應30分鐘。反應完畢後，濃縮反應液得到粗品直接用於下一步。
步驟5：(S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(17mg, 0.03mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(5mg, 0.03mmol)和丙烯醯氯(3mg, 0.03mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應5分鐘。反應完畢後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備TLC分離純化得到類白色固體。(10mg, 收率：50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.05 (s, 1H), 8.01 (dd,
J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.66 – 7.50 (m, 3H), 7.42 (td,
J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.42 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 5.85 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.46 (d,
J= 10.5 Hz, 4H), 3.90 (d,
J= 103.6 Hz, 5H), 3.06 (s, 1H), 2.82 (d,
J= 17.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 0.73 (s, 2H), 0.57 (s, 2H). MS m/z: [M+H]
+=640.59
實例855：(S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲醇(84mg, 0.54mmol)溶于無水THF(5mL)中，在冰水浴冷卻下加入60%NaH(20mg, 0.50mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應20分鐘後，加入化合物(S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(200mg, 0.41mmol)，室溫下攪拌反應8個小時。反應完畢後，用冷水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離得到淺黃色的固體。(150mg, 收率：61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.46 (d,
J= 9.1 Hz, 1H), 7.38 (dd,
J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.24 (d,
J= 12.2 Hz, 1H), 4.16 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 3.54 (dd,
J= 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.32 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.87 – 2.69 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.71 (s, 4H), 1.52 (s, 11H), 0.67 (s, 2H), 0.48 (s, 2H).
步驟2：(S)-4-(7-(8-氯萘)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯的合成
將化合物(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(130mg, 0.22mmol)、2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(93mg, 0.0.32mmol)和碳酸鉀(60mg, 0.43mmol)溶於1,4-二氧六環/水=5/1(3mL)中，然後加入Pd(dppf)Cl
2(31mg, 0.04mmol)，置換氮氣3次，加熱至100
oC攪拌反應2個小時。反應完畢後，冷卻至室溫，用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備TLC分離純化得到類白色固體。(80mg，收率：54.3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.97 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.54 (dd,
J= 14.2, 4.9 Hz, 3H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.23 (d,
J= 6.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.36 (dd,
J= 30.7, 19.9 Hz, 4H), 4.14 (s, 1H), 3.55 (d,
J= 11.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.53 (s, 9H), 0.67 (s, 2H), 0.47 (s, 2H).
步驟3：(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-4-(7-(8-氯萘)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯(80mg, 0.12mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室溫下攪拌反應1小時。反應完畢後，濃縮反應液得到粗品直接用於下一步。
步驟4：(S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物(S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(68mg, 0.12mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷卻下加入DIEA(18mg, 0.14mmol)和丙烯醯氯(12mg, 0.13mmol)，在冰水浴冷卻下攪拌反應5分鐘。反應完畢後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備TLC分離純化得到類白色固體。(42mg, 收率：56%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.97 (d,
J= 7.3 Hz, 1H), 7.88 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 1H), 7.55 (dd,
J= 9.7, 8.0 Hz, 2H), 7.43 (dd,
J= 7.8, 2.3 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.42 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d,
J= 10.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.54 – 4.26 (m, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.53 (d,
J= 89.6 Hz, 4H), 3.01 (s, 1H), 2.89 (d,
J= 34.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 6H), 1.72 (s, 4H), 0.69 (s, 2H), 0.48 (s, 2H). MS m/z: [M+H]
+=639.61.
