[go: up one dir, main page]

TWI885039B - 經取代吡唑并嘧啶及其用途 - Google Patents

經取代吡唑并嘧啶及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI885039B
TWI885039B TW110101124A TW110101124A TWI885039B TW I885039 B TWI885039 B TW I885039B TW 110101124 A TW110101124 A TW 110101124A TW 110101124 A TW110101124 A TW 110101124A TW I885039 B TWI885039 B TW I885039B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrazolo
pyrazol
pyrimidin
tolyl
alkyl
Prior art date
Application number
TW110101124A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202140483A (zh
Inventor
馬克 Ｄ 羅森
羅伯特 Ａ 二世 葛來莫
偉鈴 梁
莫克海迪 艾琳 Ｙ 崔
布萊恩 科帕克
珍 羅得斯
Original Assignee
美商邊際分析公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商邊際分析公司 filed Critical 美商邊際分析公司
Publication of TW202140483A publication Critical patent/TW202140483A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI885039B publication Critical patent/TWI885039B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明提供作為PIKfyve激酶之抑制劑之化合物，其適用於治療可藉由抑制PIKfyve治療之神經疾病。本發明亦提供含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物之治療方法。

Description

經取代吡唑并嘧啶及其用途
本發明提供作為磷酸肌醇激酶抑制劑，特定言之含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(「PIKfyve」)抑制劑且因此適用於治療中樞神經系統疾病的化合物。亦提供含有此類化合物之醫藥組合物及製備此類化合物之方法。
磷酸肌醇激酶(PIK)催化作為真核細胞膜之組分的磷脂醯肌醇及稱為磷酸肌醇之相關磷脂的磷酸化。磷酸肌醇參與不同細胞過程(包括細胞增殖、存活、細胞骨架組織、囊泡運輸、葡萄糖轉運及血小板功能)之調節。Fruman等人, 「Phosphoinositide Kinases」,Ann. Review. Biochem. 1998, 67, 481-507。磷脂醯肌醇之磷酸化衍生物藉由將蛋白質複合物募集至細胞及胞內體膜來調節細胞骨架功能、膜運輸及受體信號傳導。
含有FYVE型指之磷酸肌醇激酶(PIKfyve；亦稱為III型磷脂醯肌醇-3-磷酸5-激酶或PIPKIII)為廣泛表現之具有脂質及蛋白激酶活性兩者的PIK。在其作為脂質激酶之能力中，酶使胞內體磷脂醯肌醇及磷脂醯肌醇-3-磷酸(PI3P)中之D-5位置磷酸化以產生對應的5-磷酸磷脂類似物。Shisheva等人,Cell Biol. Int. 2008, 32(6), 591。在細胞膜中發現在蛋白質運輸、蛋白質降解及自體吞噬中起作用之PI3P。Nascimbeni等人,FEBS J. 2017, 284, 1267-1278。PIKfyve調節內膜內穩定且在早期胞內體之胞內體載體囊泡的生物合成中起作用。在表現PIKfyve顯性陰性或siRNA之細胞中觀測到擴大之胞內體/溶酶體結構。Ikonomov等人, J. Biol. Chem. 2001, 276(28), 26141-26147；Rutherford等人, J. Cell Sci. 2006, 119, 3944-3957。抑制PIKfyve活性增加PI3P之水準，從而刺激自體吞噬且改善運動神經元健康。由PIKfyve產生之磷酸化肌醇定位於與內溶酶體轉運、內膜內穩定及自早期胞內體生物合成胞內體載體囊泡(ECV)體/多囊泡體(MVB)之各種PIKfyve功能一致的各種細胞膜及細胞器中。此外，PIKfyve為內吞-液泡路徑及核遷移所必需的。因此，PIKfyve有助於維持胞內體及溶酶體之適當形態。
在哺乳動物細胞中，PI3P水準係藉由PIKfyve及磷酸酶FIG4磷酸肌醇5-磷酸酶(FIG4)之互逆活性來調節。Zolov等人, 「In vivo, Pikfyve generates PI(3,5)P2, which serves as both a signaling lipid and the major precursor for PI5P」,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109(43), 17472-17477。通常，FIG4定位於複合物中之內溶酶體囊泡之細胞質表面上。抑制PIKfyve將模擬FIG4之過度表現，藉此增加PI3P水準，刺激自體吞噬且改善運動神經元健康。多種疾病與FIG4缺乏(諸如有害的FIG4突變或FIG4功能減弱)相關，且因此適用作用PIKfyve抑制劑治療之目標疾病，包括肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、原發性側索硬化(primary lateral sclerosis；PLS)、夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth) (包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群(Yunis-Varon syndrome)。
與FIG4缺乏相關之例示性疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(包括4J型(CMT4J))、尤里斯-瓦倫症候群、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體帕金森氏病(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體(Marinesco body)及平野體(Hirano body)之疾病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化、自體吞噬、周邊神經病變、腦白質病、運動神經病變、感官神經病變。Bharadwaj等人,Hum. Mol. Genet. 2016, 25(4), 682-692。
PIKfyve抑制劑適用於一系列神經病症，諸如滔蛋白病(tauopathy) (包括(但不限於)阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉型癡呆及慢性創傷性腦病)、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、ALS、額顳葉型癡呆(FTD)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、CMT、溶酶體貯積病(lysosomal storage disease) (包括(但不限於)法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型(Niemann Pick C)、泰-薩二氏(Tay-Sachs)及IV型黏脂貯積症)以及若干類型之神經病變。用PIKfyve抑制劑干預之其他治療目標包括杭丁頓氏症(Huntington's disease)及精神病症(諸如ADHD；精神分裂症；情緒障礙，包括(但不限於)重度抑鬱症、躁鬱症I及躁鬱症II)。Gardiner等人, 「Prevalence of carriers of intermediate and pathological polyglutamine disease-associated alleles among large population-based cohorts」,JAMA Neurol. 2019, 76(6), 650-656；PCT公開案第WO2016/210372號；US公開案第US2018/0161335號。
實施例1.  一種式(I)化合物： 其中： 當X為N時，則Y為CRa ，當Y為N時，則X為CH； Ra 及R1 中之一者為H，且另一者為苯基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個Rd 取代基取代； 其中各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、-O-C1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 -鹵烷基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、=NORg 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、苯基、-C1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4 烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中Rd 之各苯基、單環環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Re 取代； 其中各Re 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； Rg 及Rh 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rg 及Rh 與其所連接之原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環環烷基或雜環烷基； 其中R2 及R3 中之每一者為H或為C1-4 烷基、環烷基、C1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基，或R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代之雜環基； 其中各Rj 取代基獨立地為C1-4 烷基、側氧基、-OH、-NRk Rl 、鹵基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； 其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R4 為-C(O)NRx Ry ，或為各自視情況經一個、兩個或三個Rz 取代基取代之苯基或雜芳基； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ；及 各Rz 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 、C(O)NHC1-4 烷基-NRm Rn 或-NRm Rn ； 其中Rm 及Rn 各自獨立地為H、C1-4 烷基或C1-4 烷基NRp Rq ，或Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Ro 取代基獨立地為C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基、氰基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基，或Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基；及 R5 為H、C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例2.  如實施例1之化合物，其中X為CH且Y為N。 實施例3.  如實施例1之化合物，其中X為N且Y為CRa 。 實施例4.  如實施例1之化合物，其中Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。 實施例5.  如實施例1之化合物，其中Ra 為H或甲基。 實施例6.  如實施例1之化合物，其中Ra 為H。 實施例7.  如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之苯基。 實施例8.  如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之單環雜芳基。 實施例9.  如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤。 實施例10.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶或嘧啶。 實施例11.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶。 實施例12.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 經一個Rd 取代且該Rd 為C1-4 烷基或鹵基。 實施例13.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 經一個Rd 取代且該Rd 為甲基、NH2 、氟基、氯基或溴基。 實施例14.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、溴基、-OCH3 及-OCF3 。 實施例15.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之苯基或甲苯基。 實施例16.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之苯基或間甲苯基。 實施例17.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為未經取代之吡啶基。 實施例18.       如實施例1之化合物，其中Ra 或R1 為4-吡啶基。 實施例19.       如實施例1之化合物，其中R2 及R3 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉、硫代𠰌啉-1,1-二氧化物或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代。 實施例20.       如實施例1之化合物，其中R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Rj 取代基取代之𠰌啉。 實施例21.       如實施例1之化合物，其中各Rj 取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH3 、側氧基、鹵基、-CF3 或-OCF3 。 實施例22.       如實施例1之化合物，其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或甲基。 實施例23.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之苯基。 實施例24.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之雜芳基。 實施例25.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之吡唑、噻唑、㗁唑、吡啶或嘧啶。 實施例26.       如實施例1之化合物，其中R4 為視情況經取代之吡啶。 實施例27.       如實施例1之化合物，其中R4 為吡啶。 實施例28.       如實施例1之化合物，其中R4 為4-吡啶基。 實施例29.       如實施例1之化合物，其中R4 視情況經一個或兩個Rz 取代基取代。 實施例30.       如實施例1之化合物，其中R4 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。 實施例31.       如實施例1之化合物，其中R4 為-C(O)NRx Ry 。 實施例32.       如實施例1之化合物，其中Rx 為H。 實施例33.       如實施例1之化合物，其中Rx 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之甲基或乙基。 實施例34.       如實施例1之化合物，其中Rx 為甲基。 實施例35.       如實施例1之化合物，其中Ry 為H。 實施例36.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環環烷基、單環雜環烷基、單環雜環基、-O-單環雜環基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基。 實施例37.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基。 實施例38.       如實施例1之化合物，其中Ry 為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。 實施例39.       如實施例1之化合物，其中Ry 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙基、(二甲胺基)乙基或(二甲胺基)丁基。 實施例40.       如實施例1之化合物，其中Ry 為甲氧基。 實施例41.       如實施例1之化合物，其中Ry 為-SO2 -甲基。 實施例42.       如實施例1之化合物，其中Ry 為單環環烷基或-C1-2 烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。 實施例43.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環環烷基。 實施例44.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。 實施例45.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環丙基。 實施例46.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環戊基。 實施例47.       如實施例1之化合物，其中Ry 為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。 實施例48.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環基或-O-單環雜環基。 實施例49.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基(oxetanyl)、吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或氧呾基氧基。 實施例50.       如實施例1之化合物，其中Ry 為氧呾基或氧呾基氧基。 實施例51.       如實施例1之化合物，其中Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環烷基。 實施例52.       如實施例1之化合物，其中Ry 視情況經一個或兩個Ro 取代基取代，且Ro 為甲基。 實施例53.       如實施例1之化合物，其中Rx 為甲基且Ry 為甲基、乙基、環丙基、甲氧基或環戊基。 實施例54.       如實施例1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環烷基。 實施例55.       如實施例1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環基。 實施例56.       如實施例1之化合物，其中Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自視情況經甲基取代。 實施例57.       如實施例1之化合物，其中各Rz 獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 或-NRm Rn 。 實施例58.       如實施例1之化合物，其中各Rz 獨立地為甲基、-OH、鹵基或-OCH3 。 實施例59.       如實施例1之化合物，其中Rz 為經-NRm Rn 取代之C2-3 烷基。 實施例60.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 各自獨立地為H或C1-4 烷基。 實施例61.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 各自為甲基。 實施例62.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之單環雜環基。 實施例63.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉或硫代𠰌啉-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。 實施例64.       如實施例1之化合物，其中Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤或𠰌啉，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。 實施例65.       如實施例1之化合物，其中各Ro 取代基為C1-4 烷基。 實施例66.       如實施例1之化合物，其中各Ro 取代基為-OH。 實施例67.       如實施例1之化合物，其中各Ro 取代基為-NRp Rq 。 實施例68.       如實施例1之化合物，其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或甲基。 實施例69.       如實施例1之化合物，其中Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基。 實施例70.       如實施例1之化合物，其中Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。 實施例71.       如實施例1之化合物，其中R5 為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH3 。 實施例72.       如實施例1之化合物，其中R5 為H。 實施例73.       一種式(II)化合物： 其中 R1a 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、CO2 Rp 、-C(O)NRp Rq 、氟基、氯基、溴基、NH2 及-OCH3 ；及 R4a 為-C(O)NRx Ry ，或為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 ； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基或氰基或-NRp Rq ； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例74.       一種化合物，其係選自： 7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)-N -(3-(對甲苯基)-1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺； 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-5-胺； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉； 4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉； N-乙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； N-環丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； (R )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； (S )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(2-甲氧基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N ,N -二甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -乙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環丙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(環丙基甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 吖呾-1-基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮； N-𠰌啉基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮； (4-甲基哌𠯤-1-基)(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮；N -甲氧基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -甲氧基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(甲磺醯基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -環戊基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(1,3-二甲氧基丙-2-基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(2-(二甲胺基)乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -(4-(二甲胺基)丁基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基甲基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N -((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮； (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮； 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- [(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- [(3R)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- (1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- (1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N- 四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- 異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(1R)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- [(1S)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 7-(N-𠰌啉基)-N- (氧呾-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N- 環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- 異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡𠯤-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N, N- 二甲基-2-[3-甲基-5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嗒𠯤-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；N- [[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯；N- [[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙醯胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N- 二甲基-乙胺； 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；N,N- 二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； 2-[3-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N- 二甲基-乙胺； 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺； 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 6-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺； 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲醯胺； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲腈； 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-㗁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸；及 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉； 及其醫藥學上可接受之鹽。 實施例75.       一種醫藥組合物，其包含如實施例1至74或87中任一項之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。 實施例76.       一種抑制有需要之個體之PIKfyve激酶的方法，其包含向該個體投與有效量的如實施例1至74或87中任一項之化合物，或如實施例75之醫藥組合物。 實施例77.       一種治療有需要之個體之與PIKfyve活性相關的神經疾病之方法，其包含向該個體投與有效量的如實施例1至74或87中任一項之化合物，或如實施例75之醫藥組合物。 實施例78.       如實施例77之方法，其中該神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形、皮克氏病、帕金森氏病、路易體帕金森氏病、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體及平野體之疾病、滔蛋白病、阿茲海默氏症、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病、法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏症(Tay-Sachs disease)及IV型黏脂貯積症、神經病變、杭丁頓氏症、精神病症、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II。 實施例79.       如實施例78之方法，其中該疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏症、帕金森氏病、杭丁頓氏症或CMT。 實施例80.       如實施例79之方法，其中該疾病為ALS。 實施例81.       如實施例78之方法，其中該疾病為滔蛋白病，諸如阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉型癡呆或慢性創傷性腦病。 實施例82.       如實施例78之方法，其中該疾病為溶酶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏症或IV型黏脂貯積症。 實施例83.       如實施例78之方法，其中該疾病為諸如ADHD、精神分裂症之精神病症，或諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II之情緒障礙。 實施例84.       一種如實施例1至74或87中任一項之化合物，其用作藥劑。 實施例85.       如實施例84之化合物，其中該化合物用於治療可藉由抑制PIKfyve激酶治療之神經疾病。 實施例86.       一種如實施例1至74或87中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療個體之神經疾病之藥劑，在該個體中PIKfyve促進該疾病之病變及/或症狀。 實施例87.       一種如實施例1至74中任一項之化合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個連接至該化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年1月13日申請之美國臨時申請案第62/960,412號及2020年9月3日申請之美國臨時申請案第63/074,388號之優先權，該等申請案中之每一者的揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
除非另外陳述，否則以下在說明書及申請專利範圍中使用之術語係出於本發明之目的而定義且具有以下含義。
「烷基」意謂具有一至六個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)及其類似者。
除非另外陳述，否則「伸烷基」意謂具有一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似者。
「烷基磺醯基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-SO2 R基團，例如甲磺醯基、乙磺醯基及其類似者。
「胺基」意謂-NH2 。
「烷氧基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-OR基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基及其類似者。
「烷氧基烷基」意謂經如上文所定義之烷氧基(在一個實施例中，一個或兩個烷氧基)取代的具有一至六個碳原子之直鏈單價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基及其類似者。
「烷氧羰基」意謂其中R為如上文所定義之烷基的-C(O)OR基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基及其類似者。
「醯基」意謂其中R為烷基、鹵烷基或環烷基之-COR基團，例如乙醯基、丙醯基、環丙基羰基及其類似者。當R為烷基時，該基團在本文中亦稱為烷基羰基。
「環烷基」意謂具有三至十個碳原子之環狀飽和單價烴基，其中一個或兩個碳原子可經側氧基置換，該環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基及其類似者。
「羧基」意謂-COOH。
「鹵基」意謂氟基、氯基、溴基或碘基；在一個實施例中為氟基或氯基。
「鹵烷基」意謂如上文所定義之烷基，其經一個或一至五個鹵素原子(在一個實施例中為氟或氯)取代，包括經不同鹵素取代之彼等烷基，例如-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF(CH3 )2 及其類似者。當烷基僅經氟基取代時，其在本發明中可稱為氟烷基。
「鹵烷氧基」意謂其中R為如上文所定義之鹵烷基的-OR基團，例如-OCF3 、-OCHF2 及其類似者。當R為其中烷基僅經氟基取代之鹵烷基時，其在本發明中可稱為氟烷氧基。
「羥烷基」意謂經一個或兩個羥基取代的具有一至六個碳原子之直鏈單價烴基或具有三至六個碳原子之分支鏈單價烴基，其限制條件為若存在兩個羥基，則其不皆在同一碳原子上。代表性實例包括(但不限於)羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、1-(羥甲基)-2-羥乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。其他實例包括(但不限於) 2-羥乙基、2,3-二羥丙基及1-(羥甲基)-2-羥乙基。
「雜環基」意謂具有4至10個環原子之飽和或不飽和單價單環或雙環基團(稠合雙環或橋接雙環或螺化合物)，其中一個或兩個環原子為選自N、O及S(O)n 之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘的環原子為C。另外，雜環基環中之一個或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。更特定言之，術語雜環基包括(但不限於)氧呾基、N-吡咯啶基(pyrrolidino)、N-哌啶基(piperidino)、N-高哌啶基(homopiperidino)、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、N-𠰌啉基、N-哌𠯤基(piperazino)、四氫哌喃基、N-硫代𠰌啉基、六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6(2H)-酮-基、四氫-1H-㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-3(5H)-酮-基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基及其類似者。當雜環基環為不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳族。
「雜環基烷基」意謂其中R為如上文所定義之雜環基環的-(伸烷基)-R基團，例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基及其類似者。
「雜環胺基」意謂具有4至8個環原子之飽和或不飽和單價單環基團，其中一個或兩個環原子為選自N、O或S(O)n 之雜原子，其中n為0至2之整數，其餘的環原子為C，其限制條件為環原子中之至少一者為N。另外，雜環胺基環中之一個或兩個環碳原子可視情況經-CO-基團置換。當雜環胺基環為不飽和時，其可含有一個或兩個環雙鍵，其限制條件為環不為芳族。
「雜環胺基烷基」意謂-(伸烷基)-R基團，其中R為如上文所描述之雜環胺基。
「雜芳基」意謂具有5至10個環原子之單價單環或雙環芳族基，其中一或多個(在一個實施例中，一個、兩個或三個)環原子為選自N、O及S之雜原子，其餘的環原子為碳。代表性實例包括(但不限於)吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基及其類似者。
如本文所使用之「哺乳動物」意謂馴養動物(諸如狗、貓及馬)及人類。在一個實施例中，哺乳動物為人類。
