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TWI891735B - 新穎的巨環化合物、其製備方法及含有其之醫藥組合物 - Google Patents

新穎的巨環化合物、其製備方法及含有其之醫藥組合物

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TWI891735B
TWI891735B TW110106890A TW110106890A TWI891735B TW I891735 B TWI891735 B TW I891735B TW 110106890 A TW110106890 A TW 110106890A TW 110106890 A TW110106890 A TW 110106890A TW I891735 B TWI891735 B TW I891735B
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法商施維雅藥廠
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Abstract

一種式(I)化合物， 其中Z、Y1 、Y2 、、R1 至R7 如說明書中所定義， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。 藥劑。

Description

新穎的巨環化合物、其製備方法及含有其之醫藥組合物
本發明係關於新穎的巨環化合物、其製備方法及含有其之醫藥組合物。
本發明化合物為新穎的且具有極有價值的藥理學特徵。
核因子紅血球系2-相關因子2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor；Nrf2)，亦稱為核因子紅血球系衍生之2-樣2，其為人體中由NFE2L2基因編碼之轉錄因子(Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW 1994. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (21): 9926-30)。Nrf2為鹼性白胺酸拉鏈(bZIP)蛋白，其調節且協調大量細胞保護性基因之基礎及應激誘導性活化。就此而言尤為重要的是麩胱甘肽及硫氧還蛋白抗氧化劑系統之組分的轉錄，以及涉及外源及內源產物之第I階段及第II階段解毒、NADPH再生及血紅素代謝的酶。因此，Nrf2表示針對異生物質及氧化應激之細胞防禦機制的關鍵調節因子(Vomund S, Schäfer, A, Parnham MJ, Brüne B及von Knethen A Int J Mol Sci. 2017年12月; 18(12): 2772；Bischof LJM, Isoude A. Kuijper1 Schimming JP, Wolters L, ter Braak B, Langenberg JP, Noort D, Beltman JB and van de Water B Archives of Toxicology (2019) 93:435-451)。同樣重要的是，Nrf2涉及且調節關鍵細胞過程，諸如發炎、自噬、葡萄糖及脂質代謝、幹細胞靜止及未摺疊蛋白反應(綜述於：Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H (2018). Physiol Rev 98:1169-1203；Ahmed SMU, Luo L, Namani A, Wang XJ, Tang  X Biochimica et Biophysica Acta 1863 (2017) 585-597；Hayes JD及Dinkova-Kostova AT, Trends in Biochemical Sciences, 第39卷, 第4期, 第199-218頁, 2014)。
由於此等基本生理過程之改變與許多疾病密切相關，因此Nrf2活性之調節系統成為許多重要醫學適應症(諸如代謝性疾病、心臟血管疾病、神經退化性疾病及自體免疫疾病)之有吸引力的藥物靶標(綜述於：Cuadrado A, Rojo AI, Wells G, Hayes JD, Cousin SP, Rumsey WL, ttucks OC, Franklin S, Levonen A-L, Kensler TW及Dinkova-Kostova AT Nature Reviews Drug Discovery 2019 第18卷, 第295-317頁；Robledinos-Antón N, Fernández-Ginés R, Manda G, Cuadrado A. Oxid Med Cell Longev. 2019:9372182；Satta S, Mahmoud AM, Wilkinson FL, Alexander MY及White SJ. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 第2017卷；Gao B., Doan A., Hybertson B.M. Clin. Pharmacol. 2014;6:19-34)。
Nrf2為哺乳動物之進化保守防禦機制的關鍵部分，且斑馬魚、果蠅及秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)已顯示具有類似的抗應激系統(由Fuse Y及Kobayashi M. Molecules. 2017年3月; 22(3): 436綜述)。Nrf2在細胞中遍在且組成性地表現，從而確保其對氧化、發炎及代謝應激的迅速保護性反應。Nrf2之表現受到嚴格調控，且在健康/應激條件下，低Nrf2含量提供其目標基因之基礎表現。在此等條件下，Nrf2由於其經泛素蛋白酶體系統不斷降解而具有快速周轉(McMahon M, Thomas N, Itoh K, Yamamoto M及Hayes JD, Journal of Biological Chemistry 2004 第279卷, 第30期, 第31556-31567頁；Katoh Y, Iida K, Kang MI, Kobayashi A, Mizukami M, Tong KI, McMahon M, Hayes JD, Itoh K, Yamamoto M. Archives of Biochemistry and Biophysics, 第433卷, 第2期, 第342-350頁, 2005)。
Nrf2之降解經由與KEAP1 (Kelch樣ECH相關蛋白1)結合來調節，KEAP1為E3泛素連接酶之轉接蛋白。在氧化及異生物質應激存在下，Nrf2降解經由Keap1之釋放阻斷，允許Nrf2積聚且使其易位至細胞核中，其在細胞核中經由含有CNC-bZIP域之Neh1與bZip蛋白，如小肌腱膜纖維瘤病(MAF) K、G及F形成雜二聚體(Ma Q. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 第53卷, 第1期, 第401-426頁, 2013；Hayes JD及Dinkova-Kostova AT, Trends in Biochemical Sciences, 第39卷, 第4期, 第199-218頁, 2014)。在人類中，此等雜二聚體直接調節呈現稱為抗氧化反應元件(ARE)之調節增強子序列的約250個基因的表現。此等基因參與且調節多種恆穩功能，包括氧化還原穩態、解毒、發炎、蛋白質穩態及代謝(Pajares M, Jiménez-Moreno N, García-Yagüe AJ等人, Autophagy 2016, 第12卷, 第10期, 第1902-1916頁；Pajares M, Cuadrado A及Rojo AI, Redox Biology, 2017 第11卷, 第543-553頁；Pajares M, Jiménez-Moreno N, Dias IHK等人, Redox Biology 2015, 第6期, 第409-420頁；de la Vega MR, Dodson M, Gross C等人 Current Pharmacology Reports, 第2卷, 第2期, 第91-101頁, 2016)。
KEAP1具有兩個離散結構域，N端區中之BTB (寬複合體(broad complex)、電車軌道(tramtrack)及bric-a-brac)域及C端區中之雙甘胺酸重複(DGR；亦稱為Kelch域) (Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD及Yamamoto M Genes Dev. 1999年1月1日; 13(1): 76-86)。當BTB域促進KEAP1之均二聚及其與CUL3之相互作用時，Kelch域藉由與Neh2域相互作用來介導KEAP1與Nrf2之結合。在此KEAP1-Nrf2相互作用中，Nrf2之Neh2域中之兩個特定模體(亦即DLG及ETGE)個別地結合至KEAP1均二聚體之Kelch域。鑑別KEAP1均二聚體與Nrf2之雙位點結合使得提出了親電應激感測之分子機制，其已由Tong等人(Tong KI, Katoh Y, Kusunoki H, Itoh K, Tanaka T, Yamamoto M (2006) Mol Cell Biol 26:2887-2900；Tong KI, Padmanabhan B, Kobayashi A, Shang C, Hirotsu Y, Yokoyama S, Yamamoto M (2007). Mol Cell Biol 27:7511-7521. https://doi.org/10.1128/MCB.00753-072006)詳細描述且在Yamamoto等人(Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H (2018). Physiol Rev 98:1169-1203)中綜述。
KEAP1之中間區(IVR)存在於BTB與DGR/Kelch域之間，且富含充當應激感測器之反應性半胱胺酸(Cys)殘基。分別在人類及小鼠KEAP1蛋白中鑑別了二十七個及二十五個Cys殘基。其中，BTB域中之Cys151及IVR中之Cys273/288為主要感測器半胱胺酸殘基(Dinkova-Kostova, A.T., Holtzclaw, W.D., Cole, R.N., Itoh, K., Wakabayashi, N., Katoh, Y., Yamamoto, M.及Talalay, P. (2002). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11908-11913；Zhang, D.D.及Hannink, M. (2003) Mol. Cell. Biol. 23, 8137-8151；Saito, R., Suzuki, T., Hiramoto, K., Asami, S., Naganuma, E., Suda, H., Iso, T., Yamamoto, H., Morita, M., Baird, L.等人 (2016). Mol. Cell. Biol. 36,271-284；Suzuki T, Muramatsu A, Saito R, Iso T, Shibata T, Kuwata K, Kawaguchi SI, Iwawaki T, Adachi S, Suda H, Morita M, Uchida K, Baird L, Yamamoto M (2019) Cell Rep 28:746-758)。藉由使用三個主要半胱胺酸殘基，亦即Cys 151、Cys273及Cys288之突變體研究了Keap1半胱胺酸殘基針對Nrf2之各種化學誘導劑的特異性。此等實驗使得將Nrf2誘導劑分為四類，亦即I類(Cys151偏好)、II類(Cys288偏好)、III類(Cys151/Cys273/Cys288合作偏好)及IV類(Cys151/Cys273/Cys288獨立) (Saito, R., Suzuki, T., Hiramoto, K., Asami, S., Naganuma, E., Suda, H., Iso, T., Yamamoto, H., Morita, M., Baird, L.等人 (2016). Mol. Cell. Biol. 36,271-284)。最近已概述了具有各種親電子劑之Keap1修飾位點的半胱胺酸密碼(Unoki T, Akiyama M, Kumagai Y. Int J Mol Sci. 2020年1月15日;21(2))。然而，定義如由15-去氧-前列腺素J2 (15d-PGJ2)及前列腺素A2 (PGA2)例示之各類別的化學特性似乎具有挑戰性。儘管共用類似結構特徵，但15d-PGJ2及PGA2分別屬於II類及IV類。因此，親電子劑之複雜特性(諸如結構及反應性)可確定與特定Keap1反應性半胱胺酸殘基的相互作用(Unoki T, Akiyama M, Kumagai Y. Int J Mol Sci. 2020年1月15日;21(2))。
Nrf2活化劑或KEAP1抑制劑由於其分子目標為KEAP1 (Magesh S., Chen Y.及Hu L. Medicinal Research Reviews, 2012 第32卷, 第4期, 第687-726頁)，可分類為親電子劑、蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)抑制劑及多目標藥物。
大部分藥理學Nrf2活化劑為親電分子，其藉由氧化或烷基化共價修飾富含硫醇之KEAP1蛋白中存在的一或多個半胱胺酸殘基(Hur W., Gray N. S. Current Opinion in Chemical Biology. 2011;15(1):162-173；Satoh T., McKercher S. R., Lipton S. A. Free Radical Biology & Medicine. 2013;65:645-657；Wilson A. J., Kerns J. K., Callahan J. F., Moody C. J. Journal of Medicinal Chemistry. 2013;56(19):7463-7476)。迄今為止唯一市售之Nrf2活化劑為獲自Biogen之反丁烯二酸二甲酯(BG-12或泰非德拉(Tecfidera))及反丁烯二酸地羅西美(diroximel fumarate，DRF)。反丁烯二酸二甲酯在2013年經批准且DRF在2019年經批准用於復發緩解型多發性硬化症(MS) (Schimrigk S., Brune N., Hellwig K.等人 European Journal of Neurology. 2006;13(6):604-610；Gold R., Kappos L., Arnold D. L.等人 The New England Journal of Medicine. 2012;367(12):1098-1107；Fox R. J., Miller D. H., Phillips J. T.等人 The New England Journal of Medicine. 2012;367(12):1087-1097；Xu Z., Zhang F., Sun F., Gu K. F., Dong S., He D. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;4；Mills E. A., Ogrodnik M. A., Plave A., Mao-Draayer Y. Frontiers in Neurology. 2018;9(5))。先前，反丁烯二酸二甲酯經授權用於治療牛皮癬(Hoxtermann S., Nuchel C., Altmeyer P. Dermatology. 1998;196 (2):223-230)。中樞神經系統中反丁烯二酸二甲酯誘導之Nrf2活化描述於實驗性過敏性腦脊髓炎之MS小鼠模型中(Linker R. A., Lee D. H., Ryan S.等人 Brain. 2011;134(3):678-692)。在此模型中，反丁烯二酸二甲酯依賴性Nrf2活化與MS之臨床病程的改良相關，有利於軸突保存且增加星形膠質細胞活化。反丁烯二酸二甲酯之此等有益效應未出現於Nrf2剔除小鼠中，因此指示反丁烯二酸二甲酯主要藉由靶向Nrf2途徑起作用。反丁烯二酸二甲酯主要藉由腸酯酶轉化為反丁烯二酸單甲酯(MMF)，且在血液中發現僅一小部分反丁烯二酸二甲酯與麩胱甘肽結合(Dibbert S., Clement B., Skak-Nielsen T., Mrowietz U., Rostami-Yazdi M. Archives of Dermatological Research. 2013;305(5):447-451)。由於將MMF視為反丁烯二酸二甲酯之活性代謝物，因此正進行若干臨床試驗以評估MMF之功效及安全性。
與Keap1之半胱胺酸殘基相互作用的Nrf2活化劑由於其親電性質亦固有地與蛋白質中之麩胱甘肽或硫醇反應。由於此類硫醇反應性化學物質有可能在細胞中引起親電性損傷，因此直接抑制Keap1及Nrf2之蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)的化學物質正成為有吸引力的新穎Nrf2誘導劑(Bertrand, H. C., Schaap, M., Baird, L., Georgakopoulos, N. D., Fowkes, A., Thiollier, C., Kachi, H., Dinkova-Kostova, A. T.及Wells, G. (2015). J. Med. Chem. 58, 7186-7194；Davies, T. G., Wixted, W. E., Coyle, J. E., Griffiths-Jones, C., Hearn, K., McMenamin, R., Norton, D., Rich, S. J., Richardson, C., Saxty, G., Willems, H. M., Woolford, A. J., Cottom, J. E., Kou, J. P., Yonchuk, J. G.等人 (2016). J. Med. Chem. 59, 3991-4006；Jiang, ZY, Lu, M C.及You, Q. D. (2016). J. Med. Chem. 59, 10837-10858；Lu, M. C., Ji, J. A., Jiang, Y. L., Chen, Z. Y., Yuan, Z. W., You, Q. D.及Jiang, Z. Y. (2016). Sci. Rep. 6, 26585；Yasuda, D., Nakajima, M., Yuasa, A., Obata, R., Takahashi, K., Ohe, T., Ichimura, Y., Komatsu, M., Yamamoto, M., Imamura, R., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T.及Mashino, T. (2016) Bioorg. Med. Chem. Lett. 26, 5956-5959)。
PPI抑制劑干擾Nrf2與KEAP1之Kelch螺旋槳的對接且最可能提供比親電化合物更高的選擇性(Richardson B. G., Jain A. D., Speltz T. E., Moore T. W. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2015;25(11):2261-2268)。基於KEAP1之X射線晶體結構，已設計小PPI抑制劑以阻礙DLG及ETGE模體與KEAP1之結合。ETGE模體採用β-髮夾結構，其經由特定疏水及靜電相互作用與KEAP1之Kelch螺旋槳對接(Padmanabhan B., Tong K. I., Ohta T.等人 Molecular Cell. 2006;21(5):689-700；Lo S. C., Li X., Henzl M. T., Beamer L. J., Hannink M. The EMBO Journal. 2006;25(15):3605-3617)。迄今為止，尚無PPI抑制劑進入臨床開發，然而，已描述KEAP1Kelch-Nrf2相互作用之強效及選擇性PPI抑制劑且分別在活體外及活體內研究中證實了其活性(Davies, T. G., Wixted, W. E., Coyle, J. E., Griffiths-Jones, C., Hearn, K., McMenamin, R., Norton, D., Rich, S. J., Richardson, C., Saxty, G., Willems, H. M., Woolford, A. J., Cottom, J. E., Kou, J. P., Yonchuk, J. G.等人 (2016). J. Med. Chem. 59, 3991-4006；Jiang, ZY, Lu, M C.及You, Q. D. (2016). J. Med. Chem. 59, 10837-10858；Robledinos-Antón N, Fernández-Ginés R, Manda G, Cuadrado A. Oxid Med Cell Longev. 2019:9372182)。
KEAP1抑制之另一機制涉及與CUL3/RBX1複合物之相互作用，其為Nrf2泛素化及降解所必需。位於BTB域處之Cys-151影響KEAP1與CUL3之相互作用。與五環三萜類2-氰基-3,12-二側氧基-齊墩果-1,9(11)-二烯-28-酸酯(巴多曲龍(Bardoxolone)，CDDO-Me或RTA 402)結合之BTB域的晶體結構指示與Cys-151形成加合物會破壞KEAP1與CUL3之間的相互作用(Cleasby A., Yon J., Day P. J.等人 Structure of the BTB domain of Keap1 and its interaction with the triterpenoid antagonist CDDO. PLoS One. 2014;9 (6，文章e98896)；Iso T., Suzuki T., Baird L., Yamamoto M. Molecular and Cellular Biology. 2016;36(24): 3100-3112；Dayalan Naidu S., Muramatsu A., Saito R.等人 Scientific Reports. 2018;8(1):p. 8037)。因此，KEAP1係鎖定於Nrf2結合構形中，且新表現之Nrf2因此逃避了KEAP1-CUL3介導之泛素化。
巴多曲龍進入治療晚期慢性腎病(CKD)及2型糖尿病之臨床試驗(Pergola P. E., Raskin P., Toto R. D.等人 The New England Journal of Medicine. 2011;365(4):327-336)。儘管II期臨床試驗表明腎小球濾過長期增加，但由於心臟血管安全問題，該化合物在III期停止(Zhang D. D. Antioxidants & Redox Signaling. 2013;19(5):517-518. doi: 10.1089/ars.2012.5118)。Kyowa Kirin最近已開始糖尿病性腎病患者中巴多曲龍之新III期臨床試驗(AYAME研究)以更好地定義CDDO-Me之安全性及功效概況。當前，巴多曲龍亦針對奧爾波特 症候群(Alport syndrome) (2期/3期CARDINAL試驗)及肺高血壓(3期CATALYST試驗)進行臨床研究。此外，Reata正在開發CKD之稀有形式，包括常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、IgA腎病(IgAN)、1型糖尿病性CKD (T1D CKD)及局灶節段性腎絲球硬化(FSGS)的巴多曲龍。巴多曲龍之第二代衍生物，稱為奧馬韋龍(Omaveloxone) (RTA-408)正在針對弗里德希氏共濟失調之關鍵、註冊、MOXIe試驗中進行臨床研究(Lynch D. R., Farmer J., Hauser L.等人 Annals of Clinical Translational Neurology. 2019;6(1):15-26; https://www.reatapharma.com/our-science/pipeline/)。
已提出若干其他機制以解釋Nrf2在應激條件下自Keap1解離。除了Keap1之半胱胺酸殘基氧化及靶向DLG及ETGE結合位點以外，p62與Keap1之結合及Nrf2經GSK3之磷酸化已受到特別關注。
p62，亦稱為隔離體1 (SQSTM1)，為靶向蛋白質聚集體以經由自噬途徑降解之泛素結合蛋白。p62與Nrf2競爭結合至Keap1，且p62與Keap1之結合引起Keap1降解及隨之而來的Nrf2穩定化(Komatsu M, Kurokawa H, Waguri S, Taguchi K, Kobayashi A, Ichimura Y等人 Nat Cell Biol 2010; 12(3):213-23；Lau A, Wang XJ, Zhao F, Villeneuve NF, Wu T, Jiang T等人. Mol Cell Biol 2010; 30(13):3275-85)。p62基因啟動子含有ARE且藉由誘導ARE驅動之p62基因轉錄而產生Nrf2驅動之正反饋迴路(Jain A, Lamark T, Sjottem E, Larsen KB, Awuh JA, Overvatn A等人 J Biol Chem 2010; 285(29):22576-91)。由於p62為選擇性自噬之貨物受體，因此Keap1-Nrf2與自噬具有有趣的功能相互作用(Towers CG, Fitzwalter BE, Regan D, Goodspeed A, Morgan MJ, Liu CW等人 Dev Cell 2019. 23;50(6):690-703. doi: 10.1016/j.devcel.2019.07.010)。
亦藉由肝糖合成酶激酶(GSK)-3介導之磷酸化調節Nrf2穩定性。GSK-3使位於Nrf2之Neh6域中之DSGIS模體磷酸化且因此為含有E3泛素蛋白連接酶之β-轉導蛋白重複序列(β-TrCP)產生識別位點。此相互作用將Nrf2靶向於泛素依賴性蛋白酶體降解(Rada P1, Rojo AI, Chowdhry S, McMahon M, Hayes JD, Cuadrado A. Mol Cell Biol. (2011年) 3月;31(6):1121-33)。此等資料可表明GSK-3抑制劑可用作Nrf2活化劑。
除了反丁烯二酸二甲酯分別用於治療復發緩解型多發性硬化症及牛皮癬以外，Nrf2活化劑之廣泛治療潛力亦受許多研究支持。
首先使用乙醯胺苯酚表明Nrf2在防止反應性親電子劑中之重要性。相對於WT小鼠，Nrf2基因剔除小鼠在暴露於乙醯胺苯酚之後顯示更大肝毒性，表現為血清ALT值升高及肝組織學改變(Chan K, Han X, Kan Y.  Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4611-4616；Enomoto A, Itoh K, Nagayoshi E, Haruta J, Kimura T, O'Connor T, Harada T, Yamamoto M.Toxicol Sci 2001;59:169-177)。
亦顯示乙醯胺苯酚在無毒劑量下活化Nrf2之核易位，由此說明Nrf2在協調導致乙醯胺苯酚毒性減弱之適應性反應中的作用(Goldring C, Kitteringham N, Elsby R, Randle L, Clement Y, Williams D, McMahon M, Hayes J, Itoh K, Yamamoto M, Park B. Hepatology 2004;39:1267-1276)。此適應性反應使得GSH之從頭合成增加及反應性乙醯胺苯酚代謝物的結合及排泄增加。藉由使用肝細胞特異性條件性Keap1基因剔除小鼠(其中不存在Nrf2信號傳導途徑之抑制成分，導致Nrf2之升高及持續核積聚的模型)進一步證實了此觀測結果。相比於WT小鼠，此等條件性基因剔除小鼠對乙醯胺苯酚毒性顯著更具抗性，因為Nrf2調節之細胞保護酶的含量更高(Okawa H, Motohashi H, Kobayashi A, Aburatani H, Kensler T, Yamamoto M. Biochem Biophys Res Commun 2006;339:79-88)。
藉由KEAP1基因減弱活化Nrf2信號傳導抑制了糖尿病發作，且當與糖尿病性db/db小鼠雜交時，血糖含量經由改良胰島素分泌及胰島素抗性兩者而變得更低。KEAP1減弱亦預防高熱量飲食誘導之糖尿病，且經口投與Nrf2誘導劑CDDO-Im亦減輕db/db小鼠之糖尿病。有趣的是，Nrf2誘導改變代謝組織中之抗氧化劑、能量消耗及葡萄糖新生相關基因表現。總體而言，此等資料表明KEAP1-Nrf2系統為預防糖尿病發作之關鍵目標(Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y,Toshiaki Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamotoa M.  Molecular and Cellular Biology 2013; 2996 -3010)。根據db/db小鼠中獲得之資料，Xue及同事研究了Nrf2消融對ob/ob小鼠之影響。整體消融導致白色脂肪組織(WAT)質量減小，但導致甚至更嚴重的代謝症候群，伴以惡化之胰島素抗性、高血糖症及高三酸甘油酯血症。與野生型小鼠相比，ob/ob小鼠之WAT表現實質上更高水準的與抗氧化反應、發炎、脂肪生成、脂質生成、葡萄糖吸收及脂質轉運相關之許多基因。WAT中不存在Nrf2使得大部分此等因子在mRNA或蛋白質層級之表現降低。此等發現支持Nrf2在調節脂肪發育及功能中之作用，藉由該作用，Nrf2控制WAT擴增及胰島素敏感性之能力且維持葡萄糖及脂質穩態(Xue P, Hou Y, Chen Y, Yang B, Fu J, Zheng H, Yarborough K, Woods CG, Liu D, Yamamoto M, Zhang Q, Andersen ME, Pi J. Diabetes. 2013年3月;62(3):845-54)。
近來的資料支持Nrf2在應激條件下在β-細胞存活及增殖中之重要作用。Nrf2誘導係ChREBPα介導之粒線體生物發生及葡萄糖刺激及ChREBPα增強之β-細胞增殖所必需的。有趣的是，Nrf2之過度表現足以在活體外驅動人類β-細胞增殖，證實了此途徑之重要作用及其對於治療性β-細胞再生策略的潛在效用(Kumar A, Katz LS, Schulz AM, Kim M, Honig LB, Li L, Davenport B, Homann D, Garcia-Ocaña A, Herman MA, Haynes CM, Chipuk JE, Scott DK. Diabetes. 2018 Aug;67(8):1561-1575)。此外，Nrf2活化劑，如奧替普拉(Oltipraz)或反丁烯二酸二甲酯藉由保護粒線體功能、葡萄糖依賴性ROS周轉及拮抗糖脂毒性誘導之胰島素釋放及凋亡抑制而保護分離之小鼠β細胞免受糖脂毒性(Schultheis J, Beckmann D, Mulac D, Müller L, Esselen M, Düfer M. Oxid Med Cell Longev. 2019年11月11日;2019:7518510)。
藉由鑑別Nrf2 rs6721961多形性(上游啟動子區中之Nrf2基因的變異體)支持Nrf2在預防人體中2型糖尿病發作中的重要作用。在中國人群中，此多形性與氧化應激、抗氧化狀態及新診斷T2DM之風險顯著相關(Wang X, Chen H, Liu J, Ouyang Y, Wang D, Bao W及Liu L. Int J Mol Sci. 2015; 16(7): 16483-16496)。SNP rs6721961最初被鑑別為與急性肺損傷(一種氧化應激介導之病況)之風險相關(Marzec J.M., Christie J.D., Reddy S.P., Jedlicka A.E., Vuong H., Lanken P.N., Aplenc R., Yamamoto T., Yamamoto M., Cho H.-Y. FASEB J. 2007;21:2237-2246)。
1型糖尿病NOD小鼠模型中藉由減弱Keap1之表現活化Nrf2抑制了胰島內之T細胞浸潤、改善了胰島素分泌障礙且預防了糖尿病發展。值得注意的是，Nrf2活化降低了胰島中血漿干擾素-γ (IFN-γ)含量及IFN-γ陽性細胞數目，表明Nrf2信號傳導之活化預防了NOD小鼠中1型糖尿病之發作。因此，Nrf2似乎為預防及治療1型糖尿病之潛在目標(Yagishita Y.等人 J Endocrinol. : JOE-18-0355.R2. 2019年1月1日在線公佈. doi: 10.1530/JOE-18-0355)。
氧化應激及發炎為肝病發展及進展中最重要的致病事件，且多個研究已展示，Nrf2之活化或抑制顯著影響肝病進展(Xu D,  Xu M, Jeong S, Qian Y,  Wu H,  Xia Q及Kong X. Front Pharmacol. 2018; 9: 1428)。已發現Nrf2為防止NASH發展之關鍵調節因子(Gupte A. A., Lyon C. J., Hsueh W. A. (2013). Curr. Diabetes Rep. 13 362-371. 10.1007/s11892-013-0372-1)，且相反，已發現Nrf2之損失或缺失引起良性脂肪變性，其進展為NASH且促進疾病狀態加重(Chowdhry S., Nazmy M. H., Meakin P. J., Dinkova-Kostova A. T., Walsh S. V., Tsujita T.等人 (2010). Free Radic. Biol. Med. 48 357-371；Wang C., Cui Y., Li C., Zhang Y., Xu S., Li X.等人 (2013). Lipids Health Dis. 12:165. 10.1186/1476-511X-12-165；Ramadori P., Drescher H., Erschfeld S., Fragoulis A., Kensler T. W., Wruck C. J.等人 (2017). Oxid. Med. Cell. Longev. 2017:3420286)。亦在p62:Nrf2雙基因剔除(DKO)小鼠中研究NASH發展。DKO小鼠展示大規模肝腫大及脂肪變性肝炎、攝食過量誘導之肥胖伴以胰島素抗性及脂肪細胞激素不平衡(Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Ariizumi SI, Yamamoto M, Shoda J. Exp Anim. 2018年5月10日;67(2):201-218)。
Sharma及同事已藉由使用TBE-31 (一種Nrf2活化小分子)展示了Nrf2在NASH中之保護作用。用TBE31治療逆轉了高脂高果糖餵飼之野生型小鼠的胰島素抗性，但在Nrf2剔除小鼠中並非如此。此外，TBE-31治療小鼠實質上減少肝臟脂肪變性及脂質合成基因之表現，同時增加脂肪酸氧化及脂蛋白組裝基因之肝表現。另外，TBE-31治療減少高脂高果糖餵飼之野生型小鼠之肝臟中的ER應激、炎症基因之表現及凋亡、纖維化及氧化應激之標記。相比之下，TBE-31未減少HFF餵飼之Nrf2剔除小鼠之肝臟中的脂肪變性、ER應激、脂質生成、發炎、纖維化或氧化應激。作者得出結論，已變得肥胖及胰島素抗性之小鼠中Nrf2之藥理學活化可逆轉胰島素抗性、抑制肝脂肪變性且減輕NASH及肝纖維化。此等效應主要歸因於ER、發炎及氧化應激的抑制(Sharma RS, Harrison DJ, Kisielewski D, Cassidy DM, McNeilly AD, Gallagher JR, Walsh SV, Honda T, McCrimmon RJ, Dinkova-Kostova AT, Ashford MLJ, Dillon JF, Hayes JD Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017年12月13日;5(3):367-398)。
亦在使用Nrf2-KO小鼠進行急性高劑量酒精暴露後證明了Nrf2之肝保護作用。酒精治療導致此等動物之肝及胰臟損傷以及胰臟β細胞損傷顯著惡化(Sun J, Fu J, Zhong Y, Li L, Chen C, Wang X, Wang L, Hou Y, Wang H, Zhao R, Zhang X, Yamamoto M, Xu Y, Pi J. Food Chem Toxicol. 2018年11月;121:495-503)。
Nrf2活化劑潛在地可用於與氧化應激及發炎增加、氧化還原電位受損、解毒受損或代謝失調有關的疾病/適應症。
分別基於Nrf2基因剔除、KEAP1基因剔除、基因多形性及化合物介導之Nrf2活化研究，為包括以下各者之適應症提供了證據：I型糖尿病及II型糖尿病及相關併發症，諸如糖尿病性心肌病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病及糖尿病性傷口癒合；孕婦糖尿病；肝病，諸如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病、毒素誘發之肝病(例如乙醯胺苯酚誘發之肝病)、酒精性肝病(ALD)、膽汁淤積、病毒性肝炎、肝硬化、末期肝病、纖維化；腎病，諸如慢性腎病(CKD)、急性腎損傷、造影劑誘發之腎病、常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、敗血症誘發之急性腎損傷；腎臟移植期間可見之腎病或功能障礙、局灶節段性腎絲球硬化、IgA絲球體腎炎/腎病、纖維化；肺病，諸如肺纖維化、囊腫性纖維化、急性肺損傷、肺部感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺動脈性高血壓、繼發於環境暴露之肺病、慢性及急性哮喘、急性呼吸窘迫症候群；心臟疾病，諸如動脈粥樣硬化、高血壓、心衰竭、中風、心肌病、冠心病、心肌缺血；神經元損傷、創傷性腦損傷、抑鬱、癲癇症、肝性腦病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症(MS)、中風、腦梗塞、腦病、神經元受損/損傷、脊髓損傷；發炎性疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's Disease)、胰臟炎、關節炎、狼瘡性腎炎；眼病，諸如年齡相關之黃斑部變性(AMD)、眼神經退化性疾病、年齡相關之黃斑部變性、白內障、青光眼、眼損傷、費氏角膜內皮營養不良(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy，FECD)、葡萄膜炎、視神經病變/眼神經退化性疾病；結腸癌；自體免疫疾病；牛皮癬、皮炎/輻射局部效應、輻射曝露所致之免疫抑制、先兆子癇、高原病；傷口癒合；代謝症候群；粒線體肌病；瘧疾；鐵死亡/鐵過載；過敏性接觸性皮膚炎；酒精依賴；澱粉樣變性；貧血；焦慮疾患；亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)；濕疹；腦水腫；腦缺血；腦血管病症；慢性疲勞症候群；認知減退；皮炎/輻射誘發之皮炎；杜氏肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy)；水腫；腦炎；男性/女性生育力；骨折癒合；胃食道逆流病；聽力喪失；流感感染；腸障壁功能障礙；骨關節炎；骨質疏鬆症；輻射誘發之損傷；回流誘發之食道炎；再灌注損傷(腦、心臟、腎臟、肝臟、視網膜)；精神分裂症；癲癇發作；休格連氏症候群(Sjogren syndrome)；鐮狀細胞疾病；皮膚潰瘍；血管內皮細胞功能不良；血腦障壁功能障礙；唐氏症候群(Down syndrome)。
WO 2015/092713揭示作為Nrf2調節劑之雙芳基化合物。
本發明更尤其係關於式(I)化合物： 其中 Z為-O-(CH2 )n1 -、-O-(CH2 )n1 -O-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -S-(CH2 )n2 、O-(CH2 )n1 -S(O)-(CH2 )n2 、O-(CH2 )n1 -S(O2 )-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -NR-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -CHR'-(CH2 )n2 、-NR-(CH2 )n1 -、-NR-(CO)-(CH2 )n1 -、-O-(CH2 )n1 -Ar-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -Ar-O-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -Ar-S-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -Ar-S(O)-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -Ar-S(O2 )-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -Ar-CHR'-(CH2 )n2 、-O-(CH2 )n1 -Ar-CH=CH-、O-Ar-NR-(CH2 )n1 、-(CH2 )n1 -NR-(CO)-(CH2 )n2 - 或Z為 Y1 為C或N， Y2 為O或NR'，為 Ar為視情況經取代之芳基或雜芳基 R為氫原子、直鏈或分支鏈C1 -C3 烷基或視情況經取代之芳基， R'為氫原子或選自以下之基團：羥基、視情況經取代之芳基及視情況經烷氧基或一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C1 -C3 烷基， n1 及n2 各為1至6之整數， R1 、R2 、R4 、R8 、R9 可相同或不同，各為氫原子或選自以下之基團：鹵基、氰基、視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C1- C3 烷基、直鏈或分支鏈C1- C3 烷氧基或視情況經取代之芳基， R3 為氫或視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C1 -C3 烷基， 或R2 及R3 與攜有其等之原子一起形成環， 相同或不同之R5 、R6 各為氫、氘或鹵素原子或直鏈或分支鏈C1 -C3 烷基， R7 為選自羥基及NHR'7 之基團， 其中R'7 為直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基， 其光學異構體及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
「芳基」意謂視情況經選自以下之一或多個相同或不同基團取代的苯基、萘基或聯苯基：鹵素、羥基、胺基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基、羧基、氰基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷氧基、視情況經一或兩個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基N-取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-胺基烷基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基硫基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基亞磺醯基或視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基磺醯基。
「雜芳基」意謂具有5至12個環成員且含有一個、兩個或三個選自氧、氮及硫之雜原子的單環芳族基或雙環芳族或部分芳族基，應理解，雜芳基可視情況經選自以下之一或多個相同或不同基團取代：鹵素、羥基、胺基、氰基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷氧基、視情況經一或兩個直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基N-取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-胺基烷基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基硫基、視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基亞磺醯基或視情況經1至3個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )-烷基磺醯基。
在雜芳基中可提及(但不意味著任何限制)吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(pyridinyl，亦稱為pyridyl)、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基、吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基。
光學異構體理解為非對映異構體及對映異構體。
在醫藥學上可接受之鹼中，可提及(但不意味著任何限制)鈉、鉀、精胺酸、離胺酸、三乙胺及三級丁胺。
本發明之一個態樣係關於式(IA)化合物，式(I)化合物之一種特定情況： 其中Z、Y1 、Y2 、R1 至R9 如關於式(I)所定義， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
本發明之另一態樣係關於式(IA1 )化合物，式(I)化合物之一種特定情況： 其中R1 -R4 、R8 -R9 、Y1 、Y2 如先前所定義，且Z1 為選自以下之基團：-(CH2 )n1 、-CH2 )n1 -O-(CH2 )n2 、-CH2 )n1 -S-(CH2 )n2 、-CH2 )n1 -NR-(CH2 )n2 、-CH2 )n1 -CHR'-(CH2 )n2 、-(CH2 )n1 -Ar1 -(CH2 )n2 、-CH2 )n1 -Ar1 -O-(CH2 )n2 、-(CH2 )n1 -Ar1 -S-(CH2 )n2 、-(CH2 )n1 -Ar1 -CHR'-(CH2 )n2 、-Ar1 -NR-(CH2 )n1 ， 或Z1 為 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
本發明之另一態樣係關於式(IB)化合物，式(I)化合物之一種特定情況： 其中Z、Y1 、Y2 、R1 至R7 如先前所定義， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
本發明之另一態樣係關於式(IC)化合物，式(I)化合物之一種特定情況： 其中Z、Y1 、Y2 、R1 至R8 及R10 如先前所定義， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Z為-O-(CH2 )n1 -、-O-(CH2 )n1 -O-(CH2 )n2 或-O-(CH2 )n1 -S-(CH2 )n2 。
本發明的另一態樣係關於式(I)化合物，其中Y1 為C。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中Y2 為O或NCH3 。
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中為
本發明之另一態樣係關於式(I)化合物，其中R7 為羥基。
本發明之另一態樣係關於製備式(IA1 )化合物(式(I)化合物之一種特定情況)之方法： 以式(II)化合物為起始物： 其中P1 為諸如烷基之酸官能基之保護基，且P2 為醇官能基之保護基， 其與式(III)化合物反應： 其中R1 -R3 及Y1 如關於式(I)所定義， 得到式(IV)化合物： 其中R1 -R3 、R8 -R9 、Y1 、Z1 及P1 -P2 如先前所定義， 其與式(V)化合物反應： 其中R4 及Y2 如關於式(I)所定義，且P3 為醇官能基之保護基， 得到式(VI)化合物： 其中R1 -R4 、R8 -R9 、Y1 、Y2 、Z1 及P1 -P3 如先前所定義， 對其去除保護基以得到式(VII)化合物： 其中R1 -R4 、R8 -R9 、Y1 、Y2 、Z1 及P1 如先前所定義， 其經鹵化以得到式(VIII)化合物： 其中R1 -R4 、R8 -R9 、Y1 、Y2 、Z1 及P1 如先前所定義，且X為鹵素原子，諸如Br或Cl， 其與鹼(諸如Cs2 CO3 )反應得到式(IX)化合物： 其藉由諸如LiOH之鹼的反應去除保護基，得到式(IA1 )化合物，必要時使用對掌性分離技術分離其立體異構體。
本發明化合物為Nrf2活化劑。
因此，其可用於治療與氧化應激及發炎增加、氧化還原電位受損、解毒受損及代謝失調有關的疾病，包括I型糖尿病及II型糖尿病及相關併發症，諸如糖尿病性心肌病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病性腎病及糖尿病性傷口癒合；孕婦糖尿病；肝病，諸如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病、毒素誘發之肝病(例如乙醯胺苯酚誘發之肝病)、酒精性肝病(ALD)、膽汁淤積、病毒性肝炎、肝硬化、末期肝病、纖維化；腎病，諸如慢性腎病(CKD)、急性腎損傷、造影劑誘發之腎病、常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、敗血症誘發之急性腎損傷；腎臟移植期間可見之腎病或功能障礙、局灶節段性腎絲球硬化、IgA絲球體腎炎/腎病、纖維化；肺病，諸如肺纖維化、囊腫性纖維化、急性肺損傷、肺部感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺動脈性高血壓、繼發於環境暴露之肺病、慢性及急性哮喘、急性呼吸窘迫症候群；心臟疾病，諸如動脈粥樣硬化、高血壓、心衰竭、中風、心肌病、冠心病、心肌缺血；神經元損傷、創傷性腦損傷、抑鬱、癲癇症、肝性腦病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症(MS)、中風、腦梗塞、腦病、神經元受損/損傷、脊髓損傷；發炎性疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's Disease)、胰臟炎、關節炎、狼瘡性腎炎；眼病，諸如年齡相關之黃斑部變性(AMD)、眼神經退化性疾病、年齡相關之黃斑部變性、白內障、青光眼、眼損傷、費氏角膜內皮營養不良(Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy，FECD)、葡萄膜炎、視神經病變/眼神經退化性疾病；結腸癌；自體免疫疾病；牛皮癬、皮炎/輻射局部效應、輻射曝露所致之免疫抑制、先兆子癇、高原病；傷口癒合；代謝症候群；粒線體肌病；瘧疾；鐵死亡/鐵過載；過敏性接觸性皮膚炎；酒精依賴；澱粉樣變性；貧血；焦慮疾患；亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)；濕疹；腦水腫；腦缺血；腦血管病症；慢性疲勞症候群；認知減退；皮炎/輻射誘發之皮炎；杜氏肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy)；水腫；腦炎；男性/女性生育力；骨折癒合；胃食道逆流病；聽力喪失；流感感染；腸障壁功能障礙；骨關節炎；骨質疏鬆症；輻射誘發之損傷；回流誘發之食道炎；再灌注損傷(腦、心臟、腎臟、肝臟、視網膜)；精神分裂症；癲癇發作；休格連氏症候群(Sjogren syndrome)；鐮狀細胞疾病；皮膚潰瘍；血管內皮細胞功能不良；血腦障壁功能障礙；唐氏症候群(Down syndrome)。
根據本發明之化合物尤其適用於治療II型糖尿病及NASH。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含式(I)化合物與一或多種惰性、無毒、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之組合。
適用劑量根據患者之年齡及體重、投與途徑、病症之性質及嚴重程度以及任何相關治療而變化，且在一或多次投與中在每天0.5 mg至1000 mg範圍內。
在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適於經口、非經腸(靜脈內、肌內或皮下)、經皮或透皮、經鼻、經直腸、經舌、經眼或呼吸道投與之彼等物，且尤其錠劑或糖衣丸劑、舌下錠劑、明膠膠囊、膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、可注射或可飲製劑、氣溶膠、及眼或鼻滴劑。
根據本發明之一個態樣，醫藥組合物為用於經口投與之錠劑。
除式(I)化合物以外，根據本發明之錠劑包含一或多種賦形劑或載劑，諸如稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑及甜味劑。
可提及以下者作為賦形劑或載劑之實例： w對於稀釋劑 ：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘油， w對於潤滑劑 ：二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂及鈣鹽、聚乙二醇， w對於黏合劑 ：矽酸鋁及矽酸鎂、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮， w對於崩解劑 ：瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、發泡混合物。
錠劑中式(I)之活性成分的百分比較佳在5重量%與50重量%之間。
根據本發明之一個態樣，根據本發明之式(I)化合物係與一或多種額外活性成分聯合投與。
聯合投與可呈同時或連續共投與各含有活性成分中之一者的兩種或更多種獨立醫藥組合物的形式(自由聯合)，或呈同一醫藥組合物中之兩種或更多種活性成分之固定聯合的投與形式。
縮寫 abs. ： 無水AcOH ： 乙酸aq. ： 水溶液Ata phos.PdCl2 ： 雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)Cs2 CO3 ： 碳酸銫℃： 攝氏度DCM ： 二氯甲烷DDQ ： 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌dia ： 非對映異構體DIAD ：偶氮二甲酸二異丙酯二㗁烷 ：1,4-二㗁烷DIPEA ： 二異丙基乙基胺，N -乙基-N -(丙-2-基)丙-2-胺DMEM ：杜爾貝科氏改良伊格爾培養基DMF ： N,N-二甲基甲醯胺DMSO ： 二甲亞碸E1 ： 第一溶離對映異構體E2 ： 第二溶離對映異構體Et2 O ： 二乙醚EtOAc ： 乙酸乙酯EtOH ： 乙醇FBS ： 胎牛血清g ： 公克h ： 小時HCl ： 鹽酸HCOOH ： 甲酸HEC ：羥乙基纖維素H2 SO4 ：硫酸HPLC ： 高效液相層析HRMS ： 高解析度質譜IPA ： 丙-2-醇K2 CO3 ：碳酸鉀LC ： 液相層析LC-MS ： 液相層析-質譜LiOH ： 氫氧化鋰M ： 莫耳濃度MeOH ： 甲醇MeCN ： 乙腈mg ： 毫克MgSO4 ： 硫酸鎂MHz ： 百萬赫min ： 分鐘mL ： 毫升mmol ： 毫莫耳MS ： 質譜MTBE ：甲基-三級丁醚N2 ： 氮氣NaCI ： 氯化鈉NaH ： 氫化鈉NaOH ： 氫氧化鈉NaHCO3 ： 碳酸氫鈉Na2 SO4 ： 硫酸鈉NBS ： N-溴丁二醯亞胺NH4 HCO3 ： 碳酸氫銨NH4 Cl ：氯化銨NMR ： 核磁共振NMP ： N-甲基吡咯啶酮Pd/C ： 鈀/活性碳Pd2 (dba)3 ： 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)PPh3 ：三苯膦quant. ： 定量產率rac ： 外消旋RT ： 室溫sat. ： 飽和tBuXPhos ：2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯TEA ： 三乙胺TFA ： 三氟乙酸THF ： 四氫呋喃wt% ： 重量百分比總體資訊
使用ACD/Labs 2018 2.2 (檔案版本C60H41，Build 106041，2018年12月07日)生成IUPAC化學名稱。
所有獲自商業來源之試劑均不經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
正相矽膠(急驟)層析在具有預裝填矽膠濾筒(RediSep ®R f Gold High Performance)之ISCO CombiFlash Rf 200i上進行。
在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。
除非另外規定，否則在具有以99.9 mL min-1 之流動速率運行之Gemini-NX® 5μM C18，250 mm×50 mm內徑管柱與UV二極體陣列偵測(210-400 nm)之HANBON NP7000液相層析系統上，使用純水，或5 mM NH4 HCO3 水溶液，或5 mM HCOOH水溶液，或5 mM TFA水溶液及MeCN (作為溶離劑)來進行逆相(製備型)HPLC純化。
分析型LC-MS：本發明之化合物藉由在以正或負離子電噴霧電離模式操作之具有Agilent 6140四極桿LC/MS之Agilent HP1200上之高效液相層析-質譜(HPLC-MS)表徵。分子量掃描範圍為100至1350。平行UV偵測在210 nm及254 nm下進行。樣品用5 µL迴路注射以ACN或THF-水(1:1)中之1 mM溶液形式供應。在兩個儀器上進行LC-MS分析，其中之一者用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。
鹼性LC-MS：Gemini-NX，3 µm，C18，50 mm×3.00 mm內徑管柱在23℃下，以1 mL min-1 之流動速率使用5 mM NH4 HCO3 (溶劑A)及乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18，1.8 µm，50 mm×4.6 mm內徑管柱在40℃下，以1 mL min-1 之流動速率使用0.02% v/v HCOOH水溶液(溶劑A)及0.02% v/v HCOOH/MeCN(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
在Bruker Avance III 500 MHz光譜儀及Bruker Avance III 400 MHz光譜儀上使用DMSO-d6 (六氘-二甲亞碸)或CDCl3 (氘代氯仿)作為溶劑進行1 H-NMR量測。1 H-NMR資料呈使用溶劑之殘餘峰(DMSO-d6之2.50 ppm及CDCl3 之7.26 ppm)作為內標以百萬分率(ppm)給出之δ值形式。分裂模式表示為：s (單峰)、2s (2×單峰)d (二重峰)、2d (2×二重峰)、t (三重峰)、2t (2×三重峰)、q (四重峰)、2q (2×四重峰)、quint (五重峰)、sept (七重峰)、m (多重峰)、2m (2×多重峰)、brs (寬單峰)、brd (寬二重峰)、brt (寬三重峰)、brq (寬四重峰)、brm (寬多重峰)、vbrs (極寬單峰)、dd (雙二重峰)、td (三二重峰)、dt (雙三重峰)、dq (雙四重峰)、ddd (二雙二重峰)、dm (雙多重峰)、tm (三多重峰)、qm (四多重峰)。
在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5 kV。質量解析度最小值10000。
藉由以下方法使用對掌性超臨界流體層析(SFC)以毫克規模使用SFC-PICLAB-PREP 200設備(Pic Solution)將最終產物或最終中間物分離為純對映異構體/非對映異構體：
移動相為呈超臨界流體或混合物流體形式之二氧化碳(藉由添加質子溶劑，例如：等度35-45% IPA或EtOH/超臨界CO2 )
根據層析概況選擇管柱，例如： Whelk 01 RR 30×250mm×5µm (粒度)，或 LUX (Phenomenex) 30 mm×150mm×5µm (粒度)，或 Chiralpak IG 30×250mm×5µm (粒度) 溫度：40℃ 偵測：在230 nm處 流動速率：120-150 mL/min。
以下實例說明本發明。一般程序 1 一般程序 1 步驟 1
在室溫下向1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1當量，64.5 mmol)於MeCN (2 mL/mmol，101.3 g，128.92 mL)中之溶液中添加胺基醇(3當量，193.5 mmol)。將反應混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物分配於250 mL水與200 mL EtOAc之間。分離之有機層用另外150 mL鹽水洗滌。合併之水層用100 mL EtOAc洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (例如100:0至75:25)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 1 步驟 2
在室溫下向一般程序1步驟1產物(1當量，834 mmol)於AcOH (1.2 mL/mmol，42 g，40 mL)中之溶液中添加NBS (1當量，6 g，34 mmol)。將反應混合物加熱至110℃且攪拌2小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且用200 ml冰冷的水淬滅。藉由NaOH溶液將pH設定至14。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。用3×150 ml DCM萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中或使用水-MeCN作為溶離劑藉由逆相層析純化。一般程序 1 步驟 3
在室溫下向一般程序1步驟2產物(1當量，35.1 mmol)或適當芳基硝基化合物於EtOH (25 mL/mmol，692 g，877 mL)及水(3 mL/mmol，105 g，105 mL)中之溶液中添加鐵粉(15當量，29.4 g，526 mmol)及NH4 Cl (5當量，9.38 g，175 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌2小時。反應完成後，經由矽藻土墊過濾混合物，接著用2×100 ml EtOH洗滌。在減壓下蒸發溶劑，將蒸發殘餘物溶解於100 ml DCM中。溶液經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。一般程序 1 步驟 4
在0℃下向一般程序1步驟3產物(1當量，32 mmol)於AcOH (0.3 mL/mmol，10 g，9.6 mL)及水(3 mL/mmol，96 g，96 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (0.3 mL/mmol，18 g，9.6 mL)。逐份添加亞硝酸鈉(1.5當量，3.3 g，48 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。使所得深色非均質混合物升溫至室溫且再攪拌30分鐘。反應完成後，用300 mL水淬滅混合物且使用濃NaOH溶液將pH設定至約12。用3×70 ml DCM萃取混合物。用150 mL鹽水洗滌有機層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到黑色油狀物，其藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOAc (100:0至70:30)溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 1 步驟 5
在室溫下向一般程序1步驟4產物(1當量，22 mmol)於THF (10 mL/mmol，200 g，220 mL)、水(5 mL/mmol，110 g，110 mL)及MeOH (2.5 mL/mmol，44 g，55 mL)中之溶液中添加LiOH (3當量，1.6 g，66 mmol)，且再將混合物攪拌30分鐘。反應完成後，用400 mL水及50 mL 2 M HCl水溶液淬滅混合物。用3×20 ml EtOAc萃取混合物。有機層用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到油狀物，其藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOH (100:0至80:20)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 1 步驟 6
在0℃下向一般程序1步驟5產物(1當量，10 mmol)於THF (7 mL/mmol，63 g，70 mL)中之溶液中添加NaH (1.2當量，480 mg，12 mmol，60 wt%於礦物油中)。使混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，添加4-甲氧基-苯甲基氯(1.2當量，1.9 g，12 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，將混合物用100 mL水淬滅且用3×100 ml EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到橙色油狀物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至75:25)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 1 步驟 7
在室溫下向一般程序1步驟6產物(1當量，7.1 mmol)於DMF (7 mL/mmol，47.4 g，50 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸乙酯(2當量，1.44 g，1.56 mL，14.2 mmol)、DIPEA (3當量，2.78 g，3.75 ml，21.5 mmol)、參-鄰甲苯基膦(0.2當量，0.44 g，1.4 mmol)及二乙酸鈀(0.1當量，0.161 g，0.71 mmol)。將混合物用氬氣沖洗兩次且在封閉的舒倫克管(Schlenk tube)中在100℃下加熱隔夜。反應完成後，在減壓下將溶劑蒸發至乾燥以獲得黑色油狀物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至75:25)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 2 一般程序 2 步驟 1
在室溫下向1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1當量，1.93 mmol)於MeCN (2 mL/mmol，101.3 g，128.92 mL)中之溶液中添加O-苯基-胺基醇(1.2當量，2.32 mmol)，接著添加Cs2 CO3 (2當量，1.26 g，3.87 mmol)或TEA (2當量，3.87 mmol)。將反應混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌隔夜。反應完成後，過濾混合物，在減壓下蒸發母液。粗產物藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 2 步驟 2
在室溫下向一般程序2步驟1產物(1當量，22 mmol)於AcOH (26 mL)中之溶液中添加NBS (1.2當量，4.6 g，26 mmol)。將反應混合物加熱至110℃且攪拌1.5小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，用200 ml冰冷的水淬滅。使用NaOH溶液將pH調節至14。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。用3×150 ml DCM萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到標題化合物，其藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 2 步驟 3
在室溫下向一般程序2步驟2產物(1當量，17 mmol)於EtOH (430 mL) (或IPA)及水(50 mL)中之溶液中添加鐵粉(15當量，14 g，260 mmol)及NH4 Cl (5.5當量，5 g，93.5 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且在此溫度下攪拌隔夜。反應完成後，經由矽藻土墊過濾混合物且用2×100 ml EtOH洗滌。在減壓下濃縮母液。粗產物藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 2 步驟 4
在0℃下向一般程序2步驟3產物(1當量，13 mmol)於AcOH (30 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (8.9 g，4.6 mL，90 mmol)。以小份添加亞硝酸鈉(1.5當量，3.3 g，48 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。使所得深色非均質混合物升溫至室溫且在此溫度下再攪拌30分鐘。反應完成後，用300 mL水淬滅混合物且使用2 M NaOH溶液將pH設定至約12。用3×70 ml DCM萃取混合物。合併之有機層用150 mL鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOAc (100:0至95:5)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 2 步驟 5
在室溫下向一般程序2步驟4產物(1當量，2.91 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加丙-2-烯酸乙酯(2.2當量，642 g，0.699 mL，6.41 mmol)、DIPEA (3當量，1.13 g，1.52 ml，8.74 mmol)、參-鄰甲苯基膦(0.2當量，0.177 g，0.583 mmol)及乙酸鈀(0.1當量，0.65 g，0.291 mmol)。將混合物用氬氣沖洗兩次且在封閉的舒倫克管中在100℃下加熱隔夜。反應完成後，在減壓下將溶劑蒸發至乾燥。粗產物藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOH (100:0至95:5)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 3
將芳基-溴化物衍生物(1當量，10 mmol)引入至圓底燒瓶中且溶解於二㗁烷(5 mL/mmol，50 mL)中。在室溫下添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.1當量，2.79 g，11 mmol)及無水乙酸鉀(3.5當量，3.43 g，35 mmol)。用氬氣或氮氣沖洗混合物。最後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)催化劑(0.02當量，146 mg，0.2 mmol)且再次用氬氣或氮氣沖洗混合物，隨後在75℃下在惰性氛圍下加熱隔夜。反應完成後，經由矽藻土墊過濾混合物，且在減壓下將母液蒸發至乾燥。藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOAc (100:0至90:10)作為溶離劑，或藉由逆相層析使用水-MeCN (95:5至0:100)作為溶離劑純化粗產物，得到標題化合物。一般程序 4 一般程序 4 步驟 1
將多聚甲醛(3當量，12.8 mmol)、二氯化鎂(2當量，0.812 mg，8.5 mmol)及TEA (2當量，1.18 mL，8.5 mmol)引入至圓底燒瓶中。將混合物溶解於THF (20 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。添加經取代之酚(1當量，4.3 mmol)且在回流溫度下攪拌混合物隔夜。反應完成後，在減壓下將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物用50 mL EtOAc稀釋，用50 mL 1 M HCl溶液，接著用50 mL鹽水洗滌。有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾，濃縮以獲得粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 4 步驟 2
在0℃下將氯磺醯異氰酸酯(4當量，13 g，8.1 mL，93 mmol)引入至圓底燒瓶中。在0℃下經40分鐘之時段逐滴添加HCOOH (4當量，3.5 mL，93 mmol)。經30分鐘之時段使混合物升溫至室溫且再繼續在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃且經10分鐘之時段逐滴添加溶解於NMP (3.5 mL/mmol，81 mL)中之一般程序4步驟1產物(1當量，23 mmol)。使混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物用500 mL飽和NH4 Cl水溶液淬滅。混合物用2×200 mL EtOAc萃取，合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至50:50)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 4 步驟 3
在-5℃下經20分鐘之時段向一般程序4步驟2產物(1當量，22.4 mmol)於MeOH (8 mL/mmol，179 mL)中之冷卻溶液中緩慢添加硼氫化鈉(1.2當量，1.02 g，26.9 mmol)。在5℃下攪拌混合物1小時。反應完成後，使混合物升溫至室溫且濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOH (100:0至99:1)作為溶離劑或藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 5 一般程序 5 步驟 1
在室溫下向6-溴-3,4-二氫-1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤2,2-二氧化物衍生物(1當量，17 mmol)於DCM (92 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (1.1當量，2.5 mL，18 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1當量，0.2 g，1.7 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(1.1當量，4 g，18 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，用3×50 ml 10重量%檸檬酸水溶液，接著用50 ml水萃取混合物。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。一般程序 5 步驟 2
將一般程序5步驟1產物(1當量，16 mmol)引入至圓底燒瓶中且溶解於二㗁烷(7.5 mL/mmol，120 mL)中。在室溫下將4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(1.1當量，4.6 g，18 mmol)及無水乙酸鉀(3.5當量，5.6 g，57 mmol)添加至混合物中。用氬氣或氮氣沖洗混合物。最後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)催化劑(0.02當量，160 mg，0.33 mmol)且再次用氬氣或氮氣沖洗混合物。在75℃下在惰性氛圍下加熱隔夜之後。經由矽藻土墊過濾混合物，且將母液在減壓下濃縮至乾燥。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至80:20)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 5 步驟 3
在室溫下向一般程序5步驟2產物(1當量，11.5 mmol)於EtOH (15 mL/mmol，73 mL)及水(7.5 mL/mmol，37 mL)中之攪拌溶液中逐份添加間氯過氧苯甲酸(1當量，2.84 g，11.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，將混合物用100 mL飽和NaHCO3 水溶液淬滅。用3×50 ml EtOAc萃取混合物。用50 mL飽和NaHCO3 水溶液，接著用50 mL水洗滌合併之有機層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至50:50)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 5 步驟 4
在室溫下向一般程序5步驟3產物(1當量，9.2 mmol)於MeCN (58 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (2.4當量，7.2 g，22 mmol)及苯甲基溴(2.2當量，3.4 g，2.4 mL，20 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑，隨後用40 ml EtOAc稀釋。用40 mL鹽水，接著用40 mL水洗滌混合物。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。一般程序 5 步驟 5
在室溫下向一般程序5步驟4產物(1當量，9.2 mmol)於DCM (75 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (8當量，8.4 g，5.66 mL，74 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。使用飽和NaHCO3 水溶液將混合物之pH設定至9。分離各層，用30 mL鹽水，隨後用30 mL水萃取有機層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至70:30)作為溶離劑純化，得到標題化合物。一般程序 6
向芳基(丙-2-烯酸乙酯)衍生物或雜芳基(丙-2-烯酸乙酯)衍生物(1當量，4.6 mmol)於二㗁烷(5-8 mL/mmol，23 mL)及水(1-2.7 mL/mmol，4.6 mL)中之攪拌溶液中添加[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)芳基衍生物(1.5-2當量，6.9 mmol)及TEA (1.5當量，0.96 mL，6.9 mmol)。將懸浮液用氬氣或氮氣沖洗及脫氣。最後，添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體催化劑(0.05當量，56 mg，0.23 mmol)且將混合物在80℃下在惰性氛圍下加熱4-16小時。反應完成後，用100 mL水稀釋混合物，分離各層，用2×50 mL EtOAc萃取水層。合併之有機層用50 mL鹽水洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥。過濾且濃縮至乾燥得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至50:50)作為溶離劑純化，或藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 7
向羥甲基苯基衍生物(1當量，1.6 mmol)於THF (22 mL/mmol，35 mL)中之攪拌溶液中添加經取代之苯并㗁噻𠯤2,2-二氧化物或1,3-苯并噻二𠯤2,2-二氧化物衍生物(1-2.5當量，2.4 mmol)及PPh3 (2.2當量，0.93 g，3.5 mmol)。將反應混合物冷卻至15℃且經5分鐘之時段逐滴添加DIAD (2當量，0.63 mL，3.2 mmol)。使混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物濃縮至乾燥且藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOAc (100:0至80:20)溶離劑或藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 8
向不鏽鋼氫化高壓釜中裝入3-[3-[(6-苯甲氧基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯或3-[3-[(6-苯甲氧基-2,2-二側氧基-1,4-二氫-2,1,3-苯并噻二𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，0.883 mmol)、Pd/C催化劑(0.1當量，0.0883 mmol)、二㗁烷(3 mL)、MeOH或EtOH (10 mL)及DCM (4 mL)，且將高壓釜密封、惰化處理且用氫氣(1-8巴)填充。在室溫下攪拌10至40小時之後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且蒸發濾液之揮發物，得到標題化合物。粗產物藉由正相矽膠層析或藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 9
向N-羥烷基3-[3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯或N-羥烷基3-[3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-1,4-二氫-2,1,3-苯并噻二𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，0.122 mmol)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加四溴化碳(7當量，69 mg，0.2074 mmol)及PPh3 (1.7當量，54.4 mg，0.2074 mmol)。在室溫下攪拌5-20小時後，將反應混合物減壓濃縮，且粗產物藉由正相矽膠層析使用己烷-EtOAc梯度溶離來純化，得到標題化合物。一般程序 10
在N2 氛圍下將N-羥烷基3-[3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯或N-羥烷基3-[3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-1,4-二氫-2,1,3-苯并噻二𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，88.7 mmol)溶解於DCM (355 mL)中。將溶液冷卻至0℃且在N2 氛圍下逐滴添加亞硫醯氯(1.2-4當量，12.7 g，7.77 mL，106.5 mmol)。在40℃下攪拌4小時之後，將反應混合物冷卻至0℃。緩慢添加水(155 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(155 mL)且分離各層。有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥，且在減壓下移除溶劑。粗產物不經進一步純化即使用，或必要時藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH或己烷-EtOAc梯度溶離來純化，以得到標題化合物。一般程序 11
向氯或溴烷基3-[3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯或氯或溴烷基3-[3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-1,4-二氫-2,1,3-苯并噻二𠯤-3-基)甲基]苯基]-3-(4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，0.055 mmol)於MeCN (16 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (1-3當量，11 mg，0.055 mmol)，且將混合物在室溫-80℃下攪拌4-36小時。反應完成後，將水(10 mL)添加至混合物中，且在減壓下蒸發MeCN。用DCM (3×10 mL)萃取殘餘物，且用水洗滌合併之有機層。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，將濾液濃縮至乾燥，得到標題化合物，其藉由正相矽膠層析或藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。一般程序 12
向巨環酯(1當量，0.067 mmol)於THF (0.67 mL)、MeOH或EtOH (0.17 mL)及水(0.34 mL)之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰(3當量-4當量，4.8 mg，0.20 mmol)。在室溫-80℃下攪拌反應混合物2-30小時。反應完成後，將檸檬酸溶液(10%)或1 M HCl水溶液添加至反應混合物中，且將中和之混合物用DCM萃取三次。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物。實例 1 ： [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 5-(3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 戊 -1- 醇
使用一般程序1步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1當量，10.0 g，7.85 mL，64.5 mmol)及5-胺基戊-1-醇(3當量，19.950 g，21 mL，193.5 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(12.6 g，82%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (t, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.39 (t, 2 H), 4.34 (t, 1 H), 3.39 (q, 2 H), 3.16 (q, 2 H), 2.3 (s, 2 H), 1.55 (s, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H)步驟 A2 ：製備乙酸 5-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 戊酯
使用一般程序1步驟2，自5-(3-甲基-2-硝基苯胺基)戊-1-醇(8 g，34 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(12.6 g橙色油，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.12 (tl, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.6-1.3 (m, 6 H)步驟 A3 ：製備乙酸 5-(2- 胺基 -4- 溴 -3- 甲基苯胺基 ) 戊酯
使用一般程序1步驟3，自乙酸5-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)戊酯(12.6 g，35.1 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(11.7 g橙色固體，91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.8 (m, 3 H), 4 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 1.65-1.4 (m, 6 H)步驟 A4 ：製備乙酸 5-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 戊酯
使用一般程序1步驟4，自乙酸5-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)戊酯(12 g，32 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(7.5 g橙色油，69%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 3.97 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.29 (m, 2 H)步驟 A5 ：製備 5-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 戊 -1- 醇
使用一般程序1步驟5，自乙酸5-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)戊酯(7.5 g，22 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(6.7 g橙色油，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.35 (m, 1 H), 3.35 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)步驟 A6 ：製備 5- 溴 -1-{5-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 戊基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序1步驟6，自5-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)戊-1-醇(3.0 g，10 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(3 g黃色油，72%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (2d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 6.85 (d, 2 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.32 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H)步驟 A7 ：製備 (2E )-3-(1-{5-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 戊基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序1步驟7，自5-溴-1-{5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊基}-4-甲基-1H -苯丙三唑(3 g，7.1 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(3 g黃色固體，91%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 1.26 (m, 2 H)步驟 C1 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-(苯甲氧基)-2-羥基苯甲醛(1當量，5.3 g，23 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(6.48 g黃色固體，96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.6 (s, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H)步驟 C2 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-(苯甲氧基)-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，6.48 g，22.4 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(5.9 g，黃色固體，90%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.3 (t, 1 H), 7 (m, m H), 5.1 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-(1-{5-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 戊基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自((2E )-3-(1-{5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量，4 g，4.6 mmol)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量，1.7 g，6.9 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(0.96 g，38%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.3 (t, 2 H), 3.11 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1 (t, 3 H);步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{5-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 戊基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，0.96 g，1.6 mmol)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量，0.7 g，2.4 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(90%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (m., 3 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.78 - 1.89 (m, 1 H) 2.21 (s, 1 H) 2.76 (s, 1 H) 3.16 (dd, J=7.95, 4.77 Hz, 1 H) 3.26 - 3.29 (m, 1 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.28 (s, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 4.59 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 4 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.48 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(5- 羥戊基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，2 g，1.4 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(830 mg黃色油，90%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.38 (2m, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.31 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(5- 溴戊基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(5-羥戊基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量，0.8 g，1.3 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(710 mg白色固體，80%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(5-溴戊基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.7 g，0.99 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(620 mg黃色油，93%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (m, 2 H), 4.15/4 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.5/1.4 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 1
使用一般程序12，自[4,32-二甲基-28,28-二側氧基-22,27-二氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，0.62 g，0.92 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(291 mg白色固體，55%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 1a (E1) C30 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：576.2042；[M+H]+ 實驗值：577.2115 (δ=-0.1 ppm)實例 1b (E2) C30 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：576.2042；[M+H]+ 實驗值：577.2113 (δ=-0.4 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.55 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.2/3.9 (2d, 2 H), 4.11/4 (2d, 2 H), 3.9/3.8 (2m, 2 H), 2.92 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.48/1.38 (2m, 2 H)實例 2 ： [4,30- 二甲基 -26,26- 二側氧基 -20,25- 二氧雜 -26λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [19.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .024,28 ] 三十一 -3(31),4,6,9(30),10,12,14,21,23,28- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 N -[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1當量，1.93 mmol)及3-苯甲氧基丙-1-胺(1.2當量，383 mg，2.32 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(375 mg，64%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.26 (m, 5 H), 7.26 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 2.29 (s, 2 H), 2.26 (q, 2 H), 1.83 (m, 2 H)步驟 A2 ：製備 N -[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟2，自N -[3-(苯甲氧基)丙基]-3-甲基-2-硝基苯胺(6.5 g，22 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(6.54 g，80%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t), 4.45 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8 (m, 2 H)步驟 A3 ：製備 N 1 -[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟3，自N -[3-(苯甲氧基)丙基]-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(6.5 g，17 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(5.4 g，75%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.24 (s, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.62-4.54 (m, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.08 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.86 (m, 2 H)步驟 A4 ：製備 1-[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序2步驟4，自N 1 -[3-(苯甲氧基)丙基]-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(5.4 g，13 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.09 g，23%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/7.65 (d, 2 H), 7.34-7.2 (m, 5 H), 4.78 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H)步驟 A5 ：製備 (2E )-3-{1-[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自1-[3-(苯甲氧基)丙基]-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1.05 g，2.91 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.18 g，70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 2.14 - 2.23 (m, 3 H) 3.41 (td, J=5.96, 3.00 Hz, 3 H) 4.22 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 3 H) 4.78 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 6.65 (d, J=15.77 Hz, 1 H) 7.28 (s, 7 H) 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.95 - 7.97 (m, 1 H) 8.03 (d, J=15.89 Hz, 1 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[3-(苯甲氧基)丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，44%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (m+s, 5 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-{1-[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[3-(苯甲氧基)丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(94%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 2.13 (quint, J=6.36 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.17 (dd, J=8.01, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.92 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 4.68 (t, J=6.79 Hz, 2 H) 4.85 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.94 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 7 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(3- 溴丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{1-[3-(苯甲氧基)丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(65%產率)。粗產物使用一般程序9進行反應，產生標題化合物(69%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [4,30- 二甲基 -26,26- 二側氧基 -20,25- 二氧雜 -26λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [19.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .024,28 ] 三十一 -3(31),4,6,9(30),10,12,14,21,23,28- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(3-溴丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.36/3.64 (d, 2 H), 4.13/3.44 (d, 2 H), 4.01/3.7 (tt, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.03 (d, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47/2.38 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 2
使用一般程序12，自[4,30-二甲基-26,26-二側氧基-20,25-二氧雜-26λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[19.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .024,28 ]三十一-3(31),4,6,9(30),10,12,14,21,23,28-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得呈外消旋化合物形式之標題化合物(白色固體，70%產率)。 C28 H28 N4 O6 S之HRMS 計算值：548.1730；[M+H]+ 實驗值：549.1805 (δ=0.5 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 4.85 (m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.35/3.65 (m, 2 H), 4.15/3.45 (m, 2 H), 4/3.7 (m, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H)實例 3 ： [(2R ,8R )-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8S )-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 4-(3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 丁 -1- 醇
使用一般程序1步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1當量)及4-胺基丁-1-醇(3當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(44%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.4 (t, 1 H), 4.4 (t, 1 H), 3.41 (q, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H)步驟 A2 ：製備乙酸 4-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 丁酯