應用實例854和855的製備方法製備得到實例856-871化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 856 | (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 658.2 | |
| 857 | (S)-2-(4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 676.2 | |
| 858 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 658 | |
| 859 | (S)-2-(4-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 648 | |
| 860 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)吡啶並[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 630 | |
| 861 | (S)-2-(4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 657 | |
| 862 | (S)-2-(4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 675 | |
| 863 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 657 | |
| 864 | (S)-2-(4-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)黃環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 | 647 | |
| 865 | (S)-2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-乙炔基萘-1-基)-8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 629 | |
| 866 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 626.5 | |
| 867 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 626.5 | |
| 868 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 626.5 | |
| 869 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 625.5 | |
| 870 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 625.5 | |
| 871 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 625.5 |
實例872：2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：5-溴-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚的合成
二乙基鋅/正己烷(1M，423 mL)的無水二氯甲烷(200mL)溶液在冰水浴中冷卻。滴加三氟乙酸(31 mL，423 mmol)的無水二氯甲烷(200mL)溶液。在此溫度下攪拌20分鐘後，加入二碘甲烷(34.3 mL，423 mmol)的無水二氯甲烷(100 mL)溶液。繼續攪拌20分鐘後，緩慢滴加7-溴-1H-茚(22 g，113 mmol)的無水二氯甲烷(100 mL)溶液。移走冰水浴，攪拌16小時得到白色懸濁液。在攪拌下緩慢加入稀鹽酸(0.1 M，500 mL)。所得混合物被石油醚(500 mL+200 mL)萃取。合併有機相，經飽和碳酸氫鈉溶液(300 mL)洗，飽和食鹽水(300mL)洗，硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到黃色油狀物。柱層析(矽膠，石油醚)得到5-溴-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚產品為淺黃色油狀物(22 g，105 mmol，產率93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.24-7.20 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.13 (dd,
J= 17.6, 6.7 Hz, 1H), 2.97 (d,
J= 17.6 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.13-0.10 (m, 1H)
步驟2：4,4,5,5-四甲基-2-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷的合成
向圓底燒瓶中加入5-溴-1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚(30 g, 144 mmol)，雙聯頻那醇硼酸酯(72.9 g，287 mmol)，Pd(dppf)Cl
2(21 g，28.7 mmol)和醋酸鉀(42 g，431 mmol)。置換氮氣後，加入預先除氧的無水1，4-二氧六環(400 mL)。所得懸濁液在100°C下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水(500 mL)和甲基三級丁基醚(500 mL)萃取反應混合物。分層後，用甲基三級丁基醚(300 mL)萃取水相。合併後的有機相經飽和食鹽水洗(300 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘黑褐色油狀物經柱層析(矽膠, 乙酸乙酯：石油醚=1：40)純化得無色油狀物，經放置緩慢變成淺黃色固體(26 g, 101 mmol，收率：70%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ
7.54 (dd,
J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,
J= 8.0, 0.2 Hz, 1H), 7.11 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.29 (dd,
J= 17.6, 6.7 Hz, 1H), 3.20 (d,
J= 17.6 Hz, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.55 (s, 12H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.06-0.01 (m, 1H)
步驟3：三級丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
向圓底燒瓶中加入(S)-4-(7-溴-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸三級丁酯 (300 mg, 0.53 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊烷 (244 mg, 0.954 mmol)、Pd(dppf)Cl
2(78 mg, 0.106 mmol)和碳酸鉀(146 mg, 1.06 mmol)。置換氮氣後，加入預先去氧的1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)。反應液在100℃下攪拌4小時。加入乙酸乙酯(30 mL)和水(20 mL)。搖震、分液後，水相被乙酸乙酯萃取(20 mL)。合併後的有機相被飽和食鹽水洗(20 mL)，硫酸鈉乾燥，真空旋乾。剩餘棕色粘稠物被製備TLC(矽膠, 甲醇：二氯甲烷=1：9)純化得到淺黃色固體。(140 mg, 0.228 mmol，收率：43%) MS m/z: 613.4[M+H]
+。
步驟4：2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
室室溫下，向三級丁基(2S)-2-(氰甲基)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(29 mg, 0.047 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.8 mL)。所得溶液在室溫下攪拌4小時。加入二氯甲烷(10 mL)並真空濃縮。向所得殘留物中加入二氯甲烷(5 mL)再次濃縮並重複此過程一次。所得黃色固體直接用於下一步。
步驟5：2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在冰水浴中冷卻2-氟丙烯酸(8.5 mg，0.095 mmol)和HATU(27 mg，0.071 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液。滴加三乙胺(0.026 mL，0.189 mmol)。撤掉冰水浴攪拌20分鐘。一次性加入2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的二氯甲烷(2 mL)溶液。在室溫下攪拌6小時。加入二氯甲烷(17 mL)、水(15 mL)和飽和碳酸鈉溶液(5 mL)，搖震、分液，用二氯甲烷(20 mL)萃取水相。合併有機相，用飽和食鹽水(10 mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸得到黃色固體。用製備TLC(甲醇：二氯甲烷 = 1：8)純化得到2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(60 mg，0.103 mmol，兩步總產率：63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.64 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.09 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.46 (d,
J= 16 Hz, 1H), 5.27 (dd,
J= 16.4, 4.0 Hz, 1H), 4.99 – 4.94 (m, 1H), 4.64 (dd,
J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.73 – 3.40 (m, 6H), 3.16 – 3.05 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.14-0.12 (m, 1H). MS m/z: [M+H]
+=585.4.