術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可自其衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者。可自其衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似者。可自其衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似者，特定言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。應理解，醫藥學上可接受之鹽為無毒的。關於適合之醫藥學上可接受之鹽的額外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985中，其以引用之方式併入本文中。
「側氧基」意謂=(O)基團且「羰基」意謂＞C(O)基團。
「視情況選用之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生但不必發生，且該描述包括事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環基」意謂烷基可能存在但不必存在，且該描述包括雜環基經烷基取代之情況及雜環基不經烷基取代之情況。
如本文所使用之片語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除經腸及局部投藥之外的投藥模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。
疾病之「治療(treating/treatment)」包括： (1)預防疾病，例如使疾病之臨床症狀不會在可能暴露於疾病或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病症狀之哺乳動物中發展； (2)抑制疾病，例如遏制或減少疾病或其臨床症狀之發展；或 (3)緩解疾病，例如使疾病或其臨床症狀消退。
「治療有效量」意謂當向哺乳動物投與以用於治療疾病時，足以治療該疾病之式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之哺乳動物之年齡、體重等而變化。
本文所描述之化合物可在一些情況下以非對映異構體、對映異構體或其他立體異構形式存在。除非具體指示特定立體化學或異構形式，否則呈個別形式及其混合物之所有對掌性、非對映異構性、外消旋形式在本發明之範疇內。含有經不對稱取代之原子的本發明之化合物可以光學活性、光學增濃、光學純或外消旋形式分離。在此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由材料之解析來製備。立體異構體之分離可藉由層析或藉由形成非對映異構體及藉由再結晶或層析分離或其任何組合來執行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981，關於該揭示內容，以引用之方式併入本文中)。立體異構體亦可藉由立體選擇性合成來獲得。
某些式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽可以互變異構體及/或幾何異構體形式存在。呈個別形式及其混合物之所有可能的互變異構體及順式及反式異構體在本發明之範疇內。舉例而言，如下文所示之吡唑互變異構體為等效結構。一種此類結構之描述意欲涵蓋兩種結構。
另外，如本文所使用，術語烷基包括該烷基之所有可能的異構形式，儘管僅闡述幾個實例。此外，當諸如雜芳基、雜環基之環狀基團經取代時，其包括所有位置異構體。
式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。另外，本文所描述之化合物包括化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物及溶劑合物。
本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽的前藥。術語前藥意欲代表共價鍵結載劑，當向哺乳動物個體投與前藥時，其能夠釋放式(I) (或本文所描述之其實施例中之任一者)之活性成分。活性成分之釋放在活體內發生。可藉由熟習此項技術者已知之技術製備前藥。此等技術通常修飾給定化合物中之適當官能基。然而，此等經修飾之官能基活體內或藉由常規操作再生原始官能基。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)的前藥包括其中羥基、胺基、羧酸或類似基團經修飾之化合物。前藥之實例包括(但不限於)酯(例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、式(I)化合物中之羥基或胺基官能基之胺基甲酸酯(例如N,N -二甲胺基羰基))、醯胺(例如，三氟乙醯胺基、乙醯胺基及其類似者)，及其類似者。式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽的前藥亦在本發明之範疇內。
本發明亦包括式(I)化合物(或本文所描述之其實施例中之任一者)及/或其醫藥學上可接受之鹽的多晶形式(非晶形以及結晶)及氘化形式。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係以不同的富集同位素形式使用，該等同位素形式例如以2 H、3 H、11 C、13 C及/或14 C之含量富集。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置中經氘化。可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述之程序來製得此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集之原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經富集13 C或14 C之碳置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
本發明之化合物視情況在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，該等同位素諸如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)。經2 H、11 C、13 C、14 C、15 C、12 N、13 N、15 N、16 N、16 O、17 O、14 F、15 F、16 F、17 F、18 F、33 S、34 S、35 S、36 S、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br及125 I同位素取代均涵蓋在內。本發明之化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物的一些或所有1 H原子經2 H原子置換。用於含氘化合物之合成方法為此項技術中已知的，且僅藉助於非限制性實例包括以下合成方法。
使用諸如描述於以下中之各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
經氘化起始材料可容易地獲得，且經受本文所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構嵌段可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。
在一個態樣中為式(I)化合物： 其中： X為N或CH，Y為N或CRa ，其限制條件為當X為N時，則Y為CRa ，當Y為N時，則X為CH； Ra 及R1 中之一者為H，且另一者為苯基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個Rd 取代基取代； 其中各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、-O-C1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 -鹵烷基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、=NORg 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、苯基、-C1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4 烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基； 其中Rd 之各苯基、單環環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Re 取代； 其中各Re 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； Rg 及Rh 各自獨立地為H或C1-4 烷基； 或Rg 及Rh 與其所連接之原子一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環環烷基或雜環烷基； 其中R2 及R3 中之每一者為H或為C1-4 烷基、環烷基、C1-4 烷基環烷基、雜環基、雜環烷基，或R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代之單環雜環基； 其中各Rj 取代基獨立地為C1-4 烷基、側氧基、-OH、-NRk Rl 、鹵基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基； 其中Rk 及Rl 各自獨立地為H或C1-4 烷基； R4 為-C(O)NRx Ry ，或為各自視情況經一個、兩個或三個Rz 取代基取代之苯基或雜芳基； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代； 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ；及 各Rz 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 、C(O)NHC1-4 烷基-NRm Rn 或-NRm Rn ； 其中Rm 及Rn 各自獨立地為H、C1-4 烷基或C1-4 烷基NRp Rq ，或Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之雜環基或單環雜環烷基； 其中各Ro 取代基獨立地為C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基、氰基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基，或Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基；及 R5 為H、C1-4 烷基、鹵基、-OH或-OC1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，X為CH且Y為N。在一些實施例中，X為N且Y為CRa 。在一些實施例中，Ra 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，Ra 為H或甲基。在一些實施例中，Ra 為H。
在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為間甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶或嘧啶。在一些實施例中，Ra 或R1 為視情況經取代之吡啶。在一些實施例中，Ra 或R1 為甲基吡啶。在一些實施例中，Ra 或R1 視情況經一個或兩個Rd 取代基取代。
在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、-O-C1-4 烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 -鹵烷基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、=NORg 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、苯基、-C1-4 烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4 烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基，其中Rd 之苯基、單環環烷基、單環雜環烷基及單環雜芳基各自視情況經一個或兩個取代基Re 取代。在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、苯基、-C1-4 烷基-苯基、吡啶基、噻吩基、環烷基或-C1-4 烷基-環烷基，其中苯基、吡啶基及噻吩基各自視情況經一個或兩個取代基Re 取代。在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF3 、-OCH3 、-OCF3 、苯基、吡啶基、噻吩基、苯甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中Rd 之苯基、環烷基及雜芳基各自視情況經一個或兩個取代基Re 取代。在一些實施例中，各Rd 係獨立地選自C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，Ra 或R1 經一個Rd 取代且Rd 為C1-4 烷基。在一些實施例中，Ra 或R1 經一個Rd 取代且Rd 為甲基。在一些實施例中，Ra 或R1 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，Ra 或R1 為未經取代之苯基或甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為未經取代之苯基或間甲苯基。在一些實施例中，Ra 或R1 為未經取代之吡啶基。在一些實施例中，Ra 或R1 為4-吡啶基。
在一些實施例中，各Re 取代基獨立地為C1-4 烷基、鹵基、鹵基-C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基或-O-C1-4 -鹵烷基。在一些實施例中，各Re 取代基獨立地為甲基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 或-OCF3 。在一些實施例中，各Rd 取代基獨立地為甲基、乙基、異丙基、-CF3 、苯基、吡啶基、噻吩基、苯甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基，其中各Re 獨立地為甲基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 或-OCF3 。
在一些實施例中，Rg 及Rh 各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R2 及R3 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉或硫代𠰌啉-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個、兩個或三個Rj 取代基取代。在一些實施例中，R2 及R3 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Rj 取代基取代之𠰌啉。
在一些實施例中，各Rj 取代基獨立地為甲基、羥基、-OCH3 、鹵基、-CF3 或-OCF3 。
在一些實施例中，Rk 及Rl 各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，R4 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤或嗒𠯤。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之吡唑、吡啶或嘧啶。在一些實施例中，R4 為視情況經取代之吡啶。在一些實施例中，R4 為吡啶。在一些實施例中，R4 為4-吡啶基。在一些實施例中，R4 視情況經一個或兩個Rz 取代基取代。在一些實施例中，R4 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 。
在一些實施例中，R4 為-C(O)NRx Ry 。在一些實施例中，Rx 為H。在一些實施例中，Rx 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之甲基或乙基。在一些實施例中，Rx 為甲基。在一些實施例中，Ry 為H。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環環烷基、單環雜環烷基、單環雜環基、-O-單環雜環基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，Ry 為甲基、乙基、丙基或異丙基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Ry 為甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、二甲氧基丙基、(二甲胺基)乙基或(二甲胺基)丁基。在一些實施例中，Ry 為甲氧基。在一些實施例中，Ry 為-SO2 -甲基。
在一些實施例中，Ry 為單環環烷基或-C1-2 烷基(單環環烷基)，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環環烷基。在一些實施例中，Ry 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Ry 為環丙基。在一些實施例中，Ry 為環戊基。在一些實施例中，Ry 為環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、環丁基甲基或環戊基甲基。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環基或-O-單環雜環基。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或氧呾基氧基。
在一些實施例中，Ry 為氧呾基或氧呾基氧基。在一些實施例中，Ry 為視情況經一個、兩個或三個Ro 取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，Ry 為視情況經取代之氧呾基甲基或(3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基。在一些實施例中，Rx 為甲基且Ry 為甲基、乙基、環丙基、甲氧基或環戊基。
在一些實施例中，Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環基。在一些實施例中，Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自視情況經甲基取代。
在一些實施例中，各Rz 獨立地為C1-4 烷基、鹵基、-OH、-OC1-4 烷基、C1-4 烷基NRm Rn 或-NRm Rn ，其中各烷基視情況經-NRm Rn 取代。在一些實施例中，各Rz 獨立地為甲基、-OH、鹵基或-OCH3 。在一些實施例中，Rz 為經-NRm Rn 取代之C2-3 烷基。
在一些實施例中，Rm 及Rn 各自獨立地為H或C1-4 烷基。在一些實施例中，Rm 及Rn 各自為甲基。在一些實施例中，Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro 取代基取代之單環雜環烷基。在一些實施例中，Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉、硫代𠰌啉或硫代𠰌啉-1,1-二氧化物，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。在一些實施例中，Rm 及Rn 與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌𠯤或𠰌啉，其各自視情況經一個或兩個Ro 取代基取代。
在一些實施例中，各Ro 取代基為C1-4 烷基。在一些實施例中，各Ro 取代基為甲基。在一些實施例中，各Ro 取代基為-OH。在一些實施例中，各Ro 取代基為-NRp Rq 。在一些實施例中，Rp 及Rq 各自獨立地為H或甲基。
在一些實施例中，Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成雜環基。在一些實施例中，Rp 及Rq 與其所連接之氮一起形成吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
在一些實施例中，R5 為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH3 。在一些實施例中，R5 為H。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(II)化合物： 其中 R1a 為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、CO2 Rp 、-C(O)NRp Rq 、氟基、氯基、溴基、NH2 及-OCH3 ；及 R4a 為-C(O)NRx Ry ，或為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-CF3 、氟基、氯基、-OCH3 及-OCF3 ； 其中Rx 為H或C1-4 烷基，且Ry 為H、C1-4 烷基、-O-C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基-SO2 -Rr 、單環環烷基、-C1-4 烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4 烷基、-OH、-OC1-4 烷基、鹵基或氰基或-NRp Rq ； 其中各Rr 為C1-4 烷基或-NRp Rq ； 其中Rp 及Rq 各自獨立地為H或C1-4 烷基 或Rx 及Ry 與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4 烷基取代之單環雜環基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1a 為各自視情況經甲基或-CF3 取代之苯基或吡啶基。在一些實施例中，R1a 為苯基或間甲苯基。在一些實施例中，R1a 為吡啶基。在一些實施例中，R1a 為4-吡啶基。在一些實施例中，R4a 為各自視情況經甲基或-CF3 取代之苯基或吡啶基。在一些實施例中，R4a 為苯基或間甲苯基。在一些實施例中，R4a 為吡啶基。在一些實施例中，R4a 為4-吡啶基。
在一些實施例中，在式(I)化合物中：， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X及Y如本文中所描述，或 在式(II)化合物中： 其中R1a 及R4a 如本文中所描述；及 其中一或多個連接至化合物之碳原子的氫原子經氘原子置換。
在一些實施例中，一或多個連接至R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R1a 或R4a 之碳原子的氫原子經氘原子置換。
在一些實施例中，一或多個連接至Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 之碳原子的氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 基團為C1-4 烷基，其中一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 基團為甲基，其中一或多個連接至碳原子之氫原子經氘原子置換。在一些實施例中，一或多個Rd 、Re 、Rg 、Rh 、Rj 、Rk 、Rl 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、Rx 、Ry 或Rz 基團為-CD3 。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物包含-D而非至少一個-H，或-CD3 取代基而非至少一個CH3 。
舉例而言，在4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物123)中，4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物61)中之「(間甲苯基)吡唑-1-基」之苯環上的甲基經-CD3 基團置換。
在一些實施例中為選自以下之化合物：
化合物編號 化學名稱 結構
1 7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)-N -(3-(對甲苯基)-1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽
2 7-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
3 7-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
4 7-(N-𠰌啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽
5 N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
6 7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
7 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
8 1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-5-胺
9 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
10 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
11 4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
12 4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
13 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
14 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
15 4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
16 4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
17 4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉
18 4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉
19 N-乙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
20 N-環丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
21 (R )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
22 (S )-N -(1-環丙基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
23 N -(2-甲氧基乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
24 N ,N -二甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
25 N -乙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
26 N -環丙基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
27 N -(環丙基甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
28 吖呾-1-基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮
29 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
30 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮
31 N-𠰌啉基(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮
32 (4-甲基哌𠯤-1-基)(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)甲酮
33 N -甲氧基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
34 N -甲氧基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
35 N -(甲磺醯基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
36 N -環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
37 N -環戊基-N -甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
38 N -異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
39 N -(1,3-二甲氧基丙-2-基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
40 N -(2-(二甲胺基)乙基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
41 N -(4-(二甲胺基)丁基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
42 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
43 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基甲基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
44 N -((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
45 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
46 (7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮
47 7-(N-𠰌啉基)-N -(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H -吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-甲醯胺
48 N-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
49 N-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
50 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
51 7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
52 N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
53 N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
54 N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
55 N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
56 7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
57 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
58 4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
59 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
60 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
61 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
62 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
63 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
64 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
65 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
66 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
67 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
68 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
69 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
70 3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
71 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
72 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
73 N-異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
74 N-[(1R)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
75 N-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
76 7-(N-𠰌啉基)-N-(氧呾-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
77 N-環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
78 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
79 4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
80 N-異丙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺
81 4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
82 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡𠯤-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
83 N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
84 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
85 4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
86 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
87 4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
88 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嗒𠯤-3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
89 N-[[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯
90 N-[[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙醯胺
91 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
92 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
93 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
94 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
95 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
96 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
97 2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺
98 5-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
99 N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺
100 2-[3-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-7-(N-𠰌啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺
101 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
102 4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
103 4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
104 4-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺
105 4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
106 4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
107 4-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
108 4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
109 6-[7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺
110 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
111 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
112 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
