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TWI877358B - 取代的吡咯烷類化合物及其在藥物中的應用 - Google Patents

取代的吡咯烷類化合物及其在藥物中的應用 Download PDF

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TWI877358B
TWI877358B TW110114976A TW110114976A TWI877358B TW I877358 B TWI877358 B TW I877358B TW 110114976 A TW110114976 A TW 110114976A TW 110114976 A TW110114976 A TW 110114976A TW I877358 B TWI877358 B TW I877358B
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餘天柱
張仕國
張英俊
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大陸商廣東東陽光藥業股份有限公司
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Abstract

本發明公開了取代的吡咯烷類化合物及其在藥物中的應用。具體地，本發明提供一類取代的吡咯烷類化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥、以及含有本發明化合物的藥物組合物。本發明還公開了本發明化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療PDE4相關的疾病，例如特應性皮炎（AD）或慢性阻塞性肺病（COPD）。

Description

取代的吡咯烷類化合物及其在藥物中的應用
本發明屬於藥物領域，具體涉及一類取代的吡咯烷類化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是PDE4抑制劑，用於治療PDE4相關的疾病，例如特應性皮炎（AD）、銀屑病或慢性阻塞性肺病（COPD）。
環磷酸腺苷（cAMP）和環磷酸鳥苷（cGMP）是細胞內兩種重要的第二信使，主要通過啟動蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG）途徑參與能量代謝、記憶、免疫反應、視覺及嗅覺形成等生理活動，其細胞內濃度的調節主要由腺（鳥）苷酸環化酶的合成和磷酸二酯酶（PDEs）的水解作用之間的平衡決定。PDEs能特異性地以3,5-環核苷酸為底物，催化細胞內的cGMP和cAMP水解生成相應的無活性的5-核苷酸，從而影響生物體的各種代謝功能。因此，抑制PDEs對引起許多細胞活性是一種很有效的途徑，能影響炎症細胞和免疫細胞活化及平滑肌細胞收縮反應。
磷酸二酯酶（PDEs）迄今已報導有11個基因家族，每個家族又包括多個亞家族。PDEs分佈於多個組織中，其抑制劑具有廣泛的生理作用，其中，PDE4、PDE7和PDE8主要特異性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9特異性水解cGMP，而PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11則對cAMP和cGMP都起作用。其中，PDE4主要分佈於各種炎性細胞內，其組織分佈說明它與中樞神經系統和免疫系統息息相關，其抑制劑可用於治療各種疾病，包括過敏性和炎性疾病、糖尿病、中樞神經系統疾病和疼痛。
目前，對PDE4的研究主要集中在免疫及炎症相關疾病中，世界上許多著名的製藥公司都把PDE4作為慢性炎症相關疾病的靶點。PDE4抑制劑發揮抗炎作用主要通過以下幾種途徑：（1）抑制多種炎症介質的活性；（2）抑制細胞黏附因子的上調和表達；（3）抑制血白細胞的活化；（4）誘導細胞凋亡；（5）誘導具有抑制活性的細胞因子的生成（如白細胞介素-6）；（6）誘導兒茶酚胺類物質和內源性激素的釋放。第一代PDE4抑制劑主要有茶鹼、咯利普蘭（Rolipram）和吡拉米司特（Piclamilast）等，咯利普蘭對神經系統疾病，如帕金森病、抑鬱症和焦慮等都具有一定的治療作用。但第一代PDE4抑制劑由於嚴重的噁心、嘔吐等副作用，在臨床上的應用受到了限制；第二代PDE4抑制劑有羅氟司特（Roflumilast）和西洛司特（Cilomilast）等，其中羅氟司特用於COPD的治療，對其他炎症性疾病也有一定的治療效果，如潰瘍性結腸炎和克羅恩病。第三代PDE4抑制劑阿普斯特（Apremilast）已經用於自身免疫性疾病如銀屑病的治療，且副作用更小，病人更易耐受。WO/2000/064260披露了PDE4抑制劑Ro 20-1724 1%霜劑治療銀屑病有效。WO 2000/009504披露了另一個PDE4抑制劑CP-80633（0.5%軟膏），其明顯的改善了特應性皮炎的臨床計分（紅斑、硬結和表皮脫落）。但是，臨床上仍需要更多的可以有效治療特應性皮炎的PDE4抑制劑。
以下僅概括說明本發明的一些方面，並不局限於此。這些方面和其他部分在後面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用於此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。
本發明提供了一類具有4型磷酸二酯酶 (Phosphodiesterase-4, PDE4) 抑制活性的化合物，用於製備預防、治療或減輕與PDE4有關的呼吸疾病、過敏、炎症、中樞神經系統疾病或非胰島素依賴糖尿病的藥物，比如慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、支氣管擴張症、肺結核纖維化病變、肺囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合症或呼吸道炎症；其中，支氣管炎為急性支氣管炎、慢性支氣管炎、變應性支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、過敏性結膜炎、特應性皮炎、過敏性皮炎、類風濕性關節炎、間質性膀胱炎、變應性鼻炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎或銀屑病關節炎等；本發明化合物能夠很好地抑制PDE4，同時具有優良的理化性質以及藥代動力學性質。
本發明也提供了這些化合物的製備方法和包含這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物或組合物治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的方法。
具體地說：
一方面，本發明涉及一種如式 (I) 所示的化合物或式 (I) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(I)；
其中：
X為CH或N；
Y為-(CH2 )m -C(=O)-NH-(CRm Rn )p -或-(CH2 )m -C(=O)-O-(CRm Rn )p -；
A環為C6-10 芳基或5-10個原子組成的雜芳基；
R1 為氫、氘、-ORa 或-NRc Rd ；
R2 為C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、5-7個原子組成的雜環基或(5-7個原子組成的雜環基)-C1-4 烷基；或
R2 與Ra 和其相連的原子共同形成5-7個原子組成的雜環基，所述的5-7個原子組成的雜環基任選地被選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵代C1-4 烷基的取代基所取代；
R3 為氫、氘、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基-C(=O)-、HC(=O)-、C1-6 烷基-O-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -或C1-6 烷基-C(=NH)-，其中，所述的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基-C(=O)-、C1-6 烷基-O-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -和C1-6 烷基-C(=NH)-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2 的取代基所取代；
R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 和R9 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基-C(=O)-或C1-4 烷基-S(=O)2 -；
Ra 為氫、氘、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基或5-10個原子組成的雜環基的取代基所取代；
各Rb 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、氧代、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-OC(=O)-、C1-6 烷基-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-NRe C(=O)C1-6 烷基、-NRe Rf 、-S(=O)2 -NRe Rf 、-C(=O)-NRe Rf 或-C1-6 烷基-NRe Rf ，其中，所述的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-6 烷基、C1-6 烷氨基或C1-6 烷氧基的取代基所取代；
Rc 和Rd 各自獨立地為氫、-OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C3-6 環烷基、5-7個原子組成的雜環基、(5-7個原子組成的雜環基)-C1-4 烷基、C1-4 烷基-C(=O)-或C1-4 烷基-S(=O)2 -；
Re 和Rf 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基-OC(=O)-、C1-6 烷基-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5-10個原子組成的雜環基、5-10個原子組成的雜芳基、11-15個原子組成的雜芳基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C6-10 芳基-C1-6 烷基、(5-10個原子組成的雜環基)-C1-6 烷基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-6 烷基或-C1-6 烷基-NRg Rj ；或者Re 和Rf 與它們相連的N原子一起形成4-7個原子組成的雜環基；其中，所述的Re 、Rf 和4-7個原子組成的雜環基各自獨立任選地被1、2、3或4個Rh 所取代；
各Rh 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷基、C1-4鹵代 烷基、C1-4鹵代烷氧 基或C1-4 烷氧基；
Rg 和Rj 各自獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基；
Rm 和Rn 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基或-C(=O)NH2 ；
各n獨立地為0、1、2、3或4；
m和p各自獨立地為0、1、2或3。
在一些實施方案中，A環為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、、、、、或。
在一些實施方案中，R3 為氫、氘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基-C(=O)-、HC(=O)-、C1-4 烷基-O-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -或C1-4 烷基-C(=NH)-，其中，所述的C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-O-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -和C1-4 烷基-C(=NH)-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2 的取代基所取代。
在一些實施方案中，Ra 為氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、5-6個原子組成的雜環基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述的C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、5-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基或5-6個原子組成的雜環基的取代基所取代。
在一些實施方案中，各Rb 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、氧代、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-OC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C3-6 環烷基、5-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-NRe C(=O)C1-4 烷基、-NRe Rf 、-S(=O)2 -NRe Rf 、-C(=O)-NRe Rf 或-C1-4 烷基-NRe Rf ，其中，所述的C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氨基或C1-4 烷氧基的取代基所取代；其中，各Re 和Rf 具有如本發明所述的含義。
在一些實施方案中，Re 和Rf 各自獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-7個原子組成的雜環基、5-7個原子組成的雜芳基、14-15個原子組成的雜芳基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基、(5-7個原子組成的雜環基)-C1-4 烷基、(5-7個原子組成的雜芳基)-C1-4 烷基或-C1-4 烷基-NRg Rj ；或者Re 和Rf 與它們相連的N原子一起形成4-6個原子組成的雜環基；其中，所述的Re 、Rf 和4-6個原子組成的雜環基各自獨立任選地被1、2、3或4個Rh 所取代；其中，各Rh 具有如本發明所述的含義。
在一些實施方案中，R2 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基或吡咯烷基甲基；或R2 與Ra 和其相連的原子共同形成1,3-二氧雜環戊烯、1,3-二氧雜環己烯、2,3-二氫-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮雜環庚烯，所述的1,3-二氧雜環戊烯、1,3-二氧雜環己烯、2,3-二氫-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮雜環庚烯獨立任選地被選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 或-CF2 CH3 的取代基所取代。
在一些實施方案中，R3 為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、HC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、甲基-C(=NH)-、乙基-C(=NH)-、正丙基-C(=NH)-或異丙基-C(=NH)-；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、甲基-C(=NH)-、乙基-C(=NH)-、正丙基-C(=NH)-和異丙基-C(=NH)-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2 的取代基所取代。
在一些實施方案中，R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 和R9 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -或異丙基-S(=O)2 -。
在一些實施方案中，Ra 為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基或吡咯烷基的取代基所取代。
在一些實施方案中，各Rb 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、-NRe C(=O)甲基、-NRe C(=O)乙基、-NRe C(=O)正丙基、-NRe C(=O)異丙基、-NRe Rf 、-S(=O)2 -NRe Rf 、-C(=O)-NRe Rf 、-甲基-NRe Rf 、-乙基-NRe Rf 、-正丙基-NRe Rf 或-異丙基-NRe Rf ；其中，各Re 和Rf 具有如本發明所述的含義。
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的取代基所取代。
在一些實施方案中，Rc 和Rd 各自獨立地為氫、-OH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -或異丙基-S(=O)2 -。
在一些實施方案中，Re 和Rf 各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯甲基、苯乙基、5-7個原子組成的雜環基-C1-4 烷基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、-甲基-NRg Rj 、-乙基-NRg Rj 、-正丙基-NRg Rj 、-異丙基-NRg Rj 或；
或者Re 和Rf 與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；
其中，所述的Re 、Rf 、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基各自獨立任選地被1、2、3或4個Rh 所取代；其中，各Rh 具有如本發明所述的含義。
在一些實施方案中，各Rh 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
Rg 和Rj 各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
Rm 和Rn 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 或-C(=O)NH2 。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (II) 所示的化合物或式 (II) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(II)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (III) 所示的化合物或式 (III) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(III)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明式 (I)、(II) 或 (III) 所示化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥，及藥學上可接受的賦形劑、載體、附加劑、輔劑、媒介物中的至少一種或它們的組合；
所述的藥物組合物進一步包含其他附加治療劑，其中，所述的附加治療劑是：丙酮酸鈉、多索茶鹼、替托司特、泰魯司特、茶鹼、福莫特羅、沙美特羅、氟替卡松丙酸酯、咯利普蘭、吡拉米斯特、西洛司特、茚達特羅、奧達特羅、米地司坦、齊流通、沙丁醇胺、卡莫昔羅、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、羅氟奈德、環索奈德、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、蕪地溴銨、維蘭特羅、阿地溴銨、Benralizumab、Tralokinumab、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟輕鬆醋酸酯、去羥米松、莫美他松、曲安西龍、倍他米松、阿氯米松、曲安奈德、地索奈德、氫化可的松、氯倍他索、鹵貝他索、糠酸莫米松、二氟拉松、美普克萊、他克莫司、吡美莫司、他紮羅汀、環孢素、阿普斯特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、羅氟司特、異丁司特、托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、烏帕替尼、WBI-1001、MRX-6、GSK2981278、杜魯單抗、來金珠單抗、尼莫利珠單抗、曲洛吉努單抗、依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、尤特可單抗、塞庫吉努、奧馬珠、CIM-331、戈利木單抗和聚乙二醇化賽、妥珠單抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利維A酸、VTP-38543、ZPL-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗維普蘭特、OC-459、SUN 13834、SB-011、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、JTE-451、PF-04965842、PF-06651600、PF-06700841、PF-06650833、GR-MD-02或它們的組合。
另一方面，本發明涉及式 (I)、(II) 或 (III) 所示化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、治療或減輕與4型磷酸二酯酶有關的疾病。
在一些實施方案中，本發明涉及式 (I)、(II) 或 (III) 所示化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途，所述與4型磷酸二酯酶有關的疾病為呼吸疾病、過敏、炎症、中樞神經系統疾病或非胰島素依賴糖尿病。
在一些實施方案中，所述的呼吸疾病為：慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、支氣管擴張症、肺結核纖維化病變、肺囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合症或呼吸道炎症；其中，支氣管炎為急性支氣管炎、慢性支氣管炎、變應性支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎或閉塞性細支氣管炎。
在一些實施方案中，所述的炎症為：過敏性結膜炎、特應性皮炎、過敏性皮炎、類風濕性關節炎、間質性膀胱炎、變應性鼻炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎或銀屑病關節炎。
另一方面，本發明涉及式 (I)、(II) 或 (III) 所示化合物的製備、分離和純化的方法。
生物試驗結果表明，本發明提供的化合物對PDE4具有較好的抑制活性，同時具有良好的藥代動力學特徵。
本發明的任一方面的任一實施方案，可以與其他實施方案進行組合，只要它們不會出現矛盾。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，任一技術特徵可以適用於其他實施方案中的該技術特徵，只要它們不會出現矛盾。
以上所述內容只概述了本發明的些許方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在以下作更加具體完整的描述。
定義和一般術語
現在詳細描述本發明的些許實施方案，其實施例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如請求項定義的本發明範圍內。所屬技術領域中具有通常知識者應認識到，許多與本發明所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本發明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本發明不同或相矛盾的情況下（包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等），以本發明為準。
應進一步認識到，本發明的些許特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本發明所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999，和 "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007中的描述，其全部內容通過引用併入本發明。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本發明所使用的冠詞“一”、“一個（種）”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本發明所使用的這些冠詞是指一個或多於一個（即至少一個）賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的術語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物（例如人類，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在些許實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。
本發明所使用的術語“患者”是指人（包括成人和兒童）或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
術語“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體（旋轉異構體）、幾何（順/反）異構體、阻轉異構體，等等。
術語“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。
術語“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。
術語“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E.and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。
許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示分子關於其一個或多個手性中心的絕對構型。首碼 d 和l 或 (+) 和 (-) 是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中， (-) 或 l 表示化合物是左旋的，首碼為 (+) 或 d 的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
本發明公開化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如 (R)-、(S)- 或 (R, S)- 構型形式存在。在些許實施方案中，各不對稱原子在 (R)- 或 (S)- 構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。
依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應異構體混合物（這取決於不對稱碳原子的數量）的形式存在。光學活性的 (R)- 或 (S)- 異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E 或Z 構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體、對映異構體、非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過所屬技術領域中具有通常知識者熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜 (HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012)； Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)；Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘 (low energy barrier) 互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的（如在溶液中），則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體 (proton tautomer) （也稱為質子轉移互變異構體 (prototropic tautomer)）包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體 (valence tautomer) 包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。
一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個取代的基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。
術語“任選地被……所取代”表示所述結構是未取代的或者被一個或多個本發明所述的取代基取代。本發明所述的取代基包括，但不限於，氘、氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜環基、環烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、氧代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基-C(=O)-、烷基-O-C(=O)-、烷基-S(=O)-、烷基-S(=O)2 -、烷基氨基、NH2 -C(=O)-、NH2 -S(=O)2 -，等等。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。例如，結構式“-C(=O)-N(Ra Rb )”和結構式“-C1-6 亞烷基-N(Ra Rb )”兩者之間Ra 的具體選項互相之間不受影響。
在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1 -C6 烷基”或“C1-6 烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基和C6 烷基。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫西變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變量的馬庫西基團定義列舉了如“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基 (Me、-CH3 )，乙基 (Et、-CH2 CH3 )，正丙基 (n -Pr、-CH2 CH2 CH3 )，異丙基 (i -Pr、-CH(CH3 )2 )，正丁基 (n -Bu、-CH2 CH2 CH2 CH3 )，異丁基 (i -Bu、-CH2 CH(CH3 )2 )，仲丁基 (s -Bu、-CH(CH3 )CH2 CH3 )，叔丁基 (t -Bu、-C(CH3 )3 )，正戊基 (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-戊基 (-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )，3-戊基 (-CH(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-2-丁基 (-C(CH3 )2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )，3-甲基-1-丁基 (-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )，2-甲基-1-丁基 (-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )，正己基 (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-己基 (-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )，3-己基 (-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))，2-甲基-2-戊基 (-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )，4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )，3-甲基-3-戊基 (-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )，2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )，3,3-二甲基-2-丁基 (-CH(CH3 )C(CH3 )3 )，正庚基，正辛基，等等。
術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基 (-CH2 -)，亞乙基 (-CH2 CH2 -)，亞丙基 (-CH2 CH2 CH2 -)，亞異丙基 (-CH(CH3 )CH2 -) 等等。
術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2 雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括 "cis" 和 "tans" 的定位，或者 "E" 和 "Z" 的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但並不限於，乙烯基 (-CH=CH2 )、烯丙基 (-CH2 CH=CH2 ) 等等。
術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但並不限於，乙炔基 (-C≡CH)、炔丙基 (-CH2 C≡CH)、1-丙炔基 (-C≡C-CH3 ) 等等。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧烷基”，表示-CO2 H或-COOH。
術語“氘”表示單個氘原子。例如，一個氘原子取代甲基中的一個氫原子，形成單-氘代甲基（-CDH2 ），兩個氘原子取代甲基中的兩個氫原子，形成雙-氘代甲基（-CD2 H），以及三個氘原子取代甲基中的三個氫原子，形成三-氘代甲基（-CD3 ）。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。
術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N（像3,4-二氫-2H -吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。
術語“鹵素”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中，烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
烷氧基基團的實例包括，但並不限於，甲氧基 (MeO、-OCH3 )，乙氧基 (EtO、-OCH2 CH3 )，1-丙氧基 (n -PrO、n-丙氧基、-OCH2 CH2 CH3 )，2-丙氧基 (i -PrO、i -丙氧基、-OCH(CH3 )2 )，1-丁氧基 (n-BuO、n-丁氧基、-OCH2 CH2 CH2 CH3 )，2-甲基-l-丙氧基 (i -BuO、i -丁氧基、-OCH2 CH(CH3 )2 )，2-丁氧基 (s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3 )CH2 CH3 )，2-甲基-2-丙氧基 (t -BuO、t -丁氧基、-OC(CH3 )3 )，1-戊氧基 (n-戊氧基、-OCH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-戊氧基 (-OCH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )，3-戊氧基 (-OCH(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-2-丁氧基 (-OC(CH3 )2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-丁氧基 (-OCH(CH3 )CH(CH3 )2 )，3-甲基-l-丁氧基 (-OCH2 CH2 CH(CH3 )2 )，2-甲基-l-丁氧基 (-OCH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )，等等。
術語“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但並不限於，-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、-OCHF2 、-OCF3 等。
術語“烷氨基”表示-NH2 基團被一個或兩個烷基所取代，其中，烷基基團具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氨基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氨基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氨基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氨基基團含有1-3個碳原子。所述烷氨基的實例包括但不限於：甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。所述烷氨基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“j-k個原子組成的”，其中各j和k獨立地為任意非零的自然數，且k＞j；所述“j-k”包括j、k和兩者之間的任意自然數。典型地描述分子中成環原子的數目，在所述分子中成環原子的數目是j-k，所述的原子包括碳原子和/或O、N、S、P等雜原子。
術語“環烷基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環，雙環或三環體系。在一實施方案中，環烷基包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，環烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環烷基包含3-6個碳原子。所述環烷基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“環烷基-烷基”或“環烷基-亞烷基”可以交換使用，都是指烷基基團被一個或多個環烷基基團所取代，其中烷基基團和環烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基等。
術語“雜環基”和“雜環”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環原子的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環，其中，單環、雙環或三環中不包含芳香環，且至少一個環原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2 -基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被氧化成N -氧化合物。雜環基的實例包括，但不限於：環氧乙烷基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，吡咯烷基，吡咯基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧雜環戊烷基，1,3-二氧雜環戊烯基，二硫環戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，四氫吡啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代-硫代嗎啉基，1,1-二氧代-硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環庚烷基。雜環基中-CH2 -基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。雜環基中硫原子被氧化的實例包括，但不限於，環丁碸基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“雜環基-烷基”或“雜環基-亞烷基”可以交換使用，都是指雜環基取代的烷基；其中雜環基和烷基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於硫代嗎啉-4-基甲基，四氫呋喃-3-基甲基，四氫吡喃-4基甲基，氧雜環丁烷-3-基甲基，吡咯烷-2-基甲基，嗎啉-4-基甲基等。
術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“芳基-烷基”或“芳基-亞烷基”可以交換使用，都是指一個或多個芳基取代的烷基基團，其中，所述芳基和烷基具有本發明所述的含義。其中一些實施方案是，芳基烷基基團是指“較低級的芳基烷基”基團，即芳基基團連接到C1-6 的烷基或亞烷基基團上。另外一些實施方案是，芳基烷基基團是指含C1-4 烷基的“苯烷基”。其中具體實例包括二苯基甲基，苯甲基、苯乙基。芳基-烷基或芳基-亞烷基上的芳基可以進一步被本發明所述的取代基所取代。
術語“雜芳基”表示含有5-15個環原子、5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-7個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含5-7個原子組成的環，且有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”，“芳雜環”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在其中一些實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個獨立選自O，S，N或B的雜原子。在其中一些實施方案中，11-15個原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個獨立選自O，S，N或B的雜原子。
雜芳基基團的實例包括，但並不限於，呋喃基（如 2-呋喃基、3-呋喃基）、咪唑基（如N -咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基）、異噁唑基（如 3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基）、噁唑基（如 2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基）、吡咯基（如N -吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、吡啶基（如 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、嘧啶基（如 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基）、噠嗪基（如3-噠嗪基）、噻唑基（如 2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基）、四唑基（如 5-四唑基）、三唑基（如2-三唑基和5-三唑基）、噻吩基（如 2-噻吩基、3-噻吩基）、吡唑基（如 2-吡唑基）、異噻唑基、嘧啶酮基、吡啶酮基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基（如 2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基（如 2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、、、、、、或等等。
術語“雜芳基-烷基”或“雜芳基-亞烷基”可以交換使用，都是指烷基基團被一個或多個雜芳基所取代，其中，雜芳基和烷基基團具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2基甲基，吡啶-3基甲基，吡啶-4基甲基，嘧啶2-基甲基，吡唑-5基甲基，吡唑-4基甲基，咪唑-2-基甲基，呋喃-2-基乙基，吲哚-3-基甲基等。
像本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式c所示)代表取代基在該環上任何可取代的位置都可以取代。例如，式c代表取代基R可在C環上任何可能被取代的位置上單取代或多取代，如式c1~式c19所示。
像本發明所描述的，一個連接鍵連接到環體系上 (如式d所示) 代表連接鍵可以在環體系上任何可連接的位置與分子其餘部分相連。式d代表環上任何可能連接的位置均可與分子其餘部分相連，如式d1~式d5所示。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式 (I) 或式 (II) 所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類、脂肪族(C1-24 )酯類、醯氧基甲基酯類、碳酸酯、氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery , 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry , 2008, 51, 2328-2345。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬技術領域中的通常技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺作用、酯化、脫脂作用、酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬技術領域中為通常知識者所熟知的，如文獻：S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的鹼得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+ (C1-4 烷基)4 的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨、季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8 磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本發明的“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。在一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與一個水分子相結合，比如一水合物；在另外一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與多於一個的水分子相結合，比如二水合物，還有一些實施例中，一個本發明化合物分子可以與少於一個的水分子相結合，比如半水合物。應注意，本發明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
術語“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N -氧化物。N -氧化物的特殊實例是叔胺的N -氧化物或含氮雜環氮原子的N -氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸（例如過氧羧酸）處理相應的胺形成N -氧化物 (參見Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第4版, Jerry March, pages)。尤其是，N -氧化物可用L.W.Deady 的方法製備 (Syn.Comm.1977, 7, 509-514)，其中例如在惰性溶劑，例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過苯甲酸 (MCPBA) 反應。
術語“載體”包括任何溶劑，分散介質，包衣衣料，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑 (例如抗細菌劑、抗真菌劑)，等滲劑，鹽，藥物穩定劑，黏合劑，賦形劑，分散劑，潤滑劑，甜味劑，調味劑，著色劑，或其組合物，這些載體都是所屬技術領域中具有通常知識者已知的 (如Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329所述)。除了任意常規載體與活性成分不相容的情況外，涵蓋其在治療或藥物組合物中的用途。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上（例如穩定可察覺的症狀）或生理學上（例如穩定身體的參數）或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
如本發明所使用的術語“治療有效量”或“治療有效劑量”是指能夠引發個體的生物學或醫學回應 (例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、緩解病症、減緩或延遲疾病發展，或預防疾病等) 的本發明化合物的量。在一項非限定性的實施方案中，術語“治療有效量”是指當向個體施用本發明化合物時，對以下情況有效的量：(1) 至少部分地緩解、抑制、預防和/或改善 (i) 與PDE4有關，或者 (ii) 與PDE4活性相關，或者 (iii) 與PDE4的異常活性表徵的病症或疾病；或者 (2) 降低或抑制PDE4的活性；或者 (3) 降低或抑制PDE4的表達。在另一實施方案中，術語“治療有效量”是指當向細胞、或器官、或非細胞生物物質、或介質施用時，能至少部分地降低或抑制PDE4活性；或者至少部分地降低或抑制PDE4表達的有效的本發明化合物的量。
如本發明所使用的術語化合物“給予”和“給藥”化合物應當理解為向需要其的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。應當認識到所屬技術領域中具有通常知識者通過使用有效量的本發明化合物治療目前患有此障礙的患者或者預防性地治療患有此障礙的患者。
如本發明所使用的術語“組合物”是指包含規定量的規定成分的產物，以及規定量的規定成分的組合所直接或間接地產生的任何產物。與藥物組合物相關的這種術語的含義包括包含活性成分 (單個或者多個) 和組成載體的惰性成分 (單個或者多個) 的產物，以及由任何兩種或多種成分混合、複合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或者由一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用而直接或間接產生的任何產物。因此，本發明藥物組合物包括通過將本發明化合物與可藥用載體混合而製備的任何組合物。
另外，本發明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑（例如乙醇、DMSO，等等）的形式得到，用於它們的結晶。本發明公開化合物可以與藥學上可接受的溶劑（包括水）固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2 H，3 H，11 C，13 C，14 C，15 N，17 O，18 O，18 F，31 P，32 P，35 S，36 Cl和125 I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3 H、14 C和18 F 的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2 H和13 C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究（使用14 C）、反應動力學研究（使用例如2 H或3 H）、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術 (PET) 或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術 (SPECT)，或可用於患者的放療中。18 F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式 (I) 或式 (II) 所示化合物可以通過所屬技術領域中具有通常知識者熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘（即，2 H或D）的取代可提供些許治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看做式 (I) 或式 (II) 所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500 (各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000 (60%的氘摻入)、至少4500 (67.5%的氘摻入)，至少5000 (75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000 (90%的氘摻入)、至少6333.3 (95%的氘摻入)、至少6466.7 (97%的氘摻入)、至少6600 (99%的氘摻入) 或至少6633.3(99.5%的氘摻入) 的同位素富集因子。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2 O、丙酮-d6 、DMSO-d6 的那些溶劑化物。
本發明的化合物的描述
本發明涉及新的吡咯烷類化合物和治療特應性皮炎或慢性阻塞性肺病的方法。本發明化合物或包含所述化合物的藥物組合物作為PDE4抑制劑，對特應性皮炎或慢性阻塞性肺病有較好的治療效果。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (I) 所示的化合物或式 (I) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(I)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Rb 和n具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，X為CH或N。
在一些實施方案中，Y為-(CH2 )m -C(=O)-NH-(CRm Rn )p -或-(CH2 )m -C(=O)-O-(CRm Rn )p -；其中，Rm 、Rn 、m和p具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，A環為C6-10 芳基或5-10個原子組成的雜芳基。
在一些實施方案中，R1 為氫、氘、-ORa 或-NRc Rd ；其中，Ra 、Rc 和Rd 具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，R2 為C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、5-7個原子組成的雜環基或 (5-7個原子組成的雜環基)-C1-4 烷基；或
R2 與Ra 和其相連的原子共同形成5-7個原子組成的雜環基，所述的5-7個原子組成的雜環基任選地被選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或鹵代C1-4 烷基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R3 為氫、氘、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、HC(=O)-、C1-6 烷基-C(=O)-、C1-6 烷基-O-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -或C1-6 烷基-C(=NH)-，其中所述的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷基-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -和C1-6 烷基-C(=NH)-各自獨立任選地被1、2或3個選氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2 的取代基所取代。