應用實例872的製備方法製備得到實例873-902化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 873 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 568.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 874 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 568.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 875 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 586.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 876 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 586.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 877 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 612.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 878 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 612.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 879 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 630.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 880 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 630.4 SFC(Chiralpak AD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 3.4 mL/min, 1800psi | |
| 881 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 567.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 882 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 567.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 883 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 585.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 884 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 585.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 885 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 611.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 886 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 611.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 887 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，1st eluting isomer | 629.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 888 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，2nd eluting isomer | 629.4 SFC(Chiralcel OD-3, 50x4.6 mm I.D., 3µm, 50% EtOH (0.1%IPAm)/CO 2, 4 mL/min, 1800psi | |
| 889 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 567.4 | |
| 890 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 567.4 | |
| 891 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 585.4 | |
| 892 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 585.4 | |
| 893 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 611.4 | |
| 894 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 611.4 | |
| 895 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 549.4 | |
| 896 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 549.4 | |
| 897 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 567.4 | |
| 898 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 567.4 | |
| 899 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 593.4 | |
| 900 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 593.4 | |
| 901 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 611.4 | |
| 902 | 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 611.4 | |
| 903 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 617.3 | |
| 904 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)喹氮-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 661.3 | |
| 905 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 608.4 | |
| 906 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 608.4 | |
| 907 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 626.4 | |