113 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
114 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
115 4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
116 4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
117 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯
118 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲醯胺
119 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲腈
120 4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-㗁唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
121 4-[2-(3-甲基異㗁唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
122 3-[1-[7-(N-𠰌啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸
123 4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉
及其醫藥學上可接受之鹽。治療方法、投藥及醫藥組合物
一般而言，本發明之化合物將以治療有效量藉由提供類似效用之藥劑的任一可接受投藥模式投與。式(I)化合物之治療有效量可在每天約0.01至約500 mg/kg患者體重之範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在一個實施例中，劑量濃度將為每天約0.1至約250 mg/kg。在另一實施例中，劑量濃度將為每天約0.5至約100 mg/kg。適合之劑量濃度可為每天約0.01至約250 mg/kg、每天約0.05至約100 mg/kg或每天約0.1至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可為每天約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg。對於經口投藥，組合物可以含有約1.0至約1000毫克活性成分，特定言之約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分之錠劑形式提供。本發明之化合物(亦即，活性成分)之實際量將視許多因素而定，該等因素諸如待治療之疾病的嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所利用之化合物之效能、投藥之途徑及形式及其他因素。
一般而言，本發明之化合物將作為醫藥組合物藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如，經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如，肌肉內、靜脈內或皮下)投與。較佳投藥方式為使用可根據病痛程度而調整之適宜日劑量方案經口投藥。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物之形式。
可使用一或多種包含賦形劑及助劑之醫藥學上可接受之載劑來調配醫藥組合物。調配物可視所選投藥途徑而進行修改。醫藥組合物亦可包括呈游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式的本文所描述之化合物。
用於醫藥組合物之調配方法可包括將本文所描述之化合物中的任一者與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑調配以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如散劑、錠劑、分散性顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有無毒輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。替代地，可將本文所描述之組合物凍乾或使其呈粉末形式以供在使用前用適合之媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。活性成分可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)、膠態藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或粗乳液中。
醫藥組合物及調配物可進行滅菌。可藉由經由無菌過濾進行過濾來完成滅菌。
本文所描述之醫藥組合物可經調配以作為注射液投與。注射用調配物之非限制性實例可包括油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。適合之油性媒劑可包括(但不限於)親脂性溶劑或媒劑，諸如脂肪油、合成的脂肪酸酯或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。懸浮液亦可含有適合之穩定劑。注射液可經調配以供推注注射或連續輸注。
對於非經腸投藥而言，可以單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)與醫藥學上可接受之非經腸媒劑結合來調配化合物。此類媒劑本質上無毒性的且非治療性的。媒劑可為水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如不揮發性油及油酸乙酯。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如增強等張性及化學穩定性之物質(例如緩衝劑及防腐劑)。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTM (亦即，由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
本文所描述之組合物之醫藥調配物可藉由將化合物與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合來製備以供儲存。此調配物可為凍乾調配物或水溶液。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可在所用劑量及濃度下對接受者無毒。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝劑，諸如磷酸、檸檬酸及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑，多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬複合物；及/或非離子界面活性劑或聚乙二醇。
本發明之化合物可用於與一或多種其他組合藥劑(例如，一種、兩種或三種其他藥物)組合治療之方法中，該等其他組合藥劑用於預防、治療、控制、改善或降低本發明之化合物所適用之疾病或病狀的風險。在一些實施例中，相比於任一單獨藥物，將藥物組合在一起更安全或更有效。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及一或多種組合藥劑具有不互相不利影響之互補活性。此類分子可以對預期目的有效之量存在於組合中。此類其他藥物可藉由因此常用之途徑且以因此常用之量與本發明之化合物同時或依序投與。當本發明之化合物與一或多種其他藥物同時使用時，在一些實施例中，藥劑在單一醫藥組合物中以單位劑型一起投與。因此，除本發明之化合物以外，本發明之醫藥組合物亦包括含有一或多種其他活性成分之彼等醫藥組合物。本發明之化合物與第二活性劑之重量比可改變且將視各成分之有效劑量而定。一般而言，將使用各者之有效劑量。在一些實施例中，組合療法包括其中分別投與本發明之化合物及一或多種其他藥物且在一些情況下，針對不同、重疊方案投與兩種或更多種藥劑之療法。亦經考慮當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明之化合物及其他活性成分可以比各自單獨使用時之劑量低的劑量使用。在一些實施例中，組合藥劑為用於減輕ALS之症狀的藥物。在一些實施例中，組合藥劑係選自NAD補充劑(諸如菸鹼醯胺核糖苷，以商標名Basis®或 Tru Niagen®提供)、維生素B12 (口服或注射)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、巴氯芬(baclofen)、替紮尼定(tizanidine)、美西律(mexiletine)、SSRI、苯并二氮呯、新德斯他(Neudexta)、利魯唑(riluzole)及依達拉奉(edaravone)，及其組合。
本發明之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療個體，諸如(但不限於)哺乳動物、人類、非人類哺乳動物、馴養動物(例如，實驗室動物、家養寵物或家畜)、非馴養動物(例如，野生動物)、狗、貓、嚙齒動物、小鼠、倉鼠、牛、鳥、雞、魚、豬、馬、山羊、綿羊或家兔。在較佳實施例中，本發明之化合物、醫藥組合物及方法用於治療人類。
本文所描述之化合物、醫藥組合物及方法可用作治療劑，例如可向有需要之個體投與之治療。可藉由減輕、抑制、緩解或根除疾病病況，包括(但不限於)其症狀來在個體中獲得治療效果。患有疾病或病狀或易患有或開始患有疾病或病狀之個體中之治療效果可藉由減輕、抑制、預防、緩解或根除病狀或疾病，或病狀前或疾病前病況來獲得。
在實踐本文所描述之方法中，可向有需要之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或醫藥組合物，通常用於治療及/或預防其病狀或進展。醫藥組合物可影響個體之生理，諸如免疫系統、發炎反應或其他生理影響。治療有效量可視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而廣泛地變化。
治療(Treat)及/或治療(treating)可指在治療或改善疾病或病狀中成功之任何標誌。治療可包括例如減輕、延緩或緩解疾病或病狀之一或多種症狀的嚴重程度，或其可包括降低患者所經歷之疾病、缺陷、病症或不利病狀及其類似者之症狀發生的頻率。治療可在本文中用於指導致疾病或病狀之某種程度的治療或改善之方法且可預期針對該目的之一系列結果，包括(但不限於)完全預防病狀。
預防(Prevent/preventing)及其類似者可指預防患者之疾病或病狀。舉例而言，若處於感染疾病風險下之個體用本發明之方法治療且之後不感染該疾病，則在該個體中至少在一段時間內已預防該疾病。
治療有效量可為足以向投與組合物之個體提供有益作用或以其他方式減少有害的非有益事件之化合物或醫藥組合物或其活性組分之量。治療有效劑量可為產生一或多種其中劑量所投與之所需或合乎需要(例如有益)效果的劑量，此類投藥在給定時間段內發生一或多次。準確劑量可視治療目的而定，且可藉由熟習此項技術者使用已知技術可確定。
考慮到待治療之病症、個別患者之病狀、化合物或醫藥組合物之遞送部位、投藥方法及醫師已知之其他因素，可以與良好醫學實踐一致之方式調配可用於療法中之本文所描述的化合物或醫藥組合物且確立劑量。可根據本文所描述之製劑的描述來製備化合物或醫藥組合物。
一般熟習此項技術者應理解，向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物或化合物的量、持續時間及頻率視若干因素而定，包括例如(但不限於)個體之健康狀況、患者之特定疾病或病狀、患者之特定疾病或病狀之級別或程度、個體正投與或已投與之額外治療劑及其類似者。
本文所描述之方法、化合物及醫藥組合物可用於向有需要之個體投與。通常，化合物或醫藥組合物之投與可包括投藥途徑，投藥途徑之非限制性實例包括靜脈內、動脈內、皮下、硬膜下、肌肉內、顱內、胸骨內、瘤內或腹膜內。另外，醫藥組合物或化合物可藉由額外投藥途徑，例如藉由吸入、經口、經皮、鼻內或鞘內投藥來向個體投與。
本發明之醫藥組合物或化合物可在第一次投藥及一或多次額外投藥中向有需要之個體投與。一或多次額外投藥可在第一次投藥後數分鐘、數小時、數天、數週或數月向有需要之個體投與。額外投藥中之任一者可在第一次投藥之後少於21天、或少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天向有需要之個體投與。一或多次投藥可出現超過每天一次、超過每週一次或超過每月一次。化合物或醫藥組合物可以21天、14天、10天、7天、4天之循環或在一至七天之時段內每天向有需要之個體投與。
本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法可適用於治療複數種疾病或病狀或預防個體之疾病或病狀，或用於有需要之個體的其他治療性應用。在一個態樣中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之由PIKfyve活性介導的神經疾病之方法，其包含向個體投與有效量的如本文所描述之化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，疾病與FIG4缺乏相關。
在一些實施例中，神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、原發性側索硬化(PLS)、夏-馬-圖(CMT；包括4J型(CMT4J))及尤里斯-瓦倫症候群、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形、皮克氏病、帕金森氏病、路易體帕金森氏病、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體及平野體之疾病、滔蛋白病、阿茲海默氏症、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、運動神經病變、感官神經病變、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、格-巴二氏症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病、法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏症及IV型黏脂貯積症、神經病變、杭丁頓氏症、精神病症、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II。
在一些實施例中，神經疾病為ALS、FTD、阿茲海默氏症、帕金森氏病、杭丁頓氏症或CMT。在一些實施例中，神經疾病為ALS。
在一些實施例中，神經疾病為滔蛋白病，諸如阿茲海默氏症、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、額顳葉型癡呆或慢性創傷性腦病。
在一些實施例中，神經疾病為溶酶體貯積病，諸如法布里氏病症、高歇氏病症、尼曼匹克C型病、泰-薩二氏症或IV型黏脂貯積症。
在一些實施例中，神經疾病為諸如ADHD、精神分裂症之精神病症，或諸如重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II之情緒障礙。
本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。可為藉由本文所揭示之任何機制進行治療，該機制諸如抑制、或減少本文所揭示之疾病的進展。本發明進一步提供本文所揭示之任何化合物，其用於預防或治療本文所揭示之任何病狀。本發明亦提供本文所揭示之任何化合物或其醫藥組合物，其用於獲得針對本文所揭示之任何病狀的本文所揭示之任何臨床結果。本發明亦提供一種本文所揭示之任何化合物的用途，其用於製造用於預防或治療本文所揭示之任何疾病或病狀的藥劑。實例
提供以下式(I)化合物及中間物之製備以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解且實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
在製備此等化合物中所使用之起始材料及試劑可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)或Sigma (St. Louis, Mo.)；或係藉由熟習此項技術者已知之方法遵循在參考文獻中所闡述之程序來製備，該等參考文獻諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。此等流程僅說明可藉由其合成本發明之化合物的一些方法，且可作出對此等流程之各種修改且熟習此項技術者將參考本發明提出各種修改。可視需要使用習知技術，包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術來分離且純化反應之起始材料及中間物以及最終產物。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵此類材料。
除非相反地說規定，否則本文所描述之反應在大氣壓下在約-78℃至約150℃或約0℃至約125℃之溫度範圍內或在約室內(或環境)溫度，例如約20℃下發生。
可如下文所說明及所描述來製備式(I)及子式之化合物及本文所描述之物種，包括其中取代基如本文中所定義之彼等。
除非另外指出，否則所有試劑不經進一步純化即使用。1 H NMR光譜係在室溫下在Bruker 300 MHz儀器上在CDCl3 、DMSO-d6 或CD3 OD中獲得。當偵測到超過一個構像異構體時，報導最豐富構像異構體之化學位移。在來自殘餘溶劑之內標的δ 標度上記錄以百萬分之一(ppm)計的1 H NMR光譜之化學位移。分裂圖案經設計為s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。在下文描述LC-MS條件：
LCMS管柱： Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50 mm，3.5µm a. 行動相，溶劑A：水(含有0.1%甲酸)；溶劑B：MeOH b. 流速：           1.0毫升/分鐘 c. 運行時間：    2分鐘梯度(20%-90% B)，接著在90% B下3分鐘， d. 溫度： 30℃
HPLC管柱： Agilent SB-C18 4.6×150 mm，3.5µm a. 行動相，溶劑A：水(含有0.02% TFA)；溶劑B：MeOH b. 流速：           1.0毫升/分鐘 c. 運行時間：    在10% B下0.5分鐘，9.5分鐘梯度(10%-90% B)，接著在90% B下10分鐘， d. 溫度： 30℃
製備型LC管柱：Phenomenex Luna 5u 100A，21.2×250 mm，5 µm a. 行動相，溶劑A：水；溶劑B：MeOH b. 流速：           10毫升/分鐘 c. 運行時間：    在20% B下1分鐘，30分鐘梯度(20%-80% B)，接著在90% B下10分鐘 d. 溫度：           環境
在本文中使用以下縮寫：PE =石油醚，EA或EtOAc =乙酸乙酯，DMSO =二甲亞碸，DMF = N,N-二甲基乙醯胺，MeOH =甲醇，EtOH =乙醇，Et2 O =乙醚，EDCl =N -(3-二甲胺基丙基)-N′ -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，MTBE =甲基三級丁基醚，DCM =二氯甲烷，TEA =三乙胺，DIPEA =二異丙基乙胺，TFA =三氟乙酸，TLC =薄層層析，(BPin)2 =雙(頻哪醇根基)二硼，HFIP = 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇，DIBAL-H =二異丁基氫化鋁，MeI =碘甲烷，hex =己烷，n-Hex =正己烷，DCE = 1,2-二氯乙烷，TBSCl =三級丁基二甲基矽基氯(tert-butyldimethylsilyl chloride)，Tf2 O =三氟甲磺酸酐，n-BuLi =正丁基鋰，DMAP = 4-二甲胺基吡啶，KOAc =乙酸鉀，NaOAc =乙酸鈉，TFAA =三氟乙酸酐，m-CPBA =間氯過氧苯甲酸，DME = 1,2-二甲氧乙烷，PS-TPP =聚合物支載三苯膦，MSA =甲磺酸，SEMCl = 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯化物，dba =二亞苄基丙酮，dppf = 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵，Pd/C =鈀/碳，rt =室溫，h =小時，hrs =小時。
中間物 A ： 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
製備 A.2 ：在25℃下，向A.1 (200.0 g，1.46 mol，172.4 mL，1.0當量)於甲苯(1800 mL)中之溶液中添加NaH (116.6 g，2.92 mol，60%純度，2.0當量)。將混合物加熱至90℃，且接著逐滴添加MeCN (280.1 g，6.83 mol，359.2 mL，4.68當量)。將此混合物在90℃下攪拌8小時，隨後藉由TLC (石油醚/乙酸乙酯= 5/1)進行之分析指示大部分起始材料耗盡。將反應混合物過濾以得到黃色固體，接著將黃色固體濾餅分配於水(1000 mL)與DCM (800 mL)之間。將混合物之pH用1 M HCl溶液調節至pH = 5-6，接著分離有機層，且水相用DCM (3 × 600 mL)萃取。將合併之有機層濃縮以得到呈黃色固體狀之A.2 (160.0 g，粗物質)。
製備 A.3 ： 向A.2 (150.0 g，1.03 mol，1.0當量)於EtOH (800 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 -H2 O (78.6 g，1.54 mol，76.3 mL，98%純度，1.5當量)。將混合物在90℃下攪拌。TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1，Rf = 0.3)顯示在2小時之後大部分起始材料耗盡。將反應混合物濃縮以得到粗產物，接著此產物由乙醇(200 mL)結晶以得到黃色固體。在分離黃色固體之後，將其保持在減壓下以移除最後痕量之溶劑。獲得呈黃色固體之純化的A.3 (85.0 g，530.6 mmol，51.7%產率)。
製備 A.4 ： 在25℃下，向A.3 (80.0 g，499.4 mmol，1.0當量)及丙二酸二乙酯(80.0 g，499.4 mmol，75.4 mL，1.0當量)於EtOH (480 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(84.9 g，1.25 mol，2.5當量)。將混合物在90℃下攪拌8小時，隨即藉由TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1，Rf = 0.3)進行之分析顯示起始材料耗盡。將此混合物過濾以得到呈黃色固體狀之A.4 (80.0 g，粗物質)；LC-MS (ESI+): m/z 229 (MH+ )。
製備 A.5 ： 在25℃下，向A.4 (20.0 g，87.6 mmol，1.0當量)於POCl3 (322.5 g，2.10 mol，195.4 mL，24.0當量)中之溶液中添加N,N-二甲基苯胺(13.8 g，113.9 mmol，14.4 mL，1.3當量)。將此混合物在攪拌下於110℃下加熱。TLC (二氯甲烷/甲醇= 10/1，Rf = 0.8)顯示在12小時之後耗盡起始材料。將混合物在真空中濃縮以得到黃色固體。將此固體倒入至冰水(200 mL)中且過濾以得到呈黃色固體狀之A.5 (14.0 g)；LC-MS (ESI+): m/z 265/267 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H)及7.62 (s, 1H) ppm。
中間物 A ： 在25℃下，向A.5 (2.0 g，7.54 mmol，1.0當量)於Et3 N (1.53 g，15.0 mmol，2.10 mL，2.0當量)及1,4-二㗁烷(12 mL)中之溶液中添加𠰌啉(1.31 g，15.0 mmol，1.33 mL，2.0當量)。將此混合物在25℃下攪拌；在3小時之後，TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1/1，Rf = 0.5)顯示起始材料耗盡。將反應混合物過濾以分離固體產物，接著藉由自MeOH (30 mL)再結晶來將其純化，得到呈黃色固體狀之中間物A，4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(1.80 g，5.70 mmol，75.5%產率)；LC-MS (ESI+): m/z 316/318 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.70 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.53 (s, 1H)及3.92-3.85 (m, 8H) ppm。
中間物 B ： 5- 胺基 -N,N- 二甲基 -3-(4- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺 中間物 B
在0℃下，向3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并-5-胺(250 mg，1.57 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (94 mg，2.35 mmol)。在0℃下攪拌1 h之後，將二甲基胺磺醯氯(270 mg，1.88 mmol)添加至溶液中。藉由TLC監測反應。當其完成時，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅。用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析，藉由用20% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到5-胺基-N,N-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(中間物B，212 mg，0.79 mmol)；LC-MS: m/z 281 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.7 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.02 (s, 6H)及2.37 (s, 3H) ppm。
實例 1 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 )-N -(3-( 對甲苯基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 胺 ， 鹽酸鹽
步驟 1 ： 製備 3-(4- 氟苯基 )-N,N- 二甲基 -5-((7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 磺醯胺
將4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，60 mg，0.19 mmol)、5-胺基-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺(中間物B，76 mg，0.28 mmol)、Cs2 CO3 (142 mg，0.44 mmol)、Pd(OAc)2 (4.2 mg，0.019 mmol)及Xantphos (10.2 mg，0.019 mmol)於DMF/1,4-二㗁烷(7:1，5 mL)中之溶液在微波條件下加熱至90℃持續30 min。直接濃縮反應混合物且所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到(50 mg，0.09 mmol)之呈黃色固體狀的不純3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-5-((7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-磺醯胺；LC-MS (ESI+ )：m/z 560 (MH+ )。
步驟 2 ： 製備 7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 )-N -(3-( 對甲苯基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 胺 ， 鹽酸鹽
向N,N-二甲基-5-((7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-3-苯基-1H-吡唑-1-磺醯胺(50 mg，0.09 mmol)於DCM中之溶液中添加HCl/Et2 O (1 mL)。將反應物在環境溫度下攪拌2 h。大量固體沈澱。在濃縮之後，將殘餘物在MeOH/Et2 O (1/20，2 mL)中研磨；獲得呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)-N -(3-(對甲苯基)-1H -吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽(實例1，18.6 mg，0.04 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+)。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.06 (s, 1H), 8.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.69-3.63 (m, 4H)及2.39 (s, 3H) ppm。
實例 2 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-(5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物2。根據用於製備中間物B之程序，由3-苯基-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。化合物2，7-(N-𠰌啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺，得到以下資料：LC-MS (ESI+ ): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.84 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.89-3.78 (m, 4H)及3.63-3.57 (m, 4H) ppm。
實例 3 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-[5-( 鄰甲苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物3。根據用於製備中間物B之程序，由3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物3，7-(N-𠰌啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ: 8.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 4H)及2.45 (s, 3H) ppm。
實例 4 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-[3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺 ， 鹽酸鹽
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物4。根據用於製備中間物B之程序，由3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物4，7-(N-𠰌啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺，鹽酸鹽；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.03 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 4H)及2.38 (s, 3H) ppm。
實例 5 ： N-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物5。根據用於製備中間物B之程序，由3-(3-甲基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物5，N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；LC-MS (ESI+): m/z 377 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ: 8.60 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.97-3.95 (m, 4H), 3.49-3.47 (m, 4H)及2.29 (s, 3H) ppm。
實例 6 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(4- 吡啶基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 胺
根據用於實例1之相同兩步程序，由中間物A及受保護的吡唑製備化合物6。根據用於製備中間物B之程序，由3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺製備受保護的吡唑。獲得化合物6，7-(N-𠰌啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺：LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ: 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H)及3.82-3.80 (m, 4H) ppm。
實例 7 ： 1-(7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 基 )-3- 苯基 -1H - 吡唑 -5- 胺
將4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，30 mg，0.095 mmol)、3-苯基-1H-吡唑-5-胺(22.5 mg，0.143 mmol)、三級丁醇鈉(18.3 mg，0.191 mmol)、Pd2 (dba)3 (4.2 mg，0.005 mmol)及Xantphos (2.1 mg，0.005 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液在微波條件下加熱至110℃持續30分鐘。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析，藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之1-(7-(N-𠰌啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H -吡唑-5-胺(化合物7，14.2 mg，0.03 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.92 (s, 1H)及3.94-3.83 (m, 8H) ppm。
實例 8 ： 1-(7-(N- 𠰌 啉基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -5- 基 )-3-( 鄰甲苯基 )-1H - 吡唑 -5- 胺
根據用於實例7之程序，由中間物A及3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺製備化合物8；LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.73 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 4H), 3.87-3.82 (m, 4H)及2.56 (s, 3H) ppm。
實例 9 ： 4-[5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
在0℃下，向4-苯基-1H-吡唑(29.4 mg，0.20 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (14 mg，0.34 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。接著向混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，62 mg，0.19 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進程。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析，藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物9，17.5 mg，0.04 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H)及3.95-3.92 (m, 4H) ppm。
中間物 C
步驟 1 ： 合成 4-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸 三級丁 酯
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(1 g，3.4 mmol)、1-溴-3-甲苯(581 mg，3.4 mmol)、CsF (775 mg，5.1 mmol)、Pd2 (PPh3 )2 Cl2 (392 mg，0.34 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (30 mL，2/1)中之溶液加熱至80℃隔夜。藉由TLC確認反應完成。用水(50 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析用15% EtOAc/ PE至33% EtOAc/ PE之梯度溶離來純化。獲得4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(117 mg，0.45 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 259 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)及1.68 (s, 9H) ppm。
步驟 2 ： 合成 4-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑鹽酸鹽 ， 中間物 C
向4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(117 mg，0.45 mmol)於DCM中之溶液中添加HCl/Et2 O (1 mL)。將反應物在環境溫度下攪拌隔夜。沈澱大量固體。在濃縮之後，將殘餘物在MeOH/Et2 O (1/20，2 mL)中研磨；獲得呈白色固體狀之4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(中間物C，90 mg，0.46 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 159 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.13 (s, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H)及2.42 (s, 3H) ppm。