在一些實施方案中，R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 和R9 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵代C1-4 烷基、C1-4 烷基-C(=O)-或C1-4 烷基-S(=O)2 -。
在一些實施方案中，Ra 為氫、氘、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基或5-10個原子組成的雜芳基，其中所述的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基或5-10個原子組成的雜環基的取代基所取代。
在一些實施方案中，各Rb 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、氧代、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-OC(=O)-、C1-6 烷基-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-NRe C(=O)C1-6 烷基、-NRe Rf 、-S(=O)2 -NRe Rf 、-C(=O)-NRe Rf 或-C1-6 烷基-NRe Rf ，其中所述的C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C3-8 環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C6-10 芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-6 烷基、C1-6 烷氨基或C1-6 烷氧基的取代基所取代；其中，各Re 和Rf 具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，Rc 和Rd 各自獨立地為氫、-OH、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C3-6 環烷基、5-7個原子組成的雜環基、(5-7個原子組成的雜環基)-C1-4 烷基、C1-4 烷基-C(=O)-或C1-4 烷基-S(=O)2 -。
在一些實施方案中，Re 和Rf 各自獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基-OC(=O)-、C1-6 烷基-C(=O)-、C1-6 烷基-S(=O)2 -、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5-10個原子組成的雜環基、5-10個原子組成的雜芳基、11-15個原子組成的雜芳基、C3-8 環烷基-C1-6 烷基、C6-10 芳基-C1-6 烷基、(5-10個原子組成的雜環基)-C1-6 烷基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C1-6 烷基或-C1-6 烷基-NRg Rj ；或者Re 和Rf 與它們相連的N原子一起形成4-7個原子組成的雜環基；其中，所述的Re 、Rf 和4-7個原子組成的雜環基各自獨立任選地被1、2、3或4個Rh 所取代；
其中，各Rg 、Rj 和Rh 具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，各Rh 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷基、C1-4鹵代 烷基、C1-4鹵代烷氧 基或C1-4 烷氧基。
Rg 和Rj 各自獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基。
在一些實施方案中，Rm 和Rn 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、C1-4 烷基、鹵代C1-4 烷基或-C(=O)NH2 。
在一些實施方案中，各n獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，m和p各自獨立地為0、1、2或3。
在另一些實施方案中，A環為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、、、、或。
在另一些實施方案中，R3 為氫、氘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-O-C(=O)-、HC(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -或C1-4 烷基-C(=NH)-，其中所述的C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-O-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -和C1-4 烷基-C(=NH)-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2 的取代基所取代。
在另一些實施方案中，Ra 為氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、5-6個原子組成的雜環基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基，其中，所述的C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-6 環烷基、5-6個原子組成的雜環基、苯基和5-6個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基或5-6個原子組成的雜環基的取代基所取代。
在另一些實施方案中，各Rb 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、氧代、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基-OC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C3-6 環烷基、5-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-NRe C(=O)C1-4 烷基、-NRe Rf 、-S(=O)2 -NRe Rf 、-C(=O)-NRe Rf 或-C1-4 烷基-NRe Rf ，其中所述的C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷氨基或C1-4 烷氧基的取代基所取代；其中，各Re 和Rf 具有本發明所述的含義。
在另一些實施方案中，Re 和Rf 各自獨立地為氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OC(=O)-、C1-4 烷基-C(=O)-、C1-4 烷基-S(=O)2 -、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-7個原子組成的雜環基、5-7個原子組成的雜芳基、14-15個原子組成的雜芳基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基、C6-10 芳基-C1-4 烷基、(5-7個原子組成的雜環基)-C1-4 烷基、(5-7個原子組成的雜芳基)-C1-4 烷基或-C1-4 烷基-NRg Rj ；或者Re 和Rf 與它們相連的N原子一起形成4-6個原子組成的雜環基；其中所述的Re 、Rf 和4-6個原子組成的雜環基各自獨立任選地被1、2、3或4個Rh 所取代；其中，各Rh 、Rg 和Rj 具有本發明所述的含義。
在又一些實施方案中，R2 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基甲基、四氫呋喃基甲基或吡咯烷基甲基；或
R2 與Ra 和其相連的原子共同形成1,3-二氧雜環戊烯（）、1,3-二氧雜環己烯、2,3-二氫-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮雜環庚烯，所述的1,3-二氧雜環戊烯、1,3-二氧雜環己烯、2,3-二氫-1,4,2-二噁嗪烯或1,5,3-二氧氮雜環庚烯獨立任選地被選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 或-CF2 CH3 的取代基所取代。
在又一些實施方案中，R3 為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、HC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、甲基-C(=NH)-、乙基-C(=NH)-、正丙基-C(=NH)-或異丙基-C(=NH)-；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、異丙基-O-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、甲基-C(=NH)-、乙基-C(=NH)-、正丙基-C(=NH)-和異丙基-C(=NH)-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH2 的取代基所取代。
在又一些實施方案中，R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 和R9 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -或異丙基-S(=O)2 -。
在又一些實施方案中，Ra 為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基或吡咯烷基的取代基所取代。
在又一些實施方案中，各Rb 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、-NRe C(=O)甲基、-NRe C(=O)乙基、-NRe C(=O)正丙基、-NRe C(=O)異丙基、-NRe Rf 、-S(=O)2 -NRe Rf 、-C(=O)-NRe Rf 、-甲基-NRe Rf 、-乙基-NRe Rf 、-正丙基-NRe Rf 或-異丙基-NRe Rf ；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、-NO2 、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的取代基所取代；
其中，各Re 和Rf 具有本發明所述的含義。
在又一些實施方案中，Rc 和Rd 各自獨立地為氫、-OH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 F、-CH2 CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-CF2 CH2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -或異丙基-S(=O)2 -。
在又一些實施方案中，Re 和Rf 各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯甲基、苯乙基、5-7個原子組成的雜環基-C1-4 烷基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、-甲基-NRg Rj 、-乙基-NRg Rj 、-正丙基-NRg Rj 、-異丙基-NRg Rj 或；
或者Re 和Rf 與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基；
其中，所述的Re 、Rf 、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基各自獨立任選地被1、2、3或4個Rh 所取代；
其中，各Rh 、Rg 和Rj 具有本發明所述的含義。
在又一些實施方案中，各Rh 獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在又一些實施方案中，Rg 和Rj 各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O)2 -、乙基-S(=O)2 -、正丙基-S(=O)2 -、異丙基-S(=O)2 -、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基。
在又一些實施方案中，Rm 和Rn 各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CH2 Cl、-CHCl2 或-C(=O)NH2 。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (II) 所示的化合物或式 (II) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(II)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (III) 所示的化合物或式 (III) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(III)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (IV) 所示的化合物或式 (IV) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(IV)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (V) 所示的化合物或式 (V) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(V)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (VI) 所示的化合物或式 (VI) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(VI)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
另一方面，本發明涉及一種化合物，其為式 (VII) 所示的化合物或式 (VII) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(VII)；
其中，各X、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5a 、R5b 、R6 、R7a 、R7b 、R8 、R9 、A、Ra 、Rb 和n具有本發明所述的含義。
在一些實施方案中，本發明包含但絕不限於具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它們的前藥：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)、(48)、(49)、(50)、(51)、(52)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(59)、(60)、(61)、(62)、(63)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(89)、(90)、(91)、(92)、(93)、(94)、(95)、(96)、(97)、(98)、(99)、(100)、(101)、(102)、(103)、(104)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)、(117)、(118)、(119)、(120)、(121)、(122)、(123)、(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(133)、(134)、(135)、(136)、(137)、(138)、(139)、(140)、(141)、(142)、(143)、(144)、(145)、(146)、(147)、(148)、(149)、(150)、(151)、(152)、(153)、(154)、(155)、(156)、(157)、(158)、(159)、(160)、(161)、(162)、(163)、(164)、(165)、(166)、(167)、(168)、(169)、(170)、(171)、(172)、(173)、(174)、(175)、(176)、(177)、(178)、(179)、(180)、(181)、(182)、(183)、(184)、(185)、(186)、(187)、(188)、(189)、(190)、(191)、(192)、(193)、(194)、(195)、(196)、(197)、(198)、(199)、(200)、(201)、(202)、(203)、(204)、(205)、(206)、(207)、(208)、(209)、(210)、(211)、(212)、(213)、(214)、(215)、(216)、(217)、(218)、(219)、(220)、(221)、(222)、(223)、(224)、(225)、(226)、(227)、(228)、(229)、(230)、(231)、(232)、(233)、(234)、(235)、(236)、(237)、(238)、(239)、(240)、(241) 或(242)。
在一些實施方案中，本發明式 (I) 所示的化合物，其藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
一方面，本發明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明公開的式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V) 或 (VI) 所述的化合物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其進一步地包含藥學上可接受的載體、賦形劑、附加劑、輔劑、媒介物或它們的任意組合。
在另一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，進一步地包含附加治療劑，其中所述的附加治療劑是：丙酮酸鈉、多索茶鹼、替托司特、泰魯司特、茶鹼、福莫特羅、沙美特羅、氟替卡松丙酸酯、咯利普蘭、吡拉米斯特、西洛司特、茚達特羅、奧達特羅、米地司坦、齊流通、沙丁醇胺、卡莫昔羅、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德、環索奈德、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、蕪地溴銨、維蘭特羅、阿地溴銨、Benralizumab、Tralokinumab、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟輕鬆醋酸酯、去羥米松、莫美他松、曲安西龍、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氫化可的松、氯倍他索(clobatsol)、鹵貝他索、二氟拉松、美普克萊、他克莫司、吡美莫司、他紮羅汀、環孢素、阿普斯特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、羅氟司特、異丁司特、托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、烏帕替尼、WBI-1001、MRX-6、GSK2981278、杜魯單抗、來金珠單抗、尼莫利珠單抗、曲洛吉努單抗、依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、尤特可單抗、塞庫吉努、奧馬珠、CIM-331、戈利木單抗和聚乙二醇化賽、妥珠單抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利維A酸、VTP-38543、ZPL-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗維普蘭特、、OC-459、SUN 13834、SB-011、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、JTE-451、PF-04965842、PF-06651600、PF-06700841、PF-06650833、GR-MD-02或它們的任意組合。
另一方面，本發明涉及本發明公開的式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V) 或 (VI) 所示化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於預防、治療或減輕與4型磷酸二酯酶（PDE4）有關的疾病。
在一些實施方案中，所述與4型磷酸二酯酶有關的疾病為呼吸疾病、過敏、炎症、中樞神經系統疾病或非胰島素依賴糖尿病。
在另一些實施方案中，所述的呼吸疾病為：慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、支氣管擴張症、肺結核纖維化病變、肺囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合症或呼吸道炎症；其中支氣管炎包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎、變應性支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎或閉塞性細支氣管炎；
其中，所述的炎症為：過敏性結膜炎、特應性皮炎、過敏性皮炎、類風濕性關節炎、間質性膀胱炎、變應性鼻炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎或銀屑病關節炎。
本發明另一方面涉及式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V) 或 (VI) 所示的化合物的製備、分離和純化的方法。
另一方面，本發明涉及製備式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 所示化合物的中間體。
本發明公開化合物可含有不對稱或手性中心，因此可以不同的立體異構體形式存在。本發明旨在使式 (I) 所示化合物的所有立體異構體形式，包括但不限於非對映異構體、對映異構體、阻轉異構體和幾何 (或構象) 異構體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發明的組成部分。
在本發明公開的結構中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結構的所有立體異構體都考慮在本發明之內，並且作為本發明公開化合物包括在本發明中。當立體化學被表示特定構型的實楔形線 (solid wedge) 或虛線指明時，則該結構的立體異構體就此明確和定義。
式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII)所示化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這些互變異構體，都包括在本發明範圍內。
本發明化合物的藥物組合物、製劑和給藥
本發明提供一種藥物組合物，包括式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 所示化合物或其單獨的立體異構體，異構體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在本發明的一個實施方式中，所述藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或吸附劑，以及任選地，其他的治療和/或預防成分。
合適的載體、賦形劑或吸附劑對於所屬技術領域中具有通常知識者是熟知的並且詳細描述於例如Ansel H. C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；Gennaro A. R. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia；和Rowe R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago中。
本發明所用“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料、混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其他成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。
合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助於生產均一劑型的些許藥學上可接受的賦形劑。可選擇能有助於生產穩定劑型的些許藥學上可接受的賦形劑。可選擇對患者給藥時有助於攜帶或運輸本發明化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的些許藥學上可接受的賦形劑。可選擇增強患者依從性的些許藥學上可接受的賦形劑。
一些合適的賦型劑實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。合適的藥學上可接受的賦形劑還包括以下類型的賦形劑：溶媒、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、穩定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏著劑、抗氧劑、螯合劑、滲透促進劑、pH 調節劑、增塑劑、表面活性劑、發泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑和助濾劑。具有通常知識者可認識到，些許藥學上可接受的賦形劑可提供不只一種功能，並提供可供選擇的功能，這取決於製劑中存在多少該賦形劑和製劑中存在哪些其他賦形劑。可以採用所屬技術領域的已知方法來配製本發明化合物，以便對患者給藥後能快速、持續或延緩釋放出活性組份。
技術人員掌握所屬技術領域的知識和技能，以使他們能選擇用於本發明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，並用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York中披露了用於配置藥學上可接受的組合物的各種載體，和用於其製備的通常技術，這些文獻各自的內容通過引用併入本發明。除任何諸如因產生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其他成分發生相互作用而與本發明化合物不相容的任何常用載體外，關注其應用屬於本發明的範圍。
合適的藥學上可接受的載體取決於藥物形式並且是所屬技術領域中具有通常知識者所知的。
如本發明中使用的，“藥學上可接受的載體”包括任何和全部的溶劑和溶劑混合物、塗層、絡合劑、固體載體、分散體介質、表面活性賦形劑、抗細菌和抗真菌藥，用於藥物活性物質的等滲和吸收延遲劑，和其混合物，這些同樣是所屬技術領域中已知的。
用於藥學上可接受的載體的非限制性實例包括具有選自如下組分的那些：乳糖，明膠，糖醇 (例如澱粉，甘露醇，玉米澱粉等)，植物油，滑石，硬脂酸鎂，膠體二氧化矽，羧甲基纖維素，微晶纖維素，十二烷硫酸鈉，緩衝水溶液，共聚維酮，聚山梨酸酯，乙醇，丙二醇，聚二醇 (優選地聚乙二醇，例如PEG400)，Tween®80 (即PEG (20)，山梨糖醇一油酸酯)，DMSO，水和助溶劑的混合物，例如包括醇如乙醇和/或聚二醇如聚乙二醇的水溶液，多元醇如甘油和/或聚乙二醇與脂肪酸的酯，表面活性劑如陰離子、陽離子、非離子和兩性表面活性劑，絡合劑如環糊精，例如α-環糊精 (α-CD) 或者羥丙基-β-環糊精 (HP-β-CD)，膽汁酸或者脂質，例如動物或者植物磷脂的鹽，成膠束劑，和油如玉米油，或前面提及的兩種或更多種組分的混合物。
以下提及可用於本發明的藥物組合物的進一步的合適的藥學上可接受的載體以及合適的添加劑的非限制性實例。
在一個實施方案中，本發明涉及本發明的藥物組合物，其在水介質中形成基於脂質的藥物輸送系統(DDS)。所述藥物組合物，除式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 所示的化合物中的至少一種化合物或其鹽以外，還包括至少一種表面活性劑。合適的表面活性劑的非限制性實例是如上所述的。在各種實施方案中，基於脂質的藥物輸送系統形成以下結構：（1）脂質體 (即水中層狀相的分散閉合的雙層組裝體)；（2）非層狀相 (例如立方體、六角形、海綿狀物) 的奈米顆粒；或（3）膠束、乳狀液、微乳狀液 (即脂質和表面活性劑的簡單自組裝結構)。
在一些實施方案中，形成膠束、乳狀液或者微乳狀液的基於脂質的藥物輸送系統是優選的。用於形成膠束、乳狀液或微乳狀液的合適的表面活性劑或者表面活性劑混合物的親水親油平衡值 (HLB-值) 一般為約8-18，約10-18，或約12- 16。基於脂質的藥物輸送系統形成自乳化藥物輸送系統 (SEDDS) 或者自微乳化藥物輸送系統 (SMEDDS)。SEDDS和SMEDDS是油 (即脂質，例如式 (I) 的化合物或者其鹽)、至少一種表面活性劑、任選地至少一種助溶劑和任選地至少一種助表面活性劑的混合物，理想地各向同性的，在溫和的攪拌下當被引入水相時，其自發地乳化而形成水包油乳化劑。溫和的攪拌可以例如由胃的活動性提供。
本發明公開的藥物組合物使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術和方法來製備。所屬技術領域一些常用方法的描述可參見Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)。
因此，另一方面，本發明涉及製備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發明公開化合物和藥學上可接受的賦形劑、載體、輔劑、溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環境溫度和大氣壓下混合來製備。
本發明公開的化合物通常被配製成適合於通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，所述劑型包括那些適合於以下給藥途徑的劑型：（1）口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；（2）胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和複溶粉末；（3）透皮給藥，例如透皮貼片劑；（4）直腸給藥，例如栓劑；（5）吸入，例如氣霧劑、溶液劑和乾粉劑；和（6）局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。
將各種固體口服劑型用於本發明化合物的給藥，例如片劑、膠囊、顆粒、錠劑和散裝粉末的固體劑型。可以將本發明化合物單獨給藥或與所屬技術領域已知的各種藥學上可接受的載體和賦形劑（例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、澱粉）組合給藥，包括但不限於助懸劑、增溶劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑、潤滑劑等。定時釋放膠囊、片劑和凝膠劑對於本發明化合物的給藥也是有利的。
可以將各種外用劑型用於本發明化合物的給藥，例如洗劑、軟膏劑、酊劑、擦劑、醑劑、粉劑、霜劑、油劑、糊劑、硬膏劑、塗膜劑和氣霧劑。局部給藥還可以包括通過例如透皮貼片的方式進行的透皮給藥。可以將本發明化合物單獨給藥或與所屬技術領域已知的各種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑組合給藥，包括但不限於溶劑、油性溶劑、稀釋劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、結合劑、增黏劑、增溶劑、分散劑、懸乳化劑、潤滑劑、吸濕劑、脂質體、微乳和β-環糊精等。
對於呼吸道疾病的治療，優選本發明的化合物通過吸入給藥。
可吸入製備物包括可吸入的粉劑、含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入製劑。為此，可以以粉劑（最好為微粒化形式）直接給藥，或通過含有它們的噴霧溶液劑或混懸液給藥。
可以向本發明的粉末化合物加入賦形劑或載體，所述賦形劑或載體通常是無毒的並且對於本發明的化合物為化學惰性的，例如乳糖或適合於改善可呼吸部分的任何其他添加劑。
包含氣體推進劑例如氫氟烷烴的吸入氣霧劑可以包含溶液或分散型形式的本發明化合物。推進劑驅動的製劑還可以包含其他成分，例如共溶劑、穩定劑和任選的其他賦形劑。
含本發明化合物的不含推進劑的可吸入製劑可以是在含水介質、醇類介質或含水酒精介質中的溶液或懸浮液形式，並且它們可以通過現有技術已知的噴射霧化器或超聲霧化器遞送，或者通過細霧霧化器（soft-mist nebulizers）例如Respimat® 遞送。
本發明所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有益的治療效果的各活性組分的總量。例如，給藥或使體內達到平衡的足以治療、治癒或減輕疾病的症狀的量。特殊的治療方案所需的有效量依賴於多種因素，包括治療的疾病，疾病的嚴重程度，使用的特定藥物的活性，給藥方式，特定藥物的清除率，治療持續時間，聯合用藥，年齡，體重，性別，飲食和病人的健康等。所屬技術領域關於“治療有效量”需要考慮的其他因素的描述可參見Gilman et al., eds., Goodman And Gilman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th ed., Pergamon Press, 1990; Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990。
本發明的化合物的劑量取決於多種因素，包括要治療的具體疾病、症狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔頻率、所用的具體化合物、化合物的效力、毒理學特徵和藥代動力學的特徵。
可與載體材料相組合從而產生單劑量形式的活性成分的量將取決於被治療的宿主和特定的施用方式而變化。例如，意欲塗抹施用給人的製劑可以方便地含有約5 mg至約250 mg/千克體重/天的活性劑，其與合適且方便的量的載體材料（可佔總組合物的大約5%至大約95%）相複合。單位劑量形式一般將包含大約1 mg至大約500 mg的活性成分。
有利地，它們以5-250 mg/千克體重/天，優選地25-150 mg/千克體重/天劑量給藥。
術語“給藥”指給個體提供治療有效量的藥物，給藥方式包括口服，舌下，靜脈，皮下，經皮，肌內，皮內，鞘內，硬膜上，眼內，顱內，吸入，直腸，陰道等。給藥劑型包括膏劑，洗劑，片劑，膠囊劑，丸劑，飛散性粉末劑，顆粒劑，栓劑，丹劑，錠劑，注射劑，無菌溶液或非水溶液劑，懸浮劑，乳劑，貼片劑等。活性組分與無毒的藥學上可接受的載體（如葡萄糖，乳糖，阿拉伯樹膠，明膠，甘露醇，澱粉糊，三矽酸鎂，滑石粉，玉米澱粉，角蛋白，矽膠，土豆澱粉，尿素，右旋糖酐等）複合。
優選的，給藥途徑會隨著臨床特徵而變化，劑量的變化必須依賴於正在治療的病人的情況，醫生會根據個體患者來確定合適的劑量。每單位劑量的治療有效量取決於體重，生理機能和選擇的接種方案。每單位劑量的化合物是指每次給藥時化合物的重量，不包括載體的重量（藥物裡含有載體）。
本發明提供的藥物組合物可以配製成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量製劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外製劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外製劑都必須是無菌的，如所屬技術領域已知和實踐的。
本發明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其他活性成分共同配製，或者與補充預期的作用的物質共同配製。
在一實施方案中，本發明的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物。本發明各實施方案包括通過對有需要的患者給予安全有效量的本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物，來治療本發明提及的疾病。
在一實施方案中，本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據給藥方案，在指定時間段內，在不同的時間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實施方案中，每天給藥一次。在又一實施方案中，每天給藥兩次。可以給藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決於該化合物的藥代動力學性質，例如吸收、分佈和半衰期，這些可以由技術人員測定。此外，本發明化合物或包含本發明化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實施該方案的持續時間，取決於被治療的疾病、被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫療史、同時療法的性質、想要的治療效果等在技術人員知識和經驗範圍內的因素。這樣的技術人員還應該理解，對於個體患者對給藥方案的反應，或隨著時間推移個體患者需要變化時，可要求調整適宜的給藥方案。
本發明化合物可以與一種或多種其他治療劑同時，或在其之前或之後給藥。本發明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同一藥物組合物形式給藥。這由所屬技術領域中具有通常知識者根據患者的健康、年齡、體重等身體的實際情況選擇。如果配製為固定劑量，這種聯用產品使用本發明的化合物（在本發明所描述的劑量範圍之內）和其他藥學活性劑（在其劑量範圍之內）。
相應地，在一個方面，本發明包括聯合用藥，其包括一定數量的至少一種本發明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、酯或前體藥物和有效量的一種或多種上述附加治療劑。
式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII)所示的化合物可以與用於預防、治療或減輕式 (I)、 (II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 所示的化合物適用的疾病或症狀的其他藥物聯用。這些其他藥物可通過其常用的途徑和量與式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII)所示的化合物同時或相繼給藥。當式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII)所示的化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，含有這類其他藥物以及式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII)所示的化合物的藥物單位劑型是優選的。
在各種實施方案中，本發明中所述的化合物與其他藥物結合來提供用於慢性阻塞性肺病 (COPD)、特應性皮炎 (AD) 、銀屑病或其他狀況的聯合治療。本發明的藥物組合物包括本發明中所述的PDE4抑制劑中的至少一種和附加治療劑，附加治療劑的實例包括但不限於：
(1) β2-激動劑，例如沙丁醇胺、福莫特羅、沙美特羅和卡莫昔羅；
(2) 皮質類固醇類，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、糠酸莫米松、羅氟奈德、環索奈德、氟輕鬆醋酸酯、去羥米松、莫美他松、曲安西龍、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氫化可的松、美普克萊；
(3) 抗膽鹼能藥或抗毒蕈鹼藥，例如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、瑞伐托酯；
(4) 局部鈣調磷酸酶抑制劑，例如他克莫司、吡美莫司、環孢素；
(5) PDE4抑制劑的局部製劑，例如阿普斯特、異丁司特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、羅氟司特、克瑞沙硼；
(6) JAK激酶抑制劑的局部製劑，例如托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、烏帕替尼；
(7) 局部非甾體抗炎藥物，例如WBI-1001、MRX-6；
(8) 局部ROR藥劑，例如GSK2981278；
(9) 可注射抗IL4、IL-31、IL-22、IL-33、IL-12、IL-23、IL-17、IgE、IL-4治療藥物，例如杜魯單抗 (Dupilumab)、來金珠單抗、尼莫利珠單抗 (Nemolizumab)、曲洛吉努單抗、依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、尤特可單抗、塞庫吉努 (Secukinumab)、奧馬珠 (Omazumilab)、CIM-331；
(10) 維生素D類似物，例如卡泊三醇、骨化三醇；
(11) 口服視黃酸衍生物，例如阿利維A酸；
(12) 口服肝X受體（LXR）選擇性激動劑，例如VTP-38543；
(13) 口服H4受體拮抗劑，例如ZPL-389；
(14) 口服NK1受體拮抗劑，例如阿瑞匹坦、曲地匹坦；
(15) 口服CRTH2受體拮抗劑，例如弗維普蘭特(Fevipiprant)、和OC-459；
(16) 口服糜蛋白酶抑制劑，例如SUN 13834。
優選地，給與單獨的或與其他活性成分組合的式 (I) 或式 (II) 所示的化合物用於預防和/或治療呼吸疾病或皮膚炎症疾病，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)、特應性皮炎 (AD) 或銀屑病。
包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者進行其他抗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或特應性皮炎藥物（聯合治療）的給藥，其中其他抗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或特應性皮炎的藥物為上述附加治療劑中的藥物或它們的組合物。
本發明提供在需要這種治療的患者中治療肺病（例如，COPD、氣喘或纖維囊腫）或炎症（例如，特應性皮炎或銀屑病）的方法，該方法包括聯合給予所述患者治療有效量的至少一種式 (I) 或式 (II) 所示化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種選自下列的化合物：類固醇（如糖皮質激素）、鈣調磷酸酶抑制劑、PDE4抑制劑、JAK激酶抑制劑、半胱氨醯基白三烯拮抗劑、非甾體抗炎藥物、局部ROR藥劑、抗IL4抗體、IL-31抗體、IL-22抗體、IL-33抗體、IL-12抗體、IL-23抗體、IL-17抗體、IgE抗體、IL-4抗體、維生素D類似物、肝X受體（LXR）選擇性激動劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、H4受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑、CRTH2受體拮抗劑、糜蛋白酶抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體 (adrenoceptor) 激動劑、α-腎上腺素受體激動劑、蕈毒鹼M1拮抗劑、蕈毒鹼M3拮抗劑、蕈毒鹼M2激動劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、支氣管擴張劑、PDE抑制劑。
本發明化合物和藥物組合物的用途
本發明化合物或本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地拮抗PDE4以治療以下疾病：疼痛（例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神經病性疼痛）、急性炎症、慢性炎症、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、增生性和炎性皮膚病（例如特應性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎）、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、關節炎、炎性腸道疾病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、內毒素性休克、格蘭氏陰性菌敗血症、腎小球性腎炎、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、輕度認知損害 (MCI)、抑鬱症、焦慮症、急性呼吸道窘迫綜合征、骨關節炎、強直性脊柱炎、多發性硬化、牙齦炎、牙周炎、搔癢症、皰疹、CNS腫瘤、間質性肺炎、過敏、結晶誘發的關節炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性鼻竇炎、急性呼吸窘迫綜合症、肺高血壓、痛風、酒精性肝病、狼瘡、癌症、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、自身免疫性溶血綜合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神經病變、肝硬化、纖維化疾病、胃炎、Goodpasture氏綜合征、格雷夫斯氏病、Gullain-Barre病、橋本氏甲狀腺炎、HIV-相關的自身免疫性綜合征和血液疾病、扁平苔癬、心肌炎（包括病毒性心肌炎）、神經病變（包括例如，IgA神經病變、細胞膜神經病變和特發性神經病變）、腎炎綜合征、萊特爾氏綜合征、斯耶葛籣氏綜合征、系統性紅斑狼瘡，該方法包括施於該病患有效量的至少一種式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII) 所示化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
一般合成步驟
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或 (VII)所示。以下的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬技術領域中具有通常知識者將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其他方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬技術領域的通常知識者通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
以下所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠、廣東光華化學試劑廠、廣州化學試劑廠、天津好寓宇化學品有限公司、青島騰龍化學試劑有限公司和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N ,N -二甲基乙醯胺和N ,N -二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管（除非其他方面表明），反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠（300-400目）購於青島海洋化工廠。核磁共振氫譜的測試條件是：室溫條件下，布魯克 (Bruker) 400 MHz或600 MHz的核磁儀，以CDC13 、DMSO-d6 、CD3 OD或丙酮-d6 為溶劑（報導以ppm為單位），用TMS (0 ppm) 或氯仿 (7.26 ppm) 作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用以下的縮寫：s (singlet，單峰)，d (doublet，雙峰)，t (triplet，三重峰)，q (quartet，四重峰)，m (multiplet，多重峰)，br (broadened，寬峰)，dd (doublet of doublets，雙二重峰)，dt (doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲 (Hz) 表示。
低解析度質譜 (MS) 資料測定的條件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS (管柱型號：Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 μm, 6 min, 流速為0.6 mL/min，流動相：5%-95% (含0.1%甲酸的CH3 CN) 在 (含0.1%甲酸的H2 O)中的比例))，在210/254 nm用UV檢測，用電噴霧電離模式 (ESI)。
化合物純度的表徵方式為：Agilent 1260製備型高效液相色譜 (Pre-HPLC) 或Calesep Pump 250製備型高效液相色譜 (Pre-HPLC) (管柱型號：NOVASEP, 50/80 mm, DAC)，在210 nm/254 nm用UV檢測。
本發明所述的各手性化合物的立體構型使用以下其中之一的分析方法進行拆分：
分析方法：
1. 使用AS-H柱（廠家：大賽璐，規格：4.6 × 250 mm，5 μm），流動相條件：柱溫30℃，流速1 mL/min，30%乙醇（0.1%三氟乙酸），70%正己烷；
2. 使用OD-H柱（廠家：大賽璐，規格：4.6 × 250 mm，5 μm）流動相條件：柱溫30℃，流速1 mL/min，30%乙醇，70%正己烷；
3. 使用IC柱（廠家：大賽璐，規格：4.6 × 250 mm，5 μm）流動相條件：柱溫30℃，流速0.8 mL/min，50%乙醇，50%正己烷。
以下簡寫詞的使用貫穿本發明：
CD3 OD 氘代甲醇
DMSO-d6 氘代二甲基亞碸
CDCl3 氘代氯仿
HCl 鹽酸
Pd/C 鈀碳
mol 莫耳
h 小時
min 分鐘
L 升
mL, ml 毫升
M, mol/L 莫耳/升
HPLC 高效液相色譜
GC 氣相色譜
MHz 兆赫
BnOH 苄醇
Tf2 O 三氟甲磺酸酐
DIPEA N ,N -二異丙基乙胺
TEA 三乙胺
Boc 叔丁氧羰基
Bu 叔丁基
DMF N ,N -二甲基甲醯胺
DCM 二氯甲烷
MeOH 甲醇
中間體的合成方法：
重要中間體 M-4 可以通過中間體的合成方法製備得到，其中，除非另外說明，R2 和Ra 具有如本發明所述的含義。起始物料 M-1 與物料BnOH在弱鹼和疊氮磷酸二苯酯條件下發生重排反應，形成氨基保護基得到中間體 M-2，中間體 M-2 經過催化氫化還原得到中間體 M-3，中間體 M-3 經過重氮化反應，再與KI發生取代反應得到中間體 M-4。
目標產物合成方法：
合成方法一：
目標化合物 S-8 可以通過合成方法一製備得到，其中，X代表鹵素原子，Rx 為-NH2 或-OH，Rxo 為-NH-或-O-，除非另外說明，A環、R2 、Ra 、Rb 、Rm 、Rn 、p和n具有如本發明所述的含義。化合物 S-1 在鹼性（例如DIPEA或TEA等）條件下經烯醇化反應後再經過取代反應得到化合物 S-2，化合物 S-2 與化合物 S'-2 在鹼性條件下通過硼基化反應得到化合物 S-3，化合物 S-3與中間體 M-4 在偶聯試劑條件下發生Suzuki偶聯反應得到化合物 S-4，化合物 S-4 經催化氫化得到化合物 S-5，化合物 S-5 在酸性條件下脫去Boc保護基，再經醯化反應得到化合物 S-6，化合物 S-6 在鹼性條件下經酯水解反應得到化合物 S-7，化合物 S-7 與化合物 S'-7 在合適的縮合劑作用下經縮合反應得到目標化合物 S-8。
合成方法二：
目標化合物 S-11 可以通過合成方法二製備得到，其中，Rx 為-NH2 或-OH，Rxo 為-NH-或-O-，除非另外說明，A環、R2 、Ra 、Re 、Rf 、Rm 、Rn 和p具有如本發明所述的含義。化合物 S-7與化合物 S''-7 在合適的縮合劑作用下經縮合反應得到化合物 S-9，化合物 S-9在鹼性條件下經酯水解反應得到化合物 S-10，化合物 S-10 與化合物 S'-10 在合適的縮合劑作用下經縮合反應得到目標化合物 S-11。
中間體的合成
中間體1：2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯
步驟1：化合物 (3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯的合成
將3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸 (5.0 g, 19.4 mmol)溶於甲苯 (25 mL) 中，加入疊氮磷酸二苯酯 (5.0 mL, 23.0 mmol)，三乙胺 (4.3 mL, 31.0 mmol)，室溫下反應1h，加入苯甲醇 (3.0 mL, 29.0 mmol)，轉移至90℃加熱反應3 h。減壓濃縮除去溶劑，剩餘物加入水 (100 ml)，用乙酸乙酯萃取 (25mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到白色固體5.01 g，收率71%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): δ 7.35-7.43 (m, 5H), 7.09 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.58 (t,J F-H = 75.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.58-0.73 (m, 2H), 0.29-0.44 ( m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 364.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯胺的合成
將 (3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯 (145 mg, 0.45 mmol)，溶於無水甲醇 (6 mL) 中，加入鈀炭 (50 mg)，排除空氣，通入氫氣室溫反應2 h。用矽藻土抽濾除去催化劑，濾液濃縮得到淡紅色液體102 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 6.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (t,J F-H = 76.3 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.25-1.31 (m, 1H), 0.58-0.65 (m, 2H), 0.30-0.35 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 230.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成
將化合物 3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯胺鹽酸鹽 (17 g, 64.0 mmol)，溶於1,4-二氧六環(85 mL) 和水 (30 mL) 中，0℃以下加入濃鹽酸 (17 mL)，降溫到-15℃，逐滴加入亞硝酸鈉 (5.3 g, 77.0 mmol) 和水 (15 mL) 的溶液，控制溫度在-15℃至-5℃之間，0℃下繼續反應40 min，加入碘化鉀 (13.8 g, 83.1 mmol) 和水 (15 mL) 的溶液，控制溫度在-15℃至-5℃之間，滴加完畢後，在0℃下繼續反應2 h，加入水 (200 mL) 停止反應，用乙酸乙酯萃取 (200mL × 2)，有機相用飽和亞硫酸鈉洗一次，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到淺棕色液體21 g，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.21-7.27 (m, 2H), 6.89 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (t,J F-H = 75.2 Hz, 1H), 3.84 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 0.61-0.69 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H).