| 908 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 626.4 | |
| 909 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 607.4 | |
| 910 | 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 607.4 | |
| 911 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 625.4 | |
| 912 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((1-(吡咯啶-1-基甲基)環丙基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 625.4 | |
| 913 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 635.4 | |
| 914 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 679.4 |
實例915：2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈的合成
步驟1：三級丁基(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
在冰水浴中向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(2.5 g，7.58 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)的混合物中一次性加入氮，氮-二異丙基乙胺(4.27mL，25.8mmol)。攪拌2分鐘後，加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈鹽酸鹽(1.50 g，7.60 mmol)。反應在冰水浴中室溫並攪拌1小時。
室溫下，向上述反應液中加入氮，氮-二異丙基乙胺(1.42 mL，8.6 mmol)和一縮二碳酸二三級丁酯(1.96 g，9 mmol)。反應液在室溫下攪拌4小時。加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)萃取、分液。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。合併有機相，用水(50 mLx3)洗，飽和食鹽水(50 mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮的深褐色粘稠物。柱層析(矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：10至乙酸乙酯：石油醚=1：5)純化得到黃色固體。(3.8 g，7.32 mmol，產率：96%)。MS m/z: 518.2 [M+H]
+。
步驟2：三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
用冰水浴冷卻((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.4 g, 8.78 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液。加入氫化鈉(0.32 g, 8.05 mmol), 室溫下反應0.5 h。加入三級丁基(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(3.8 g, 7.32 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液，室溫條件下繼續反應1h。加入乙酸乙酯(100 mL)和稀釋的碳酸鈉水溶液(100 mL)萃取，水相被乙酸乙酯(50 mL)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓條件下濃縮得淺褐色固體。經柱層析(矽膠，甲醇：二氯甲烷=1：40)純化得三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(2.1 g, 3.21 mmol，產率：44%)。MS m/z: [M+H]
+=641.3。
步驟3：三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.9 g, 2.96 mmol) 和環丙醇(0.34 g, 6.0 mmol) 溶於四氫呋喃(20 mL)。氮氣氛圍下加入鈉氫 (0.14 g, 3.5 mmol)，加熱至60
oC反應2 h。加入乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)萃取。有機相經飽和食鹽水(30 mL)洗，硫酸鈉乾燥後，減壓條件下濃縮。剩餘粘稠物經柱層析(矽膠，甲醇：二氯甲烷=1：40)純化得三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(0.8 g, 1.18 mmol，產率：40%)。MS m/z: [M+H]
+=679.4。
步驟4：三級丁基(2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(200 mg, 0.294 mmol) ，2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(144 mg, 0.47 mmol)，Pd(dppf)Cl
2(22mg, 0.0294 mmol)、碳酸鉀(81 mg, 0.59 mmol)加入茄形燒瓶中。置換氮氣三次。加入預先除氧的1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)混合溶劑。置換氮氣三次。然後加熱至100
oC攪拌反應4 h。冷卻至室溫以後，加入乙酸乙酯(50 mL)和稀釋的碳酸鈉水溶液(50 mL)萃取。有機相經飽和食鹽水(20 mL)洗，硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮。所得褐色粘稠物經柱層析(矽膠，三乙胺：甲醇：二氯甲烷=0.04：1：40)得到化合物三級丁基(2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(41 mg, 0.0525 mmol，產率：18%)。MS m/z: [M+H]
+=779.5。
步驟5：2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物三級丁基(2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(40 mg, 0.0513 mmol) 溶於二氯甲烷(3 mL)，滴加三氟乙酸 (1 mL)。反應液在室溫下攪拌4 h。加入二氯甲烷(30 mL)和飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)萃取。水相被二氯甲烷(10 mLx2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮得2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈。該產物不經進一步純化直接用於下一步反應。MS m/z: [M+H]+=679.4。