實例 10 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
在0℃下，向4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑鹽酸鹽(中間物C，40 mg，0.21 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (16.8 mg，0.42 mmol)。將混合物攪拌30 min。向此混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，65 mg，0.20 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃隔夜。藉由TLC確認反應完成。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析用30% EtOAc/PE至EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物10，15.5 mg，0.035 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H), 3.95-3.92 (m, 4H)及2.42 (s, 3H) ppm。
實例 11 ： 4-[2-(4- 吡啶基 )-5-[4-(4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
根據用於實例9及10之條件，藉由使中間物A與4-(4-吡啶基)-1H-吡唑反應來製備化合物11。獲得化合物11，4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 4H)及3.98-3.96 (m, 4H) ppm。
實例 12 ： 4-[5-(4- 甲基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
根據用於實例9及10之條件，藉由使中間物A與4-甲基吡唑反應來製備化合物12。獲得化合物12，4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 362 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.89 (s, 8H)及2.13 (s, 3H) ppm。
實例 13 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
在0℃下，向3-苯基吡唑(29.4 mg，0.20 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (14 mg，0.34 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。向混合物中添加4-(5-氯-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物A，62 mg，0.19 mmol)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。藉由TLC監測反應進程。用水(10 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由矽膠管柱層析，藉由用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉(化合物13，17.5 mg，0.04 mmol)；LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 4H)及3.96-3.93 (m, 4H) ppm。
實例 14 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
根據用於實例13之條件，藉由使中間物A與3-(3-甲基苯基)吡唑反應來製備化合物14。獲得化合物14，4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+)：m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 4H), 3.96-3.93 (m, 4H)及2.45 (s, 3H) ppm。
實例 15 ： 4-[2-(4- 吡啶基 )-5-[3-(4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
根據用於實例13之條件，藉由使中間物A與3-(4-吡啶基)吡唑反應來製備化合物15。獲得化合物15，4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.74-8.70 (m, 5H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 4.09-4.06 (m, 4H)及3.98-3.96 (m, 4H) ppm。
實例 16 ： 4-[5-(3- 甲基吡唑 -1- 基 )-2-(4- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
根據用於實例13之條件，藉由使中間物A與3-(4-吡啶基)吡唑反應來製備化合物16。獲得化合物16，4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]𠰌啉；LC-MS (ESI+): m/z 362 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ: 8.70 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.92-3.89 (m, 4H)及2.39 (s, 3H) ppm。
中間物 D ： 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
D.2 ：合成 3-( 吡啶 -2- 基 )- 1H- 吡唑 -5- 胺
向3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈(2.5 g，17.1 mmol)於EtOH (75 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (1.71 g，34.2 mmol)。將反應混合物加熱至回流隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體狀之3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.34 g，8.37 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 161 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ: 8.58 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.09 (s, 1H)。
D.3 ： 合成 2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5,7(4H,6H)- 二酮
在環境溫度下，向無水EtOH (10 mL)之溶液中小心地添加小塊鈉(580 mg，25.2 mmol)。在溶解所有鈉之後，濃縮溶液，得到呈白色固體狀之新鮮NaOEt。將新製備之NaOEt添加至丙二酸二乙酯(40 mL)及3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.34 g，8.37 mmol)之混合物中。將混合物加熱至110℃且在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至環境溫度之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用乙醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之粗2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.89 g，17.1 mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): 229 (MH+ )。
D.4 ： 合成 5,7- 二氯 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
將粗2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.89 g，17.1 mmol)於苯基二氯化膦(20 mL)中之溶液加熱至110℃隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅且鹼化至pH 8。用DCM/MeOH (15:1，6 × 50 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 265/267 (MH+ )。
中間物 D ： 合成 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
向粗5,7-二氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.78 g，2.83 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加𠰌啉(0.49 g，5.65 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(400 mg，1.27 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 316/318 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.71 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H)。
中間物 E ： 4-(5- 氯 -2-( 吡啶 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉 中間物 E
藉由用於製備中間物D之相同方法來製備中間物E，除了第一步驟中所使用之起始材料為3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈而非3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈以外。
實例 17 ： 4-(2-( 吡啶 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉。
根據用於實例18之條件，藉由使中間物E與3-(間甲苯基)-1H-吡唑反應來製備化合物17。LC-MS (ESI+ ): m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  9.23 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 18 ： 4-(2-( 吡啶 -2- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉。
將4-(5-氯-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(中間物 D ，150 mg，0.48 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(82.7 mg，0.52 mmol)、Cs2 CO3 (312 mg，0.96 mmol)及CuI (18 mg，0.014 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液加熱至120℃隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 18 ，40.6 mg，0.093 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 438 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.07-4.06 (m, 4H), 3.96-3.94 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
中間物 F ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸
F. 2 ： 5,7- 二側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
在環境溫度下，向無水EtOH (10 mL)之溶液中小心地添加小塊鈉(890 mg，38.7 mmol)。在溶解所有鈉之後，濃縮溶液，得到呈白色固體狀之新鮮NaOEt。將新製備之NaOEt添加至丙二酸二乙酯(40 mL)及5-胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2 g，12.9 mmol)之混合物中。將混合物加熱至120℃且在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至室溫之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 224 (MH+ )。
F.3 合成 5,7- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
將粗5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)於苯基二氯化膦(15 mL)中之溶液加熱至120℃隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至其為鹼性(pH 8)。用DCM/MeOH (15:1，6 × 40 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 260/262 (MH+)。
F.4) 合成 5- 氯 -7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
向粗5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.83 g，18.6 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加𠰌啉(3.2 g，37.3 mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.3 g，10.6 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 311/313 (MH+)。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  6.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 1.33 (t, J = 8.4 Hz, 3H)。
F.5 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
將5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.2 g，10.6 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(2.0 g，12.8 mmol)、Cs2 CO3 (6.9 g，21.3 mmol)及CuI (400 mg，2.1 mmol)於DMF (120 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 433 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.93-3.91 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間物 F ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)於THF (160 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(30 mL)。將反應物加熱至40℃持續3 h。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，向反應混合物中添加1 M HCl水溶液直至pH 4。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中間物 F ，3.5 g，8.7 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 405 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.73 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 8H), 2.40 (s, 3H)。
實例 19 ： N- 乙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺 。
將7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(中間物F，100 mg，0.25 mmol)、乙胺鹽酸鹽(22.3 mg，0.27 mmol)、EDCl (118.8 mg，0.62 mmol)及DMAP (76 mg，0.62 mmol)於DCM中之溶液在環境溫度下攪拌隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之N-乙基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物19 ，58 mg，0.13 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 20 ： N- 環丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺。
根據用於實例19之方法，由中間物F及胺基環丙烷製備化合物20。LC-MS (ESI+): m/z 444 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.84-3.82 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)。
實例 21 ： (R )-N -(1- 環丙基乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
根據用於實例19之程序，由中間物F及(R)-1-環丙基乙胺製備化合物21。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 3H), 0.49-0.46 (m, 1H)。
實例 22 ： (S )-N -(1- 環丙基乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
根據用於實例19之程序，由中間物F及(S)-1-環丙基乙胺製備化合物22。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 3H), 0.49-0.46 (m, 1H)。
實例 23 ： N -(2- 甲氧基乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
根據用於實例19之程序，由中間物F及3-(甲氧基)乙胺製備化合物23。LC-MS (ESI+): m/z 462 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 24 ： N ,N - 二甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
根據用於實例19之程序，由中間物F及二甲胺製備化合物24。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 4H), 3.89-3.88 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 25 ： N - 乙基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
根據用於實例37之程序，藉由化合物19之N-甲基化製備化合物25。LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 4H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H)。
實例 26 ： N - 環丙基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
根據用於實例19之方法，由中間物F及N-甲基(環丙基)胺製備化合物26。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.21 (d,J = 7.2 HZ, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99-3.98 (m, 4H), 3.89-3.88 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.80-0.59 (m, 3H)。
實例 27 ： N -( 環丙基甲基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
根據用於實例19之偶合程序，藉由使中間物F與N-(環丙基甲基)胺反應來製備化合物27。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.37 (t,J = 6.6 HZ, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.59-0.57 (m, 2H), 0.33-0.31 (m, 2H)。
實例 28 ：吖呾 -1- 基 (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 ) 甲酮
根據用於實例19之偶合程序，由氮雜環丁烷及中間物F製備化合物28。LC-MS (ESI+): m/z 444 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 7.5 HZ, 2H), 4.28 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 4.01-3.98 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 5H)。
實例 29 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
藉由使中間物F與吡咯啶反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物29。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 10H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 4H)。
實例 30 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )( 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
藉由使中間物F與哌啶反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物30。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.21 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.00-3.98 (m, 4H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H)。
實例 31 ： N- 𠰌 啉基 (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 ) 甲酮
藉由使中間物F與𠰌啉反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物31。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.00-3.97 (m, 6H), 3.90-3.86 (m, 8H), 3.80-3.76 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。
實例 32 ： (4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )(7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 ) 甲酮
藉由使中間物F與N-(甲基)哌啶反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物32。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 HZ, 1H),  7.21 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 8H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 5H), 2.35 (s, 3H)。
實例 33 ： N - 甲氧基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N-甲氧基-N-甲胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物33。LC-MS (ESI+): m/z 448 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H),  7.21 (t,J = 7.2 HZ, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.11 (m, 4H), 4.00-3.99 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 34 ： N - 甲氧基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N-甲氧胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物34。LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  9.39 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.84-3.83 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 35 ： N -( 甲磺醯基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與甲基磺醯胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物35。LC-MS (ESI+): m/z 482 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  9.09 (s, 1H), 8.62 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.5 HZ, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 4H), 3.83-3.82 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
實例 36 ： N - 環戊基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與環戊胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物36。LC-MS (ESI+): m/z 472 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.03-4.02 (m, 4H), 3.85-3.84 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 2H)。
實例 37 ： N - 環戊基 -N - 甲基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
在0℃下，向N-環戊基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物36，55 mg，0.11 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (10 mg，0.24 mmol)。在該溫度下攪拌0.5 h之後，將碘甲烷(25 mg，0.17 mmol)添加至上述溶液中。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 10 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N-環戊基-N-甲基-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物37，30 mg，0.062 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.76-7.71 (m, 1H), 4.03-4.02 (m, 4H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.11 (s,1H), 3.03 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.02-1.52 (m, 8H)。
實例 38 ： N - 異丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與異丙胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物38。LC-MS (ESI+): m/z 446 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.04-4.03 (m, 4H), 3.86-3.84 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 39 ： N -(1,3- 二甲氧基丙 -2- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物39。LC-MS (ESI+): m/z 506 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 2.45 (s, 3H)。
實例 40 ： N -(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N -(2-(二甲胺基)乙基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物40。LC-MS (ESI+): m/z 475 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CD3 OD) δ  8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.23-7.20 (m, 2H), 6.97 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 8H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.43 (s, 3H)。
實例 41 ： N -(4-( 二甲胺基 ) 丁基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N -(4-(二甲胺基)丁基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物41。LC-MS (ESI+): m/z 503 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.79 (m, 4H)。
實例 42 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N -( 氧呾 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N -(氧呾-3-基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物42。LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 5.06 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 4.68 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.86-3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 43 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N -( 氧呾 -3- 基甲基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N -(氧呾-3-基甲基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物43。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.22-7.20 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 6H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。
實例 44 ： N -((3-( 羥甲基 ) 氧呾 -3- 基 ) 甲基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由使中間物F與N -((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)胺反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物44。LC-MS (ESI+): m/z 504 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ  8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.12 (t,J = 7.8 HZ, 1H), 4.42 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.68 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H)。
實例 45 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 甲酮
藉由使中間物F與2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物45。LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ) δ  8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H),  7.22-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.91-4.83 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.88-3.87 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 46 ： (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 基 )(6- 氧雜 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚 -1- 基 ) 甲酮
藉由使中間物F與6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷反應，藉由用於實例19之相同程序來製備化合物46。LC-MS (ESI+): m/z 486 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 4.69 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 4.50 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.99-3.97 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 4H), 2.69 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。
實例 47 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N -( 氧呾 -3- 基氧基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -2- 甲醯胺
合成 2-( 氧呾 -3- 基氧基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
在0℃下，向2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(4.84 g，27 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加PPh3 (8.5 g，32.4 mmol)、DEAD (6.56 g，32.4 mmol)及氧呾-3-醇(2 g，29.7 mmol)。將反應物加熱至30℃隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物用NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用25% EtOAc/PE至33% EtOAc/PE之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之不純2-(氧呾-3-基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.3 g，10.5 mmol)。純度為約10%。LC-MS (ESI+): m/z 220 (MH+ )。
合成 O-( 氧呾 -3- 基 ) 羥胺
向不純2-(氧呾-3-基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(1 g，0.5 mmol)於MeOH (75 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (229 mg，4.58 mmol)。將反應混合物加熱至65℃且在該溫度下攪拌1.5 h。直接濃縮反應混合物。向殘餘物中添加EtOAc (10 mL)且沈澱大量固體。在過濾之後，濃縮濾液，得到粗O-(氧呾-3-基)羥胺(400 mg，4.49 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-( 氧呾 -3- 基氧基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