使用一般程序1步驟2，自4-(3-甲基-2-硝基苯胺基)丁-1-醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(橙色固體，93%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H)步驟 A3 ：製備乙酸 4-(2- 胺基 -4- 溴 -3- 甲基苯胺基 ) 丁酯
使用一般程序1步驟3，自乙酸4-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(72%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.7 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.2-4.5 (ml，3 H), 4.01 (t, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.7-1.5 (m, 4 H)步驟 A4 ：製備乙酸 4-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 丁酯
使用一般程序1步驟4，自乙酸4-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(橙色固體，49%產率)。 C13 H16 BrN3 O2 之HRMS 計算值：325.0426；[M+H]+ 實驗值：326.0502 (δ=1.0 ppm)步驟 A5 ：製備 4-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 丁 -1- 醇
使用一般程序1步驟5，自乙酸4-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(橙色固體，85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (m, 2 H), 4.75 (t, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 3.45 (q, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H)步驟 A6 ： 製備 5- 溴 -1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序1步驟6，自4-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)丁-1-醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，74%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H)步驟 A7 ： 製備 (2E )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序1步驟7，自5-溴-1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，74%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，82%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.99 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.22 (dd, J=8.74, 6.42 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.92 (quin, J=7.21 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.38 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.83 (dt, J=7.64, 3.88 Hz, 2 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 6.83 - 6.90 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(69%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 2 H) 4.29 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.56 - 4.65 (m, 2 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.80 - 6.91 (m, 3 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.30 - 7.48 (m, 6 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=7.01 Hz, 3 H) 1.29 - 1.39 (m, 2 H) 1.39 - 1.46 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.22 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 3 H) 3.94 (qd, J=7.11, 2.02 Hz, 2 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.41 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 4.65 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.78 - 4.95 (m, 1 H) 5.26 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.53 - 6.62 (m, 1 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.47 (d, J=10.64 Hz, 1 H) 9.57 - 9.72 (m, 1 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(無色固體，91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2s, 1 H), 7.64/7.59 (4d, 2 H), 7.48/7.45 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+m, 2 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.23 (dl, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H)步驟 5 ：製備 [(2R )-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.03 (td, J=7.09, 3.30 Hz, 9 H) 1.23 - 1.30 (m, 7 H) 1.33 - 1.94 (m, 12 H) 2.25 - 2.35 (m, 11 H) 2.67 (s, 6 H) 2.96 - 3.15 (m, 5 H) 3.34 - 3.53 (m, 9 H) 3.62 - 3.75 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 3.99 - 4.11 (m, 4 H) 4.70 - 4.85 (m, 10 H) 4.92 (t, J=7.95 Hz, 2 H) 5.18 - 5.31 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.98 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.68 Hz, 1 H)
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純最終中間物。步驟 6 ： 製備實例 3
使用一般程序12，自[(2R ,8R )-2,4,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)或[(2R ,8S )-2,4,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為34% - 78%產率)。實例 3a (2R,8R) C30 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：576.2042；[M+H]+ 實驗值：577.2119 (δ=0.6 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 2 H), 5.89 (m, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.05/3.48 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.25/2.89 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.61/1.29 (2m, 2 H), 1.1 (d, 3 H)實例 3b (2R,8S) C30 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：576.2042；[M+H]+ 實驗值：577.2118 (δ=0.5 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.82-4.67 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.01/3.4 (m, 2 H), 3.68/3.47 (m, 2 H), 3.19/2.99 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.23-2 (2m, 2 H), 1.92-1.68 (2m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)實例 4 ： [5- 氟 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-[3- 氟 -5-( 羥甲基 ) 苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，30%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.22 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5- 氟苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-氟-5-(羥甲基)苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(64%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.2-7 (m, 3 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.62 (s+t, 4 H), 4.3 (s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3- 氟 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-氟苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3- 氟 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-氟-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(66%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 7.13/7 (2dt, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [5- 氟 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-氟-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，72%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.32 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.15/4.05 (2dd, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.67/3.37 (2m, 2 H), 3.27/3.11 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.18/1.96 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 4
使用一般程序12，自[5-氟-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，98%產率)。 C28 H27 FN4 O6 S之HRMS 計算值：566.1635；[M+H]+ 實驗值：567.1710 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.4/7.06 (2m, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.87-4.67 (m, 3 H), 4.14/4.04 (2dd, 4 H), 3.68/3.38 (2m, 2 H), 3.17/2.91 (2m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19/1.97 (2m, 2 H), 1.69/1.46 (2m, 2 H)實例 5 ： [5,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ： 製備 [3- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(3-溴-5-甲基苯基)甲醇(1當量，2.01 g，10 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.13 g，45%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44/7.35/7.23 (3tf, 3 H), 5.12 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 )-5- 甲基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(68%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.04/7/6.93 (3sl, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-5-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(86%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 7.03/7/6.94 (dd+d+d, 3 H), 6.86 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.15/7.08/6.99 (3tf, 3 H), 6.91 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5/4.22 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ：製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14/7.07/6.98 (3tf, 3 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.49/4.2 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 5 ：製備 [5,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(98%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.58 (3m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.84-4.66 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.93 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.21/3.09 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 5
使用一般程序12，自[5,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，50%產率)。 C29 H30 N4 O6 S之HRMS 計算值：562.1886；[M+H]+ 實驗值：563.1963 (δ=0.7 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.34/7.09/6.57 (3sl, 3 H), 7.33 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (2m, 3 H), 4.03/3.98 (2s, 4 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.11/2.97 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.19/1.99 (2m, 2 H), 1.71/1.47 (2m, 2 H)實例 6 ： [31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 ) 苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(75%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26-7.1 (m, 4 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.09 (t, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯。粗產物不使用一般程序8進一步純化即使用。獲得標題化合物(77%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.28-7.14 (m, 3 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.51/4.26 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.25-7.14 (m, 3 H), 7.22 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.5/4.26 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ：製備 [31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.81 (sl, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 4.8/4.71 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.11/4 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.4 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.2/2 (2m, 2 H), 1.7/1.5 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 6
使用一般程序12，自[31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，21%產率)。 C28 H28 N4 O6 S之HRMS 計算值：548.1730；[M+H]+ 實驗值：549.1809 (δ=1.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.8 (sl, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.8/4.72 (2m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.1 (s, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.68/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3 (2dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.7/1.48 (2m, 2 H)實例 7 ： [(8S )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(8R )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 N -[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
將4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺(1當量，10 g，43 mmol)、NaOH (1.2當量，2.1 g，52 mmol)及丙酮(2 mL/mmol，87 mL)之混合物在15分鐘內加熱至65℃。經5分鐘之時段將4-溴丁氧基甲苯(1.2當量)添加至混合物中。在65℃下攪拌混合物72小時。反應完成後，用400 mL水淬滅混合物。用3×150 ml EtOAc萃取混合物。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-DCM (20:80)作為溶離劑純化，得到標題化合物(6.5 g，橙色固體，38%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.15 (t, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.6 (m, 4 H)步驟 A2 ：製備 N 1 -[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
在室溫下向N -[4-(苯甲氧基)丁基]-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量，6.1 g，16 mmol)於EtOH (4 mL/mmol，62 mL)中之溶液中添加二水合二氯化錫(II) (4當量，13 g，62 mmol)。將反應混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌3小時。反應完成後，添加5N NaOH水溶液(40 mL)，接著添加160 ml EtOAc。過濾混合物，分離母液。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由逆相層析使用水-MeCN作為溶離劑純化(4 g，71%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.25 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3 (q, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.65 (m, 4 H)步驟 A3 ：製備 1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序2步驟4，自N 1 -[4-(苯甲氧基)丁基]-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(橙色固體，79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 2 H), 7.3-7.2 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H)步驟 A4 ： 製備 (2E )-3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自1-[4-(苯甲氧基)丁基]-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黑色油，96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.72 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.52 (quint, 2 H), 1.3 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(49%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 6 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d+s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(2.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(60%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 13 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45/4.4 (2s, 4 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基} -4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (tl, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(73%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H-苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H-1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H)-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1/3.95 (m, 2 H), 4/3.8 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.15/3.08 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 7
使用一般程序12，自[4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，93%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終產物或最終中間物。實例 7a (8S) C29 H30 N4 O6 S之HRMS 計算值：562.1886；[M+H]+ 實驗值：563.1962 (δ=0.6 ppm)實例 7b (8R) C29 H30 N4 O6 S之HRMS 計算值：562.1886；[M+H]+ 實驗值：563.1962 (δ=0.6 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11-3.92 (d, 2 H), 4-3.85 (d, 2 H), 3.62/3.4 (m, 2 H), 3.05/2.95 (dd, 2 H), 2.65/2.31 (s, 6 H), 2.2/2.08 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)實例 8 ： [5- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 )-5- 甲氧基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，30%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.3-6.15 (3sl, 3 H), 5.1 (t, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 6 H), 3.39 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5- 甲氧基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(88%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72-7.3 (m, 5 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.91/6.8/6.72 (3d, 3 H), 6.87 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 4.3/4.23 (2s, 4 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (2s, 6 H), 3.35 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-甲氧基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.4 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8/6.72/6.6 (3sl, 3 H), 6.71 (dd, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，82%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.91/6.81 (2sl, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 6.73 (sl, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.51/4.21 (2s, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [5- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(95%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.09/6.78/6.37 (3sl, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 4.12-3.9 (2dd, 4 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.52/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.08 (2dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 8
使用一般程序12，自[5-甲氧基-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，28%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 8a (E1) C29 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：578.1835；[M+H]+ 實驗值：579.1911 (δ=0.5 ppm)實例 8b (E2) C29 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：578.1835；[M+H]+ 實驗值：579.1912 (δ=0.7 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (2dd, 4 H), 7.1/6.8/6.38 (3sl, 3 H), 6.95 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.85-4.67 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.68/3.41 (2m, 2 H), 3.1/2.98 (2dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.19/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.48 (2m, 2 H)實例 9 ： [4- 氯 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-[4- 氯 -3-( 羥甲基 ) 苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，83%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 氯苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[4-氯-3-(羥甲基)苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(92%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.3 (m, 8 H), 7.49 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.56/4.34 (2s, 4 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.2 (2ddd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{4- 氯 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-氯苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(77%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.51/4.33 (2s, 4 H), 4.41 (t, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23/3.17 (2dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{4- 氯 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{4-氯-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s), 7.66 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.95 (q, d H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4- 氯 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{4-氯-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.24/4.05 (dd, 2 H), 4.01/3.84 (dd, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.21/3.08 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.64 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 9
使用一般程序12，自[4-氯-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，56%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 9a (E1) C28 H27 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：582.1340；[M+H]+ 實驗值：583.1418 (δ=0.9 ppm)實例 9b (E2) C28 H27 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：582.1340；[M+H]+ 實驗值：583.1417 (δ=0.8 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.23/4.05 (dd, 2 H), 4/3.83 (dd, 2 H), 3.67/3.45 (2m, 2 H), 3.09/2.96 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.63 (2m, 2 H)實例 10 ： [4- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲氧基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.4當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，68%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲氧基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.85 (d, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.12 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲氧基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，69%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.78 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/3.02 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 10
使用一般程序12，自[4-甲氧基-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，88%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 10a (E1) C29 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：578.1835；[M+H]+ 實驗值：579.1911 (δ=0.5 ppm)實例 10b (E2) C29 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：578.1835；[M+H]+ 實驗值：579.1911 (δ=0.5 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.79 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.12/3.92 (2d, 2 H), 4.02/3.8 (2d, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.61/3.4 (2m, 2 H), 3.12/2.95 (2dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H)實例 11 ： [4,33- 二甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 N -[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1當量)及6-苯基氧基己-1-胺(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(53%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.2 (m, 6 H), 6.78 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.55 (m, 4 H), 1.32 (m, 4 H)步驟 A2: 製備 N -[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟2，自N -[6-(苯甲氧基)己基]-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.12 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.53/1.34 (2m, 8 H)步驟 A3 ：製備 N 1 -[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟3，自N -[6-(苯甲氧基)己基]-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量，25.3 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(67%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 4.59 (sl, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.96 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.56 (m, 4 H), 1.37 (m, 4 H)步驟 A4 ：製備 1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序2步驟4，自N 1 -[6-(苯甲氧基)己基]-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(28%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (2d, 2 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H)步驟 A5 ：製備 (2E )-3-{1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自1-[6-(苯甲氧基)己基]-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(22%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (dJ=16Hz, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1.28 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(14%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (2s, 4 H), 3.95 (q, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35-1.2 (m, 4 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-{1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(84%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-6.93 (m, 18 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.58 (t, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.42/4.21 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(6- 羥己基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(95%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (t, 1 H), 4.2 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(6- 溴己基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(6-羥己基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(87%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.46 (t, 2 H), 3.16 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4,33- 二甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(6-溴己基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(88%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.4/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.03 (dd, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 11
使用一般程序12，自[4,33-二甲基-29,29-二側氧基-23,28-二氧雜-29λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，62%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 11a (E1) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2274 (δ=0.4 ppm)實例 11b (E2) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2274 (δ=0.4 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.39/4.11 (dd, 2 H), 4.23/4.04 (dd, 2 H), 3.91-3.76 (m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H), 1.32 (m, 2 H)實例 12 ： [31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -5-( 三氟甲基 )-21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 [3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(1當量，2.5 g，9.8 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(2.7 g，91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.9/7.87 (m, 3 H), 5.4 (t, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 1.3 (s, 12 H)步驟 1 ： 製備 3-[3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(1當量)作為反應物起始，獲得3-[3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(無色固體，16%產率)。粗產物使用一般程序7與6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)反應，獲得標題化合物(85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.42-7.3 (m, 5 H), 7.19 (d, 2 H), 7-6.9 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.42/4.3 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-[3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，89%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.59 (s), 7.67 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.61 (sl, 1 H), 7.53 (sl, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.41 (t), 4.4 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.69/7.6/7.52 (3sl, 3 H), 7.69 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.98 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.6 (s, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -5-( 三氟甲基 )-21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(93%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.81/7.6/7.25 (3s, 3 H), 7.71/4.81 (2m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.88/3.68 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.68/1.45 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 12
使用一般程序12，自[31-甲基-27,27-二側氧基-5-(三氟甲基)-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 12a (E1) C29 H27 F3 N4 O6 S之HRMS 計算值：616.1603；[M+H]+ 實驗值：617.1677 (δ=0.1 ppm)實例 12b (E2) C29 H27 F3 N4 O6 S之HRMS 計算值：616.1603；[M+H]+ 實驗值：617.1678 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.84/7.58/7.23 (3s, 3 H), 7.6 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.81/4.72 (2m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.68/3.34 (2m, 2 H), 3.32/3.18 (2dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.2/1.98 (2m, 2 H), 1.69/1.45 (2m, 2 H)實例 13 ： [(2R ,8R )-2,4,32- 三甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8S )-2,4,32- 三甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 2-[2-(3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 乙氧基 ] 乙 -1- 醇
使用一般程序1步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1當量) and  2-(2-胺基乙氧基)乙-1-醇(3當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(24%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.43 (t, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.6 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.34 (q, 2 H), 2.31 (s, 3 H)步驟 A2 ：製備 2-[2-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 乙氧基 ] 乙 -1- 醇
使用一般程序1步驟2，自2-[2-(3-甲基-2-硝基苯胺基)乙氧基]乙-1-醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(67%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.1 (t), 4.56 (t), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (q, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3 (q, 2 H), 2.28 (s, 3 H)步驟 A3 ：製備 2-[2-(2- 胺基 -4- 溴 -3- 甲基苯胺基 ) 乙氧基 ] 乙 -1- 醇
使用一般程序1步驟3，自2-[2-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)乙氧基]乙-1-醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(80%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 4.64-4.52 (m, 4 H), 3.6 (t, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H)步驟 A4 ：製備 2-[2-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 乙氧基 ] 乙 -1- 醇
使用一般程序1步驟4，自2-[2-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)乙氧基]乙-1-醇(1當量) 作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，45%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 2 H), 4.87 (t, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 3.9 (t, 2 H), 3.4-3.36 (m, 4 H), 2.72 (s, 3 H)步驟 A5 ：製備 1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
在0℃下向2-[2-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)乙氧基]乙-1-醇(1當量，4.1 g，13 mmol)於DMF (7 mL/mmol，92 mL)中之溶液中添加NaH (1.2當量，630 mg，16 mmol，60 wt%於礦物油中)。使混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃。添加苯甲基溴(1.2 當量，2.7 g，1.9 mL，16 mmol)且在室溫下繼續攪拌隔夜。混合物用500 mL水淬滅，用4×1000 ml EtOAc萃取且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到黑色油，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (20:80)作為溶離劑純化，得到標題化合物(3.65 g，71%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.6 (dd, 2 H), 7.33-7.23 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 4.88 (t, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.91 (t, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 2.7 (s, 3 H)步驟 A6 ：製備 (2E )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序1步驟7，自1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量，3.65 g，9.35 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.7 g，28%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.32-7.15 (m, 5 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.23 (q, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.54/3.45 (2m, 4 H), 2.79 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S)-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(44%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.4 (sl, 1 H), 7.32-7.18 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.98/4.97 (2d, 1 H), 4.85-4.78 (m, 4 H), 4.33/4.32 (2s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.53/3.43 (2m, 4 H), 3.16-3.01 (m, 2 H), 2.75 (2s, 3 H), 2.18 (2s, 3 H), 1.22/1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.48-7 (m, 13 H), 7.1-6.96 (m, 2 H), 6.89/6.83 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 5.08 (m, 2 H), 4.86 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.49/3.39 (2m, 4 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{1-[2-(2- 羥乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，94%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (m, 1 H), 7.65-7.53 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (2, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.37/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.48-3.27 (m, 4 H), 3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{1-[2-(2- 溴乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-{1-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(71%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (m, 1 H), 7.67-7.55 (2dd, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.6/6.56 (2d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2q, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.3/3.22 (2d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.02/1 (2t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [(2R )-2,4,32- 三甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-{1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72/7.65 (2d, 1 H), 7.52/6.91 (2s, 1 H), 7.52/7.16 (2d, 1 H), 7.45/7.09 (2d, 1 H), 7.28/6.98 (2d, 1 H), 6.93/6.88 (2d, 1 H), 6.8/6.75 (2d, 1 H), 6.36/5.99 (2sl, 1 H), 5.4/5.26 (2m, 1 H), 4.93/4.85 (2m, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.71/4.17/3.81 (2m, 2 H), 4.14-3.58 (m, 6 H), 4.03/3.93 (2q, 2 H), 3.23/2.96 (m+dd, 2 H), 2.81/2.8 (2s, 3 H), 2.33/2.29 (2s, 3 H), 1.53/1.42 (s+sl, 3 H), 1.17/1.02 (2m, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 13
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,32-三甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，59%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純最終產物或最終中間物。實例 13a (2R,8R) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2072 (δ=1.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.88 (sl, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.24 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.14/3.78 (dd, 2 H), 4.1/4.04 (2m, 2 H), 3.99-3.63 (m, 4 H), 3.06/2.75 (2dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.15 (d, 3 H)實例 13b (2R,8S) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2071 (δ=1.1 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.6-11 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.88-4.77 (m, 3 H), 4.64/4.13 (dd, 2 H), 3.96 (m, 2 H), 3.96-3.58 (m, 4 H), 3.08 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.49 (d, 3 H)實例 14 ： [ 4- 氟 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 氟苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(E)-3-[1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1當量)作為反應物起始，獲得3-[4-氟-3-(羥甲基)苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(17%產率)。粗產物使用一般程序7與6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)反應，產生標題化合物(85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5-7.35 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35/7.3 (m, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 7-6.95 (m, 3 H), 6.88 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.88 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.31 (2s, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{4- 氟 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-氟苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，77%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.4/4.4 (s+t, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{4- 氟 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{4-氟-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(31%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [4- 氟 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{4-氟-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，75%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 4.85-4.7 (m, 3 H), 4.21/4.05 (2d, 2 H), 4.02/3.92 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68/3.42 (2m, 2 H), 3.2/3.1 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 1.8/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 14
使用一般程序12，自[4-氟-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，81%產率)。 C28 H27 FN4 O6 S之HRMS 計算值：566.1635；[M+H]+ 實驗值：567.1712 (δ=0.7 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.21/4.05 (dd, 2 H), 4.06/3.92 (dd, 2 H), 3.66/3.4 (2m, 2 H), 3.06/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.05 (2m, 2 H), 1.79/1.59 (2m, 2 H)實例 15 ： [4,24,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 6- 溴 -8- 甲基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-溴-2-羥基-3-甲基苯甲醛(1當量，3.65 g，9.35 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(2.85 g，30%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (sl, 1 H), 8.09/8.05 (dl+dd, 2 H), 2.33 (s, 3 H)步驟 C2 ：製備 6- 溴 -8- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-溴-8-甲基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，4.52 g，16.37 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(4.64 g，99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (t, 1 H), 7.5/7.38 (2d, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 2.2 (s, 3 H)步驟 C3 ：製備 6- 溴 -8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟1，自6-溴-8-甲基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，4.6 g，16.539 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(6.2 g，99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7/7.64 (2d, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)步驟 C4 ： 製備 8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟2，自6-溴-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量，6.2 g，16.39 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(4.9 g，70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69/7.65 (2sl, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)步驟 C5 ： 製備 6- 羥基 -8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟3，自8-甲基-2,2-二側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量，4.9 g，11.52 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(3.9 g，97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.81 (m, 1 H), 6.74/6.7 (2d, 2 H), 4.9 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)步驟 C6 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟4，自6-羥基-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量，2.9 g，9.19 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(5 g，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.12/7.03 (2d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)步驟 C7 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-8- 甲基 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序5步驟5，自6-(苯甲氧基)-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量，5.0 g，12.33 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.85 g，65%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (m, 1 H), 7.46-7.3 (m, 5 H), 6.92/6.79 (2d, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(E)-3-[1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(43%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.11 (dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-8-甲基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(88%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46-7.31 (m, 5 H), 7.46-7.12 (m, 3 H), 7.19 (d, 2 H), 7/6.75 (2d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (2s, 6 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22-7.11 (3m, 3 H), 6.68/6.42 (2d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.19 (dd, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.18/3.13 (2dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.17 (2s, 6 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.7/6.41 (2d, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22/2.18 (2s, 6 H), 1.98 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4,24,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.92 (q, 2 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.17/3.04 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.25-2 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 15
使用一般程序12，自[4,24,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，66%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 15a (E1) C30 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：576.2042；[M+H]+ 實驗值：577.2119 (δ=0.6 ppm)實例 15b (E2) C30 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：576.2042；[M+H]+ 實驗值：577.2117 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.14 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 4.84-4.7 (m, 3 H), 4.13-3.79 (2dd, 4 H), 3.63-3.43 (2m, 2 H), 3.07/2.94 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.08 (2m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)實例 16 ： [24- 甲氧基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 6- 溴 -8- 甲氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-溴-2-羥基-3-甲氧基-苯甲醛(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(32%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.14 (s, 1 H), 7.83/7.79 (2d, 2 H), 3.98 (s, 3 H)步驟 C2 ：製備 6- 溴 -8- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-溴-8-甲氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(95%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (sl, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)步驟 C3 ： 製備 6- 溴 -8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟1，自6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(88%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (s, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)步驟 C4 ： 製備 8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟2，自6-溴-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(80%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.3 (s, 12 H)步驟 C5 ： 製備 6- 羥基 -8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟3，自8-甲氧基-2,2-二側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.9 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H)步驟 C6 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁 噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟4，自6-羥基-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(74%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5-7.28 (m, 5 H), 6.83 (sl, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.5 (s, 9 H)步驟 C7 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-8- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序5步驟5，自6-(苯甲氧基)-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(89%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (sl, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-8-甲氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，88%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.4 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.22-7.1 (m, 5 H), 6.87 (d, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.7 (s, 3 H), 3.33 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d+dd, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，86%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.51 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ：製備 [24- 甲氧基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，73%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.57/6.51 (2d, 2 H), 5.32 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.12/3.8 (2d, 2 H), 3.91/3.8 (2d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.6/3.39 (m, 2 H), 3.14/3.03 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.05 (m, 2 H), 1.8/1.6 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ：製備實例 16
使用一般程序12，自[24-甲氧基-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為85% - 67%產率)。實例 16a (E1) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2070 (δ=0.9 ppm)實例 16b (E2) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：[M+H]+=593.2073 (δ=1.4 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 5.31 (d, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.11/3.92 (2d, 2 H), 3.98/3.8 (2d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.59/3.33 (2m, 2 H), 3.52/3.51 (2d, 2 H), 3.05/2.92 (2dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.19/2.07 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)實例 17 ： [24- 氟 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 6- 溴 -8- 氟 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(25%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.2 (s, 1 H), 8.3 (dd, 1 H), 8.1 (s, 1 H)步驟 C2 ：製備 6- 溴 -8- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-溴-8-氟-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(87%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.91 (sl, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.41 (tf, 1 H), 4.68 (s, 2 H)步驟 C3 ：製備 6- 溴 -8- 氟 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟1，自6-溴-8-氟-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.88 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)步驟 C4 ： 製備 8- 氟 -2,2- 二側氧基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟2，自6-溴-8-氟-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(71%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.31 (s, 12 H)步驟 C5 ： 製備 8- 氟 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
使用一般程序5步驟3，自8-氟-2,2-二側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H)步驟 C6 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-8- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序5步驟4，自8-氟-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量)作為反應物起始，獲得6-(苯甲氧基)-8-氟-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(36%產率)。粗產物使用一般程序5步驟5進行反應，產生標題化合物(91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.7 (m, 1 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H)步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-8- 氟 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-8-氟-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.89 (quint, J=7.27 Hz, 2 H) 1.99 (s, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=8.07, 2.69 Hz, 2 H) 3.35 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 4 H) 4.49 (s, 2 H) 4.60 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.24 (s, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 6 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(8- 氟 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1/4.4 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(8- 氟 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(8-氟-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰白色固體，65%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.1 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [24- 氟 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(8-氟-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰白色固體，74%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.2/4.02 (2d, 2 H), 4.02/3.95 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.62 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 17
使用一般程序12，自[24-氟-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為65% - 99%產率)。實例 17a (E1) C29 H29 FN4 O6 S之HRMS 計算值：580.1792；[M+H]+ 實驗值：581.1871 (δ=1.1 ppm)實例 17b (E2) C29 H29 FN4 O6 S之HRMS 計算值：580.1792；[M+H]+ 實驗值：581.1867 (δ=0.4 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.15/4 (2d, 2 H), 4/3.9 (2d, 2 H), 3.7/3.5 (2m, 2 H), 3/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H) 19 F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133實例 18 ： [5- 氟 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 (5- 溴 -3- 氟 -2- 甲基苯基 ) 甲醇
將氫化鋰鋁(4當量，3.07 g，80.9 mmol)置於圓底燒瓶中。在添加無水THF (5 mL/mmol，101 ml)之後，將混合物冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(5 g，20.2 mmol)於無水THF (5 mL/mmol，101 mL)中之溶液，同時連續攪拌。使反應混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌隔夜。反應完成後，小心地用150 mL水淬滅混合物且添加100 mL 2 M NaOH水溶液。將混合物濃縮至乾燥，接著將其藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOH (90:10)作為溶離劑純化，得到標題化合物(1.8 g，41%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.41 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 5.35 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 2.1 (s, 3 H)步驟 B2 ：製備 [3- 氟 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(5-溴-3-氟-2-甲基苯基)甲醇(1當量，1.8 g，8.2 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(2.5 g，73%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 5.2 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H)步驟 1 ：製備 3-[3- 氟 -5-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.4當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(32%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (sl, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.9 (d, 2 H), 5.1 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5- 氟 -4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-氟-5-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (tl, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (m, 3 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.45-4.25 (3s, 6 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 2.1 (sl, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.45 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3- 氟 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-氟-4-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (m, 3 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3- 氟 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-氟-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，73%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.65/7.5 (2d, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (2d, 2 H), 4.25 (2d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (sl, 3 H), 2.1 (d, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.8 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [5- 氟 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-氟-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(96%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 1.58 (dt, J=13.63, 6.76 Hz, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.05 (dd, J=15.83, 8.74 Hz, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.57 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 3.83 - 4.00 (m, 7 H) 4.03 - 4.17 (m, 4 H) 4.63 - 4.89 (m, 4 H) 5.89 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.79 (dd, J=9.05, 2.93 Hz, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 18
使用一般程序12，自[5-氟-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為80% - 72%產率)。實例 18a (E1) C29 H29 FN4 O6 S之HRMS 計算值：580.1792；[M+H]+ 實驗值：581.1867 (δ=0.4 ppm)實例 18b (E2) C29 H29 FN4 O6 S之HRMS 計算值：580.1792；[M+H]+ 實驗值：581.1866 (δ=0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.41 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.68/3.45 (2m, 2 H), 3.1/2.95 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.05 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H)實例 19 ： [(2R ,8R )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8S )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-{1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量) (1S )-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.34-7.22 (br, 5 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.05 (dd, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 1.32 (quint, 2 H), 1.22 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-{1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(米色固體，71%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.00 (m, 3 H) 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 5 H) 1.83 (sxt, J=6.85 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.27 - 4.49 (m, 4 H) 4.59 (q, J=6.64 Hz, 2 H) 4.87 (td, J=7.98, 4.10 Hz, 1 H) 5.02 - 5.14 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 6.96 - 7.16 (m, 4 H) 7.24 - 7.48 (m, 11 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(6- 羥己基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰色固體，78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (m, 1 H), 7.63/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.44 (2d, 1 H), 7.15-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.72 (2dd, 1 H), 6.58 (2dd, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.31 (m, 2 H), 3.94 (2d, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.38-1.1 (m, 4 H), 1.33 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(6- 溴己基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-[1-(6-羥己基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(84%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.61/9.6 (2s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6/6.53 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4-4.2 (m, 2 H), 3.92 (2d, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.4 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.21 (m, 3 H), 1 (2t, 1 H)步驟 5 ： 製備 [(2R )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(6-溴己基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (dt, J=11.62, 7.09 Hz, 12 H) 1.20 - 1.29 (m, 9 H) 1.29 - 1.76 (m, 25 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.30 (d, J=9.05 Hz, 10 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 (dd, J=15.77, 7.46 Hz, 1 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.99 (m, 6 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.18 (d, J=17.48 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.86 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 4.94 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 5.24 - 5.42 (m, 3 H) 5.99 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.75 - 6.86 (m, 2 H) 6.93 - 7.04 (m, 3 H) 7.09 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=12.41, 7.76 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.93 Hz, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 19