步驟6：2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在冰水浴中冷卻2-氟丙烯酸(8.5 mg，0.095 mmol)和HATU(27 mg，0.071 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液。滴加三乙胺(0.026 mL，0.189 mmol)。撤掉冰水浴攪拌20分鐘。一次性加入2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的二氯甲烷(2 mL)溶液。在室溫下攪拌6小時。加入二氯甲烷(17 mL)、水(15 mL)和飽和碳酸鈉溶液(5 mL)，搖震、分液，用二氯甲烷(20 mL)萃取水相。合併有機相，用飽和食鹽水(10 mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸得到黃色固體。用製備TLC(甲醇：二氯甲烷 = 1 ：10)純化得到2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(19 mg，0.0253 mmol，兩步總產率：48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.96 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.55 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 – 7.24 (m, 1H), 5.45 (d,
J= 48 Hz, 1H), 5.46 (d,
J= 16 Hz, 1H), 5.27 (dd,
J= 16.4, 4.0 Hz, 1H), 4.89 (brs, 1H), 4.45 – 4.24 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 3H), 0.30-0.10 (m, 4H). MS m/z: [M+H]
+=751.4
應用實例915的製備方法製備得到實例916-938化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 916 | 2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 733.4 | |
| 917 | 2-((2S)-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 701.5 | |
| 918 | 2-((2S)-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 701.5 | |
| 919 | 2-((2S)-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 701.5 | |
| 920 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 733.4 | |
| 921 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 715.4 | |
| 922 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯裡嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 683.5 | |
| 923 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯裡嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 683.5 | |
| 924 | 2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 707.4 | |
| 925 | 2-((2S)-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 689.4 | |
| 926 | 2-((2S)-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 657.5 | |
| 927 | 2-((2S)-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 657.5 | |
| 928 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 689.4 | |
| 929 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-7-(8-氯萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 671.4 | |
| 930 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 639.3 | |
| 931 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 639.3 | |
| 932 | 2-((2S)-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 703.5 | |
| 933 | 2-((2S)-1-丙烯醯-4-(6-氯-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 | 685.5 | |
| 934 | 2-((2S)-4-(8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 670.5 | |
| 935 | 2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 700.5 | |
| 936 | 2-((S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 718.4 | |
| 937 | 2-((2S)-4-(8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 668.5 | |
| 938 | 2-((2S)-4-(8-環丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 668.5 |
實例939：2-((2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-羥基喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈合成
步驟1：三級丁基(S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
在冰水浴中向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-甲氧基喹唑啉(4.0 g，12.3 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)溶液中一次性加入氮，氮-二異丙基乙胺(6.6 mL，40 mmol)。攪拌1分鐘後，加入(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈鹽酸鹽(2.55 g，12.9 mmol)。反應在冰水浴中室溫並攪拌1小時。