GC-MS: m/z 340.0.
中間體2：中間體2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯
步驟1：化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚的合成
將化合物2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (4.9 g, 14.0 mmol) 溶解在乙腈 (8 mL) 中，加入水(10 mL) 和濃鹽酸 (10 mL)，80℃反應4 h，加入氫氧化鈉溶液調節pH=5，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 5/1)，得到淡黃色液體1.8 g，產率44%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 10.30 (s, 1H), 7.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H)), 7.15 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (t,J F-H = 74.7 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.4 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 286.00 [M].
步驟2：化合物2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成
將化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚 (3.8 g, 13.0 mmol) 和碳酸鉀 (5.8 g, 42.0 mmol) 於N ,N -二甲基甲醯胺 (30 mL) 中混合均勻，加入苄溴 (2.5 mL, 21.0 mmol)，在100℃反應16 h，過濾除去固體，濾液濃縮，加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (25 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到淡黃色液體4.8 g，產率96%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.09 (t,J F-H = 74.2 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
中間體3：中間體6-(氨基甲基)-N,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽
步驟1：化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
將6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯 (2.0 g, 9.2 mmol) 溶於無水DMF (15 mL)中，0℃下加入N ,N -二異丙基乙胺 (4.1 mL, 23 mmol) 和二碳酸二叔丁酯 (2.8 mL, 12 mmol)，室溫反應1.5 h，加水 (20 mL)，加二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到黃色液體1.98 g，產率77%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.01 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 – 7.83 (m, 1H), 7.50 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 – 4.55 (m, 2H), 4.45 – 4.50 (m, 2H), 1.42 – 1.47 (m, 12H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 281.25 [M+H]+ .
步驟2：6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
將6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 (700 mg, 2.5 mmol) 和一水合氫氧化鋰 (527 mg, 12.6 mmol) 加入至四氫呋喃 (5 mL) 和水 (5 mL) 混合溶劑中，50℃反應1.5 h後停止，加稀鹽酸調節pH=6，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到淺黃色油狀物606 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 253.10 [M+H]+ .
步驟3：((6-(二甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸 (587-1-2) (600 mg, 2.38 mmol)，二甲胺鹽酸鹽 (971 mg, 11.9 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (2.3 g, 12 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (488 mg, 3.59 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (2.4 mL, 15 mmol)，室溫攪拌19 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到淺黃色黏稠固體554 mg，收率83%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 280.30 [M+H]+ .
步驟4：6-(氨基甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽的合成
將化合物 ((6-(二甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (587-1-1) (550 mg, 1.97 mmol) 溶解於甲醇 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (5 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到白色固體486 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.02 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 180.15 [M+H-2HCl]+ .
中間體4：中間體 (3-(氨甲基)苯基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽
步驟1：化合物N -(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯的合成
將化合物3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯 (503 mg, 2.26 mmol) 溶解在二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下加入氯甲酸甲酯 (0.35 mL, 4.5 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (1.2 mL, 7.3 mmol)，室溫攪拌20 h後停止反應，加水溶液洗有機相 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到白色固體511 mg，產率90%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.26-7.32 (m, 3H), 7.01 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.71 (br.s, 1H), 4.89 (br.s, 1H), 4.30 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 303.10[M+Na]+ .
步驟2：化合物 (3-(氨甲基)苯基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物N -(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯 (511 mg, 1.8 mmol) 溶解於二氯甲烷 (2 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (3 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到白色固體316 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.79 (s, 1H), 8.48 (br.s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 181.10 [M+H-HCl]+ .
中間體5：中間體 (6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽
步驟1：化合物 ((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物 (6-溴吡啶-2-基)甲胺 (1.0 g, 5.4 mmol) 溶解於二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (3.0 mL, 18.0 mmol)，在0℃下加入二碳酸二叔丁酯 (1.5 mL, 6.5 mmol)，攪拌20 min轉移至室溫反應5 h，加水洗 (50 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到白色固體1.42 g，收率92%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.73 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.30 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 233.10 [M-55]+ .
步驟2：化合物 ((6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物 ((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(298 mg, 1.0 mmol)，(1-甲基-1H -吡唑-4-基)硼酸 (153 mg, 1.2 mmol)，碳酸鈉 (332 mg, 3.1 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (42 mg, 0.06 mmol) 溶解於無水1,4-二氧六環 (6 mL) 和水 (2 mL) 中，將反應瓶中空氣抽走，通入氮氣，在100℃下反應21 h，加水洗 (50 mL)，然後乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到196 mg淡黃色液體，收率66%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (br.s, 1H), 7.04 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 289.25 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽的合成
將化合物 ((6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (186 mg, 0.64 mmol) 溶解於二氯甲烷 (2 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (3 mL)，室溫攪拌40 min，除去溶劑，得到淡黃色固體116 mg，收率95%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.52 (br.s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 189.20 [M+H-HCl]+ .
中間體6：中間體6-(氨基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽
步驟1：化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
將6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯 (2.0 g, 9.2 mmol) 溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺 (15 mL) 中，0℃下加入N ,N -二異丙基乙胺 (4.1 mL, 23 mmol) 和二碳酸二叔丁酯 (2.8 mL, 12 mmol)，室溫反應1.5 h，加水 (20 mL)，加二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到黃色液體1.98 g，收率77%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 8.01 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 – 7.83 (m, 1H), 7.50 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 – 4.55 (m, 2H), 4.45 – 4.50 (m, 2H), 1.42 – 1.47 (m, 12H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 281.25 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
將6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯(700 mg, 2.5 mmol) 和一水合氫氧化鋰 (527 mg, 12.6 mmol) 加入至四氫呋喃 (5 mL) 和水 (5 mL) 混合溶劑中，50℃反應1.5 h後停止，加稀鹽酸調節pH=6，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得到淺黃色油狀物606 mg，手率96%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 8.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 253.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物 ((6-((4,4-二氟環己基)(甲基)甲醯氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸(347 mg, 1.38 mmol)，4,4-二氟-N -甲基環己胺鹽酸鹽(387 mg, 2.08 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1.4 g, 7.3 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (382 mg, 2.81 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.8 mL, 11.0 mmol)，室溫攪拌5 h，加水 (35 mL)，用二氯甲烷萃取 (15 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到白色固體486 mg，收率92%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 7.76 – 7.83 (m, 1H), 7.56 (d,J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.46 (d,J = 7.7 Hz, 0.5H), 7.32 – 7.37 (m, 1H), 4.67 – 4.75 (m, 0.5H), 4.47 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 – 3.90 (m, 0.5H), 3.04 (s, 1.5H), 2.89 (s, 1.5H), 2.11 – 2.28 (m, 3H), 1.86 – 2.07 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 384.60 [M+H]+ .
步驟4：化合物6-(氨基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽的合成
將化合物 ((6-((4,4-二氟環己基)(甲基)甲醯氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(486 mg, 1.27 mmol) 溶解於甲醇 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (10 mL)，室溫攪拌1.5 h，減壓濃縮，得白色固體423 mg，收率93%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 8.00 – 8.05 (m, 1H), 7.56 – 7.61 (m, 2H), 4.57 – 4.62 (m, 0.5H), 4.36 (s, 2H), 3.59 – 3.67 (m, 0.5H), 3.03 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.04 – 2.24 (m, 4H), 1.90 – 1.98 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 284.10 [M+H-2HCl]+ .
中間體7：中間體6-(氨基甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽
步驟1：化合物 ((6-((4-氟苯基)(甲基)甲醯氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸(236 mg, 0.94 mmol)，4-氟-N -甲基苯胺 (182 mg, 1.45 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (913 mg, 4.76 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑(262 mg, 1.92 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後,加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.96 mL, 5.80 mmol)，室溫攪拌5 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到淺黃色油狀物287 mg，收率85%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 7.64 – 7.67 (m, 1H), 7.57 – 7.58 (m, 1H), 7.06 – 7.13 (m, 3H), 6.93 – 6.98 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 360.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(氨基甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽的合成
將化合物 ((6-((4-氟苯基)(甲基)甲醯氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(260 mg, 1.97 mmol) 溶解於甲醇 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (10 mL)，室溫攪拌1.5 h，減壓濃縮，得淺黃色黏稠固體184 mg，收率93%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ(ppm): 7.73 – 7.78 (m, 1H), 7.38 – 7.40 (m, 1H), 7.30 – 7.32 (m, 1H), 7.22 – 7.29 (m, 2H), 7.00 – 7.04 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 260.10 [M+H-2HCl]+ .
中間體8：中間體N -(5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺醯基)苯基)-N -(環丙基甲基)羥胺
步驟1：化合物4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-硝基苯的合成
將化合物4-溴-2-硝基苯酚 (3.0 g, 14 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (15 mL)，加入二氟氯乙酸鈉 (3.8 g, 25 mmol) 和碳酸銫 (8.1 g, 25 mmol)，120℃反應2 h後停止，加水 (25 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5/1)，得到淺紅色液體1.6 g，產率43%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.09 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (t,J F-H = 72.5 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 267.00 [M].
步驟2：化合物N -(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)羥胺的合成
將化合物4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-硝基苯(1.6 g, 6 mmol)，氯化銨 (961 mg, 18 mmol) 溶於1,4-二氧六環 (20 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶劑中，冰浴中加入鋅粉 (1.2 g, 18 mmol)，室溫反應4 h，過濾除去固體，濾液濃縮，用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 15/1)，得到淺黃色液體648 mg，產率46%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.49 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (br.s, 1H), 7.06 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 1.8 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 254.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物N -(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-N -(環丙基甲基)羥胺的合成
將化合物N -(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)羥胺 (284 mg, 1.12 mmol)，環丙基甲醛 (250 mg, 3.57 mmol) 溶於乙醇 (5 mL) 和醋酸 (358 mg, 5.97 mmol) 的混合溶劑中，加入氰基硼氫化鈉 (374 mg, 3.95 mmol)，室溫反應12 h，濃縮，加水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 20/1)，得到黃褐色固體243 mg，產率69%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.74 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (t,J F-H = 74.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.03 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 1.12 – 1.22 (m, 1H), 0.51 – 0.56 (m, 2H), 0.24 – 0.28 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 308.05 [M+H]+ .
步驟4：化合物N -(5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺醯基)苯基)-N -(環丙基甲基)羥胺的合成
將化合物N -(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-N -(環丙基甲基)羥胺(300 mg, 1.06 mmol) 溶解在二氯甲烷 (6 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.0 mL, 6.10 mmol)，0℃條件下滴加甲磺醯氯 (354 mg, 3.09 mmol)，室溫攪拌3 h後停止，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 8/1)，得到淺褐色液體121 mg，產率31%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.51 (t,J F-H = 73.3 Hz, 1H), 4.41 (br.s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.96 – 2.99 (m, 1H), 1.10 – 1.16 (m, 1H), 0.61 – 0.65 (m, 2H), 0.27 – 0.31 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 386.10 [M+H]+ .
中間體9：中間體1-環丙基-N -甲基甲胺鹽酸鹽
步驟1：化合物環丙基甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物環丙基甲胺 (0.51 g, 7.11 mmol) 溶解於二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，加入N ,N -二異丙基乙胺(3.5 mL, 21 mmol)，在-10℃下加入二碳酸二叔丁酯 (1.9 mL, 8.3 mmol)，攪拌15 min轉移至室溫反應3 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到無色液體810 mg，收率67%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 6.84 (br.s, 1H), 2.80 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.82-0.92(m, 1H), 0.34-0.38 (m, 2H), 0.09-0.14 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 116.25 [M-55]+ .
步驟2：化合物(環丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將氫化鈉 (0.47 g, 11.9 mmol) 溶解於N ,N -二甲基甲醯胺 (15 mL) 溶液中，在冰浴中加入環丙基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.81 g, 4.7 mmol)，5 min後加入碘甲烷 (0. 5 mL, 8.0 mmol)，冰浴中繼續反應20 min，轉移至室溫反應7 h，加水 (100 mL)，用乙酸乙酯萃取 (25 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到淡黃色液體790 mg，收率90%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 3.04 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.89-0.97 (m, 1H), 0.41-0.45 (m, 2H), 0.16-0.20 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 130.20 [M-55]+ .
步驟3：化合物1-(環丙基)-N -甲基甲胺鹽酸鹽的合成
將化合物(環丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.79 g, 4.3 mmol) 溶解於二氯甲烷 (6 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (8 mL)，室溫攪拌1.5 h，除去溶劑，得到淡黃色液體350 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ (ppm) 2.74 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.00-1.11 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 2H).
中間體10：中間體1-(2,4-二氟苯基)-N -甲基甲胺鹽酸鹽
步驟1：化合物2,4-二氟苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物2,4-二氟苯基甲胺 (1.01 g, 7.1 mmol) 溶解於二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (3.5 mL, 21 mmol)，在-10℃下加入二碳酸二叔丁酯 (2.0 mL, 8.7 mmol)，攪拌15 min轉移至室溫反應5 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到無色液體1.4 g，收率82%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.31-7.39 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.06 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 266.15 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2,4-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將氫化鈉 (0.63 g, 15.8 mmol) 溶解於N ,N -二甲基甲醯胺 (15 mL) 溶液中，在0℃下加入2,4-二氟苄基氨基甲酸叔丁酯(1.4 g, 5.8 mmol)，5 min後再加入碘甲烷 (0.65 mL, 10.0 mmol)，0℃下反應20 min，轉移至室溫反應12h，加水 (100 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淡黃色液體1.3 g，收率88%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.27-7.33 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.09 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 280.20 [M+Na]+ .
步驟3：化合物1-(2,4-二氟苯基)-N -甲基甲胺鹽酸鹽的合成
將化合物 (2,4-二氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3 g, 5.1 mmol) 溶解於二氯甲烷 (6 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (10 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到淡黃色固體763 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.47-9.61 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.21 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.51 (s, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 158.20 [M+H-HCl]+ .
中間體11：中間體N -甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽
步驟1：化合物 (吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物2-吡啶甲胺 (510 mg, 4.70 mmol) 溶解於二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (2.3 mL, 14 mmol)，在-10℃下加入二碳酸二叔丁酯 (1.3 mL, 5.7 mmol)，攪拌15 min轉移至室溫反應8 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到無色液體620 mg，收率64%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.48 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.76 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (br.s, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 4.22 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 209.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物N -甲基-(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將氫化鈉 (310 mg, 7.6 mmol) 溶解於N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL) 溶液中，在0℃下加入(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(620 mg, 2.98 mmol)，5 min後再加入碘甲烷 (0.3 mL, 5.0 mmol)，0℃下反應20 min，轉移至室溫反應18 h，加水洗 (100 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到淡黃色液體580 mg，收率88%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.52 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 – 7.29 (m, 1H), 7.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.43 (s, 4H), 1.30 (s, 5H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 223.25 [M+H]+ .
步驟3：化合物N -甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽的合成
將化合物甲基 (吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(580 mg, 2.6 mmol) 溶解於二氯甲烷 (6 mL)溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (8 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到灰色固體310 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.69 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.02 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.70 (m, 1H), 7.52 – 7.55 (m, 1H), 4.33 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.60 (t,J = 4.8 Hz, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 123.30 [M+H]+ .
中間體12：中間體N -((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺二鹽酸鹽
步驟1:化合物 ((6-(羥甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物6-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 (747 mg, 2.67 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (10 mL)，冰浴下加入硼氫化鋰 (304 mg, 14.0 mmol)，室溫反應2 h後停止，加入碎冰，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相後，用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到白色固體515 mg，收率81%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 239.30 [M+H]+ .
步驟2：化合物 ((6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將二甲基亞碸 (669 mg, 8.56 mmol) 溶於二氯甲烷 (2 mL)，-78℃下加入草醯氯 (1.1 g, 8.70 mmol) 的二氯甲烷溶液 (3 mL)，在此溫度下反應30 min後加入化合物 ((6-(羥甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(510 mg, 2.14 mmol) 的二氯甲烷溶液 (10 mL)，繼續反應30 min，-78℃下加入三乙胺 (1.5 mL, 11 mmol)，緩慢升高到室溫，水洗有機相 (10 mL ×3 )，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到白色固體459 mg，收率90%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 237.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物 ((6-(((4,4-二氟環己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物 ((6-甲醯基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(233 mg, 0.99 mmol) 和4,4-二氟環己胺鹽酸鹽 (217 mg, 1.26 mmol) 溶於乙醇 (5 mL) 中，加入乙酸 (59 mg, 0.98 mmol) 和氰基硼氫化鈉 (187 mg, 2.98 mmol)，50℃反應6 h，減壓除去乙醇，加水洗 (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/5)，得到無色液體323 mg，收率92%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 356.25 [M+H]+ .
步驟4：化合物 ((6-((N -(4,4-二氟環己基)乙醯氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物 ((6-(((4,4-二氟環己基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(322 mg, 0.91 mmol) 溶解在二氯甲烷 (8 mL)中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.75 mL, 4.5 mmol)，0℃條件下滴加乙醯氯 (0.2 mL, 3.0 mmol)，室溫攪拌5 h後停止反應，加水 (20 mL)，二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯( v/v ) = 1/4)，得到白色固體212 mg，產率59%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 398.30 [M+H]+ .
步驟5：化合物N -((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺二鹽酸鹽的合成
將化合物 ((6-((N -(4,4-二氟環己基)乙醯氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 0.5 mmol) 溶解於二氯甲烷 (4 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (6 mL)，室溫攪拌30 min，除去溶劑，得到182 mg白色固體，收率97%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 298.30 [M+H-HCl]+ .
中間體13：6-(氨基甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮
步驟1：3-氧代異吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
將化合物3-氧代異吲哚啉-5-甲酸 (1.00 g, 5.60 mmol)，N ,N’ -羰基二咪唑 (960 mg, 5.92 mmol) 溶於N ,N’ -二甲基甲醯胺 (20 mL) 中，60℃下攪拌30 min，依次加入N ，N -二異丙基乙胺 (1.90 mL，11.0 mmol) 與甲醇 (0.50 mL，11.0 mmol)，60℃下攪拌3.5 h。減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1)，得到淺黃色固體 (900 mg, 產率83%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ (ppm) 8.15 – 8.18 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 192.10 [M+H]+ .
步驟2：2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
將化合物3-氧代異吲哚啉-5-甲酸甲酯 (1.00 g, 5.23 mmol)，氫化鈉 (271 mg, 6.78 mmol) 溶於N ,N’ -二甲基甲醯胺 (40 mL) 中，在氮氣氛圍下50℃下攪拌20 min，加入硫酸二甲酯 (866 mg, 6.79 mmol)，升溫至100℃攪拌反應2 h。停止反應，減壓濃縮除去溶劑，用乙酸乙酯 (40 mL) 溶解，用水 (20 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/4)，得到褐色固體 (450 mg, 產率42%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 8.50 (s, 1H), 8.20 – 8.26 (m, 1H), 7.51 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 206.15 [M+H]+ .
步驟3：6-(羥甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮的合成
將化合物2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-羧酸甲酯(460 mg, 2.24 mmol)，溶於四氫呋喃 (25 mL) 中，加入硼氫化鋰 (195 mg, 8.95 mmol)，50℃下攪拌6 h，停止反應，加水 (10 mL) 攪拌5 min，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10/1)，得到白色固體 (370 mg, 產率93%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.57 – 7.64 (m, 1H), 7.51 – 7.56 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 178.20 [M+H]+ .
步驟4：(2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 甲磺酸酯的合成
將化合物6-(羥甲基)-2-甲基異吲哚-1-酮(252 mg, 1.42 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N ，N -二異丙基乙胺 (737 mg，0.94 mmol)，冰浴下攪拌5 min後，加入甲磺醯氯 (325 mg，2.84 mmol)，室溫下攪拌1 h，停止反應，加水 (10 mL) 攪拌5 min，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/4)，得到淺黃色固體 (240 mg, 產率66%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.87 (s, 1H), 7.57 – 7.63 (m, 1H), 7.46 – 7.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 256.15 [M+H]+ .
步驟5：6-(疊氮甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮的合成
將化合物(2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 甲磺酸酯(240 mg, 0.94 mmol) 與疊氮化鈉 (305 mg, 4.69 mmol) 溶於N ,N’ -二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，80℃下攪拌2.5 h，減壓濃縮除去溶劑，乙酸乙酯 (20 mL) 溶解，用水 (10 mL × 2) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到淺黃色固體 (181 mg, 產率95%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.43 – 7.53 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 203.15 [M+H]+ .
步驟6：6-(氨基甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮的合成
將化合物6-(疊氮甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮(180 mg, 0.89 mmol) 溶於甲醇 (10 mL)中，加入Pd/C (20 mg, 0.10 g/g)，通入氫氣，室溫下攪拌30 min，通過矽藻土抽濾除去催化劑，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10/1)，得到白色固體 (67 mg, 42%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.73 (s, 1H), 7.27 – 7.63 (m, 1H), 7.50 – 7.56 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.19 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 177.20 [M+H]+ .
中間體14：5-(氨基甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮
步驟1：1-氧代異吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
將化合物1-氧代異吲哚啉-5-甲酸 (2.00 g, 11.0 mmol)，N ,N’ -羰基二咪唑 (2.00 g, 12.0 mmol) 溶於N ,N’ -二甲基甲醯胺 (40 mL) 中，60℃下攪拌30 min，依次加入N ,N -二異丙基乙胺 (7.50 mL，45.0 mmol) 與甲醇 (1.80 mL，45.0 mmol)，60℃下攪拌3.5 h。減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1)，得到淺黃色固體 (1.00 g, 產率46%)。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ): δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 192.20 [M+H]+ .
步驟2：2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-甲酸甲酯的合成
將化合物1-氧代異吲哚啉-5-甲酸甲酯 (945 mg, 4.94 mmol)，氫化鈉 (300 mg, 7.50 mmol) 溶於N ,N’ -二甲基甲醯胺 (30 mL) 中，在氮氣氛圍下50℃下攪拌20 min，加入硫酸二甲酯 (944 mg, 7.41 mmol) ，升溫至100℃攪拌反應2 h。停止反應，減壓濃縮除去溶劑，用乙酸乙酯 (20 mL) 溶解，用水 (10 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/4)，得到褐色固體 (600 mg, 產率59%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.22 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 206.20 [M+H]+ .
步驟3：5-(羥甲基)-2-甲基異吲哚-1-酮的合成
將化合物2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-甲酸甲酯(600 mg, 2.92 mmol)，溶於四氫呋喃 (25 mL) 中，加入硼氫化鋰 (254 mg, 11.7 mmol)，50℃下攪拌5 h，停止反應，加水 (10 mL) 攪拌5 min，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1)，得到白色固體 (437 mg, 84%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 – 4.83 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.18 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 178.20 [M+H]+ .
步驟4：(2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 甲磺酸酯的合成
將化合物5-(羥甲基)-2-甲基異吲哚-1-酮(250 mg, 1.41 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N ,N -二異丙烯基乙醯胺 (732 mg，5.64 mmol)，冰浴下攪拌5 min後，加入甲磺醯氯 (326 mg，2.84 mmol)，室溫下攪拌1 h，停止反應，加水 (10 mL) 攪拌5 min，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/4)，得到白色固體 (250 mg, 產率69%)。
化合物206-4:1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 256.15 [M+H]+ .
步驟5：5-(疊氮甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮的合成
將化合物(2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 甲磺酸酯(250 mg, 0.98 mmol) 與疊氮化鈉 (318 mg, 4.89 mmol) 溶於N ,N’ -二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，80℃下攪拌3 h，減壓濃縮除去溶劑，乙酸乙酯 (20 mL) 溶解，用水 (10 mL × 2) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑得到淺黃色固體 (198 mg, 產率100%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.84 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 – 7.43 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.20 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 203.20 [M+H]+ .
步驟6：5-(氨基甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮的合成
將化合物5-(疊氮甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮 (206-5) (198 mg, 0.98 mmol) 溶於甲醇 (10 ml)中，加入Pd/C (30 mg, 0.10 g/g)，通入氫氣，室溫下攪拌30 min，通過矽藻土抽濾除去催化劑，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10/1)，得到白色固體 (84 mg, 49%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.71 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.19 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 177.20 [M+H]+ .
中間體15：6-(羥基甲基)-N -(對甲苯基)吡啶醯胺
步驟1：化合物6-(對甲苯甲氨甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸 (2.00 g, 11 mol) ，對甲苯胺 (1.42 g, 13.3 mmol) 溶解在二氯甲烷 (50 mL) 溶液中，加入1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑 (HOAT) (2.30 g, 16.9 mmol )，在0 ℃下冷卻，再加入N ,N -二異丙基乙胺 (DIPEA) (4.3 g, 33.3 mmol)，1- (3-二甲基氨基丙基) -3-乙基碳二亞胺 (EDCI) (4.2g, 21.9 mmol)，轉移到室溫下攪拌反應17 h。加水停止反應，用二氯甲烷 (100 mL × 3) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v) =4/1)，得到淡黃色固體 (2.37 g, 79.40 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.49 (dd,J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.26 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.06 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J =8.2Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 271.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(羥基甲基)-N -(對甲苯基)吡啶醯胺的合成
將化合物6-(對甲苯甲氨甲醯基) 吡啶甲酸甲酯 (1.68 g, 6.22 mmol) 溶解在乾燥的四氫呋喃溶液 (15 mL) 中，再加入硼氫化鈉 (400 mg, 10.58 mmol)，在室溫下攪拌反應24 h。加飽和食鹽水 (15 mL) 及(20 mL) 水，停止反應，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/ EtOAc(v/v) =3/2) ，得到白色固體 (1.26 g, 84.70 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.77 (s, 1H), 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.83 (br.s, 1H), 2.35 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 243.10 [M+H]+ .