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,33-三甲基-29,29-二側氧基-23,28-二氧雜-29λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，91%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 19a (2R,8R) C32 H36 N4 O6 S之HRMS 計算值：604.2356；[M+H]+ 實驗值：605.2430 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl), 7.6 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.92 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.04/3.83 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.11/2.85 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.4 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H) 13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 128.4, 128, 126.5, 119.5, 115.7, 111.4, 107.8, 68.4, 55.3, 47.8, 45, 41.6, 39.9, 29.5, 27.5, 25.7, 25.5, 18.7, 15.1, 13.6實例 19b (2R,8S) C32 H36 N4 O6 S之HRMS 計算值：604.2356；[M+H]+ 實驗值：605.2431 (δ=0.4 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl), 7.75 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 5.34 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.18/3.92 (2d, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.6-1.4 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H) 13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 129.9, 126.9, 125.2, 119.5, 116.1, 111.1, 107.9, 68.4, 55.4, 47.6, 45.4, 42.1, 40.9, 30, 28.2, 25.7, 24.8, 18.7, 15.7, 13.5實例 20 ： [(2R ,8S )-2,4,32- 三甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-2,4,32- 三甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ：製備 3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{5-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 戊基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(77%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.62 (dd, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.27 (m, 2 H), 1.23/1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{5-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 戊基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}-3-(1-{5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(64%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (2d, 1 H), 7.5-6.8 (m, 15 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.29 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (2s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (m, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.96 (m, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(5- 羥戊基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-(1-{5-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰色固體，98%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 3 H), 7.62/7.56 (2dd, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.46-1.37 (m+d, 5 H), 1.24 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(5- 溴戊基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-[1-(5-羥戊基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/9.59 (2s, 1 H), 7.62 (2d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48/7.42 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.59/6.55 (2d, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.21 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.41 (2d, 3 H), 1.32 (m, 2 H), 1/0.99 (2t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [(2R )-2,4,32- 三甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(5-溴戊基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.07 (m, 7 H) 1.27 - 1.53 (m, 9 H) 1.55 - 1.81 (m, 5 H) 1.85 - 1.98 (m, 3 H) 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 7 H) 2.75 (s, 4 H) 2.80 (s, 3 H) 2.94 (dd, J=15.71, 7.52 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=16.08, 7.03 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 - 3.78 (m, 3 H) 3.80 - 3.98 (m, 8 H) 4.04 - 4.21 (m, 2 H) 4.56 - 4.76 (m, 4 H) 4.81 - 4.89 (m, 1 H) 4.95 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 5.21 - 5.36 (m, 2 H) 5.99 (s, 2 H) 6.76 - 6.88 (m, 3 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=10.51, 8.19 Hz, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 3 H) 7.48 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 2 H) 7.84 (d, J=8.68 Hz, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 20
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,32-三甲基-28,28-二側氧基-22,27-二氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，32%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 20a (2R,8S) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2273 (δ=0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 5.99 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.75-4.6 (t, 2 H), 4.08/3.7 (m, 2 H), 3.89/3.7 (m, 2 H), 3.16/2.8 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.69 (m, 2 H), 1.55-1.23 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H)實例 20b (2R,8R) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2274 (δ=0.4 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.4-11.9 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.15/3.6 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.18/2.99 (2m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.1-1.85 (m, 2 H), 1.8-1.55 (m, 2 H), 1.5-1.2 (m, 5 H)實例 21 ： [(2R ,8S )-2,4,19,33- 四甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-2,4,19,33- 四甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ： 製備 (2-{[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下向[(3-溴丙氧基)甲基]苯(10 g，43.6 mmol，7.7 mL)於MeCN (3 mL/mmol，131 mL)中之溶液中添加[2-(甲胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(1當量，7.61 g，43.6 mmol)及K2 CO3 (2當量，8.65 g，87.3 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌2小時。反應完成後，將混合物用500 ml EtOAc稀釋，用500 ml水，隨後用500 ml鹽水萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到呈無色固體狀之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中(14 g，99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.28 (m, 5 H), 6.58 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.99 (q, 2 H), 2.38 (t, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.65 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)步驟 A2 ：製備 N 1 -[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-N 1 - 甲基乙烷 -1,2- 二胺
在室溫下向(2-{[3-(苯甲氧基)丙基](甲基)胺基}乙基)胺基甲酸三級丁酯(14 g，43 mmol)於二㗁烷(5 mL/mmol，220 mL)中之溶液中添加HCl (4N於二㗁烷中) (4當量，43 mL)，且將反應混合物攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下將揮發物蒸發至乾燥。粗產物分配於200 mL DCM與300 mL飽和NaHCO3 水溶液之間。分離各層，在減壓下將水層蒸發至乾燥。添加50 ml MeCN，接著過濾出固體且用2×20 ml MeCN洗滌。將母液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之粗產物。粗產物不經進一步純化即使用(6.2 g，62%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 2.56 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H), 2.33 (t, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.67 (quint, 2 H)步驟 A3 ：製備 N 1 -[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]-N 1 - 甲基 -N 2 -(3- 甲基 -2- 硝基苯基 ) 乙烷 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1當量)及粗N 1 -[3-(苯甲氧基)丙基]-N 1 -甲基乙烷-1,2-二胺(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(58%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.35-7.22 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.78 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.41 (t, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.69 (quint, 2 H)步驟 A4 ：製備 N 1 -(2-{[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟2，自N 1 -[3-(苯甲氧基)丙基]-N 1 -甲基-N 2 -(3-甲基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得N 1 -[3-(苯甲氧基)丙基]-N 2 -(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-N 1 -甲基乙烷-1,2-二胺(71%產率)。粗產物使用一般程序2步驟3進行反應，產生標題化合物(76%產率)。 C20 H28 BrN3 O之LC-MS 計算值：405；[M+H]+ 實驗值：406/408步驟 A5 ：製備 3-( 苯甲氧基 )-N -[2-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 乙基 ]-N - 甲基丙 -1- 胺
使用一般程序2步驟4，自N 1 -(2-{[3-(苯甲氧基)丙基] (甲基)胺基}乙基)-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.19 (s, 1 H), 7.4 (2d, 2 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 4.3 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.18 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H)步驟 A6 ：製備 (2E )-3-[1-(2-{[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自3-(苯甲氧基)-N -[2-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)乙基]-N -甲基丙-1-胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(93%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.19 (d, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.08 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.42 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H)步驟 1 ：製備 3-[1-(2-{[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-[1-(2-{[3-(苯甲氧基)丙基] (甲基)胺基}乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S)-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(33%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 4.93 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.35 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.47 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-(2-{[3-( 苯甲氧基 ) 丙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[1-[2-[3-苯甲氧基丙基(甲基)胺基]乙基]-4-甲基-苯丙三唑-5-基]-3-[3-[(1S)-1-羥乙基]-4-甲基-苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(58%產率)。
C48 H55 N5 O7 S之LC-MS 計算值：845；[M+H]+ 實驗值：846步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{2-[(3- 羥丙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-[1-(2-{[3-(苯甲氧基)丙基] (甲基)胺基}乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，97%產率)。 C34 H43 N5 O7 S之LC-MS 計算值：665；[M+H]+ 實驗值：666步驟 4 ： 製備 3-(1-{2-[(3- 溴丙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-(1-{2-[(3-羥丙基)(甲基)胺基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，20%產率)。 C34 H42 BrN5 O6 S之LC-MS 計算值：727；[M+H]+ 實驗值：728/730步驟 5 ： 製備 [(2R )-2,4,19,33- 四甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-(1-{2-[(3-溴丙基)(甲基)胺基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.74/7.63 (2d, 1 H), 7.73/7.48 (2d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.27/7.04 (2d, 1 H), 7.25/7.12 (d, 1 H), 7.01/6.93 (2d, 1 H), 6.84/6.73 (2d, 1 H), 6.37/5.81 (2sl, 1 H), 5.35/5.29 (2q, 1 H), 4.93/4.87 (2t, 1 H), 4.8/4.71/4.61/4.58 (4m, 2 H), 4.24/4.02/3.98/3.87 (4d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 3.34-3.13/3.02 (4dd, 2 H), 3.11/3.06/2.86/2.72 (4m, 2 H), 2.84 (2s, 3 H), 2.59-2.46/2.4 (2m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19/2.13 (2sl, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.52/1.27 (2d, 3 H), 1.01 (2d, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 21
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,19,33-四甲基-29,29-二側氧基-23,28-二氧雜-29λ6 -硫雜-1,14,15,16,19-五氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，83%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 21a (2R,8S) C32 H37 N5 O6 S之HRMS 計算值：619.2464；[M+H]+ 實驗值：620.2538 (δ=0.1 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (m, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.35 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.78/4.58 (2m, 2 H), 4.21/3.95 (2d, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.1/3 (2dd, 2 H), 3.05/2.7 (2m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)實例 21b (2R,8R) C32 H37 N5 O6 S之HRMS 計算值：619.2464；[M+H]+ 實驗值：620.2576 (δ=6.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.65/7.22 (2d, 2 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.91 (t, 1 H), 4.7/4.6 (2m, 2 H), 4.02/3.85 (2d, 2 H), 3.48/3.32 (2m, 2 H), 3.1 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.4 (t, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H)實例 22 ： [23- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 5-( 苯甲氧基 )-4- 氯 -2- 羥基苯甲醛
使用一般程序4步驟1，自4-(苯甲氧基)-3-氯苯酚(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(45%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H), 7.49-7.3 (m, 5 H), 7.38 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H)步驟 C2 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-7- 氯 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-(苯甲氧基)-4-氯-2-羥基苯甲醛(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(91%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53-7.34 (m, 5 H), 5.28 (s, 2 H)步驟 C3 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-7- 氯 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-(苯甲氧基)-7-氯-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (br., 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H)步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-7- 氯 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-7-氯-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.4當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，50%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.51-7.33 (m, 5 H), 7.48 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dm, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.86 (dm, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49/4.44 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.27/4.21 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(7- 氯 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-[3-[(6-苯甲氧基-7-氯-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]-4-甲基-苯基]-3-[1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，74%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.45/4.42 (d+d, 2 H), 4.43 (brs, 1 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.37 (t, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 [23- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(7-氯-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(7-氯-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(黃色固體發泡體，定量產率)，其不經進一步純化即使用一般程序11在下一步驟中反應，獲得標題化合物(白色固體) (64%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 4.85/4.74 (dm+dm, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/3.9 (d+d, 2 H), 4/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.44 (m+m, 2 H), 3.13/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/1.99 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [23- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸
使用一般程序12，自[23-氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，94%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 22a (E1) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1497；[M+H]+ 實驗值：597.1564 (δ = -0.9 ppm)實例 22b (E2) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1497；[M+H]+ 實驗值：597.1549 (δ = -3.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.85/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.26/3.91 (d+d, 2 H), 4.01/3.77 (d+d, 2 H), 3.69/3.42 (m+m, 2 H), 3.02/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.83/1.63 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.2, 128.7, 127.2, 120.1, 111.5, 107.9, 68.7, 52.1, 48.7, 48.1, 41.8, 40.9, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4實例 23 ： [ (2R ,8R )-24- 甲氧基 -2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8S )-24- 甲氧基 -2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{3-[(1R )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-8-甲氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.05當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.88 - 1.05 (m, 14 H) 1.13 - 1.30 (m, 10 H) 1.36 - 1.49 (m, 20 H) 1.82 - 1.94 (m, 9 H) 2.27 (s, 11 H) 2.74 - 2.81 (m, 11 H) 3.12 - 3.26 (m, 8 H) 3.34 (q, J=6.15 Hz, 8 H) 3.72 (s, 13 H) 3.81 (s, 11 H) 3.92 (q, J=7.09 Hz, 8 H) 4.23 - 4.36 (m, 11 H) 4.39 (s, 4 H) 4.55 - 4.65 (m, 8 H) 4.87 (t, J=7.76 Hz, 4 H) 5.01 - 5.14 (m, 7 H) 5.21 - 5.30 (m, 3 H) 6.35 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，98%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.06 (m, 6 H) 1.10 - 1.48 (m, 13 H) 1.90 (quin, J=7.18 Hz, 4 H) 2.27 (s, 5 H) 2.70 - 2.79 (m, 5 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.77 (s, 5 H) 3.88 - 3.99 (m, 3 H) 4.27 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.80 - 4.94 (m, 1 H) 5.24 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.40 - 6.49 (m, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.45 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.60 - 9.65 (m, 1 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -8- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(65%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (q, J=6.89 Hz, 5 H) 1.35 - 1.46 (m, 3 H) 1.77 (quin, J=7.03 Hz, 3 H) 1.94 - 2.05 (m, 5 H) 2.27 (s, 4 H) 2.76 (s, 4 H) 3.22 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 3.76 (s, 4 H) 3.94 (qd, J=7.09, 2.32 Hz, 3 H) 4.23 - 4.37 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.79 Hz, 3 H) 4.81 - 4.94 (m, 2 H) 5.24 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 6.03 - 6.18 (m, 2 H) 6.34 - 6.51 (m, 2 H) 6.96 - 7.22 (m, 3 H) 7.44 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 7.52 - 7.68 (m, 3 H) 9.63 (d, J=5.14 Hz, 1 H)步驟 4 ： 製備 [(2R )-24- 甲氧基 -2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-8-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，69%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.92 - 1.06 (m, 11 H) 1.11 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 1.27 (d, J=6.85 Hz, 8 H) 1.54 - 1.92 (m, 8 H) 2.00 - 2.22 (m, 7 H) 2.23 - 2.36 (m, 13 H) 2.66 (s, 7 H) 2.81 (s, 4 H) 2.92 - 3.15 (m, 5 H) 3.33 - 3.50 (m, 7 H) 3.59 - 3.79 (m, 14 H) 3.83 - 4.00 (m, 10 H) 4.64 - 4.99 (m, 11 H) 5.15 - 5.31 (m, 5 H) 5.37 (br. s., 1 H) 6.46 (dd, J=19.93, 2.45 Hz, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 7.08 - 7.25 (m, 4 H) 7.30 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 3 H) 7.68 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.80 Hz, 1 H)步驟 5 ： 製備實例 23
使用一般程序12，自[(2R )-24-甲氧基-2,4,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(72%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 23a (2R,8R) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2223 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12 (sl, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.38 (dl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.02/3.4 (2*d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.28/2.87 (dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2 (m, 2 H), 1.61/1.28 (m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)實例 23b (2R,8S) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2224 (δ=0.5 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.88/7.74 (d, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 4.8-4.67 (m, 1 H), 4.8-4.67 (m, 2 H), 3.99/3.36 (d, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.63/3.41 (m, 2 H), 3.28/2.96 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.18/2.09 (m, 2 H), 1.87/1.74 (m, 2 H), 1.27 (d, 3 H)實例 24 ： [(2R ,8S )-18-(2- 甲氧基乙基 )-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-18-(2- 甲氧基乙基 )-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁腈
在-78℃下向4-甲氧基丁腈(6.88 g，69.4 mmol)於無水THF (1 mL/mmol，70 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基-N -(三甲基矽基)矽烷胺化鋰(1.2當量，1 M於THF中，83.3 mL，83.3 mmol)，同時連續攪拌。在-78℃下逐滴添加溶解於35 mL THF中之[(2-碘乙氧基)甲基]苯(1.2當量，21.8 g，83.3 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應完成後，用水淬滅混合物。添加200 mL EtOAc且分離各層。有機層用150 mL鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾且濃縮至乾燥，獲得粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至70:30)作為溶離劑純化，得到標題化合物(8.1 g，50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4-7.25 (m, 5 H), 4.5 (s, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 1.9-1.7 (m, 4 H)步驟 A2 ：製備 2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁 -1- 胺
將氫化鋰鋁(1當量，1.3 g，35 mmol)置於圓底燒瓶中。在添加無水THF (70 ml)之後，將混合物冷卻至10℃。在10℃下逐滴添加2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁腈(8.1 g，35 mmol)於無水THF (70 mL)中之溶液，同時經15分鐘之時段連續攪拌。使反應混合物升溫至室溫且在此溫度下再攪拌3小時。反應完成後，將混合物冷卻至10℃且用Na2 SO4 水溶液淬滅。在室溫下攪拌混合物隔夜且過濾。用THF洗滌濾餅。將母液濃縮至乾燥，得到標題化合物(8.3 g，96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.22 (m, 5 H), 4.44 (s, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.32 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.46 (d, 2 H), 1.68-1.37 (m, 5 H), 1.44-1.14 (m, 2 H)步驟 A3 ：製備 N -{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁基 }-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(1當量)及2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁-1-胺(1.2 eq)作為反應物起始，獲得標題化合物(50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 7.2 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.5 (d+t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (sept., 1 H), 1.55 (m, 4 H)步驟 A4 ：製備 N -{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁基 }-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟2，自N -{2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁基}-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(62%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.28 (d+t, 3 H), 6.7 (d, 1 H), 6.2 (t), 4.43 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 1.64-1.42 (m, 4 H)步驟 A5 ：製備 N 1 -{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁基 }-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟3，自N -{2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁基}-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 6.69 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 4.68 (m, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.98 (d, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75-1.5 (m, 4 H)步驟 A6 ： 製備 1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁基 }-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序2步驟4，自N 1 -{2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁基}-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 4.68 (d, 2 H), 4.39 (m, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)步驟 A7 ： 製備 (2E )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自1-{2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁基}-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(34%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.3 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S)-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(83%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.05 (2dd, 1 H), 6.98 (2d, 1 H), 4.99 (2d, 1 H), 4.81 (m, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.48 (2t, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.22 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-8-甲氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(59%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6-7.2 (m, 15 H), 7.12-6.95 (m, 2 H), 6.9/6.85 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.1 (2s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.45-4.3 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.3/3.2 (2m, 5 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8/2.3 (s, 6 H), 2.28 (m, 1 H), 1.5 (m, 4 H), 1.4 (d, 3 H), 1.22 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[3-[(1R)-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -4H-1,2λ6,3- 苯并㗁 噻 𠯤 -3- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基 - 苯基 ]-3-[1-[2-(2- 羥乙基 )-4- 甲氧基 - 丁基 ]-4- 甲基 - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-甲氧基丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6/4.35 (s+t, 2 H), 7.6 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.6/6.55 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 4.35 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.45 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 1.5-1.3 (m, 4 H), 1.45 (d, 3 H), 1.2 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{1-[2-(2- 溴乙基 )-4- 甲氧基丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[3-[(1R)-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)乙基]-4-甲基-苯基]-3-[1-[2-(2-羥乙基)-4-甲氧基-丁基]-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(39%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (2d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.3 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.9-1.7 (2m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.4 (d, 3 H), 1 (2t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 24
使用一般程序11，自3-{1-[2-(2-溴乙基)-4-甲氧基丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得[(2R )-18-(2-甲氧基乙基)-2,4,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(白色固體，57%產率)。粗產物使用一般程序12進行反應，產生標題化合物(定量產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 24a (2R,8S dia1) C33 H38 N4 O7 S之HRMS 計算值：634.246；[M+H]+ 實驗值：635.2534 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml，1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.22 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.75/4.6 (2dd, 2 H), 4.12/3.4 (2d, 2 H), 3.58 (m, 3 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2-3 (m, 2 H), 2.9 (dd, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)實例 24b (2R,8S dia2) C33 H38 N4 O7 S之HRMS 計算值：634.246；[M+H]+ 實驗值：635.2534 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (ml，1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.61/4.55 (2dd, 2 H), 4.05/3.35 (2d, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.45 (m, 1 H), 3.3 (m, 4 H), 3.1/2.9 (2m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9-1.7 (m, 5 H), 1.2 (d, 3 H)實例 24c (2R,8R dia1) C33 H38 N4 O7 S之HRMS 計算值：634.246；[M+H]+ 實驗值：635.2536 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.9 (dd, 1 H), 4.7/4.6 (2dd, 2 H), 4.1/3.55 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.3 (s, 3 H), 3.2/2.88 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (m, 3 H), 1.68/1.5 (2m, 2 H), 1.2 (d, 3 H)實例 24d (2R,8R dia2) C33 H38 N4 O7 S之HRMS 計算值：634.246；[M+H]+ 實驗值：635.2535 (δ=0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.6 (m, 2 H), 4.05/3.6 (2d, 2 H), 3.6-3.35 (m, 4 H), 3.23 (s, 3 H), 3.15/2.82 (2m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.88/1.78 (2m, 2 H), 1.7 (m, 3 H), 1.1 (d, 3 H)實例 25 ： [23- 甲氧基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 5-( 苯甲氧基 )-2- 羥基 -4- 甲氧基苯甲醛
使用一般程序4步驟1，自4-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯酚(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(55%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.71 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 7.24 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H)步驟 C2 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-7- 甲氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-(苯甲氧基)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(67%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.5-7.33 (m, 5 H), 7.26 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H)步驟 C3 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-7- 甲氧基 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-(苯甲氧基)-7-甲氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (t, 1 H), 7.52-7.29 (m, 5 H), 6.98 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 3.76 (s, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-7- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，74%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.86 (m, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.38/4.34 (d+d, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.22/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.19/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -7- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-7-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.63 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.37 (m, 2 H), 3.18/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 氯丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -7- 甲氧基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-7-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.26 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19/4.15 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [23- 甲氧基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-7-甲氧基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，34%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 4.82/4.75 (m+m, 2 H), 4.78 (dd, 1 H), 4.18/3.87 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.56/3.3 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.02 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 5 ：製備實例 25
使用一般程序12，自[23-甲氧基-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，86%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 25a (E1 ，光學純度： 99.9%) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2048 (δ = -2.8 ppm)實例 25b (E2 ，光學純度約 99.4%) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2047 (δ = -2.9 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.54 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 (brd., 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.53 (brs., 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.81/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.16/3.87 (d+d, 2 H), 3.93/3.69 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.55/3.28 (m+m, 2 H), 2.99/2.92 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.2/2.03 (m+m, 2 H), 1.78/1.61 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.8, 127.3, 110.8, 107.9, 102.9, 68.3, 56.3, 51.9, 48.4, 48.2, 42, 41.3, 27, 25.6, 18.5, 13.4實例 26 ： [(2R ,8S )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -20,23,28- 三氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -20,23,28- 三氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 N -{3-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1當量)及3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙-1-胺鹽酸鹽(1.2 eq)作為反應物起始，獲得標題化合物(85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.27 (m, 5 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 (quint, 2 H)步驟 A2 ：製備 N -{3-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟2，自N -{3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙基}-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(99%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.72 (d, 1 H), 6.18 (t, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.6-3.5 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 3.2 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)步驟 A3 ：製備 N 1 -{3-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟3，自N -{3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙基}-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.24 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.27 (d, 1 H), 4.9-4.5 (m, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 3.56 (m, 4 H), 3.52 (t, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H)步驟 A4 ：製備 1-{3-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序2步驟4，自N 1 -{3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙基}-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(42%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.13 (quint, J=6.39 Hz, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 3.35 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 6 H) 4.43 - 4.47 (m, 3 H) 4.74 (t, J=6.72 Hz, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 9 H) 7.55 - 7.68 (m, 3 H)步驟 A5 ：製備 (2E )-3-(1-{3-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自1-{3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙基}-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(98%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.38-7.25 (m+m, 5 H), 6.61 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.54-3.47 (m+m, 4 H), 3.37 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.23 (quint, 2 H), 1.29 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(1-{3-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(59%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52/3.49 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.1 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{1-[3-(2- 羥乙氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-(1-{3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-(1-{3-[2-(苯甲氧基)乙氧基]丙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(橙色固體，84%產率)。粗產物使用一般程序8進行反應，產生標題化合物(白色固體，87%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (m, 1 H), 7.64-7.54 (m, 2 H), 7.47/7.47 (2sl, 1 H), 7.14-7.08 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.76-6.7 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.88 (q, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.36/4.31 (s+dd, 2 H), 3.95 (2d, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.39-3.28 (m, 4 H), 3.22 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{1-[3-(2- 溴乙氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-{1-[3-(2-羥乙氧基)丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，60%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.5 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (2dd, 1 H), 6.48 (2d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4-4.3 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.68 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.12 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [(2R )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -20,23,28- 三氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-{1-[3-(2-溴乙氧基)丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 4.16 Hz, 6 H) 1.18 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.55 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.18 (d, J=5.38 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 6 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.95 (dd, J=15.77, 8.31 Hz, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 3 H) 3.39 - 3.54 (m, 3 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 4.01 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=4.71 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=17.73 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.53 - 4.82 (m, 4 H) 4.83 - 4.96 (m, 2 H) 5.23 - 5.31 (m, 1 H) 5.33 - 5.42 (m, 1 H) 6.25 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.78 - 6.94 (m, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=19.38, 8.25 Hz, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.42 (d, J=6.48 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H)步驟 5 ： 製備實例 26
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,33-三甲基-29,29-二側氧基-20,23,28-三氧雜-29λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，85%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 26a (2R,8S) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2223 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.62/7.59 (d, 2 H), 7.59 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.37 (q, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.77/4.67 (m, 2 H), 4.33/3.95 (d, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.79/3.66 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.19 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H)實例 26b (2R,8R) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2223 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75/4.61 (m, 2 H), 4.16/3.96 (d, 2 H), 3.91/3.83 (m, 2 H), 3.71/3.59 (m, 2 H), 3.59/3.5 (m, 2 H), 3.11/2.84 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.29/2.18 (m, 2 H), 1.19 (d, 3 H)實例 27 ： [(2R ,8R )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -19,23,28- 三氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8S )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -19,23,28- 三氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 {2-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 } 胺基甲酸三級丁酯
向4-甲苯-1-磺酸3-(苯甲氧基)丙酯(41 g，130 mmol)於甲苯(2 mL/mmol，260 mL)中之溶液中添加四丁基硫酸氫銨(0.1當量，4.3 g，13 mmol)、(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(1當量，21 g，130 mmol)及50 wt% NaOH水溶液(9當量，92 g，1.2 mol)。在85℃下加熱混合物16小時。反應完成後，用1 L EtOAc稀釋混合物。用2 L飽和NH4 Cl水溶液洗滌混合物，分離各層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由逆相層析使用水-MeCN溶離劑系統純化，得到標題化合物(19.6 g，黃色油，47%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 6.73 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.44 (t, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 1.76 (quint, 2 H), 1.38 (s, 9 H)步驟 A2 ：製備 2-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙 -1- 胺鹽酸鹽
在室溫下向{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(19.6 g，59.5 mmol)於二㗁烷(5 mL/mmol，298 mL)中之溶液中添加HCl (4N於二㗁烷中) (4當量，59.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下將溶劑蒸發至乾燥。粗產物不經進一步純化即以HCl鹽形式使用(15.6 g，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (s, 3 H), 7.4-7.36 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 3.56 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 1.81 (quint, 2 H)步驟 A3 ：製備 N -{2-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 }-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟1，自1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1當量)  and 2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙-1-胺鹽酸鹽(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(93%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)步驟 A4 ：製備 N -{2-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 }-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟2，自N -{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(58%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.8 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 3.3 (q, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.77 (quint, 2 H)步驟 A5 ：製備 N 1 -{2-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 }-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟3，自N -{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5 H), 6.71 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 4.6 (sl, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 3.56/3.5 (m, 2 H), 3.56/3.5 (m, 4 H), 3.16 (t, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)步驟 A6 ：製備 (2E )-3-(1-{2-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟4，自N 1 -{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得1-{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(29%產率)。粗產物使用一般程序2步驟5進行反應，得到標題化合物(91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (t, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.21 (t, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.6 (quint, 2 H), 1.28 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(1-{2-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(48%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.31 (t, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.97 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.61 (quint, 2 H), 1.21 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{1-[2-(3- 羥丙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-(1-{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1.1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-(1-{2-[3-(苯甲氧基)丙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(黃色固體，86%產率)。粗產物使用一般程序8進行反應，產生標題化合物(黃色固體，83%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (2m, 2 H), 7.65-7.42 (m, 2 H), 7.47/7.45 (2sl, 1 H), 7.14-7.07 (m, 2 H), 6.92/6.9 (2d, 1 H), 6.75-6.7 (m, 1 H), 6.58 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.36/4.32 (2s, 2 H), 4.31-4.24 (m, 1 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 3.39 (2t, 2 H), 3.29 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H), 1.43/1.41 (2d, 3 H), 1.01/1 (2t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{1-[2-(3- 溴丙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-{1-[2-(3-羥丙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，49%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.55 (s, 1 H), 7.7-7.55 (2d, 2 H), 7.49 (2d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.71 (2, 1 H), 6.6 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.4-4.25 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.85 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.85 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.02 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [(2R )-2,4,33- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -19,23,28- 三氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-{1-[2-(3-溴丙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，83%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 5.50 Hz, 5 H) 1.24 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 (dt, J=12.90, 6.39 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=1.59 Hz, 5 H) 2.79 (s, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.92 - 3.27 (m, 4 H) 3.44 - 3.66 (m, 5 H) 3.81 - 3.88 (m, 3 H) 3.92 - 4.01 (m, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 4.34 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 2 H) 4.82 - 4.96 (m, 3 H) 5.28 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 5.35 (q, J=6.64 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.71 - 6.85 (m, 2 H) 6.91 - 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.48 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 27
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,33-三甲基-29,29-二側氧基-19,23,28-三氧雜-29λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，97%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 27a (2R,8R) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2224 (δ=0.5 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 4.11/3.9 (d, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.08/2.85 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.23 (d, 3 H)實例 27b (2R,8S) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2222 (δ=0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (sl, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.33 (q, 1 H), 4.85/4.76 (m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.32/4.01 (d, 2 H), 4-3.97 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.61/3.52 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H)實例 28a 及 28b ： [(2R ,8R )-4- 甲氧基 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8S )-4- 甲氧基 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ：製備 3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(65%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.13 (2dd, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.73/3.72 (2s, 6 H), 3.38 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.76/2.75 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.22-1.15 (2d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲氧基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲氧基苯基}-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(66%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.9 (m, 4 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.48 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲氧基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰白色固體，83%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.21 (dd, J=13.69, 5.99 Hz, 1 H) 1.31 - 1.39 (m, 2 H) 1.42 (t, J=6.42 Hz, 3 H) 1.91 (quint, J=7.31 Hz, 2 H) 2.76 (d, J=3.67 Hz, 3 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 1 H) 3.94 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.62 Hz, 1 H) 5.37 (quint, J=6.79 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=13.14, 2.75 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.99, 2.75 Hz, 1 H) 6.73 - 6.85 (m, 3 H) 7.08 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.11 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 9.54 (br. s., 1 H)步驟 4: 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(73%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.62 - 3.70 (m, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.34 - 4.57 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.68 (m, 1 H) 6.74 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)步驟 5 ：製備 [(2R )-4- 甲氧基 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，73%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.02 (td, J=7.09, 2.81 Hz, 6 H) 1.12 - 1.22 (m, 5 H) 1.22 - 1.29 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.88 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 4 H) 2.63 - 2.90 (m, 6 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 10 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 3 H) 3.70 - 3.80 (m, 7 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.68 - 4.97 (m, 6 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.80 - 6.94 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 28a 及 28b
使用一般程序12，自[(2R )-4-甲氧基-2,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，77%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 28a (2R,8R) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2067 (δ=0.4 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.5-11.8 (m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 5.4 (q, 1 H), 4.87 (dd, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4/3.71 (AM, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.6/3.32 (2m, 2 H), 3.2/2.9 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.2/2.01 (2m, 2 H), 1.7/1.4 (2m, 2 H), 1.17 (d, 3 H)實例 28b (2R,8S) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2066 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.8/1.59 (2m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)實例 28c 及 28d ： [(2S ,8R )-4- 甲氧基 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2S ,8S )-4- 甲氧基 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ：製備 3-{3-[(1R )-1- 羥乙基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1R )-1-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (2s, 6 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 (2d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1S )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲氧基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{3-[(1R )-1-羥乙基]-4-甲氧基苯基}-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-苯甲氧基-3,4-二氫-1,2λ6,3-苯并㗁噻𠯤2,2-二氧化物(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(60%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 6 H), 7.2 (d, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.05 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65-4.5 (m, 2 H), 4.61 (2t, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.71/3.65 (2s, 6 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m+d, 5 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1S )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1S )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲氧基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.95 - 1.03 (m, 3 H) 1.30 - 1.47 (m, 5 H) 1.85 - 1.97 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.18 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 4.37 - 4.58 (m, 3 H) 4.65 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.87 Hz, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=13.20, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.86, 2.75 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 2 H) 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.05, 1.96 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 9.51 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1S )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1S )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.00 (td, J=7.09, 3.79 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=6.66 Hz, 3 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.76 (d, J=3.91 Hz, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.53 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 3.67 (d, J=1.10 Hz, 3 H) 3.94 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.35 - 4.60 (m, 2 H) 4.69 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 4.83 (q, J=7.83 Hz, 1 H) 5.36 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=11.37, 2.81 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.93, 2.81 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.68, 2.93 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.50, 2.02 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.03, 2.08 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.74 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 9.52 (d, J=5.01 Hz, 1 H)步驟 5 ：製備 [(2S )-4- 甲氧基 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1S )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，60%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 - 1.07 (m, 6 H) 1.15 - 1.20 (m, 4 H) 1.31 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 1.48 - 1.61 (m, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 1 H) 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 3.09 (td, J=15.62, 7.89 Hz, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.46 (td, J=9.54, 6.11 Hz, 1 H) 3.54 - 3.77 (m, 9 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 3.98 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.66 - 4.83 (m, 5 H) 4.89 (t, J=7.89 Hz, 1 H) 5.43 (dq, J=17.93, 7.19 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 - 6.93 (m, 4 H) 6.99 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.44, 1.96 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.56, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H)步驟 6 ： 製備 實例 28c 及 28d
使用一般程序12，自[(2S )-4-甲氧基-2,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，89%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 28c (2S,8R) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2065 (δ=0.1 ppm)實例 28d (2S,8S) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2070 (δ=0.9 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3-11.6 (m, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.75 (m, 3 H), 4.08/3.69 (AM, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.45 (m, 2 H), 3.2/2.99 (dd, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.59 (m, 2 H), 1.29 (d, 3 H)實例 29 ： [(2R ,8R )-2,4,24,31- 四甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8S )-2,4,24,31- 四甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(E)-3-[1-(4-苯甲氧基丁基)-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S)-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙醇(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58/7.46 (2dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.97/4.96 (2d, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.23/1.21 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-8-甲基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(68%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.90 - 1.03 (m, 6 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 5 H) 1.43 - 1.53 (m, 4 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.13 - 2.20 (m, 6 H) 2.28 (s, 6 H) 2.73 - 2.80 (m, 6 H) 3.11 - 3.25 (m, 4 H) 3.34 - 3.44 (m, 4 H) 3.92 (q, J=7.05 Hz, 4 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.39 (d, J=3.67 Hz, 5 H) 4.55 - 4.66 (m, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 2 H) 4.99 - 5.11 (m, 4 H) 5.26 (q, J=6.93 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 4 H) 7.20 - 7.37 (m, 12 H) 7.37 - 7.48 (m, 10 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(63%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5/4.4 (s+t, 2 H), 7.61 (2d, 1 H), 7.58 (2d, 1 H), 7.45 (2d, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.61 (2d, 1 H), 6.41/6.39 (2d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.35/4.29 (2m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.11 (2s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.01 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -8- 甲基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，77%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.48/7.41 (d, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 6.4/6.39 (d, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.31/4.28 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.1 (s, 2 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (d, 3 H), 1.41 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [(2R )-2,4,24,31- 四甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-8-甲基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，61%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 - 1.13 (m, 4 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.53 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 3 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.31 (d, J=11.86 Hz, 3 H) 2.66 (s, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 1 H) 2.81 (s, 1 H) 2.95 - 3.15 (m, 1 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.67 (td, J=9.75, 5.32 Hz, 1 H) 3.88 - 4.01 (m, 3 H) 4.62 - 4.85 (m, 3 H) 4.92 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.24 (dq, J=13.89, 6.82 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 6.56 - 6.76 (m, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 2 H) 7.30 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.68 Hz, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 29