室溫下，向上述反應液中加入氮，氮-二異丙基乙胺(2.2 mL，13.3 mmol)和一縮二碳酸二三級丁酯(3.27 g，15 mmol)。反應液在室溫下攪拌4小時。加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)萃取、分液。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。合併有機相，用水(60 mLx3)洗，飽和食鹽水(50 mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮的深褐色粘稠物。柱層析(矽膠，乙酸乙酯：石油醚=1：10至乙酸乙酯：石油醚=1：5)純化得到黃色固體。(5.4 g，10.5 mmol，產率：85%)。MS m/z: 514.2 [M+H]+。
步驟2：三級丁基(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
用冰水浴冷卻((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.9 g, 12 mmol)的四氫呋喃(40 mL)溶液。加入氫化鈉(0.44 g, 11 mmol), 室溫下反應0.5 h。一次性加入三級丁基(S)-4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(5.4 g, 10.5 mmol)，室溫條件下繼續反應1 h。加入乙酸乙酯(100 mL)和稀釋的碳酸鈉水溶液(100 mL)萃取，水相被乙酸乙酯(50 mL)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓條件下濃縮得淺褐色固體。經柱層析(矽膠，甲醇：二氯甲烷=1：40)純化得三級丁基(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(4.0 g, 6.27 mmol，產率：60%)。MS m/z: [M+H]
+=637.4。
步驟3：三級丁基(2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成
將三級丁基(S)-4-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸酯(300 mg, 0.47 mmol)，2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(230 mg, 0.75 mmol)，Pd(dppf)Cl
2(34 mg, 0.047 mmol)、碳酸鉀(127 mg, 0.94 mmol)加入茄形燒瓶中。置換氮氣三次。加入預先除氧的1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)混合溶劑。置換氮氣三次。然後加熱至100
oC攪拌反應4 h。冷卻至室溫以後，加入乙酸乙酯(50 mL)和稀釋的碳酸鈉水溶液(50 mL)萃取。有機相經飽和食鹽水(20 mL)洗，硫酸鈉乾燥，在減壓條件下濃縮。所得褐色粘稠物經柱層析(矽膠，三乙胺：甲醇：二氯甲烷=0.04：1：50)得到化合物三級丁基(2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(71 mg, 0.096 mmol，產率：20%)。MS m/z: [M+H]
+=737.5。
步驟4：2-((2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-羥基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的合成
將化合物三級丁基(2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(70 mg, 0.096 mmol) 溶於二氯甲烷(6 mL)，在冰水浴中冷卻，滴加三溴化硼 (0.057 mL，0.77 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液。反應在冰水浴中攪拌1 h。加入二氯甲烷(30 mL)，緩慢低價甲醇(10 mL)。減壓下旋蒸，向殘餘物中加入二氯甲烷(20 mL)和飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)萃取。水相被二氯甲烷(10 mLx2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮得黃色粘稠物。經製備TLC(甲醇：二氯甲烷 = 1：7)純化得到2-((2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-羥基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(15 mg，0.024 mmol，產率：25%)。MS m/z: [M+H]+=623.4。
步驟5：2-((2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-羥基喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈的合成
在冰水浴中冷卻2-氟丙烯酸(4.3 mg，0.048 mmol)和HATU(11 mg，0.03 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液。滴加三乙胺(0.014 mL，0.1 mmol)。撤掉冰水浴攪拌20分鐘。一次性加入2-((2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-羥基喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(15 mg，0.024 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液。在室溫下攪拌2小時。加入二氯甲烷(17 mL)、水(15 mL)和飽和碳酸鈉溶液(5 mL)，搖震、分液，用二氯甲烷(20 mL)萃取水相。合併有機相，用飽和食鹽水(10 mL)洗，硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸得到黃色固體。用製備TLC(甲醇：二氯甲烷 = 1 ：10)純化得到2-((2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-6-羥基喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈(5 mg，0.0072 mmol，產率：30%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.88 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.55 (t,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 – 7.24 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.45 (d,
J= 48 Hz, 1H), 5.46 (d,
J= 16 Hz, 1H), 5.27 (dd,
J= 16.4, 4.0 Hz, 1H), 4.90 (brs, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 3H). MS m/z: [M+H]
+=695.4
應用實例939的製備方法製備得到實例940-945化合物
| 實例 | 化合物名稱 | 結構式 | m/z：ES +[M+H] |
| 940 | 2-((2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羥基喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 677.4 | |