中間體16：6-(羥甲基)-N -甲基吡啶甲醯胺
步驟1：6-(甲基氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸 (2.00 g, 11 mol)，鹽酸甲胺 (2.3 g, 34.1 mmol) 溶解在二氯甲烷 (50 mL) 溶液中，加入1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑 (HOAT) (2.30 g, 16.9 mmol )，在0 ℃下冷卻，再加入N,N-二異丙基乙胺 (DIPEA) (5.7 g, 44.1 mmol)，1- (3-二甲基氨基丙基) -3-乙基碳二亞胺 (EDCI) (4.2g, 21.9 mmol)，轉移到室溫下攪拌反應9 h。加水停止反應，用二氯甲烷 (100 mL × 2) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/EtOAc =1 : 2 )，得到白色固體 (1.63 g, 產率76.00 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd,J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (br.s, 1H), 8.01 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.06 (d,J = 5.1 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 195.10 [M+H]+ .
步驟2：6-(羥甲基)-N -甲基吡啶甲醯胺的合成
將化合物6-(甲基氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (800 mg, 4.12 mmol) 溶於乾燥的四氫呋喃(15 mL) 溶液中，在0 ℃下冷卻，加入硼氫化鋰 (230 mg, 10.56 mmol)，再轉移到室溫下攪拌反應1 h。加入飽和食鹽水 (15 mL) 攪拌，停止反應，用乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/EtOAc =3:7)，得到白色固體 (610 mg, 產率89.10 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (br.s, 1H), 7.85 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.12 (br.s, 1H), 3.04 (d,J = 5.1 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 167.20 [M+H]+ .
中間體17：6-(羥甲基)吡啶甲酸叔丁酯
步驟1：2-叔丁基 6-甲基 吡啶-2, 6-二甲酸酯的合成
將化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸 (500 mg, 2.76 mmol)，溶解在四氫呋喃 (10 mL) 溶劑中，氮氣置換三次後，氮氣氛圍下加入N ,N' -二異丙基氨基甲酸叔丁酯 (600 mg, 2.99 mmol)，原料加入完之後，轉入到60 °C溫度下攪拌反應3 h。減壓濃縮除去四氫呋喃溶劑，再加入二氯甲烷 (10 mL) 溶劑溶解，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)= 4/1)，得到白色固體產物 (190 mg, 產率29.01 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 182.15 [M+H]+ .
步驟2：6-(羥甲基)吡啶甲酸叔丁酯的合成
將化合物2-叔丁基 6-甲基 吡啶-2, 6-二甲酸酯 (190 mg, 0.80 mmol) 溶解在乾燥四氫呋喃 (10 mL) 溶劑中，再加入硼氫化鈉 (99 mg, 2.62 mmol)，在室溫下攪拌反應2.5 h。加入飽和食鹽水 (20 mL) 攪拌，停止反應，用乙酸乙酯 (20 mL × 2) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/7)，得到白色固體 (60 mg, 35.81 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.92 (br.s, 1H), 1.63 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 210.15 [M+H]+ .
中間體18：6-(羥甲基)-N - (4-羥苯基)-N -甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物6-((4-羥苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶羧酸甲酯的合成
將化合物6-(甲氧羰基)吡啶甲酸(1.00 g, 5.52 mmol) ，對甲氨基酚 (820 mg, 6.62 mmol) 溶解在DMF (15 ml) 溶液中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) (3.15 g, 8.28 mmol )，在0 ℃下冷卻，再加入N ,N -二異丙基乙胺 (DIPEA) (1.28 g, 9.94 mmol)，轉移到室溫下攪拌反應1 h。加水停止反應，用乙酸乙酯 (10 mL × 4) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (PE/ EtOAc (v/v)=1/4)，得到淡褐色液體 (1.2g, 產率76 %)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 9.49 (br.s, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 2H), 7.54 – 7.48 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.55 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 287.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(羥甲基)-N - (4-羥苯基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-((4-羥苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶羧酸甲酯 (1.20 g, 4.19 mmol) 溶解在乾燥的四氫呋喃溶液 (15 mL) 中，再加入硼氫化鈉 (480 mg, 12.57 mmol)，在室溫下攪拌反應13 h停止，加稀鹽酸調節pH=6，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (MeOH/ DCM(v/v) =1:25) ，得到淺黃色固體 (604 mg, 56 %)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 9.44 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.55 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.33 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 259.20 [M+H]+ .
實施例
實施例1：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物Boc-4-氧代-D-脯氨酸甲酯 (0.98 g, 4.0 mmol) 溶解在二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，-15℃下加入N ,N -二異丙基乙胺 (3.4 mL, 20.5 mmol)，三氟甲磺酸酐 (1.3 mL, 7.7 mmol)，-15℃下攪拌10 min後，轉移至室溫反應18 h，停止反應，加入水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 6/1)，得黃色油狀物1.3 g，產率86%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 5.71 (dd,J = 18.8, 1.6 Hz, 1H), 4.99-5.06 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.42 – 1.47 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 398.10 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (1.3 g, 3.5 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (1.3 g, 5.1 mmol)，醋酸鉀(1.1 g, 11.2 mmol) 和 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (130 mg, 0.2 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (30mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應13 h，冷卻至室溫，將反應液抽濾，濾液中加入50 mL水，用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 6/1)，得淡紅色液體1.05 g，產率85%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 6.33 (dd,J = 23.4, 1.9 Hz, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 4.26-4.40 (m, 2H), 3.71 – 3.73 (m, 3H), 1.42 – 1.47 (m, 9H), 1.26 (s, 12H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 376.15 [M+Na]+ .
步驟3：化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (1.15 g, 3.3 mmol)，2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (1.1 g, 3.2 mmol)，磷酸鉀 (2.1 g, 9.9 mmol) 和 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (120 mg, 0.16 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (15mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應3 h，將反應液抽濾，濾液中加入50 mL水，再用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 8/1)得淡紅色液體1.13 g，產率80%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.63 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 6.00-6.03 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 4.47-4.66 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.76 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 1.46 – 1.52 (m, 9H), 1.26-1.31 (m, 1H), 0.61-0.70 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 462.20 [M+Na]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (1.1 g, 2.5 mmol) 溶於甲醇 (15 mL)，加入Pd/C (260 mg, 10%)，通入氫氣室溫反應7 h，然後將反應液抽濾，濾液濃縮得到990 mg黃色液體，收率90%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.60 (t,J F-H = 74.2 Hz, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 0.5H), 4.02-4.06 (m, 0.5H), 3.84-3.87 (m, 2H), 3.76 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 3.30-3.45 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.43 – 1.47 (m, 9H), 1.28-1.31 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 464.25 [M+Na]+ .
步驟5：化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基-2-甲基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (990 mg, 2.2 mmol) 溶解於二氯甲烷 (6 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (8 mL)，室溫攪拌50 min，除去溶劑，得白色固體751 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.76 (t,J F-H = 75.5 Hz, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 0.63-0.66 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 342.20 [M+H-HCl]+ .
步驟6：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (203 mg, 0.6 mmol) 溶解在二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.0 mmol) 和乙醯氯 (0.1 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌5 h後停止反應，加水溶液洗有機相 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得淺黃色液體186 mg，產率82%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.27-1.33 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 384.20 [M+H]+ .
步驟7：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (426 mg, 1.1 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (4 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (203 mg，4.8 mmol)，50℃反應3 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=1，再用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得無色液體388 mg，產率95%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.878-6.93 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.47 (m, 1H), 4.08 – 4.15 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 – 3.64 (m, 2H), 2.72 – 2.78 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.00 – 2.08 (m, 1H), 1.27-1.36 (m, 1H), 0.63-0.67 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 370.25 [M+H]+ .
步驟8：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (123 mg, 0.33 mmol)，(2,4-二氟苯基)甲胺 (96 mg, 0.67 mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (160 mg, 0.83 mmol)和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (82 mg, 0.60 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌21 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得白色固體113 mg，收率68%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.46-7.52 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 3H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.44-4.49 (m, 3H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.27-1.35 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 495.25 [M+H]+ .
實施例2：化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物 (S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物Boc-4-氧代-L-脯氨酸甲酯 (5.0 g, 20.6 mmol) 溶解在二氯甲烷 (100 mL) 溶液中，冷卻至-10℃，加入N,N -二異丙基乙胺 (17.0 mL, 103 mmol)，緩慢滴加三氟甲磺酸酐 (9.9 g, 35 mmol)，轉移至室溫反應16 h，加入水 (100 mL) 淬滅反應，攪拌10min後分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 10/1)，得淺黃色油狀物7.1 g，產率92%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 5.70 – 5.74 (m, 1H), 5.00 – 5.02 (m, 1H), 4.28 – 4.36 (m, 2H), 3.75 – 3.77 (m, 3H),1.43 – 1.48 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 320.90 [M-55]+ .
步驟2：化合物 (S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物 (S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯(2.9 g, 7.7 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (2.9 g, 11 mmol)，醋酸鉀 (2.3 g, 23 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (50 mg, 0.068 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (40mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應5 h，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，剩餘物加水溶液 (30 mL) 和乙酸乙酯 (50 mL)，攪拌均勻後分離出有機相，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到淺褐色液體1.44 g，產率51%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 6.23 – 6.32 (m, 1H), 5.03 – 5.09 (m, 1H), 4.23 – 4.29 (m, 2H), 3.77 (s, 3H),1.44 (s, 6H), 1.26 – 1.30 (m, 9H), 1.22 (s, 3H).
步驟3：化合物 (S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物 (S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (886 mg, 3.2 mmol)，2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (1.1 g, 3.2 mmol)，磷酸鉀 (2.7 g, 13 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (110 mg, 0.15 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (25mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應5 h，冷卻至室溫，濃縮，剩餘物加水溶液 (20 mL) 和乙酸乙酯 (30 mL)，攪拌均勻後分離出有機相，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到淺褐色液體576 mg，產率41%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.12 – 7.15 (m, 1H), 6.93 – 6.96 (m, 2H), 6.63 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 5.99 – 6.02 (m, 1H), 5.10 – 5.19 (m, 1H), 4.47 – 4.65 (m, 2H), 3.85 – 5.90 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.45 – 1.52 (m, 9H), 1.23-1.33 (m, 1H), 0.63 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 462.10 [M+Na]+ .
步驟4：化合物 (2S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
將化合物 (S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (263 mg, 0.6 mmol)，加入甲醇 (8 mL) 溶解，加入Pd/C (54 mg,)，常溫常壓下氫氣反應6 h，抽濾，濾液濃縮得到無色液體258 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 – 6.81 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.30 – 4.40 (m, 1H), 4.02 – 4.06 (m, 0.6H), 3.91 – 3.95 (m, 0.4H), 3.85 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 – 3.77 (m, 3H), 3.38 – 3.44 (m, 1H), 3.27 – 3.36 (m, 1H), 2.60 – 2.68 (m, 1H), 1.96 – 2.07 (m, 1H), 1.43 – 1.46 (m, 9H), 1.23 – 1.36 (m, 1H), 0.63 – 0.66 (m, 2H), 0.33 – 0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 464.10 [M+Na]+ .
步驟5：化合物 (2S )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(252 mg, 0.57 mmol) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (5 mL)，室溫攪拌30 min，減壓濃縮，得到無色液體202 mg，收率94%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.60 – 4.65 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 – 3.83 (m, 1H), 3.63 – 3.73 (m, 1H), 3.33 – 3.40 (m, 1H), 2.82 – 2.89 (m, 1H), 2.20 – 2.29 (m, 1H), 1.27 – 1.35 (m, 1H), 0.63 – 0.68 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 342.40 [M+H-HCl]+ .
步驟6：化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (2S )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(198 mg, 0.53 mmol) 溶解在二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.0 mmol)，冰浴中滴加乙醯氯 (70 mg, 0.8 mmol)，室溫攪拌5.5 h後停止反應，加水 (10 mL)，二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淺褐色液體176 mg，產率87%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.45 – 4.49 (m, 1H), 3.91 – 3.95 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 – 3.45 (m, 1H), 2.62 – 2.68 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 – 2.09 (m, 1H), 1.27-1.33 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.34-0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 384.15 [M+H]+ .
步驟7：化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (92 mg, 0.24 mmol) 溶解在四氫呋喃 (5 mL) 中，加入一水合氫氧化鋰(51 mg, 1.22 mmol) 和水 (3 mL)，45℃反應50 min，加稀鹽酸調節pH=1，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得白色固體84 mg，產率94%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.09 – 7.13 (m, 1H), 7.05 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.88 – 6.93 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.47 (m, 1H), 4.08 – 4.12 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 – 3.64 (m, 1H), 3.50 – 3.57 (m, 1H), 2.72 – 2.78 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00 – 2.05 (m, 1H), 1.27-1.36 (m, 1H), 0.63-0.67 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 370.10 [M+H]+ .
步驟8：化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(2,4-二氟苄基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (107 mg, 0.29 mmol)，2,4-二氟苄胺 (48 mg, 0.34 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (59 mg, 0.43 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，冷卻至0℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (254 mg, 1.33 mmol) 和N,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌4 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：EA ( v ) = 100%)，得到白色固體101 mg，收率70%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.34 – 7.40 (m, 1H), 7.22 (br.s, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 – 6.89 (m, 2H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.55 – 4.59 (m, 1H), 4.44 – 4.52 (m, 2H), 3.90 – 3.96 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.48 – 3.54 (m, 1H), 3.27 – 3.36 (m, 1H), 2.47 – 2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.28-1.37 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 495.20 [M+H]+ .
實施例3：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (123 mg, 0.33 mmol)，2-吡啶甲胺 (96 mg, 0.89 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (160 mg, 0.83 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (82 mg, 0.60 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌20 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到淡黃色液體53 mg，收率34%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.47 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.09-7.10 (m, 2H), 6.93-6.94 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.8 Hz, 1H), 4.45-4.55 (m, 3H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 460.30 [M+H]+ .
實施例4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((5-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (121 mg, 0.33 mmol)，(5-氟吡啶-2-基)甲胺 (91 mg, 0.72 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (143 mg, 0.75 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (81 mg, 0.60 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌18 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到無色液體61 mg，收率39%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.93-6.94 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.27-1.33 (m, 1H), 0.62-0.65 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H)；
MS (ESI, pos.ion) m/z: 478.30 [M+H]+ .
實施例5：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶羧酸乙酯
步驟1：化合物(R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯(2.1 g, 5.9 mmol)，2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (861-1-2) (5.8 g, 2.2 mmol)，磷酸鉀 (5.0 g, 24.0 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (88 mg, 0.12 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (20 mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應5 h，將反應液抽濾，濾液中加入20 mL水，用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到黃褐色液體2.1g，產率74%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.37 – 7.44 (m, 5H), 7.18 – 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 – 7.01 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.0 Hz, 1H), 6.00 – 6.03 (m, 1H), 5.13 – 5.21 (m, 3H), 4.54 – 4.67 (m, 2H), 3.78 – 3.79 (m, 3H), 1.48 – 1.55 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 498.20 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (R )-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯(2.3 g, 4.8 mmol) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (15 mL)，室溫反應1 h，除去溶劑，得到淺黃色液體2.02 g，收率100%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.48 – 7.50 (m, 2H), 7.33 – 7.43 (m, 4H), 7.23 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.45 – 6.46 (m, 1H), 5.40 – 5.43 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.53 – 4.62 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 376.05 [M+H-HCl]+ .
步驟3：化合物 (R )-1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (R )-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (2.0 g, 4.9 mmol) 溶解在二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (4.0 mL, 24 mmol)，冷卻至0℃後加入乙醯氯 (1.1 g, 14 mmol)，室溫攪拌3 h後停止反應，加水 (20 mL × 3) 攪拌，二氯甲烷萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到淺黃色液體1.8 g，產率89%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.36 – 7.47 (m, 5H), 7.20 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 – 7.06 (m, 1H), 6.95 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.07 – 6.10 (m, 1H), 5.27 – 5.35 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.73 – 4.80 (m, 1H), 4.58 – 4.66 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.11 (s, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 418.60 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 的合成
將化合物 (R )-1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸甲酯 (4.5 g, 11 mmol) 溶於甲醇 (30 mL)，加入Pd/C (450 mg, 10%)，通入氫氣，室溫反應5 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得到淺褐色液體3.1 g，產率87%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.10 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (t,J F-H = 73.7 Hz, 1H), 4.48 – 4.53 (m, 1H), 3.94 – 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.38 – 3.47 (m, 1H), 2.65 – 2.71 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 – 2.11 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 330.00 [M+H]+ .
步驟5：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (1.3 g, 3.9mmol) 溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL)，加入碳酸鉀 (1.8 g, 13 mmol) 和2-碘丙烷 (1.5 g, 8.8 mmol)，80℃加熱反應4 h，減壓除去溶劑，剩餘物加水 (50 mL)，乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1)，得到淺褐色液體1.5 g，產率100%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.56 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.56 – 4.61 (m, 1H), 4.48 – 4.55 (m, 1H), 3.94 – 3.98 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.40 – 3.48 (m, 1H), 2.65 – 2.72 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 – 2.11 (m, 1H), 1.37 (d,J = 6.0 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 372.30 [M+H]+ .
步驟6：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (750 mg, 2.02 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (297 mg, 7.08 mmol)，50℃反應1 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，減壓除去四氫呋喃，剩餘物用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淺褐色液體665 mg，產率92%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 – 7.08 (m, 1H), 6.93 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.69 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.71 (m, 1H), 4.44 – 4.48 (m, 1H), 4.09 – 4.13 (m, 1H), 3.57 – 3.63 (m, 1H), 3.50 – 3.56 (m, 1H), 2.72 – 2.79 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.99 – 2.08 (m, 1H), 1.35 (d,J = 6.0 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 358.30 [M+H]+ .
步驟7：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶羧酸乙酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 (110 mg, 0.31 mmol)，6-氨基甲基吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽 (132 mg, 0.52 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (295 mg, 1.54 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (83 mg, 0.61 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (358 mg, 2.77 mmol)，室溫反應6 h，加水洗 (10 mL × 3) 攪拌，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1)，得到淺黃色固體107 mg，產率66%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.78 (m, 2H), 4.53 – 4.64 (m, 2H), 4.12 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 – 4.01 (m, 1H), 3.61 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.30 – 3.42 (m, 1H), 2.59 – 2.66 (m, 1H), 2.40 – 2.49 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 6.1 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 520.10 [M+H]+ .
實施例6：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶羧酸鹽酸鹽
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶羧酸乙酯 (55 mg, 0.11 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (22 mg, 0.52 mmol)，50℃反應1.5 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，減壓除去溶劑，剩餘物用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到55 mg淺黃色固體，產率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.06 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 – 7.15 (m, 2H), 6.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.74 (m, 2H), 4.51 – 4.58 (m, 2H), 4.10 – 4.14 (m, 1H), 3.66 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.47 – 3.56 (m, 1H), 2.67 – 2.75 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.04 – 2.13 (m, 1H), 1.35 (d,J = 5.7 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 492.10 [M+H-HCl]+ .
實施例7：化合物3-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸甲酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 (110 mg, 0.31 mmol)，3-氨基甲基苯甲酸甲酯 (86 mg, 0.52 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (297 mg, 1.55 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (81 mg, 0.60 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (278 mg, 2.15 mmol)，室溫反應3 h，加水洗 (10 mL × 3) 攪拌，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1)，得到無色液體112 mg，產率72%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.95 – 7.96 (m, 2H), 7.53 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (dd,J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.57 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.68 (m, 2H), 4.49 – 4.58 (m, 2H), 3.94 – 3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.29 – 3.35 (m, 1H), 2.63 – 2.71 (m, 1H), 2.50 – 2.57 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.36 – 1.38 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 505.10 [M+H]+ .
實施例8：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (63 mg, 0.12 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (26 mg, 0.62 mmol)，50℃反應1.5 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，減壓除去四氫呋喃，剩餘物用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體53 mg，產率86%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 – 7.12 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.70 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 – 4.12 (m, 1H), 3.52 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.44 – 3.55 (m, 1H), 3.31 – 3.38 (m, 1H), 2.64 – 2.72 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.01 – 2.12 (m, 1H), 1.35 (d,J = 5.8 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 491.40 [M+H]+ .
實施例9：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)-N -(3-(羥基甲基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.17 mmol)，3-氨基苯甲醇 (62 mg, 0.50 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (163 mg, 0.85 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (46 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (153 mg, 1.18 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (10 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到淺褐色固體53 mg，產率68%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 7.42 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 – 7.15 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.74 – 4.78 (m, 1H), 4.52 – 4.64 (m, 3H), 3.97 – 4.01 (m, 1H), 3.62 – 3.67 (m, 1H), 3.34 – 3.45 (m, 1H), 2.58 – 2.66 (m, 1H), 2.46 – 2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.37 (t,J = 5.9 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 463.30 [M+H]+ .
實施例10：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧苯基)-N -(2-乙氧基苄基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.17 mmol)，2-乙氧基苄胺 (52 mg, 0.34 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (163 mg, 0.85 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (46 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (153 mg, 1.18 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (10 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到白色黏稠固體79 mg，產率96%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.23 – 7.29 (m, 2H), 7.08 – 7.14 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 – 6.92 (m, 2H), 6.56 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.51 – 4.62 (m, 3H), 4.37 – 4.47 (m, 1H), 4.10 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 – 3.96 (m, 1H), 3.51 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 3.23 – 3.32 (m, 1H), 2.47 – 2.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.47 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 5.7 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 491.25 [M+H]+ .
實施例11：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(2-乙氧基苄基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (50 mg, 0.14 mmol)，(2-乙氧基苯基)甲胺 (41 mg, 0.27 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (132 mg, 0.69 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (37 mg, 0.27 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (107 mg, 0.83 mmol)，室溫反應11 h，加入二氯甲烷 (15 mL)，加水洗有機相 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到白色黏稠固體39 mg，產率57%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.23 – 7.28 (m, 1H), 7.09 – 7.12 (m, 2H), 6.85 – 6.94 (m, 4H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.53 – 4.59 (m, 2H), 4.39 – 4.47 (m, 1H), 4.09 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 – 3.95 (m, 3H), 3.51 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.24 – 3.34 (m, 1H), 2.89 – 2.95 (m, 0.3H), 2.48 – 2.61 (m, 1.7H), 2.14 (s, 2.4H), 1.90 (s, 0.6H), 1.45 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 – 1.36 (m, 1H), 0.69 – 0.70 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 503.10 [M+H]+ .
實施例12：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N,N -二甲基煙醯胺
步驟1：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)煙酸甲酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (300 mg, 0.81 mmol)，6-(氨基甲基)煙酸甲酯 (206 mg, 1.24 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (780 mg, 4.07 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (166 mg, 1.22 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.6 mL, 4.0 mmol)，室溫反應17 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到淺黃色黏稠固體213 mg，收率51%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.15 (s, 1H), 8.28 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.69 (m, 3H), 3.94 – 3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.57 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.31 – 3.41 (m, 1H), 2.46 – 2.63 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.27 – 1.35 (m, 1H), 0.65 – 0.69 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)煙酸的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)煙酸甲酯 (154 mg, 0.3 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (86 mg, 2.05 mmol)，50℃反應3 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體137 mg，收率91%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 9.07 (s, 1H), 8.42 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 – 6.96 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.51 – 4.73 (m, 2H), 4.10 – 4.14 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.51 – 3.56 (m, 1H), 2.68 – 2.74 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.01 – 2.13 (m, 2H), 1.27 – 1.35 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.37 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N,N -二甲基煙醯胺 的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)煙酸  (130 mg, 0.26 mmol)，二甲胺鹽酸鹽 (103 mg, 1.26 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (249 mg, 1.3 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (58 mg, 0.43 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.28 mL, 1.7 mmol)，室溫反應19 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體103 mg，收率75%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.60 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (br.s, 1H), 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.49-4.68 (m, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.26-3.41 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.41-2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.24-1.35 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.34-0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 531.15 [M+H]+ .
實施例13：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((4-(1-羥乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (748-1) (92 mg, 0.25 mmol)，化合物1-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)乙醇 (101 mg, 0.54mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (143 mg, 0.75 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (72 mg, 0.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌17 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體52 mg，收率41%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.81-8.84 (m, 0.3H), 8.53-8.58 (m, 0.7H), 8.39-8.41 (m, 1H), 7.36 (s, 0.7H), 7.28 (s, 0.3H), 7.22 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.03 (t,J F-H = 78.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.33-5.39 (m, 1H), 4.64-4.73 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 3H), 4.19-4.23 (m, 0.3H), 4.05-4.09 (m, 0.7H), 3.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.31 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.27 (m, 1H), 0.54-0.60 (m, 2H), 0.31-0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.20 [M+H]+ .
實施例14：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(1-羥乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (82 mg, 0.22 mmol)，化合物1-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)乙醇 (73 mg, 0.48 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (123 mg, 0.64 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (74 mg, 0.54 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌17 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體43 mg，收率38%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.75-8.83 (m, 0.2H), 8.50-8.62 (m, 0.8H), 7.70-7.79 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.03 (t,J F-H = 74.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 5.26-5.43 (m, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 4.28-4.44 (m, 3H), 4.02-4.12 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.30-1.36 (m, 3H), 1.23-1.26 (m, 1H), 0.51-0.62 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.20 [M+H]+ .
實施例15：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(羥甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (85 mg, 0.23 mmol)，化合物 (6-(氨甲基)吡啶-2-基)甲醇 (61 mg, 0.35mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (143 mg, 0.75 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (72 mg, 0.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌20 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體64 mg，收率56%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.52-8.55 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.12 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.36-5.41 (m, 1H), 4.52 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.27-4.42 (m, 3H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 1H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 490.20 [M+H]+ .
實施例16：化合物 (3-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯基)氨基甲酸甲酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (748-1) (85 mg, 0.23 mmol)，化合物 (3-(氨甲基)苯基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽 (803-2) (96 mg, 0.53 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (148 mg, 0.77 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (74 mg, 0.54 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌14 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體46mg，收率38%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.60- 9.64 (m, 1H), 8.72-8.75 (m, 0.3H), 8.41-8.43 (m, 0.7H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.04-7.05 (m, 1H), 7.02 (t,J F-H = 69.5 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 4.18-4.34 (m, 3H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.22-1.33 (m, 1H), 0.54-0.60 (m, 2H), 0.31-0.35 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 532.20 [M+H]+ .
實施例17：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((嘧啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (92 mg, 0.25 mmol)，化合物嘧啶-2-甲胺 (103 mg, 0.71mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (150 mg, 0.78 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (71 mg, 0.52 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌15 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體49 mg，收率42%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.75 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 7.39 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 4.38-4.56 (m, 3H), 4.19-4.24 (m, 0.5H), 4.03-4.07 (m, 0.5H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 0.5H), 2.74-2.80 (m, 0.5H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.53-0.61 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 461.25 [M+H]+ .
實施例18：化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(410 mg, 1.07 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (230 mg, 5.48mmol)，50℃反應4 h後停止。除去溶劑，加稀鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得白色固體365 mg，產率92%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 2.62 – 2.69 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.25 – 1.34 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.34-0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 370.20 [M+H]+ .
步驟2：(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (97 mg, 0.26 mmol)，1-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙醇二鹽酸鹽 (84 mg, 0.55 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (103 mg, 0.54 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (69 mg, 0.51 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.22 mL, 1.3 mmol)，室溫攪拌7 h，反應液水洗 (5 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇( v/v ) = 20/1)，得淡黃色固體68 mg，產率51%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.55 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.26 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 3H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.37-3.52 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 3H), 1.24-1.27 (m, 1H), 0.55-0.60 (m, 2H), 0.31-0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.30 [M+H]+ .
實施例19：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((4-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 2-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)異煙酸甲酯 (79 mg, 0.15 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 中，在冰浴中加入硼氫化鋰 (48 mg，2.20 mmol)，室溫反應4 h後停止，加水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體36 mg，收率48%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 490.20 [M+H]+ .
實施例20：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((4-(2-羥丙基-2-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (203 mg, 0.55 mmol)，2-(2-(氨甲基)吡啶-4-基)異丙醇二鹽酸鹽 (186 mg, 1.12 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (223 mg,1.16 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (115 mg, 0.85 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.5 mL, 3.0 mmol)，室溫攪拌21 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得白色固體221 mg，收率77%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.41 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.50-4.65(m, 1H), 4.50-4.60(m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.54 (d,J = 3.4 Hz, 6H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.36-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.20 [M+H]+ .
實施例21：(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (100 mg, 0.27 mmol)，2-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)異丙醇二鹽酸鹽 (77 mg, 0.33 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (408 mg, 2.13 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (87 mg, 0.64 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下冷卻，滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.45 mL, 2.6 mmol)，室溫攪拌12 h，加水 (20 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體91 mg，收率64%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.45 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.84 (m, 1H), 4.51 – 4.55 (m, 1H), 4.41 – 4.46 (m, 1H), 3.93 – 3.97 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.60 – 3.65 (m, 1H), 3.32 – 3.43 (m, 1H), 2.57 – 2.64 (m, 1H), 2.37 – 2.45 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.25-1.37 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.36-0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.15 [M+H]+ .
實施例22：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(2-羥基丙基-2-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (67 mg, 0.18 mmol)，2-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)丙烷-2-羥基 (93 mg, 0.56 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (103 mg, 0.54 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (65 mg, 0.48 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌18 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體32 mg，收率34%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.50-4.60 (m, 3H)，4.09-4.13 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.27-1.35 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.20 [M+H]+ .
實施例23：(2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 的合成
將化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (418 mg, 1.1 mmol) 溶解在二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.36 mL, 2.2 mmol) 和甲磺醯氯 (0.13 mL, 1.7 mmol)，室溫攪拌4 h後停止反應，加水 (15mL)，二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：EtOAc ( v ) = 100%)，得到白色固體154 mg，產率33%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 71.0 Hz, 1H), 4.63 – 4.67 (m, 1H), 4.05 – 4.08 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 – 3.46 (m, 1H), 3.30 – 3.37 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.74 – 2.81 (m, 1H), 2.04 – 2.13 (m, 1H), 1.24 – 1.33 (m, 1H), 0.63 – 0.68 (m, 2H), 0.34 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 420.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-2-羧酸 的合成
將化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (151 mg, 0.36 mmol) 溶解在四氫呋喃 (5 mL) 中，加入一水合氫氧化鋰 (75 mg, 1.79 mmol) 和水 (5 mL)，45℃反應1 h，加稀鹽酸調節pH=1，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，得白色固體143 mg，產率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 4.49 – 4.53 (m, 1H), 3.96 – 4.00 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 – 3.50 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.80 – 2.84 (m, 1H), 2.09 – 2.17 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 406.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-2-甲醯胺 的合成
將化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(甲磺醯基)吡咯烷-2-羧酸 (66 mg, 0.16 mmol)，2-(2-(氨基甲基)吡啶-4-基)異丙醇二鹽酸鹽 (58 mg, 0.24 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (156 mg, 0.81 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (33 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌5 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到淺黃色固體87 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 6.59 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.47 – 4.65 (m, 3H), 3.99 – 4.03 (m, 1H), 3.85 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 – 3.47 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.76 – 2.82 (m, 1H), 2.25 – 2.33 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.25-1.32 (m, 1H), 0.61-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 554.30 [M+H]+ .