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,24,31-四甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，73%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 29a (2R,8R) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2273 (δ=0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.7 (sl, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.02/3.48 (2d, 2 H), 3.75/3.7 (2m, 2 H), 3.28/2.9 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.2/2.02 (2m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.61/1.28 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)實例 29b (2R,8S) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2273 (δ=0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.51 (d, 1 H), 5.28 (q, 1 H), 4.8-4.7 (2m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4/3.4 (2d, 2 H), 3.65/3.47 (2m, 2 H), 3.2/2.99 (2dd, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.82/1.71 (2m, 2 H), 1.11 (d, 3 H)實例 30 ： [5- 甲氧基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 5- 溴 -3- 甲氧基 -2- 甲基苯甲酸甲酯
將5-溴-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量，26.0 g，106.1 mmol)溶解於DMF (300 mL)中，接著添加(4當量，26.5 mL，60.2 g，424.5mmol)及Cs2 CO3 (4當量，137.9 g，424.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。反應完成後，將混合物傾入冰水中，用EtOAc萃取，在分離後，有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc溶離劑純化粗產物，得到標題化合物(淡黃色固體，19.1 g，69%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)步驟 B2 ：製備 (5- 溴 -3- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 甲醇
將5-溴-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1當量，19.0 g，73 mmol)溶解於THF (200 mL)中，將溶液冷卻至0℃。在N2 氛圍下經30分鐘添加四氫化鋁酸鋰(1.2當量，44 mL，2 M溶液於THF中)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，將有機相分離，經MgSO4 乾燥，在減壓下濃縮。藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc溶離劑純化粗產物，得到標題化合物(黃色固體，14.7 g，87%產率。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.16 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.23 (t, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H)步驟 B3 ：製備 [3- 甲氧基 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(5-溴-3-甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(1當量，14.6 g., 63 mmol)作為反應物起始，得到標題化合物(12.53 g，71%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37 (sl, 1 H), 7.06 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.47 (d, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-5- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-甲氧基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.15當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(76%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.2 (m, 5 H), 6.89 (d, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.4 (d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5- 甲氧基 -4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-5-甲氧基-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(87%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.49-7.2 (m, 10 H), 7.11 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.39 (s, 4 H), 4.19 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲氧基 -4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(95%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.85 (s+t, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 6.59 (d, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲氧基 -4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲氧基-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，86%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.2/4.12 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2 (quint, 2 H), 1.77 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ：製備 [5- 甲氧基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲氧基-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.83-4.74 (m, 3 H), 4.16-3.78 (m, 6 H), 3.9 (s, 3 H), 3.64/3.4 (dt, 2 H), 3.21/3.07 (dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.24-2.03 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.82/1.65 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 6 ：製備實例 30
使用一般程序12，自[5-甲氧基-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，66%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 30a (E1) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2069 (δ=0.8 ppm)實例 30b (E2) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2066 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.12/3.82 (d, 2 H), 4.03/3.85 (d, 2 H), 3.9 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.98 (dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21/2.1 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.88/1.68 (m, 2 H)實例 31 ： [(2S ,8S )-4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸， [(2R ,8S )-4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸， [(2S ,8R )-4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸，及 [(2R ,8R )-4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 {[(5- 碘戊基 ) 氧基 ] 甲基 } 苯
在15℃下向5-(苯甲氧基)戊-1-醇(1當量，1.15 kg, 5.92 mol)於DCM (8 L)中之溶液中添加PPh3 (1.3當量，2.02 kg, 7.70 mol)及咪唑(1.3當量，524 g，7.70 mol)。在0-15℃下將碘(1.3當量，1.95 kg，7.70 mol)逐份添加至混合物中。在15℃下攪拌混合物0.5小時。反應完成後，用飽和Na2 SO3 水溶液(5 L)淬滅混合物。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物緩慢冷卻至0℃。濾出形成之沈澱物，濾餅用MTBE (2×1.3 L)洗滌且在減壓下濃縮濾液。藉由正相矽膠層析使用石油醚/EtOAc 0至50:1溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(淺黃色油，1.45 kg，81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm:  7.27-7.37 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.49 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.64- 1.67 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H)步驟 A2 ：製備 N -[5-( 苯甲氧基 ) 戊基 ]-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
在0-5℃下向4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺(1當量，25 g，108 mmol)及{[(5-碘戊基)氧基]甲基}苯(1.5當量，49.4 g，162 mmol)於DMF (250 mL)中之溶液中逐份添加三級丁酸鉀(1.5當量，18.2 g，162 mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入H2 O (520 mL)中，用MTBE (3×90 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由正相矽膠層析使用石油醚/EtOAc 0至7:1溶離劑純化殘餘物，得到標題化合物(紅色油，26.46 g，65 mmol，60%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm:  7.46 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 5H), 6.54 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.49 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 2H)步驟 A3 ：製備 N 1 -[5-( 苯甲氧基 ) 戊基 ]-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
向N -[5-(苯甲氧基)戊基]-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量，316 g，776 mmol)於EtOH (1.9 L)及水(950 mL)中之溶液中添加NH4 Cl (10當量，415 g，7.76 mol)。將混合物加熱至70℃，隨後以小份添加鐵(5當量，217 g，3.88 mol)，且將混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至50℃，添加矽藻土(bergmehl)且繼續攪拌10分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物。濾餅用熱EtOAc (2×2.5 L，在50℃下)洗滌且在減壓下濃縮濾液。水層用EtOAc (3×1.3 L)萃取，有機層用鹽水(3×0.5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。向粗產物(250 g)中添加之石油醚:EtOAc 10:1 (750 mL)，在25℃下攪拌混合物16小時。濾出沈澱物且用石油醚:EtOAc 10:1 (100 mL)洗滌濾餅，隨後真空乾燥。獲得呈淺棕色固體狀之粗產物(161 g，427 mmol，55%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 7.27-7.36 (m, 5H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.47-3.52 (m, 4H), 3.08 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 2H)步驟 A4 ：製備 1-[5-( 苯甲氧基 ) 戊基 ]-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
在室溫下向N 1 -[5-(苯甲氧基)戊基]-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量，200 g，530 mmol)於MeCN (1.40 L)中之溶液中添加3-亞硝酸甲基丁酯(2.5當量，155 g，1.33 mol)，且攪拌混合物16小時。反應完成後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (1 L)中，用飽和Na2 SO3 (3×340 mL)洗滌，接著用鹽水(0.5 L)洗滌有機層。用EtOAc (2×170 mL)萃取水層，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由正相矽膠層析使用石油醚/EtOAc 0至50:1純化粗產物，得到呈黑色油狀之標題化合物(134 g，346.7 mmol，65%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm:  7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H)步驟 A5 ：製備 (2E )-3-{1-[5-( 苯甲氧基 ) 戊基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自1-[5-(苯甲氧基)戊基]-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(58%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.14 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 6.42 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.62 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 4.31 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[5-( 苯甲氧基 ) 戊基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-(1- 羥乙基 )-4- 甲氧基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[5-(苯甲氧基)戊基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及1-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.2 (m, 5 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (2s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.2 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁 噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲氧基苯基 )-3-{1-[5-( 苯甲氧基 ) 戊基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[5-(苯甲氧基)戊基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(1-羥乙基)-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(58%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (2d, 1 H), 7.45-7.2 (m, 11 H), 7.1 (2d, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 6.75 (m, 2 H), 5.39 (m, 1 H), 5.02 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.6-4.5 (m, 2 H), 4.6 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 1.45 (2d, 3 H), 1.28 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 3-{3-[1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-[1-(5- 羥戊基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲氧基苯基)-3-{1-[5-(苯甲氧基)戊基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(84%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5/4.3 (s+m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.45 (m, 5 H), 1.25 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(5- 溴戊基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}-3-[1-(5-羥戊基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，66%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.6-4.4 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.49 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (2s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H), 1.35 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5: 製備 [4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(5-溴戊基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (t, J=7.03 Hz, 7 H) 1.25 (d, J=7.34 Hz, 4 H) 1.35 (d, J=4.89 Hz, 5 H) 1.50 (d, J=7.09 Hz, 5 H) 1.55 - 1.74 (m, 5 H) 1.88 - 1.97 (m, 3 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.86 (s, 3 H) 3.01 (dd, J=15.53, 7.70 Hz, 1 H) 3.17 (ddd, J=15.62, 7.61, 4.16 Hz, 4 H) 3.62 (s, 4 H) 3.65 - 3.74 (m, 6 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.92 (quin, J=7.24 Hz, 4 H) 4.01 (d, J=2.32 Hz, 2 H) 4.14 (d, J=17.97 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=6.24 Hz, 4 H) 4.83 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 5.42 - 5.55 (m, 2 H) 5.69 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.66 - 6.77 (m, 4 H) 6.85 (dd, J=10.88, 9.05 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 2 H)步驟 6 ： 製備實例 31
使用一般程序12，自[4-甲氧基-2,32-二甲基-28,28-二側氧基-22,27-二氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，67%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 31a (2S,8S) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2223 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 5.49 (q, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4 (s, 2 H), 3.81/3.61 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.09/2.88 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)實例 31b (2R,8S) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2221 (δ=0.0 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (s, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.39/4.1 (2d, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7/1.52 (2m, 2 H), 1.48 (d, 3 H), 1.39/1.18 (2m, 2 H)實例 31c (2S,8R) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2232 (δ=1.8 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (sl, 1 H), 7.68 (s, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 5.5 (q, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.38/4.1 (2d, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.15/3.05 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.69/1.53 (2m, 2 H), 1.47 (d, 3 H), 1.38/1.18 (2m, 2 H)實例 31d (2R,8R) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2221 (δ=0.0 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (sl, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99/6.97 (2d, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.46 (q, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 4.69 (m, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.82/3.63 (2m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.07/2.87 (dd+m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.37/1.18 (2m, 2 H), 1.24 (d, 3 H)實例 32 ： [23- 氟 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 5-( 苯甲氧基 )-4- 氟 -2- 羥基苯甲醛
使用一般程序4步驟1，自4-(苯甲氧基)-3-氟苯酚(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(95%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.78 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.43 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.13 (s, 2 H)步驟 C2 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-7- 氟 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-(苯甲氧基)-4-氟-2-羥基苯甲醛(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(94%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.52-7.36 (m, 5 H), 5.25 (s, 2 H)步驟 C3 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-7- 氟 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-(苯甲氧基)-7-氟-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，86%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (brs, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-7- 氟 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-7-氟-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(66%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.47 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.36 (tm, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.26/4.21 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(7- 氟 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-7-氟-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，95%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brt., 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 3-[1-(4- 氯丁基 )-4- 甲基 - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-[3-[(7- 氟 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -4H-1,2 λ 6,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基 - 苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(7-氟-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.25/4.19 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [23- 氟 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-苯丙三唑-5-基]-3-[3-[(7-氟-6-羥基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]-4-甲基-苯基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，69%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.83/4.76 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.24/3.9 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.42 (m+m, 2 H), 3.14/3.06 (dd+dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.01 (m+m, 2 H), 1.8/1.62 (m+m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 32
使用一般程序12，自[23-氟-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，55%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 32a (E1) C29 H29 FN4 O6 S之HRMS 計算值：580.1792；[M+H]+ 實驗值：581.1863 (δ = -0.3 ppm)實例 32b (E2) C29 H29 FN4 O6 S之HRMS 計算值：580.1792；[M+H]+ 實驗值：581.1867 (δ = 0.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 4.84/4.74 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.23/3.91 (d+d, 2 H), 3.99/3.76 (d+d, 2 H), 3.69/3.4 (m+m, 2 H), 3.01/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22/2.01 (m+m, 2 H), 1.81/1.62 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.3, 131.3, 128.8, 127.2, 112.6, 107.9, 107.4, 68.7, 52, 48.5, 48.2, 41.9, 41.1, 26.8, 25.4, 16.5, 13.4實例 33 ： [5- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 (5- 溴 -3- 氯 -2- 甲基苯基 ) 甲醇
在0℃下將5-溴-3-氯-2-甲基-苯甲酸甲酯(1當量，20.0 g，75.9 mmol)溶解於EtOH (500 mL)中，接著將硼氫化鈉(3當量，8.6 g，227.7mmol)添加至攪拌混合物中。在此溫度下攪拌混合物10分鐘且經30分鐘之時段添加氯化鈣(3當量，25.3 g，227.7 mmol)。接著使其升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。反應混合物用冷的1 M HCl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，分離有機相，經MgSO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(17.0 g，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.42 (t, 1H), 4.52 (d, 2 H), 2.21 (s, 3 H)步驟 B2 ：製備 [3- 氯 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(5-溴-3-氯-2-甲基苯基)甲醇(1當量，20.0 g., 84.9 mmol)作為反應物起始，得到標題化合物(11.6 g，48%產率). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3- 氯 -5-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-氯-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(98%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29 (m, 7 H), 5.16 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.44 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5- 氯 -4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-氯-5-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.42-7.22 (m, 10 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.29 (sl, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3- 氯 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-氯-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7/4.41 (s+t, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4/7.28 (2d, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.28 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3- 氯 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-氯-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，74%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (s, 1 H), 7.65/7.55 (2d, 2 H), 7.39/7.26 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.27 (d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [5- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-氯-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，45%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68/5.88 (m+d, 2 H), 7.67/7.43 (2d, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.79 (t, 2 H), 4.19/4.04 (2d, 2 H), 3.97/3.86 (2d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.67/3.45 (m+dt, 2 H), 3.21/3.06 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.8/1.6 (2m, 2 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 33
使用一般程序12，自[5-氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，90%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 33a (E1) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1573 (δ=0.7 ppm)實例 33b (E2) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1571 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.27 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 4.82-4.72 (m, 3 H), 4.18/4.04 (2d, 2 H), 3.98/3.85 (d, 2 H), 3.66/3.44 (m+dt, 2 H), 3.09/2.94 (2dd, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.21/2.06 (2m, 2 H), 1.81/1.61 (2m, 2 H);實例 34 ： [(2R ,8S )-2,4,20,33- 四甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,20- 五氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-2,4,20,33- 四甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,20- 五氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 (3-{[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在室溫下向[(2-溴乙氧基)甲基]苯(10 g，46.5 mmol，7.35 mL)於MeCN (3 mL/mmol，139 mL)中之溶液中添加[3-(甲胺基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(1當量，8.75 g，46.5 mmol)及K2 CO3 (2當量，9.22 g，93 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌2小時。反應完成後，將混合物用500 ml EtOAc稀釋，用500 ml水，隨後用500 ml鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥，得到呈無色固體狀之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中(14.5 g，77%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.25 (m, 5 H), 6.74 (t, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.92 (q, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.31 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.49 (quint, 2 H), 1.37 (s, 9 H)步驟 A2 ：製備 N 1 -[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-N 1 - 甲基 -N 3 -(3- 甲基 -2- 硝基苯基 ) 丙烷 -1,3- 二胺
在室溫下向(3-{[2-(苯甲氧基)乙基](甲基)胺基}丙基)胺基甲酸三級丁酯(14.5 g，36 mmol)於二㗁烷(5 mL/mmol，180 mL)中之溶液中添加HCl (4N於二㗁烷中) (4當量，36 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下將溶劑蒸發至乾燥。粗N 1 -[2-(苯甲氧基)乙基]-N 1 -甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(13.3 g，68%產率)不經進一步純化即使用一般程序2步驟1與1-氟-3-甲基-2-硝基苯反應，產生標題化合物(78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 5 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.98 (m, 2 H), 2.82 (quint, 2 H), 2.82 (m, 2 H), 2.5 (-, 3 H), 2.29 (s, 3 H)步驟 A3 ： 製備 N 1 -[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-N 3 -(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯基 )-N 1 - 甲基丙烷 -1,3- 二胺
使用一般程序2步驟2，自N 1 -[2-(苯甲氧基)乙基]-N 1 -甲基-N 3 -(3-甲基-2-硝基苯基)丙烷-1,3-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(65%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.15 (q, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 2.22/2.2 (2s, 6 H), 1.69 (m, 2 H)步驟 A4 ：製備 N -[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]-3-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 )-N - 甲基丙 -1- 胺
使用一般程序2步驟3，自N 1 -[2-(苯甲氧基)乙基]-N 3 -(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-N 1 -甲基丙烷-1,3-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得N 1 -(3-{[2-(苯甲氧基)乙基](甲基)胺基}丙基)-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(76%產率)。粗產物使用一般程序2步驟4進行反應，產生標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.3 (m, 5 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.49 (t, 2 H), 2.3 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.04 (q, 2 H)步驟 A5 ：製備 (2E )-3-[1-(3-{[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯
使用一般程序2步驟5，自N -[2-(苯甲氧基)乙基]-3-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)-N -甲基丙-1-胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(92%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.92/7.69 (dd, 2 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 6.62 (d, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-[1-(3-{[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ]( 甲基 ) 胺基 } 丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-[1-(3-{[2-(苯甲氧基)乙基](甲基)胺基}丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S)-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(30%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57/7.44 (d, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.35-7.22 (d, 5 H), 7.03 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.01 (quint, 2 H), 1.22 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-(3-{[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] ( 甲基 ) 胺基 } 丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[1-(3-{[2-(苯甲氧基)乙基](甲基)胺基}丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(92%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (td, J=7.06, 4.95 Hz, 2 H) 1.41 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=2.93 Hz, 4 H) 2.21 - 2.32 (m, 4 H) 2.76 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.44 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 3.92 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 4.60 (s, 1 H) 4.79 - 4.95 (m, 1 H) 4.98 - 5.17 (m, 2 H) 5.20 - 5.35 (m, 1 H) 6.77 - 7.65 (m, 14 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{3-[(2- 羥乙基 ) ( 甲基 ) 胺基 ] 丙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-[1-(3-{[2-(苯甲氧基)乙基] (甲基)胺基}丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，95%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (s, 1 H), 7.62/7.56 (2d+2d, 2 H), 7.46 (2s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.91 (2d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.57 (2d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.87 (q, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.36-4.25 (m, 3 H), 3.94 (2q, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.35 (2t, 2 H), 2.31-2.27 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 (2s, 3 H), 2 (q, 2 H), 1.42 (2d, 3 H), 1 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-(1-{3-[(2- 氯乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 丙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-(1-{3-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]丙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，90%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.32 (2sl, 1 H), 9.7 (sl, 1 H), 7.74-7.62 (d, 2 H), 7.5 (s, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H), 6.66/6.57 (d, 1 H), 5.26 (quint, 1 H), 4.89 (q, 1 H), 4.75 (q, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 3.96 (q, 4 H), 3.94 (t, 2 H), 3.54-3.38 (m, 2 H), 3.3-3.11 (m, 4 H), 2.77 (m, 6 H), 2.36-2.26 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.43 (t, 3 H), 1.04 (2t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [(2R )-2,4,20,33- 四甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,20- 五氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-(1-{3-[(2-氯乙基)(甲基)胺基]丙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85/7.71 (dd, 1 H), 7.63/7.06 (dd, 1 H), 7.56/6.85 (d, 1 H), 7.45/7.31 (dd, 1 H), 7.28/7.11 (d, 1 H), 7.05/6.98 (d, 1 H), 6.91/6.82 (dd, 1 H), 6.28/6.06 (d, 1 H), 5.34-5.21 (m, 1 H), 4.95/4.88 (t, 1 H), 4.83-4.53 (m, 2 H), 4.12/4.03/3.78/3.66 (2dd, 2 H), 4.03-3.73 (m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.4-2.91 (2ddd, 2 H), 2.83/2.81 (2s, 3 H), 2.72-2.38 (m, 4 H), 2.35-2.03 (m, 2 H), 2.32/2.3/2.27 (3s, 6 H), 1.5/1.15 (2d, 3 H), 1.03/1 (2t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 34
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,20,33-四甲基-29,29-二側氧基-23,28-二氧雜-29λ6 -硫雜-1,14,15,16,20-五氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，68%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 34a (2R,8S) C32 H37 N5 O6 S之HRMS 計算值：619.2464；[M+H]+ 實驗值：620.2536 (δ=-0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.83/7.71 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 5.31 (q, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.11/3.65 (dd, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 3.22/3.05 (2dd, 2 H), 2.85-2.44 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H), 2.3/2.28 (2s, 6 H), 2.12 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H)實例 34b (2R,8R) C32 H37 N5 O6 S之HRMS 計算值：619.2464；[M+H]+ 實驗值：620.2536 (δ=-0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.62/7.3 (dd, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.74/4.58 (2m, 2 H), 4.03/3.77 (dd, 2 H), 3.88-3.75 (m, 2 H), 3.15/2.83 (2dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.54 (m, 2 H), 2.33/2.3 (2s, 3 H), 2.2 (m, 2 H), 1.15 (d, 3 H)實例 35 ： [4,5- 二甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 [2,3- 二甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(5-溴-2,3-二甲氧基苯基)甲醇(1當量，18.0 g., 72.9 mmol)作為反應物起始，得到標題化合物(11.10 g，52%產率) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (sl, 1 H), 7.13 (sl, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.5 (d, 2 H), 3.81/3.73 (2s, 6 H), 1.29 (s, 12 H)步驟 1 ：製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-4,5- 二甲氧基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(61%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.52 (2d, 2 H), 7.33-7.23 (m, 5 H), 6.95 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.93 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.42 (d, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.77/3.63 (2s, 6 H), 3.42 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4,5- 二甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4,5-二甲氧基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.48-7.2 (m, 10 H), 7.02 (m, 3 H), 6.92 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基} -4,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(87%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65/4.85 (s+t, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4,5- 二甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4,5-二甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.45 (sl, 2 H), 4.2/4.15 (2d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4,5- 二甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4,5-二甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.83-4.72 (m, 3 H), 4.09-3.63 (m, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69/3.47 (2m, 2 H), 3.25/3.09 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.07 (2m, 2 H), 1.81/1.63 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 35
使用一般程序12，自[4,5-二甲氧基-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 35a (E2) C30 H32 N4 O8 S之HRMS 計算值：608.1941；[M+H]+ 實驗值：609.2013 (δ=-0.1 ppm)實例 35b (E1) C30 H32 N4 O8 S之HRMS 計算值：608.1941；[M+H]+ 實驗值：609.2013 (δ=-0.1 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.15 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.1 (2d, 2 H), 3.92/3.75 (2s, 6 H), 3.91/3.85 (2d, 2 H), 3.7/3.45 (2m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H)實例 36 ： [4- 氯 -5,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 (5- 溴 -2- 氯 -3- 甲基苯基 ) 甲醇
在0℃下將5-溴-2-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(1當量，24.0 g，91 mmol)溶解於EtOH (300 mL)中，接著將硼氫化鈉(3當量，10.4 g，273 mmol)添加至攪拌混合物中。在此溫度下攪拌混合物10分鐘，隨後經30分鐘添加氯化鈣(3當量，30.3 g，273 mmol)，接著升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用冷的1 M HCl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，分離有機相，經MgSO4 乾燥，在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(19.0 g，88%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51 (s, 2 H), 5.54 (t, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H)步驟 B2 ：製備 [2- 氯 -3- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(5-溴-2-氯-3-甲基苯基)甲醇(1當量，19.0 g., 80.7 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(15.15 g，66%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.78 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)步驟 1 ： 製備 3-[4- 氯 -3-( 羥甲基 )-5- 甲基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-氯-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3/7.25 (2d, 2 H), 7.2 (d, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 5.3 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 氯 -5- 甲基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[4-氯-3-(羥甲基)-5-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.5 (2d, 2 H), 7.45 (dl, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.35 (m, 3 H), 7.2 (d, 2 H), 7.1 (d+dd, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.1 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.6 (t, 2 H), 4.55 (sl, 2 H), 4.35 (sl, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2 (2dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.15 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[4- 氯 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -4H-1,2λ6,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基 - 苯基 ]-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-氯-5-甲基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3 (2d, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.95 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (sl, 2 H), 4.4 (m, 1 H), 4.3 (sl, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (quint, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{4- 氯 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[4-氯-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]-5-甲基-苯基]-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.33 (2d, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.19 (dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4- 氯 -5,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{4-氯-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(無色固體，85%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (s, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.25/3.8 (d, 2 H), 4.05 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7/3.45 (m, 2 H), 3.2/3.1 (dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2-2 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 36
使用一般程序12，自[4-氯-5,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(78%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 36a (E1) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1574 (δ=0.8 ppm)實例 36b (E2) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1573 (δ=0.7 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d+d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/4 (d, 2 H), 4/3.8 (d, 2 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.1/2.95 (dd, 2 H), 2.65 (sl, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2/2.1 (m, 2 H), 1.8/1.65 (m, 2 H)實例 37 ： [5- 氯 -4- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 [3- 氯 -2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(5-溴-3-氯-2-甲氧基-苯基)甲醇(1當量，17.0 g., 67.6 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(11 g，55%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.73 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 5.26 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3- 氯 -5-( 羥甲基 )-4- 甲氧基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[3-氯-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.05當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(60%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38-7.2 (m, 7 H), 5.18 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-5- 氯 -4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-氯-5-(羥甲基)-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45-7.25 (m, 12 H), 7.03 (m, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.41 (t, 2 H), 3.2 (dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.93 (quint, 2 H), 1.49 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3- 氯 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-5-氯-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(80%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 1.91 (quint, 2 H), 1.37 (quint, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 4 ：製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3- 氯 -5-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-氯-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(89%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.43/7.35 (2d, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.52/4.27 (2s, 4 H), 3.94 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ：製備 [5- 氯 -4- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-氯-5-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(61%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.14/4.03 (2d, 2 H), 4-3.9 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.73/3.53 (m+dt, 2 H), 3.26/3.07 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.2/2.06 (2m, 2 H), 1.78/1.59 (2m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 37
使用一般程序12，自[5-氯-4-甲氧基-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 37a (E1) C29 H29 ClN4 O7 S之HRMS 計算值：612.1445；[M+H]+ 實驗值：613.1523 (δ=0.8 ppm)實例 37b (E2) C29 H29 ClN4 O7 S之HRMS 計算值：612.1445；[M+H]+ 實驗值：613.1524 (δ=0.9 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.25 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.13/4.03 (2d, 2 H), 4.02-3.92 (dd, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.72/3.52 (m+dt, 2 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.21/2.08 (2m, 2 H), 1.79/1.6 (2m, 2 H)實例 38 ： [4- 氯 -5- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ：製備 [2- 氯 -3- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲醇
使用一般程序3，自(5-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)甲醇(1當量，20.0 g., 79.5 mmol)作為反應物起始，得到標題化合物(14.6 g，62%產率). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 5.4 (t, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.3 (s, 12 H)步驟 1 ： 製備 3-[4- 氯 -3-( 羥甲基 )-5- 甲氧基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及[2-氯-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，57%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.2 (d, 2 H), 7.07/7.02 (2d, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 5.28 (t, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.47 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 氯 -5- 甲氧基苯基 )-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[4-氯-3-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(89%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.46-7.32 (m, 5 H), 7.18 (d, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1-7.02 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.85 (d, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.9 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.36 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{4- 氯 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲氧基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-氯-5-甲氧基苯基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.67 (s, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.9 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.4 (t, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.8 (t, 2 H), 3.39 (m, 3 H), 3.21 (d, 3 H), 2.79 (s, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ：製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{4- 氯 -3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-5- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{4-氯-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲氧基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(76%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.89 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.29 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 (t, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 5 ：製備 [4- 氯 -5- 甲氧基 -31- 甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{4-氯-3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-5-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(72%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.44/6.31 (2d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.23 (d, 4 H), 4.07-3.8 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 3.66/3.42 (m+dt, 2 H), 3.26/3.11 (2dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.2/2.08 (2m, 2 H), 1.82/1.65 (2m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 38
使用一般程序12，自[4-氯-5-甲氧基-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，66%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 38a (E1) C29 H29 ClN4 O7 S之HRMS 計算值：612.1445；[M+H]+ 實驗值：613.1522 (δ=0.6 ppm)實例 38b (E2) C29 H29 ClN4 O7 S之HRMS 計算值：612.1445；[M+H]+ 實驗值：613.1522 (δ=0.6 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.8 (d, 1 H), 4.8 (m, 3 H), 4.25/3.95 (2d, 2 H), 4.1/3.8 (2d, 2 H), 4 (s, 3 H), 3.65/3.4 (m, 2 H), 3.15/3 (2dd, 2 H), 2.7 (sl, 3 H), 2.2/2.1 (2m, 2 H), 1.85/1.65 (m, 2 H)實例 39 ： [4,26,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21- 氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,26- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 [5-( 苯甲氧基 )-2- 硝基苯基 ] 甲醇
將3-(羥甲基)-4-硝基苯酚(1當量，4.15 g，24.5 mmol)溶解於DMF (75 mL)中，添加NaH (1.1當量，1.08 g，27.0 mmol)且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。冷卻至0℃後，逐滴添加(溴甲基)苯(1當量，2.92 mL，4.20 g，24.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下濃縮混合物，用水處理殘餘物，沈澱固體經過濾，用水洗滌且乾燥，得到呈微黃色固體狀之標題化合物(5.77 g，91%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.14 (d, 1 H), 7.52-7.31 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 5.59 (t, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.85 (d, 2 H)步驟 C2 ：製備 2-{[5-( 苯甲氧基 )-2- 硝基苯基 ] 甲基 }-1H - 異吲哚 -1,3(2H )- 二酮
將[5-(苯甲氧基)-2-硝基苯基]甲醇(1當量，5.76g, 22.2 mmol)溶解於THF (250 mL)中，添加1H -異吲哚-1,3(2H )-二酮(1當量，3.27g, 22.2 mmol)及PPh3 (2當量，11.65g, 44.42 mmol)，且將溶液冷卻至5-10℃。逐滴添加DIAD (2當量，8.75 mL，8.99g, 44.4 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮後，殘餘物經由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至95:5)作為溶離劑純化，得到呈黃白色固體狀之標題化合物(2.89 g，34%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, 1 H), 7.95-7.85 (m, 4 H), 7.37-7.25 (m, 5 H), 7.19 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H)步驟 C3 ：製備 1-[5-( 苯甲氧基 )-2- 硝基苯基 ] 甲胺
將2-{[5-(苯甲氧基)-2-硝基苯基]甲基}-1H -異吲哚-1,3(2H )-二酮(1當量，2.89 g，7.44 mmol)溶解於EtOH (6 mL)中。添加水合肼(5當量，1.81 mL，1.86 g，37.38 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，濾出固體且在減壓下濃縮母液。將殘餘物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.86 g，97%產率)，其不經純化即用於下一步驟。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.5-7.32 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 1.96 (brs, 2 H)步驟 C4 ：製備 2-( 胺甲基 )-4-( 苯甲氧基 ) 苯胺
將1-[5-(苯甲氧基)-2-硝基苯基]甲胺(1當量，1.86g, 7.20 mmol)溶解於EtOH (27 mL)中，接著添加水(8 mL)、鐵粉(10當量，4.026 g，72.09 mmol)及NH4 Cl (0.5當量，193 mg，3.6081 mmol)。使反應混合物回流1小時。在冷卻至室溫之後，混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用1 M NaOH水溶液洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(1.427 g，87%產率)，其不經純化用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.44-7.27 (m, 5 H), 6.79 (d, 1 H), 6.63 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H)步驟 C5 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-3,4- 二氫 -2λ6 ,1,3- 苯并噻二 𠯤 -2,2(1H )- 二酮
將2-(胺甲基)-4-(苯甲氧基)苯胺(1當量，1.42 g，6.22 mmol)溶解於吡啶(45 mL)中。添加硫酸二醯胺(7當量，4.18 g，43.5 mmol)且使混合物回流2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用60 mL 0.5 M HCl水溶液處理。。濾出沈澱固體，在真空中乾燥，得到呈黃白色固體狀之標題化合物(1.721 g，95%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.82 (s, 1 H), 7.45-7.28 (m, 5 H), 7.17 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.36 (d, 2 H)步驟 C6 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-1- 甲基 -3,4- 二氫 -2λ6 ,1,3- 苯并噻二 𠯤 -2,2(1H )- 二酮
將6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2λ6 ,1,3-苯并噻二𠯤-2,2(1H )-二酮(1當量，1.57 g，5.41 mmol)溶解於THF (50 mL)中。添加PPh3 (2當量，2.83 g，10.82 mmol)及MeOH (1.1當量，0.24 mL，190 mg，5.925 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且在0℃下將DIAD (2當量，2.13 mL，2.19 g，10.8 mmol)逐滴添加至經攪拌反應混合物中，接著在此溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，經由急驟層析使用DCM作為溶離劑純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(690 mg，42%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (brs, 1 H), 7.46-7.29 (m, 5 H), 6.98 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.12 (s, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-1- 甲基 -2,2- 二側氧基 -1,4- 二氫 -2λ6 ,1,3- 苯并噻二 𠯤 -3(2H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-1-甲基-3,4-二氫-2λ6 ,1,3-苯并噻二𠯤-2,2(1H )-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(57%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 7.24 (t, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.61 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.19/3.14 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.46 (qn, 2 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -1- 甲基 -2,2- 二側氧基 -1,4- 二氫 -2λ6 ,1,3- 苯并噻二 𠯤 -3(2H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-1-甲基-2,2-二側氧基-1,4-二氫-2λ6 ,1,3-苯并噻二𠯤-3(2H )-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.42 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (t, 1 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.16 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-[1-(4- 氯丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -1- 甲基 -2,2- 二側氧基 -1,4- 二氫 -2λ6 ,1,3- 苯并噻二 𠯤 -3(2H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-1-甲基-2,2-二側氧基-1,4-二氫-2λ6 ,1,3-苯并噻二𠯤-3(2H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.43 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 4.04/3.99 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [4,26,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21- 氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,26- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-1-甲基-2,2-二側氧基-1,4-二氫-2λ6 ,1,3-苯并噻二𠯤-3(2H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 3.95/3.76 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.62/3.42 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.16/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.19/2.09 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ：製備實例 39
使用一般程序12，自[4,26,31-三甲基-27,27-二側氧基-21-氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16,26-五氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，55%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 39a (E1 ，光學純度 ＞99.9%) C30 H33 N5 O5 S之HRMS 計算值：575.2202；[M+H]+ 實驗值：576.2273 (δ = -0.4 ppm)實例 39b (E2 ，光學純度約 99.7%) C30 H33 N5 O5 S之HRMS 計算值：575.2202；[M+H]+ 實驗值：576.2252 (δ = -4.0 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 4.76 (t, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 3.94/3.76 (d+d, 2 H), 3.9/3.76 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.82/1.64 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 130.8, 128.2, 127.4, 118.2, 116.3, 111.8, 108, 67.6, 51.1, 49.6, 48.3, 41.8, 41, 33.6, 26.7, 25.6, 18.6, 13.4實例 40 ： [(2R ,8S )-4- 甲氧基 -2,33- 二甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-4- 甲氧基 -2,33- 二甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-{1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(E)-3-[1-(6-苯甲氧基己基)-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S)-1-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙醇(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32-7.25 (m, 5 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.5 (m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 1.2 (m+d, 5 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲氧基苯基 )-3-{1-[6-( 苯甲氧基 ) 己基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(米色固體，71%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (t, J=7.09 Hz, 5 H) 1.10 - 1.26 (m, 7 H) 1.29 (br. s., 3 H) 1.37 - 1.53 (m, 7 H) 1.75 - 1.91 (m, 3 H) 2.72 - 2.79 (m, 4 H) 3.09 - 3.21 (m, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.64 (d, J=1.71 Hz, 3 H) 3.91 (qd, J=6.95, 2.26 Hz, 2 H) 4.38 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 4.46 - 4.65 (m, 3 H) 4.82 (q, J=8.15 Hz, 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 2 H) 5.28 - 5.45 (m, 1 H) 6.63 - 6.82 (m, 2 H) 6.82 - 6.97 (m, 2 H) 7.08 - 7.48 (m, 12 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-[1-(6- 羥己基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲氧基苯基)-3-{1-[6-(苯甲氧基)己基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(98%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.04 (m, 7 H) 1.11 - 1.47 (m, 23 H) 1.87 (quint, J=7.12 Hz, 4 H) 2.73 - 2.78 (m, 5 H) 3.13 - 3.22 (m, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 3 H) 3.57 - 3.59 (m, 3 H) 3.67 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 3.94 (q, J=7.46 Hz, 4 H) 4.29 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 4.37 - 4.57 (m, 3 H) 4.63 (t, J=6.91 Hz, 4 H) 4.78 - 4.87 (m, 2 H) 5.37 (quint, J=7.06 Hz, 2 H) 6.51 (dd, J=12.35, 2.81 Hz, 2 H) 6.64 (dd, J=8.80, 2.69 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.56, 1.96 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=11.13, 2.08 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=9.05 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 9.52 (d, J=3.55 Hz, 1 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(6- 溴己基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}-3-[1-(6-羥己基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(77%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.5 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.8 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.75 (d, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.75 (quint, 2 H), 1.4 (t, 3 H), 1.4/1.25 (2m, 4 H), 1 (m, 3 H)步驟 5 ：製備 [(2R )-4- 甲氧基 -2,33- 二甲基 -29,29- 二側氧基 -23,28- 二氧雜 -29 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(6-溴己基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(65%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.03 (m, 8 H) 1.24 (d, J=4.65 Hz, 8 H) 1.32 - 1.67 (m, 15 H) 1.96 (d, J=6.85 Hz, 4 H) 2.85 (s, 7 H) 2.97 - 3.12 (m, 3 H) 3.15 - 3.22 (m, 3 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.62 (d, J=18.71 Hz, 8 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 3.91 (qd, J=7.05, 5.01 Hz, 5 H) 4.10 - 4.27 (m, 2 H) 4.24 - 4.38 (m, 3 H) 4.59 - 4.74 (m, 6 H) 4.79 - 4.90 (m, 3 H) 5.42 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 5.51 (q, J=7.13 Hz, 1 H) 5.86 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.56 Hz, 4 H) 6.84 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=9.05, 4.16 Hz, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.56, 2.08 Hz, 1 H) 7.57 - 7.73 (m, 5 H)步驟 6 ： 製備實例 40