| 941 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羥基-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體1 | 645.3 | |
| 942 | 2-((2S)-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-羥基-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈，異構體2 | 645.3 | |
| 943 | 2-((2S)-4-(7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-8-氟-6-羥基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 651.4 | |
| 944 | 2-((2S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-6-羥基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 633.4 | |
| 945 | 2-((2S)-4-(8-氟-6-羥基-2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(1,1a,6,6a-四氫環丙烷[a]茚-5-基)喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯)哌嗪-2-基)乙腈 | 601.5 |
實例：細胞活性實驗
1. 細胞：H358購自上海酶研生物科技有限公司。
2. 試劑：RPMI 1640培養基，Tryple，MTT(5 mg/mL)，DMSO，DPBS。
3. 儀器：37℃,5%CO2培養箱，UTRAO酶標儀，生物安全櫃，細胞計數板，奧特光學顯微鏡。
4. 實驗耗材：96孔板 貨號：3599，96孔圓底配藥板。
H358細胞的活性測試實驗步驟：
1. 鋪板：將處於對數生長期的細胞用Tryple消化，新鮮培養基終止，對細胞進行計數，用新鮮培養基將細胞濃度調整到55555個/mL，每孔加90μL，其他邊緣用無菌DPBS填充。
2. 於37℃，5%CO2培養箱中孵育24小時，讓細胞鋪滿孔底50%左右。
3. 實驗組配藥：將藥物用DMSO溶解，配成20mmol/L儲液，再用DMSO將其進行稀釋，製成2mmol/L，依次稀釋3倍，8個濃度梯度，得到200×的化合物梯度溶液，取10μL梯度化合物溶液加到190μLμL RPMI1640培養基中，得到10×梯度化合物溶液，取10 μL10×化合物溶液加到90μL 96孔細胞培養板中，每個梯度三個重複，化合物在96孔細胞培養板中的濃度梯度為0.05080526nM、1.524158 nM、4.572474 nM、13.717420nM、41.152260nM、123.456800nM、370.370400nM、1111.111000nM、3333.333000nM、10000.000000nM, 每孔100μL, DMSO終濃度為0.5%。
對照組，含與實驗組相同體積的溶劑，用完全培養基稀釋，每孔100μL。
4. 於37℃下在5%CO2培養箱中孵育5天。
5. 5天后，每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，繼續培養4h。
6. 終止培養，小心吸去孔內的培養液。
7. 調零孔，實驗組，對照組每孔加入150μL二甲基亞碸(DMSO)，在酶標儀中速震盪10s，結晶物充分溶解，492 nm波長處測其吸光值。
部分化合物的IC
50值如表1所示：
| 實例化合物編號 | H358 IC 50((nM) | 實例化合物編號 | H358 IC 50((nM) |
| 1 | 15 | 261 | 24 |
| 2 | 1 | 286 | 355 |
| 3 | 3.5 | 358 | 3.4 |
| 4 | 70 | 359 | 3 |
| 5 | 20 | 360 | 10 |
| 6 | 90 | 361 | 5 |
| 7 | 0.07 | 362 | 4.6 |
| 8 | 0.64 | 363 | 5 |
| 9 | 10 | 364 | 2 |
| 10 | 60 | 365 | 2 |
| 11 | 26 | 366 | 3 |
| 12 | 80 | 367 | 1.5 |
| 13 | 5 | 368 | 0.11 |
| 14 | 30 | 369 | 20 |
| 15 | 3 | 370 | 10 |
| 16 | 5 | 371 | 6 |
| 17 | 30 | 372 | 5 |
| 18 | 100 | 394 | 158 |
| 19 | 35 | 395 | 61 |
| 20 | 120 | 429 | 15 |
| 21 | 7 | 430 | 140 |
| 22 | 20 | 431 | 148 |
| 23 | 3 | 432 | 2.4 |
| 24 | 15 | 131 | 16 |
| 25 | 10 | 132 | 3 |
| 26 | 40 | 133 | 8 |
| 27 | 15 | 142 | 20 |
| 28 | 80 | 143 | 80 |
| 29 | 10 | 144 | 25 |
| 30 | 60 | 145 | 102 |
| 31 | 8 | 146 | 10 |
| 32 | 35 | 147 | 18 |
| 33 | 25 | 148 | 5 |
| 34 | 80 | 149 | 10 |
| 35 | 15 | 158 | 4 |
| 36 | 120 | 159 | 18 |
| 37 | 15 | 160 | 5 |
| 38 | 36 | 161 | 20 |
| 39 | 8 | 162 | 2 |
| 40 | 30 | 163 | 5 |
| 41 | 15 | 164 | 1.5 |
| 42 | 35 | 165 | 4 |
| 43 | 16 | 254 | 30 |
| 44 | 64 | 258 | 15 |
| 45 | 10 | 259 | 31 |
| 46 | 30 | 260 | 10 |
| 47 | 6.5 | 465 | 70 |
| 48 | 20 | 466 | 65 |
| 49 | 57 | 467 | 80 |
| 50 | 140 | 468 | 75 |
| 51 | 148 | 469 | 70 |
| 52 | 0.22 | 470 | 50 |
| 53 | 180 | 471 | 45 |
| 54 | 70 | 472 | 40 |
| 55 | 160 | 473 | 35 |
| 56 | 2.2 | 474 | 30 |
| 57 | 150 | 475 | 25 |
| 58 | 0.81 | 510 | 130 |
| 59 | 140 | 536 | 30 |
| 60 | 70 | 537 | 150 |
| 61 | 0.71 | 615 | 1007 |
| 62 | 8 | 616 | 473 |
| 63 | 2.2 | 617 | 884 |
| 64 | 10 | 618 | 200 |
| 65 | 3.2 | 619 | 496 |
| 66 | 9 | 620 | 138 |
| 67 | 0.07 | 621 | 330 |
| 68 | 0.33 | 622 | 231 |
| 69 | 1.8 | 623 | 200 |
| 70 | 7 | 624 | 800 |
| 71 | 0.2 | 625 | 850 |
| 72 | 8 | 626 | 1500 |
| 73 | 15 | 627 | 120 |
| 74 | 25 | 628 | 60 |