實施例24：化合物 (2R )-1-乙醯基-N -(2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸) (178 mg, 0.48 mmol)，2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯鹽酸鹽 (149 mg, 0.59 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑(101 mg, 0.74 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (467 mg, 2.44 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (0.5 mL, 3.0 mmol)，室溫反應16 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/3)，得到白色固體147 mg，收率54%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.33-7.44 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 4H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.71 – 5.74 (m, 1H), 4.62 – 4.68 (m, 1H), 4.17 – 4.27 (m, 2H), 3.90 – 3.98 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 – 3.52 (m, 1H), 3.28 – 3.38 (m, 1H), 2.46 – 2.57 (m, 2H), 2.10 – 2.19 (m, 3H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.20 – 1.23 (m, 3H), 0.64-0.69 (m, 2H), 0.37-0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.30 [M+H]+ .
步驟2：化合物2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸 的合成
將化合物2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯 (140 mg, 0.25 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 和 水(5 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (54 mg，1.29 mmol)，50℃反應3 h後停止，加濃鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體131 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.43 – 7.53 (m, 1H), 6.91 – 7.12 (m, 5H), 6.53 – 6.94 (m, 1H), 5.74 – 5.78 (m, 1H), 4.54 – 4.68 (m, 1H), 4.05 – 4.15 (m, 1H), 3.89 – 3.95 (m, 2H), 3.56 – 3.63 (m, 1H), 3.44 – 3.52 (m, 1H), 2.57 – 2.76 (m, 1H), 2.03 – 2.13 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 1H), 0.61-0.67 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 539.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-1-乙醯基-N -(2-氨基-1-(2,4-二氟苯基)-2-氧代乙基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺 的合成
將化合物2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸 (130 mg, 0.24 mmol)，氯化銨 (132 mg, 2.4 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (242 mg, 1.26 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (51 mg, 0.37 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫反應16 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/3)，得到白色固體37 mg，收率29%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.41-7.50 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 6.96-7.05 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 6.73 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.44 – 4.52 (m, 1H), 4.03 – 4.12 (m, 1H), 3.92 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.61 – 3.67 (m, 1H), 3.43 – 3.55 (m, 1H), 2.50 – 2.57 (m, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.03 – 2.09 (m, 1H), 1.31-1.40 (m, 1H), 0.60-0.66 (m, 2H), 0.35-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 538.15 [M+H]+ .
實施例25：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (172 mg, 0.34 mmol)，二甲胺鹽酸鹽 (142 mg, 1.74 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (321 mg, 1.67 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (72 mg, 0.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體94 mg，收率52%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.92 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 – 6.94 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.48 – 4.65 (m, 3H), 4.09 – 4.13 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.49 – 3.56 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.66 – 2.73 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 – 2.16 (m, 1H), 1.27 – 1.33 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.36 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 531.10 [M+H]+ .
實施例26：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸
步驟1：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (201 mg, 0.54 mmol)，6-(氨甲基)吡啶甲酸乙酯鹽酸鹽 (142 mg, 0.66 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (516 mg, 2.69 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (111 mg, 0.82 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.6 mL, 4.0 mmol)，室溫反應16 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色黏稠固體216 mg，收率74%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.02 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.77 (m, 3H), 4.47 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 – 4.00 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 – 3.39 (m, 1H), 2.58 – 2.65 (m, 1H), 2.40 – 2.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 – 1.33 (m, 1H), 0.64 – 0.69 (m, 2H), 0.35 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 532.30 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 的合成
將化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 (232 mg, 0.44 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (4 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰(72 mg, 1.72 mmol)，50℃反應3 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體213 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 – 6.94 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.51 – 4.73 (m, 3H), 4.09 – 4.14 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.49 – 3.55 (m, 1H), 2.67 – 2.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.07 – 2.12 (m, 1H), 1.27 – 1.35 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.37 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.30 [M+H]+ .
實施例27：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (101 mg, 0.20 mmol)，氯化銨 (112 mg, 2.09 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (96 mg, 0.50 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (67 mg, 0.49 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌6 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體73 mg，收率72%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.01 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.54-4.71 (m, 3H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.27-1.35 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H)；
MS (ESI, pos.ion) m/z: 503.30 [M+H]+ .
實施例28：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (97 mg, 0.19 mmol)，甲胺鹽酸鹽 (81 mg, 1.20 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (86 mg, 0.45 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (56 mg, 0.41 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌20 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體58 mg，收率58%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.91-7.98 (m, 2H), 7.60 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.51-4.61 (m, 3H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.92 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H)；
MS (ESI, pos.ion) m/z: 517.30 [M+H]+ .
實施例29：化合物2-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基異煙醯胺
步驟1：化合物2-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)異煙酸甲酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (103 mg, 0.28 mmol)，2-(氨基甲基)異煙酸甲酯 (102 mg, 0.61 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(113 mg, 0.59 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (65 mg, 0.48 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌17 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到淡黃色液體103 mg，收率71%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.67-8.70 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.52-4.66 (m, 3H), 4.09-4.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.93 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.27-1.33 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.30 [M+H]+ .
步驟2：化合物2-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)異煙酸的合成
將化合物 2-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)異煙酸甲酯 (97 mg, 0.19 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (4 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (43 mg, 1.03 mmol)，50℃反應2 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體92 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.66-8.69 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.52-4.69 (m, 3H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.92 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.24-1.35 (m, 1H), 0.61-0.66 (m, 2H), 0.35-0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物2-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基異煙醯胺的合成
將化合物2-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)異煙酸 (92 mg, 0.18 mmol)，二甲胺鹽酸鹽 (71 mg, 0.87 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (76 mg, 0.40 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (46 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌18 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體71 mg，收率73%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.59 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.49-4.61 (m, 3H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.63-0.66 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 531.25 [M+H]+ .
實施例30：化合物6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽
步驟1：化合物 (2R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基-2-甲基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (362 mg, 0.82 mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (176 mg, 4.2 mmol)，50℃反應2.5 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=4，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體338 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.73 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.31 – 4.37 (m, 1H), 3.92 – 3.99 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 – 3.45 (m, 2H), 2.69 – 2.74 (m, 1H), 1.87 – 1.96 (m, 1H), 1.44 – 1.46 (m, 9H), 1.29-1.36 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 450.20 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((6-(二甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 的合成
將化合物 (2R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (334 mg, 0.78 mmol)，6-(氨基甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (238 mg, 0.94 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (746 mg, 3.89 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (162 mg, 1.19 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.8 mL, 5.0 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到淺黃色黏稠固體356 mg，收率77%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.75 – 7.81 (m, 1H), 7.49 – 7.57 (m, 1H), 7.33 – 7.40 (m, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 – 6.86 (m, 2H), 6.61 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.70 (m, 2H), 4.34 – 4.49 (m, 1H), 4.02 – 4.24 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 – 3.36 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.61 – 2.75 (m, 1H), 2.15 – 2.39 (m, 1H), 1.38 – 1.49 (m, 9H), 1.27 – 1.36 (m, 1H), 0.64 – 0.68 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 589.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 的合成
將化合物 (2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((6-(二甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (350 mg, 0.59 mmol) 溶解於甲醇 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (5 mL)，室溫攪拌2 h，除去溶劑，得到白色固體332 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.08 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 6.76 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.64-4.73 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 1H), 0.63-0.67 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 489.30 [M+H-2HCl]+ .
實施例31：6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺；以及
實施例32：6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙烯基吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺 實施例31：和實施例32：
將化合物6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (74 mg, 0.13 mmol) 和對甲苯磺酸 (4 mg, 0.023 mmol) 溶解於乙醇 (3 mL) 溶液中，加入40%乙醛水溶液 (0.15 mL)，50℃加熱反應50 min，冷卻後加入硼氫化鈉室繼續反應2 h，除去溶劑，加入水 (3 mL)，乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺 (實施例31)，淺黃色黏稠固體26 mg，收率38%，和6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙烯基吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺 (實施例32)，淺黃色黏稠固體12 mg，收率17%。
實施例31：
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.51-4.68 (m, 2H), 3.84 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 517.20 [M+H]+ .
實施例32：
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.78 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 5.30-5.45 (m, 1H), 4.76-4.88 (m, 2H), 4.42 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 1H), 0.64-0.69 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 515.35 [M+H]+ .
實施例33：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -乙基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.2 mmol)，乙胺鹽酸鹽(163 mg, 2.0 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.0 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (41 mg, 0.3 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體58 mg，收率55%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.00 (br.s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (br.s, 1H), 7.38 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 – 6.93 (m, 2H), 6.62 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.81 – 4.86 (m, 1H), 4.58 – 4.71 (m, 2H), 3.91 – 4.00 (m, 1H), 3.89 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.49 – 3.67 (m, 2H), 3.44 – 3.50 (m, 1H), 3.29 – 3.38 (m, 1H), 2.77 – 2.86 (m, 1H), 2.47 – 2.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.26 – 1.35 (m, 4H), 0.61 – 0.70 (m, 2H), 0.32 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 531.30 [M+H]+ .
實施例34：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二乙基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.2 mmol)，二乙胺(73 mg, 1.0 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.0 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.3 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.0 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體63 mg，收率56%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.42 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.55 – 4.61 (m, 3H), 3.93 – 3.97 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 – 3.62 (m, 3H), 3.27 – 3.38 (m, 3H), 3.55 – 3.62 (m, 1H), 2.39 – 2.49 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.26 – 1.35 (m, 1H), 1.28 (t,J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 (t,J = 6.7 Hz, 3H), 0.64 – 0.69 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 559.30 [M+H]+ .
實施例35：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺基)甲基)-N ,N -二丙基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.2 mmol)，二正丙胺 (64 mg, 0.63 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.0 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (42 mg, 0.3 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.0 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體76 mg，收率65%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (br.s, 1H), 7.40 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.62 (m, 3H), 3.93 – 3.98 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 – 3.61 (m, 1H), 3.45 – 3.49 (m, 2H), 3.32 – 3.39 (m, 1H), 3.19 – 3.25 (m, 2H), 2.55 – 2.62 (m, 1H), 2.40 – 2.48 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.58 – 1.62 (m, 2H), 1.26 – 1.35 (m, 1H), 1.00 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.85 – 0.91 (m, 2H), 0.77 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.64 – 0.68 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 587.45 [M+H]+ .
實施例36：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -正丙基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.2 mmol)，N -甲基正丙胺 (43 mg, 0.6 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.0 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (45 mg, 0.33 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.9 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體59 mg，收率52%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 – 7.49 (m, 2H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 4.47 – 4.67 (m, 3H), 3.90 – 3.98 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.52 – 3.60 (m, 2H), 3.25 – 3.39 (m, 2H), 3.10 (s, 1.5H), 3.00 (s, 1.5H), 2.52 – 2.63 (m, 1H), 2.38 – 2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.58 – 1.74 (m, 2H), 1.26 – 1.35 (m, 1H), 0.94 – 1.04 (m, 1.5H), 0.72 – 0.81 (m, 1.5H), 0.62 – 0.70 (m, 2H), 0.33 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 559.20 [M+H]+ .
實施例37：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(3-(二甲基甲醯胺)苄基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物 3-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸甲酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (83 mg, 0.22 mmol)，3-(氨甲基)苯甲酸甲酯 (97 mg, 0.48 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (93 mg, 0.48 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (47 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌5 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到無色液體81 mg，收率70%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92-6.93 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.92 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1h), 2.15 (s, 3H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.32-1.36 (m, 1H), 0.62-0.65 (m, 2H), 0.35-0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 517.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物3-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸的合成
將化合物 3-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸甲酯 (78 mg, 0.15 mmol) 溶於四氫呋喃 (4 mL) 和水 (2 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (32 mg, 0.76 mmol)，50℃反應2 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體70 mg，收率94%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.51 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 3H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 1H), 0.54-0.59 (m, 2H), 0.32-0.35 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 503.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(3-(二甲基甲醯胺)苄基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物3-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸 (71 mg, 0.14 mmol)，二甲胺鹽酸鹽 (67 mg, 0.82 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (76 mg, 0.40 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (42 mg, 0.31 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺(0.2 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌15 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體54 mg，收率72%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.49 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.37 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 1H), 0.54-0.60 (m, 2H), 0.31-0.35 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 530.30 [M+H]+ .
實施例38：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二異丙基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (92 mg, 0.18 mmol)，N ,N -二異丙基胺 (89 mg, 0.88mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (143 mg, 0.75 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (81 mg, 0.60 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌5 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體51 mg，收率47%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.60 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H)，6.89 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.33-4.42 (m, 3H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.43 (d,J = 5.7 Hz, 6H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.09 (d,J = 6.1 Hz, 6H), 0.54-0.60 (m, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 587.45 [M+H]+ .
實施例39：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -乙基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.20 mmol)，N -乙基甲基胺 (59 mg, 1.00 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (198 mg, 1.03 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (46 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到淺黃色固體28 mg，收率25%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 – 7.46 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 4.49 – 4.67 (m, 3H), 3.91 – 3.97 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 – 3.63 (m, 2H), 3.30 – 3.39 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.54 – 2.62 (m, 1H), 2.41 – 2.49 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.26 – 1.35 (m, 1H), 1.20 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.63 – 0.70 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 545.30 [M+H]+ .
實施例40：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二正丁基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R)-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (97 mg, 0.19 mmol)，二正丁基胺 (57 mg, 0.44 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (41 mg, 0.30 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.16 mL, 0.97 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體41 mg，收率35%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 1H),7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.54 – 4.67 (m, 3H), 3.93 – 3.99 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 – 3.61 (m, 1H), 3.49 – 3.52 (m, 2H), 3.31 – 3.39 (m, 1H), 3.25 – 3.29 (m, 2H), 2.53 – 2.63 (m, 1H), 2.41 – 2.49 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.63 – 1.73 (m, 2H), 1.51 – 1.59 (m, 2H), 1.39 – 1.47 (m, 2H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 1.13 – 1.19 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.80 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 0.64 – 0.70 (m, 2H), 0.35 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 615.35 [M+H]+ .
實施例41：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(2-(二甲氨基)乙基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N 1 ,N 1 ,N 2 -三甲基乙二胺 (60 mg, 0.59 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (191 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (56 mg, 0.41 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (152 mg, 1.18 mmol)，室溫反應4.5 h，加水 (30 mL) 攪拌5 min，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 24/1)，得到白色固體55 mg，收率47%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.71 – 7.79 (m, 1H), 7.44 – 7.53 (m, 1H), 7.37 – 7.40 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (d,J = 8.2, Hz, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.46 – 4.63 (m, 2H), 3.90 – 3.94 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 – 3.70 (m, 1H), 3.57 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.48 – 3.51 (m, 1H), 3.20 – 3.37 (m, 2H), 3.12 (s, 1.5H), 3.03 (s, 1.5H), 2.52 – 2.64 (m, 3H), 2.37 – 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.21 – 1.28 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 588.30 [M+H]+ .
實施例42：化合物6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-丙醯基吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
將丙酸 (33 mg, 0.45 mmol)，6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (70 mg, 0.12 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (121 mg, 0.63 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (32 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.1 mL, 0.6 mmol)，室溫攪拌19 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體41 mg，收率60%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (br.s, 1H), 7.47 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 4.53 – 4.65 (m, 3H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.27 – 3.38 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.52 – 2.64 (m, 1H), 2.32 – 2.49 (m, 3H), 1.27 – 1.33 (m, 1H), 1.17 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.64 – 0.68 (m, 2H), 0.34 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 545.20 [M+H]+ .
實施例43：化合物6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2-氟乙醯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
將2-氟乙酸 (37 mg, 0.47 mmol)，6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (90 mg, 0.16 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (152 mg, 0.79 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.14 mL, 0.85 mmol)，室溫攪拌7 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體73 mg，收率83%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (br.s, 1H), 7.35 – 7.45 (m, 2H), 7.13 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 – 6.89 (m, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.91 – 5.05 (m, 2H), 4.55 – 4.68 (m, 3H), 3.93 – 4.02 (m, 1H), 3.88 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.53 – 3.58 (m, 1H), 3.29 – 3.40 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.56 – 2.66 (m, 1H), 2.33 – 2.43 (m, 1H), 1.24 – 1.36 (m, 1H), 0.60 – 0.70 (m, 2H), 0.33 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 549.20 [M+H]+ .
實施例44：化合物6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,2-二氟乙醯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
將2,2-二氟乙酸 (36 mg, 0.38 mmol)，6-(((2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (70 mg, 0.12 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (118 mg, 0.62 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (32 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.1 mL, 0.6 mmol)，室溫攪拌12 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體46 mg，收率65%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 6.08 (t,J F-H = 53.4 Hz, 1H), 4.55 – 4.68 (m, 3H), 4.24 – 4.32 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 3.32 – 3.44 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.60 – 2.69 (m, 1H), 2.35 – 2.43 (m, 1H), 1.27 – 1.39 (m, 1H), 0.64 – 0.69 (m, 2H), 0.36 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.30 [M+H]+ .
實施例45：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物(R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯  的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (5.6 g, 16.0 mmol)，2-(苄氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (861-1-2) (4.79 g, 12.7 mmol)，磷酸鉀 (8.1 g, 38.0 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (478 mg, 0.65 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (60 mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應4 h，將反應液抽濾，濾液中加入水 (50mL)，用乙酸乙酯 (25 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到淡紅色液體3.6 g，收率59%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm):7.37 – 7.44 (m, 5H), 7.18 – 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 – 7.01 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.0 Hz, 1H), 6.00 – 6.03 (m, 1H), 5.12 – 5.22 (m, 1H), 5.16 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 4.54 – 4.67 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.48 – 1.55 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 498.20 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (1.48 g, 3.1 mmol) 溶於甲醇 (30 mL)，加入Pd/C (1.0 g, 10%)，通入氫氣室溫反應24 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得到黃色液體860 mg，收率71%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (t,J F-H = 75.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.30 (m, 1H), 3.84 - 3.88 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 1.77 - 1.88 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.39 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 410.15 [M+Na]+ .
步驟3：化合物 (2R )-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (860 mg, 2.2 mmol) 溶解於二氯甲烷 (3 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (3 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到白色固體623 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 10.02 (s, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t,J F-H = 75.1 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.54 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 1H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 288.10 [M+H-HCl]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(乙醯氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯 的合成
將化合物 (2R )-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (269 mg, 0.93 mmol) 溶解在二氯甲烷 (6 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.6 mL, 4.0 mmol)，冰浴中加入乙醯氯 (0.3 mL, 4.0 mmol)，室溫攪拌19 h後停止反應，加入水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到淺黃色液體263 mg，收率75%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 372.20 [M+H]+ .
步驟5：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(羥基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(乙醯氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯 (263 mg, 0.71 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 和水 (4 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (172 mg, 3.1 mmol)，50℃反應2 h後停止，加濃鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淡黃色固體213 mg，收率95%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (t,J F-H = 75.1 Hz, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 1H), 6.74 - 6.76 (m, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 4.01 - 4.06 (m, 1H), 3.27 - 3.42 (m, 2H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.75 - 1.83 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 316.10 [M+H]+ .
步驟6：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酸 (72 mg, 0.23 mmol)，6-(氨基甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (94 mg, 0.52 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (88 mg, 0.46 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (61 mg, 0.45 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌4 h，加水洗 (50 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體23 mg，收率21%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 8.61 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (t,J F-H = 75.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 6.72 - 6.77 (m, 1H), 4.32 - 4.50 (m, 3H), 4.02 - 4.05 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 2.96 - 2.98 (m, 3H), 2.88 - 2.89 (m, 3H), 2.51 - 2.62 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.87 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 477.25 [M+H]+ .
實施例46：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚的合成
將化合物2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (5.0 g, 14.71 mmol) 溶於乙腈 (25 mL) 和濃鹽酸 (10 mL) 的混合溶劑中，80℃反應6 h後停止，減壓濃縮，加水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，經矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 10/1)，得到淺黃色液體3.23 g，產率76%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (t,J F-H = 73.2 Hz, 1H), 5.72 (br.s, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 285.90 [M].
步驟2：化合物1,2-雙(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成
將化合物2-(二氟甲氧基)-5-碘苯酚 (770 mg, 2.69 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL)，加入二氟氯乙酸鈉 (733 mg, 4.81 mmol) 和碳酸銫 (1.6 g, 4.90 mmol)，120℃反應4 h後停止，加水 (25 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到淺黃色液體831 mg，產率91%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.61 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (t,J F-H = 73.1 Hz, 1H), 6.52 (t,J F-H = 73.1 Hz, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 335.90 [M].
步驟3：化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將(R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (800 mg, 2.27 mmol)，1,2-雙(二氟甲氧基)-4-碘苯 (868-1) (790 mg, 2.35 mmol)，磷酸鉀 (2.0 g, 9.4 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (35 mg, 0.05 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (10mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應2.5h，將反應液抽濾，濾液中加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 6/1)，得到765 mg褐色液體，產率77%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.25 – 7.31 (m, 3H), 6.56 (t,J F-H = 73.4 Hz, 1H), 6.55 (t,J F-H = 73.4 Hz, 1H), 6.07-6.12 (m, 1H), 5.14-5.23 (m, 1H), 4.49-4.68 (m, 2H), 3.78-3.79 (m, 3H), 1.48 – 1.54 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 458.05 [M+Na]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (755 mg, 1.74 mmol) 溶於甲醇 (6 mL)，加入Pd/C (76 mg, 10%)，通入氫氣室溫反應19 h，將反應液抽濾，濾液濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到無色液體653 mg，產率86%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.24 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.54 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 6.52 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 1H), 3.78 – 3.79 (m, 3H), 3.34-3.46 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.45 – 1.49 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 460.20 [M+Na]+ .
步驟5：化合物 (2R )-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (650 mg, 1.49 mmol) 溶解於二氯甲烷 (4 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (6 mL)，室溫攪拌1.5 h，除去溶劑，得到淺黃色液體552 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.28-7.34 (m, 3H), 6.86 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.64 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.37 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 338.15 [M+H-HCl]+ .
步驟6：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (2R )-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (550 mg, 1.48 mmol) 溶解在二氯甲烷 (8 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.95 mL, 5.70 mmol)，0℃條件下加入乙醯氯 (0.35 mL, 4.90 mmol)，室溫攪拌4 h後停止反應，加水 (20 mL) 攪拌，二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/4)，得到淺黃色液體586 mg，產率95%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.24-7.314 (m, 3H), 6.85 (t,J F-H = 73.7 Hz, 1H), 6.81 (t,J F-H = 73.7 Hz, 1H), 4.46 – 4.51 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.01-2.07 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 380.10 [M+H]+ .
步驟7：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (530 mg, 1.40 mmol) 溶於四氫呋喃 (8 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (203 mg, 4.8 mmol)，50℃反應2 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=6，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體552 mg，收率92%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.25 – 7.31 (m, 3H), 6.85 (t,J F-H = 73.7 Hz, 1H), 6.81 (t,J F-H = 73.7 Hz, 1H), 4.44 – 4.49 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.54 – 3.64 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00-2.08 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 366.15 [M+H]+ .
步驟8：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (500 mg, 1.37 mmol)，6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯鹽酸鹽 (415 mg, 1.64 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1.3 g, 6.80 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (280 mg, 2.06 mmol) 溶於二氯甲烷 (15 mL) 中，0℃條件下滴加N ,N -二異丙基乙胺 (1.4 mL, 8.5 mmol)，室溫反應16 h，加水洗 (10 mL × 3) 有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到淺黃色固體482 mg，收率66%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.02 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.14 – 7.24 (m, 3H), 6.55 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 6.52 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.76 (m, 3H), 4.47 (q= 7.1 Hz, 2H), 3.99 – 4.04 (m, 1H), 3.62 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 – 3.45 (m, 1H), 2.61 – 2.68 (m, 1H), 2.42 – 2.50 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 528.15 [M+H]+ .
步驟9：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 (470 mg, 0.39 mmol) 溶於四氫呋喃 (8 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (183 mg, 4.36 mmol)，50℃反應2 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=6，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體426 mg，收率95%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 – 7.32 (m, 3H), 6.85 (t,J F-H = 73.8 Hz, 1H), 6.81 (t,J F-H = 73.8 Hz, 1H), 4.53 – 4.73 (m, 3H), 4.11 – 4.17 (m, 1H), 3.66 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 3.55 – 3.60 (m, 1H), 2.70 – 2.76 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 – 2.15 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 500.10 [M+H]+ .
步驟10：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺 的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (80 mg, 0.16 mmol)，二甲胺鹽酸鹽 (66 mg, 0.81 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (151 mg, 0.79 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.27 mL, 1.60 mmol)，室溫反應10 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體52 mg，收率61%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (br.s, 1H), 7.47 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 – 7.25 (m, 3H), 6.56 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 6.53 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 4.51 – 4.67 (m, 3H), 3.99 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.58 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.34 – 3.43 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.58 – 2.65 (m, 1H), 2.42 – 2.50 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ (ppm):171.3, 169.8, 168.8, 156.0, 153.9, 142.4, 141.3, 138.51, 137.7, 125.3, 122.6, 122.2, 121.6, 118.3, 115.7, 113.1, 59.9, 54.7, 44.7, 43.3, 39.0, 35.6, 35.5, 22.6.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 527.15 [M+H]+ .
實施例47：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (487 mg, 1.25 mmol)，碳酸鉀 (364 mg, 2.63 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，室溫下向此溶液中加入環戊基溴 (303 mg, 2.03 mmol)，70℃下反應5 h，加水洗 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (15 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淡黃色液體273 mg，收率47%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.09 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.18-3.267 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 3H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 478.30 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (412 mg, 0.88 mmol) 溶解於二氯甲烷 (4 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (3 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到無色液體269 mg，收率76%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 356.20 [M+H-HCl]+ .
步驟3：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (2R )-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (269 mg, 0.76 mmol) 溶解在二氯甲烷 (6 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.5 mL, 3.0 mmol)，0℃條件下滴加乙醯氯 (0.2 mL, 3.0 mmol)，室溫攪拌4 h後停止反應，加入50 mL水洗，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到淺黃色液體213 mg，收率70%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 6.94 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.94 (m, 1H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.06 - 4.09 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.83 - 1.91 (m, 3H), 1.68 - 1.77 (m, 4H), 1.54 - 1.62 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 398.25 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (213 mg, 0.54 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (113 mg, 2.69 mmol)，50℃反應2 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淡黃色液體197 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.94 (m, 1H), 4.21 - 4.25 (m, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 1H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 2.63 - 2.69 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 3H), 1.67 - 1.78 (m, 4H), 1.53 - 1.63 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 384.10 [M+H]+ .
步驟5：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (197 mg, 0.51 mmol)，6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯鹽酸鹽 (164 mg, 0.76 mmol)，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (213 mg, 1.11 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (106 mg, 0.78 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.6 mL, 4.0 mmol)，室溫攪拌7 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到淡黃色固體231 mg，收率82%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.65-8.68 (m, 1H), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 7.67 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.89 (m, 1H), 4.85 - 4.90 (m, 1H), 4.29 - 4.52 (m, 5H), 4.04 - 4.10 (m, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 2H), 2.60 - 2.67 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.85 - 1.94 (m, 3H), 1.66 -1.78 (m, 4H), 1.52 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (t,J = 7.1 Hz, 3H)
MS (ESI, pos.ion) m/z: 546.30 [M+H]+ .
步驟6：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 的合成
將化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 (231 mg, 0.42 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (4 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (96 mg, 1.71 mmol)，50℃反應2 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淡黃色固體215 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.67 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.24 (m, 1H), 6.95 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 4.88 - 4.92 (m, 1H), 4.35 - 4.53 (m, 3H), 4.08 - 4.10 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 2H), 2.60 - 2.67 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.85 - 1.94 (m, 3H), 1.67 - 1.77 (m, 4H), 1.54 - 1.63 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.25 [M+H]+ .
步驟7：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (76 mg, 0.15 mmol)，二甲胺鹽酸鹽 (45 mg, 1.0 mmol)，1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (86 mg, 0.45 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.31 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌20 h，加水洗 (50 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體37 mg，收率46%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.56 - 8.86 (m, 1H), 7.80 - 7.92 (m, 1H), 7.47 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.01 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.91 (m, 1H), 4.84 - 4.97 (m, 1H), 4.30 - 4.52 (m, 3H), 4.02 - 4.26 (m, 1H), 3.39 - 3.57 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.56 - 2.71 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.83 - 1.94 (m, 3H), 1.67 - 1.77 (m, 4H), 1.54 - 1.63 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 545.30 [M+H]+ .
實施例48：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(乙氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯 (489 mg, 1.26 mmol)，碳酸鉀 (364 mg, 2.63 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，室溫下向此溶液中加入碘乙烷 (0.2 mL, 3.0 mmol)，70℃下反應3 h，加水洗 (50 mL)，然後乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淡黃色液體323 mg，收率62%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 1H), 4.10 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 3.65 - 3.72 (m, 3H), 3.39 - 3.47 (m, 1H), 3.16 - 3.26 (m, 1H), 2.58 - 2.69 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 1.39 - 1.40 (m, 3H), 1.33 - 1.35 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 438.20 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (323 mg, 0.58 mmol) 溶解於二氯甲烷 (4 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (3 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到淡黃色液體175 mg，收率94%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 316.10 [M+H-HCl]+ .
步驟3：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 的合成
將化合物 (2R )-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (175 mg, 0.56 mmol) 溶解在二氯甲烷 (6 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，0℃條件下滴加乙醯氯 (0.1 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌16 h後停止反應，加入水 (50 mL) 有機相，水相用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到淺黃色液體166 mg，收率84%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 358.10 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (166 mg, 0.46 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (113 mg, 2.69 mmol)，50℃反應2 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=1，再用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淡黃色液體149 mg，收率93%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 344.20 [M+H]+ .
步驟5：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(乙氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-(乙氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (67 mg, 0.20 mmol)，6-(氨基甲基)-N ,N -二甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (96 mg, 0.54 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (88 mg, 0.46 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (56 mg, 0.41 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌16 h，加水洗 (50 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體56 mg，收率57%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.61 - 8.83 (m, 1H), 7.81 - 7.92 (m, 1H), 7.31 - 7.52 (m, 2H), 7.04 - 7.16 (m, 2H), 7.01 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.56 (m, 3H), 3.99 - 4.21 (m, 3H), 3.39 - 3.56 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 1.28 - 1.38 (m, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 505.20 [M+H]+ .