使用一般程序12，自[(2R )-4-甲氧基-2,33-二甲基-29,29-二側氧基-23,28-二氧雜-29λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，79%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 40a (2R,8S) C32 H36 N4 O7 S之HRMS 計算值：620.2305；[M+H]+ 實驗值：621.2378 (δ=0.1 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.87 (d, 1 H), 5.42 (q, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.16 (dd, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.61/3.46 (2m, 2 H), 3.01/2.91 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 1.68-1.16 (m, 6 H), 1.35 (d, 3 H)實例 40b (2R,8R) C32 H36 N4 O7 S之HRMS 計算值：620.2305；[M+H]+ 實驗值：621.2377 (δ=-0.1 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (m, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.51 (q, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (m, 2 H), 4.29 (dd, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.6/3.5 (2m, 2 H), 3.07 (d, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.7-1.2 (m, 6 H), 1.54 (d, 3 H)實例 41 ： [(2R ,8S )-4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(無色固體，52%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.3-7.2 (t+d, 5 H), 7.1 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.3 (s, 2 H), 3.9 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55/3.45 (t, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.2 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲氧基苯基 )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1R )-1-羥乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(67%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63-7.45 (dd, 2 H), 7.45-7.05 (m, 12 H), 6.94-6.71 (m, 4 H), 5.36 (m, 1 H), 5.08-4.97 (dd, 2 H), 4.86-4.75 (m, 3 H), 4.54/4.51 (dd, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.95-3.84 (m, 4 H), 3.63/3.62 (s, 3 H), 3.5/3.4 (m, 4 H), 3.17-3.1 (m, 2 H), 2.75/2.74 (s, 3 H), 1.42/1.4 (d, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-{1-[2-(2- 羥乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲氧基苯基)-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，69%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96 - 1.05 (m, 3 H) 1.42 (t, J=6.64 Hz, 3 H) 2.76 (d, J=5.65 Hz, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.38 (d, J=2.29 Hz, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.94 (qd, J=7.12, 1.22 Hz, 2 H) 4.38 - 4.57 (m, 3 H) 4.76 - 4.88 (m, 3 H) 5.37 (quin, J=7.02 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=16.02, 2.90 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.85, 2.90 Hz, 1 H) 6.75 - 6.84 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.54, 1.83 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 9.53 (br. s., 1 H)步驟 4 ： 製備 3-{1-[2-(2- 溴乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}-3-{1-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，94%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (td, J=7.09, 3.91 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=6.54 Hz, 3 H) 2.75 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.45 (t, J=5.99 Hz, 2 H) 3.64 - 3.69 (m, 4 H) 3.88 - 3.98 (m, 6 H) 4.36 - 4.59 (m, 2 H) 4.76 - 4.87 (m, 3 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=11.13, 2.81 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.86, 2.87 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.50, 1.90 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.03, 2.02 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H)步驟 5 ： 製備 [(2R )-4- 甲氧基 -2,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-{1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.01 (dt, J=17.58, 7.11 Hz, 7 H) 1.36 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.61 (d, J=7.09 Hz, 4 H) 2.86 (d, J=4.89 Hz, 7 H) 2.93 - 3.12 (m, 3 H) 3.12 - 3.27 (m, 3 H) 3.45 - 3.64 (m, 8 H) 3.68 - 3.85 (m, 8 H) 3.86 - 3.98 (m, 10 H) 4.04 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.08 - 4.26 (m, 3 H) 4.53 (d, J=17.85 Hz, 1 H) 4.74 - 4.97 (m, 9 H) 5.43 (q, J=6.77 Hz, 1 H) 5.56 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.93, 2.93 Hz, 1 H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=11.19, 8.99 Hz, 3 H) 7.10 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.68 Hz, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 41
使用一般程序12，自[(2R )-4-甲氧基-2,32-二甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，72%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 41a (2R,8S) C30 H32 N4 O8 S之HRMS 計算值：608.1941；[M+H]+ 實驗值：609.2014 (δ=0.1 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.7 (d, 1 H), 7.6 (sl, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.56 (q, 1 H), 4.85/4.52 (2d, 2 H), 4.85 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.9/3.52 (2m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.18/3.05 (2dd, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 1.6 (d, 3 H) 13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1561, 173.7, 154.8, 146.2, 145.4, 138.3, 135.4, 132.6, 131.5, 127.8, 125.2, 125.2, 124.6, 119.6, 118.1, 114.4, 113, 111, 109.7, 70.4, 68.8, 68.1, 55.6, 51.3, 48.5, 46, 40.6, 39.5, 19.6, 13.5 15 N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm:  -152.9, -290.5實例 41b (2R,8R) C30 H32 N4 O8 S之HRMS 計算值：608.1941；[M+H]+ 實驗值：609.2014 (δ=0.1 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (br), 7.59 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.08 (sl, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.43 (q, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.17/4.12 (m, 2 H), 4.06/3.91 (dt+td, 2 H), 3.84/3.71 (2m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62/3.52 (2m, 2 H), 2.97/2.84 (2dd, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.35 (d, 3 H) 13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173, 155.8, 155.4, 146.7, 145.2, 137.6, 136.1, 132.4, 128.7, 128.3, 127, 126.1, 125.5, 119.4, 118.5, 115, 113.3, 111.3, 108.9, 69.7, 68.7, 68.7, 55.9, 52.4, 48.6, 46.1, 41.3, 40.8, 17.7, 13.3 15 N-NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -3.1, -152.9, -290.5實例 42 ： [ 4,21,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -26- 氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 6- 溴 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟2，自5-溴-2-羥基苯甲醛(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，38%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.1 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H)步驟 C2 ：製備 6- 溴 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序4步驟3，自6-溴-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，57%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.6 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H)步驟 1 ： 製備 3-{3-[(6- 溴 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[3-(羥甲基)-4-甲基-苯基]-3-[1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)及6-溴-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (dd, 1 H), 7.59/7.48 (2d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.22-7.11 (m, 5 H), 6.86 (d, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.24 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.37 (t, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.92 (quint, 2 H), 1.48 (quint, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[3-({6-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
在氬氣流動下向配備有乾燥管之25 mL圓底燒瓶中裝入3-{3-[(6-溴-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，100 mg，0.126 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(1.2當量，17.8 mg，0.152 mmol)、三級丁醇鈉(1.5當量，18.2 mg，0.189 mmol)、tBuXPhos (0.2當量，10.7 mg，0.0253 mmol)及Pd2 (dba)3 (0.1當量，11.6 mg，0.0126 mmol)。將混合物懸浮於甲苯(1 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。減壓蒸發揮發物。殘餘物藉由正相矽膠層析使用己烷-EtOAc溶離劑純化，得到標題化合物(27 mg，20%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.15 - 1.28 (m, 13 H) 1.92 (quint, J=7.24 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 3.16 (d, J=7.46 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.30 Hz, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.30 (s, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 4.64 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.12 (br. s., 2 H) 6.86 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=9.05, 2.45 Hz, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H)步驟 3 ： 製備 3-[3-({6-[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-(1-{4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
在配備有乾燥管之100 mL圓底燒瓶中，將3-[3-({6-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基}甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，260 mg，0.289 mmol)溶解於DMF (2.4 mL)中。將氫化鈉(60%於礦物油中(1.5當量，17.3 mg，0.433 mmol)逐份添加至攪拌混合物中。在攪拌5分鐘之後，添加碘甲烷(1.5當量，61.5 mg，0.027 mL)且繼續在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，將所得濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(212 mg，87%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38-7.1 (m, 6 H), 7.19 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.38 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.15 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[3-({6-[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
向配備有乾燥管之25 mL圓底燒瓶中添加3-[3-({6-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基}甲基)-4-甲基苯基]-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，0.262 g，0.311 mmol)、DCM (1.6 mL)及水(0.078 mL)。在添加DDQ (1.5當量，106 mg，0.467 mmol)之後，反應混合物變為黑色，同時在室溫下再攪拌3小時，使得顏色變為紅色。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)洗滌且水層用DCM (20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮濾液。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(202 mg，90%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.4 (t), 4.25 (s, 2 H), 4.23 (d, 1 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.38 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-[3-({6-[( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ]-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-[3-({6-[(三級丁氧基羰基 )(甲基)胺基]-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基}甲基)-4-甲基苯基]-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(188 mg，83%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.3-7.1 (m, 5 H), 4.82 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ：製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-(4- 甲基 -3-{[6-( 甲胺基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 丙酸乙酯
在配備有乾燥管之100 mL圓底燒瓶中，將3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-[3-({6-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基}甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量，0.181 g，0.231 mmol)溶解於DCM (3.6 mL)中。逐滴添加TFA (16當量，0.282 mL，0.420 g，3.7 mmol)，且在室溫下攪拌混合物9小時。反應完成後，使用Na2 CO3 飽和水溶液將pH設定至8-9。分離各層，用鹽水(10 mL)洗滌有機層且用DCM (10 mL)洗滌水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc-EtOH (100:0:0至100/75/25)作為溶離劑純化，得到標題化合物(0.117 g，70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (sl, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 5.79 (q), 4.85 (t, 1 H), 4.69 (t, 2 H), 4.38/4.32 (m, 2 H), 4.22/4.15 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 (d, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 7 ： 製備 [4,21,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -26- 氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯及 [4,21,31- 三甲基 -20,27,27- 三側氧基 -26- 氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
向配備有回流冷凝器及乾燥管之100 mL圓底燒瓶中添加3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-(4-甲基-3-{[6-(甲胺基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}苯基)丙酸乙酯(1當量，0.11 g，0.161 mmol)及MeCN (48 mL)。添加碘化鉀(0.1當量，2.667 mg，0.0161 mmol)及Cs2 CO3 (2當量，6.2 g，0.322 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌24小時。反應完成後，在減壓下濃縮混合物，將殘餘物用EtOAc (40 mL)稀釋且用水(40 mL)洗滌。分離各層，用鹽水洗滌有機層，用EtOAc (20 mL)洗滌合併之水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，接著過濾，濃縮濾液至乾燥。殘餘物藉由逆相層析使用水-MeCN-HCOOH (1000:25:1至25:1000:1)作為溶離劑純化。將含有2種主要產物之溶離份個別地合併且濃縮直至水。冷凍乾燥所得水性混合物，得到標題化合物：[4,21,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -26- 氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯 (28%產率) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.5 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (m, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 4.24/3.94 (d, 2 H), 3.99/3.73 (d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.26/3.02 (dd, 2 H), 3.13/2.97 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (m, 2 H), 1.47/1.04 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)[4,21,31- 三甲基 -20,27,27- 三側氧基 -26- 氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯 (42%產率) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.97 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.3/3.69 (m, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22/3.1 (2dd, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 8 ：製備實例 42
使用一般程序12，自[4,21,31-三甲基-27,27-二側氧基-26-氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16,21-五氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，47 mg，0.0779 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(25 mg，54%產率)。 C30 H33 N5 O5 S之HRMS 計算值：575.2202；[M+H]+ 實驗值：576.2277 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 4.82/4.72 (2m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.25/3.91 (2d, 2 H), 3.99/3.73 (2d, 2 H), 3.14/2.99 (2dd, 2 H), 3.1/2.97 (2m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/1.81 (2m, 2 H), 1.47/1.04 (2m, 2 H).實例 43 ： [ 4,21,31- 三甲基 -20,27,27- 三側氧基 -26- 氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸
使用一般程序12，自[4,21,31-三甲基-20,27,27-三側氧基-26-氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16,21-五氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，71 mg，0.1149 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(35 mg，50%產率)。 C30 H31 N5 O6 S之HRMS 計算值：589.1995；[M+H]+ 實驗值：590.2074 (δ=1.0 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.8 (m, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.94 (sl, 1 H), 6.2 (sl, 1 H), 4.87/4.58 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.27/3.69 (m, 2 H), 4.19 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.13/3 (2dd, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.4/2.03 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.02/1.75 (m, 2 H)實例 44 ： [ (19R )-19- 羥基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 1- 溴 -4- 氟 -2- 甲基 -3- 硝基苯
在配備有恆溫器之3頸圓底燒瓶中，將1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1當量，50 g，322.31 mmol)溶解於TFA (200 mL，2.611 mol)中，且將反應混合物冷卻至-5℃。逐滴添加硫酸(100 mL)，接著以小份添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1當量，57.33 g，322.1 mmol)。將反應混合物在-5℃下攪拌隔夜，隨後在0℃下攪拌72小時且在5℃下再攪拌一夜。將混合物倒入冰/水之1:1混合物中，濾出沈澱之固體且用水洗滌。將所得固體溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，蒸發且在室溫下在空氣中乾燥隔夜，得到47.38 g (63%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (dd, 1 H), 7.49 (td, 1 H), 2.37 (s, 3 H)步驟 A2 ：製備 (2R )-4-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 丁烷 -1,2- 二醇
將1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(1當量，4 g，17 mmol)、(2R)-4-胺基丁烷-1,2-二醇鹽酸鹽(1.5當量，4.6 mL，3.6 g，25 mmol)及DIPEA (2當量，6 mL，4.452 g，34.45 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(38當量，60 mL，56.2 g，645.3 mmol)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。在添加另外0.74 g (5.22 mmol) (2R)-4-胺基丁烷-1,2-二醇鹽酸鹽及1 ml DIPEA之後，將反應混合物在100℃下再攪拌6小時。將反應混合物傾倒於冰上，用EtOAc萃取，且用EtOAc反萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至60:40)作為溶離劑純化。收集且蒸發含有產物之溶離份，產生呈橙色固體狀之標題化合物(4.13 g，76%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)步驟 A3 ： 製備 (2R)-4-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基 - 苯胺基 )-1-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 - 丁 -2- 醇
將(2R )-4-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)丁烷-1,2-二醇(1當量，3 g，9.40 mmol)溶解於無水DMF (18 mL)中且添加DIPEA (4.2 mL，24 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加三級丁基(氯)二甲基矽烷(1.5 g，10 mmol)於DMF (5.5 mL)中之溶液。使溫度升溫至室溫且在此溫度下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl溶液上且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由在高真空中蒸發來移除殘餘DMF。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至75:25)作為溶離劑純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(3.898 g，96%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)步驟 A4 ： 製備 4- 溴 -N -[(3R )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
將(2R)-4-(4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺基)-1-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-丁-2-醇(1當量，3.898 g，8.994 mmol)溶解於無水DMF (45 mL)中，且添加咪唑(3當量，1.83 g，26.9 mmol)，接著添加N ,N -二甲基吡啶-4-胺(0.113 g，0.925 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加三級丁基(氯)二苯基矽烷(2當量，4.96 g，18.0 mmol)。使溫度升高至50℃且在此溫度下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl溶液上且用DCM萃取。有機相用飽和NaHCO3 溶液，接著用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由在高真空中蒸發來移除殘餘DMF。粗產物藉由正相矽膠層析使用DCM溶離劑純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(5.92 g，98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)步驟 A5 ： 製備 4- 溴 -N 1 -[(3R )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-3- 甲苯 -1,2- 二胺
將4-溴-N -[(3R )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量，6.0 g，8.9 mmol)溶解於二㗁烷(30 mL)及MeOH (5 mL)之混合物中。添加用二㗁烷洗滌之阮尼鎳催化劑(0.38 g，4.4 mmol)，且將混合物在室溫下在10巴壓力之不鏽鋼高壓釜中氫化3小時。反應完成後，將混合物經由矽藻土墊過濾，用DCM洗滌且將母液蒸發至乾燥，得到呈淡棕色稠油狀之標題化合物(5.63 g，98%產率)，其不經純化即用於下一步驟。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)步驟 A6 ： 製備 5- 溴 -1-[(3R )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
將4-溴-N 1 -[(3R )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-3-甲苯-1,2-二胺(1當量，5.0 g，7.8 mmol)溶解於無水THF (40 mL)中，且將混合物冷卻至0℃。將TFA (10 mg，0.0612 mmol)添加至混合物中，接著在0℃下逐滴添加亞硝酸3-甲基丁酯(1.66當量，1.8 mL，13 mmol)。攪拌反應混合物3小時，同時使溫度升高至室溫。將混合物用THF稀釋且蒸發至矽藻土。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至98:2)作為溶離劑純化，產生呈深橙色稠油狀之標題化合物(2.46 g，48%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)步驟 A7 ：製備 (2E )-3-{1-[(3R )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙 -2- 烯酸乙酯
在微波管中將5-溴-1-[(3R )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量，2.455 g，3.76 mmol)溶解於無水DMF (10 mL)中。添加丙-2-烯酸乙酯(2當量，0.805 mL，7.40 mmol)，接著添加DIPEA (1.95 mL，11.375 mmol)。反應混合物用N2 沖洗，隨後添加(乙酸根-κO )({2-[雙(2-甲基苯基)磷烷基]苯基}甲基)鈀(0.1當量，0.359 g，0.382 mmol)。用N2 再次沖洗混合物，將管密封且在150℃下置放於微波反應器中2小時。經由矽藻土墊過濾混合物，用DCM洗滌濾餅且將母液蒸發至矽藻土。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至80:20)作為溶離劑純化，產生呈黃色稠油狀之標題化合物(2.19 g，88%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[(3R )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
將(2E )-3-{1-[(3R )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量，1.43 g，2.13 mmol)溶解於二㗁烷(10 mL)中且添加[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.55當量，0.81 g，3.3 mmol)，接著添加TEA (1.4當量，0.42 mL，3.0 mmol)及水(2 mL)。反應混合物用N2 沖洗，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體催化劑(0.051 g，0.10 mmol)。在80℃下攪拌隔夜之後，經由矽藻土墊過濾混合物，用DCM洗滌濾餅，蒸發母液且將殘餘物溶解於庚烷中。混合物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至60:40)作為溶離劑純化，產生呈無色稠油狀之標題化合物(0.99 g，59%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.29/7.27 (d/d, 1 H), 7.1/7.08 (dd/dd, 1 H), 7.03/7.01 (d/d, 1 H), 5/4.99 (t/t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.4 (d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.97 (s, 9 H), 0.7/0.68 (s/s, 9 H), -0.18/-0.19/-0.23/-0.26 (s/s/s/s, 6 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-{1-[(3R )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
將3-{1-[(3R )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量，0.882 g，1.11 mmol)、6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(0.696 g，2.39 mmol)及PPh3 (0.57 g，2.2 mmol)懸浮於無水THF (20 mL)中且一次性添加DIAD (0.27 g，1.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。將混合物用DCM稀釋，蒸發至矽藻土且藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至80:20)作為溶離劑純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(0.707 g，60%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.28 (m, 18 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96/6.94 (d/d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.86 (t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.43 (m, 2 H), 4.2 (s, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.22/-0.25/-0.3 (s/s/s/s, 6 H)步驟 3 ： 製備 3-{1-[(3R )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
將3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{1-[(3R )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，0.577 g，0.541 mmol)溶解於二㗁烷(2 mL)及MeOH (6 mL)之混合物中，且將Pd/C (0.05 g，0.05 mmol)添加至混合物中，該混合物在室溫下在2巴之不鏽鋼高壓釜中氫化隔夜。反應完成後，經由矽藻土墊過濾混合物，用DCM洗滌濾餅，濃縮母液，在室溫下在高真空中乾燥殘餘物，以產生呈白色泡沫狀材料形式之標題化合物(0.485 g，92%產率)。產物不經純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.08 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (m, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.16/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.69/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)步驟 4 ： 製備 3-{1-[(3R )-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 }-4- 羥丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
將3-{1-[(3R )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.47 g，0.48 mmol)溶解於EtOH (30 mL)中。添加2 M鹽酸水溶液(0.5 mL，1 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。反應完成後，將混合物冷卻至0℃且用0.15 ml TEA中和。將混合物用DCM稀釋，蒸發至矽藻土且藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至80:20)作為溶離劑純化，產生呈白色固體狀之標題化合物(0.335 g，81%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61-7.09 (m, 13 H), 7.47 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62/6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.74 (t, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s/s, 3 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.15/2.02 (m+m, 2 H), 1.01/1 (t/t, 3 H), 0.96 (s, 9 H)步驟 5 ： 製備 3-{1-[(3R )-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 }-4- 氯丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{1-[(3R )-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}-4-羥丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(無色固體，33%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs, 1 H), 7.54-7.11 (m, 15 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.93 (dd, 1 H), 3.67 (d, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76/2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.2/2.11 (m+m, 2 H), 1.01/0.99 (t/t, 3 H), 0.96/0.95 (s/s, 9 H)步驟 6 ： 製備 [(19R )-19-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 }-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-{1-[(3R )-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}-4-氯丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(39%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75-7.25 (m, 12 H), 7.51/7.48 (d/d, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 6.92/6.85 (d/d, 1 H), 6.55/6.52 (d/d, 1 H), 6.43/6.3 (dd/dd, 1 H), 5.36/5.28 (d/d, 1 H), 4.92/4.64 (m+m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.32/4.16 (m/m, 1 H), 4.29/3.72 (d+d, 2 H), 4.01/3.61 (d+d, 2 H), 3.94/3.92 (q/q, 2 H), 3.41/3.14 (dd+m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.59/2.52 (s/s, 3 H), 2.5/2.36 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s/s, 3 H), 1.07 (s, 9 H), 1.03 (t, 3 H)步驟 7 ： 製備 [(19R )-19- 羥基 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將[(19R )-19-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，30 mg，0.03550 mmol)溶解於THF (2 mL)中且添加含1 M四丁基氟化銨之THF (1.5當量，0.053 mL，0.053 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。混合物用DMF稀釋，且經由製備型逆相C18管柱層析藉由直接注射純化，產生15 mg (70%產率)呈白色固體發泡體狀之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66/7.65 (d, 1 H), 7.49/7.4 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.27 (d, 1 H), 7.02/7 (d, 1 H), 6.84/6.83 (dd, 1 H), 6.57/6.46 (d, 1 H), 6.03/5.74 (d, 1 H), 5.33/5.28 (brs, 1 H), 4.94-4.7 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.24-3.75 (d+d, 4 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85/3.69 (m, 1 H), 3.57/3.34 (m, 2 H), 3.24-2.99 (dd+dd, 2 H), 2.61/2.6 (s, 3 H), 2.41/2.26 (m+m, 2 H), 2.33/2.32 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 8 ： 製備實例 44
使用一般程序12，自[(19R )-19-羥基-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，92%產率)。 C29 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：578.1835；[M+H]+ 實驗值：579.1906 (δ = -0.3 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6/7.58 (d/d, 1 H), 7.54/7.51 (brd/brd., 1 H), 7.41/7.35 (d/d, 1 H), 7.24/7.21 (d/d, 1 H), 7/6.99 (d/d, 1 H), 6.83/6.82 (dd/dd, 1 H), 6.37/6.31 (d/d, 1 H), 5.94/5.7 (brd/d, 1 H), 5.46/5.29 (brd/d, 1 H), 4.9-4.68 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 4.07-3.87 (m, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.86/3.72 (br/br., 1 H), 3.55-3.24 (m, 2 H), 2.59-2.34 (m, 2 H), 2.56/2.55 (s/s, 3 H), 2.4/2.3 (m+m, 2 H), 2.31/2.3 (s/s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 155.9, 144.5, 131.3, 131.1/131, 129.1, 128.2, 119.7/119.5, 117.6/117.3, 116.9, 111.3/11.1, 107.4/107.3, 73/72.4, 65.9/65.8, 52.2/51.8, 48.8/48.6, 46.9, 43.9/43.6, 43.5/43, 32.9, 18.5/18.4, 13.5實例 45 ： [(19R )-4,19,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 (2E )-3-(4- 氟 -2- 甲基 -3- 硝基苯基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
將溶解於THF (250 mL)及水(250 mL)中之1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(1當量，50 g，213.66 mmol)、(2E )-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丙-2-烯酸乙酯(1.15當量，55.55 g，245.71 mmol)、碳酸鈉(2.5當量，56.61 g，534.14 mmol)之混合物用N2 吹掃，隨後添加Ata phos.PdCl2 (0.02當量，1.9 g，4.2731 mmol)。在N2 氛圍下在回流下加熱反應混合物2小時。添加500 ml EtOAc及250 ml水。分離各層，用2×20 ml EtOAc萃取水層，合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由在具有4 L 庚烷-EtOAc(90:10)之玻璃過濾器中經由250 g矽膠過濾來純化殘餘物。收集含有產物之溶離份且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於30 ml庚烷中且藉由音波處理結晶。沈澱固體經過濾且在40℃下真空乾燥隔夜，以產生48.48 g (89.6%產率)呈白色固體狀之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.06 (dd, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.27 (t, 3 H)步驟 1 ：製備 6-( 苯甲氧基 )-3-[(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序7，自(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(0.83當量)作為反應物起始，獲得呈白色固體狀之標題化合物(65%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H)步驟 2 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-3-{[2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序3，自6-(苯甲氧基)-3-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得呈白色固體狀之標題化合物(56%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.27 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H)步驟 3 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(4- 氟 -2- 甲基 -3- 硝基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(4-氟-2-甲基-3-硝基苯基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3-{[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲基}-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.15當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，51%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (dd, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.42 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.97 (q, 2 H), 3.2/3.1 (dd+dd, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H)步驟 4 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(4-{[(3R )-4- 羥基 -3- 甲基丁基 ] 胺基 }-2- 甲基 -3- 硝基苯基 ) 丙酸乙酯
向3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基-3-硝基苯基)丙酸乙酯(1當量，2.57 g，3.96 mmol)及DIPEA (3當量，1.54 g，11.9 mmol，2.07 mL)於DMSO (13 mL)中之溶液中添加(2R)-4-胺基-2-甲基丁-1-醇(1.3當量，0.531 g，5.15 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物倒入鹽水(150 ml)中，且用EtOAc (150 ml)萃取水層。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc溶離劑純化，得到標題化合物(1.90 g，62%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.33 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 5.68 (t, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.96 (q, 2 H), 3.22/3.19 (m+m, 2 H), 3.11/3.07 (m+m, 2 H), 3.05/3.002 (dd+dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.58/1.24 (m+m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.04 (t, 3 H), 0.83 (d, 3 H)步驟 5 ： 製備 3-(3- 胺基 -4-{[(3R )-4- 羥基 -3- 甲基丁基 ] 胺基 }-2- 甲基苯基 )-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
向3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(4-{[(3R )-4-羥基-3-甲基丁基]胺基}-2-甲基-3-硝基苯基)丙酸乙酯(1當量，1.58 g，2.16 mmol)於1,2-二氯乙烷(15 mL)及IPA (15 mL)中之溶液中添加阮尼鎳催化劑(1.5 g)。經3分鐘向懸浮液中逐滴添加水合肼(5當量，5.40 g，10.8 mmol，5.24 mL)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且用DCM (3×20 ml)洗滌矽藻土。蒸發濾液，得到標題化合物(1.4 g，92%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.27/3.22 (m+m, 2 H), 3/2.94 (m+m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H), 1.66/1.32 (m+m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.05 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)步驟 6 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-{1-[(3R )-4- 羥基 -3- 甲基丁基 ]-4- 甲基 -3a,7a- 二氫 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
向3-(3-胺基-4-{[(3R )-4-羥基-3-甲基丁基]胺基}-2-甲基苯基)-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量，1.10 g，1.6 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中一次性添加亞硝酸3-甲基丁酯(3當量，550 mg，4.7 mmol，0.63 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1天。反應混合物用DCM (100 ml)稀釋且用鹽水(100 ml)洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc溶離劑純化，得到標題化合物(560 mg，50%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.24 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.48 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.98/1.59 (m+m, 2 H), 1.39 (m, 1 H), 0.98 (t, 3 H), 0.86 (d, 3 H)步驟 7 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{1-[(3R )-4- 羥基 -3- 甲基丁基 ]-4- 甲基 -3a,7a- 二氫 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{1-[(3R )-4-羥基-3-甲基丁基]-4-甲基-3a,7a-二氫-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，560 mg，0.7856 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(460 mg，94%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.5 (brs, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2/1.61 (m+m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1 (t, 3 H), 0.88 (d, 3 H)步驟 8 ： 製備 3-{1-[(3R )-4- 氯 -3- 甲基丁基 ]-4- 甲基 -3a,7a- 二氫 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-{1-[(3R )-4-羥基-3-甲基丁基]-4-甲基-3a,7a-二氫-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，460 mg，0.7387 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(470 mg，99%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.63/3.6 (dd+dd, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.04/1.77 (m+m, 2 H), 1.74 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 9 ：製備 [(19R )-4,19,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-{1-[(3R )-4-氯-3-甲基丁基]-4-甲基-3a,7a-二氫-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，470 mg，0.7330 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(110 mg，25%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6，非對映異構體之混合物) δ ppm: 7.68/7.65 (d/d, 1 H), 7.5/7.35 (d/d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.3/7.28 (d/d, 1 H), 7/6.98 (d/d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.56/6.53 (d/d, 1 H), 5.83/5.77 (d/d, 1 H), 4.83/4.79/4.75 (m+m/m, 2 H), 4.8/4.79 (t/t, 1 H), 4.18/4.09/4/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.03/3.94/3.89/3.75 (d/d+d/d, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.67/3.42/3.36 (m/dd+dd, 2 H), 3.22/3.14/3.06/3.02 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.64/2.59 (s/s, 3 H), 2.33/2.11/2.02/1.95 (m+m/m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11/1.6 (m/m, 1 H), 1.1/1.04 (d/d, 3 H), 1.01/1 (t/t, 3 H)步驟 10 ： 製備實例 45
使用一般程序12，自[(19R )-4,19,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，110 mg，0.1819 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(90 mg，86%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映異構體。實例 45a (19R, dia1) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.22 (br., 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 4.82/4.74 (dm+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.17/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.75 (d+d, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.03/2.95 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12/2.03 (m+m, 2 H), 2.12 (m, 1 H), 1.1 (d, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.2, 131.2, 128.8, 127.4, 119.5, 117.4, 111.1, 107.7, 72.4, 51.8, 48.7, 46.2, 42, 41, 33.8, 32.3, 18.4, 17.1, 13.4實例 45b (19R, dia2) C30 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：576.2042；[M+H]+ 實驗值：577.212 (δ = 0.8 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.79 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.1/4 (d+d, 2 H), 3.95/3.89 (d+d, 2 H), 3.67/3.41 (dd+dd, 2 H), 3.11/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.34/1.96 (m+m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.04 (d, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.6, 131.3, 128.1, 127.4, 119.5, 116.8, 112, 108.2, 72.8, 51.8, 48.6, 45.9, 41.3, 40.7, 31.5, 29.9, 18.4, 16.6, 13.4實例 46 ： [(2R ,8RS ,19S )-19-Hydroxy-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 及 [(2R ,8RS ,19S )-19- 羥基 -2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ： 製備 (2S )-4-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 丁烷 -1,2- 二醇
經過週末在100℃下在N,N-二甲基乙醯胺(120 mL)中攪拌1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(1當量，6 g，26 mmol), (2S )-4-胺基丁烷-1,2-二醇鹽酸鹽(1.5當量，6.9 mL，5.40 g，38 mmol)及DIPEA (2當量，9 mL，6.68 g，51.67 mmol)之混合物。將反應混合物傾倒於冰上，用EtOAc萃取，且用EtOAc洗滌水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH溶離劑純化，得到標題化合物(7.47 g，91%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.29 (t, 1 H), 4.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.23/3.131 (dd+m, 2 H), 3.22 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.75/1.45 (m+m, 2 H)步驟 A2 ：製備 (2S )-4-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 )-1-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁 -2- 醇
將(2S )-4-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)丁烷-1,2-二醇(1當量，7.29 g，22.8 mmol)溶解於無水DMF (44 mL)中且添加DIPEA (2.51當量，10 mL，7.42 g，57.41 mmol，2.51 equiv)。將反應混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加溶解於中無水DMF (13 mL)中之三級丁基(氯)二甲基矽烷(1.06當量，4.2 mL，3.65 g，24.2 mmol)。使溫度升高至室溫，且在此溫度下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl溶液上，用EtOAc萃取，且用EtOAc洗滌水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc溶離劑純化，得到標題化合物(8.30 g，84%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.27 (t, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.51/3.36 (m+m, 2 H), 3.23 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.78/1.44 (m+m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H)步驟 A3 ： 製備 4- 溴 -N -[(3S )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
將(2S )-4-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)-1-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}丁-2-醇(1當量，8.24 g，19.0 mmol)溶解於無水DMF (95 mL)中，且添加咪唑(3當量，3.87 g，56.8 mmol)，接著添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.1當量，0.238 g，1.95 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加三級丁基-氯-二苯基-矽烷(2當量，10.5 g，38.2 mmol)。使溫度升高至室溫且在此溫度下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾倒於冷卻之飽和NH4 Cl溶液上，用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(13.37 g，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.35 (m, 10 H), 7.44 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.06 (t, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.46/3.44 (dd+dd, 2 H), 3.17/3.13 (m+m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.8/1.7 (m+m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), -0.12/-0.16 (s, 6 H)步驟 A4 ： 製備 4- 溴 -N 1 -[(3S )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-3- 甲苯 -1,2- 二胺
將4-溴-N -[(3S )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量，13.0 g，19.35mmol)溶解於二㗁烷(10 mL)及MeOH (50 mL)中。將用二㗁烷洗滌之阮尼鎳催化劑(0.5當量，0.8 g，9.00 mmol)添加至混合物中，該混合物在室溫下在10巴壓力之不鏽鋼高壓釜中氫化3小時。反應完成後，經由矽藻土墊過濾混合物，用DCM洗滌矽藻土，濃縮母液。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc溶離劑純化，得到標題化合物(10.90 g，88%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69-7.37 (m, 10 H), 6.65 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.52 (t, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.48/3.46 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.97 (m+m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1 (s, 9 H), 0.77 (s, 3 H), -0.11 (s, 3 H), -0.14 (s, 3 H)步驟 A5 ： 製備 5- 溴 -1-[(3S )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
將4-溴-N 1 -[(3S )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-3-甲苯-1,2-二胺(1當量，8.50 g，13 mmol)溶解於無水THF (40 mL)中，且將混合物冷卻至0℃。將2,2,2-三氯乙酸(0.01當量，17.4 mg，0.106 mmol)添加至混合物中，接著逐滴添加亞硝酸3-甲基丁酯(1.8當量，3.13 mL，2.73 g，13 mmol)。攪拌反應混合物3小時，同時使溫度升溫至室溫。將混合物用THF稀釋且蒸發至矽藻土。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc溶離劑純化，得到標題化合物(4.67 g，54%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 1 H), 7.6-7.31 (m, 10 H), 7.43 (d, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.74 (t, 2 H), 3.47/3.43 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.19/2.04 (m+m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 0.7 (s, 9 H), -0.17/-0.23 (s+s, 6 H)步驟 A6 ：製備 (2E )-3-{1-[(3S )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙 -2- 烯酸乙酯
將5-溴-1-[(3S )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量，5.09 g，7.80 mmol)溶解於無水DMF (10 mL)中。添加丙-2-烯酸乙酯(2當量，1.70 mL 1.56 g，15.6 mmol)及DIPEA (3當量，4.07 mL，3.02 g，23.4 mmol)，且將反應混合物用N2 沖洗。添加乙醯氧基-[[2-(雙-鄰甲苯基磷烷基)苯基]甲基]鈀(0.1當量，731 mg，0.780 mmol)催化劑，且將混合物在150℃下在微波反應器中加熱7小時。經由矽藻土墊過濾混合物且藉由逆相層析純化濾液，得到標題化合物(2.58 g，49%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.62-7.31 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.22 (q, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.49/3.45 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.19/2.05 (m+m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.71 (s, 9 H), -0.16/-0.21 (s+s, 6 H)步驟 1 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-3-[(1R )-1-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序7，自(1R )-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙-1-醇(1.4當量，30.08 g，139.8 mmol)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，29.10 g，99.9 mmol)作為反應物起始，獲得呈白色固體狀之標題化合物(41.6 g，85%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47-7.31 (m, 5 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 5.27 (q, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.42 (d, 3 H)步驟 2 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-3-{(1R )-1-[2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 乙基 }-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序3，自6-(苯甲氧基)-3-[(1R )-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙基]-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，60 g，122.9 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(60.7 g，92%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 5.07/5.03 (d+d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.44 (d, 3 H), 1.3 (s, 6 H), 1.29 (s, 6 H)步驟 3 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-{1-[(3S )-4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 }-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[(3S )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量，2.87 g，4.28 mmol)及6-(苯甲氧基)-3-{(1R )-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙基}-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.2當量，2.75 g，5.13 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(3.34 g，72%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6，非對映異構體之混合物) δ ppm: 7.61-7.06 (m, 20 H), 7.06/7.05 (d/d, 1 H), 7.01/6.99 (dd/dd, 1 H), 6.9/6.85 (d/d, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 5.09/5.06 (d+d, 2 H), 4.88/4.87 (t/t, 1 H), 4.66 (m, 2 H), 4.53-4.31 (m, 2 H), 3.92/3.91 (q/q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.46-3.36 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.15/2 (m+m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 0.99/0.98 (t/t, 3 H), 0.96/0.94 (s/s, 9 H), 0.68/0.66 (s/s, 9 H), -0.2/-0.21/-0.25/-0.29 (s/s/s/s, 6 H)步驟 4 ： 製備 3-{1-[(3S )-3-{[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 }-4- 羥丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-{1-[(3S )-4-{[三級丁基( 二甲基) 矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，3.56 g，3.29 mmol)作為反應物起始，獲得粗物質3-{1-[(3S )-4-{[三級丁基( 二甲基)矽基]氧基}-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(3.23 g)。將粗產物(1當量)溶解於EtOH (200 mL)中且添加氯化氫(1 M，水溶液) (2當量，7.18 mL，7.18 mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時，接著用TEA (20 mmol，2.8 mL)中和混合物且蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN作為溶離劑純化，得到標題化合物(1.97 g，62%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6，非對映異構體之混合物) δ ppm: 9.66/9.64 (s/s, 1 H), 7.61-7.02 (m, 15 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.61/6.57 (d/d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 4.89/4.87 (t/t, 1 H), 4.75/4.66 (t/t, 2 H), 4.44-4.25 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.8/2.77 (s/s, 3 H), 2.28/2.27 (s/s, 3 H), 2.26/2.15/2.02/1.84 (m/m+m/m, 2 H), 1.43/1.41 (d/d, 3 H), 1.01 (t, 3 H), 0.96/0.95/0.87/0.82 (s/s+s/s, 9 H)步驟 5 ： 製備 [(2R ,19S )-19- 羥基 -2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{1-[(3S )-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}-4-羥丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，1.97 g , 2.24 mmol)作為反應物起始，獲得粗物質3-{1-[(3S )-3-{[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}-4-氯丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(2.01 g)。此物質不經進一步純化即使用一般程序11進行反應，以得到標題化合物(77 mg，4%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6，非對映異構體之混合物) δ ppm: 7.89/7.44 (d/d, 1 H), 7.7/7.69 (d/d, 1 H), 7.44-6.68 (m, 3 H), 7/6.94 (d/d, 1 H), 6.84/6.76 (dd/dd, 1 H), 5.97/5.93 (d/brd, 1 H), 5.39/5.14 (d/d, 1 H), 5.25/5.23 (q/q, 1 H), 4.94/4.74 (t/t, 2 H), 4.92/4.81 (t/t, 1 H), 4.04/4.02/3.41/3.31 (d+d/d+d, 2 H), 3.98/3.25 (m/m, 1 H), 3.95/3.94 (q/q, 2 H), 3.81/3.6/3.57/3.53 (d+d/d+d, 2 H), 3.41/3.33/3.12/3.01 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.81/2.69 (s/s, 3 H), 2.43/1.99/1.98 (m+m/m, 2 H), 2.32/2.29 (s/s, 3 H), 1.28/1.08 (d/d, 3 H), 1.03/1.02 (t/t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 46
使用一般程序12，自[(2R ,19S )-19-羥基-2,4,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，69 mg，0.1112 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(38 mg，58%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 46a ( 2R,8S,19S ) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2056 (δ = -1.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.86 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.13 (brs., 1 H), 7 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.4 (br., 1 H), 5.23 (q, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.03/3.3 (d+d, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 3.6/3.52 (dd+dd, 2 H), 3.15/2.93 (dd+dd, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.25 (d, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 129.5, 126.2, 125.7, 119.7, 118.5, 109.2, 107.6, 72.8, 66, 55.5, 45, 44, 42.7, 42.2, 35.3, 18.5, 14.4, 13.4實例 46b ( 2R,8R,19S) C30 H32 N4 O7 S之HRMS 計算值：592.1992；[M+H]+ 實驗值：593.2051 (δ = -2.3 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.68 (brs., 1 H), 5.95 (brs., 1 H), 5.22 (q, 1 H), 5.15 (br., 1 H), 4.94/4.72 (dd+dd, 2 H), 4.91 (br., 1 H), 4.05/3.42 (d+d, 2 H), 3.82/3.6 (d+d, 2 H), 3.26 (br., 1 H), 3.26/2.81 (br+br., 2 H), 2.8 (brs., 3 H), 2.43/2 (br+br., 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.07 (d, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 128.4, 128.1, 125.8, 119.9, 118, 109.2, 108.7, 73.1, 64.2, 55.3, 44.9, 44.4, 40.6, 39.7, 31.1, 18.5, 14.2, 13.3實例 47 ： [ 4- 甲氧基 -21,34- 二甲基 -30,30- 二側氧基 -24,29- 二氧雜 -30λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [23.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .028,32 ] 三十五 -3(35),4,6,9(34),10,12,14,25,27,32- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-[1-(4- 氯丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體發泡體，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.64 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(1-{4-[ 苯甲基 ( 甲基 ) 胺基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
在室溫下向3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量，1.2 g，1.9 mmol)於MeCN  (10 mL)中之攪拌溶液中添加N -甲基-1-苯基甲胺(3當量，0.68 g，5.6 mmol)，且將混合物在80℃下加熱隔夜。藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈米色固體發泡體狀之標題化合物(0.82 g，61%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.29-7.18 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.37 (s, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.3 (t, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.9 (qn, 2 H), 1.41 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-{4- 甲基 -1-[4-( 甲胺基 ) 丁基 ]-1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(1-{4-[苯甲基(甲基)胺基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.83 g，1.13 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，0.4 g，56%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 (t, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.89 (qn, 2 H), 1.33 (qn, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [4- 甲氧基 -21,34- 二甲基 -30,30- 二側氧基 -24,29- 二氧雜 -30 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,21- 五氮雜六環 [23.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .028,32 ] 三十五 -3(35),4,6,9(34),10,12,14,25,27,32- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
在室溫下向3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}-3-{4-甲基-1-[4-(甲胺基)丁基]-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，0.286 g，0.448 mmol)於MeCN  (6 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (5當量，0.73 g，2.24 mmol)及1,2-二溴乙烷(5當量，0.193 mL，2.24 mmol)，且將混合物在80℃下加熱5小時。藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN溶離劑純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.045 g，15%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.8 (t, 1 H), 4.76/4.69 (m+m, 2 H), 4.37/3.96 (d+d, 2 H), 4.27/3.92 (d+d, 2 H), 4.12/4.05 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.14/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.73/2.7 (m+m, 2 H), 2.59/2.42 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.96 (qn, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 47
使用一般程序12，自[4-甲氧基-21,34-二甲基-30,30-二側氧基-24,29-二氧雜-30λ6 -硫雜-1,14,15,16,21-五氮雜六環[23.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .028,32 ] 三十五-3(35),4,6,9(34),10,12,14,25,27,32-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，41 mg，0.0617 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，35 mg，89%產率)。 C32 H37 N5 O7 S之HRMS 計算值：635.2414；[M+H]+ found = 636.2479 (δ = -1.2 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.78 (t, 1 H), 4.76/4.7 (m+m, 2 H), 4.36/3.97 (d+d, 2 H), 4.27/3.91 (d+d, 2 H), 4.13/4.05 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.03/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.74/2.69 (m+m, 2 H), 2.6/2.43 (m+m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.2, 130.9, 126.8, 119.1, 114.5, 114.4, 111.7, 108, 66.7, 56.6, 56.2, 56.2, 48.6, 48.6, 47.5, 42.6, 41, 41, 27.3, 23.4, 13.3實例 48 ： [ (8R )-11- 溴 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 [(8R )-11- 溴 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
在室溫下向[(8R )-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，1.47 g，2.49 mmol)於硝基甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加過氧硫酸鉀(3當量，3.595 g，7.466 mmol)及溴化鉀(0.77當量，0.23 g，1.93 mmol)，接著將混合物在60℃下攪拌2天。將反應混合物溶解於EtOAc (150 ml)中且用10% Na2 S2 O3 水溶液(150 ml)洗滌有機層。有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc梯度溶離純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.63 g，38%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:    7.63 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.18/4.82 (dm+m, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 4.27/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.58/3.12 (dt+m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.17 (m+m, 2 H), 1.91/1.68 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)步驟 2 ：製備實例 48
使用一般程序12，自[(8R )-11-溴-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，308 mg，0.46 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，144 mg，49%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19/4.82 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.26/3.84 (d+d, 2 H), 4.03/3.77 (d+d, 2 H), 3.58/3.13 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27/2.18 (m+m, 2 H), 1.91/1.69 (qn+qn, 2 H)實例 49 ： [ (8R )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -11- 苯基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 [(8R )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -11- 苯基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將[(8R )-11-溴-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，300 g，0.448 mmol)、苯基酸(3當量，164 mg，1.344 mmol)、Cs2 CO3 (3當量，438 mg，1.344 mmol)、Ata phos.PdCl2 催化劑(0.1當量，20 mg，0.0448 mmol)、THF (4 mL)及水(4 mL)之混合物在100℃下於氮氣氛圍下在微波反應器中加熱1小時。在冷卻混合物之後，分離各層，用另外2×5 ml EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，在減壓下蒸發。粗產物含有2種構型異構(atropisomer)之混合物(比率：94:6)。藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN溶離劑純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(非對映異構體1，232 mg，78%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.21 (br., 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77/4.32 (dd+dt, 2 H), 4.39/3.95 (d+d, 2 H), 4.13/3.83 (d+d, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.35/2.95 (m+m, 2 H), 3.06 (d, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.1 (m+m, 2 H), 1.35/1.1 (m+m, 2 H), 0.9 (t, 3 H)步驟 2 ：製備實例 49
使用一般程序12，自[(8R )-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-11-苯基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，228 mg，0.342 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，193 mg，88%產率)。 C35 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：638.2199；[M+H]+ 實驗值：639.2263 (δ = -1.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.11 (brs, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.45 (t, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (br, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.77/4.33 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.38/3.97 (d+d, 2 H), 4.12/3.85 (d+d, 2 H), 3.34/2.97 (m+m, 2 H), 2.96 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.43/1.08 (m+m, 2 H), 1.34/1.08 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155.9, 147.3, 144.4, 141.7, 137.8, 136.8, 136.4, 132, 131.3, 131.3, 129.3, 129, 128.8, 128.6, 127.9, 127, 123.8, 119.6, 117.8, 117.1, 110.2, 67.4, 52.4, 50.5, 48.8, 41.6, 41.2, 25.6, 24.1, 18.6, 13.3實例 50 ： [(8R )-11- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 [(8R )-11- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯，及 [(8R )-11,30- 二氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯，及 [(8R )-11,23- 二氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