| 75 | 86 | 629 | 120 |
| 76 | 160 | 840 | 809 |
| 77 | 55 | 854 | 4.4 |
| 78 | 60 | 855 | 5.1 |
| 79 | 20 | 867 | 5.9 |
| 80 | 65 | 868 | 6.6 |
| 81 | 5.5 | 870 | 7.2 |
| 82 | 12 | 871 | 9.0 |
| 83 | 3.2 | 872 | 8.4 |
| 84 | 10 | 873 | 12 |
| 85 | 6 | 874 | 429 |
| 93 | 6.5 | 877 | 9.5 |
| 94 | 15 | 878 | 236 |
| 95 | 8 | 879 | 4.0 |
| 96 | 25 | 880 | 433 |
| 97 | 0.49 | 881 | 3.4 |
| 98 | 8 | 882 | 550 |
| 99 | 0.34 | 883 | 10.6 |
| 100 | 6 | 884 | 1256 |
| 101 | 5 | 887 | 2.65 |
| 109 | 287 | 888 | 292 |
| 110 | 35 | 903 | 0.7 |
| 111 | 140 | 904 | 0.4 |
| 112 | 38 | 913 | 3.6 |
| 113 | 150 | 914 | 0.4 |
| 114 | 20 | 915 | 33 |
| 115 | 45 | 916 | 37 |
| 116 | 15 | 918 | 40 |
| 117 | 30 | 919 | 1679 |
| 126 | 18 | 920 | 31 |
| 127 | 72 | 924 | 49 |
| 128 | 20 | 932 | 0.4 |
| 129 | 50 | 933 | 0.3 |
| 130 | 8 | 945 | 155 |
KRAS G12C-GDP 交換測試：
1. 在反應緩衝液中(25 mM Hepes PH7.4，125 mM NaCl，5 mM MgCl2，0.01% Tween20，0.1% BSA)將4倍梯度稀釋的化合物(共10個濃度點)分別與KRAS G12C-GDP(ICE，Kras 20191018)在反應孔中預混合1小時；
2. 加入SOS(Pharmaron，ZZY-20190823)，cRAF(Pharmaron，ZZY-20190823)，GTP(Sigma，A6885-100MG)，MAb Anti 6HIS-d2/MAb Anti GST-Eu(Cisbio，61HISDLB/61GSTKLB)的混合物進行催化反應2小時。
3. 用Biotek酶標儀(Synergy4)讀取320nm激發光下615nm和665nm的發射光的螢光信號。
4. 利用以下非線性擬合公式來得到化合物的IC50(半數抑制濃度)：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))，用 Graphpad 6.0軟體進行資料分析。
| 實例化合物編號 | IC 50(nM) | 實例化合物編號 | IC 50(nM) |
| 1 | 20.31 | 840 | 4.52 |
| 2 | 10.59 | 854 | 0.59 |
| 3 | 13.85 | 873 | 0.79 |
| 10 | 8.0 | 877 | 0.71 |
| 17 | 1.65 | 879 | 0.59 |
| 73 | 1.34 | 881 | 0.71 |
| 254 | 8.90 | 883 | 0.49 |
| 286 | 9.91 | 887 | 1.02 |
| 358 | 2.40 | 895 | 1.29 |
| 394 | 1.44 | 903 | 0.89 |
| 395 | 1.32 | 904 | 0.93 |
| 465 | 2.23 |
SD大鼠藥動學實驗：
SPF級雄性大鼠進行隨機分組，待測化合物分別採用靜脈注射和口服灌胃方式進行投予，每個待測化合物每種投予方式各3只動物。投予媒劑為5%DMSO+10%Solutol+85%生理鹽水或85%PBS，待測物溶解在媒劑中均得到澄清溶液。投予濃度和體積：1)單次靜脈注射0.6mg/mL待測化合物，投予體積為5mL/kg，投予劑量為3mg/kg；2)單次口服灌胃1mg/mL待測化合物，投予體積10mL/kg，投予劑量為10mg/kg。投予前禁食過夜(10-14小時)，投予4小時後給食。
經頸靜脈或其它合適方式采血200μL/時間點，K2-EDTA抗凝，採集後放置冰上並於1小時之內離心分離血漿(離心條件：6800g，6分鐘，2-8ºC)。靜脈注射組動物采血點分別為：投予前、投予後5，15，30 min，1，2，4，8，24h；口服投予組動物采血點分別為投予前、投予後15，30 min，1，2，4，6，8，24h。
檢測血藥濃度，通過不同時間點的血藥濃度資料，運用Phoenix WinNonlin計算藥動學參數AUC(0-t)。進行藥代參數計算時，Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0計算；Cmax之後出現的BLQ(包括“No peak”)一律不參與計算。口服生物利用度計算公式：F%=AUC0-t
口服/AUC0-t
靜脈*(10/3)*100%
| 實例化合物編號 | 口服生物利用度F% |
| 358 | 2.35% |
| 367 | 11.57% |
| 879 | 16.9% |
| 887 | 25.85% |
| 903 | 28.6% |
| 904 | 30.28% |
| 914 | 28.49% |
| WO2020/146613A1實例229 | 22.69% |
無
無
Claims (13)
- 一種式(I-3)化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，所述化合物為
- 如請求項1所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中R1為
- 如請求項1所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、 互變異構體或立體異構體，其中R1為。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中L-R2為。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中R3為、、、、或。
- 如請求項1-3中任一項所述化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中R3為或。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中R11為氫。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中R11為F。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中R12為鹵素。
- 如請求項1-3中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中R12為F。
- 一種化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體，其中所述化合物為：
- 一種包含如請求項1-11中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物。
- 一種如請求項1-11中任一項所述的化合物或其醫藥上可接受的鹽、互變異構體或立體異構體和如請求項12所述的醫藥組合物在製備治療由KRAS G12C突變所介導的癌症的藥物中的應用。
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