將7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100 mg，0.25 mmol)、粗O-(氧呾-3-基)羥胺(400 mg，4.49 mmol)、EDCl (154 mg，0.80 mmol)及DMAP (98 mg，0.80 mmol)於DCM中之溶液在室溫下攪拌隔夜。在如藉由TLC分析所指示反應完成後，將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到7-(N-𠰌啉基)-N-(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物47，19 mg，0.04 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 476 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H),  4.78-4.74 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 3.89 (s, 8H), 2.40 (s, 3H)。
通用程序 1
化合物 48 ： N-[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
合成 5,7- 二側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
在室溫下，向無水EtOH (10 mL)之溶液中小心地添加小塊鈉(890 mg，38.7 mmol)。在溶解所有鈉之後，濃縮溶液，得到呈白色固體狀之新鮮NaOEt。將新製備之NaOEt添加至丙二酸二乙酯(40 mL)及5-胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2 g，12.9 mmol)之混合物中。將混合物加熱至120℃且在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至室溫之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 224 (MH+ )。
合成 5,7- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
將粗5,7-二側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.92 g，26.5 mmol)於苯基二氯化膦(15 mL)中之溶液加熱至120℃隔夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，6 × 40 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 260/262 (MH+ )。
合成 5- 氯 -7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
向粗5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.83 g，18.6 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加𠰌啉(3.2 g，37.3 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.3 g，10.6 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 311/313 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 4H), 3.92-3.82 (m, 4H), 1.33 (t,J = 8.4 Hz, 3H)。
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸 乙 酯
將5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.2 g，10.6 mmol)、3-(間甲苯基)-1H-吡唑(2.0 g，12.8 mmol)、Cs2 CO3 (6.9 g，21.3 mmol)及CuI (400 mg，2.1 mmol)於DMF (120 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (15:1，3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 433 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.93-3.91 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，8.8 mmol)於THF (160 mL)之溶液中添加2 M NaOH水溶液(30 mL)。將反應物加熱至40℃持續3 h。藉由TLC監測反應完成。向反應混合物中添加1 M HCl水溶液直至pH = 4。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(3.5 g，8.7 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 405 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.73 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.89 (s, 8H), 2.40 (s, 3H)。
合成 (S)-N-(1- 甲基吡咯啶 -3- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
將7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(60 mg，0.15 mmol)、(S)-1-甲基吡咯啶-3-胺(16 mg，0.16 mmol)、EDCl (70.8 mg，0.37 mmol)及DMAP (46 mg，0.37 mmol)於DCM中之溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之(S)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(化合物 48 ，32 mg，0.07 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H)。
通用程序 2
化合物 91 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
合成 2- 溴吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5,7(4H ， 6H)- 二酮
向丙二酸二乙酯(50 mL)及3-溴-1H-吡唑-5-胺(5 g，30.86 mmol)之溶液中添加NaOEt (20%於無水EtOH中，26 g)。將混合物加熱至120℃以藉由迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)移除EtOH。接著將反應混合物在該溫度下攪拌隔夜。在將反應混合物冷卻至室溫之後，沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之粗2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(13.5 g，59.2 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 230/232 (MH+ )。
合成 2- 溴 -5,7- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶
將粗2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(13.8 g，56.7 mmol)於苯基二氯化膦(100 mL)中之溶液加熱至120℃隔夜。將反應混合物在冰浴中用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，6 × 40 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(10 g，37.8 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 266/268 (MH+ )。
合成 4-(2- 溴 -5- 二氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
向粗2-溴-5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(10 g，37.8 mmol)於1,4-二㗁烷(120 mL)中之溶液中添加𠰌啉(6.58 g，75.6 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(8.6 g，27.2 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 317/319 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 6.52 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.82-3.76 (m, 4H)。
合成 4-(5-( 苯甲氧基 )-2- 溴吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
向苯甲醇(1.71 g，15.8 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加NaH (1.27 g，31.6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。向反應物中添加4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(5 g，15.8 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應完成。將水(200 mL)添加至上述溶液中且沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈白色固體狀之4-(5-(苯甲氧基)-2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(7.5 g，19.3 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 389/391 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.61-7.32 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 4H)。
合成 3-(5-( 苯甲氧基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸 三級丁 酯
將4-(5-(苯甲氧基)-2-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(7.5 g，19.3 mmol)、(1-(三級丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)酸(boronic acid) (4.78 g，21.2 mmol)、Pd(PPh)2 Cl2 (1.35 g，1.92 mmol)及CsF (8.77 g，57.7 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (330 mL，10:1)中之懸浮液加熱至95℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用25% EtOAc/Hex至33% EtOAc/Hex之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色油狀物之3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，8.57 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 491 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.68-3.63 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
合成 4-(5-( 苯甲氧基 )-2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
向3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(4.2 g，8.57 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。沈澱大量固體。在過濾之後，將濾餅用醚洗滌兩次，得到呈白色固體狀之粗4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(4.5 g，11.5 mmol)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 391 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。
合成 2-(3-(5-( 苯甲氧基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺及 2-(5-(5-( 苯甲氧基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺
向粗4-(5-(苯甲氧基)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(4.5 g，11.5 mmol)於DMF中之溶液中添加Cs2 CO3 (11.28 g，34.62 mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(2 g，13.85 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。TLC顯示兩個新部分。LC-MS顯示所需產物。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (3 × 70 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-(5-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部位，2.1 g，4.5 mmol)及2-(3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部位，0.6 g，1.3 mmol)。
2-(5-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(上部位)。LC-MS (ESI+): m/z 462 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.66 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 2.76 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 6H)。2-(3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(下部位)。LC-MS (ESI+): m/z 462 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3 H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.33 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 4H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.08 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)。
合成 2-(1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 醇
在H2 氣囊下在室溫下，向2-(3-(5-(苯甲氧基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(0.6 g，1.3 mmol)於MeOH中之溶液中添加Pd/C，持續4 h。藉由TLC監測反應完成。在過濾之後，直接濃縮濾液，得到呈白色固體狀之粗2-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(0.4 g，1.01 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 372 (H+ )。
合成 2-(3-(5- 氯 -7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺
將2-(1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(0.4 g，1.01 mmol)於苯基二氯化膦(15 mL)中之溶液加熱至110℃持續4 h。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，2 × 30 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(250 mg，0.64 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 390/392 (MH+ )。
合成 N,N- 二甲基 -2-(5- 甲基 -3-(7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺
將2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(39 mg，0.10 mmol)、4-(間甲苯基)-1H-吡唑(17 mg，0.11 mmol)、Cs2 CO3 (65 mg，0.20 mmol)及Cu2 O (2.8 mg，0.02 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用5% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(化合物 91 ，9 mg，0.018 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 512 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 9H)。
通用程序 3
化合物 97 ： 2-[3-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-N,N- 二甲基 - 乙胺
合成 5-(3- 氯苯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑
將1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(500 mg，1.18 mmol)、1-氯-3-碘苯(280 mg，1.18 mmol)、CsF (488 mg，3.21 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (225 mg，0.30 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (44 mL，10:1)中之懸浮液加熱至60℃隔夜。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用10% EtOAc/Hex至20% EtOAc/Hex之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之不純5-(3-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(377 mg，1.44 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 263/265 (MH+ )。
合成 3-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑
向不純的5-(3-氯苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(377 mg，1.44 mmol)於DCM中之溶液中添加TFA (3 mL)。將反應物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，3 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI+): m/z 179/181 (MH+ )。
合成 2-(3-(5-(3-(3- 氯苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基乙胺
將3-(3-氯苯基)-1H-吡唑(22 mg，0.12 mmol)、2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(40 mg，0.10 mmol)、Cs2 CO3 (68 mg，0.20 mmol)及Cu2 O (3 mg，0.02 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(5-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(化合物 97 ，15.2 mg，0.03 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 532/534 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。
通用程序 4
化合物 96 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
合成 (E)-3-( 二甲胺基 )-1-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
將1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(100 mg，0.75 mmol)於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺中之溶液加熱至回流持續3 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之(E)-3-(二甲胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(135 mg，0.71 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 191 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.68 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
合成 2- 甲基 -4-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶
向(E)-3-(二甲胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(135 mg，0.71 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加肼(0.3 mL)。將反應混合物加熱至60℃持續30 min。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(109 mg，0.68 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 160 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.53 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.73 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)。
合成 N,N- 二甲基 -2-(5- 甲基 -3-(5-(3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-7-(N- 𠰌 啉基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺
將2-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶(20 mg，0.12 mmol)、2-(3-(5-氯-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙胺(40 mg，0.10 mmol)、Cs2 CO3 (68 mg，0.20 mmol)及Cu2 O (2 mg，0.01 mmol)於DMF (4 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之N,N-二甲基-2-(5-甲基-3-(5-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-7-(N-𠰌啉基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙胺(化合物 96 ，15.6 mg，0.03 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
通用程序 5
化合物 84 ： 4-[2-(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉及
化合物 87 ： 4-[2-(1,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
合成 4-(2- 溴 -5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
將4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(5 g，15.8 mmol)、3-苯基-1H-吡唑(2.75 g，17.4 mmol)、Cs2 CO3 (10.3 g，31.6 mmol)及Cu2 O (453 mg，3.2 mmol)於DMF (80 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用20% EtOAc/HeX至33% EtOAc/HeX之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-溴-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(5.0 g，11.4 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439/441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.59 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.80-7.62 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
合成 5- 甲基 -3-(7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸 三級丁 酯
將4-(2-溴-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(200 mg，0.46 mmol)、(1-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)酸(114 mg，0.50 mmol)、CsF (208 mg，1.37 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (32 mg，0.05 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (22 mL，10:1)中之懸浮液加熱至100℃持續1 h。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用20% EtOAc/Hex至33% EtOAc/Hex之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之5-甲基-3-(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.41 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 541 (MH+ )。
合成 4-(2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
向4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(220 mg，0.41 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/Et2 O溶液(2 mL)。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液淬滅直至pH = 8。用DCM/MeOH (15:1，2 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(138 mg，0.31 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
合成 4-(2-(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉及 4-(2-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5-(3-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
在室溫下，向4-(2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(100 mg，0.23 mmol)及Cs2 CO3 (222 mg，0.68 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加CH3 I (48 mg，0.34 mmol)。藉由TLC監測反應完成。用水(50 ml)淬滅反應物，且用DCM (3 × 20 mL)萃取溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱層析用5% MeOH/DCM至8% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到4-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 87 ，下部位，21 mg，0.046 mmol)及4-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 84 ，上部位，42 mg，0.092 mmol)。
4-(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 87 ，下部位)。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
4-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 84 ，上部位)。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.60 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.33 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
通用程序 6
化合物 57 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
合成 4-(2- 溴 -5-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
將4-(2-溴-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(3 g，9.45 mmol)、4-(間甲苯基)-1H-吡唑(1.5 g，9.45 mmol)、Cs2 CO3 (6.16 g，18.9 mmol)及Cu2 O (135 mg，0.945 mmol)於DMF (150 mL)中之懸浮液加熱至110℃隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(2-溴-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(4.5 g，10.27 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439/441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
合成 4-(2-( 嘧啶 -4- 基 )-5-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
將4-(2-溴-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(100 mg，0.23 mmol)、4-(三丁基錫烷基)嘧啶(168 mg，0.45 mmol)、CuI (13 mg，0.068 mmol)及Pd(PPh)2 Cl2 於DMF (3 mL)中之懸浮液在N2 下加熱至100℃持續3 h。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至3% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之4-(2-(嘧啶-4-基)-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 57 ，24 mg，0.055 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
通用程序 7
化合物 58 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
合成 4-(2-( 嘧啶 -5- 基 )-5-(4-( 間甲苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ) 𠰌 啉
將4-(2-溴-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(100 mg，0.23 mmol)、嘧啶-5-基酸(34 mg，0.28 mmol)、CsF (52 mg，0.34 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (16 mg，0.023 mmol)於1,4-二㗁烷/H2 O (7.5 mL，2:1)中之懸浮液加熱至80℃隔夜。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用1% MeOH/DCM至2% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-(嘧啶-5-基)-5-(4-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)𠰌啉(化合物 58 ，21 mg，0.048 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.38-9.25 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.13 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
通用程序 8
化合物 89 ： N-[[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯
合成 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(370 mg，0.94 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(107 mg，1.12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min且接著向混合物中添加氫氧化銨(143 mg，1.44 mmol)。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(326 mg，0.84 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 390 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.30 (m, 3H), 7.16 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 8H)。
合成 (7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲胺
向7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺(200 mg，0.26 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物(2 mL，1.02 mmol)。將混合物在60℃下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物用1 M HCl水溶液淬滅且接著使用NaHCO3 溶液將PH調節至8。用DCM/MeOH (10:1，3 × 20 mL)萃取水溶液。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲胺(110 mg，0.29 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 376 (MH+ )。
合成 ((7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸甲酯