實施例49：化合物6-((2R -1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基-d6 -吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (90 mg, 0.18 mmol)，N ,N -二甲基-d6 -胺鹽酸鹽 (77 mg, 0.88 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (173 mg, 0.9 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (48 mg, 0.35 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應12 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 25/1)，得到白色固體68 mg，收率70%。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.93 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.49 – 4.65 (m, 3H), 4.10 – 4.13 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.66 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 – 3.56 (m, 1H), 2.68 – 2.72 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 – 2.21 (m, 1H), 1.32 – 1.39 (m, 1H), 0.63 – 0.67 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 537.25 [M+H]+ .
實施例50：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二甲基-d6 -吡啶醯胺
步驟1：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
將 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (630 mg, 1.63mmol)，1,1-二氘代環丙基甲醇 (247 mg, 3.33mmol)，三苯基膦 (1.08g, 14.12mmol) 溶解在乾燥的四氫呋喃 (10mL) 溶液中，冰浴條件下緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯 (247 mg, 3.33mmol)，室溫反應4 h，加入水 (20mL)，再用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，減壓濃縮，經矽膠柱層析色譜分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到無色液體653 mg，收率90%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm):7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 – 6.83 (m, 2H), 6.61 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.94 – 5.00 (m, 1H), 4.32 – 4.42 (m, 1H), 3.94 – 4.08 (m, 1H), 3.78 – 3.79 (m, 3H), 3.40 – 3.47 (m, 1H), 3.29 – 3.38 (m, 1H), 2.62 – 2.70 (m, 1H), 1.98 – 2.09 (m, 1H), 1.45 – 1.48 (m, 9H), 0.64 – 0.68 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 466.10 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (400 mg, 0.9 mmol) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (10 mL)，室溫反應3 h，除去溶劑，得到淺黃色黏稠固體314 mg，收率92%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.60 – 4.64 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 – 3.83 (m, 1H), 3.63 – 3.71 (m, 1H), 3.32 – 3.39 (m, 1H), 2.82 – 2.89 (m, 1H), 2.20 – 2.29 (m, 1H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 0.62 – 0.68 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 344.10 [M+H-HCl]+ .
步驟3：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (2R )-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(343 mg, 0.91 mmol) 溶解在二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.0 mL, 6.1 mmol)，0℃條件下加入乙醯氯 (0.3 mL, 4.0 mmol)，室溫攪拌16 h後停止反應，加水溶液洗有機相 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到無色液體222 mg，產率63%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 – 6.84 (m, 2H), 6.63 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.52 (m, 1H), 3.93 – 3.98 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.38 – 3.47 (m, 2H), 2.64 – 2.71 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.02 – 2.07 (m, 1H), 1.27 – 1.33 (m, 1H), 0.65 – 0.70 (m, 2H), 0.36 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 386.50 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (217 mg, 0.56 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (121 mg, 2.88 mmol)，50℃反應1 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淺黃色液體208 mg，收率99%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 – 6.93 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.47 (m, 1H), 4.08 – 4.15 (m, 1H), 3.49 – 3.56 (m, 1H), 3.56 – 3.64 (m, 1H), 2.72 – 2.78 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00 – 2.08 (m, 1H), 1.28 – 1.346 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 372.10 [M+H]+ .
步驟5：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (205 mg, 0.55 mmol)，6-(氨基甲基)吡啶甲酸乙酯鹽酸鹽 (267 mg, 1.09 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (523 mg, 2.73 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (158 mg, 1.16 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.7 mL, 4.0 mmol)，室溫反應17 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色黏稠固體267 mg，產率90%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.02 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.77 (m, 3H), 4.47 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.62 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.29 – 3.41 (m, 1H), 2.58 – 2.65 (m, 1H), 2.39 – 2.48 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 – 1.31 (m, 1H), 0.64 – 0.68 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 534.70 [M+H]+ .
步驟6：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸乙酯 (267 mg, 0.5 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (101 mg, 2.5 mmol)，50℃反應1 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=6，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到242 mg淺黃色固體，產率95%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 506.70 [M+H]+ .
步驟7：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺基)甲基)-N ,N -二甲基-d6 -吡啶醯胺 的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (94 mg, 0.18 mmol)，N ,N -二甲基-d6 -胺鹽酸鹽(77 mg, 0.88 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (173 mg, 0.91 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (48 mg, 0.35 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應18 h，加水 (15 mL)，二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 25/1)，得到白色固體42 mg，產率42%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.90 – 7.95 (m, 1H), 7.60 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 – 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.65 (m, 3H), 4.07 – 4.15 (m, 1H), 3.63 – 3.69 (m, 1H), 3.47 – 3.57 (m, 1H), 2.65 – 2.74 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 – 2.13 (m, 1H), 1.24 – 1.37 (m, 1H), 0.60 – 0.68 (m, 2H), 0.34 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 539.30 [M+H]+ .
實施例51：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環丙基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.2 mmol)，環丙胺 (43 mg, 0.6 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.0 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (45 mg, 0.33 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.9 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體59 mg，收率52%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.96 (br.s, 1H), 8.77 (br.s, 1H), 8.14 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.85 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 – 4.71 (m, 2H), 3.94 – 4.00 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 – 3.47 (m, 1H), 3.29 – 3.38 (m, 1H), 2.99 – 3.06 (m, 1H), 2.82 – 2.90 (m, 1H), 2.47 – 2.54 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.23 – 1.37 (m, 3H), 0.80 – 0.92 (m, 2H), 0.62 – 0.70 (m, 2H), 0.33 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 543.20 [M+H]+ .
實施例52：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環丙基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (80 mg, 0.16 mmol)，N -甲基環丙胺 (35 mg, 0.33 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (154 mg, 0.8 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (33 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應5 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體71 mg，收率63%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.77 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (br.s, 1H), 7.42 – 7.44 (m, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.67 (m, 3H), 3.93 – 3.97 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 – 3.38 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.97 – 3.07 (m, 1H), 2.43 – 2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.24 – 1.37 (m, 1H), 0.62 – 0.71 (m, 2H), 0.47 – 0.55 (m, 2H), 0.31 – 0.42 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 557.20 [M+H]+ .
實施例53：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環己基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.20 mmol)，N -甲基環己胺 (46 mg, 0.41 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (196 mg, 1.02 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體39 mg，收率32%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.73 – 7.79 (m, 1H), 7.35 – 7.44 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.48 – 4.67 (m, 3H), 3.90 – 3.98 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 3.53 – 3.61 (m, 1H), 3.35 – 3.45 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.83(s, 1H), 2.51 – 2.62 (m, 1H), 2.39 – 2.50 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.69 – 1.83 (m, 4H), 1.44 – 1.60 (m, 4H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 1.02 – 1.19 (m, 2H), 0.63 – 0.70 (m, 2H), 0.34 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 599.20 [M+H]+ .
實施例54：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -((5-氟吡啶-2-基)甲基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.21 mmol)，1-(5-氟吡啶-2-基)-N -甲基甲胺 (57 mg, 0.41 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (40 mg, 0.29 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.0 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體47 mg，收率37%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.38 – 8.42 (m, 1H), 7.72 – 7.80 (m, 1H), 7.34 – 7.54 (m, 4H), 7.10 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.77 – 4.85 (m, 2H), 4.47 – 4.61 (m, 3H), 3.84 – 3.94 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 – 3.56 (m, 1H), 3.26 – 3.36 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.40 – 2.56 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.24 – 1.34 (m, 1H), 0.61 – 0.66 (m, 2H), 0.31 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 626.20 [M+H]+ .
實施例55：化合物 (2R )-1-乙醯基-N -(3-(環己基(甲基)氨甲醯基)苯甲基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物3-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)苯甲酸 (97 mg, 0.19 mmol)，N -甲基環己基胺 (76 mg, 0.67 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (103 mg, 0.53 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (69 mg, 0.50 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌17 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體63 mg，收率54%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.31-7.38 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.05 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 3H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.37-3.51 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.40-1.61 (m, 6H), 1.22-1.28 (m, 3H), 0.80-0.87 (m, 2H), 0.52-0.62 (m, 2H), 0.30-0.37 (m, 2H).
實施例56：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -(四氫-2H -吡喃-4-基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -甲基四氫-2H -吡喃-4-胺 (93 mg, 0.81 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到74 mg白色固體，產率62%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.91 – 7.94 (m, 1H), 7.57 – 7.63 (m, 1H), 7.41 – 7.45 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 – 6.94 (m, 1H), 6.56 – 6.92 (m, 1H), 4.45 – 4.59 (m, 3H), 4.09 – 4.13 (m, 1H), 3.98 – 4.05 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.69 – 3.79 (m, 1H), 3.66 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 – 3.56 (m, 2H), 3.20 – 3.26 (m, 1H), 3.01 (s, 1.5H), 2.84 (s, 1.5H), 2.65 – 2.74 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 – 2.13 (m, 1H), 1.82 – 2.01 (m, 3H), 1.60 – 1.76 (m, 2H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 0.62 – 0.66 (m, 2H), 0.37 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 601.30 [M+H]+ .
實施例57：化合物 (2R )-1-乙醯基-N -((6-(氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.20 mmol)，氮雜環丁烷 (96 mg, 1.68 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (156 mg, 0.81 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (87 mg, 0.64 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌18 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到淡黃色固體5 mg，收率5%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.89 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.52 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 3H), 4.03-4.07 (m, 3H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.28-1.31 (m, 1H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.30-0.34 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 543.20 [M+H]+ .
實施例58：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (94 mg, 0.18 mmol)，四氫吡咯 (69 mg, 0.97 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (86 mg, 0.45 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (52 mg, 0.38 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.0 mmol)，室溫攪拌7 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體48 mg，收率46%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.59 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 4.41-4.53 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 4H), 1.23-1.26 (m, 1H), 0.54-0.59 (m, 2H), 0.33-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 557.40 [M+H]+ .
實施例59：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (103 mg, 0.20 mmol)，哌啶 (68 mg, 0.80 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (154 mg, 0.80 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (86 mg, 0.63 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌20 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體75 mg，收率64%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.59 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.33-4.43 (m, 3H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 4H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 1H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.30-0.35 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 571.40 [M+H]+ .
實施例60：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (103 mg, 0.20 mmol)，嗎啉 (75 mg, 0.86mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (165 mg, 0.86 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (86 mg, 0.62 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌14 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體72 mg，收率61%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.60 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 3H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.60-3.66 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.25-1.29 (m, 1H), 0.54-0.60 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 573.25 [M+H]+ .
實施例61：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (92 mg, 0.18 mmol)，1-甲基哌嗪 (89 mg, 0.89mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (163 mg, 0.85 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (89 mg, 0.65 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌14 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到淡黃色固體67 mg，收率63%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.61 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 4H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.40-2.451 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 0.54-0.60 (m, 2H), 0.31-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 586.20 [M+H]+ .
實施例62：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物 ((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物 (6-溴吡啶-2-基)甲胺 (1.0 g, 5.4 mmol) 溶解於二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (3.0 mL, 18.0 mmol)，在0℃下加入二叔丁基二碳酸酯 (1.5 mL, 6.5 mmol)，攪拌20 min轉移至室溫反應5 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到白色固體1.42 g，收率92%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.73 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.30 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 233.10 [M-55]+ .
步驟2：化合物 ((6-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物 ((6-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (198 mg, 0.69 mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H -吡唑 (153 mg, 0.74 mmol)、碳酸鈉 (232 mg, 2.19 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (29 mg, 0.04 mmol) 溶於無水1,4-二氧六環 (6 mL) 中，排除空氣，通入氮氣，在100℃下反應18 h，加水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淡黃色液體143 mg，收率72%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.86 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 289.15 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (6-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽的合成
將化合物 ((6-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (112 mg, 0.39 mmol) 溶解於二氯甲烷 (2 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (3 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到淡黃色固體71 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.48-8.63 (m, 2H), 7.96 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 6.84 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 189.30 [M+H-HCl]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (92 mg, 0.25 mmol)，化合物 (6-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 (811-3) (103 mg, 0.55 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (150 mg, 0.78 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (71 mg, 0.52 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌6 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體67 mg，收率50%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.62 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.04 (t,J F-H = 75.0 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.38-4.53 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.90 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.23-1.26 (m, 1H), 0.50-0.61 (m, 2H), 0.28-0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 540.15 [M+H]+ .
實施例63：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (91 mg, 0.25 mmol)，化合物 (6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 (96 mg, 0.51 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (153 mg, 0.79 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (71 mg, 0.52 mmol)溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌6 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體53 mg，收率39%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.55 (br.s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.31-4.48 (m, 3H), 4.00-4.20 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 5H), 3.40-3.57 (m, 2H), 2.56-2.74 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 1H), 0.49-0.65 (m, 2H), 0.27-0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 540.20 [M+H]+ .
實施例64：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -苯基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.19 mmol)，N -甲基苯胺 (578 mg, 0.53 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1925 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (40 mg, 0.29 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.13 mL, 0.79 mmol)，室溫反應18 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體41 mg，收率36%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.48 – 7.61 (m, 1H), 7.09 – 7.26 (m, 8H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.430 – 4.55 (m, 1H), 4.31 – 4.45 (m, 2H), 3.87 – 3.96 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 – 3.61 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.26 – 3.41 (m, 1H), 2.50 – 2.61 (m, 1H), 2.28 – 2.39 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.24 – 1.37 (m, 1H), 0.60 – 0.66 (m, 2H), 0.30 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 593.25 [M+H]+ .
實施例65：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -(4-甲基苯基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -甲基-4-甲基苯胺 (62 mg, 0.51 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (251 mg, 1.31 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (183 mg, 1.42 mmol)，室溫反應22 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體84 mg，產率69%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.52 (br.s, 1H), 7.10 - 7.27 (m, 4H), 6.86 - 7.00 (m, 5H), 6.61 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.50 (m, 3H), 3.87 - 3.94 (m, 3H), 3.53 - 3.65 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 - 3.42 (m, 1H), 2.50 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.40 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.26 - 1.35 (m, 1H), 0.60 - 0.72 (m, 2H), 0.29 - 0.45 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 607.40 [M+H]+ .
實施例66：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R)-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.20 mmol)，4-氟-N -甲基苯胺 (50 mg, 0.40 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (40 mg, 0.29 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到49 mg白色固體，收率39%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.55 – 7.68 (m, 1H), 7.28 – 7.43 (m, 1H), 7.04 – 7.17 (m, 4H), 6.84 – 6.98 (m, 4H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.40 – 4.51 (m, 3H), 3.86 – 3.98 (m, 1H), 3.88 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 – 3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28 – 3.43 (m, 1H), 2.49 – 2.60 (m, 1H), 2.36 – 2.48 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.26 – 1.36 (m, 1H), 0.66 – 0.70 (m, 2H), 0.33 – 0.342 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 611.30 [M+H]+ .
實施例67：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(2,4-二氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (86 mg, 0.17 mmol)，2,4-二氟-N -甲基苯胺 (41 mg, 0.29 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (173 mg, 0.90 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (48 mg, 0.35 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到33 mg白色固體，收率30%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.60 – 7.66 (m, 1H), 7.44 – 7.52 (m, 1H), 7.18 (d,J = 7.5Hz, 1H), 7.06 – 7.13 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.0Hz, 1H), 6.69 – 6.76 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.45 – 4.58 (m, 1H), 4.25 – 4.38 (m, 2H), 3.88 – 3.98 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.56 (d,J = 10.4Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25 – 3.41 (m, 1H), 2.48 – 2.62 (m, 1H), 2.34 – 2.44 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.24 – 1.36 (m, 1H), 0.62 – 0.66 (m, 2H), 0.32 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 629.30 [M+H]+ .
實施例68：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-((2-環丙基丙烷-2-基)氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物 (R )-1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸 的合成
將化合物 (R )-1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸甲酯 (1.8 g, 0.56 mmol) 溶於四氫呋喃 (15 mL) 和水 (8 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (964 mg，23 mmol)，50℃反應2 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淺黃色固體1.6 g，收率94%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.49 – 7.51 (m, 2H), 7.38 – 7.42 (m, 2H), 7.29 – 7.32 (m, 2H), 7.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 – 7.11 (m, 1H), 6.78 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.31 – 6.34 (m, 1H), 5.39 – 5.42 (m, 0.3H), 5.22 – 5.25 (m, 0.7H), 5.22 (s, 2H), 4.75 – 4.82 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.07 (s, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 404.05 [M+H]+ .
步驟2：化合物 (R )-6-((1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物 (R )-1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸 (200 mg, 0.50 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (889-1) (181 mg, 0.54 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (476 mg, 2.48 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (136 mg, 1.00 mmol)溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.6 mL, 4.0 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (20 mL) 攪拌，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到301 mg白色固體，收率94%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.37 – 7.47 (m, 6H), 7.16 – 7.22 (m, 2H), 7.00 – 7.12 (m, 4H), 6.86 – 6.98 (m, 3H), 6.60 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.17 – 6.20 (m, 1H), 5.30 – 5.36 (m, 0.7H), 5.19 – 5.23 (m, 0.3H), 5.17 (s, 2H), 4.61 – 4.78 (m, 2H), 4.29 – 4.49 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.22 (s, 2H), 2.07 (s, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 645.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺 的合成
將化合物 (R )-6-((1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺 (301 mg, 0.47mmol) 溶於甲醇 (10 mL)，加入Pd/C (33 mg, 10%)，通入氫氣室溫反應8 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 25/1)，得到白色固體227 mg，收率87%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.54 – 7.58 (m, 1H), 7.17 – 7.24 (m, 2H), 7.00 – 7.14 (m, 4H), 6.92 – 6.98 (m, 2H), 6.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t,J F-H = 74.4 Hz, 1H), 4.55 – 4.63 (m, 0.4H), 4.43 – 4.53 (m, 2H), 4.28 – 4.33 (m, 0.6H), 4.13 – 4.16 (m, 0.4H), 3.92 – 3.96 (m, 0.7H), 3.61 – 3.65 (m, 1H), 3.52 – 3.54 (m, 3H), 3.29 – 3.40 (m, 1H), 2.81 – 2.86 (m, 0.3H), 2.55 – 2.61 (m, 0.7H), 2.32 – 2.39 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.08 (s, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 557.15 [M+H]+ .
步驟4：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-((2-環丙基丙烷-2-基)氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺 (112 mg, 0.20mmol)，1-環丙基-1-甲基乙醇 (60 mg, 0.60mmol)，三苯基膦 (101 mg, 0.50mmol)溶解在乾燥的四氫呋喃 (10mL) 溶液中，冰浴條件下緩慢加入偶氮二甲醯胺 (100 mg, 0.58mmol)，30℃反應12 h，加入水 (10mL)，用乙酸乙酯 (5 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體56 mg，收率43%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.57 – 7.65 (m, 1H), 7.31 – 7.38 (m, 1H), 7.17 – 7.20 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 – 7.09 (m, 3H), 7.00 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 – 6.96 (m, 2H), 6.58 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.50 – 4.54 (m, 1H), 4.36 – 4.44 (m, 2H), 3.95 – 3.98 (m, 1H), 3.57 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.31 – 3.39 (m, 1H), 3.54 – 3.59 (m, 1H), 3.38 – 3.46 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.16 – 1.23 (m, 1H), 0.48 – 0.51 (m, 2H), 0.38 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 661.15 [M+Na]+ .
實施例69：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (510 mg, 1.32 mmol) 溶於乾燥的四氫呋喃 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入60%氫化鈉 (71 mg, 1.78 mmol)，室溫反應30 min，冰浴中加入碘甲烷-d3 (382 mg, 2.64 mmol)，室溫反應7 h後停止，緩慢加冰水 (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，減壓濃縮，進行矽膠柱層析色分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到無色液體127 mg，產率24%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 – 6.85 (m, 2H), 6.54 (t,J F-H = 75.2 Hz, 1H), 4.34 – 4.44 (m, 1H), 4.06 – 4.10 (m, 0.6H), 3.95 – 3.99 (m, 0.4H), 3.79 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 3.43 – 3.49 (m, 1H), 3.33 – 3.39 (m, 1H), 2.64 – 2.72 (m, 1H), 2.01 – 2.12 (m, 1H), 1.46 – 1.49 (m, 9H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 349.20 [M-55]+ .
步驟2：化合物 (2R )-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (123 mg, 0.30 mmol) 溶解於二氯甲烷 (6 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (5 mL)，室溫反應1 h，除去溶劑，得到無色液體102 mg，產率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.71 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 4.61 – 4.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 – 3.84 (m, 1H), 3.68 – 3.75 (m, 1H), 3.36 – 3.41 (m, 1H), 2.84 – 2.90 (m, 1H), 2.22 – 2.31 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 305.15 [M+H-HCl]+ .
步驟3：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基) 吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (2R )-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (100 mg, 0.29 mmol) 溶解在二氯甲烷 (3 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，乙醯氯 (69 mg, 0.88 mmol)，室溫反應4 h後停止，加水 (15 mL)，二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析色譜分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到淺黃色液體93 mg，產率91%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 – 6.83 (m, 1H), 6.55 (t,J F-H = 75.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.53 (m, 1H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.48 (m, 1H), 2.66 – 2.73 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 – 2.10 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 347.10 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-羧酸 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (92 mg, 0.27 mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (56 mg, 1.34 mmol)，50℃反應30 min後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淺黃色液體87 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.44 – 4.49 (m, 1H), 4.09 – 4.15 (m, 1H), 3.49 – 3.56 (m, 1H), 3.58 – 3.65 (m, 1H), 2.73 – 2.80 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 – 2.10 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 333.10 [M+H]+ .
步驟5：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-羧酸 (45 mg, 0.14 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (889-1) (61 mg, 0.18 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (132 mg, 0.69 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (36 mg, 0.26 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.16 mL, 0.97 mmol)，室溫反應11 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體37 mg，產率47%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.52 – 7.67 (m, 1H), 7.34 (br.s, 1H), 7.00 – 7.20 (m, 5H), 6.83 – 6.99 (m, 4H), 6.55 (t,J F-H = 75.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.57 (m, 1H), 4.32 – 4.47 (m, 2H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.60 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.30 – 3.45 (m, 1H), 2.52 – 2.62 (m, 1H), 2.39 – 2.48 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 574.35 [M+H]+ .
實施例70：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘代)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (90 mg, 0.18 mmol)，4-氟-N -甲基苯 (44 mg, 0.35 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (172 mg, 0.9 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (49 mg, 0.36 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.21 mL, 1.3 mmol)，室溫反應18 h，加水 (15 mL)，二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體46 mg，產率43%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.63 – 7.77 (m, 1H), 7.34 – 7.48 (m, 1H), 7.08 – 7.28 (m, 5H), 6.90 – 7.02 (m, 3H), 6.74 (t,J F-H = 75.2 Hz, 1H), 4.38 – 4.53 (m, 2H), 4.21 – 4.32 (m, 1H), 4.06 – 4.15 (m, 1H), 3.62 – 3.67 (m, 1H), 3.37 – 3.54 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.61 – 2.75 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.99 – 2.13 (m, 1H), 1.26 – 1.40 (m, 1H), 0.60 – 0.68 (m, 2H), 0.32 – 0.44 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 613.80 [M+H]+ .
實施例71：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (80 mg, 0.16 mmol)，4-氟-N -甲基苯胺 (26 mg, 0.21 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (151 mg, 0.79 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.13 mL, 0.79 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體81 mg，收率83%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.56 – 7.65 (m, 1H), 7.31 – 7.38 (m, 1H), 7.17 – 7.25 (m, 3H), 7.05 – 7.14 (m, 3H), 6.91 – 6.98 (m, 2H), 6.56 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 6.53 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.60 (m, 1H), 4.34 – 4.48 (m, 2H), 3.97 – 4.01 (m, 1H), 3.58 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.30 – 3.45 (m, 1H), 2.55 – 2.60 (m, 1H), 2.38 – 2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 607.20 [M+H]+ .
實施例72：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將 (R )-1-叔丁基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (320 mg, 0.9mmol)，5-溴-2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂 (475 mg, 2.0mmol)，磷酸鉀 (1.1g, 5.2mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (26 mg) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (8 mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應12 h，冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物加入水 (20mL)，用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到淺褐色液體324 mg，產率93%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm):7.14 (s, 1H), 7.05 – 7.11 (m, 2H), 6.05 – 6.07 (m, 0.4H), 6.00 – 6.02 (m, 0.6H), 5.20 – 5.23 (m, 0.4H), 5.12 – 5.15 (m, 0.6H), 4.50 – 4.67 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.54 (s, 3.4H), 1.48 (s, 5.6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 406.00 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (320 mg, 0.83mmol) 溶於甲醇 (8mL)，加入Pd/C (32 mg)，通入氫氣室溫反應5 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮，得到無色液體306 mg，產率95%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 6.95 – 7.03 (m, 3H), 4.33 – 4.43 (m, 1H), 4.04 – 4.10 (m, 0.6H), 3.94 – 4.00 (m, 0.4H), 3.79 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.42 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 3.32 – 3.41 (m, 1H), 2.64 – 2.71 (m, 1H), 2.00 – 2.09 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 408.10 [M+Na]+ .
步驟3：化合物 (2R )-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (300 mg, 0.78 mmol) 溶解於二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (5 mL)，室溫反應1 h，除去溶劑，得到白色固體248 mg，產率99%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 7.20 – 7.22(m, 1H), 7.16 – 7.18 (m, 1H), 4.61 – 4.66 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 – 3.85 (m, 2H), 3.34 – 3.38 (m, 1H), 2.84 – 2.91 (m, 1H), 2.20 – 2.28 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 286.00 [M+H-HCl]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 的合成
將化合物 (2R )-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (245 mg, 0.76 mmol) 溶解在二氯甲烷 (6 mL)中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.63 mL, 3.8 mmol) 和乙醯氯 (181 mg, 2.3 mmol)，室溫攪拌3 h後停止，加水 (15 mL)，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析色譜分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到淺黃色液體221 mg，產率88%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 6.95 – 7.05 (m, 3H), 6.55 (t,J F-H = 75.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.53 (m, 1H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.42 – 3.51 (m, 1H), 2.66 – 2.73 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 – 2.10 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 328.20 [M+H]+ .
步驟5：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (220 mg, 0.67 mmol) 溶於四氫呋喃 (3 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (56 mg, 1.34 mmol)，50℃反應30 min後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淺黃色液體207 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.26 (s, 1H), 7.14 – 7.19(m, 2H), 4.44 – 4.48 (m, 1H), 4.09 – 4.15 (m, 1H), 3.56 – 3.63 (m, 2H), 2.74 – 2.80 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.00 – 2.08 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 314.20 [M+H]+ .
步驟6：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.19 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (889-1) (77 mg, 0.23 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (182 mg, 0.95 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (52 mg, 0.38 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.22 mL, 1.3 mmol)，室溫反應11 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析色譜分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體64 mg，再經過高效液相色譜製備分離得到白色固體39 mg，收率36%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.50 – 7.63 (m, 2H), 7.19 – 7.28 (m, 1H), 7.13 – 6.92 (m, 7H), 4.53 – 4.57 (m, 1H), 4.34 – 4.47 (m, 2H), 3.93 – 3.98 (m, 1H), 3.57 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.35 – 3.49 (m, 1H), 2.55 – 2.62 (m, 1H), 2.33 – 2.47 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 555.85 [M+H]+ .
實施例73：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (300 mg, 0.85mmol)，N -(5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺醯基)苯基)-N -(環丙基甲基)羥胺 (334 mg, 0.86mmol)，磷酸鉀 (721 mg, 3.40mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (24 mg) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (8 mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應3 h，冷卻至室溫，減壓濃縮，剩餘物加入水 (20mL)，用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 5/1)，得到淺黃色液體381 mg，產率84%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm):7.14 – 7.15 (m, 1H), 6.53 (t,JF-H = 73.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.19 – 6.21 (m, 0.7H), 6.10 – 6.12 (m, 0.3H), 5.19 – 5.23 (m, 0.3H), 5.14 – 5.17 (m, 0.7H), 4.58 – 4.67 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.03 – 3.05 (m, 3H), 2.95 – 2.98 (m, 2H), 1.45 – 1.53 (m, 9H), 1.08 – 1.16 (m, 1H), 0.60 – 0.65 (m, 2H), 0.26 – 0.30 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 533.90 [M+H]+ .
步驟2：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯 (380 mg, 0.71mmol) 溶於甲醇 (8mL)，加入Pd/C (32 mg, 10%)，通入氫氣室溫反應24 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到無色液體226 mg，產率59%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.01 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.48 (t,JF-H = 73.6 Hz, 1H), 4.33 – 4.42 (m, 2H), 3.92 – 4.04 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.64 – 3.73 (m, 1H), 3.43 – 3.50 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.96 – 3.00 (m, 2H), 2.67 – 2.75 (m, 1H), 1.96 – 2.04 (m, 1H), 1.48 (s, 3.4H), 1.45 (s, 5.6H), 1.07 – 1.14 (m, 1H), 0.60 – 0.64 (m, 2H), 0.27 – 0.31 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 535.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (221 mg, 0.41 mmol) 溶解於二氯甲烷 (3 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (6 mL)，室溫反應1 h，除去溶劑，得到白色固體191 mg，產率98%。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.30 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.99 (t,JF-H = 72.8 Hz, 1H), 4.65 – 4.68 (m, 1H), 4.05 – 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 – 3.86 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 – 3.41 (m, 1H), 3.21 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 – 2.88 (m, 1H), 2.29 – 2.35 (m, 1H), 1.15 – 1.20 (m, 1H), 0.64 – 0.67 (m, 2H), 0.35 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 435.05 [M+H-HCl]+ .
步驟4：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成
將化合物 (2R )-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (190 mg, 0.41 mmol) 溶解在二氯甲烷 (6 mL) 中，在冰浴中加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.41 mL, 2.5 mmol) 和乙醯氯 (96 mg, 1.22 mmol)，室溫攪拌40min後停止，加水 (15 mL)，用二氯甲烷 (15 mL × 3) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到無色液體162 mg，產率84%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (t,JF-H = 73.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.52 (m, 1H), 4.33 – 4.40 (m, 1H), 3.98 – 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 – 3.80 (m, 1H), 3.57 – 3.62 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.37 – 3.41 (m, 1H), 2.98 – 3.02 (m, 2H), 2.64 – 2.71 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 – 2.09 (m, 1H), 1.07 – 1.16 (m, 1H), 0.61 – 0.66 (m, 2H), 0.29 – 0.33 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 477.90 [M+H]+ .