在室溫下向[(8R )-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，0.5 g，0.846 mmol)於硝基甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加過氧硫酸鉀(3當量，1.223 g，2.54 mmol)及氯化鉀(1.5當量，95 mg，1.269 mmol)，接著將混合物在60℃下攪拌24小時。用DCM (20 ml)稀釋反應混合物且用水(20 ml)洗滌有機層。有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由逆相層析使用5 mM HCOOH水溶液-MeCN溶離劑純化，得到3種標題化合物：[(8R )-11- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯 (61 mg，12 %產率), 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 5.1/4.89 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.3/3.83 (d+d, 2 H), 4.05/3.76 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.61/3.17 (t+t, 2 H), 3.12 (dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.14 (m, 2 H), 1.9/1.67 (m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)[(8R )-11,30- 二氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯 (74 mg)， 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (dd, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.74 (dd, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.04/3.78 (m+m, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.27/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.43/2.12 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.43 (m+m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)[(8R )-11,23- 二氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯 (42 mg)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (s, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.73 (t, 1 H), 4.44/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.65 (d+d, 2 H), 3.97/3.93 (m+m, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.15/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.67 (m+m, 2 H), 1.03 (t, 3 H)步驟 2 ：製備實例 50
使用一般程序12，自[(8R )-11-氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，54 mg，0.086 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，26 mg，50%產率)。 C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.156 (δ = -1.5 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.5 (dd, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.09/4.87 (m+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.28/3.83 (d+d, 2 H), 4.04/3.76 (d+d, 2 H), 3.6/3.17 (dm+dm, 2 H), 3.02/2.98 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.15 (m+m, 2 H), 1.9/1.68 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.1, 129, 127.6, 119.5, 117.1, 111.3, 67.9, 51.9, 50, 48.7, 41.6, 40.8, 26.5, 26.3, 18.5, 13.3實例 51 ： [ (8R )-11,30- 二氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸
使用一般程序12，自[(8R )-11,30-二氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，69 mg，0.1046 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，57 mg，86%產率)。 C29 H28 Cl2 N4 O6 S之HRMS 計算值：630.1107；[M+H]+ 實驗值：631.1179 (δ = -0.1 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.07/4.85 (dm+m, 2 H), 4.72 (t, 1 H), 4.27/4 (d+d, 2 H), 4.09/3.87 (d+d, 2 H), 4.03/3.76 (m+m, 2 H), 3.17/2.96 (dd+dd, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.44/2.13 (m+m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.74/1.45 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.5, 127.7, 127.6, 117.6, 117.6, 70.3, 52.6, 49.9, 47.4, 40.3, 39.8, 27.2, 26.7, 18.5, 13.2實例 52 ： [(8R )-11,23- 二氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸
使用一般程序12，自[(8R )-11,23-二氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，38 mg，0.0576 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，23 mg，63%產率)。 C29 H28 Cl2 N4 O6 S之HRMS 計算值：630.1107；[M+H]+ 實驗值：631.1173 (δ = -1.0 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.09/4.93 (m+m, 2 H), 4.71 (t, 1 H), 4.43/3.78 (d+d, 2 H), 4.09/3.66 (d+d, 2 H), 3.6/3.04 (m+m, 2 H), 3.04/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.28/2.08 (m+m, 2 H), 1.9/1.66 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 151.4, 131.3, 131.1, 129.3, 127.5, 120, 111.4, 68.5, 52, 49.8, 48.7, 41.9, 40.8, 26.2, 26, 18.5, 13.4實例 53 ： [4- 甲氧基 -39- 甲基 -35,35- 二側氧基 -21,29,34- 三氧雜 -35λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [28.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .022,27 .033,37 ] 四十 -3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ：製備 3-{1-[4-(2- 甲醯基苯氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
將3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量，0.5 g，0.78 mmol)溶解於無水DMF (8 mL)中，且添加2-羥基苯甲醛(24當量，2 mL，19 mmol)，接著添加Cs2 CO3 (0.50 g，1.5 mmol)。在120℃下在N2 氛圍下攪拌反應混合物1小時。在1小時之後，再添加0.5 g (1.5 mmol) Cs2 CO3 且在120℃下再攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，傾倒於冰上且用DCM萃取。收集之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至97.5:2.5)作為溶離劑純化粗產物，產生0.426 g (75%產率)呈淺棕色泡沫狀材料形式之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.32 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (ddd, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.81 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-(1-{4-[2-( 羥甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-{1-[4-(2-甲醯基苯氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.350 g，0.480 mmol)溶解於EtOH (2 mL)中且添加硼氫化鈉(2.75當量，50 mg，1.322 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物傾倒於碎冰上且在減壓下蒸發。使殘餘物分配於水與EtOAc之間，分離各相且用EtOAc之額外部分萃取水相。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至矽藻土。藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至95.2:4.8)作為溶離劑純化粗產物，產生0.33 g (94%產率)呈灰白色泡沫狀材料形式之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.73 (t, 2 H), 4.6 (d, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.96 (t, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.06 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-(1-{4-[2-( 氯甲基 ) 苯氧基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
將3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}-3-(1-{4-[2-(羥甲基)苯氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，0.330 g，0.452 mmol)溶解於無水DCM (2 mL)中且將混合物冷卻至0℃。添加亞硫醯氯(70 霯，0.95965 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應完成後，將揮發物蒸發至乾燥，藉由自殘餘物蒸發DCM移除過量試劑。在室溫下在高真空中乾燥粗產物產生0.441 g (定量產率)呈灰白色泡沫狀材料形式之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.66 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.97 (dm, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.04 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.1 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [4- 甲氧基 -39- 甲基 -35,35- 二側氧基 -21,29,34- 三氧雜 -35λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [28.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .022,27 .033,37 ] 四十 -3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-(1-{4-[2-(氯甲基)苯氧基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，48%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.41/4.34 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.13/4.06 (m+m, 2 H), 3.91 (qd, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.02 (m+m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 53
使用一般程序12，自[4-甲氧基-39-甲基-35,35-二側氧基-21,29,34-三氧雜-35λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜七環[28.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .022,27 .033,37 ]四十-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-三癸烷-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(80%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 53a (E1) C36 H36 N4 O8 S之HRMS 計算值：684.2254；[M+H]+ 實驗值：685.2315 (δ = -1.7 ppm)實例 53b (E2) C36 H36 N4 O8 S之HRMS 計算值：684.2254；[M+H]+ 實驗值：685.2317 (δ = -1.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.4/4.33 (d+d, 2 H), 4.3/4.2 (d+d, 2 H), 4.14/4.06 (m+m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09/3.05 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.21/2.03 (m+m, 2 H), 1.84 (qn, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 156.4, 156.3, 155.6, 146.4, 144.6, 137.7, 136.1, 131.5, 130.1, 129.7, 129.3, 129.1, 127, 126.6, 124.8, 121.9, 120.7, 119, 118.2, 116.3, 112.9, 111.9, 111.5, 108.2, 67.5, 65.1, 56.1, 49.8, 48.5, 48.1, 40.8, 40.4, 27.1, 26.4, 13.3實例 54 ： [4- 甲氧基 -39- 甲基 -35,35- 二側氧基 -29,34- 二氧雜 -21,35λ6 - 二硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [28.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .022,27 .033,37 ] 四十 -3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-[1-(4-{[2-( 羥甲基 ) 苯基 ] 硫基 } 丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
將3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量，1 g，1.55 mmol)及(2-硫基苯基)甲醇(1.2當量，262 mg，1.87 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且添加K2 CO3 (2當量，430 mg，3.11 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成後，將混合物倒入10 ml水中且用2×30 ml DCM萃取。分離有機層且經MgSO4 乾燥。過濾後，將母液蒸發至乾燥，得到黃色結晶產物(1.15 g，99%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.41 (dm, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.15 (td, 1 H), 7.12 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 2.94 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(4-{[2-( 氯甲基 ) 苯基 ] 硫基 } 丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}-3-[1-(4-{[2-(羥甲基)苯基]硫基}丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (td, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74/4.7 (d+d, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.15 (d, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.01/1.51 (m+m, 4 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 [4- 甲氧基 -39- 甲基 -35,35- 二側氧基 -29,34- 二氧雜 -21,35 λ 6 - 二硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [28.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .022,27 .033,37 ] 四十 -3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-{[2-(氯甲基)苯基]硫基}丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色晶體，21%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.99/4.92 (d+d, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.47/4.4 (d+d, 2 H), 4.34/4.26 (d+d, 2 H), 3.9 (qd, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.07 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備實例 54
使用一般程序12，自[4-甲氧基-39-甲基-35,35-二側氧基-29,34-二氧雜-21,35λ6 -二硫雜-1,14,15,16-四氮雜七環[28.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .022,27 .033,37 ] 四十-3(40),4,6,9(39),10,12,14,22,24,26,30,32,37-三癸烷-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為18% - 73%產率)。實例 54a (E1) C36 H36 N4 O7 S2 之HRMS 計算值：700.2025；[M+H]+ 實驗值：701.2100 (δ = 0.3 ppm)實例 54b (E2) C36 H36 N4 O7 S2 之HRMS 計算值：700.2025；[M+H]+ 實驗值：701.2101 (δ = 0.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.53-7.21 (m, 4 H), 7.49 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.98/4.91 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.39 (d+d, 2 H), 4.33/4.26 (d+d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.16/3.06 (m+m, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.04/1.9 (m+m, 2 H), 1.61 (m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 130.3, 129.5, 127.2, 119, 116.4, 112.7, 111.4, 107.9, 68.4, 56, 49.9, 48.6, 47.4, 41.4, 41.1, 32.4, 28.5, 25.1, 13.4實例 55a ： [ (8R )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ](2 H2 ) 乙酸
在室溫下向[(8R )-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，100 mg，0.1693 mmol)於甲醇-d4 (四氘-甲醇，(2 H3 )甲(2 H)醇) (2 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaH (60%於礦物油中，10當量，68 mg，1.6936 mmol)。在攪拌混合物5分鐘之後，關閉反應容器且在65℃下攪拌混合物18小時。反應混合物用2 ml 1M HCl水溶液中和，濾出白色沈澱物，用2×5 ml水洗滌，真空乾燥。粗產物藉由逆相層析使用5 mM HCOOH水溶液-MeCN作為溶離劑純化，得到標題化合物(米色固體，82 mg，86%產率)。 C29 D2 H28 N4 O6 S之HRMS 計算值：564.2012；[M+H]+ 實驗值：565.2086 (δ = 0.3 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4實例 55b ： [(8S )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ](2 H2 ) 乙酸
在室溫下向[(8R )-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，200 mg，0.338 mmol)於甲醇-d4 (四氘-甲醇，(2 H3 )甲(2 H)醇) (4 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaH (60%於礦物油中，10當量，135 mg，3.38 mmol)。在攪拌混合物5分鐘之後，關閉反應容器且在65℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用2 ml 1M HCl水溶液中和，濾出白色沈澱物，用2×5 ml水洗滌，真空乾燥。粗產物藉由逆相層析使用5 mM HCOOH水溶液-MeCN作為溶離劑純化，得到標題化合物(白色固體，82 mg，43%產率)。 C29 D2 H28 N4 O6 S之HRMS 計算值：564.2012；[M+H]+ 實驗值：565.2081 (δ = -0.6 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.19 (br., 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.13/3.94 (d+d, 2 H), 3.99/3.84 (d+d, 2 H), 3.64/3.42 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.3, 131.3, 131.3, 128.6, 127.3, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.2, 41.6, 40.1, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4實例 56 ： [(2R ,8R )-2,4,32- 三甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ](2 H2 ) 乙酸
在室溫下向[(2R ,8R )-2,4,32-三甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，150 mg，0.2417 mmol)於甲醇-d4 (四氘-甲醇，(2 H3 )甲(2 H)醇) (3 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加NaH (60%於礦物油中，10當量，97 mg，2.417 mmol)。攪拌混合物5分鐘後，關閉反應容器且在65℃下攪拌混合物18小時。用2.5 ml 1M HCl水溶液中和反應混合物，濾出白色沈澱物，用2×5 ml水洗滌，真空乾燥。粗產物藉由逆相層析使用5 mM HCOOH水溶液-MeCN作為溶離劑純化，得到標題化合物(米色固體，82 mg，86%)。 C30 D2 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：594.2117；[M+H]+ 實驗值：595.2192 (δ = 0.3 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.23 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.01 (d, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 4.82 (t, 2 H), 4.15/3.79 (d+d, 2 H), 4.11/4.03 (dt+dt, 2 H), 3.95/3.8 (m+m, 2 H), 3.7/3.68 (m+m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.16 (d, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm:  173.4, 155.5, 146.5, 145, 141.5, 137.7, 135.9, 135.5, 132.3, 131.6, 128.3, 127.9, 127, 126.6, 120, 119, 115.4, 114.1, 108.6, 69.3, 69.1, 68.5, 55.4, 48.8, 45.1, 41.1, 39.4, 18.6, 15.6, 13.4實例 57 ： [4,38- 二甲基 -34,34- 二側氧基 -20,28,33- 三氧雜 -34 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [27.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .032,36 ] 三十九 -3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 3-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 丙 -1- 醇
在室溫下在N2 下將1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(1當量，90 g，385 mmol)溶解於3-胺基丙-1-醇(2.2 eq, 64 g，847  mmol)中。在80℃下加熱混合物1小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋。用DCM洗滌溶液。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到粗產物，其藉由用石油醚濕磨純化(104 g，94%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:   7.54 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.24 (t, 1 H), 4.61 (t, 1 H), 3.47 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1. 67 (m, 2 H)步驟 A2 ： 製備 3-(2- 胺基 -4- 溴 -3- 甲基苯胺基 ) 丙 -1- 醇
向3-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)丙-1-醇(1當量，104 g，360 mmol)於EtOH (1000 mL)及水(200 mL)中之攪拌溶液中添加NH4 Cl (5當量，97.2 g，1800 mmol)及鐵粉(5當量，100.8 g，1800 mmol)，且將混合物在90℃下加熱隔夜。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。蒸發濾液直至水且用EtOAc萃取。分離有機層且經Na2 SO4 乾燥。過濾且蒸發母液以得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用EtOAc-石油醚(0:100至50:50%)作為溶離劑純化(80 g，86%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.71 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 4.58 (br, 3 H), 4.48 (br, 1 H), 3.52 (q, 2 H), 3.04 (q, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.73 (m, 2 H)步驟 A3 ：製備 3-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇
在室溫下向3-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)丙-1-醇(1當量，10 g，0.038 mol)於THF (150 mL)及AcOH (15 mL)中之攪拌溶液中添加亞硝酸3-甲基丁酯(3當量，13.6 g，0.115 mol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將混合物倒入冰水中。用EtOAc萃取，有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥以獲得粗產物，其藉由正相矽膠層析使用EtOAc-石油醚(0:100至40:60%)純化，得到標題化合物(4 g，38%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:  7.70 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 4.74 (t, 2 H), 4.67 (t, 1 H), 3.40 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H)步驟 A4 ：製備 (2E )-3-[1-(3- 羥丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯
向3-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)丙-1-醇(1當量，8 g，0.029 mol)於THF (120 mL)及水(20 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加Na2 CO3 (2.5當量，7.85 g，0.079 mol)及(2E )-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丙-2-烯酸乙酯(1.2當量，8.04 g，0.035 mol)，且將混合物用N2 脫氣30分鐘。最後，添加Ata phos.PdCl2 催化劑(0.02當量，0.52 g，0.0007 mol)且將混合物在70℃下加熱2小時。反應完成後，將混合物倒入冰水中且用EtOAc萃取。乾燥且蒸發有機相。藉由用Et2 O濕磨純化接收之粗產物，得到標題化合物(12.6 g，47%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.75 (t, 2 H), 4.68 (t, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.39 (q, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.28 (t, 3H)步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-(3- 羥丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3-{[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲基}-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體發泡體，77%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(3- 羥丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，93%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 3-[1-(3- 氯丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體發泡體，97%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (brs., 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.34 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{1-[3-(2- 甲醯基苯氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
將3-[1-(3-氯丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.65 g，1.1 mmol)溶解於無水N,N-二甲基乙醯胺(5 mL)中，且添加2-羥基苯甲醛(34當量，4 mL，37.536 mmol)，接著添加Cs2 CO3 (5.55當量，2.0 g，6.1 mmol)。在120°下加熱溶液2小時。藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至95:5)作為溶離劑純化粗產物，產生0.49 g (66%產率)呈淺橙色固體狀之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.12 (d, 1 H), 9.7 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.89 (t, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.39/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.16 (d+d, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.41 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{3-[2-( 羥甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-{1-[3-(2-甲醯基苯氧基)丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.48 g，0.69 mmol)溶解於無水EtOH (5 mL)中，且添加硼氫化鈉(3.77當量，0.10 g，2.6 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時。將反應混合物傾倒於碎冰上且濃縮。使殘餘物分配於水與EtOAc之間，分離各相且用EtOAc之額外部分萃取水相。收集之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。在室溫下在高真空中乾燥殘餘物產生0.466 g (97%產率)呈灰白色泡沫狀材料形式之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.56 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.76 (dd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.2/4.16 (d+d, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備 [4,38- 二甲基 -34,34- 二側氧基 -20,28,33- 三氧雜 -34λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [27.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .032,36 ] 三十九 -3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(1-{3-[2-(羥甲基)苯氧基]丙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，0.66 mmol，0.46 g)溶解於無水THF (40 mL)中，且添加PPh3 (3當量，0.52 g，2 mmol)，接著添加DIAD (3當量，0.40 g，2.0 mmol)，同時進行冷卻。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。蒸發溶劑且藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至30:70)作為溶離劑純化粗產物，產生0.187 g (42%產率)呈白色泡沫狀材料形式之標題化合物。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。(ee約99.9%) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (dm, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.43/4.09 (d+d, 2 H), 4.29/4.02 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (m+m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.19/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.27 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)步驟 7 ： 製備實例 57
使用一般程序12，自[4,38-二甲基-34,34-二側氧基-20,28,33-三氧雜-34λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜七環[27.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .032,36 ]三十九-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-三癸烷-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(非別為75% - 83%產率)。實例 57a (E1) C35 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：654.2148；[M+H]+ 實驗值：655.2224 (δ = 0.5 ppm)實例 57b (E2) C35 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：654.2148；[M+H]+ 實驗值：655.2231 (δ = 1.5 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.9/4.82 (m+m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.43/4.1 (d+d, 2 H), 4.28/4.03 (d+d, 2 H), 4.17/4.05 (m+m, 2 H), 3.07/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.37/2.28 (m+m, 2 H), 2.28 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 156.1, 156.1, 146.2, 144.8, 142.2, 137.4, 136.2, 132.4, 131.8, 131.2, 130.1, 129.9, 129.4, 129.3, 127.3, 126.8, 125, 120.9, 119.6, 118.3, 117, 112.4, 111.8, 107.7, 65.4, 64, 51.9, 49.1, 44.3, 41.1, 40.8, 30.1, 18.3, 13.3實例 58 ： [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19- 苯基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 2-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺基 ) 乙 -1- 醇
在室溫下在N2 下將1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(1當量，600 g，2.56 mol)溶解於乙醇胺(2.5 eq, 332 g，5.45 mol)中。在95℃下加熱1.5小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且用DCM稀釋。用水洗滌溶液。有機層經MgSO4 乾燥且蒸發至乾燥，得到粗產物，其藉由用石油醚濕磨純化，得到標題化合物(630 g，89%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1H), 6.79 (d, 1 H), 6.09 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 3.54 (q, 2 H), 3.19 (q, 2 H), 2.27 (s, 3 H)步驟 A2 ：製備 2-(2- 胺基 -4- 溴 -3- 甲基苯胺基 ) 乙 -1- 醇
向2-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)乙-1-醇(1當量，630 g，2.29 mol)於EtOH (500 mL)及水(100 mL)中之攪拌溶液中添加NH4 Cl (5當量，611 g，11.45 mol)及鋅粉(5當量，744 g，11.45 mol)，且將混合物在95℃下加熱12小時。反應完成後，經由矽藻土墊過濾混合物。蒸發濾液且於2 L水中攪拌殘餘物3小時。濾出沈澱產物，乾燥且藉由用戊烷濕磨來純化。(430 g，77%產率) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 3.59 (q, 2 H), 3.06 (q, 2 H), 2.17 (s, 3 H)步驟 A3 ：製備 2-(5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 ) 乙 -1- 醇
在2.5小時內向2-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)乙-1-醇(1當量，160 g，0.652 mol)及四氟硼酸(2當量，160 mL，1.3 mol)於MeCN (1500 mL)中之攪拌溶液中添加亞硝酸3-甲基丁酯(1.5當量，114.7 g，0.979 mol)及含四氟硼酸(2當量，160 mL，1.3 mol)之MeCN。在此方法期間，內部溫度必須保持在5℃下。反應完成後，將混合物倒入冰水中，用10% NaOH溶液鹼化且用EtOAc萃取。有機層經MgSO4 乾燥且蒸發至乾燥。粗產物藉由管柱層析純化(90 g，48%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:    7.67 (s, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 2.72 (s, 3 H)步驟 A4 ： 製備 (2E )-3-[1-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯
向2-(5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基)乙-1-醇(1當量，50 g，0.19 mol)於THF (450 mL)及水(50 mL)中之攪拌溶液中添加Na2 CO3 (2.5當量，51.2 g，0.48 mol)及(2E )-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丙-2-烯酸乙酯(1.2當量，53 g，0.23 mol)，且將混合物用N2 脫氣30分鐘。添加Ata phos.PdCl2 催化劑(0.02當量，2.76 g，0.04 mol)且將混合物在70℃下加熱8小時。反應完成後，將混合物倒入冰水中且用EtOAc萃取。乾燥且蒸發有機相。藉由用Et2 O濕磨純化接收之粗產物(46 g，86%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,98 (t, 1 H), 4,74 (t, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 2, 82 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-[1-(2-羥乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3-{[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲基}-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.3當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體發泡體，82%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.24/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 2 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-(2- 氯乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[1-(2-羥乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(米色固體發泡體，88%產率)。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.44 (t, 2 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.99 (t, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.2/3.16 (dd+dd, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{2-[(2- 羥乙基 )( 苯基 ) 胺基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[1-(2-氯乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量，1 g，1.378 mmol)溶解於2-苯胺基乙醇(20當量，3.78 g，27.56 mmol)中。在130℃下加熱反應混合物13小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物，其經由正相矽膠層析使用庚烷-AcOEt (0至50:50)作為溶離劑純化，得到標題化合物(643 mg，白色固體，59%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.15-6.55 (m, 5 H), 7.14 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.65 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.23/4.2 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 3.09 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{2-[(2- 羥乙基 )( 苯基 ) 胺基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{2-[(2-羥乙基)(苯基)胺基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，637 mg，0.806 mmol)及Pd/C催化劑(230 mg)懸浮於EtOH (25 mL)及二㗁烷(5 mL)中。將混合物在室溫下在2巴壓力之不鏽鋼反應容器中氫化18小時。經由矽藻土墊過濾且蒸發至乾燥產生粗產物，其用Et2 O濕磨，接著溶解於EtOH中且蒸發，得到標題化合物(530 mg，白色固體，94%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.13-6.59 (m, 5 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.66 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.38 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19- 苯基 -22,27- 二氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(1-{2-[(2-羥乙基)(苯基)胺基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，248 mg，0.3540 mmol)溶解於THF (50 mL)中且添加PPh3 (4當量，371 mg，1.416 mmol)。將混合物冷卻至約5℃且逐滴添加DIAD (4當量，286 mg，1.416 mmol)。在回流溫度下加熱混合物1小時。反應完成後，蒸發溶劑，經由正相矽膠層析使用庚烷-AcOEt (60:40)作為溶離劑純化粗產物，得到標題化合物(157 mg，白色固體，65%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.67 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.25-6.67 (m, 5 H), 7.07 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 4.89/4.85 (m+m, 2 H), 4.82 (t, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 4.13/3.94 (m+m, 2 H), 4.01/3.93 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.8/3.58 (m+m, 2 H), 3.67/3.42 (m+m, 2 H), 3.1/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 58
使用一般程序12，自[4,32-二甲基-28,28-二側氧基-19-苯基-22,27-二氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16,19-五氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為68% - 82%產率)。實例 58a (E1) C35 H35 N5 O6 S之HRMS 計算值：653.2308；[M+H]+ 實驗值：654.236 (δ = -3.2 ppm)實例 58b (E2) C35 H35 N5 O6 S之HRMS 計算值：653.2308；[M+H]+ 實驗值：654.2359 (δ = -3.3 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.13 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23 (t, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.86 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 6.07 (d, 1 H), 4.88/4.86 (m+m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.17/4.09 (d+d, 2 H), 4.15/3.95 (m+m, 2 H), 3.99/3.96 (d+d, 2 H), 3.77/3.55 (m+m, 2 H), 3.65/3.4 (m+m, 2 H), 3.02/2.91 (dd+dd, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 155.6, 147.9, 146.4, 144.9, 141.8, 137.3, 136.3, 132, 132, 131.6, 131.3, 129.8, 128.5, 127.5, 127.3, 119.5, 117.5, 117.4, 116.4, 113.2, 112.5, 108.1, 66.6, 51.9, 50.6, 49.8, 48.5, 46.2, 41.3, 41, 18.4, 13.4實例 59 ： [4- 甲氧基 -32- 甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-3-[(5- 溴 -2- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序7，自(5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(0.77當量)作為反應物起始，獲得呈白色固體狀之標題化合物(82%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (dd, 1 H), 7.48-7.29 (m, 5 H), 7.45 (d, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H)步驟 2 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-3-{[2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序3，自6-(苯甲氧基)-3-[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得呈米色固體狀之標題化合物(87%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.4 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)步驟 3 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲氧基苯基 )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3-{[2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲基}-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.3當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(52%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47-7.14 (m, 12 H), 7.42 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.81 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.3 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 3.13/3.09 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 }-3-{1-[2-(2- 羥乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲氧基苯基)-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.62 (s, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.55 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.38 (m, 4 H), 3.14 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 5 ：製備 3-{1-[2-(2- 氯乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲氧基苯基 } 丙酸乙酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}-3-{1-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(固體發泡體，96%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.64 (brs, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.2/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.93 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.6 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 3.14 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備 [4- 甲氧基 -32- 甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-{1-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲氧基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(59%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.71 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.86/4.83 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.4/4.23 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.99/3.94 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.89 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.09/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 7 ： 製備實例 59
使用一般程序12，自[4-甲氧基-32-甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為91% - 93%產率)。實例 59a (E1) C29 H30 N4 O8 S之HRMS 計算值：594.1784；[M+H]+ 實驗值：595.1843 (δ = -2.4 ppm)實例 59b (E2) C29 H30 N4 O8 S之HRMS 計算值：594.1784；[M+H]+ 實驗值：595.1849 (δ = -1.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.05 (brs, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.39/4.22 (d+d, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 4/3.95 (m+m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 3.81/3.68 (m+m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.96 (d, 2 H), 2.7 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 157, 155.6, 146.5, 145.2, 136.7, 135.7, 132.5, 131, 131, 127.1, 126.6, 121.3, 118.7, 118.2, 115, 114.4, 111.8, 109.2, 69.9, 68.6, 68.3, 56.1, 48.9, 48.8, 48.5, 41.3, 41.1, 13.3實例 60 ： [4,36- 二甲基 -30,30- 二側氧基 -24,29- 二氧雜 -30 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜七環 [23.5.3.219,22 .13,7 .19,13 .012,16 .028,32 ] 三十七 -3(37),4,6,9(36),10,12,14,25,27,32- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[1-(2-羥乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，94%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.96 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.84 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.03 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(2- 氯乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(2-羥乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰白色固體發泡體，96%產率)。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.02 (t, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.18 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{2-[4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
在室溫下向3-[1-(2-氯乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1 當量，0.8 g，1.335 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌混合物中添加(哌啶-4-基)甲醇(10當量，1.538 g，13.35 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌24小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且將其直接注射至C18管柱且藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN梯度溶離來純化，得到標題化合物(393 mg，白色固體，43%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.73 (brs, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.56/0.96 (m+m, 4 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.37 (brs, 1 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.9/2.85/1.92 (d/d+t, 4 H), 2.77 (t, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.27 (m, 1 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [4,36- 二甲基 -30,30- 二側氧基 -24,29- 二氧雜 -30 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜七環 [23.5.3.219,22 .13,7 .19,13 .012,16 .028,32 ] 三十七 -3(37),4,6,9(36),10,12,14,25,27,32- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(1-{2-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，287 mg，0.4237 mmol)溶解於THF (60 mL)中且添加PPh3 (4當量，444 mg，1.694 mmol)。將混合物冷卻至約5℃且逐滴添加DIAD (4當量，343 mg，1.694 mmol)。在回流溫度下加熱1.5小時之後，蒸發溶劑，將粗產物溶解於DMF中，且將混合物直接注射至C18管柱且藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN梯度溶離來純化，得到標題化合物(100 mg，36%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.84/4.61 (td+dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.35/4.24 (d+d, 2 H), 4.24/4.12 (d+d, 2 H), 4.07/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.14/2.99 (dd+dd, 2 H), 3.02/2.76 (t+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.06/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.67 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.42/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 5 ：製備實例 60
使用一般程序12，自[4,36-二甲基-30,30-二側氧基-24,29-二氧雜-30λ6 -硫雜-1,14,15,16,19-五氮雜七環[23.5.3.219,22 .13,7 .19,13 .012,16 .028,32 ]三十七-3(37),4,6,9(36),10,12,14,25,27,32-十烯-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為48% - 44%產率)。實例 60a (E1) C33 H37 N5 O6 S之HRMS 計算值：631.2464；[M+H]+ 實驗值：632.2538 (δ = 0.1 ppm)實例 60b (E2) C33 H37 N5 O6 S之HRMS 計算值：631.2464；[M+H]+ 實驗值：632.2542 (δ = 0.7 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.29 (brs, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.84/4.6 (dd+d, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.34/4.24 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 4.06/3.93 (dd+dd, 2 H), 3.04/2.77 (t+dd, 2 H), 3.03/2.9 (dd+dd, 2 H), 3.01/2.64/2.07/1.72 (dd+t+dd+t, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.57 (m, 1 H), 1.47/1.43/1.28/1.12 (d+dd+d+dd, 4 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173, 157.1, 146.4, 144.4, 141.9, 136.6, 136.2, 132.7, 132.5, 131.6, 129.9, 129.8, 126.9, 126.6, 119.2, 118.1, 116.1, 113.7, 109.2, 71.5, 57.9, 53.4/51.9, 52.3, 49.2, 46, 42.2, 41.7, 36.5, 28.9/28.2, 18.9, 13.3實例 61 ： [(17E )-4,36- 二甲基 -32,32- 二側氧基 -26,31- 二氧雜 -32 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .019,24 .030,34 ] 三十七 -3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34- 四癸烷 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-(1- 乙烯基 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
向3-[1-(2-氯乙基)-4-甲基-苯丙三唑-5-基]-3-[3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6,3-苯并㗁噻𠯤-3-基)甲基]-4-甲基-苯基]丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量，1.5 g，2.36 mmol)於MeCN (25 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (3當量，2.31 g，7.08 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物分配於50 mL DCM/50 mL水之間，分離各層，用另外2×30 mL DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮濾液至乾燥。粗產物藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN梯度溶離純化，得到標題化合物(848 mg，64%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.97/5.29 (dd+dd, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.41/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.19 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{(E )-2-[2-( 羥甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
向3-(1-乙烯基-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.844 g，1.5 mmol)於MeCN (8 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (38當量，8 mL，57.4 mmol)、(2-碘苯基)甲醇(2當量，702 mg，3 mmol)、PPh3 (0.2當量，79 mg，0.3 mmol)及乙酸鈀(II)催化劑(0.1當量，34 mg，0.15 mmol)。用氮氣沖洗混合物且在微波反應器中在110℃下加熱4小時。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物分配於50 mL DCM/50 mL水之間，分離各層，接著用50 mL DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮濾液至乾燥。粗產物藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至99:1)作為溶離劑純化，得到標題化合物(808 mg，81%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.36 (td, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.3 (t, 1 H), 4.87 (t, 1 H), 4.66 (d, 2 H), 4.42/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.19 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-(1-{(E )-2-[2-( 氯甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(1-{(E )-2-[2-(羥甲基)苯基]乙烯基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體發泡體，定量產率)。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.96 (dm, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.51 (dm, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.41/4.38 (d+d, 2 H), 4.23/4.18 (d+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.21 (d, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.02 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 [(17E )-4,36- 二甲基 -32,32- 二側氧基 -26,31- 二氧雜 -32 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .019,24 .030,34 ] 三十七 -3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34- 四癸烷 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-(1-{(E )-2-[2-(氯甲基)苯基]乙烯基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(13%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.16 (d+d, 2 H), 4.89 (dd, 1 H), 4.32/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.08 (d+d, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 61
使用一般程序12，自[(17E )-4,36-二甲基-32,32-二側氧基-26,31-二氧雜-32λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜七環[25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .019,24 .030,34 ]三十七-3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34-四癸烷-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為89% - 73%產率)。實例 61a (E1) C34 H30 N4 O6 S之HRMS 計算值：622.1886；[M+H]+ 實驗值：623.1956 (δ = -0.5 ppm)實例 61b (E2) C34 H30 N4 O6 S之HRMS 計算值：622.1886；[M+H]+ 實驗值：623.1955 (δ = -0.6 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (d, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 5.26/5.15 (d+d, 2 H), 4.87 (t, 1 H), 4.34/4.11 (d+d, 2 H), 4.28/4.09 (d+d, 2 H), 3.09/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.4, 156, 146.9, 145.5, 141.7, 138.3, 136.2, 135, 134.4, 132.1, 131.3, 131.3, 130.5, 129.9, 129.6, 129.2, 128.9, 128.8, 128.2, 126.3, 125.6, 119.9, 119.5, 118.6, 116.1, 115.4, 109.4, 70.8, 52, 48.7, 41.9, 40.9, 18.5, 13.3實例 62 ： [4,36- 二甲基 -32,32- 二側氧基 -26,31- 二氧雜 -32 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .019,24 .030,34 ] 三十七 -3(37),4,6,9(36),10,12,14,19,21,23,27,29,34- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸
將[(17E )-4,36-二甲基-32,32-二側氧基-26,31-二氧雜-32λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜七環[25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .019,24 .030,34 ]三十七-3(37),4,6,9(36),10,12,14,17,19,21,23,27,29,34-四癸烷-8-基]乙酸乙酯(1當量，49 mg，0.075 mmol)及Pd/C催化劑(0.1當量，4 mg)懸浮於二㗁烷(5 mL)，且在室溫下在大氣壓下之不鏽鋼反應容器中氫化3.5小時。混合物經由矽藻土墊過濾且蒸發至乾燥。粗產物使用一般程序12進行反應，得到標題化合物(白色固體，61%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 62a (E1) C34 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：624.2042；[M+H]+ 實驗值：625.2141 (δ = 4.1 ppm)實例 62b (E2) C34 H32 N4 O6 S之HRMS 計算值：624.2042；[M+H]+ 實驗值：625.2128 (δ = 2.0 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.71 (brs., 1 H), 6.53 (d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.74/4.69 (d+d, 2 H), 4.3/3.96 (d+d, 2 H), 4.18/4.02 (d+d, 2 H), 3.43/3.16 (m+m, 2 H), 3.11/2.85 (dd+dd, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.5, 131.3, 130.5, 130.2, 129.5, 128.4, 127.8, 127.3, 119.6, 116, 112.8, 108, 69.2, 52, 48.8, 48.8, 41.4, 40.9, 32.2, 18.4, 13.3實例 63 ： [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -19,28λ6 - 二硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{2-[(2- 羥乙基 ) 硫基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-[1-(2-氯乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯鹽酸鹽(1當量，0.836 g，1.395 mmol)及K2 CO3 (2.2當量，424 mg，3.070 mmol)懸浮於EtOH (50 mL)中。在室溫下添加碘化鉀(0.1當量，23 mg，0.1395 mmol)及2-硫基乙-1-醇(15當量，1.64 g，20.93 mmol)，且將混合物在60℃下加熱6天。冷卻至室溫後，反應混合物經過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物，其經由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至95:5)作為溶離劑純化，得到標題化合物(黃色固體，400 mg，45%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.86 (t, 1 H), 4.84 (dd, 1 H), 4.83 (t, 2 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.52 (q, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 3.09 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.58 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -19,28λ6 - 二硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(1-{2-[(2-羥乙基)硫基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，400 mg，0.624 mmol)溶解於THF (20 mL)中。添加PPh3 (4當量，655 mg，2.497 mmol)且將混合物冷卻至約5℃。逐滴添加DIAD(4當量，504.9 mg，2.497 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應完成後，將混合物濃縮至乾燥以得到粗產物，其經由製備型逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN作為溶離劑純化，得到標題化合物(215 mg，白色固體，55%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.72 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.04/4.84 (m+m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.36/3.99 (m+m, 2 H), 4.35/3.94 (d+d, 2 H), 4.14/3.68 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.41/3.14 (m+m, 2 H), 3.36/2.85 (m+m, 2 H), 3.12/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -22,27- 二氧雜 -19,28λ6 - 二硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸
使用一般程序12，自[4,32-二甲基-28,28-二側氧基-22,27-二氧雜-19,28λ6 -二硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為77% - 74%產率)。實例 63a (E1) C29 H30 N4 O6 S2 之HRMS 計算值：594.1607；[M+H]+ 實驗值：595.1686 (δ = 1.1 ppm)實例 63b (E2) C29 H30 N4 O6 S2 之HRMS 計算值：594.1607；[M+H]+ 實驗值：595.1681 (δ = 0.2 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.08 (br., 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 5.03/4.84 (m+m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.33/3.96 (d+d, 2 H), 4.33/3.97 (m+m, 2 H), 4.13/3.71 (d+d, 2 H), 3.4/3.16 (m+m, 2 H), 3.33/2.85 (m+m, 2 H), 3 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.2, 129.3, 127, 119.2, 114.9, 114.3, 108.2, 71.5, 51.8, 48.4, 47.2, 41.6, 41.2, 31.3, 28.8, 18.3, 13.3實例 64 ： [(2R ,8S )-4- 氯 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸及 [(2R ,8R )-4- 氯 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 B1 ： 製備 (1S )-1-[2- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 乙 -1- 醇
使用一般程序3，自(1S)-1-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-醇(1當量，7.8 g., 33.1 mmol)作為反應物起始，得到標題化合物(7.1 g，76%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.98 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 1.3 (d+s, 15 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{4- 氯 -3-[(1S )-1- 羥乙基 ] 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(87%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61/7.47 (2dd, 2 H), 7.56/7.33-7.19 (s+m, 8 H), 5.32/5.3 (2d, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.66 (2t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.77/2.76 (2s, 3 H), 1.94 (quint, 2 H), 1.5 (quint, 2 H), 1.27/1.24 (2d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 氯苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{4-氯-3-[(1S )-1-羥乙基]苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(82%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 1.40 - 1.54 (m, 5 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.85 - 3.98 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 2 H) 4.60 - 4.70 (m, 2 H) 4.84 - 4.95 (m, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 2 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 6.81 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.17 - 7.31 (m, 5 H) 7.36 (s, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 5 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.56 Hz, 1 H)步驟 3 ： 製備 3-{4- 氯 -3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ] 苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-氯苯基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(48%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (s, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.45 (m, 3 H), 3.95 (q, 2 H), 3.4 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.4 (m, 2 H), 1 (2t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(4- 溴丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{4- 氯 -3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ] 苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序9，自3-{4-氯-3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，70%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.63/9.62 (2m, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.66/7.58 (dd, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 6.62/6.59 (d, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.94-4.87 (m, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.51-4.39 (m, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.54 (q, 2 H), 3.25 (d, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ：製備 [(2R )-4- 氯 -2,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-溴丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{4-氯-3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，98%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.96 - 1.08 (m, 5 H) 1.14 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 1.29 (d, J=6.97 Hz, 4 H) 1.55 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.92 - 2.27 (m, 3 H) 2.61 - 2.86 (m, 5 H) 2.98 - 3.20 (m, 2 H) 3.34 - 3.53 (m, 4 H) 3.59 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 - 4.03 (m, 3 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.66 - 4.80 (m, 3 H) 4.86 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.95 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 5.28 - 5.47 (m, 2 H) 5.72 (d, J=2.81 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.80 Hz, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 64
使用一般程序12，自[(2R )-4-氯-2,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得非對映純產物。實例 64a (2R,8S) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1572 (δ=0.5 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.16 (m, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.83 (m, 1 H), 4.82-4.68 (m, 2 H), 4.1/3.38 (dd, 2 H), 3.67/3.47 (2m, 2 H), 3.24/3.05 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.18/2.1 (2m, 2 H), 1.86/1.74 (2m, 2 H), 1.28 (d, 3 H)實例 64b (2R,8R) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1573 (δ=0.7 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.33 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.6/6.9 (2s, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.36 (q, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.1/3.49 (dd, 2 H), 3.76/3.65 (2m, 2 H), 3.28/2.91 (2dd, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.21/2.04 (2m, 2 H), 1.66/1.32 (2m, 2 H), 1.14 (d, 3 H)實例 65 ： {4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -18-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 } 乙酸 步驟 1 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[4-({4- 羥基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁基 } 胺基 )-2- 甲基 -3- 硝基苯基 ] 丙酸乙酯
將3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(4-氟-2-甲基-3-硝基苯基)丙酸乙酯(1當量，2 g，3.1 mmol)及4-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁-1-醇(1.5當量，1.078 g，4.622 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(5 mL)中。添加DIPEA (1.85當量，1 mL，5.741 mmol)且將混合物在100℃下在N2 氛圍下攪拌隔夜。添加過量4-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁-1-醇(0.25 g，1.072 mmol)，接著添加DIPEA (0.3 mL，1.72 mmol)，且將混合物在100℃下再攪拌24小時。冷卻後，傾倒於冷卻的鹽水上且用DCM萃取，收集之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至矽藻土。藉由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (100:0至95.2:4.8)溶離劑純化粗產物，在室溫下在高真空中乾燥之後產生2.334 g (88%產率)標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63/7.62 (d/d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.41 (d/d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.34 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.16 (db, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.99/6.98 (d/d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.62 (t, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 4.46/4.42 (d+d, 2 H), 4.45 (t, 1 H), 4.24/4.23/4.19/4.19 (d+d/d+d, 2 H), 3.97/3.95 (q/q, 2 H), 3.39/3.27 (m+m, 2 H), 3.28/3.27/3.18/3.16 (m+m/m+m, 2 H), 3.13 (m, 1 H), 3.05/3.04/3.01/3 (dd+dd/dd+dd, 2 H), 2.22/2.21 (s/s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.88/1.7 (m+m, 2 H), 1.04/1.03 (t/t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[3- 胺基 -4-({4- 羥基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁基 } 胺基 )-2- 甲基苯基 ]-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