向(7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲胺(55 mg，0.013 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(13.8 mg，0.016 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min且接著向混合物中添加Et3 N (22 mg，0.026 mmol)。藉由TLC監測反應完成。將反應混合物直接濃縮且藉由矽膠管柱層析用2% MeOH/DCM至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之((7-(N-𠰌啉基)-5-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸甲酯(化合物 89 ，16 mg，0.037 mmol)。LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 3H)。
實例 4 8 ： N-[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物48。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H)。
實例 49 ： N-[(3R)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物49。LC-MS (ESI+): m/z 487 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H)。
實例 50 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-N-[(3S)- 四氫呋喃 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物50。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.07 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 6H), 3.90-3.78 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H)。
實例 51 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-N-[(3R)- 四氫呋喃 -3- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物51。LC-MS (ESI+): m/z 474 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.07 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 6H), 3.90-3.78 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H)。
實例 52 ： N-[(3R)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物52。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+)。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H)。
實例 53 ： N-[(3S)-1- 甲基 -3- 哌啶基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物53。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.90 (s, 8H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H)。
實例 54 ： N-(1- 甲基 -4- 哌啶基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物54。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.72 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 9H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 5H), 1.91-1.73 (m, 4H)。
實例 55 ： N-(1- 甲基 -4- 哌啶基 )-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物55。LC-MS (ESI+): m/z 501 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 4H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H)。
實例 56 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-N- 四氫哌喃 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物56。LC-MS (ESI+): m/z 488 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 6H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H)。
實例 57 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及6製備化合物57。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.92-3.81 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
實例 58 ： 4-[5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物58。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.38-9.25 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.13 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
實例 59 ： 3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
藉由通用程序2及7製備化合物59。LC-MS (ESI+): m/z 453 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.09 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)。
實例 60 ： 5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[4-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
藉由通用程序2及7製備化合物60。LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.07 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.92 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 2.36 (s, 3H)。
實例 61 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物61。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.77-7.61 (m, 2H), 7.42 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.76 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
實例 62 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物62。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 +D2 O)δ 8.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.39 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 4.05 (s, 8H), 2.41 (s, 3H)。
實例 63 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嘧啶 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及6製備化合物63。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.90 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz 1H), 7.95 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 4H), 4.07-3.95 (m, 4H)。
實例 64 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物64。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 4H), 3.96-3.90 (m, 4H)。
實例 65 ： 4-[2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物65。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
實例 66 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物66。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.73 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 4H)。
實例 67 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物67。LC-MS (ESI+): m/z 413 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 +D2 O)δ 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 3.92 (s, 8H)。
實例 68 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嘧啶 -4- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及6製備化合物68。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.90 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 4.8 Hz 1H), 8.68 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H)。
實例 69 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嘧啶 -5- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物69。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.32 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.63-7.37 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.86-6.85 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H)。
實例 70 ： 3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
藉由通用程序2及7製備化合物70。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.86-6.77 (m, 3H), 6.63 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 4H)。
實例 71 ： 5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
藉由通用程序2及7製備化合物71。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (s, 2H), 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H)。
實例 72 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(2- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及6製備化合物72。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.73 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 4H)。
實例 73 ： N- 異丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物73。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 1.31 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 74 ： N-[(1R)-1- 環丙基乙基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物74。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H), 3.71-3.60 (m, 1H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.57-0.40 (m, 3H), 0.34-0.31 (m, 1H)。
實例 75 ： N-[(1S)-1- 環丙基乙基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物75。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 1.35 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.57-0.40 (m, 3H), 0.34-0.31 (m, 1H)。
實例 76 ： 7-(N- 𠰌 啉基 )-N-( 氧呾 -3- 基甲基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物76。LC-MS (ESI+): m/z 460 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.89-4.80 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.88-3.70 (m, 6H), 3.39-3.30 (m, 1H)。
實例 77 ： N- 環戊基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物77。LC-MS (ESI+): m/z 458 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.88-3.75 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H)。
實例 78 ： 4-[5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(2- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及6製備化合物78。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.90 (s, 1H), 8.73 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.96-3.88 (m, 4H)。
實例 79 ： 4-[5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物79。LC-MS (ESI+): m/z 424 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.28 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.83 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.45 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.92 (s, 8H)。
實例 80 ： N- 異丙基 -7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(4- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲醯胺
藉由通用程序1製備化合物80。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 4H), 3.85-3.80 (m, 4H), 1.31 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 81 ： 4-[2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物81。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 +D2 O)δ 8.73 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.91 (s, 8H), 2.39 (s, 3H)。
實例 82 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 吡 𠯤 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及6製備化合物82。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.41 (s, 1H), 8.68 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.15 (s, 2H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 4H), 3.96-3.83 (m, 4H)。
實例 83 ： N,N- 二甲基 -2-[3- 甲基 -5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2製備化合物83。LC-MS (ESI+): m/z 512 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.71 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 3.88 (s, 8H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)。
實例 84 ： 4-[2-(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及5製備化合物84。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.60 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.33 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.88-3.85 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
實例 85 ： 4-[2-(2,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及5製備化合物85。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。
實例 86 ： 4-[2-(1,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及5製備化合物86。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
實例 87 ： 4-[2-(1,5- 二甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及5製備化合物87。LC-MS (ESI+): m/z 455 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
實例 88 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 嗒 𠯤 -3- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及6製備化合物88。LC-MS (ESI+): m/z 425 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.21 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 4H), 3.96-3.85 (m, 4H)。
實例 89 ： N-[[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸甲酯
藉由通用程序8製備化合物89。LC-MS (ESI+): m/z 434 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.59 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.13-4.02 (m, 4H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 3H)。
實例 90 ： N-[[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 甲基 ] 丙醯胺
藉由通用程序8製備化合物90。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (brs, 1H), 4.66 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 4H), 3.87-3.80 (m, 4H), 2.31 (q,J = 7.5 Hz, 2 H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 91 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2製備化合物91。LC-MS (ESI+): m/z 512 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.61 (m, 2H), 7.35 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 9H)。
實例 92 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-(2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2製備化合物92。LC-MS (ESI+): m/z 499 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.71-8.68 (m, 2H), 8.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.14 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。
實例 93 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-[3-(4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2製備化合物93。LC-MS (ESI+): m/z 499 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.72-8.69 (m, 3H), 7.81 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。
實例 94 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2製備化合物94。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.69 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 9H)。
實例 95 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2及4製備化合物95。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 9H)。
實例 96 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[5-[3-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2及4製備化合物96。LC-MS (ESI+): m/z 513 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.70 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。
實例 97 ： 2-[3-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-N,N- 二甲基 - 乙胺
藉由通用程序2及3製備化合物97。LC-MS (ESI+): m/z 532/534 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。
實例 98 ： 5-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
藉由通用程序2及7製備化合物98。LC-MS (ESI+): m/z 432 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.05 (dd,J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.96 (brs, 2H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.90-3.80 (m, 4H)。
實例 99 ： N,N- 二甲基 -2-[5- 甲基 -3-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙胺
藉由通用程序2製備化合物99。LC-MS (ESI+): m/z 498 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。
實例 100 ： 2-[3-[5-[3-(3- 甲氧苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-7-(N- 𠰌 啉基 )- 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-N,N- 二甲基 - 乙胺
藉由通用程序2製備化合物100。LC-MS (ESI+): m/z 528 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 7H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。
實例 101 ： 4-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及3製備化合物101。LC-MS (ESI+): m/z 461/463 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 3H), 4.10-4.00 (m, 7H), 3.95-3.91 (m, 4H)。
實例 102 ： 4-[5-[3-(5- 甲基 -3- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2製備化合物102。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H), 2.46 (s, 3H)。
實例 103 ： 4-[5-[3-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及4製備化合物103。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.25 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.98-3.93 (m, 4H), 2.72 (s, 3H)。
實例 104 ： 4-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
藉由通用程序2及7製備化合物104。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.67 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.32 (brs, 2H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.95-3.85 (m, 4H)。
實例 105 ： 4-[5-[3-(3- 氯苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及3製備化合物105。LC-MS (ESI+): m/z 458/460 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.23 (s, 1H), 8.76 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.98-3.87 (m, 8H)。
實例 106 ： 4-[5-[3-(3- 溴苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及7製備化合物106。LC-MS (ESI+): m/z 502/504 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.24 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 4H), 3.98-3.91 (m, 4H)。
實例 107 ： 4-[5-[3-(3- 甲氧苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2及3製備化合物107。LC-MS (ESI+): m/z 454 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.23 (s, 1H), 8.65 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H)。
實例 108 ： 4-[5-[3-(6- 甲基 -2- 吡啶基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由通用程序2製備化合物108。LC-MS (ESI+): m/z 439 (MH+ )。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 )δ 9.25 (s, 1H), 8.71-8.62 (m, 2H), 8.26 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.98-3.90 (m, 4H), 2.66 (s, 3H)。
實例 109 ： 6-[7-(N- 𠰌 啉基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺
藉由上文所描述之方法製備化合物109。LC-MS (ESI+): m/z 438 (MH+ )。
實例 110 ： 4-[2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物110。LC-MS (ESI+): m/z 441 (MH+ )。
實例 111 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 噻唑 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物111。LC-MS (ESI+): m/z 443 (MH+ )。
實例 112 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物112。LC-MS (ESI+): m/z 440 (MH+ )。
實例 113 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物113。LC-MS (ESI+): m/z 426 (MH+ )。
實例 114 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2- 噻唑 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物114。LC-MS (ESI+): m/z 429 (MH+ )。
實例 115 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物115。LC-MS (ESI+): m/z 426 (MH+ )。
實例 116 ： 4-[5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 )-2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物116。LC-MS (ESI+): m/z 412 (MH+ )。
實例 117 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲酸甲酯
藉由上文所描述之方法製備化合物117。LC-MS (ESI+): m/z 481 (MH+ )。
實例 118 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲醯胺
藉由上文所描述之方法製備化合物118。LC-MS (ESI+): m/z 482 (MH+ )。
實例 119 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲腈
藉由上文所描述之方法製備化合物119。LC-MS (ESI+): m/z 448 (MH+ )。
實例 120 ： 4-[5-[3-( 間甲苯基 ) 吡唑 -1- 基 ]-2- 㗁唑 -2- 基 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物120。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。
實例 121 ： 4-[2-(3- 甲基異㗁唑 -5- 基 )-5-(3- 苯基吡唑 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物121。LC-MS (ESI+): m/z 427 (MH+ )。
實例 122 ： 3-[1-[7-(N- 𠰌 啉基 )-2-(3- 吡啶基 ) 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -5- 基 ] 吡唑 -3- 基 ] 苯甲酸
藉由上文所描述之方法製備化合物122。LC-MS (ESI+): m/z 467 (MH+ )。
實例 123 ： 4-[2-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-5-[3-[3-( 三氘化甲基 ) 苯基 ] 吡唑 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -7- 基 ] 𠰌 啉
藉由上文所描述之方法製備化合物123。LC-MS (ESI+): m/z 443。
生物實例 1 ： PIKfyve 之抑制
在桿狀病毒表現系統中作為N端GST-融合蛋白(265 kDa)表現之全長人類重組PIKFYVE係獲自Carna Biosciences (Kobe, Japan)。藉由將螢光標記之磷脂醯肌醇3-磷酸(PI3P)與磷酸-L-絲胺酸(PS)以1:10比率在50 mM HEPES緩衝液pH 7.5中混合且音波處理來製備激酶受質
如下將激酶反應物以20 mL之總體積組裝於384孔盤(Greiner)中。將激酶蛋白質預稀釋於包含25 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM DTT、2.5 mM MgCl2 及2.5 mM MnCl2 以及0.005% Triton X-100之分析緩衝液中，且分配至384孔盤(10微升/孔)中。將測試化合物依序預稀釋於DMSO中且藉由聲學分配(Labcyte Echo)添加至蛋白質樣品中。DMSO之濃度在所有樣品中均等於1%。以12種濃度測試所有測試化合物。阿匹莫德(Apilimod)用作參考化合物且在各分析盤中以相同方式進行測試。將對照樣品(0%抑制，在不存在抑制劑之情況下，僅DMSO)及100%抑制(在不存在酶之情況下)一式四份地組裝且用於計算在化合物存在下之抑制%。反應係藉由添加10 µL補充有ATP之2× PI3P/PS受質來起始。酶之最終濃度為2 nM，ATP之最終濃度為10 mM，且PI3P/PS受質之最終濃度為1 µM (PI3P)。使激酶反應在室溫下進行3 h。在培育之後，藉由添加50 mL終止緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，20 mM EDTA)來淬滅反應物。在微流體電泳儀器(Caliper LabChip® 3000，Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)上分析終止的盤。量測PI(3)P受質及PI(3,5)P產物峰之相對螢光強度的變化。各測試樣品中之活性以乘積與和比(PSR)測定：P/(S+P)，其中P為乘積之峰高且S為受質之峰高。使用以下等式確定抑制% (Pinh )： Pinh = (PSR0%inh - PSRcompound )/(PSR0%inh - PSR100%inh )*100  其中PSRcompound 為在化合物之存在下的乘積/和比，PSR0%inh 為在不存在化合物之情況下的乘積/和比，且PSR100%inh 為在不存在酶之情況下的乘積/和比。為了測定測試化合物之IC50 (50%抑制)，使用XLfit軟體(IDBS)藉由四參數S型劑量-反應模型來擬合抑制%資料(Pinh 相比於化合物濃度)。
本發明之某些化合物的IC50 值提供於下表1中。 表1.