步驟5：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-羧酸的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (153 mg, 0.32 mmol) 溶於四氫呋喃 (4 mL) 和水 (4 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (67 mg, 1.60 mmol)，50℃反應1 h後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=1，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到淺褐色固體133 mg，收率89%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.10 (s, 1H), 6.79 (t,JF-H = 73.8 Hz, 1H), 7.14 – 7.19(m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.45 – 4.49 (m, 1H), 4.05 – 4.13 (m, 1H), 3.80 – 3.89 (m, 1H), 3.61 – 3.73 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05 – 3.08 (m, 2H), 2.71 – 2.78 (m, 1H),2.12 (s, 2H), 2.01 (s, 1H), 2.01 – 2.10 (m, 1H), 1.10 – 1.14 (m, 1H), 0.55 – 0.60 (m, 2H), 0.28 – 0.31 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 463.90 [M+H]+ .
步驟6：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)(羥基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.13 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (51 mg, 0.15 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (124 mg, 0.65 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑(36 mg, 0.26 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應12 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體53 mg，產率58%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.61 (br.s, 1H), 7.33 – 7.46 (m, 1H), 7.16 – 7.24 (m, 1H), 6.98 – 7.09 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.50 (t,J F-H = 74.0 Hz, 1H), 4.35 – 4.83 (m, 4H), 3.97 – 4.07 (m, 1H), 3.63 – 3.74 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.93 – 3.04 (m, 2H), 2.48 – 2.59 (m, 1H), 2.36 – 2.48 (m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.05 – 1.14 (m, 1H), 0.56 – 0.64 (m, 2H), 0.25 – 0.32 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 704.40 [M+H]+ .
實施例74：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -(4-甲氧基苯基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -甲基-4-甲氧基苯胺 (68 mg, 0.50 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (251 mg, 1.31 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (180 mg, 1.39 mmol)，室溫反應22 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到灰色固體73 mg，收率59%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.63 (br.s, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 7.05 - 7.12 (m, 3H), 6.77 - 6.92 (m, 4H), 6.62 (t, J = 75.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.62 (m, 3H), 3.81 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.64 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.33 - 3.57 (m, 1H), 2.50 - 2.78 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.26 - 1.35 (m, 1H), 0.60 - 0.71 (m, 2H), 0.35 - 0.43 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 623.1 0 [M+H]+ .
實施例75：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(2-環丙基丙烷-2-基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，1-環丙基-1-甲基乙胺鹽酸鹽 (59 mg, 0.43 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (191 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應16 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體59 mg，產率50%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.92 – 7.99 (m, 2H), 7.66 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (t,J F-H = 71.4 Hz, 1H), 4.51 – 4.65 (m, 3H), 4.08 – 4.13 (m, 1H), 3.91 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.47 – 3.56 (m, 1H), 2.68 – 2.74 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 – 2.14 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.24 – 1.36 (m, 2H), 0.60 – 0.65 (m, 2H), 0.40 – 0.46 (m, 4H), 0.31 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 585.20 [M+H]+ .
實施例76：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N- (環丙基甲基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (98 mg, 0.19 mmol)，1-環丙基-N -甲基甲胺鹽酸鹽 (，合成方法參見中間體9) (63 mg, 0.52 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (127 mg, 0.66 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (89 mg, 0.65 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL)中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌6h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體46 mg，收率41%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.64 (br.s, 1H), 7.86 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 75.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.30-4.56 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.91 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.52 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 3H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.96 (m, 1H),1.23-1.29 (m, 1H), 0.95-1.06 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.37-0.51 (m, 2H), 0.30-0.36 (m, 2H), 0.22-0.29 (m, 1H), 0.02-0.09 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 571.20 [M+H]+ .
實施例77：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(環己基甲基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -甲基-環己基甲胺 (51 mg, 0.40 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (196 mg, 1.02 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到淺黃色固體39 mg，收率32%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.72 – 7.76 (m, 1H), 7.32 – 7.42 (m, 2H), 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.65 (m, 3H), 3.91 – 3.95 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 – 3.58 (m, 1H), 3.36 – 3.41 (m, 1H), 3.27 – 3.36 (m, 1H), 3.18 – 3.22 (m, 1H), 3.08 (s, 1.5H), 2.98(s, 1.5H), 2.52 – 2.60 (m, 1H), 2.39 – 2.47 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.71 – 1.78 (m, 3H), 1.54 – 1.66 (m, 6H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 1.02 – 1.17 (m, 2H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 613.30 [M+H]+ .
實施例78：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -苄基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (80 mg, 0.16 mmol)，N -甲基苄胺 (38 mg, 0.24 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (155 mg, 0.81 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (32 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體81 mg，收率84%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 – 7.80 (m, 1H), 7.51 – 7.61 (m, 1H), 7.28 – 7.38 (m, 6H), 7.12 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 – 6.90 (m, 2H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.50 – 4.83 (m, 4H), 4.08 – 4.14 (m, 1H), 3.84 – 3.96 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.50 – 3.57 (m, 1H), 3.22 – 3.36 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.42 – 2.61 (m, 1H), 2.25 – 2.39 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.24 – 1.37 (m, 1H), 0.64 – 0.68 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 607.40 [M+H]+ .
實施例79：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(嘧啶-2-基甲基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (80 mg, 0.16 mmol)，2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽 (36 mg, 0.25 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (153 mg, 0.8 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (33 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體71 mg，收率74%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.64 (br.s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.42 (br.s, 1H), 8.09 – 8.16 (m, 1H), 7.77 – 7.87 (m, 1H), 7.36 – 7.44 (m, 1H), 7.09 – 7.18 (m, 2H), 6.81 – 6.91 (m, 2H), 6.60 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.88 – 5.05 (m, 2H), 4.56 – 4.79 (m, 3H), 3.78 – 3.96 (m, 3H), 3.40 – 3.49 (m, 1H), 3.24 – 3.32 (m, 1H), 2.65 – 2.75 (m, 1H), 2.46 – 2.55 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.23 – 1.37 (m, 1H), 0.62 – 0.69 (m, 2H), 0.34 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 595.40 [M+H]+ .
實施例80：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -苄基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (98 mg, 0.19 mmol)，苄胺 (43 mg, 0.4 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.0 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (40 mg, 0.3 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.16 mL, 0.97 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體82 mg，收率71%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.50 (br.s, 1H), 8.68 (br.s, 1H), 8.17 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 – 7.44 (m, 6H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.78 – 4.89 (m, 2H), 4.58 – 4.71 (m, 3H), 3.84 – 3.93 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 – 3.43 (m, 1H), 3.25 – 3.33 (m, 1H), 2.77 – 2.85 (m, 1H), 2.45 – 2.52 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.23 – 1.37 (m, 1H), 0.65 – 0.69 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 593.20 [M+H]+ .
實施例81：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N- (2,4-二氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (96 mg, 0.19 mmol)，1-(2,4-二氟苯基)-N -甲基甲胺 (73 mg, 0.46mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (131 mg, 0.68 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (85 mg, 0.62 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌13 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體52 mg，收率42%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.62 (br.s, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 75.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.71 (m, 2H),  4.31-4.52 (m, 3H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 1H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.31-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 643.20 [M+H]+ .
實施例82：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4-氟苄基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -甲基-4-氟苄胺(55 mg, 0.40 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (196 mg, 1.02 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體37 mg，收率30%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.75 – 7.86 (m, 1H), 7.53 – 7.61 (m, 1H), 7.25 – 7.39 (m, 3H), 7.05 – 7.13 (m, 3H), 6.82 – 6.96 (m, 2H), 6.62 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.48 – 4.73 (m, 4H), 4.11 – 4.19 (m, 0.5H), 3.85 – 3.95 (m, 0.5H), 3.88 ( d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.51 – 3.57 (m, 1H), 3.25 – 3.38 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.27 – 2.60 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.29 – 1.36 (m, 1H), 0.62 – 0.70 (m, 2H), 0.33 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 625.20 [M+H]+ .
實施例83：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N- 甲基-N- ((吡啶-2-基)甲基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (93 mg, 0.18 mmol)，化合物N -甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 (63 mg, 0.52mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (121 mg, 0.63 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (87 mg, 0.64 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌5 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體52 mg，收率46%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.48-8.63 (m, 2H), 7.73-7.91 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.67-4.74 (m, 2H), 4.26-4.50 (m, 3H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.03 (d,J = 3.8 Hz, 3H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.22-1.26 (m, 1H), 0.51-0.60 (m, 2H), 0.30-0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 608.25 [M+H]+ .
實施例84：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N ,N -二環己基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (86 mg, 0.17 mmol)，二環己基胺 (96 mg, 0.53mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (96 mg, 0.50 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (46 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL)中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌13h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體53 mg，收率46%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.51-8.74 (m, 1H), 7.76-7.88 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.03 (t,J F-H = 75.0 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.30-4.52 (m, 3H), 4.02-4.13 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.84-1.99 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.42-1.58 (m, 6H), 1.11-1.32 (m, 5H), 0.84-1.02 (m, 4H), 0.51-0.61 (m, 2H), 0.28-0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 667.30 [M+H]+ .
實施例85：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環己基-N -(環丙基甲基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -(環丙基甲基)環己胺 (60 mg, 0.39 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (40 mg, 0.29 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體59 mg，收率46%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.66 – 7.76 (m, 1H), 7.53 (br.s, 1H), 7.26 – 7.37 (m, 2H), 7.08 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.78 – 6.88 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.45 – 4.61 (m, 3H), 3.85 – 3.96 (m, 3H), 3.50 – 3.60 (m, 1H), 3.34 – 3.45 (m, 1H), 3.22 – 3.35 (m, 2H), 3.07 – 3.21 (m, 1H), 2.50 – 2.64 (m, 1H), 2.30 – 2.44 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.84 – 1.98 (m, 6H), 1.34 – 1.54 (m, 4H), 1.14 – 1.33 (m, 2H), 0.58 – 0.66 (m, 2H), 0.47 – 0.56 (m, 2H), 0.29 – 0.39 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 639.35 [M+H]+ .
實施例86：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (102 mg, 0.20 mmol)，4,4-二氟-N -甲基環己胺鹽酸鹽 (56 mg, 0.30 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (192 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (55 mg, 0.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到色固體82 mg白，收率63%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.71 – 7.82 (m, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.35 – 7.45 (m, 2H), 7.10 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.68 (m, 3H), 3.87 – 3.96 (m, 1H), 3.86 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 – 3.80 (m, 1H), 3.48 – 3.56 (m, 1H), 3.25 – 3.38 (m, 1H), 2.99 (s, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 2.42 – 2.51 (m, 2H), 2.13 – 2.27 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.84 – 1.96 (m, 6H), 1.24 – 1.35 (m, 1H), 0.59 – 0.68 (m, 2H), 0.31 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 635.30 [M+H]+ .
實施例87：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(環丙基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -(環丙基甲基)-4,4-二氟環己胺鹽酸鹽 (68 mg, 0.30 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (193 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.2 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到淺黃色固體101 mg，收率75%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.71 – 7.81 (m, 1H), 7.57 (br.s, 1H), 7.40 – 7.50 (m, 2H), 7.12 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.46 – 4.65 (m, 3H), 3.88 – 3.96 (m, 1H), 3.88 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 3.67 – 3.82 (m, 1H), 3.53 – 3.58 (m, 1H), 3.26 – 3.37 (m, 2H), 3.16 – 3.27 (m, 1H), 2.46 – 2.55 (m, 2H), 2.13 – 2.23 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94 – 2.05 (m, 6H), 1.55 – 1.73 (m, 1H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 0.81 – 0.94 (m, 1H), 0.62 – 0.70 (m, 2H), 0.52 – 0.62 (m, 1H), 0.35 – 0.44 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 675.30 [M+H]+ .
實施例88：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酸 (67 mg, 0.21 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (94 mg, 0.33 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (88 mg, 0.46 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.39 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌17 h，加水洗 (50 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體65 mg，收率52%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.60 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.93 (m, 1H), 7.34 - 7.50 (m, 2H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (t,J F-H = 75.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 6.75 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.53 (m, 3H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 2.71 – 2.78 (m, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 1H), 1.91 - 2.15 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65 - 1.90 (m, 7H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.30 [M+H]+ .
實施例89：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環己基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 (67 mg, 0.20 mmol)，6-(氨基甲基)-N -環己基-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (94 mg, 0.38 mmol，合成方法參考中間體6)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (88 mg, 0.46 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌16 h，加水洗 (50 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體96 mg，收率85%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.55 - 8.67 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 4.26 - 4.45 (m, 3H), 4.01 - 4.15 (m, 3H), 3.40 - 3.52 (m, 2H), 2.86 (s, 1.6H), 2.70 (s, 1.4H), 2.57 - 2.66 (m, 1H), 2.04 (d,J = 4.2 Hz, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.40 - 1.81 (m, 8H), 1.31 - 1.37 (m, 3H), 1.21 - 1.29 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 573.35 [M+H]+ .
實施例90：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-((N -(4,4-二氟環己基)乙醯氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (150 mg, 0.41 mmol)，N -((6-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)乙醯胺二鹽酸鹽 (166 mg, 0.45 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (391 mg, 2.04 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (112 mg, 0.82 mmol) 溶於二氯甲烷 (15 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫反應3 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體117 mg，收率44%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.71 – 7.81 (m, 1H), 7.36 – 7.42 (m, 1H), 7.22 – 7.26 (m, 1H), 7.10 – 7.13 (m, 2H), 6.93 – 6.94 (m, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.61 – 4.66 (m, 2H), 4.44 – 4.56 (m, 3H), 4.09 – 4.13 (m, 1H), 4.00 – 4.11 (m, 1H), 3.93 – 3.95 (m, 2H), 3.67 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.50 – 3.56 (m, 1H), 2.67 – 2.73 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.06 – 2.10 (m, 1H), 1.99 – 2.03 (m, 4H), 1.63 – 1.81 (m, 4H), 1.27 – 1.35 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.37 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 649.30 [M+H]+ .
實施例91：化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (76 mg, 0.15 mmol)，4,4-二氟-N -甲基環己基胺鹽酸鹽 (96 mg, 0.64 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (96 mg, 0.50 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (46 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL)中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌17 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體46 mg，收率48%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.61 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.95 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 4.34-4.52 (m, 3H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 2.71-2.87 (m, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.99-2.13 (m, 4H), 1.83-1.93 (m, 4H), 1.53-1.74 (m, 10H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 649.20 [M+H]+ .
實施例92：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(環丙基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環戊氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (76 mg, 0.15 mmol)，N -(環丙基甲基)-4,4-二氟環己基胺鹽酸鹽 (96 mg, 0.51 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (96 mg, 0.50 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (46 mg, 0.34 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌17 h，加水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行柱分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體66 mg，收率65%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.61 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.95 (t,J F-H = 74.8 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 4.34-4.50 (m, 3H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.39 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.96-2.10 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 4H), 1.74-1.80 (m, 8H), 1.32-1.39 (m, 1H), 0.37-0.40 (m, 2H), 0.09-0.11 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 689.35 [M+H]+ .
實施例93：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺 (60 mg, 0.10 mmol)，碳酸鉀 (36 mg, 0.26 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (3 mL)中，室溫加入碘乙烷 (0.1 mL, 1.0 mmol)，70℃下反應17 h，加水 (50 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體33 mg，收率52%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.60 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.02 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.33-4.51 (m, 3H), 4.08-4.12 (m, 3H), 3.41-3.52 (m, 2H), 2.71-2.87 (m, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.63-2.12 (m, 10H), 1.34 (t,J = 6.7 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 609.30 [M+H]+ .
實施例94：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環己基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (80 mg, 0.16 mmol)，N -甲基環己胺 (36 mg, 0.32 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (156 mg, 0.81 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.13 mL, 0.79 mmol)，室溫反應22 h，加水洗 (15 mL)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體42 mg，收率43%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 7.51 – 7.54 (m, 1H), 7.35 – 7.38 (m, 2H), 7.12 – 7.28 (m, 3H), 6.56 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 6.53 (t,J F-H = 73.5 Hz, 1H), 4.50 – 4.63 (m, 3H), 3.99 (dd,J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.58 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.30 – 3.46 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.58 – 2.64 (m, 1H), 2.40 – 2.47 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.70 – 1.85 (m, 6H), 1.48 – 1.56 (m, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 595.30 [M+H]+ .
實施例95：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (80 mg, 0.16 mmol)，4,4-二氟-N -甲基環己胺鹽酸鹽 (36 mg, 0.19 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (151 mg, 0.79 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.13 mL, 0.79 mmol)，室溫反應15 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體23mg，收率22%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.79 (br.s, 1H), 7.36 – 7.50 (m, 3H), 7.13 – 7.26 (m, 3H), 6.56 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 6.53 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.51 – 4.67 (m, 4H), 3.93 – 4.03 (m, 1H), 3.50 – 3.62 (m, 1H), 3.30 – 3.46 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.45 – 2.64 (m, 2H), 2.05 – 2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91 – 2.04 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 631.30 [M+H]+ .
實施例96：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環戊基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -甲基環戊胺鹽酸鹽 (55 mg, 0.410 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (191 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體59 mg，收率50%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 7.50 (br.s, 1H), 7.35 – 7.41 (m, 2H), 7.12 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.02 – 5.10 (m, 0.4H), 4.48 – 4.65 (m, 3H), 3.99 – 4.09 (m, 0.6H), 3.91 – 3.97 (m, 1H), 3.88 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 – 3.61 (m, 1H), 3.29 – 3.38 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.56 – 2.61 (m, 1H), 2.40 – 2.47 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.68 – 1.84 (m, 8H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 0.65 – 0.68 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 585.30 [M+H]+ .
實施例97：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -環丁基-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (114 mg, 0.23 mmol)，N -甲基環丁胺鹽酸鹽 (48 mg, 0.40 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (191 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應12 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體82 mg，收率63%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.74 (s, 1H), 7.58 (br.s, 1H), 7.29 – 7.39 (m, 2H), 7.12 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.97 – 5.12 (m, 0.4H), 4.48 – 4.66 (m, 3H), 4.15 – 4.28 (m, 0.6H), 3.78 – 3.96 (m, 3H), 3.51 – 3.63 (m, 1H), 3.25 – 3.39 (m, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.52 – 2.63 (m, 1H), 2.35 – 2.45 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94 – 2.04 (m, 4H), 1.62 – 1.74 (m, 2H), 1.26 – 1.34 (m, 1H), 0.58 – 0.68 (m, 2H), 0.31 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 571.30 [M+H]+ .
實施例98：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物 6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺 (53 mg, 0.09 mmol)，碳酸鉀 (36 mg, 0.26 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (3 mL) 中，室溫下向此溶液中加入2-溴-1,1-二氟乙烷 (0.1 mL, 1.0 mmol)，70℃下反應12 h，加水洗 (50 mL)，然後乙酸乙酯萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體31 mg，收率52%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.60 - 8.63 (m, 1H), 7.81 - 7.95 (m, 1H), 7.31 - 7.51 (m, 2H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.91 - 7.01 (m, 1H), 6.40 (t,J F-H = 54.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.57 (m, 5H), 4.09 - 4.23 (m, 1H), 3.41 - 3.74 (m, 3H), 2.86 (s, 1.5H), 2.73 (s, 1.5H), 2.55 - 2.67 (m, 1H), 1.95 - 2.15 (m, 6H), 1.62 - 1.88 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 645.30 [M+H]+ .
實施例99：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氘環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3,4-雙(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，4,4-二氘-N -甲基環己胺鹽酸鹽 (67 mg, 0.44 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (193 mg, 1.01 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (53 mg, 0.39 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.26 mL, 1.60 mmol)，室溫反應12 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體66 mg，收率55%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.92 (br.s, 1H), 7.58 – 7.63 (m, 1H), 7.40 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 – 7.34 (m, 3H), 6.86 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 6.82 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.65 (m, 3H), 4.10 – 4.20 (m, 1H), 3.61 – 3.69 (m, 1H), 3.51 – 3.60 (m, 1H), 3.36 – 3.46 (m, 1H), 3.00 (s, 1.6H), 2.82 (s, 1.4H), 2.68 – 2.79 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.01 – 2.12 (m, 1H), 1.71 – 1.88 (m, 4H), 1.53 – 1.66 (m, 2H), 1.37 – 1.49 (m, 1H), 1.04 – 1.12 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 597.70 [M+H]+ .
實施例100：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氘環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (90 mg, 0.18 mmol)，4,4-二氘-N -甲基環己胺鹽酸鹽 (42 mg, 0.28 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (173 mg, 0.9 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (49 mg, 0.36 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.21 mL, 1.3 mmol)，室溫反應10 h，加水 (25 mL)，二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體46 mg，收率42%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.57 – 7.64 (m, 1H), 7.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 – 6.95 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.51 – 4.64 (m, 3H), 4.08 – 4.15 (m, 1H), 3.94 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.67 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 3.46 – 3.56 (m, 1H), 3.36 – 3.45 (m, 1H), 3.00 (s, 1.7H), 2.81 (s, 1.3H), 2.64 – 2.75 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.01 – 2.12 (m, 1H), 1.71 – 1.88 (m, 4H), 1.53 – 1.65 (m, 2H), 1.35 – 1.47 (m, 2H), 1.03 – 1.11 (m, 1H), 0.62 – 0.68 (m, 2H), 0.38 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 601.30 [M+H]+ .
實施例101：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氘環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (90 mg, 0.18 mmol)，4,4-二氘-N -甲基環己胺鹽酸鹽 (40 mg, 0.26 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (175 mg, 0.91 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (53 mg, 0.39 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.26 mL, 1.6 mmol)，室溫反應15 h，加水 (15 mL)，二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體46 mg，收率43%。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.90 – 7.94 (m, 1H), 7.57 – 7.63 (m, 1H), 7.40 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.8 Hz, 1H), 4.47 – 4.64 (m, 3H), 4.09 – 4.14 (m, 1H), 3.66 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.47 – 3.55 (m, 1H), 3.37 – 3.44 (m, 1H), 3.00 (s, 1.5H), 2.81 (s, 1.5H), 2.67 – 2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 – 2.12 (m, 1H), 1.73 – 1.87 (m, 4H), 1.51 – 1.66 (m, 2H), 1.38 – 1.45 (m, 1H), 1.28 – 1.36 (m, 1H), 1.05 – 1.10 (m, 1H), 0.63 – 0.66 (m, 2H), 0.38 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 603.35 [M+H]+ .
實施例102：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基-(1,1-二氘)甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (90 mg, 0.18 mmol)，4,4-二氟-N -甲基環己胺鹽酸鹽 (49 mg, 0.27 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (172 mg, 0.9 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (49 mg, 0.36 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.21 mL, 1.3 mmol)，室溫反應18 h，加水 (15 mL)，二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體77 mg，收率68%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.90 – 7.95 (m, 1H), 7.58 – 7.63 (m, 1H), 7.42 – 7.47 (m, 1H), 7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 – 6.95 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.45 – 4.64 (m, 3H), 4.07 – 4.14 (m, 1H), 3.66 – 3.78 (m, 0.5H), 3.66 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.46 – 3.57 (m, 1H), 3.33 – 3.42 (m, 0.5H), 3.00 (s, 1.5H), 2.84 (s, 1.5H), 2.64 – 2.74 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 – 2.12 (m, 1H), 1.80 – 2.10 (m, 8H), 1.29 – 1.38 (m, 1H), 0.61 – 0.67 (m, 2H), 0.35 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 637.80 [M+H]+ .
實施例103：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-d3 -苯基)吡咯烷-2-羧酸 (45 mg, 0.14 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (62 mg, 0.17 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (132 mg, 0.69 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (39 mg, 0.29 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.16 mL, 0.97 mmol)，室溫反應11 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離( 洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體32 mg，收率39%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 – 7.82 (m, 1H), 7.37 – 7.49 (m, 3H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (t,J F-H = 75.2 Hz, 1H), 4.64 – 4.72 (m, 0.6H), 4.54 – 4.64 (m, 3H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.72 – 3861 (m, 0.4H), 3.55 – 3.61 (m, 1H), 3.30 – 3.41 (m, 1H), 3.02 (s, 1.3H), 2.89 (s, 1.7H), 2.50 – 2.61 (m, 2H), 2.17 – 2.27 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85 – 2.03 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 598.40 [M+H]+ .
實施例104：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(2,2-二氟苯並[d ][1,3]二噁茂-5-基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.19 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (82 mg, 0.23 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (182 mg, 0.95 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (53 mg, 0.39 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL)中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.23 mL, 1.4 mmol)，室溫反應11 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，用二氯甲烷萃取 (15 mL × 3) 萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體72 mg，收率65%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.72 – 7.83 (m, 1H), 7.57 (br.s, 1H), 7.34 – 7.48 (m, 2H), 6.94 – 7.07 (m, 3H), 4.47 – 4.72 (m, 3.6H), 3.90 – 4.02 (m, 1H), 3.70 – 3.80 (m, 0.4H), 3.52 – 3.57 (m, 1H), 3.29 – 3.43 (m, 1H), 3.01 (s, 1.3H), 2.88 (s, 1.7H), 2.46 – 2.56 (m, 2H), 2.12 – 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H) , 1.90 – 1.99 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 579.10 [M+H]+ .
實施例105：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)-羥基氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(5-((環丙基甲基)-羥基氨基)-4-(二氟甲氧基)-2-(甲磺醯基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.13 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (55 mg, 0.15 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (164 mg, 0.65 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (35 mg, 0.26 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.15 mL, 0.91 mmol)，室溫反應12 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體63 mg，收率67%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.74 – 7.87 (m, 1H), 7.52 – 7.63 (m, 1H), 7.37 – 7.49 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (t,J F-H = 73.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.74 (m, 4H), 4.30 – 4.39 (m, 1H), 3.99 – 4.08 (m, 1H), 3.64 – 3.81 (m, 1H), 3.46 – 3.53 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 – 3.02 (m, 5H), 2.45 – 2.60 (m, 2H), 2.12 – 2.27 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.83 – 2.04 (m, 6H) , 1.05 – 1.13 (m, 1H), 0.55 – 0.65 (m, 2H), 0.22 – 0.34 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 728.80 [M+H]+ .
實施例106：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -((1r ,4R )-4-甲基環己基)吡啶醯胺
步驟1：化合物叔丁基 ((1r ,4r )-4-甲基環己基)氨基甲酸酯 的合成
將 (1r ,4r )-4-甲基環己胺 (800 mg, 7.06 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (1.4 mL, 8.50 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 中，冰浴下加入二碳酸二叔丁酯 (1.7 g, 7.80 mmol)，室溫反應9 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體612 mg，收率40%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 4.36 (brs, 1H), 3.31 – 3.41 (m, 1H), 1.97 – 2.00 (m, 2H), 1.69 – 1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 – 1.37 (m, 1H), 1.01 – 1.14 (m, 4H), 0.90 (d,J = 6.5 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 158.25 [M-55]+ .
步驟2：化合物叔丁基 甲基 ((1r ,4r )-4-甲基環己基)氨基甲酸酯的合成
將叔丁基 ((1r ,4r )-4-甲基環己基)氨基甲酸酯 (300 mg, 1.41 mmol) 溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺 (8 mL) 中，冰浴下加入60%氫化鈉 (84 mg, 2.10 mmol)，室溫反應30 min，冰浴下加入碘甲烷 (260 mg, 1.83 mmol)，室溫反應9 h，加水 (25 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 25/1)，得到無色液體129 m g，收率40%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 3.75 – 4.04 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.73 – 1.76 (m, 2H), 1.64 – 1.67 (m, 2H), 1.39 – 1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.25 – 1.34 (m, 1H), 1.01 – 1.10 (m, 2H), 0.90 (d,J = 6.5 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 172.25 [M-55]+ .
步驟3：化合物 (1r ,4r )-N ,4-二甲基環己胺鹽酸鹽的合成
將化合物叔丁基 甲基 ((1r ,4r )-4-甲基環己基)氨基甲酸酯 (120 mg, 0.53 mmol) 溶解於二氯甲烷 (3 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (6 mL)，室溫攪拌1 h，減壓濃縮，得到白色固體83 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 2.94 – 3.00 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.11 – 2.14 (m, 2H), 1.85 – 1.88 (m, 2H), 1.32 – 1.43 (m, 3H), 1.02 – 1.12 (m, 2H), 0.95 (d,J = 6.5 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 128.30 [M+H-HCl]+ .
步驟4：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -((1r ,4R )-4-甲基環己基)吡啶醯胺 的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，(1r ,4r )-N ,4-二甲基環己胺鹽酸鹽 (59 mg, 0.36 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (191 mg, 1.00 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (43 mg, 0.32 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.17 mL, 1.00 mmol)，室溫反應6 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體41 mg，收率33%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.72 – 7.80 (m, 1H), 7.34 – 7.50 (m, 3H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.47 – 4.65 (m, 3.6H), 3.90 – 3.99 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 – 3.62 (m, 1H), 3.29 – 3.45 (m, 1.4H), 3.00 (s, 1.7H), 2.83 (s, 1.3H), 2.53 – 2.63 (m, 1H), 2.38 – 2.48 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.52 – 1.72 (m, 5H), 1.14 – 1.37 (m, 5H), 0.94 (d,J = 5.5 Hz, 1.5H), 0.83 (d,J = 5.5 Hz, 1.5H), 0.63 – 0.70 (m, 2H), 0.33 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 613.45 [M+H]+ .
實施例107：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -甲基-N -(4-氯苯基)吡啶醯胺
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，N -甲基-4-氯苯胺 (70 mg, 0.50 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (251 mg, 1.31 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (183 mg, 1.42 mmol)，室溫反應22 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到白色固體82 mg，收率65%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.64 (br.s, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 6.97 - 7.16 (m, 4H), 6.83 - 6.95 (m, 2H), 6.63 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.51 (m, 3H),3.88 - 4.00 (m, 3H), 3.51 - 3.65 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.29 - 3.45 (m, 1H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 2.35 - 2.63 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.26 - 1.35 (m, 1H), 0.64 - 0.71 (m, 2H), 0.36 - 0.43 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 627.10 [M+H]+ .