向3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[4-({4-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}胺基)-2-甲基-3-硝基苯基]丙酸乙酯(1當量，2.327 g，2.7P mmol)於1,2-二氯乙烷(7 mL)及IPA (7 mL)中之溶液中添加阮尼鎳催化劑(0.65 g，7.6 mmol)。經60分鐘之時段逐滴添加水合肼(0.8109 g，0.7858 mL，8.100 mmol) (放熱反應!)，且在室溫下再攪拌反應混合物30分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用DCM (3×15 mL)及THF (2×15 mL)洗滌矽藻土。蒸發濾液以產生2.267 g (定量產率)呈淺黃色泡沫狀材料形式之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 2 H), 7.48-7.3 (m, 5 H), 7.46 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02/7.01 (dd, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.51 (t, 1 H), 4.43 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.32 (t, 1 H), 4.21/4.14 (d+d, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.96/3.93 (m+m, 2 H), 3.48 (d, 1 H), 3.29/3.19 (m+m, 2 H), 3.23/3.16 (m+m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.9 (d, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.98-1.72 (m+m, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{4- 羥基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-[3-胺基-4-({4-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}胺基)-2-甲基苯基]-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量，2.24 g，2.69 mmol)溶解於THF (15 mL)及AcOH (1.5 mL)之混合物中。在0℃下向此澄清溶液中逐滴添加亞硝酸3-甲基丁酯(3當量，0.946 g，1.09 mL，8.08 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。將混合物傾倒於飽和NaHCO3 溶液上且用EtOAc萃取。用另外的EtOAc部分洗滌水層，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由逆相C18管柱上之製備型HPLC使用NH4 HCO3 -MeCN水溶液(100:0至30:70)作為溶離劑純化粗產物，得到0.80 g (40%產率)呈淺黃色泡沫狀材料形式之標題化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.53 (d, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.44/7.43 (d/d, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.22 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (dd/m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96/6.95 (d/d, 1 H), 5.11/5.08 (d+d, 2 H), 4.89 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.48/4.47 (t/t, 1 H), 4.44 (m, 2 H), 4.21 (m, 2 H), 3.92/3.89 (q/q, 2 H), 3.58 (m, 1 H), 3.27/3.14 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 0.96/0.92 (t/t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{4- 羥基 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{4-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色泡沫狀材料，96%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.5/7.48 (d/d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61/6.6 (d/d, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.6 (m, 1 H), 3.28/3.15 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.7/2.69 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 0.97/0.94 (t/t, 3 H)步驟 5 ： 製備 3-(1-{4- 氯 -2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丁基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(1-{4-羥基-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體發泡體，定量產率)。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.72 (br., 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.5/7.49 (d/d, 1 H), 7.47/7.45 (d/d, 1 H), 7.4 (d, 2 H), 7.21 (brs., 1 H), 7.17/7.11 (d/d, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (brs., 1 H), 4.97 (m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.53/3.31 (m+m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.69 (s/s, 3 H), 2.24/2.12 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 0.97/0.93 (t/t, 3 H)步驟 6 ：製備 {4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -18-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 } 乙酸乙酯
將3-(1-{4-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，0.55 g，0.71 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(5 mL)中。添加Cs2 CO3 (1.7當量，0.50 g，1.5 mmol)且在120℃下攪拌混合物3小時。反應完成後，經由矽藻土墊過濾混合物，用DCM洗滌該矽藻土墊。蒸發母液且藉由逆相C18管柱層析使用NH4 HCO3 水溶液-MeCN (100:0至0:100)純化粗產物，產生0.23 g (44%產率)呈淡黃色泡沫狀材料形式之所需化合物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6，非對映異構體之混合物) δ ppm: 7.87/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.8/7.67 (s/d, 2 H), 7.58/7.5 (d/d, 1 H), 7.51/7.49 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.29 (d/d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.61/6.55 (d/d, 1 H), 6.02/5.82 (d/d, 1 H), 5.16/5.04/4.86/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.22/4.15/3.97/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.08/4.04/3.85/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.93/3.92 (q/q, 2 H), 3.78/3.6 (m/m, 1 H), 3.61/3.53/3.53/3.06 (m/m+m/m, 2 H), 3.22-3.03 (m, 2 H), 2.64/2.62 (s/s, 3 H), 2.35-2 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H), 1.02/1.01 (t/t, 3 H)步驟 7 ：製備實例 65
使用一般程序12，自{4,31-二甲基-27,27-二側氧基-18-[4-(三氟甲基)苯基]-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基}乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，29%產率)。 C36 H33 F3 N4 O6 S之HRMS 計算值：706.2073；[M+H]+ 實驗值：707.2142 (δ = -0.5 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6，非對映異構體之混合物) δ ppm: 12.13 (br., 1 H), 7.86/7.84 (d/d, 1 H), 7.8/7.68 (s/d, 2 H), 7.8/7.78 (s/d, 2 H), 7.56/7.5 (d/d, 1 H), 7.52/7.5 (dd/dd, 1 H), 7.31/7.3 (d/d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79/6.77 (dd/dd, 1 H), 6.59/6.53 (d/d, 1 H), 6/5.81 (d/d, 1 H), 5.15/5.04/4.85/4.77 (dd/dd+dd/dd, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.22/4.14/3.98/3.87 (d/d+d/d, 2 H), 4.07/4.04/3.86/3.82 (d/d+d/d, 2 H), 3.78/3.63 (m/m, 1 H), 3.67-3.02 (m, 2 H), 3.06/2.99 (m+m, 2 H), 2.63/2.62 (s/s, 3 H), 2.38-2.02 (m, 2 H), 2.34/2.33 (s/s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.4/131.3, 131.1, 129.5/129.2, 128.8, 127.6/127.4, 126.1, 119.6/119.4, 117.7/117.3, 111.7/111.3, 108.3/108, 66.5/66.3, 54/52.5, 51.9, 48.8/48.7, 43.7/41.2, 41.9/41.8, 40.9, 34.2/32.7, 18.5/18.4, 13.5/13.4實例 66 ： [30- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-3-[(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 甲基 ]-5- 氯 -3,4- 二氫 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
將6-(苯甲氧基)-3-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，2 g，4.2 mmol)溶解於硝基甲烷(40 mL)中，接著添加Oxone ® (3當量，7.78 g，12.7 mmol)及氯化鉀(1.8當量，5.66 g，7.5921 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物2天。在減壓濃縮之後，將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌溶液。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2.078 g粗產物，其經由急驟層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.404 g，2.759 mmol，65%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.32 (m, 5 H), 7.5 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H)步驟 2 ： 製備 6-( 苯甲氧基 )-5- 氯 -3-{[2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
使用一般程序3，自6-(苯甲氧基)-3-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-氯-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，1.40 g，2.75 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.33 g，87%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.49-7.33 (m, 5 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.28 (s, 12 H)步驟 3 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-5- 氯 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量，0.92 g，2.34 mmol)及6-(苯甲氧基)-5-氯-3-{[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲基}-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，1.30 g，2.34 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(638 mg，33%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.51-7.21 (m, 10 H), 7.46 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.91 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{3-[(5- 氯 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-5-氯-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)丙酸乙酯(1當量，755 mg，0.9169 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(423 mg，72%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.5 (br., 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.43 (br., 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.26/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 3-[1-(4- 氯丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(5- 氯 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(5-氯-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量，420 mg，0.6530 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(444 mg，99%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.52 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.25/4.22 (d+d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99/1.68 (m+m, 4 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備 [30- 氯 -4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(5-氯-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，432 mg，0.6530 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(372 mg，91%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.41 (d, 1 H), 4.78/4.73 (dm+dm, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.1/4.01 (m+m, 2 H), 4.05/3.98 (d+d, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.23/3.01 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.23/2.06 (m+m, 2 H), 1.67/1.53 (m+m, 2 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 7 ： 製備實例 66
使用一般程序12，自[30-氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，370 mg，0.5919 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(221 mg，63%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 66a (E1) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1565 (δ = -0.7 ppm)實例 66b (E2) C29 H29 ClN4 O6 S之HRMS 計算值：596.1496；[M+H]+ 實驗值：597.1567 (δ = -0.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.79/4.71 (m+m, 2 H), 4.79/4.71 (d+d, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.12/4.01 (d+d, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.1/2.88 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.24/2.07 (m+m, 2 H), 1.67/1.52 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 131.3, 128.4, 127, 118, 117.7, 108.5, 71.4, 52.7, 48, 48, 41.1, 41.1, 27.2, 26.5, 18.5, 13.3實例 67 ： [4,38- 二甲基 -34,34- 二側氧基 -28,33- 二氧雜 -20,34λ6 - 二硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [27.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .032,36 ] 三十九 -3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ： 製備 (2E )-3-(4- 甲基 -1-{3-[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
在0℃下向(2E )-3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量，4.34 g，15 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加4-甲苯-1-磺酸單水合物(0.01當量，38 mg，0.15 mmol)，3,4-二氫-2H-哌喃(1.1當量，1.39 g，16.5 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時，隨後用飽和NaHCO3 (30 mL)淬滅。分離各相。水相用DCM (30 mL)萃取，且合併之有機相經MgSO4 乾燥。減壓移除溶劑，得到標題化合物(5.5 g，98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.47 (dd, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.65/3.36 (m+m, 2 H), 3.62/3.29 (m+m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 1.71-1.32 (m, 6 H), 1.28 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-(4- 甲基 -1-{3-[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將(2E )-3-(4-甲基-1-{3-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]丙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量，5.5 g，0.015 mol)添加至二㗁烷(90 mL)及水(45 mL)中，且將懸浮液用氮氣脫氣。添加[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.5當量，5.5 g，0.022 mol)及TEA (1.6當量，2.4 g，0.024 mol)，隨後添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體催化劑(0.05當量，0.36 g，0.00074 mol)。在80℃下加熱反應混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水(50 mL)稀釋混合物。用EtOAc (2×50 mL)萃取溶液。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經MgSO4 乾燥。蒸發溶劑，得到深色油，其藉由急驟層析使用庚烷/EtOAc (50:50)作為溶離劑純化，得到標題化合物(7.3 g，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.45 (dd, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.62/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.26 (m+m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(4- 甲基 -1-{3-[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基-1-{3-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]丙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，3.0 g，6.1 mmol)溶解於THF (20 mL)中，接著添加6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，1.80 g，6.18 mmol)及PPh3 (2當量，3.20 g，12.2 mmol)。將混合物冷卻至5℃，逐滴添加DIAD (2當量，2.40 g，11.9 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。將溶劑蒸發至乾燥。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至50:50)作為溶離劑純化，得到標題化合物(2.8 g，60%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58 (d, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.42 (dd, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.2/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.69-1.26 (m, 6 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(4- 甲基 -1-{3-[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 丙基 }-1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
在配備有PTFE塗佈之磁攪拌棒的烘箱乾燥容器中，將3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-1-{3-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]丙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，2.80 g，3.6 mmol)溶解於THF (45 mL)中。添加Pd/C且在室溫下在4巴壓力下氫化混合物12小時。反應完成後，濾出催化劑。將母液蒸發至乾燥，得到標題化合物(2.45 g，99%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.71 (t, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61/3.33 (m+m, 2 H), 3.59/3.27 (m+m, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.14 (qn, 2 H), 1.66-1.31 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(3- 羥丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
將3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-(4-甲基-1-{3-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]丙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，2.40 g，3.60 mmol)溶解於EtOH (25.0 mL)中，且添加4-甲苯-1-磺酸吡啶複合物(0.05當量，45.3 mg，0.180 mmol)。在55℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中，用2×20 ml NaHCO3 ，接著用20 ml鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到標題化合物(1.90 g，88%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.67 (br., 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.38 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01 (m, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 5 ：製備 3-[1-(3- 氯丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.76 (brs, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.77 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.61 (t, 2 H), 3.19/3.15 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.33 (qn, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-[1-(3-{[2-( 羥甲基 ) 苯基 ] 硫基 } 丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
將3-[1-(3-氯丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，1.61 g，2.63 mmol)及(2-硫基苯基)甲醇(1.2當量，442 mg，3.15 mmol)溶解於DMF (9 mL)中且添加K2 CO3 , (2當量，726 mg，5.25 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在倒入10 ml水中之後，用2×30 mL DCM萃取混合物。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到黃色結晶產物(1.5 g，79%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.7 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.22 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.76 (t, 2 H), 4.52 (d, 2 H), 4.4/4.35 (d+d, 2 H), 4.21/4.17 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.19/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.9 (t, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (qn, 2 H), 1 (t, 3 H)步驟 7 ：製備 3-[1-(3-{[2-( 氯甲基 ) 苯基 ] 硫基 } 丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(3-{[2-(羥甲基)苯基]硫基}丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(98%產率)。 C37 H39 ClN4 O6 S2 之HRMS 計算值：734.2000；[M+H]+ 實驗值：735.2057 (δ = -2.1 ppm)步驟 8 ： 製備 [4,38- 二甲基 -34,34- 二側氧基 -28,33- 二氧雜 -20,34 λ 6 - 二硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜七環 [27.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .032,36 ] 三十九 -3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-[1-(3-{[2-(氯甲基)苯基]硫基}丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量，1.56 g，2.12 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.375 g，黃色晶體，93%產率)。 C37 H38 N4 O6 S2 之HRMS 計算值：698.2233；[M+H]+ 實驗值：699.229 (δ = -2.2 ppm)步驟 9 ：製備實例 67
使用一般程序12，自[4,38-二甲基-34,34-二側氧基-28,33-二氧雜-20,34λ6 -二硫雜-1,14,15,16-四氮雜七環[27.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .032,36 ]三十九-3(39),4,6,9(38),10,12,14,21,23,25,29,31,36-三癸烷-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，22%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 67a (E1) C35 H34 N4 O6 S2 之HRMS 計算值：670.1920；[M+H]+ 實驗值：671.1992 (δ = -0.1 ppm)實例 67b (E2) C35 H34 N4 O6 S2 之HRMS 計算值：670.1920；[M+H]+ 實驗值：671.1992 (δ = -0.1 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (br., 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.77 (brs., 1 H), 5.26/5.14 (d+d, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.34/4.17 (d+d, 2 H), 4.25/4.11 (d+d, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.24/2.14 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.2, 131.3, 131.2, 130.2, 130, 129.7, 129.2, 127.3, 127.1, 119.6, 116.4, 113.4, 107.8, 68.9, 51.8, 49.2, 45.8, 41.3, 40.8, 30.6, 28.6, 18.4, 13.3實例 68 ： [(2R )-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -27λ6 - 螺 [21,26- 二氧雜 -27- 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -18,4'- 氧雜環己烷 ]-8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 甲腈
在-78℃下向氧雜環己烷-4-甲腈(1當量，10 g，90 mmol)於無水THF (20 mL/g, 200 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.2當量，1 M於THF中，108 mL，108 mmol)，同時連續攪拌，且在此溫度下再攪拌混合物2小時。在-78℃下逐滴添加溶解於100 mL THF中之[(2-碘乙氧基)甲基]苯(1當量，23.58 g，90 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下經週末繼續攪拌。反應完成後，用100 mL水淬滅混合物。添加500 mL EtOAc且分離各層。有機層用另外300 mL鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (0至60:40)作為溶離劑來純化，得到標題化合物(12.3 g，56%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.3 (m, 5 H), 4.49 (s, 2 H), 3.84/3.49 (m, 4 H), 3.62 (t, 2 H), 1.9 (t, 2 H), 1.83/1.6 (2m, 4 H)步驟 A2 ：製備 1-{4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲胺
將氫化鋰鋁(1.5當量，2.85 g，75 mmol)置於圓底燒瓶中。在添加無水THF (10 mL/g，123 ml)之後，將混合物冷卻至10℃。在10℃下經20分鐘之時段在連續攪拌的同時逐滴添加4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-甲腈(1當量，12.3 g，50 mmol) in abs. THF (10 mL/g, 123 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌5小時。反應完成後，將混合物冷卻至0℃，用NaOH水溶液，隨後用Na2 SO4 水溶液淬滅。在室溫下攪拌隔夜之後，過濾混合物，用EtOAc洗滌且將母液濃縮至乾燥，得到標題化合物(12.1 g，90%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.37-7.23 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 3.57-3.49 (m, 4 H), 3.48 (t, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 1.66 (t, 2 H), 1.41-1.26 (m, 4 H)步驟 A3 ： 製備 N -({4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲基 )-3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟1，自1-{4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(橙色固體，52%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.27 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.46 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.52-3.47 (m, 4 H), 3.33 (dt, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.79 (quint, 2 H)步驟 A4 ： 製備 N -({4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲基 )-4- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯胺
使用一般程序2步驟2，自N -({4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲基)-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(78%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.35-7.22 (m, 5 H), 6.91 (d, 1 H), 5.99 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.62-3.5 (m, 4 H), 3.51 (t, 2 H), 3.19 (g, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.28 (t, 2 H), 1.45/1.33 (m, 4 H)步驟 A5 ： 製備 N 1 -({4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲基 )-4- 溴 -3- 甲苯 -1,2- 二胺
使用一般程序2步驟3，自N -({4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲基)-4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29 (m, 5 H), 6.7 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.7 (m, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.1 (m, 1 H), 3.6 (m, 4 H), 3.5 (t, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.87 (t, 2 H), 1.6-1.4 (m, 4 H)步驟 A6 ： 製備 1-({4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲基 )-5- 溴 -4- 甲基 -1H - 苯丙三唑
使用一般程序2步驟4，自N 1 -({4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲基)-4-溴-3-甲苯-1,2-二胺(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(棕色固體，80%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (m, 2 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.68/3.52 (m, 4 H), 3.61 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 1.71 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H)步驟 A7 ： 製備 (2E )-3-[1-({4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙 -2- 烯酸乙酯
將1-({4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲基)-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量，3 g，6.75 mmol)、(2E )-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)丙-2-烯酸乙酯(1.1當量，1.68 g，7.43 mmol)、碳酸鈉(2.5當量，1.79 g，16.9 mmol)、Ata phos.PdCl2 催化劑(0.05當量，149 mg，0.3375 mmol)、THF (5 mL/mmol，34 mL)及水(5 mL/mmol，34 mL)之混合物在氮氣氛圍下在回流溫度下加熱2小時。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (0至50:50)作為溶離劑純化，得到標題化合物(2.61g，79%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 6.64 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.21 (q, 2 H), 3.65/3.53 (m, 4 H), 3.63 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.72 (t, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 1.29 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-[1-({4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(1S )-1- 羥乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-[1-({4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及(1S )-1-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]乙-1-醇(2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(30%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (m, 5 H), 7.05 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5 (d, 1 H), 4.8 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 4 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8 (d, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 2.2 (s, 3 H), 1.7 (t, 2 H), 1.4 (m, 4 H), 1.25 (d, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{(1R )-1-[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 乙基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-({4-[2-( 苯甲氧基 ) 乙基 ] 氧雜環己烷 -4- 基 } 甲基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-[1-({4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(1S )-1-羥乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(48%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.46/7.24 (m, 11 H), 7.13 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7 (m, 1 H), 6.89/6.82 (d, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 5.07 (m, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.6 (sl, 2 H), 4.44 (sl, 2 H), 4.41/4.32 (d, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.64/3.52 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.44-1.37 (m, 3 H), 1.4 (d, 4 H), 0.96 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 }-3-(1-{[4-(2- 羥乙基 ) 氧雜環己烷 -4- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{(1R )-1-[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]乙基}-4-甲基苯基)-3-[1-({4-[2-(苯甲氧基)乙基]氧雜環己烷-4-基}甲基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.6 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 4.5 (t, 1 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.65/3.5 (m, 6 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.6 (t, 2 H), 1.4 (m, 7 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-(1-{[4-(2- 氯乙基 ) 氧雜環己烷 -4- 基 ] 甲基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-{3-[(1R )-1-(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 乙基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}-3-(1-{[4-(2-羥乙基)氧雜環己烷-4-基]甲基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(17%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.65 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.4/4.3 (s+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (t, 2 H), 3.69/3.55 (m, 4 H), 3.21 (d, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.85 (t, 2 H), 1.5-1.3 (m+d, 7 H), 1 (2t, 3 H)步驟 5 ： 製備 [(2R )-2,4,31- 三甲基 -27,27- 二側氧基 -27λ6 - 螺 [21,26- 二氧雜 -27- 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -18,4'- 氧雜環己烷 ]-8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序11，自3-(1-{[4-(2-氯乙基)氧雜環己烷-4-基]甲基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-{3-[(1R )-1-(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(91%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 - 1.12 (m, 23 H) 1.15 - 1.33 (m, 11 H) 1.37 - 1.51 (m, 13 H) 1.58 - 1.74 (m, 25 H) 1.73 - 2.08 (m, 8 H) 2.19 - 2.39 (m, 22 H) 2.63 - 2.85 (m, 24 H) 2.92 - 3.24 (m, 11 H) 3.36 - 3.49 (m, 15 H) 3.57 - 3.81 (m, 22 H) 3.83 - 4.02 (m, 19 H) 4.26 - 4.40 (m, 8 H) 4.55 - 4.66 (m, 11 H) 4.70 - 4.92 (m, 13 H) 5.06 (dd, J=10.76, 5.99 Hz, 4 H) 5.26 (t, J=6.66 Hz, 7 H) 5.57 (br. s., 1 H) 5.68 (s, 1 H) 5.72 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 6.49 - 6.79 (m, 8 H) 6.84 - 6.99 (m, 7 H) 7.05 - 7.23 (m, 12 H) 7.26 - 7.50 (m, 7 H) 7.52 - 7.66 (m, 8 H) 7.73 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.68 Hz, 1 H)步驟 6 ： 製備實例 68
使用一般程序12，自[(2R )-2,4,31-三甲基-27,27-二側氧基-27λ6 -螺[21,26-二氧雜-27-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-18,4'-氧雜環己烷]-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(59%產率)。 C34 H38 N4 O7 S之HRMS 計算值：646.2461；[M+H]+ 實驗值：647.2535 (δ=0.2 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.16 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 1.24 (d, J=6.72 Hz, 4 H) 1.52 - 1.77 (m, 7 H) 1.78 - 1.96 (m, 5 H) 1.98 - 2.11 (m, 2 H) 2.29 (s, 4 H) 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 2.62 - 2.69 (m, 5 H) 2.81 (d, J=15.53 Hz, 4 H) 2.95 (dd, J=16.20, 6.66 Hz, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.43 (d, J=17.85 Hz, 3 H) 3.59 - 3.82 (m, 8 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.52 - 4.72 (m, 3 H) 4.73 - 4.82 (m, 3 H) 4.93 (br. s., 1 H) 5.26 (q, J=6.44 Hz, 3 H) 5.53 (d, J=2.69 Hz, 2 H) 6.60 - 6.76 (m, 3 H) 6.85 - 6.96 (m, 4 H) 7.14 (s, 2 H) 7.19 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H)實例 69 ： [ 4,31- 二甲基 -19,27,27- 三側氧基 -26- 氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,20- 五氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ：製備 3-{5-[(1E )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 } 丙酸
將(2E )-3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量，2 g，6.91 mmol)溶解於MeCN (10 mL)及水(10 mL)中，接著添加3-碘-1,2-伸苯基二乙酸酯(2.2當量，4.90 g，15.2 mmol)及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基(0.2當量，0.216 g，1.38 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。反應完成後，用Na2 S2 O3 水溶液及Na2 CO3 水溶液(25-25 mL)淬滅混合物，隨後用EtOAc洗滌。分離各層且用檸檬酸將水相之pH調節至3-4。用EtOAc萃取混合物，分離各層，經MgSO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。用水處理固體殘餘物，濾出沈澱物且乾燥，得到標題化合物(1.731 g，83%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.6 (m, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3 (t, 2 H), 2.8 (sl, 3 H), 1.3 (t, 3 H)步驟 A2 ： 製備 (2E )-3-{1-[3-( 苯甲氧基 )-3- 側氧基丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙 -2- 烯酸乙酯
在氬氣氛圍下將3-{5-[(1E )-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基}丙酸(1當量，1.724 g，5.684 mmol)溶解於DCM (70 mL)中，接著向溶液中添加DMF (0.2當量，0.09 mL，1.1 mmol)。將混合物冷卻至0℃，隨後添加乙二醯氯(9當量，6.49 g，4.33 mL，51.1 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著在室溫下再攪拌1小時。濃縮反應混合物且將殘餘物懸浮於DCM (15 mL)中。在氬氣氛圍下將苯基甲醇(1.2當量，0.74 g，0.71 mL，6.82 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。逐滴添加醯氯於DCM中之懸浮液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用水洗滌，接著用鹽水洗滌。分離有機相且經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(1.607 g，72%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.25 (2m, 5 H), 6.65 (d, 1 H), 5 (s, 2 H), 4.9 (t, 2 H), 4.2 (q, 2 H), 3.2 (t, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.3 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-{1-[3-( 苯甲氧基 )-3- 側氧基丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-{1-[3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(1當量，0.859 g，2.18 mmol)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.1當量，0.596 g，2.40 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(0.729 g，62%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.3/7.2 (m, 5 H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 5 (t, 1 H), 4.85 (t, 3 H), 4.4 (d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.1 (m, 4 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 C1 ：製備 6- 氰基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將6-溴-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，5.95 g，22.5 mmol)溶解於DCM (225 mL)中，接著添加TEA (1.1當量，2.51 g，3.45 mL，24.8 mmol)、N ,N -二甲基吡啶-4-胺(0.1當量，275 mg，2.25 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(1.1當量，5.41 g，24.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物倒入500 mL 0.1 M HCl溶液中。將有機相分離，用500 mL 0.1 M HCl溶液(2×)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到6-溴-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(定量產率)。將粗產物(1當量，5 g，13.73 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(80 mL)中，接著添加鋅(0.5當量，449 mg，6.86 mmol)及氰化鋅(1當量，1.612 g，13.73 mmol)。將混合物用氬氣脫氣，接著添加雙(三-三級丁基膦)鈀(0)催化劑(0.1當量，424 mg，1.73 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物4小時。過濾混合物，用EtOAc洗滌過濾之固體，在高真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中，隨後用鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(2.704 g，63%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (d, 1 H), 8 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 1.5 (s, 9 H)步驟 C2 ：製備 [(2,2- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -6- 基 ) 甲基 ] 胺基甲酸苯甲酯
將6-氰基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-甲酸三級丁酯(1當量，1 g，3.22 mmol)溶解於7M NH3 於MeOH (10 mL)中之溶液中，且添加阮尼鎳催化劑(5當量，945 mg，16.11 mmol)。將反應混合物在大氣壓下氫化4小時。反應完成後，過濾混合物，濃縮濾液，得到粗6-(胺甲基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(66%產率)，將其溶解於THF (2.5 mL)中。添加NaHCO3 (1.1當量)，接著逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.1當量)，且在室溫下攪拌混合物2小時。混合物用水及EtOAc稀釋，分離之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮以得到粗產物，其藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc作為溶離劑純化，得到標題化合物(46%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.5 (m, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.5 (s, 2 H), 4.2 (d, 2 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-({[( 苯甲氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 甲基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-{1-[3-( 苯甲氧基 )-3- 側氧基丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序7，自[(2,2-二側氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-6-基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(1當量，571 mg，1.64 mmol)及3-{1-[3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1.1當量，930 mg，1.80 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.017 g，73%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4-7.1 (m, 16 H), 5.05/5 (2s, 4 H), 4.9 (t, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 4.5 (2d, 2 H), 4.2 (m, 4 H), 3.9 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 3.1 (t, 1 H), 2.8 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{5-[1-(3-{[6-( 胺甲基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁 噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -1- 基 } 丙酸
使用一般程序8，自3-(3-{[6-({[(苯甲氧基)羰基]胺基}甲基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-{1-[3-(苯甲氧基)-3-側氧基丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，1.01 g，1.19 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(844 mg，97%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.8 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.2 (m, 4 H), 4.8 (m, 3 H), 4.3/4.15 (2d, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4/3.8 (2d, 2 H), 3.95 (q, 2 H), 3.2 (d, 2 H), 2.8/2.65 (s+2m, 5 H), 2.2 (sl, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備實例 69
將3-{5-[1-(3-{[6-(胺甲基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-1-基}丙酸(1當量，830 mg，1.13 mmol)溶解於DCM (340 mL)中，接著添加TEA (5當量，574 mg，0.791 mL，5.67 mmol)、1H -苯丙三唑-1-醇(1.5當量，256 mg，1.7 mmol)及3-{[(乙基亞胺基)亞甲基]胺基}-N ,N -二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(1.5當量，326 mg，1.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物濃縮至50 mL，且用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。用DCM萃取水相。合併之有機相用10%檸檬酸水溶液洗滌，用水洗滌，隨後用鹽水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮乙得到粗[4,31-二甲基-19,27,27-三側氧基-26-氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16,20-五氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸乙酯(53%產率)，其使用一般程序12進行反應，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(45 mg，13%)。 C29 H29 N5 O6 S之HRMS 計算值：575.1838；[M+H]+ 實驗值：576.1913 (δ=0.3 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.1 (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.65/7.6 (d, 2 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.25 (d+dd, 2 H), 7.1 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.05/4.95 (m, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.7/4 dd, 2 H), 4.3/3.9 (2d, 2 H), 4.1/3.7 (d, 2 H), 3/2.8 (m, 2 H), 3 (m, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (sl, 3 H)實例 70 ： [4,36- 二甲基 -32,32- 二側氧基 -26,31- 二氧雜 -32λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜七環 [25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .020,25 .030,34 ] 三十七 -3(37),4,6,9(36),10,12,14,20,22,24,27,29,34- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸 步驟 C1 ：製備 1-(4- 甲氧基苯氧基 )-2- 硝基苯
將4-甲氧基苯酚(1當量，6.207 g，50 mmol)及1-氟-2-硝基苯(1當量，7.055 g，0.05 mol)溶解於二㗁烷(50 mL)中且向溶液中添加K2 CO3 (2當量，13.821 g，0.1 mol)。將混合物在100℃下攪拌23小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且濾出有機鹽。在減壓下濃縮濾液，且藉由用庚烷濕磨來純化殘餘物，獲得標題化合物(黃色晶體，11.96 g，98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)步驟 C2 ：製備 4-(2- 硝基苯氧基 ) 苯酚
在0℃下將1-(4-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯(1當量，11.96 g，0.04878 mol)溶解於DCM (300 mL，4.680 mol)中。逐滴添加三硼硼烷(1.2當量，14.66 g，0.05853 mol)於20 mL DCM中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋且藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至66:33)作為溶離劑來純化，得到標題化合物(11.11 g，黃色晶體，98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.52 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.82 (m, 2H)步驟 C3 ：製備 2- 羥基 -5-(2- 硝基苯氧基 ) 苯甲醛
將4-(2-硝基苯氧基)苯酚(1當量，11.11 g，0.04805 mol)溶解於1,2-二氯乙烷(150 mL)中，接著添加二氯化鎂(5當量，22.88g, 0.2403 mol)及TEA (6當量，29.18 g，0.2883 mol，40.19mL)。添加多聚甲醛(10當量，14.42 g，0.4805 mol)且將混合物在40℃下攪拌一小時，隨後在70℃下攪拌12小時。冷卻之混合物用DCM (300 mL)稀釋且用3×50 mL 1M HCl水溶液洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈淡棕色晶體狀之標題化合物(11.89 g，95%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.8 (br., 1 H), 10.24 (s, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 7.66 (ddd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.33 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H)步驟 C4 ：製備 6-(2- 硝基苯氧基 )-2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
將氯磺醯異氰酸酯(4當量，25.20 g，15.50 mL，0.1781 mol)冷卻至0℃且在0℃下經30分鐘逐滴添加HCOOH (4當量，8.196 g，6.72 mL，0.1781 mol)。形成白色沈澱物。使反應混合物在30分鐘內升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。再次將混合物冷卻至0℃且逐滴添加2-羥基-5-(2-硝基苯氧基)苯甲醛(1當量，11.54 g，0.04452 mol)於NMP (75 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。小心地倒入100 mL cc. NH4 Cl溶液中，形成橙色沈澱物，其在過濾及真空乾燥之後得到呈橙色晶體狀之標題化合物(6.71 g，47%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.15 (s, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.78 (td, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.48 (td, 1 H), 7.36 (dd, 1 H)步驟 C5 ： 製備 6-(2- 硝基苯氧基 )-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮
在0℃下將6-(2-硝基苯氧基)-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，7.65 g，23.9 mmol)溶解於EtOH (250 mL)中，且將氰基硼氫化鈉(1.2當量，1.8 g，28.7 mmol)逐份添加至溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將溶劑蒸發至乾燥。淡黃色油狀物分配於EtOAc與水之間。分離有機層且用EtOAc (2×30 mL)萃取水相。合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱上之正相急驟層析用庚烷-EtOAc (100:0至50:50)作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.25 g，16%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (t, 1 H), 8.08 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.18 (dm, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H)步驟 A1 ： 製備 (2E )-3-(4- 甲基 -1-{2-[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 乙基 }-1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙 -2- 烯酸乙酯
在0℃下向6-(2-硝基苯氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量，1.38 g，5 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加4-甲苯-1-磺酸單水合物(0.01當量，9.5 mg，0.05 mmol)，接著添加3,4-二氫-2H -哌喃(1.1當量，0.463 g，5.5 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。用飽和NaHCO3 (30 mL)淬滅混合物且分離各相。水相用DCM (30 mL)萃取，且合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到標題化合物(1.7 g，95%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.93/4.88 (m+m, 2 H), 4.53 (dd, 1 H), 4.21 (q, 2 H), 4.05/3.84 (m+m, 2 H), 3.36/3.29 (m+m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 1.58-1.19 (m, 6 H), 1.27 (t, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3-(4- 甲基 -1-{2-[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 乙基 }-1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸
將(2E )-3-(4-甲基-1-{2-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]乙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量，4.85 g，13.5 mmol)於二㗁烷(80 mL)及水(40 mL)中之懸浮液用N2 脫氣，接著添加[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.4當量，4.69 g，18.9 mmol)及TEA (1.6當量，2.18 g，21.6 mmol)。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體催化劑(0.05當量，0.333 g，0.675 mmol)，且將反應混合物在80℃下加熱30分鐘，接著在室溫下加熱隔夜。反應混合物用水及EtOAc稀釋，將有機相分離，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物，其經由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (50:50)作為溶離劑純化，得到標題化合物(深色油，5.11 g，79%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.62 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (brs., 1 H), 7.09/7.07 (dd/dd, 1 H), 7.02/7.01 (d/d, 1 H), 4.99/4.98 (t/t, 1 H), 4.9-4.78 (m, 2 H), 4.83 (m, 1 H), 4.51 (dm, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.01/3.82 (m+m, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.33-3.2 (m, 2 H), 3.13 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.54-1.18 (m, 6 H), 1 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(4- 甲基 -3-{[6-(2- 硝基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 } 苯基 )-3-(4- 甲基 -1-{2-[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 乙基 }-1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
將3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基-1-{2-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]乙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸(1當量，3.277 g，6.804 mmol)溶解於THF (30 mL)中。向此溶液中添加溶解於THF (10 mL)中之6-(2-硝基苯氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.39當量，3.04 g，9.43 mmol)及PPh3 (2當量，3.570 g，13.61 mmol)。冷卻混合物至約5℃，逐滴添加DIAD (2當量，2.897 g，2.821 mL，13.61 mmol)且在45℃下加熱混合物1小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到粗產物，其經由正相矽膠層析使用DCM-MeOH (99:1)作為溶離劑純化，得到標題化合物(橙色固體，5.3 g，99%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.82 (m, 2 H), 4.48 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 4.26/4.23 (d+d, 2 H), 3.99/3.8 (m+m, 2 H), 3.89 (q, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.73/2.72 (s/s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.5-1.13 (m, 6 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 3-[1-(2- 羥乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-(4- 甲基 -3-{[6-(2- 硝基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 丙酸乙酯
將3-(4-甲基-3-{[6-(2-硝基苯氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}苯基)-3-(4-甲基-1-{2-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]乙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，3.091 g，3.933 mmol)溶解於THF (16 mL)及EtOH (2 mL)中。添加磷鎢酸水合物(0.1當量，0.1368 g，0.3933 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應完成後，將混合物濃縮至乾燥。將粗固體產物分配於EtOAc與水之間。分離之有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到標題化合物(棕色固體，2.8 g，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.64 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.81 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-[1-(2- 氯乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-(4- 甲基 -3-{[6-(2- 硝基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 丙酸乙酯
將3-[1-(2-羥乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-(4-甲基-3-{[6-(2-硝基苯氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}苯基)丙酸乙酯(1當量，2.8 g，4.0 mmol)溶解於DCM (30 mL)中。在室溫下緩慢添加亞硫醯氯(3當量，1.4 g，12 mmol)。在45℃下加熱反應混合物1.5小時。反應完成後，將混合物濃縮至乾燥。粗產物分配於EtOAc與水之間，將有機相用碳酸氫鈉溶液飽和水溶液洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到標題化合物(2.9 g，棕色固體，97%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dm, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.99 (t, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備 3-(3-{[6-(2- 胺基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-(2- 氯乙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
將溶解於EtOH (10 mL)及水(3 mL)中的3-[1-(2-氯乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-(4-甲基-3-{[6-(2-硝基苯氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}苯基)丙酸乙酯(1當量，2.78 g，3.86 mmol)、鐵粉(10當量，2160 mg，38.6 mmol)及NH4 Cl (0.5當量，103 mg，1.93 mmol)之混合物在80℃下加熱1.5小時。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用Na2 CO3 飽和水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，在減壓下蒸發且真空乾燥隔夜，得到標題化合物(2.314 g，棕色固體，87%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.84 (dm, 1 H), 6.81 (dm, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 5 (t, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備 [4,36- 二甲基 -32,32- 二側氧基 -26,31- 二氧雜 -32λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,19- 五氮雜七環 [25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .020,25 .030,34 ] 三十七 -3(37),4,6,9(36),10,12,14,20,22,24,27,29,34- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-(3-{[6-(2-胺基苯氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[1-(2-氯乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量，1.12 g，1.62 mmol)溶解於丙腈(50 mL)中且在室溫下添加碘化鈉(5當量，1.22 g，8.11 mmol)。在100℃下加熱反應混合物35小時。將混合物濃縮至乾燥，接著分配於水與EtOAc之間。將有機相分離且經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗產物，其經由製備型逆相層析使用TFA水溶液-MeCN作為溶離劑純化，得到標題化合物(360 mg，黃色粉末，34%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純最終中間物。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.39 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (dd, 1 H), 4.95/4.83 (dt+dt, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.27/4.1 (d+d, 2 H), 4.21/4.15 (d+d, 2 H), 3.87 (q, 2 H), 3.79/3.68 (m+m, 2 H), 3.08/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.95 (t, 3 H)步驟 7 ：製備實例 70
使用一般程序12，自[4,36-二甲基-32,32-二側氧基-26,31-二氧雜-32λ6 -硫雜-1,14,15,16,19-五氮雜七環[25.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .020,25 .030,34 ]三十七-3(37),4,6,9(36),10,12,14,20,22,24,27,29,34-三癸烷-8-基]乙酸乙酯E1 (1當量)或E2 (1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(分別為58% - 92%產率)。實例 70a (E1) C33 H31 N5 O6 S之HRMS 計算值：625.1995；[M+H]+ 實驗值：626.2062 (δ = -0.9 ppm)實例 70b (E2) C33 H31 N5 O6 S之HRMS 計算值：625.1995；[M+H]+ 實驗值：626.2062 (δ = -0.9 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (brs, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.47 (brs, 1 H), 4.95/4.82 (t+d, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.27/4.09 (d+d, 2 H), 4.2/4.14 (d+d, 2 H), 3.79/3.68 (t+d, 2 H), 2.99/2.87 (dd+dd, 2 H), 2.7 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 155, 146.3, 146.2, 143.8, 141.6, 140.2, 136.4, 136.1, 133.1, 132.1, 131.4, 130.2, 129, 127.2, 127.1, 125.4, 120.1, 119.7, 119.3, 118.6, 117, 116.1, 111.8, 108.1, 51.9, 48.8, 47.6, 44.3, 41.2, 41.2, 18.6, 13.3實例 71 ： [4,37- 二甲基 -33,33- 二側氧基 -27,32- 二氧雜 -33λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,20- 五氮雜七環 [26.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .031,35 ] 三十八 -3(38),4,6,9(37),10,12,14,21,23,25,28,30,35- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-[4- 甲基 -3-[[6-(2- 硝基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -4H-1,2λ6,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3- 基 ] 甲基 ] 苯基 ]-3-[4- 甲基 -1-(3- 四氫哌喃 -2- 基氧丙基 ) 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
將3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基-1-{3-[(氧雜環己烷-2-基)氧基]丙基}-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，1890 mg，3.81 mmol)溶解於THF (25 mL)中，接著添加6-(2-硝基苯氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.5當量，1.8 g，5.58 mmol)及PPh3 (3.2當量，3.2 g，12.2 mmol)。在惰性氛圍(N2 )下將混合物冷卻至5℃且逐滴添加DIAD (3.11當量，2.4 g，11.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑，藉由正相矽膠急驟層析用庚烷-EtOAc (50:50)作為溶離劑來純化粗產物，以獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(2.04 g，67%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.68 (t, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.6/3.31 (m+m, 2 H), 3.57/3.24 (m+m, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.11 (m, 2 H), 1.67-1.29 (m, 6 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-[1-(3- 羥丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-(4- 甲基 -3-{[6-(2- 硝基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 丙酸乙酯
將3-[4-甲基-3-[[6-(2-硝基苯氧基)-2,2-二側氧基-4H-1,2λ6,3-苯并㗁噻𠯤-3-基]甲基]苯基]-3-[4-甲基-1-(3-四氫哌喃-2-基氧丙基)苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量，2.03 g，2.54 mmol)溶解於EtOH (40 mL)及THF (25 mL)中，接著向溶液中添加對甲苯磺酸吡錠(0.1當量，64 mg，0.127 mmol)。在55℃下攪拌反應混合物隔夜。反應完成後，蒸發溶劑，用DCM稀釋混合物且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。分離各層，有機層經MgSO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.8 g，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.65 (t, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.35 (q, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 3 ：製備 3-[1-(3- 氯丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-(4- 甲基 -3-{[6-(2- 硝基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序10，自3-[1-(3-羥丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-(4-甲基-3-{[6-(2-硝基苯氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}苯基)丙酸乙酯(1當量，1.8 g，2.5 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.8 g，定量產率，棕色油)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.09 (dd, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.58 (t, 2 H), 3.15 (d, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.31 (quint., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備 3-(3-{[6-(2- 胺基苯氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[1-(3- 氯丙基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序1步驟3，自3-[1-(3-氯丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-(4-甲基-3-{[6-(2-硝基苯氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}苯基)丙酸乙酯(1當量，1.8 g，2.5 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(1.41 g，82%產率，棕色固體)。 C36 H38 ClN5 O6 S之HRMS 計算值：703.2231；[M+H]+ 實驗值：704.2301 (δ = -0.4 ppm)步驟 5 ： 製備 [4,37- 二甲基 -33,33- 二側氧基 -27,32- 二氧雜 -33λ6 - 硫雜 -1,14,15,16,20- 五氮雜七環 [26.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .031,35 ] 三十八 -3(38),4,6,9(37),10,12,14,21,23,25,28,30,35- 三癸烷 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-(3-{[6-(2-胺基苯氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[1-(3-氯丙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量，500 mg，0.7100 mmol)溶解於丙腈(25 mL)中，且在室溫下添加碘化鈉(2當量，213 mg，1.420 mmol)。將混合物加熱至100℃且回流5小時。添加K2 CO3 (2當量，196 mg，1.420 mmol)且在100℃下攪拌混合物6小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物分配於DCM與水之間。分離有機層且用1M HCl水溶液，接著用NaHCO3 飽和水溶液洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，且在過濾之後在減壓下蒸發。藉由逆相層析使用水-MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(125 mg，0.187 mmol，26%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.64 (t, 1 H), 5.05 (brt, 1 H), 4.85 (t, 1 H), 4.74/4.56 (dt+dt, 2 H), 4.29/4.11 (d+d, 2 H), 4.21/4.09 (d+d, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.29/3.01 (m+m, 2 H), 3.16 (d, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 6 ： 製備實例 71
使用一般程序12，自[4,37-二甲基-33,33-二側氧基-27,32-二氧雜-33λ6 -硫雜-1,14,15,16,20-五氮雜七環[26.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .021,26 .031,35 ]三十八-3(38),4,6,9(37),10,12,14,21,23,25,28,30,35-三癸烷-8-基]乙酸乙酯(1當量，170 mg，0.25 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(135 mg，83%產率, 白色固體)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 71a (E1 ，光學純度： 97.9%) C34 H33 N5 O6 S之HRMS 計算值：639.2151；[M+H]+ 實驗值：640.2231 (δ = 1.0 ppm)實例 71b (E2 ，光學純度 ＞99.9%) C34 H33 N5 O6 S之HRMS 計算值：639.2151；[M+H]+ 實驗值：640.2226 (δ = 0.3 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.32 (brs, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 5.04 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.73/4.55 (dt+dt, 2 H), 4.28/4.14 (d+d, 2 H), 4.2/4.09 (d+d, 2 H), 3.28/3.02 (m+m, 2 H), 2.96 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.19 (qn, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 154.7, 146.5, 146.1, 143.1, 142.4, 140.4, 137, 135.7, 132, 131.7, 131.3, 129.8, 129.3, 127.7, 127.3, 126, 120.1, 119.5, 118.9, 118.1, 117.2, 116.7, 113, 107.3, 51.5, 49.1, 45, 42.5, 41.6, 39.6, 28.3, 18.4, 13.3實例 72 ： [4- 甲基 -10,25,25- 三側氧基 -19,24- 二氧雜 -25 λ 6 - 硫雜 -1,9,12,13,14- 五氮雜五環 [18.5.3.13,7 .111,14 .023,27 ] 三十 -3(30),4,6,11(29),12,20,22,27- 八烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ：製備 [(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 甲氧基 ]( 三級丁基 ) 二苯基矽烷
在10℃下攪拌(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(1當量，20 g，99 mmol)、咪唑(3當量，20 g，297 mmol)及DCM (250 mL)之混合物。添加三級丁基(氯)二苯基矽烷且在此溫度下攪拌混合物1小時。反應完成後，用水(300 mL)淬滅混合物，用DCM萃取所得混合物，分離各層。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-DCM (100:0至50:50)作為溶離劑純化。獲得呈無色固體狀之標題化合物(44 g，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (m, 4 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44 (m, 6 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.04 (s, 9 H)步驟 2 ： 製備 1-[3-({[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ] 乙 -1- 酮
在-78℃下在惰性氛圍下向[(5-溴-2-甲基苯基)甲氧基](三級丁基)二苯基矽烷(1當量，20 g，45.5 mmol)於THF (364 mL，8 mL/ mmol)中之攪拌溶液中逐滴添加丁基鋰(2.6 M, 2當量，35 mL，91 mmol)，且將混合物在此溫度下攪拌隔夜。在-78℃下逐滴添加N,N-二甲基乙醯胺(3當量，14.1 g，137 mmol)且在-78℃下再攪拌混合物1小時。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應完成後，將混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，分離各層。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc-EtOH (100:0:0至70:22.5:7.5)作為溶離劑純化。獲得呈無色固體狀之標題化合物(9.5 g，47%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm: 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 4 H), 7.4 (td+d, 6 H), 7.2 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.1 (q, 9 H)步驟 3 ： 製備 3-[3-({[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ]-3- 側氧基丙酸甲酯
在室溫下向1-[3-({[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基苯基]乙-1-酮(1當量，9.5 g，23.6 mmol)於碳酸二甲酯(11當量，23.4 g，259.6 mmol)中之攪拌溶液中添加NaH (2當量，1.88 g，12 mmol，47.2 mmol，60 wt%於礦物油中)。將混合物在95℃下加熱4小時。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取所得混合物。分離各層，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-DCM (100:0至0:100)作為溶離劑純化。獲得呈無色油狀之標題化合物(7.9 g，73%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.65 (m, 4 H), 7.51-7.4 (m, 6 H), 7.33 (d, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.05 (s, 9 H)步驟 4 ： 製備 3- 胺基 -3-[3-({[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
將3-[3-({[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基苯基]-3-側氧基丙酸甲酯(1當量，7.9 g，17 mmol)、乙酸銨(5當量，6.6 g，86 mmol)及MeOH (86 mL，5 mL/mmol)之混合物在回流溫度下攪拌隔夜。反應完成後，在減壓下蒸發溶劑，得到呈油狀之3-[3-({[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基苯基]-3-亞胺基丙酸甲酯。將粗產物溶解於AcOH (43 mL，2.5 mL/mmol)中且在10℃下將硼氫化鈉緩慢添加至混合物中。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用K2 CO3 飽和水溶液淬滅混合物，所得混合物用EtOAc萃取。分離各層，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟(7.4 g油，75%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (dd, 4 H), 7.4 (m, 7 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 4.25 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 2.65 (2dd, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1 (s, 9 H)步驟 5 ： 製備 3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-[3-({[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