化合物編號 PIKfyve IC50 (nM)
1 2590
2 967
3 3150
4 550
5 ＞10000
6 6100
7 38.4
8 6690
9 ＞10000
10 ＞10000
11 2600
12 ＞10000
13 207
14 4.3
15 1100
16 ＞10000
17 6.8
18 29.6
19 76.2
20 30.2
21 21.6
22 12.6
23 81.5
24 276
25 437
26 162
27 73.7
28 137
29 94.6
30 247
31 242
32 254
33 113
34 65.6
35 422
36 21.6
37 213
38 25.7
39 99.6
40 258
41 32.4
42 63.3
43 46.4
44 79
45 105
46 113
47 122
48 41.3
49 112
50 18.4
51 64.7
52 28.4
53 26.8
54 126
55 6420
56 3420
57 3750
58 ＞20,000
59 ＞20,000
60 6120
61 2.4
62 15.8
63 693
64 68.1
65 1.7
66 104
67 261
68 1660
69 752
70 378
71 143
72 281
73 335
74 353
75 334
76 1590
77 184
78 441
79 333
80 4390
81 34.3
82 169
83 22.6
84 2.6
85 215
86 32.2
87 0.9
88 208
89 1400
90 2160
91 9.4
92 5240
93 ＞10,000
94 4390
95 350
96 ＞10,000
97 126
98 29.9
99 127
100 8.4
101 41
102 ＞10,000
103 ＞10,000
104 106
105 ＞10,000
106 19.9
107 7.1
108 1350
109 278
110 2.2
111 2.7
112 0.7
113 2.5
114 100
115 62.4
116 80.9
生物實例 2 ：細胞資料
HEK/TDP 存活分析 ： 將永生化人類胚腎293T (HEK 293T)用含有TDP-43 Q331K突變之質體轉染，從而導致與ALS患者生物學上相關之細胞死亡增加。細胞死亡量測為ATP (代謝活性細胞之指示物)之量的減少，其藉由發光Cell-Titer-Glo® (CTG)試劑進行定量。與沒有處理組相比，在此模型中評估化合物之CTG變化。信號增加指示存活(拯救)改善且信號降低指示存活降低。
用八種不同濃度之測試化合物以96孔格式量測細胞拯救，歷經48小時，重複6次。Promega Cell-Titer-Glo®發光細胞活力分析用於定量ATP (代謝活性細胞之指示物) (參見協定：https://www.promega.com/-/media/files/resources/protocols/technical-manuals/101/celltiterglo-2-0-assay-protocol.pdf?la=en)。使用PerkinElmer EnVision或Molecular Devices SpectraMax偵測發光信號。
使用三步程序測定給定劑量之化合物對細胞生存力之影響。首先，計算在每一盤上使用六個未經處理之孔作為對照的Cell Titer-Glo發光值之赫奇氏g ( Hedge'sg )。其次，當進行各化合物-劑量對之多個實驗試驗時，對此等結果進行meta分析以產生效應大小之單一估算。最後，來自所有化合物-劑量對之值係針對多個假設檢定使用Stephens, M.之經驗貝氏框架(Empirical Bayes framework) (False discovery rates: a new deal, Biostatistics, 18 [2], 2017, 275-294)校正，從而得到所量測效果及相關s 值之可靠區間。
簡言之，此方法計算各實驗之局部錯誤符號率。類似於Efron, B.之局部錯誤發現率(Size, power and false discovery rates, Ann. Statist. 35 [4], 2007, 1351-1377)，此值量測各效果之符號的信賴度(而非各效果之信賴度為非零)。報導於前述圖中之s 值為估算具有更大絕對局部錯誤符號率之所有效果的符號時所預期之誤差分數，類似於Storey, JD之q 值(The positive false discovery rate: a Bayesian interpretation and the q-value, Ann. Statist. 31 [6] 2003, 2013-2035)所定義。
產生大於3之帶符號之對數s 值的藥物經視為命中。此臨限值由單獨校準實驗測定，其中在由未經處理之細胞組成之空白盤中量測Cell Titer-Glo®以評定分析中固有的雜訊。資料呈現為獲自劑量-反應曲線之最大拯救效果。
iPSC MN 存活分析 ： 將來自具有已知SOD1 A4V突變之ALS患者的纖維母細胞再程式化為誘導性多能幹細胞(inducible pluripotent stem cell；iPSC)且接著分化為運動神經元。在培養中，與自健康個體衍生之運動神經元相比，ALS患者衍生之運動神經元在應激條件(缺乏營養之培養基，漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's buffered salt solution；HBSS)中顯示死亡率增加。SOD1存活缺乏與ALS患者生物學之子類有關且充當適合之基於細胞的模型以用於計量化合物誘導之存活拯救。
在超過兩種不同濃度之各化合物作用六天之後量測細胞拯救，其中在96孔格式中重複超過四次，以確保研究效力＞0.8。將細胞用GFP報導子轉導且每天進行成像一次以追蹤存活。廣譜凋亡蛋白酶抑制劑充當陽性對照。基於顯微鏡影像之讀出 ： 將細胞用GFP報導子轉導且每天用藍色雷射成像一次以追蹤存活。所使用之影像儀包括Biotek Cytation 5及Thermo Fisher EVOS Auto FL 2。所有影像經歷由滾動帽背景相減及對比度調整組成之均勻處理。
藉由細胞形狀鑑別細胞且跨各孔之影像及時間點追蹤各細胞。根據卡本-麥爾曲線(Kaplan-Meier curve)視覺評估存活率。使用混合效應Cox迴歸來建模且測試細胞之存活率，其中各孔建模為隨機效應，且群組(對照/處理)建模為固定效應。在Cox迴歸內估算治療與對照之間的風險比，其中值1.0表示無變化，值＞1.0指示回應於治療之存活率降低，且值＜1.0指示回應於治療之存活率增加。資料呈現為在各種濃度下量測之風險比評分的最大減少。 表2
化合物編號 HEK/TDP EC50 [nM] C9 iPSC MN顯著存活拯救EC50 [uM] C9 iPSC MN存活風險比
14 144 ＞6 0.94
17 95 1 0.82
18 105 1 -
20 103 未測出 0.85
21 110 未測試 未測試
22 112 未測試 未測試
34 未測試 未測出 0.82
36 67 未測試 未測試
41 67 未測試 未測試
43 92 未測試 未測試
出於清晰性及理解之目的，已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述揭示內容。因此，應理解以上描述意欲為說明性而非限制性的。因此，本發明之範疇不應參考以上描述確定，但應替代地參考以下隨附申請專利範圍，以及此等申請專利範圍授權之等效物的完整範疇來確定。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 110101124-A0305-13-0001-1
     其中：X為N或CH，Y為N或CRa，其限制條件為當X為N時，則Y為CRa，當Y為N時，則X為CH；Ra及R1中之一者為H，且另一者為苯基或雜芳基，其各自視情況經一個、兩個或三個Rd取代基取代；其中各Rd取代基獨立地為C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、-O-C1-4烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、鹵基-C1-4烷基、-O-C1-4-鹵烷基、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、=NORg、-NRgS(=O)1-2Rh、-NRgS(=O)1-2NRgRh、=NSO2Rg、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-OC(=O)ORg、-OC(=O)Rg、-C(=O)NRgRh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(=O)Rg、-S(=O)2Rg、-OS(=O)1-2Rg、-S(=O)1-2ORg、-S(=O)1-2NRgRh、苯基、-C1-4烷基-苯基、單環環烷基、-C1-4烷基-環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基；其中Rd之各苯基、單環環烷基、單環雜環烷基或單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個取代基Re取代；其中各Re取代基獨立地為C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、鹵 基、氰基、硝基、疊氮基、-OH、鹵基-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4-鹵烷基；Rg及Rh各自獨立地為H或C1-4烷基；或Rg及Rh與其所連接之原子一起形成視情況經C1-4烷基取代之單環環烷基或雜環烷基；其中R2及R3中之每一者為H或為C1-4烷基、環烷基、C1-4烷基環烷基、雜環基、雜環烷基，或R2及R3與其所連接之氮一起形成視情況經一個、兩個或三個Rj取代基取代之雜環基；其中各Rj取代基獨立地為C1-4烷基、側氧基、-OH、-NRkRl、鹵基、鹵基-C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4-鹵烷基；其中Rk及Rl各自獨立地為H或C1-4烷基；R4為-C(O)NRxRy，或為各自視情況經一個、兩個或三個Rz取代基取代之苯基或雜芳基；其中Rx為H或C1-4烷基，且Ry為H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、單環環烷基、-C1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個、兩個或三個Ro取代基取代；或Rx及Ry與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環基或單環雜環烷基；其中各Rr為C1-4烷基或-NRpRq；及各Rz取代基獨立地為C1-4烷基、鹵基、-OH或-OC1-4烷基、C1-4烷基NRmRn、C(O)NHC1-4烷基-NRmRn或-NRmRn；其中Rm及Rn各自獨立地為H、C1-4烷基或C1-4烷基NRpRq，或Rm 及Rn與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Ro取代基取代之雜環基或單環雜環烷基；其中各Ro取代基獨立地為C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵基、氰基或-NRpRq；其中Rp及Rq各自獨立地為H或C1-4烷基，或Rp及Rq與其所連接之氮一起形成雜環基；及R5為H、C1-4烷基、鹵基、-OH或-OC1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N且Y為CRa。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra為H。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra或R1為視情況經取代之苯基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra或R1為未經取代之苯基或甲苯基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2及R3與其所連接之氮一起形成吡咯啶、哌啶、哌
    Figure 110101124-A0305-13-0003-4
    、
    Figure 110101124-A0305-13-0003-5
    啉、硫代
    Figure 110101124-A0305-13-0003-6
    啉、硫代
    Figure 110101124-A0305-13-0003-7
    啉-1,1-二氧化物或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，其各自視情況經一個、兩個或三個Rj取代基取代。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2及R3與其所連接之氮一起形成視情況經一個或兩個Rj取代基取代之
    Figure 110101124-A0305-13-0004-8
    啉。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經取代之雜芳基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經取代之吡唑、噻唑、
    Figure 110101124-A0305-13-0004-9
    唑、吡啶或嘧啶。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一個或兩個Rz取代基取代之吡唑。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rz獨立地為甲基、-OH、鹵基或-OCH3。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、甲基、乙基、氯基、溴基、氟基、-OH或-OCH3。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H。
  14. 一種式(II)化合物：
    Figure 110101124-A0305-13-0005-2
     其中R1a為苯基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4烷基、CO2Rp、-C(O)NRpRq、氟基、氯基、溴基、NH2及-OCH3；及R4a為-C(O)NRxRy，或為苯基、吡唑基或吡啶基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4烷基、-CF3、氟基、氯基、-OCH3及-OCF3；其中Rx為H或C1-4烷基，且Ry為H、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、C1-4烷基-SO2-Rr、單環環烷基、-C1-4烷基(單環環烷基)、單環雜環基、-O-單環雜環基或單環雜環烷基，其各自視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵基或氰基或-NRpRq；其中各Rr為C1-4烷基或-NRpRq；其中Rp及Rq各自獨立地為H或C1-4烷基；或Rx及Ry與其所連接之氮一起形成視情況經C1-4烷基取代之雜環基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式結構：
    Figure 110101124-A0305-13-0006-3
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0006-11
    啉及其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0006-12
    啉。
  18. 一種化合物，其係選自：7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0006-13
    啉基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0006-14
    啉基)-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0006-15
    啉基)-N-[5-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0006-16
    啉基)-N-[3-(間甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0006-17
    啉基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺； 7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0007-18
    啉基)-2-(4-吡啶基)-N-[5-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺；1-(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0007-19
    啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺；1-(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0007-20
    啉基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3-(鄰甲苯基)-1H-吡唑-5-胺；4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-21
    啉；4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-22
    啉；4-[2-(4-吡啶基)-5-[4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-23
    啉；4-[5-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-24
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-25
    啉；4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-26
    啉；4-[2-(4-吡啶基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-27
    啉；4-[5-(3-甲基吡唑-1-基)-2-(4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0007-28
    啉；4-(2-(吡啶-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)
    Figure 110101124-A0305-13-0007-29
    啉；4-(2-(吡啶-2-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)
    Figure 110101124-A0305-13-0007-31
    啉；N-乙基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0007-32
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-2-甲醯胺；N-環丙基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-33
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；(R)-N-(1-環丙基乙基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-34
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；(S)-N-(1-環丙基乙基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-35
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-(2-甲氧基乙基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-36
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N,N-二甲基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-37
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-乙基-N-甲基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-38
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-環丙基-N-甲基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-39
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-40
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；吖呾-1-基(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-41
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-42
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮；(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0008-43
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮； N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-44
    啉基(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-45
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；(4-甲基哌
    Figure 110101124-A0305-13-0009-46
    -1-基)(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-47
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；N-甲氧基-N-甲基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-48
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-甲氧基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-49
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-(甲磺醯基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-50
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-環戊基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-51
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-環戊基-N-甲基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-52
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-異丙基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-53
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-(1,3-二甲氧基丙-2-基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-54
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-(2-(二甲胺基)乙基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-55
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-(4-(二甲胺基)丁基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-56
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0009-57
    啉基)-N-(氧呾-3-基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-58
    啉基)-N-(氧呾-3-基甲基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-((3-(羥甲基)氧呾-3-基)甲基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-59
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-60
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮；(7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-61
    啉基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基)甲酮；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-62
    啉基)-N-(氧呾-3-基氧基)-5-(3-(間甲苯基)-1H-吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-63
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-64
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-65
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-66
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-67
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0010-68
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺； N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0011-69
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0011-70
    啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0011-71
    啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-N-四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0011-72
    啉；4-[5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0011-73
    啉；3-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0011-74
    啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；5-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0011-75
    啉基)-5-[4-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0011-76
    啉；4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0011-77
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0011-78
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0011-79
    啉；4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0011-80
    啉；4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7- 基]
    Figure 110101124-A0305-13-0012-81
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0012-95
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0012-82
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嘧啶-5-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0012-83
    啉；3-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-84
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；5-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-85
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶-2-胺；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0012-86
    啉；N-異丙基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-87
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-[(1R)-1-環丙基乙基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-88
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-89
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-90
    啉基)-N-(氧呾-3-基甲基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；N-環戊基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-91
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0012-92
    啉；4-[5-(4-苯基吡唑-1-基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0012-93
    啉；N-異丙基-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0012-94
    啉基)-5-(4-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲 醯胺；4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0013-96
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-吡
    Figure 110101124-A0305-13-0013-97
    -2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0013-99
    啉；N,N-二甲基-2-[3-甲基-5-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0013-98
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0013-100
    啉；4-[2-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0013-101
    啉；4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0013-102
    啉；4-[2-(1,5-二甲基吡唑-3-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0013-103
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-嗒
    Figure 110101124-A0305-13-0013-104
    -3-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0013-105
    啉；N-[[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0013-106
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]胺基甲酸甲酯；N-[[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0013-107
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]甲基]丙醯胺；N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0013-108
    啉基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0013-109
    啉基)-5-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺； N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-110
    啉基)-5-[3-(4-吡啶基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-111
    啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-112
    啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-113
    啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；2-[3-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-114
    啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺；5-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-115
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；N,N-二甲基-2-[5-甲基-3-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-116
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡唑-1-基]乙胺；2-[3-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-117
    啉基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙胺；4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0014-118
    啉；4-[5-[3-(5-甲基-3-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0014-119
    啉；4-[5-[3-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0014-120
    啉；4-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0014-122
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]嘧啶- 2-胺；4-[5-[3-(3-氯苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-123
    啉；4-[5-[3-(3-溴苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-124
    啉；4-[5-[3-(3-甲氧苯基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-125
    啉；4-[5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-126
    啉；6-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0015-127
    啉基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]吡啶-2-胺；4-[2-(3-甲基異
    Figure 110101124-A0305-13-0015-130
    唑-5-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-131
    啉；4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-132
    啉；4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-133
    啉；4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-134
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-噻唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-135
    啉；4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-137
    啉；4-[5-(3-苯基吡唑-1-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0015-138
    啉；3-[1-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0016-139
    啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸甲酯；3-[1-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0016-140
    啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲醯胺；3-[1-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0016-141
    啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲腈；4-[5-[3-(間甲苯基)吡唑-1-基]-2-
    Figure 110101124-A0305-13-0016-142
    唑-2-基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0016-143
    啉；4-[2-(3-甲基異
    Figure 110101124-A0305-13-0016-144
    唑-5-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0016-145
    啉；3-[1-[7-(N-
    Figure 110101124-A0305-13-0016-146
    啉基)-2-(3-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]吡唑-3-基]苯甲酸；及4-[2-(1-甲基吡唑-3-基)-5-[3-[3-(三氘化甲基)苯基]吡唑-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0016-147
    啉；及其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中與該化合物之碳原子連接的一或多個氫原子係經氘原子置換。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  21. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項20之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於抑制有需要之個體中PIKfyve激酶。
  22. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項20之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療有需要之個體中與PIKfyve激酶活性相關的神經疾病。
  23. 如請求項22之用途，其中該神經疾病為滔蛋白病(tauopathy)、溶酶體貯積病(lysosomal storage disease)、精神病症、夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth；CMT)、神經病變、自體吞噬或多小腦迴畸形。
  24. 如請求項22之用途，其中該神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、原發性側索硬化(primary lateral sclerosis；PLS)、4J型夏-馬-圖(4J型CMT；CMT4J)、尤里斯-瓦倫症候群(Yunis-Varon syndrome)、伴有癲癇發作之多小腦迴畸形、顳枕多小腦迴畸形(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體帕金森氏病(Parkinson's disease with Lewy bodies)、路易體癡呆、路易體疾病、額顳葉型癡呆、聚麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核內涵體疾病、馬里內斯體(Marinesco body)及平野體(Hirano body)之疾病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病、包涵體疾病、進行性核上麻痹、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病、創傷性腦損傷(TBI)、 大腦缺血、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、多發性硬化症、法布里氏病症(Fabry's disorder)、高歇氏病症(Gaucher's disorder)、尼曼匹克C型病(Niemann Pick Cdisease)、泰-薩二氏症(Tay-Sachs disease)、IV型黏脂貯積症、杭丁頓氏症(Huntington's disease)、ADHD、精神分裂症、情緒障礙、重度抑鬱症、抑鬱、躁鬱症I或躁鬱症II。
  25. 如請求項24之用途，其中該疾病為ALS、額顳葉型癡呆、阿茲海默氏症、帕金森氏病或杭丁頓氏症。
  26. 如請求項25之用途，其中該疾病為ALS。
  27. 如請求項24之用途，其中該疾病為選自進行性核上麻痹、皮質基底核症候群及慢性創傷性腦病。
  28. 如請求項21至27中任一項之用途，其中該化合物係選自4-[2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-苯基吡唑-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]
    Figure 110101124-A0305-13-0018-148
    啉或其醫藥學上可接受之鹽。
TW110101124A 2020-01-13 2021-01-12 經取代吡唑并嘧啶及其用途 TWI885039B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062960412P 2020-01-13 2020-01-13
US62/960,412 2020-01-13
US202063074388P 2020-09-03 2020-09-03
US63/074,388 2020-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202140483A TW202140483A (zh) 2021-11-01
TWI885039B true TWI885039B (zh) 2025-06-01

Family

ID=74626126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110101124A TWI885039B (zh) 2020-01-13 2021-01-12 經取代吡唑并嘧啶及其用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US12486274B2 (zh)
EP (1) EP4090426B1 (zh)
JP (1) JP7744350B2 (zh)
KR (1) KR20220140515A (zh)
CN (1) CN115209952B (zh)
AU (1) AU2021207804A1 (zh)
BR (1) BR112022013488A2 (zh)
CA (1) CA3167339A1 (zh)
CL (1) CL2022001887A1 (zh)
CO (1) CO2022011258A2 (zh)
IL (1) IL294504A (zh)
MX (1) MX2022008627A (zh)
PH (1) PH12022551623A1 (zh)
TW (1) TWI885039B (zh)
WO (1) WO2021146192A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12022551623A1 (en) 2020-01-13 2023-11-29 Verge Analytics Inc Substituted pyrazolo-pyrimidines and uses thereof
WO2022086993A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Tme Therapeutics Llc Novel inhibitors of pikfyve and methods using same
TW202313619A (zh) * 2021-06-01 2023-04-01 美商邊際分析公司 稠合雙環雜環化合物及其用途
US20250388582A1 (en) * 2022-07-13 2025-12-25 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel bicyclic heteroaryl compound and use thereof
WO2024168016A1 (en) * 2023-02-10 2024-08-15 Verge Analytics, Inc. Substituted pyrazolo-pyrimidines and uses thereof
CN120093763A (zh) * 2025-03-25 2025-06-06 上海天龙生物科技有限公司 治疗前列腺疾病和腺体类散结节的药物组合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018175906A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 Nanosyn, Inc. Fused triazolo-pyrimidine compounds having useful pharmaceutical application
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
TW201910329A (zh) * 2017-08-04 2019-03-16 廈門大學 取代五元并六元雜環類化合物、其製備方法、藥物組合及其用途

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE372966T1 (de) 1994-03-25 2007-09-15 Isotechnika Inc Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
US6384032B1 (en) 1999-06-17 2002-05-07 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of IL-12 production
EP1185528A4 (en) 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
KR100774855B1 (ko) 2000-04-27 2007-11-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 헤테로아릴 유도체
US6680315B2 (en) 2000-06-15 2004-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazine compounds
ES2242771T5 (es) 2000-09-15 2011-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de proteína quinasas.