在室溫下向3-胺基-3-[3-({[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯(1當量，4 g，7.02 mmol)於DCM (56 mL，8 mL/mmol)中之攪拌溶液中添加TEA (1.2當量，2.5 mL，18 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(1.2當量，1.84 g，8.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。反應完成後，將混合物用水稀釋，隨後用EtOAc萃取。分離有機層且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾燥。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc-EtOH (100:0:0至70:22.5:7.5)作為溶離劑純化。獲得呈無色油狀之標題化合物(3.7 g，92%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (m, 4 H), 7.4 (m, 9 H), 7.1 (dd+d, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (2dd, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.3 (m, 9 H), 1 (s, 9 H)步驟 6 ： 製備 3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
將3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-[3-({[三級丁基( 二苯基)矽基]氧基}甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯(1當量，16.4 g，29.3 mmol)、四丁基氟化銨(1當量，26.4 g，29.3 mmol)及THF (234 mL，8 mL/mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。反應完成後，用NaHCO3 飽和水溶液淬滅混合物，用EtOAc萃取所得混合物。分離各層，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (80:20至30:70)作為溶離劑純化。獲得呈無色油狀之標題化合物(8.55 g，90%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (d, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.73/2.62 (2dd, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H)步驟 7 : 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸甲酯
使用一般程序7，自3-[(三級丁氧基羰基 )胺基]-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸甲酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(9 g，81%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.42 (t, 2 H), 7.38 (t, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.18 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7 (d, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.9 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.76/2.7 (2dd, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H)步驟 8 ： 製備 3-(3-{[6-(4- 溴丁氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁 噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸甲酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[(三級丁氧基羰基 )胺基]丙酸甲酯(1當量)作為反應物起始，獲得3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸甲酯(4.3 g，62%產率)。在室溫下向粗產物(0.5 g，1 mmol，7.35 mL)於MeCN (10 mL/mmol，10 mL)中之溶液中添加1,4-二溴丁烷(1.5當量，0.2 mL，46.5 mmol)及Cs2 CO3 (3當量，0.6 g，3 mmol)，且將混合物攪拌隔夜。反應完成後，蒸發溶劑。藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(59:41至5:95)純化粗產物，得到標題化合物(345 mg白色固體，50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45/4.2 (s+m, 4 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H)步驟 9 ： 製備 3-(3-{[6-(4- 疊氮基丁氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ] 丙酸甲酯
將3-(3-{[6-(4-溴丁氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(1當量，345 mg，0.538 mmol)、疊氮化鈉(2.3當量，80 mg，1.23 mmol)及DMF (10 mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用冰冷的水淬滅混合物，用EtOAc萃取所得混合物。分離各層，有機層經Na2 SO4 乾燥且過濾。減壓蒸發溶劑。粗產物藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(100:0至0:100)純化，得到標題化合物(290mg白色固體，50%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 (d, 1 H), 7.25-7.15 (m, 3 H), 7.12 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (2d, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.77/2.68 (2dd, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.8-1.65 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H)步驟 10 ： 製備 1-[4-({3-[(5-{1-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 }-2- 甲基苯基 ) 甲基 ]-2,2- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -6- 基 } 氧基 ) 丁基 ]-1H -1,2,3- 三唑 -4- 甲酸三級丁酯
在室溫下向3-(3-{[6-(4-疊氮基丁氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(1當量，225 mg，0.372 mmol)於三級丁醇(1.86 mL，5 mL/mmol)及水(0.75 mL，2 mL/mmol)中之攪拌溶液中添加丙-2-炔酸三級丁酯(1當量，47 mg，0.372 mmol)、硫酸銅(0.06當量，3.6 mg，0.022 mmol)及抗壞血酸鈉(0.2當量，15 mg，0.075 mmol)，且將混合物攪拌24小時. 用0.1 M HCl水溶液淬滅反應物，所得混合物用EtOAc萃取。分離各層，有機層經Na2 SO4 乾燥且過濾。減壓蒸發溶劑。粗產物藉由正相矽膠層析使用DCM-EtOAc (100:0至80:20)作為溶離劑純化。獲得呈無色油狀之標題化合物(263 mg，96%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.68 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 3 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.2 (m, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.7 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H), 1.5 (s, 9 H), 1.3 (s, 9 H)步驟 11 ：製備 1-{4-[(3-{[5-(1- 胺基 -3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-2- 甲基苯基 ] 甲基 }-2,2- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -6- 基 ) 氧基 ] 丁基 }-1H -1,2,3- 三唑 -4- 甲酸鹽酸鹽
在0℃下向1-[4-({3-[(5-{1-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲氧基-3-側氧基丙基}-2-甲基苯基)甲基]-2,2-二側氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-6-基}氧基)丁基]-1H -1,2,3-三唑-4-甲酸三級丁酯(1當量，200 mg，0.274 mmol)於二㗁烷(10 mL/mmol，2.74 mL)中之溶液中添加HCl (4M於二㗁烷中) (5.5當量，0.377 mL)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌4小時。反應完成後，在減壓下將揮發物蒸發至乾燥。粗產物不經進一步純化即使用(174 mg，定量產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.8-8.4 (m, 3 H), 8.71 (s, 1 H), 7.4 (dd+d, 2 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7 (dd+d, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.5 (t, 2 H), 4.25 (m, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.12/2.98 (2dd, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H), 1.7 (m, 2 H)步驟 12 ： 製備 [4- 甲基 -10,25,25- 三側氧基 -19,24- 二氧雜 -25λ6 - 硫雜 -1,9,12,13,14- 五氮雜五環 [18.5.3.13,7 .111,14 .023,27 ] 三十 -3(30),4,6,11(29),12,20,22,27- 八烯 -8- 基 ] 乙酸甲酯
將1-{4-[(3-{[5-(1-胺基-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-2-甲基苯基]甲基}-2,2-二側氧基-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-6-基)氧基]丁基}-1H -1,2,3-三唑-4-甲酸鹽酸鹽(1當量，154 mg，0.252 mmol)溶解於DCM (126 mL，500 mL/mmol)中，接著添加TEA (5當量，0.176 mL，1.262 mmol)、苯丙三唑-1-醇(1.2當量，41 mg，0.303 mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.2當量，58 mg，0.303 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用30 mL水淬滅且用DCM萃取。將有機相分離，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其藉由逆相層析使用水-MeCN梯度溶離(64:36至28:72)純化，得到標題化合物(43 mg白色固體，31%產率)。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.2 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6 (d, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 4.7/4.38 (2m, 2 H), 4.3 (2d, 2 H), 4.18/4.05 (2d, 2 H), 4/3.61 (2m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.2/3.1 (2m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.4-1.9 (m, 4 H)步驟 13 ： 製備實例 72
使用一般程序12，自[4-甲基-10,25,25-三側氧基-19,24-二氧雜-25λ6 -硫雜-1,9,12,13,14-五氮雜五環[18.5.3.13,7 .111,14 .023,27 ]三十-3(30),4,6,11(29),12,20,22,27-八烯-8-基]乙酸甲酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，定量產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 72a (E1) C25 H27 N5 O7 S之HRMS 計算值：541.1631；[M+H]+ 實驗值：542.1709 (δ=0.9 ppm)實例 72b (E2) C25 H27 N5 O7 S之HRMS 計算值：541.1631；[M+H]+ 實驗值：542. 1708 (δ=0.7 ppm) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (m, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.53/3.99 (dd, 2 H), 4.39/3.77 (dd, 2 H), 3.39/2.81 (2m, 2 H), 2.84/2.72 (2dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.16-1.7 (m, 4 H)實例 73 ： [4,10,14- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -17,23,28- 三氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,12,13,14- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,16 .011,15 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,15,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 A1 ： 製備 3-(1,4- 二甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1,4-二甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸甲酯(1當量)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.3當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(橙色固體，88%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.4 (d, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.18/3.13 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H)步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1,4- 二甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸甲酯
使用一般程序7，自3-(1,4- 二甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸甲酯 (1當量)及6-( 苯甲氧基 )-3,4- 二氫 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -2,2- 二酮 (1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(米色固體發泡體，84%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.21 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.85 (t, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.22/4.19 (d+d, 2 H), 4.2 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.22/3.17 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(7- 溴 -1,4- 二甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸甲酯
將3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1,4-二甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸甲酯(1當量，1 g，1.59 mmol)溶解於硝基甲烷(20 mL)中，接著添加Oxone ® (3當量，2.31 g，4.79 mmol)及溴化鉀(1.2當量，0.23 g，1.92 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜，用DCM (30 mL)稀釋且用水(50 mL)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物(35%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 (s, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.24 (d, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(7-{[5-( 苯甲氧基 ) 戊基 ] 氧基 }-1,4- 二甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸甲酯
將3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(7-溴-1,4-二甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸甲酯(1當量，391 mg，0.554 mmol)溶解於甲苯(20 mL)中，接著添加5-苯甲氧基戊-1-醇(10當量，1.07 g，5.54 mmol)、Cs2 CO3 (10當量，1.81 g，5.54 mmol)、2-(二-三級丁基膦基)-1,1'-聯萘(0.1當量，22 mg，0.055 mmol)及二乙酸鈀催化劑(0.08當量，10 mg，0.044 mmol)。在70℃下在惰性氛圍下攪拌反應混合物3天。蒸發溶劑，接著用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋混合物。分離有機相，用另外3×20 mL EtOAc萃取水相。合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN梯度溶離(95:5至0:100)純化，得到標題化合物(無色固體，11%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47-7.19 (m, 12 H), 7.13 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.8 (t, 1 H), 4.47/4.42 (d+d, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.29 (s, 3 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (m+m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.84-1.03 (m, 6 H)步驟 4 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{7-[(5- 羥戊基 ) 氧基 ]-1,4- 二甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸甲酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(7-{[5-(苯甲氧基)戊基]氧基}-1,4-二甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸甲酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，82%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.36 (d+d, 2 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.16 (d+d, 2 H), 4.16/4.07 (m+m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.23/3.19 (m+m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.85-1.43 (m, 6 H)步驟 5 ： 製備 3-{7-[(5- 氯戊基 ) 氧基 ]-1,4- 二甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 } 丙酸甲酯鹽酸鹽
使用一般程序10，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-{7-[(5-羥戊基)氧基]-1,4-二甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸甲酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰白色固體發泡體，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.79 (t, 1 H), 4.42/4.37 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.23/4.17 (d+d, 2 H), 4.17/4.07 (m+m, 2 H), 3.66 (t, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.24/3.19 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H)步驟 6 ：製備 [4,10,14- 三甲基 -29,29- 二側氧基 -17,23,28- 三氧雜 -29λ6 - 硫雜 -1,12,13,14- 四氮雜六環 [22.5.3.13,7 .19,16 .011,15 .027,31 ] 三十四 -3(34),4,6,9(33),10,12,15,24,26,31- 十烯 -8- 基 ] 乙酸甲酯
使用一般程序11，自3-{7-[(5-氯戊基)氧基]-1,4-二甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}丙酸甲酯鹽酸鹽(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(米色固體，19%)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.4 (dd, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 4.77 (t, 1 H), 4.42/4.26 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.29/4.07 (m+m, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 4.11/4.05 (d+d, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.32/3.18 (dd+dd, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.1-1.58 (m, 6 H)步驟 7 ： 製備實例 73
使用一般程序12，自[4,10,14-三甲基-29,29-二側氧基-17,23,28-三氧雜-29λ6 -硫雜-1,12,13,14-四氮雜六環[22.5.3.13,7 .19,16 .011,15 .027,31 ]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,15,24,26,31-十烯-8-基]乙酸甲酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，72%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 73a (E1) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2223 (δ = 0.3 ppm)實例 73b (E2) C31 H34 N4 O7 S之HRMS 計算值：606.2148；[M+H]+ 實驗值：607.2223 (δ = 0.3 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.4 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.73 (t, 1 H), 4.41/4.29 (d+d, 2 H), 4.35 (s, 3 H), 4.28/4.08 (m+m, 2 H), 4.17 (t, 2 H), 4.14/3.99 (d+d, 2 H), 3.16/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.5 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2/1.92 (m+m, 2 H), 1.9/1.74 (m+m, 2 H), 1.73/1.63 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.5, 155.7, 148.3, 144.8, 143.6, 142.3, 137.6, 136.4, 132.8, 131.2, 129.9, 129.8, 123.9, 119.4, 118.1, 117.9, 117.6, 113.8, 107, 68.3, 68.1, 51.9, 49.8, 42.2, 41.7, 36.9, 27.4, 26.7, 21.1, 18.7, 12.8實例 74 ： 2-[4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-2- 甲基丙酸 步驟 1 ：製備 2-[(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 甲氧基 ] 㗁烷
在0℃下向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(1當量，7.05 g，35.1 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加4-甲苯-1-磺酸單水合物(0.01當量，0.07 g，0.351 mmol)，接著添加3,4-二氫-2H -哌喃(1.1當量，3.52 mL，38.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時，隨後用飽和NaHCO3 (30 mL)淬滅。分離各相。水相用DCM (30 mL)萃取，合併之有機相經MgSO4 乾燥且過濾。減壓移除溶劑，得到標題化合物(10 g，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.7 (t, 1 H), 4.66/4.42 (d+d, 2 H), 3.77/3.49 (m+m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.82-1.41 (m, 6 H)步驟 2 ：製備 4- 甲基 -3-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 苯甲醛
向2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲氧基]㗁烷(1當量，5 g，18 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙烷-1,2-二胺(1.5當量，3.1 g，26 mmol)。將混合物冷卻至-75℃，逐滴添加丁基鋰(1.5當量，26 mmol)，且將混合物在-75℃下再攪拌30分鐘。逐滴添加DMF (2當量，2.6 g，35 mmol)，使溫度升溫至室溫且在室溫下再攪拌混合物1小時。反應完成後，將混合物倒入80 ml水中且用EtOAc萃取。分離之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。粗油藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至0:100)作為溶離劑純化，得到標題化合物(4 g，97%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.97 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.76/4.51 (d+d, 2 H), 4.73 (dd, 1 H), 3.79/3.5 (m+m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.83-1.41 (m, 6 H)步驟 3 ： 製備 {1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }(4- 甲基 -3-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 苯基 ) 甲醇
將1-[4-(苯甲氧基)丁基]-5-溴-4-甲基-1H -苯丙三唑(1當量，1.04 g，2.78 mmol)溶解於THF (40 mL)中，且添加N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -四甲基乙烷-1,2-二胺(1.5當量，484 mg，4.17 mmol)。將混合物冷卻至75℃，逐滴添加丁基鋰(3當量，8.34 mmol)且在-75℃下攪拌混合物30分鐘。添加溶解於THF (10 mL)中之4-甲基-3-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}苯甲醛(2當量，1.3 g，5.5 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將混合物倒入100 ml水中，用2×50 ml EtOAc萃取，合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，在減壓下蒸發至乾燥。粗油藉由正相矽膠層析使用庚烷-EtOAc (100:0至0:100)作為溶離劑純化，得到標題化合物(0.4 g，27%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.61/4.37 (d+d, 2 H), 4.59 (dd, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.37 (m+m, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 2.67/2.66 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.7-1.3 (m, 6 H), 1.49 (m, 2 H)步驟 4 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-2,2- 二甲基 -3-(4- 甲基 -3-{[( 氧雜環己烷 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 苯基 ) 丙酸甲酯
將{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}(4-甲基-3-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基} 苯基)甲醇(1當量，4.04 g，7.62 mmol)溶解於MeCN (50 mL)中，且添加2,2,2-三氯乙腈(2當量，2.2 g，15.25 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(0.05當量，58.06 mg，0.38 mmol)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，接著添加[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷(2.5當量，3.32 g，19.07 mmol)及1,1,1-三氟-N-(三氟甲磺醯基)-甲磺醯胺(0.1當量，0.21 g，0.76 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成後，添加40 ml飽和NaHCO3 水溶液且分離各層。水層用2×50 mL EtOAc萃取，合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到標題化合物(4.6 g，98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.61-7.54 (d, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.58/4.38 (d+d, 2 H), 4.57 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 3.67/3.35 (m+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.42 (t, 2 H), 2.7/2.69 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 1.75-1.31 (m, 6 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H)步驟 5 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ]-2,2- 二甲基丙酸甲酯
將3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-2,2-二甲基-3-(4-甲基-3-{[(氧雜環己烷-2-基)氧基]甲基}苯基)丙酸甲酯(1當量，4.6 g，7.49 mmol)溶解於MeOH (80 mL)中且添加4-甲苯磺酸吡啶複合物(0.05當量，94.2 mg，0.375 mmol)。在55℃下攪拌2小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發至乾燥，溶解於DCM中，用2×50 mL飽和NaHCO3 水溶液，隨後用50 ml鹽水萃取。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到標題化合物(3.93 g，99%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.36-7.23 (m, 5 H), 7.28 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 5.01 (t, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.66 (t, 2 H), 4.41 (d, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.7 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.95 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H)步驟 6 ： 製備 3-{1-[4-( 苯甲氧基 ) 丁基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 }-3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-2,2- 二甲基丙酸甲酯
使用一般程序7，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(62%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (dm, 2 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.34 (tm, 1 H), 7.3 (tm, 2 H), 7.25 (tm, 1 H), 7.25 (dm, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.28/4.17 (d+d, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.4 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.29/1.25 (s+s, 6 H)步驟 7 ：製備 3-[1-(4- 羥丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-2,2- 二甲基丙酸甲酯
使用一般程序8，自3-{1-[4-(苯甲氧基)丁基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}-3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(99%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.65 (t, 2 H), 4.44 (brs, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.26/4.15 (d+d, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.39 (t, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.91 (qn, 2 H), 1.38 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H)步驟 8 ：製備 3-[1-(4- 氯丁基 )-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ]-3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-2,2- 二甲基丙酸甲酯
使用一般程序10，自3-[1-(4-羥丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(98%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.6 (brs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.7 (t, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 4.27/4.15 (d+d, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (qn, 2 H), 1.71 (qn, 2 H), 1.3 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H)步驟 9 ： 製備 2-[4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-2- 甲基丙酸甲酯
使用一般程序11，自3-[1-(4-氯丁基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]-3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯(1當量，3.2 g，4.99 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(2.95 g，97%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.85 (br., 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.8/4.73 (m+m, 2 H), 4.35/3.84 (brd+brd, 2 H), 4.08/3.65 (d+d, 2 H), 3.7/3.43 (br+m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.21/2.06 (m+m, 2 H), 1.84/1.64 (m+m, 2 H), 1.27/1.13 (s+s, 6 H)步驟 10 ： 製備實例 74
使用一般程序12，自2-[4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]-2-甲基丙酸甲酯作為反應物起始，獲得標題化合物。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 74a (E1) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2272 (δ = 0.0 ppm)實例 74b (E2) C31 H34 N4 O6 S之HRMS 計算值：590.2199；[M+H]+ 實驗值：591.2277 (δ = 0.9 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.34 (brs, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.61 (brs, 1 H), 5.85 (brs, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.79/4.73 (m+m, 2 H), 4.27/3.87 (brd+brd, 2 H), 4.06/3.71 (brd+brd, 2 H), 3.71/3.43 (m+m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22/2.08 (m+m, 2 H), 1.83/1.64 (m+m, 2 H), 1.25 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 133.3, 130.9, 130.6, 128.3, 119.6, 117.6, 111.1, 107.2, 67.9, 52, 51.6, 48.7, 48.2, 26.6, 25.6, 25.3, 24.7, 18.5, 14.2實例 75 ： [24- 氯 -4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 )-3-[3-( 羥甲基 )-4- 甲基苯基 ] 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(2E )-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(1當量)及[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲醇(1.3當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(黃色固體，71%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.61 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.33-7.17 (m, 5 H), 7.26 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.99 (t, 1 H), 4.82 (t, 1 H), 4.81 (t, 2 H), 4.39 (d, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.89 (t, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.12/3.07 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-7- 氯 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量)及6-(苯甲氧基)-7-氯-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(0.83當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(灰白色固體，95%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.6 (d, 1 H), 7.51-7.13 (m, 10 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.48/4.44 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24/4.19 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.18/3.12 (dd+dd, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 3-{3-[(7- 氯 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{1-[2-(2- 羥乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-7-氯-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.5 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.83 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.46/4.41 (d+d, 2 H), 4.25/4.2 (d+d, 2 H), 3.93 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (d, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 4 ：製備 [24- 氯 -4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-{3-[(7-氯-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-{1-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，855 mg，1.3 mmol)溶解於THF (80 mL)中且添加PPh3 (3當量，1020 mg，3.89 mmol)。在室溫下逐滴添加DIAD (3當量，787 mg，3.89 mmol)且在室溫下再攪拌混合物1.5小時。反應完成後，蒸發溶劑，經由正相矽膠層析使用庚烷-AcOEt (100:0至35:65)作為溶離劑純化粗產物，得到標題化合物(白色固體，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.65 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.36/4.08 (d+d, 2 H), 4.21/3.9 (d+d, 2 H), 4.01/3.94 (m+m, 2 H), 3.97/3.86 (m+m, 2 H), 3.86 (q, 2 H), 3.85/3.62 (m+m, 2 H), 3.09/3.02 (dd+dd, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 0.96 (t, 3 H)步驟 5 ： 製備實例 75
使用一般程序12，自[24-氯-4,32-二甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，93%產率)。 C29 H29 ClN4 O7 S之HRMS 計算值：612.1445；[M+H]+ 實驗值：613.1505 (δ = -2.2 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 12.08 (brs., 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.86 (m, 2 H), 4.76 (t, 1 H), 4.35/4.1 (d+d, 2 H), 4.2/3.9 (d+d, 2 H), 2.95 (d, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 173.1, 131.2, 130.8, 129.4, 126.8, 119.8, 116, 108.9, 71.3/69.9/68.3, 52, 48.6, 48.4, 41.7, 41.1, 18.6, 13.4實例 76 ： [ 31- 氯 -4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-5- 氯 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序6，自(E)-3-[1-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙基]-4-甲基-苯丙三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(1當量)及6-苯甲氧基-5-氯-3-[[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]甲基]-4H-1,2λ6,3-苯并㗁噻𠯤2,2-二氧化物(1.2當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，27%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.51-7.12 (m, 10 H), 7.42 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.4 (s, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.9 (q, 2 H), 3.87 (t, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(5- 氯 -6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2λ6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{1-[2-(2- 羥乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-5-氯-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體發泡體，定量產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (s, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.92 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 [31- 氯 -4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-{3-[(5-氯-6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-{1-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，385 mg，0.584 mmol)溶解於THF (10 mL)中且添加PPh3 (3當量，460 mg，1.75 mmol)。在室溫下逐滴添加DIAD (3當量，354 mg，1.75 mmol)且在此溫度下再攪拌混合物1.5小時。反應完成後，蒸發溶劑，經由正相矽膠層析使用庚烷-AcOEt (100:0至35:65)作為溶離劑純化粗產物，得到標題化合物(白色固體發泡體，64%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.83 (m, 2 H), 4.78 (t, 1 H), 4.28/3.9 (d+d, 2 H), 4.21/4.03 (d+d, 2 H), 4.17-3.98 (m, 4 H), 3.9 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.04/2.99 (dd+dd, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備實例 76
使用一般程序12，自[31-氯-4,32-二甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量)作為反應物起始，獲得標題化合物(白色固體，86%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 76a (E1) C29 H29 ClN4 O7 S之HRMS 計算值：612.1445；[M+H]+ 實驗值：613.1499 (δ = -3.1 ppm)實例 76b (E2) C29 H29 ClN4 O7 S之HRMS 計算值：612.1445；[M+H]+ 實驗值：613. 1515 (δ = -0.5 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.83 (brs, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.85/4.8 (m+m, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.26/3.89 (d+d, 2 H), 4.2/4.03 (d+d, 2 H), 4.14/4.09 (m+m, 2 H), 4.09/4.01 (m+m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 2.88/2.82 (dd+dd, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.6, 130.7, 129.5, 126.8, 117.1, 114.4, 108.5, 69.5, 68.9, 68.3, 52.2, 48.8, 47.4, 42.1, 41.9, 18.5, 13.3實例 77 ： [4,29- 二甲基 -25,25- 二側氧基 -19,24- 二氧雜 -25λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [18.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .023,27 ] 三十 -3(30),4,6,9(29),10,12,14,20,22,27- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 [4,29- 二甲基 -25,25- 二側氧基 -19,24- 二氧雜 -25λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [18.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .023,27 ] 三十 -3(30),4,6,9(29),10,12,14,20,22,27- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
將3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-[1-(2-羥乙基)-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基]丙酸乙酯(1當量，320 mg，0.5512 mmol)溶解於THF (60 mL)中且添加PPh3 (2當量，289 mg，1.10 mmol)。將DIAD (2當量，0.217 mL，222.86 mg，1.1 mmol)添加至攪拌溶液中且在70℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN梯度溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體發泡體狀之標題化合物(230 mg，74%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.04 (m+m, 2 H), 4.79 (dd, 1 H), 4.68/4.33 (m+m, 2 H), 4.15/3.54 (d+d, 2 H), 3.98/3.69 (d+d, 2 H), 3.94/3.91 (m+m, 2 H), 3.43/3.04 (dd+dd, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 0.99 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備實例 77
使用一般程序12，自[4,29-二甲基-25,25-二側氧基-19,24-二氧雜-25λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[18.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .023,27 ]三十-3(30),4,6,9(29),10,12,14,20,22,27-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，265 mg，0.4710 mmol)作為反應物起始，得到標題化合物(175 mg，69%產率).
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 77a (E1) C27 H26 N4 O6 S之HRMS 計算值：534.1573；[M+H]+ 實驗值：535.1646 (δ = 0.0 ppm)實例 77b (E2) C27 H26 N4 O6 S之HRMS 計算值：534.1573；[M+H]+ 實驗值：535.1646 (δ = 0.0 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (brs, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.15/5.03 (m+m, 2 H), 4.77 (t, 1 H), 4.67/4.34 (m+m, 2 H), 4.14/3.55 (d+d, 2 H), 3.97/3.7 (d+d, 2 H), 3.31/2.94 (dd+dd, 2 H), 2.6 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 132.2, 131.2, 127.8, 127.1, 118.9, 116.4, 115.7, 109.8, 69.8, 51.6, 49.2, 48, 40.1, 40, 18.1, 13.1實例 78 : [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸 步驟 1 ： 製備 3-(3-{[6-( 苯甲氧基 )-2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ] 甲基 }-4- 甲基苯基 )-3-(1-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 ) 丙酸乙酯
使用一般程序7，自3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)-3-[3-(羥甲基)-4-甲基苯基]丙酸乙酯(1當量，2.19 g，4.12 mmol)及6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-2,2-二酮(1.2當量，1.44 g，4.94 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(2.604 g，79%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 5 H),  (m, 5 H), 7.6 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 4.83 (t, 1 H), 4.78 (t, 2 H), 4.43/4.39 (d+d, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.21/4.18 (d+d, 2 H), 3.91 (q, 2 H), 3.86 (t, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.17/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 0.98 (t, 3 H)步驟 2 ： 製備 3-{3-[(6- 羥基 -2,2- 二側氧基 -2H -1,2 λ 6 ,3- 苯并㗁噻 𠯤 -3(4H )- 基 ) 甲基 ]-4- 甲基苯基 }-3-{1-[2-(2- 羥乙氧基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H - 苯丙三唑 -5- 基 } 丙酸乙酯
使用一般程序8，自3-(3-{[6-(苯甲氧基)-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基]甲基}-4-甲基苯基)-3-(1-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙基}-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基)丙酸乙酯(1當量，2.60 mg，3.23 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(2.604 g，79%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.4/4.36 (d+d, 2 H), 4.22/4.17 (d+d, 2 H), 3.94 (q, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.01 (t, 3 H)步驟 3 ： 製備 [4,32- 二甲基 -28,28- 二側氧基 -19,22,27- 三氧雜 -28 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ] 三十三 -3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30- 十烯 -8- 基 ] 乙酸乙酯
使用一般程序7，自3-{3-[(6-羥基-2,2-二側氧基-2H -1,2λ6 ,3-苯并㗁噻𠯤-3(4H )-基)甲基]-4-甲基苯基}-3-{1-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-4-甲基-1H -苯丙三唑-5-基}丙酸乙酯(1當量，2.10 mg，3.36 mmol)作為120 mL/mmol THF中之反應物起始，獲得標題化合物(1.65 g，81%產率)。 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: (m, 6 H), 7.73 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.81 (t, 1 H), 4.27/4.06 (d+d, 2 H), 4.15/4.07 (d+d, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 3.08/3.03 (dd+dd, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 0.97 (t, 3 H)步驟 4 ： 製備實例 78
使用一般程序12，自[4,32-二甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .026,30 ]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸乙酯(1當量，1.645 g，2.72 mmol)作為反應物起始，獲得標題化合物(83%產率)。
藉由對掌性管柱上之層析分離獲得對映純產物。實例 78a (E1) C29 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：578.1835；[M+H]+ 實驗值：579.1915 (δ = 1.2 ppm)實例 78b (E2) C29 H30 N4 O7 S之HRMS 計算值：578.1835；[M+H]+ 實驗值：579.1917 (δ = 1.6 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.28 (brs, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.85/4.82 (m+m, 2 H), 4.79 (t, 1 H), 4.25/4.05 (d+d, 2 H), 4.15/4.06 (d+d, 2 H), 4.03/3.98 (m+m, 2 H), 4 (m, 2 H), 3.8/3.74 (m+m, 2 H), 2.93 (d, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 131.4, 130.7, 129.4, 127.2, 118.9, 115.3, 114.7, 109, 69.8, 68.5, 68.4, 51.8, 49, 48.4, 41.8, 41.7, 18.5, 13.3實例 79 ： 2-[(8R )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-N -( 嘧啶 -5- 基 ) 乙醯胺 及 2-[(8S )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-N -( 嘧啶 -5- 基 ) 乙醯胺
在室溫下向[(8R )-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸或[(8S )-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸(1當量，250 mg，0.444 mmol)於無水DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.48當量，250 mg，0.657 mmol)及DIPEA (3.2當量，0.25 mL，1.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3分鐘，接著添加嘧啶-5-胺(2.37當量，100 mg，1.05 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，過濾混合物，用DMF稀釋濾液且藉由逆相層析使用25 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN作為溶離劑來純化，得到標題化合物(白色固體，48%產率)。實例 79a (8R) C33 H33 N7 O5 S之HRMS 計算值：639.2264；[M+H]+ 實驗值：640.2335 (δ = -0.3 ppm)實例 79b (8S) C33 H33 N7 O5 S之HRMS 計算值：639.2264；[M+H]+ 實驗值：640.2332 (δ = -0.7 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.45 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H), 8.83 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.78/4.73 (m+m, 2 H), 4.11/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.87 (d+d, 2 H), 3.61/3.4 (m+m, 2 H), 3.24/3.11 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.08 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 153.5, 147.4, 131.5, 131.3, 128.4, 127.4, 119.6, 117.5, 111.2, 108.1, 67.9, 51.9, 48.8, 48.3, 42.7, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.5實例 80 ： 2-[(8S )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27λ6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-N -( 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺 及 2-[(8R )-4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-N -( 吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺
在室溫下向[(8S)-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸或[(8R)-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸(1當量，250 mg，0.444 mmol)於無水DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2λ6,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.48當量，250 mg，0.657 mmol)及DIPEA (3.2當量，0.25 mL，1.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3分鐘，接著添加吡啶-3-胺(2.39當量，100 mg，1.06 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，過濾混合物，用DMF稀釋濾液且藉由逆相層析使用25 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN作為溶離劑來純化，得到標題化合物(白色固體，44%產率)。實例 80a (8S) C34 H34 N6 O5 S之HRMS 計算值：638.2311；[M+H]+ 實驗值：639.2382 (δ = -0.3 ppm)實例 80b (8R) C34 H34 N6 O5 S之HRMS 計算值：638.2311；[M+H]+ 實驗值：639.2381 (δ = -0.5 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.22 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.77/4.74 (m+m, 2 H), 4.1/3.98 (d+d, 2 H), 3.99/3.88 (d+d, 2 H), 3.62/3.41 (m+m, 2 H), 3.21/3.08 (dd+dd, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.2/2.07 (m+m, 2 H), 1.82/1.62 (m+m, 2 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm144.6, 141, 131.4, 131.3, 128.4, 127.4, 126.4, 124.1, 119.5, 117.5, 111.2, 108, 67.8, 51.9, 48.8, 48.3, 42.8, 41.7, 26.7, 25.5, 18.5, 13.4實例 81 ： 2-[4,31- 二甲基 -27,27- 二氧離子基 -21,26- 二氧雜 -27- 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-2- 甲基 -N-( 嘧啶 -5- 基 ) 丙醯胺
將2-[4,31-二甲基-27,27-二氧離子基-21,26-二氧雜-27-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]-2-甲基丙酸E1 (1當量，261 mg，0.442 mmol)或E2 (1當量)於亞硫醯氯(310當量，16.3 g，10 mL，0.137 mol)中之攪拌溶液在80℃下在N2 氛圍下加熱1天。反應完成後，將混合物蒸發至乾燥且不經進一步純化即使用。將粗醯氯溶解於THF (5 mL)中，接著添加DIPEA (44 mg，0.442 mmol)及嘧啶-5-胺(42 mg，0.442 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，直接藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN作為溶離劑來純化混合物，得到標題化合物(白色固體，分別為14%-15%產率)。實例 81a (E1) C35 H37 N7 O5 S之HRMS 計算值：667.2577；[M+H]+ 實驗值：668.2657 (δ = 1.1 ppm)實例 81b (E2) C35 H37 N7 O5 S之HRMS 計算值：667.2577；[M+H]+ 實驗值：668.2654 (δ = 0.7 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.71 (brs., 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (brd., 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.67 (brs., 1 H), 5.75 (brs., 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.76/4.7 (dm+dm, 2 H), 4.43/3.75 (brd+brd, 2 H), 4.13/3.57 (brd+brd, 2 H), 3.66/3.35 (br+m, 2 H), 2.65 (brs., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.06 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.38/1.23 (s+s, 6 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.9, 153.8, 149, 133.2, 131.2, 130.8, 128, 119.6, 117.7, 110.8, 107, 67.9, 52, 52, 48.8, 48.2, 47, 26.8, 26.2/24.1, 25.6, 18.5, 14.2實例 82 ： 2-[4,31- 二甲基 -27,27- 二側氧基 -21,26- 二氧雜 -27 λ 6 - 硫雜 -1,14,15,16- 四氮雜六環 [20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ] 三十二 -3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29- 十烯 -8- 基 ]-2- 甲基 -N -( 吡啶 -3- 基 ) 丙醯胺
將2-[4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ6 -硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.13,7 .19,13 .012,16 .025,29 ]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]-2-甲基丙酸E1 (1當量，261 mg，0.442 mmol)或E2 (1當量)於亞硫醯氯(310當量，16.3 g，10 mL，0.137 mol)中之攪拌溶液在80℃下在N2 氛圍下加熱1天。反應完成後，將混合物蒸發至乾燥且不經進一步純化即使用。將粗醯氯溶解於THF (5 mL)中，接著添加DIPEA (44 mg，0.442 mmol)及吡啶-3-胺(42 mg，0.443 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應完成後，直接藉由逆相層析使用5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN作為溶離劑來純化混合物，得到標題化合物(白色固體，分別為41%-46%產率)。實例 82a (E1) C36 H38 N6 O5 S之HRMS 計算值：666.2625；[M+H]+ 實驗值：667.2697 (δ = 0.0 ppm)實例 82b (E2) C36 H38 N6 O5 S之HRMS 計算值：666.2625；[M+H]+ 實驗值：667.2700 (δ = 0.4 ppm) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.48 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.65 (br, 1 H), 5.74 (br, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.75/4.71 (m+m, 2 H), 4.43/3.74 (d+d, 2 H), 4.13/3.57 (d+d, 2 H), 3.66/3.34 (m+m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.18/2.07 (m+m, 2 H), 1.83/1.67 (m+m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H) 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 176.4, 156, 146.6, 144.9, 144.6, 142.8, 139.4, 136.4, 135.9, 135.6, 133.3, 131.8, 131.8, 131.2, 130.7, 128.7, 128.3, 128.1, 123.8, 119.6, 117.7, 117.1, 110.8, 107, 67.9, 52.1, 51.8, 48.8, 48.2, 46.9, 26.8, 26.3, 25.6, 24, 18.6, 14.2實例 83 ： HepG2 - 基因報導分析
Nrf2轉錄因子將經由與抗氧化反應元件(ARE)結合而活化保護性基因，使其免受氧化損傷。吾人基於β內醯胺酶報導基因在ARE及Nrf2活化控制下之活化，使用Nrf2之轉染因子特性來開發基因報導分析。
將在抗氧化反應元件(ARE)控制下含有β-內醯胺酶報導基因之CellSensor® ARE-bla HepG2細胞株(Ref.K1208, Invitrogen)穩定整合至HepG2細胞中。
CellSensor® ARE-bla HepG2細胞在37℃、5% CO2下，在塗有以下各者之燒瓶中生長至匯合：含DMEM GlutaMAXTM (Ref.61965-026，Thermo Fisher)、10%滲析FBS (Ref.P30-193306，PanBiotech)、12mM Hepes (Ref.15630-056，Gibco)、0.1mM非必需胺基酸(NEAA)細胞培養補充物(Ref.11140-35，Gibco)、1%丙酮酸鈉(Ref.S8636，Sigma)、2.5µg/ml滅瘟素(Ref.210-01，Invitrogen)、1%青黴素/鏈黴素(15070-063, Gibco)之膠原蛋白I (50µg/mL，Ref.A10483-1，Life Technologies)。
實驗前十八小時，在37℃下使用Tryple Xpress (Ref. 126905，Bibco)收集細胞10分鐘，將其再懸浮於DMEM GlutaMAXTM (Ref.61965-026，Thermo Fisher)、1%滲析FBS (Ref.P30-193306，PanBiotech)、25mM Hepes (Ref.15630-056，Gibco)、0.1mM NEAA (Ref.11140-35，Gibco)、1%丙酮酸鈉(Ref.S8636，Sigma)、2.5µg/ml滅瘟素(Ref.210-01, Invitrogen)、1%青黴素/鏈黴素(15070-063, Gibco)中，接著以32µl中30 000個細胞/孔之密度接種至384孔細胞培養微清盤(Ref. 781091，Greiner)中。細胞在37℃、5% CO2下儲存直至使用。
將100% DMSO中之化合物(0.315 µl/孔)再懸浮於20µl DMEM GlutaMAXTM 、1%滲析FBS、25mM Hepes、0.1mM NEAA、1%丙酮酸鈉(Ref.S8636，Sigma)、2.5µg/ml滅瘟素、3.4% DMSO、1%青黴素/鏈黴素(15070-063, Gibco))中。將作為陽性對照之化合物及穿心蓮內酯(10µM最終濃度；Ref. 365645-500MG，Aldrich))以8µl/孔分配於細胞上，且接著在37℃及5% CO2下培育16小時。次日，將Live Blazer試劑(Live Blazer FRET B/G (CCF4-AM)，Ref.K1089，Invitrogen)分配於細胞上(8 µl/孔)，且在室溫下在暗處培育2小時。
接著，使用多模態讀取器(Ex 409nM/Em 460nM及530 nM；Envision，Perkin Elmer)來量測螢光共振能量轉移(FRET)信號。資料在1% DMSO (基礎信號)與10µM穿心蓮內酯(正信號)之間標準化且使用Activity Base軟體進行分析。實例 84 ： U2OS- 易位分析
已使用MMLV衍生之逆轉錄病毒載體穩定轉導了U2OS細胞，以在細胞核中過度表現Nrf2-酶供體融合蛋白及受體酶(PathHunter® U2OS Keap1-NRF2 Nuclear Translocation Cell Line，Ref.93-0821C3，DiscoverX)。
使PathHunter U2OS細胞在最低必需培養基(MEM) (Ref.30-2003, ATCC)、10% FBS (Ref.P30-193306，PanBiotech)、500µg/ml遺傳黴素(Geneticine)、250µg/ml潮黴素、0.25µg/ml嘌呤黴素(分別為10131-027、10687-010及Ref.A1113802，Life Technologies)中生長。
在實驗之前的夜晚，在37℃下使用Tryple Xpress (Ref.126905，Bibco)收集細胞5分鐘，將其再懸浮於Opti-MEMTM (Ref.31985-047，Gibco)、1% FBS (Ref.P30-193306，PanBiotech)中，且接著以20µl中7 500個細胞/孔之密度接種至384孔盤(Ref.6007680，Perkin Elmer)中。細胞在37℃、5% CO2下儲存隔夜直至使用。
將100% DMSO中之化合物(0.315µl/孔)再懸浮於20µl MEM、1% FBS、3.4% DMSO中。將作為陽性對照之化合物及穿心蓮內酯(10µM最終濃度；Ref. 365645-500MG，Aldrich))以5µl/孔分配於細胞上，且接著在37℃及5% CO2下培育3小時。培育後，將Path hunter試劑分配於細胞上(12µl/孔，Ref.93-0001，DiscoverX)，且在室溫下在暗處培育60分鐘。
接著使用多模態讀取器(Pherastar，BMG Labtech)來量測發光信號。資料在1% DMSO (基礎信號)與10µM穿心蓮內酯(正信號)之間標準化且使用Activity Base軟體進行分析。
實例 細胞 U2OS EC50 (nM)
1a 10,1
1b 735
2 830
3a 79,5
3b 10,6
4 3470
5 1810
6 1330
7a 23
7b 290
8a 986
8b 516
9a 48,2
9b 845
10a 58,1
10b 369
11a 109
11b 13,1
12a 3160
12b ＞3160
13a 232
13b 26,7
14 582
15a 57,9
15b 381
16a 871
16b 108
17a 1660
17b 89
18a 1140
18b 91,3
19a 73,6
19b 2,76
20a 1,99
20b 131
21a 10,9
21b 166
22a 17,2
22b 111
23a 3160
23b 344
24a 7,28
24b 2,45
24c 60
24d 36,4
25a 14
25b 56,8
26a 11,3
26b 88,8
27a 93,1
27b 16,2
28a 611
28b 15,3
28c ＞3160
28d 879
29a 440
29b 68,4
30a 555
30b 2360
31a 1430
31b 27,4
31c ＞3160
31d 326
32a 20
32b 150
33a 94,5
33b 894
34a 2,66
34b 31,1
35a ＞3160
35b ＞3160
36a 126
36b 1260
37a 1300
37b ＞3160
38a 2080
38b ＞3160
39a 14,2
39b 79,5
40a 9,72
40b 353
41a 716
41b ＞3160
42 21,4
43 570
44 292
45a 11,8
45b 144
46a 228
46b 792
47 288
48 198
49 1620
50 139
51 103
52 180
53a 369
53b 899
54a 1290
54b 2270
55a 183
55b 15,8
56 214
57a 496
57b 2820
58a 90,4
58b 427
59a 311
59b 1760
60a 265
60b ＞3160
61a 717
61b ＞3160
62a 177
62b ＞3160
63a 57,1
63b 1220
64a 24
64b 231
65 699
66a 3,44
66b 17,9
67a 554
67b ＞3160
68 38,3
69 ＞3160
70a 306
70b ＞3160
71a 42
71b 570
72a ＞3160
72b ＞3160
73a 63,4
73b 707
74a 6,11
74b 756
75 59,6
76a 7,5
76b 26,2
77a 1750
77b ＞3160
78a 69
78b 873
79a 1120
79b 296
80a 596
80b 2700
81a 275
81b ＞3160
82a 635
82b ＞3160
實例 85 ： 表面電漿子共振
在25℃下在Biacore T200 (GE Healthcare)上使用CM5晶片藉由表面電漿子共振(SPR)對KEAP1之Kelch域進行結合分析。使用標準嚮導方案藉由胺偶合將獲自Novalix (批次PU-P01)之His-Thromb-KEAP1 (A321-C624)共價固定於乙酸鈉pH 5.5中，濃度為20 µg/mL。捕捉配位體直至達到1250 RU。胺空白用作參考流通池。以180秒之締合及720秒之解離即時監測分析物與配位體之結合。使用Biacore T200評估軟體(GE Healthcare)，用簡單的1:1動力學相互作用模型來擬合締合(ka )及解離(kd )速率。自此等擬合參數計算平衡常數(KD =kd /ka )。在實驗中，將化合物之半對數稀釋液以單週期動力學(SCK)注入KEAP1上，每個週期具有0.316、1、3.16、10和31.6 nM之5種遞增濃度。使用10 mM HEPES (pH 7.4)、150 mM NaCl、3mM EDTA、1 mM TCEP、0.05% P20、5% DMSO之操作緩衝液，以50µL/min之流動速率進行Biacore結合分析。藉由減去參考流通池及先前空白週期(帶有操作緩衝液)來使用雙重減除。應用溶劑校正來校正DMSO整體效應。
實例 Keap1 (A321-C624) (h) 直接 /SPR (KD) [M]
1a 1,8100E-10
1b 3,9700E-09
2 3,5200E-08
3a 7,6400E-09
3b 1,0500E-09
4 2,5500E-07
5 1,3100E-07
6 3,3700E-08
7a 1,0700E-09
7b 4,8600E-09
8a 6,2200E-08
8b 1,2400E-08
9a 2,1200E-09
9b 9,9900E-09
10a 3,5400E-09
10b 1,5100E-08
11a 2,4200E-09
11b 7,7800E-10
12a 3,0700E-06
12b 2,9200E-06
13a 1,6200E-08
13b 4,1500E-09
14 1,4200E-08
15a 1,9200E-09
15b 4,4100E-09
16a 4,0300E-09
16b 1,7300E-09
17a 2,5700E-08
17b 5,5500E-09
18a 3,6700E-09
18b 1,0100E-09
19a 1,3400E-09
19b 6,4600E-10
20a 5,4900E-10
20b 2,3000E-09
21a 2,5500E-09
21b 2,0800E-08
22a 6,3100E-10
22b 2,1100E-09
23a 5,0500E-08
23b 8,8000E-09
24a 1,1000E-09
24b 1,2300E-09
24c 5,0000E-09
24d 4,3200E-09
25a 5,6200E-10
25b 1,1600E-09
26a 3,4000E-09
26b 1,2200E-08
27a 1,4200E-08
27b 3,5600E-09
28a 2,3400E-08
28b 3,2500E-09
32a 6,4500E-10
32b 2,0200E-09
33a 4,5500E-09
33b 9,2900E-09
34a 4,9000E-10
34b 1,8500E-09
35a 3,3600E-05
35b 7,4500E-06
36a 9,0200E-09
36b 3,2500E-08
37a 7,5100E-08
37b 5,2900E-07
38b 6,0400E-07
39a 1,3700E-10
39b 6,8500E-10
40a 5,5100E-09
40b 2,2300E-08
42 1,5700E-09
43 2,9200E-09
44 1,4600E-10
45a 5,9400E-10
45b 2,3500E-09
50 5,9700E-09
51 2,0300E-09
52 8,8600E-09
53a 4,7700E-08
53b 1,7600E-07
54a 9,0500E-08
54b 3,9100E-07
55a 2,0000E-09
55b 2,5000E-09
56 1,2600E-08
57a 5,8900E-08
57b 4,9800E-07
58a 4,6600E-09
58b 1,2500E-08
59a 5,0700E-09
62a 3,0000E-09
63a 4,3900E-09
64a 1,9500E-10
66a 6,7800E-10
66b 8,3300E-10
68 8,9600E-09
71a 1,9300E-08
72a 2,3600E-08
72b 7,3000E-07
73a 6,2300E-09
73b 1,7600E-08
實例 86 ： 目標接合研究
評估餵飼之db/db小鼠(8週齡，Janvier Labs)的目標接合。以30及/或100 mg/kg (10 mL/kg於HEC 1%中)或媒劑之劑量經口投與化合物。在小鼠麻醉之後，在投與之後4、6及24小時獲取血液及肝臟樣品。在各時間點測定血漿及肝臟兩者中之化合物濃度。藉由相對於對照小鼠，經治療小鼠之肝臟中Nqo1基因表現的增加來量測NRF2經化合物之活化。實例 87 ： 口服葡萄糖耐受性測試研究 (OGTT)
在ob/ob小鼠(10週，Janvier Labs)中評估化合物對葡萄糖耐受性之功效。以30及/或100 mg/kg (10 mL/kg於HEC 1%中)投與化合物10天。緊接在最後一次投與之後，使小鼠禁食4小時。接著在葡萄糖投與(1.5 g/kg，10 mL/kg於水中)之前及在葡萄糖投與之後的不同時間點藉由血糖及血漿胰島素含量之量測進行口服葡萄糖耐受性測試。接著向小鼠任意提供食物。在OGTT之後的一天，處死小鼠且獲取肝臟。接著藉由量測相對於對照小鼠，經化合物治療之小鼠之肝臟中Nqo1基因表現的增加來證實目標接合。實例 88 ： 使用 MCD 模型 之 NASH 的功效研究
使用由甲硫胺酸及膽鹼缺乏(MCD)飲食誘導之NASH的鼠類模型解決了化合物在NASH中之功效。同時開始用化合物治療及藉由飲食進行NASH誘導。將小鼠置於MCD飲食下且立即開始用化合物治療，持續14天。將小鼠稱重且經口投與化合物(10 mL/kg於HEC 1%中)。在14天治療及飲食之後，使禁食4小時之小鼠安樂死。獲得血液樣品用於肝酶測定(丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST))。獲取肝臟用於NASH分析及目標接合量測。定量肝三酸甘油酯含量。NASH係藉由脂肪變性、發炎之量測及藉由NAFLD活性評分(NAS)之定量來確定。接著藉由量測相對於對照小鼠，經化合物治療之小鼠之肝臟中Nqo1基因表現的增加來證實目標接合。實例 89 ： 醫藥組合物
用於製備1000個錠劑(各含有10 mg)之調配物： 實例1至82中之一者的化合物................................... 10 g 羥丙基纖維素............................................................................... 2 g 小麥澱粉..................................................................................... 10 g 乳糖........................................................................................... 100 g 硬脂酸鎂....................................................................................... 3 g 滑石............................................................................................... 3 g

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 其中 Z為-O-(CH 2)n 1-、-O-(CH 2)n 1-O-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-S-(CH 2)n 2、O-(CH 2)n 1-S(O)-(CH 2)n 2、O-(CH 2)n 1-S(O 2)-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-NR-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-CHR'-(CH 2)n 2、-NR-(CH 2)n 1-、-NR-(CO)-(CH 2)n 1-、-O-(CH 2)n 1-Ar-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-Ar-O-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-Ar-S-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-Ar-S(O)-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-Ar-S(O 2)-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-Ar-CHR'-(CH 2)n 2、-O-(CH 2)n 1-Ar-CH=CH-、O-Ar-NR-(CH 2)n 1、-(CH 2)n 1-NR-(CO)-(CH 2)n 2- 或Z為 Y 1為C或N， Y 2為O或NR'， 為 、 或 ， Ar為視情況經取代之芳基或雜芳基， R為氫原子、直鏈或分支鏈C 1-C 3烷基或視情況經取代之芳基， R'為氫原子或選自以下之基團：羥基、視情況經取代之芳基及視情況經烷氧基或一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C 1-C 3烷基， n 1、n 2為1至6之整數， 相同或不同之R 1、R 2、R 4、R 8、R 9、R 10各為氫原子或選自以下之基團：鹵基、氰基、視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C 1-C 3烷基、直鏈或分支鏈C 1-C 3烷氧基或視情況經取代之芳基， R 3為氫或視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈C 1-C 3烷基， 或R 2及R 3與攜有其等之原子一起形成環， 相同或不同之R 5、R 6各為氫、氘或鹵素原子或直鏈或分支鏈C 1-C 3烷基， R 7為選自羥基及NHR' 7之基團， 其中R' 7為直鏈或分支鏈C 1-C 6烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(IA)： 其中Z、Y 1、Y 2、R 1至R 9如請求項1中所定義， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(IA 1)： 其中R 1至R 4、R 8至R 9、Y 1、Y 2如請求項1中所定義，且Z 1為選自以下之基團：-(CH 2)n 1、-CH 2)n 1-O-(CH 2)n 2、-CH 2)n 1-S-(CH 2)n 2、-CH 2)n 1-NR-(CH 2)n 2、-CH 2)n 1-CHR'-(CH 2)n 2、-(CH 2)n 1-Ar 1-(CH 2)n 2、-CH 2)n 1-Ar 1-O-(CH 2)n 2、-(CH 2)n 1-Ar 1-S-(CH 2)n 2、-(CH 2)n 1-Ar 1-CHR'-(CH 2)n 2、-Ar 1-NR-(CH 2)n 1， 或Z 1為 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式(IB)： 其中Z、Y 1、Y 2、R 1至R 7如請求項1中所定義， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其具有式(IC)： 其中Z、Y 1、Y 2、R 1至R 8及R 10如請求項1中所定義， 其光學異構體，及其與醫藥學上可接受之鹼的加成鹽。
  6. 如請求項1、2、4或5中任一項之式(I)化合物，其中Z為-O-(CH 2)n 1-、-O-(CH 2)n 1-O-(CH 2)n 2或-O-(CH 2)n 1-S-(CH 2)n 2。
  7. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中Y 1為C。
  8. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中Y 2為O或NCH 3。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，其選自： [4,32-二甲基-28,28-二側氧基-22,27-二氧雜-28λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 26,30]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [2,4,31-三甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [4-氯-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [4-甲氧基-31-甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [4,33-二甲基-29,29-二側氧基-23,28-二氧雜-29λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[22.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 27,31]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [2,4,32-三甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 26,30]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [2,4,33-三甲基-29,29-二側氧基-23,28-二氧雜-29λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[22.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 27,31]三十四-3(34),4,6,9(33),10,12,14,24,26,31-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [23-氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [23-甲氧基-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [23-氟-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [4,26,31-三甲基-27,27-二側氧基-21-氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16,26-五氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [4,32-二甲基-28,28-二側氧基-22,27-二氧雜-19,28λ 6-二硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 26,30]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [30-氯-4,31-二甲基-27,27-二側氧基-21,26-二氧雜-27λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[20.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 25,29]三十二-3(32),4,6,9(31),10,12,14,22,24,29-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體， [4,32-二甲基-28,28-二側氧基-19,22,27-三氧雜-28λ 6-硫雜-1,14,15,16-四氮雜六環[21.5.3.1 3,7.1 9,13.0 12,16.0 26,30]三十三-3(33),4,6,9(32),10,12,14,23,25,30-十烯-8-基]乙酸及其光學異構體。
  10. 一種製備如請求項3之式(IA 1)化合物之方法，該方法自式(II)化合物起始： 其中P 1為酸官能基之保護基，且P 2為醇官能基之保護基， 其與式(III)化合物反應： 其中R 1至R 3及Y 1如請求項1中所定義， 得到式(IV)化合物： 其中R 1至R 3、R 8至R 9、Y 1、Z 1及 P1-P 2如先前所定義， 其與式(V)化合物反應： 其中R 4及Y 2如請求項1中所定義，且P 3為醇官能基之保護基， 得到式(VI)化合物： 其中R 1至R 4、R 8至R 9、Y 1、Y 2、Z 1及P 1-P 3如先前所定義， 對其去除保護基以得到式(VII)化合物： 其中R 1至R 4、R 8至R 9、Y 1、Y 2、Z 1及P 1如先前所定義， 其經鹵化以得到式(VIII)化合物： 其中R 1至R 4、R 8至R 9、Y 1、Y 2、Z 1及P 1如先前所定義，且X為鹵素原子， 其與鹼反應得到式(IX)化合物： 其藉由鹼之反應進行去除保護基，得到式(IA 1)化合物，必要時使用對掌性分離技術分離其立體異構體。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物與一或多種惰性、無毒、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之組合。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中其進一步包含一或多種其他活性成分。
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物，其用作Nrf2活化劑。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物，其用於治療與氧化應激及發炎增加、氧化還原電位受損、解毒受損或代謝失調有關的疾病。
  15. 如請求項1至5中任一項之化合物，其用於治療II型糖尿病或非酒精性脂肪變性肝炎。
  16. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製造作為Nrf2活化劑之藥劑。
  17. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療與氧化應激及發炎增加、氧化還原電位受損、解毒受損或代謝失調有關的疾病用之藥劑。
  18. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療II型糖尿病或非酒精性脂肪變性肝炎用之藥劑。
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