CN102250071A (zh) 2000-12-21 2011-11-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
KR20050115252A (ko) 2003-02-28 2005-12-07 데이진 화-마 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
CA2527079A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss
CA2533598C (en) 2003-07-23 2012-09-11 Synta Pharmaceuticals, Corp. Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels
JP2007504271A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション Ｃｒｆ１受容体リガンドである、ヘテロアリール縮合ピリジン類、ピラジン類及びピリミジン類
AU2004272437A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. CRF antagonists and heterobicyclic compounds
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
TWI344364B (en) 2003-11-10 2011-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp Fused heterocyclic compounds
EP1765325A4 (en) 2004-07-01 2009-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp HETEROARYL COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 2
EP1773840B1 (de) 2004-07-23 2010-01-20 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Substituierte pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine und pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]-pyrimidine zur verwendung als inhibitoren der pda-4 und/oder tnf-alpha freisetzung
CN101083985A (zh) 2004-09-21 2007-12-05 幸讬制药公司 用于炎症及免疫相关用途的化合物
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
CA2587598A1 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Bis(thio-hydrazide amides) for increasing hsp70 expression
JP2006160628A (ja) 2004-12-03 2006-06-22 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
AU2006211646B2 (en) 2005-01-07 2012-09-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AU2006208045B2 (en) 2005-01-25 2012-08-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
TWI444187B (zh) 2005-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於炎症及免疫相關用途之噻吩化合物
US7473694B2 (en) 2005-03-17 2009-01-06 Teijin Pharma Limited Pyrazolopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
CN101243090A (zh) 2005-08-25 2008-08-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
TW200745128A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Schering Corp Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TW200804307A (en) 2005-10-27 2008-01-16 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing mesylate salts of IL-12 inhibitory compounds
KR101464384B1 (ko) 2005-11-22 2014-11-21 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 ｍＴＯＲ 억제제로서 피리도피리미딘, 피라조피리미딘 및피리미도피리미딘 유도체
WO2007071688A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 L'oréal Composition for dyeing keratin fibres with a tetraazapentamethine cationic direct dye, a particular oxidation base and a coupler
CA2640091A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
AU2007208227A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
TW200806290A (en) 2006-01-25 2008-02-01 Synta Pharmaceuticals Corp Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007087441A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007087427A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
EP1984338B8 (en) 2006-01-31 2013-05-22 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses
EP1829879A1 (en) 2006-02-10 2007-09-05 Cellzome (UK) Ltd. Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007109362A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses
AU2007230911A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007114323A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アミノピロリジン化合物
TW200801012A (en) 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
ES2441958T3 (es) 2006-07-11 2014-02-07 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de benzofuro- y benzotienopirimidina del receptor de histamina H4
JP2010501560A (ja) 2006-08-21 2010-01-21 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性障害を治療するための化合物
AU2007288338B2 (en) 2006-08-21 2012-05-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
CA2660531A1 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Synta Pharmaceutical Corp. Compounds for treatment of proliferative disorders
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
US20100280032A1 (en) 2006-10-26 2010-11-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating inflammatory disorders
WO2008063504A2 (en) 2006-11-13 2008-05-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
EP2129219A4 (en) 2007-02-16 2012-08-29 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED FUSED CYCLE COMPOUNDS USED IN CASES OF INFLAMMATION OR IMMUNE DISORDERS
TW200846344A (en) 2007-04-25 2008-12-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8093425B2 (en) 2007-04-30 2012-01-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
AU2008257044A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2009007753A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP5282091B2 (ja) 2007-07-25 2013-09-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー トリアジンキナーゼ阻害剤
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8349841B2 (en) 2007-08-01 2013-01-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses
CA2695148A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US8435996B2 (en) 2007-08-01 2013-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Heterocycle-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
TW200922550A (en) 2007-08-07 2009-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for treating proliferative disorders
WO2009023179A2 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US8324219B2 (en) 2007-09-20 2012-12-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
JP2011504931A (ja) 2007-11-28 2011-02-17 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼ阻害剤としての２−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
EP2240029A4 (en) 2008-01-07 2012-08-22 Synta Pharmaceuticals Corp COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATORY AND IMMUNOMIC DISEASES
WO2009100406A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Topical formulations for the treatment of psoriasis
US8581004B2 (en) 2008-02-21 2013-11-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
WO2010039236A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
US20100130522A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
AU2009300317A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
JP5578490B2 (ja) * 2008-12-26 2014-08-27 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
EP2417138B1 (en) 2009-04-09 2019-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
BR112012005550A2 (pt) 2009-09-11 2015-09-08 Cylene Pharmaceuticals Inc lactamas heterociclo-substituídas farmaceuticamente úteis
EP2520659A4 (en) 2009-12-28 2013-09-25 Ajinomoto Kk SCREENING PROCESS
CA2791166C (en) 2010-02-26 2014-12-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and their use as pde10 inhibitors
US20110287018A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Philip Bosch Methods of Treating Interstitial Cystitis
US20120083498A1 (en) 2010-06-17 2012-04-05 Fatah Kashanchi Modulators of Viral Transcription, and Methods and Compositions Therewith
ES2700542T3 (es) 2010-06-24 2019-02-18 Gilead Sciences Inc Composición farmacéutica que comprende un derivado de pirazolo[1,5-A]pirimidina como un agente antiviral
WO2012027240A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
WO2012037116A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 The Children's Hospital Of Philadelphia Common and rare genetic variations associated with common variable immunodeficiency (cvid) and methods of use thereof for the treatment and diagnosis of the same
WO2012047569A1 (en) 2010-09-28 2012-04-12 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
MX2013003913A (es) 2010-10-08 2013-09-26 Abbvie Inc Compuestos de furo [3, 2-d] pirimidina.
WO2012064808A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp Tetrazolyl - tetrahydropyridine compounds for inflammation and immune - related uses
WO2012103081A1 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods and assays for treating filoviridae infections
US9493813B2 (en) 2011-02-14 2016-11-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Modulation of phosphatidylinositol-5-phosphate-4-kinase activity
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
WO2012170827A2 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
US9096605B2 (en) 2011-08-24 2015-08-04 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as PI3 kinase inhibitors
JP5531066B2 (ja) 2011-08-24 2014-06-25 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用
WO2013063385A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CA2870024C (en) 2012-04-17 2020-04-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
CN103242341B (zh) 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
EP2857004B1 (en) 2013-10-07 2018-07-04 The Procter and Gamble Company Hair straightening method involving reducing sugars
JP6139789B2 (ja) 2013-10-16 2017-05-31 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合複素環化合物、その調製方法、医薬組成物及びその使用
JP6855243B2 (ja) 2014-01-24 2021-04-07 エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド 癌治療のためのアピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ）組成物
PL407081A1 (pl) 2014-02-05 2015-08-17 Celon Pharma Spółka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK-2
GEP20186921B (en) 2014-05-14 2018-11-12 Pfizer Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
PT3186233T (pt) 2014-08-29 2021-12-02 Chdi Foundation Inc Sondas para imagem de proteína de huntingtina
WO2016073871A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod for use in the treatment of melanoma
WO2016073877A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod for use in the treatment of renal cancer
MX368162B (es) 2014-12-08 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituida con piperidina con actividad inhibidora sobre la replicacion del virus sincicial respiratorio (vsr).
WO2016112072A1 (en) 2015-01-07 2016-07-14 President And Fellows Of Harvard College Methods for treating or preventing ebolavirus or marburgvirus infections
WO2016118709A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Lam Therapeutics, Inc. Anti-viral compositions containing pikfyve inhibitors and use thereof
HK1245158A1 (zh) 2015-02-03 2018-08-24 AI Therapeutics, Inc. 阿吡莫德组合物及其使用方法
CN105963300B (zh) 2015-03-13 2019-06-11 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 PIKfyve抑制剂抗辐射损伤的用途
JP2018076234A (ja) 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
US20180078561A1 (en) 2015-03-31 2018-03-22 Lam Therapeutics, Inc. Active metabolites of apilimod and uses thereof
WO2016161145A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stk4 inhibitors for treatment of hematologic malignancies
PL236355B1 (pl) 2015-04-02 2021-01-11 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
WO2016210372A2 (en) 2015-06-25 2016-12-29 University Of Southern California Methods to treat neurological diseases
WO2017002120A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Selective inhibitors of senescent cells and uses thereof
TWI746449B (zh) 2015-07-20 2021-11-21 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德治療癌症之方法
US11312690B2 (en) 2015-07-24 2022-04-26 University Of Lousville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
GB201514754D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
WO2017040971A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using inhibitors of pikfyve for the treatment of lysosomal storage disorders and neurodegenerative diseases
JP6853539B2 (ja) 2015-09-24 2021-03-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 合成スフィンゴ脂質様分子、薬物、これらの合成方法、および処置方法
GB201517263D0 (en) 2015-09-30 2015-11-11 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven Therapeutic agents
JP2018199623A (ja) 2015-10-22 2018-12-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
EP3380476B1 (en) 2015-11-23 2020-09-30 Council of Scientific and Industrial Research Fused pyrimidines as isoform selective phosphoinositide-3-kinase-alpha inhibitors and process for preparation thereof
BR112018009738A2 (pt) 2016-01-21 2018-12-04 Lam Therapeutics Inc biomarcadores para tratamento contra o câncer com apilimod
CN105820175B (zh) 2016-04-13 2019-09-20 四川大学 一种噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US20180036420A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Lam Therapeutics, Inc. Methods for enhancing the delivery of molecules across the blood brain barrier
US20180050041A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Lam Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for Treating Niemann Pick C Disease
JP2019528305A (ja) 2016-08-25 2019-10-10 エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド ＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬を含む組成物およびＲＡＮＫシグナル伝達の阻害に関連する方法
GB201616237D0 (en) 2016-09-23 2016-11-09 Univ Oslo Hf Modulation of function of immune effector cells
CN110167559A (zh) 2016-10-12 2019-08-23 人工智能治疗公司 阿匹莫德组合物和将其用于治疗阿尔茨海默病中的方法
KR102654864B1 (ko) 2016-11-18 2024-04-05 삼성전자주식회사 유기금속 화합물, 이를 포함한 유기 발광 소자 및 이를 포함한 진단용 조성물
JOP20190113A1 (ar) 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
US20210062160A1 (en) 2017-01-09 2021-03-04 San Diego State University (SDSU) Foundation, dba San Diego State University Research Foundation Therapeutic and immunomodulatory bacteriophage formulations and methods for making and using them
US10021905B1 (en) 2017-01-17 2018-07-17 Modern Vital Inc. Smoking apparatus with a pump and a method of using same
US20190070166A1 (en) 2017-09-02 2019-03-07 Richard Postrel Optimized Method for Treating and Curing Arthritis, Diabetes, Multiple Sclerosis and Other Autoimmune Disease
WO2018138106A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of heart failure
CN106957303B (zh) 2017-02-28 2019-06-04 中山大学 选择性Aurora A激酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其制备方法以及应用
US10702534B2 (en) 2017-03-31 2020-07-07 AI Therapeutics, Inc. Compositions and methods relating to the radioprotective effects of apilimod
CN107163061A (zh) 2017-04-14 2017-09-15 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
WO2018226150A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Medivir Aktiebolag Pyrazolopyrimidine as malt-1 inhibitors
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
US12291533B2 (en) 2017-08-02 2025-05-06 Northwestern University Substituted fused pyrimidine compounds and uses thereof
WO2019108665A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Autophagy modulators for use in treating cancer
WO2019113523A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Ashok Bajji Compounds and therapeutic uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
JP7354123B2 (ja) 2018-02-21 2023-10-02 エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド アピリモドとグルタミン酸作動薬を用いた併用療法
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
CN108586486B (zh) 2018-06-19 2021-03-02 四川大学 一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法
IL279609B2 (en) 2018-06-19 2025-02-01 Armaceutica Inc Pyroneridine (PND) for use in preparations for the treatment or prevention of cancer
EP3817736A4 (en) 2018-07-05 2021-07-28 Mayo Foundation for Medical Education and Research PIKFYVE INHIBITORS
GB2576039B (en) 2018-08-02 2021-01-06 Ip2Ipo Innovations Ltd A joint
CN110835345A (zh) 2018-08-17 2020-02-25 中国科学院上海药物研究所 一类细胞周期依赖性激酶的降解剂、其制备方法、药物组合物及其用途
US20210033597A1 (en) 2018-12-31 2021-02-04 AcuraStem Incorporated Method for identifying effective treatments against neurodegenerative disorders
US20220144838A1 (en) 2019-03-13 2022-05-12 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. Compounds as Inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor
JP2022526012A (ja) 2019-04-10 2022-05-20 コーネル・ユニバーシティー Ｐｉｐ４ｋにより触媒非依存性機構を介してインスリンシグナル伝達を抑制し、免疫機能を増強させる方法
CN112142744A (zh) 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
WO2021051135A1 (en) 2019-09-12 2021-03-18 AI Therapeutics, Inc. Pikfyve inhibitors for cancer therapy
KR20220107194A (ko) 2019-11-08 2022-08-02 벤틱스 바이오사이언스, 인크. Tyk2 슈도키나제 리간드
EP4058017A4 (en) 2019-11-13 2023-12-13 The Regents of the University of California DRUG FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
US20230038929A1 (en) 2019-12-05 2023-02-09 Verge Analytics, Inc. Fused Tricyclic Heterocyclic Compounds and Uses Thereof
PH12022551623A1 (en) 2020-01-13 2023-11-29 Verge Analytics Inc Substituted pyrazolo-pyrimidines and uses thereof
NL2027383B1 (en) 2020-01-24 2022-04-06 Aim Immunotech Inc Methods, compositions, and vaccines for treating a virus infection
EP4097236A4 (en) 2020-01-28 2024-03-27 University of Southern California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISEASES
US20210244743A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Al Therapeutics, Inc. Anti-viral compositions and methods of use
US20230135152A1 (en) 2020-02-11 2023-05-04 AcuraStem Incorporated Pikfyve kinase inhibitors
EP4118087A1 (en) 2020-03-09 2023-01-18 Verge Analytics, Inc. Substituted furo[3,2-d]pyrimidines and uses thereof
US11806359B2 (en) 2020-03-31 2023-11-07 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating Coronavirus infection
US20210338683A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 AcuraStem, Inc. Treatment of viral infections with combination of pikfyve kinase inhibitors and tmprss-2 inhibitors
EP4161519A4 (en) 2020-06-03 2024-07-17 Yumanity Therapeutics, Inc. PURINES AND METHODS OF USE
EP4161523A4 (en) 2020-06-03 2024-07-03 Yumanity Therapeutics, Inc. BICYCLIC HETEROARENES AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021247859A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidines and methods of their use
WO2021252895A2 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Yumanity Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders
BR112023000654A2 (pt) 2020-07-13 2023-04-25 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Composto de pirazolopirimidina usado como inibidor de atr quinase
WO2022086993A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Tme Therapeutics Llc Novel inhibitors of pikfyve and methods using same
WO2022094058A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 The Regents Of The University Of Michigan Methods for preventing or treating conditions related to pikfyve activity
WO2022094615A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for increased antisense activity
US20240240178A1 (en) 2021-05-06 2024-07-18 Systems Oncology, Llc Sirna constructs for inhibiting gene expression in targeted cancer cells
EP4351585A1 (en) 2021-06-11 2024-04-17 Orphai Therapeutics Inc. Stabilized apilimod compositions and uses thereof
BR112023027308A2 (pt) 2021-06-22 2024-03-12 AcuraStem Incorporated Oligonucleotídeos antisense pikfyve

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018175906A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 Nanosyn, Inc. Fused triazolo-pyrimidine compounds having useful pharmaceutical application
TW201910329A (zh) * 2017-08-04 2019-03-16 廈門大學 取代五元并六元雜環類化合物、其製備方法、藥物組合及其用途
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
CO2022011258A2 (es) 2022-09-30
JP2023510874A (ja) 2023-03-15
EP4090426B1 (en) 2025-12-31
KR20220140515A (ko) 2022-10-18
IL294504A (en) 2022-09-01
US12486274B2 (en) 2025-12-02
CA3167339A1 (en) 2021-07-22
CL2022001887A1 (es) 2023-04-10
US20230133203A1 (en) 2023-05-04
CN115209952B (zh) 2025-05-30
TW202140483A (zh) 2021-11-01
WO2021146192A1 (en) 2021-07-22
BR112022013488A2 (pt) 2022-09-13
MX2022008627A (es) 2022-11-08
EP4090426A1 (en) 2022-11-23
PH12022551623A1 (en) 2023-11-29
CN115209952A (zh) 2022-10-18
JP7744350B2 (ja) 2025-09-25
AU2021207804A1 (en) 2022-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI885039B (zh) 經取代吡唑并嘧啶及其用途
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP5932828B2 (ja) トリアゾロピリジン化合物
US9150588B2 (en) Substituted pyridazin-4(1H)-ones as phosphodiesterase 10A inhibitors
JP2021533093A (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物
JP2024037913A (ja) 化合物及びその使用
AU2013331496A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
TW202140496A (zh) 經取代嘧啶及其用途
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
US10131653B2 (en) Heterocyclic compound
US20120122843A1 (en) Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases
JP7233130B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物
US20230038929A1 (en) Fused Tricyclic Heterocyclic Compounds and Uses Thereof
TW202332427A (zh) 新穎雜環化合物
TW202333664A (zh) 新穎雜環化合物
HK40075899A (zh) 经取代的吡唑并嘧啶及其用途
US12528802B2 (en) Heterocyclic compound
TW202448438A (zh) 吡唑3h-咪唑并(4,5-b)吡啶化合物及其用途
US20250376468A1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIDINE DERIVATIVES FOR TREATING TRPM3-MEDIATED DISORDERS
TW202313619A (zh) 稠合雙環雜環化合物及其用途