實施例108：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(異丙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺
步驟1：化合物 (R )-6-((1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺 的合成
將化合物 (R )-1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-羧酸 (300 mg, 0.74 mmol)，6-(氨基甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺二鹽酸鹽 (301 mg, 0.85 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (718 mg, 3.75 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (203 mg, 1.49 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (0.9 mL, 5.0 mmol)，室溫反應7 h，加水洗 (20 mL) 攪拌，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析色譜分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體387 mg，收率77%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.75 – 7.81 (m, 1H), 7.41 – 7.49 (m, 5H), 7.34 – 7.40 (m, 2H), 7.18 – 7.20 (m, 1H), 7.07 – 7.10 (m, 1H), 6.93 – 7.01 (m, 1H), 6.61 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.18 – 6.23 (m, 1H), 5.37 – 5.41 (m, 0.7H), 5.23 – 5.27 (m, 0.3H), 5.17 (s, 2H), 4.66 – 4.74 (m, 2H), 4.55 – 4.65 (m, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.06 – 2.16 (m, 2H), 1.82 – 2.04 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 669.15 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺 的合成
將化合物(R )-6-((1-乙醯基-4-(3-(苄氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺 (380 mg, 0.57mmol) 溶於甲醇 (10 mL)，加入Pd/C (53 mg)，通入氫氣室溫反應12 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 25/1)，得到白色固體316 mg，收率95%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(異丙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將6-(((2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(4,4-二氟環己基)-N -甲基吡啶醯胺 (70 mg, 0.12mmol)，2-碘丙烷 (61 mg, 0.36mmol)，碳酸鉀 (83 mg, 0.60mmol) 溶解在乾燥的N ,N -二甲基甲醯胺 (3mL) 溶液中，80℃反應2 h，加入水 (30mL)，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到白色固體63 mg，收率83%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.91 – 7.95 (m, 1H), 7.59 – 7.64 (m, 1H), 7.42 – 7.48 (m, 1H), 7.12 – 7.13 (m, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.61 – 4.70 (m, 2H), 4.45 – 4.55 (m, 2H), 4.10 – 4.15 (m, 1H), 3.70 – 3.77 (m, 1H), 3.52 – 3.69 (m, 1H), 3.47 – 3.58 (m, 1H), 3.30 (s, 1.5H), 2.84 (s, 1.5H), 2.66 – 2.74 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 – 2.08 (m, 1H), 1.76 – 2.00 (m, 8H), 1.35 (d,J = 5.7 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 623.20 [M+H]+ .
實施例109：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(9-氨基-5,7-二氫二苯並[c ,e ]氧雜卓-3-基)吡啶醯胺
步驟1：化合物4,4'-二硝基-[1,1'-聯苯]-2,2'-二甲醛的合成
將2-溴-5-硝基苯甲醛 (1.0 g, 4.3 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (1.3 g, 5.1 mmol)，醋酸鉀 (1.3 g, 13 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (50 mg, 0.07 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (15mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應4 h，冷卻至室溫，將反應液抽濾，濾液濃縮後加入水 (30mL)，用乙酸乙酯 (10 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 5/1)，得到淺黃色固體752 mg，收率58%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.91 (s, 2H), 8.87 (d,J = 2.3 Hz, 2H), 8.56 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (d,J = 8.3 Hz, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 301.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物4,4'-二硝基-[1,1'-聯苯]-2,2'-二甲醇的合成
將化合物4,4'-二硝基-[1,1'-聯苯]-2,2'-二甲醛 (740 mg, 2.47 mmol) 溶解在甲醇 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉 (203 mg, 5.37 mmol)，室溫攪拌30 min後停止反應，加水 (25 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淺黃色固體255 mg，收率34%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.50 (s, 2H), 8.26 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.46 (dd,J = 37.0, 12.7 Hz, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 327.20 [M+Na]+ .
步驟3：化合物3,9-二硝基-5,7-二氫二苯並[c ,e ]氧雜卓的合成
將4,4'-二硝基-[1,1'-聯苯]-2,2'-二甲醇 (152 mg, 0.50mmol)，三丁基膦 (231 mg, 1.14mmol) 溶解在乾燥的四氫呋喃 (5 mL) 溶液中，冰浴條件下緩慢加入偶氮二甲醯胺 (196 mg, 1.14mmol)，室溫反應3 h，加入水 (30mL)，用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析色譜分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/1)，得到淺黃色固體106 mg，收率74%。
1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ (ppm): 8.51 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 8.44 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.99 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 4H).
步驟4：化合物5,7-二氫二苯並[c ,e ]氧雜卓-3,9-二胺的合成
將化合物3,9-二硝基-5,7-二氫二苯並[c ,e ]氧雜卓 (100 mg, 0.35mmol) 溶於甲醇 (10 mL)，加入Pd/C (20 mg)，通入氫氣室溫反應5 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮，得淺黃色固體64 mg，收率81%。
1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ (ppm): 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (dd,J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 6.60 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 5.11 (s, 4H), 4.08 (s, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 227.20 [M+H]+ .
步驟5：化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)-N -(9-氨基-5,7-二氫二苯並[c ,e ]氧雜卓-3-基)吡啶醯胺的合成
將化合物6-(((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.20 mmol)，5,7-二氫二苯並[c ,e ]氧雜卓-3,9-二胺 (73 mg, 0.32 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (251 mg, 1.31 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (54 mg, 0.40 mmol)溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (183 mg, 1.42 mmol)，室溫反應3 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到淺褐色固體44 mg，收率31%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 10.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.4 Hz, 1H),  8.19 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.90 (m, 1H), 4.62 - 4.80 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.93 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 2.47 - 2.54 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.68 - 1.79 (m, 1H), 0.63 - 0.66 (m, 2H), 0.34 - 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 712.50 [M+H]+ .
實施例110：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((3-氧代異吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (120 mg, 0.32 mmol) 和6-(氨基甲基)異吲哚-1-酮 (57 mg, 0.35 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (1 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (88 mg, 0.65 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (186 mg, 0.97 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (167 mg, 1.29 mmol)，室溫反應5 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (40 mL)，用乙酸乙酯萃取 (25 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體97 mg，收率58%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.42 (br.s, 1H), 7.84 (br.s, 1H), 7.43 – 7.60 (m, 2H), 7.25 – 7.33 (m, 1H), 7.12 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 – 6.95 (m, 2H), 6.61 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.91 – 5.08 (m, 1H), 4.62 – 4.78 (m, 1H), 4.10 – 4.26 (m, 1H), 3.90 – 4.03 (m, 2H), 3.88 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 3.61 – 3.76 (m, 1H), 3.26 – 3.46 (m, 1H), 2.55 – 2.73 (m, 1H), 2.29 – 2.44 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.21 – 1.36 (m, 1H), 0.59 – 0.69 (m, 2H), 0.31 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 514.15 [M+H]+ .
實施例111：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((1-氧代異吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (100 mg, 0.27 mmol) 和5-(氨基甲基)異吲哚-1-酮 (43 mg, 0.27 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (4 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (73 mg, 0.54 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (156 mg, 0.81 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (141 mg, 1.09 mmol)，室溫反應15 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (40 mL)，用乙酸乙酯萃取 (25 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到白色固體57 mg，收率41%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.01 (brs, 1H), 7.63 (br.s, 1H), 7.46 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.5 Hz, 1H),6.61 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.65 – 4.80 (m, 2H), 4.16 – 4.33 (m, 3H), 3.87 – 3.98 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 3.28 – 3.43 (m, 1H), 2.56 – 2.69 (m, 1H), 2.34 – 2.48 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.21 – 1.36 (m, 1H), 0.59 – 0.69 (m, 2H), 0.31 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 514.25 [M+H]+ .
實施例112：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(3,5-二氯吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲醯胺
第一步反應：將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (200 mg, 0.54 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，-20℃條件下加入三乙胺 (0.3 mL, 2.0 mmol) 和三聚氟氰(0.14 mL, 1.7 mmol)，-20℃反應1 h，加冰水洗 (20 mL × 3)，然後二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。
第二步反應：將3,5-二氯-4-氨基吡啶 (108 mg, 0.66 mmol) 溶於乾燥的N ,N -二甲基甲醯胺 (7 mL) 中，冰浴下加入60%氫化鈉 (34 mg, 0.85 mmol)，室溫反應1h，在冰浴下加入第一步反應的濃縮液，室溫反應2h後停止。減壓除去N ,N -二甲基甲醯胺，剩餘物加水 (10 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：乙酸乙酯 ( v ) = 100%)，得到白色固體183 mg，收率65%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.48 (br.s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.97 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 – 4.06 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.36 – 3.45 (m, 1H), 2.81 – 2.89 (m, 1H), 2.58 – 2.65 (m, 1H), 2.24 (s, 3H),1.27 – 1.36 (m, 1H), 0.65 – 0.69 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 514.20 [M+H]+ .
實施例113：化合物 (2R )-1-乙醯基-N -(3-(氨基甲基)苯基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽
步驟1：化合物3-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸(82 mg, 0.22 mmol)，化合物3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯 (96 mg, 0.43 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (143 mg, 0.74 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (72 mg, 0.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL) 中，室溫下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.4 mL, 2.0 mmol)，室溫攪拌21 h，加水洗 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體112 mg，收率88%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 7.44-7.52 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 3H), 3.91 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31-1.35 (m, 1H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.30-0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 596.25 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-1-乙醯基-N -(3-(氨基甲基)苯基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物3-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲醯氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯 (112 mg, 0.2 mmol) 溶解於二氯甲烷 (2 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (3 mL)，室溫攪拌30 min，除去溶劑，得到白色固體53 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 10.36 (s, 1H), 7.77- 7.79 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.33 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.03 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.2 (s, 2H), 3.91 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.23-1.27 (m, 1H), 0.51-0.61 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 474.15 [M+H-HCl]+ .
實施例114：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(3-(羥甲基)苯基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (100 mg, 0.27 mmol)，(3-氨基苯基)甲醇 (52 mg, 0.42 mmol) 溶於乾燥的N ,N -二甲基甲醯胺 (5 mL)中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (73 mg, 0.54 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (259 mg, 1.35 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (174 mg, 1.35 mmol)，室溫反應12 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 54/1)，得到淺紅色固體85 mg，收率62%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J =9.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.75 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 – 4.57 (m, 2H), 3.94 – 3.98 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.31 – 3.40 (m, 1H), 2.87 (br.s, 1H), 2.46 – 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.25 – 1.36 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 475.15 [M+H]+ .
實施例115：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]噁硼烷-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (100 mg, 0.27 mmol)，2-羥甲基-5-氨基苯硼酸半酯 (48 mg, 0.32 mmol) 溶於乾燥的N ,N -二甲基甲醯胺 (5 mL)中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (73 mg, 0.54 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (259 mg, 1.35 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (174 mg, 1.35 mmol)，室溫反應5 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 54/1)，得到白色固體35 mg，收率25%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 – 7.12 (m, 2H), 6.94 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 6.74 (t,J F-H = 75.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.56 – 4.62 (m, 1H), 4.10 – 4.15 (m, 1H), 3.93 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.49 – 3.59 (m, 1H), 2.68 – 2.75 (m, 1H), 2.05 – 2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.25 – 1.37 (m, 1H), 0.61 – 0.66 (m, 2H), 0.35 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 501.10 [M+H]+ .
實施例116：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)-N -(2-乙氧基苯基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-異丙氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.17 mmol)，2-乙氧基苯胺 (69 mg, 0.50 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (160 mg, 0.83 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (45 mg, 0.33 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃後，加入N ,N -二異丙基乙胺 (155 mg, 1.20 mmol)，室溫反應3 h，加水洗 (10 mL × 3) 攪拌，分離有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1)，得到淺褐色固體71 mg，收率88%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.98 (s, 1H), 8.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 – 6.99 (m, 2H), 6.85 – 6.91 (m, 2H), 6.55 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.79 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.64 (m, 1H), 4.12 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 – 4.03 (m, 1H), 3.56 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.34 – 3.43 (m, 1H), 2.64 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.51 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (d,J = 6.0 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 477.15 [M+H]+ .
實施例117：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (150 mg, 0.41 mmol)，5-氨基異吲哚-1-酮 (72 mg, 0.49 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (110 mg, 0.81 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (4 mL) 中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (233 mg, 1.22 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (210 mg, 1.62 mmol)，室溫反應5 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 25/1)，得到淺褐色固體126 mg，收率62%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 10.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39 – 7.59 (m, 1H), 7.04 – 7.17 (m, 1H), 6.85 – 6.97 (m, 3H), 6.61 (t,J = 75.3 Hz, 1H), 4.68 – 4.87 (m, 1H), 4.15 – 4.36 (m, 2H), 3.95 – 4.09 (m, 1H), 3.78 – 3.93 (m, 2H), 3.62 – 3.77 (m, 1H), 3.32 – 3.56 (m, 1H), 2.56 – 2.78 (m, 1H), 2.29 – 2.46 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.26 – 1.37 (m, 1H), 0.57 – 0.71 (m, 2H), 0.27 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 500.10 [M+H]+ .
實施例118：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(3-氧代異吲哚-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (203 mg, 0.55 mmol)，6-氨基異吲哚-1-酮 (98 mg, 0.66 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (149 mg, 1.09 mmol) 溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺 (8 mL) 中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (310 mg, 1.62 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (283 mg, 2.19 mmol)，室溫反應10 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到白色固體203 mg，收率74%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 10.18 (br.s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.05 – 7.19 (m, 2H), 6.80 – 6.93 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 75.8 Hz, 1H), 4.87 – 5.05 (m, 1H), 4.11 – 4.35 (m, 2H), 3.90 – 4.03 (m, 1H), 3.77 – 3.90 (m, 2H), 3.56 – 3.70 (m, 1H), 3.31 – 3.50 (m, 1H), 2.70 – 2.87 (m, 1H), 2.26 – 2.43 (m, 1H), 2.11 – 2.20 (s, 3H), 1.23 – 1.32 (m, 1H), 0.55 – 0.68 (m, 2H), 0.26 – 0.33 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 500.45 [M+H]+ .
實施例119：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-羥基-1,3-二氫苯並[c ][1,2]氧雜環戊硼烷-6-基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (200 mg, 0.54 mmol)，2-羥甲基-6-氨基苯硼酸半酯 (96 mg, 0.65 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (147 mg, 1.08 mmol) 溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (312 mg, 1.63 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (279 mg, 2.16 mmol)，室溫反應10 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 25/1)，得到白色固體166 mg，收率61%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.45 (br.s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.03 – 7.16 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.75 – 6.87 (m, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 4.77 – 5.00 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.85 – 4.00 (m, 1H), 3.83 – 3.90 (m, 2H), 3.61 – 3.76 (m, 1H), 3.30 – 3.50 (m, 1H), 2.56 – 2.74 (m, 1H), 2.38 – 2.52 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.23 – 1.32 (m, 1H), 0.55 – 0.68 (m, 2H), 0.27 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 501.40 [M+H]+ .
實施例120：化合物6-((((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)煙酸甲酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.16 mmol)，6-羥甲基煙酸甲酯 (32 mg, 0.19 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (155 mg, 0.81 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (44 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (126 mg, 0.97 mmol)，室溫反應20 h，加水洗有機相 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到淺黃色黏稠固體54 mg，收率64%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 9.16 (s, 1H), 8.35 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 – 6.85 (m, 1H), 6.63 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.30 – 5.52 (m, 2H), 4.61 – 4.66 (m, 1H), 3.97 – 4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63 – 3.68 (m, 1H), 3.43 – 3.52 (m, 1H), 2.72 – 2.79 (m, 1H), 2.09 – 2.22 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.27 – 1.36 (m, 1H), 0.65 – 0.70 (m, 2H), 0.36 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 519.25 [M+H]+ .
實施例121：化合物 (2R )-2-乙氧基苄基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (50 mg, 0.14 mmol)，2-乙氧基苄醇 (61 mg, 0.40 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (130 mg, 0.68 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (36 mg, 0.26 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (105 mg, 0.81 mmol)，室溫反應44 h，加水洗有機相 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到白色黏稠固體33 mg，收率48%。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.37 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.32 (m, 1H), 7.10 – 7.14 (m, 1H), 6.94 – 6.97 (m, 1H), 6.87 – 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.67 – 6.81 (m, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.23 – 5.37 (m, 2H), 4.51 – 4.60 (m, 1H), 4.06 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 – 3.97 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 – 3.65 (m, 1H), 3.38 – 3.45 (m, 1H), 2.84 – 2.89 (m, 0.3H), 2.69 – 2.73 (m, 0.7 H), 2.14 (s, 2.3H), 1.98 (s, 0.7H), 2.02 – 2.11 (m, 1H), 1.41 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 – 1.36 (m, 1H), 0.66 – 0.69 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.20 [M+H]+ .
實施例122：化合物 (2R )-(2-乙氧基-3-氟苄基) -1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (50 mg, 0.14 mmol)，2-乙氧基-3-氟苄醇 (46 mg, 0.27 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (130 mg, 0.68 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (36 mg, 0.26 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (105 mg, 0.81 mmol)，室溫反應11 h，加水洗有機相 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到白色黏稠固體17 mg，收率24%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.01 – 7.18 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.25 – 5.35 (m, 2H), 4.52 – 4.58 (m, 1H), 4.19 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 – 3.98 (m, 1H), 3.87 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.37 – 3.47 (m, 1H), 2.65 – 2.72 (m, 1H), 2.14 (s, 2.4H), 1.97 (s, 0.6H), 2.02 – 2.11 (m, 1H), 1.40 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 – 1.36 (m, 1H), 0.66 – 0.70 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 522.15 [M+H]+ .
實施例123：化合物 (2R )-(6-(異丙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-(異丙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (500 mg, 2.76 mmol)，N -異丙基甲胺 (264 mg, 2.64 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1.30 g, 6.80 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (751 mg, 5.52 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.10 g, 8.51 mmol)，室溫反應1 h，加水洗 (20 mL × 2) 有機相，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到白色固體622 mg，收率95%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.93 – 5.00 (m, 0.4H), 4.01 – 4.09 (m, 0.6H), 4.01 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 1.24 – 1.77 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 237.25 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(羥甲基)-N -異丙基-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-(異丙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (680 mg, 2.39 mmol) 溶於乾燥四氫呋喃 (5 mL) 中，冰浴中加入硼氫化鋰 (96 mg, 4.51 mmol)，室溫反應30 min後停止，加入飽和氯化鈉水溶液 (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 100/1)，得到白色固體423 mg，收率78%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.17 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.447.35 – 7.24 (m, 1H), 4.94 – 5.01 (m, 0.4H), 4.78 (s, 3H), 2.99 (s, 1.8H), 2.83 (s, 1.2H), 1.20 – 1.26 (m, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 209.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(異丙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (80 mg, 0.22 mmol)，6-(羥甲基)-N -異丙基-N -甲基吡啶醯胺 (56 mg, 0.27 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (207 mg, 1.08 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (58 mg, 0.43 mmol) 溶於二氯甲烷(10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (141 mg, 1.09 mmol)，室溫反應6 h，加水 (15 mL)，有機相水洗 (10 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 54/1)，得到淺褐色黏稠固體56 mg，收率46%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.80 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 – 7.52 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 – 6.81 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.23 – 5.44 (m, 2H), 4.89 – 4.96 (m, 0.4H), 4.57 – 4.61 (m, 1H), 3.92 – 4.00 (m, 0.6H), 3.92 – 3.97 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.38 – 3.50 (m, 1H), 2.94 (s, 1.8H), 2.80 (s, 1.2H), 2.68 – 2.74 (m, 1H), 2.04 – 2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.25 – 1.32 (m, 1H), 1.15 – 1.21 (m, 6H), 0.63– 0.67(m, 2H), 0.34 – 0.37(m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 560.20 [M+H]+ .
實施例124：化合物 (2R )-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (500 mg, 2.76 mmol)，N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙二胺 (368 mg, 3.60 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1.30 g, 6.80 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (753 mg, 5.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.10 g, 8.51 mmol)，室溫反應8.5 h，加水 (20 mL × 2) 洗有機相，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到淺褐色液體667 mg，收率91%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.17 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 – 7.89 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.10 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 266.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物N -(2-(二甲氨基)乙基)-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (360 mg, 1.36 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中，冰浴下加入硼氫化鈉 (410 mg，10.8 mmol)，室溫反應3 h後停止，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 10/1)，得到無色液體214 mg，產率66%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.75 – 7.79 (m, 1H), 7.69 (d,J = 7.7, Hz, 0.6H), 7.50 (d,J = 7.6, Hz, 0.4H), 7.31 (d,J = 7.9, Hz, 0.4H), 7.27 (d,J = 7.8, Hz, 0.6H), 4.47 (s, 0.8H), 4.72 (s, 1.2H), 3.69 (t,J = 6.8, Hz, 0.7H), 3.59 (t,J = 6.8, Hz, 1.3H), 3.14 (s, 2.2H), 3.05 (s, 0.8H), 2.73 (t,J = 6.8, Hz, 1.3H), 2.62 (t,J = 6.8, Hz, 0.7H), 2.33 (s, 2H), 2.19 (s, 4H)
MS (ESI, pos.ion) m/z: 238.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (60 mg, 0.16 mmol)，N -(2-(二甲氨基)乙基)-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺 (45 mg, 0.19 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (207 mg, 1.08 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (44 mg, 0.32 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (83 mg, 0.64 mmol)，室溫反應9 h，加二氯甲烷 (15 mL)，有機相水洗 (20 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇( v/v ) = 24/1)，得到白色黏稠固體47 mg，收率49%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.78 – 7.83 (m, 1H), 7.50 – 7.57 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 – 6.2 (m, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.23 – 5.45 (m, 2H), 4.56 – 4.60 (m, 1H), 3.93 – 3.98 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.60 – 3.70 (m, 2H), 3.41 – 3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 2.67 – 2.72 (m, 2H), 2.55 – 2.61 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18 – 2.26 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.25 – 1.36 (m, 1H), 0.63 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 589.30 [M+H]+ .
實施例125：化合物 (2R )-(6-(甲基(丙基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物6-(甲基(丙基)氨基甲醯基)-2-吡啶甲酸甲酯的合成
取化合物吡啶二羧酸單甲酯 (1.00 g , 5.5 mmol) 於50 mL單口瓶，加入35 mL二氯甲烷，攪拌，溶解，再室溫加入N ,N -甲基丙基胺 (0.70 g, 9.4 mmol) 以及N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (1.50 g, 11 mmol)，之後冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (3.23 g, 16.7 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺(5.73 g , 44 mmol)，最後室溫攪拌7 h，停止反應，水洗3次 (30 mL × 3)，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫, 洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3:1, 2:1)，得到淡黃色油狀物1.21 g，收率92.8%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.17 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (t,J = 8.1 Hz ,1H), 3.41 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 8.1 Hz, 3H), 1.80 – 1.70 (m, 2H),1.01 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 0.81 (t,J = 8.1 Hz ,2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 237.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-羥甲基-N ,N -甲基丙基-2-吡啶甲醯胺的合成
取化合物6-(甲基(丙基)氨基甲醯基)-2-吡啶甲酸甲酯 (0.60 g, 2.5 mmol) 於100 mL單口瓶，加入10 mL無水四氫呋喃，之後冰浴下加入硼氫化鋰 (0.15 g, 6.9 mmol)，室溫攪拌5 h，停止反應，冰浴下加入20 mL飽和氯化鈉溶液，乙酸乙酯萃取 (15 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離(梯度洗脫, 洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1:1, 1:2)，得到淺青色油狀物290 mg，收率55%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.79 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.54 (t,J = 8.1 Hz ,1H), 3.28 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.01 (s, 1H),1.8-1.6 (m, 2H), 1.01 (t,J = 8.1 Hz ,1H), 0.80 (t,J = 8.1 Hz ,2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 209.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(甲基(丙基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
取化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (120 mg , 0.32 mmol) 於50 mL單口瓶，加入10 mL二氯甲烷，攪拌，溶解，在室溫加入6-羥甲基-N ,N -甲基丙基-2-吡啶甲醯胺 (80 mg，0.40 mmol) 以及N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (80 mg, 0.60 mmol)，之後冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (210 mg，1.10 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (300 mg , 2.30 mmol)，最後室溫攪拌5.5 h，停止反應，水洗3次 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫, 洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 7:1,6:1)，得淡黃色油狀物147.6 mg，收率81%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.87-7.76 (m , 1H), 7.58-7.50 (m , 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.67 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.98 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.65(t,J = 8.1 Hz ,1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 3H), 1.36-1.24 (m, 3H), 0.99 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 0.79 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.41-0.33 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 560.20 [M+H]+ .
實施例126：化合物(2R )-(6-二甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物6-(二甲基氨基甲醯基)-2-吡啶甲酸甲酯的合成
取化合物吡啶二羧酸單甲酯 (1.02 g , 5.63 mmol) 於100 mL單口瓶，加入40 mL二氯甲烷，攪拌，溶解，再室溫加入鹽酸二甲胺 (2.49 g, 9.4 mmol) 以及N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (1.50 g, 11 mmol)，之後冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (3.23 g, 16.7 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺(5.73 g, 44 mmol)，最後室溫攪拌5 h，停止反應，水洗3次 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫, 洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/ v) =2:1, 1:1)，得到淡黃色油狀物1.05 g，收率89.6%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.22-8.17 (m, 1H), 7.98 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 5H), 3.02-2.88 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 209.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-羥甲基-N ,N -二甲基-2-吡啶甲醯胺的合成
取化合物6-(二甲基氨基甲醯基)-2-吡啶甲酸甲酯 (0.52 g, 2.5 mmol) 於25 mL單口瓶，加入6 mL無水四氫呋喃，之後冰浴下加入硼氫化鋰 (0.11 g, 5.0 mmol)，室溫攪拌3 h，停止反應，冰浴下加入20 mL飽和氯化鈉溶液，乙酸乙酯萃取 (15 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫, 洗脫劑：DCM/MeOH (v/v) = 39:1, 6:1)，得到白色固體260 mg，收率58%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.81 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 181.25 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(二甲基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
取化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (120 mg, 0.32 mmol) 於25 mL單口瓶，加入11 mL二氯甲烷，攪拌，溶解，再室溫加入6-羥甲基-N ,N -二甲基-2-吡啶甲醯胺 (60 mg, 0.33 mmol) 以及N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (90 mg, 0.65 mmol)，之後冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (200 mg, 1.03 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (400 mg, 3.03 mmol)，最後室溫攪拌17 h，停止反應，水洗3次 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫，洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 11:1,10:1,9:1)，得到淡黃色油狀物78.9mg，收率44.6%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.84 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.41-0.33 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 532.20 [M+H]+ .
實施例127：化合物 (2R )-(6-((氰甲基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物2-(甲基氨基)乙腈鹽酸鹽的合成
將化合物叔丁基(氰甲基)(甲基)氨基甲酸酯 (300 mg, 0.066 mmol) 溶解在二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液 (4 M, 8 mL)，室溫反應30 min，減壓濃縮，得到淺褐色固體176 mg，收率93%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 4.34 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.87 (s, 1.5H), 2.75 (s, 1.5H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 70.10 [M-HCl+H]+ .
步驟2：化合物6-((氰甲基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (300 mg, 1.66 mmol)，2-(甲基氨基)乙腈鹽酸鹽(172 mg, 1.61 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (634 mg, 3.31 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (333 mg, 2.45 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (624 mg, 4.83 mmol)，室溫反應6 h，加水 (20 mL × 2) 洗，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到淺褐色液體121 mg，收率31%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.24 – 8.27 (m, 1H), 8.16 – 8.18 (m, 0.5H), 7.99 – 8.07 (m, 1.5H), 4.95 (s, 0.8H), 4.52 (s, 1.2H), 4.03 (s, 3H), 3.38 (s, 1.8H), 3.29 (s, 1.2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 234.05 [M+H]+ .
步驟3：化合物N -(氰甲基)-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-((氰甲基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯(115 mg, 0.49 mmol) 溶於甲醇 (5 mL)中，冰浴下加入硼氫化鈉 (149 mg, 3.94 mmol)，室溫反應2.5 h後停止，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 15/1)，得到無色液體29 mg，收率28%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.86 – 7.91 (m, 1H), 7.81 (d,J = 7.5, Hz, 0.4H), 7.67 (d,J = 7.6, Hz, 0.6H), 7.44 (t,J = 8.6, Hz, 1H), 4.85 (d,J = 13.0, Hz, 2H), 4.55 (d,J = 8.5, Hz, 2H), 3.32 (br.s, 1H), 3.28 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 206.20 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-(6-((氰甲基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (50 mg, 0.14 mmol)，N -(氰甲基)-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺 (23 mg, 0.11 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (107 mg, 0.56 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (32 mg, 0.24 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (78 mg, 0.60 mmol)，室溫反應14 h，加水 (15 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (10 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 54/1)，得到淺褐色黏稠固體16 mg，收率25%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.82 – 7.94 (m, 1.5H), 7.58 – 7.70 (m, 1.5H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.61 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.43 – 5.51 (m, 1H), 5.22 – 5.30 (m, 1H), 4.56 – 4.76 (m, 2H), 4.43 – 4.51 (m, 1H), 3.90 – 3.99 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 – 3.65 (m, 1H), 3.37 – 3.51 (m, 1H), 3.24 (d,J = 11.4 Hz, 3H), 2.66 – 2.77 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97 – 2.05 (m, 1H), 1.25 – 1.35 (m, 1H), 0.57 – 0.69 (m, 2H), 0.30 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 557.20 [M+H]+ .
實施例128：化合物 (2R )-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-((2-甲氧基乙基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (500 mg, 2.76 mmol)，2-甲氧基乙胺 (402 mg, 5.35 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (563 mg, 4.14 mmol)，在冰浴中加加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1.1 g, 5.70 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (890 mg, 6.89 mmol)，室溫反應5 h，有機相用水洗 (20 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到白色固體598 mg，收率91%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.42 (br.s, 1H), 8.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.69 – 3.73 (m, 2H), 3.61 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 239.10 [M-HCl+H]+ .
步驟2：化合物6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物6-((2-甲氧基乙基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (585 mg, 2.46 mmol) 溶於無水N ,N -二甲基甲醯胺 (8 mL) 中，在冰浴中加入60%氫化鈉 (128 mg, 3.20 mmol)，室溫反應1 h後加入碘甲烷 (1.1 g, 7.70 mmol)，60℃反應8 h後停止反應，減壓除去溶劑，加水 (20 mL)，水相用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淺褐色固體199 mg，收率32%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 253.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物6-(羥甲基)-N -(2-甲氧乙基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (195 mg, 0.77 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中，冰浴中加入硼氫化鈉 (233 mg，6.16 mmol)，室溫反應3.5 h後停止，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1)，得到無色液體162 mg，收率93%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.76 – 7.80 (m, 1H), 7.56 (d,J = 7.6 Hz, 0.6H), 7.50 (d,J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.28 – 7.31 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.68 – 3.76 (m, 2H), 3.57 – 3.61 (m, 2H), 3.40 (s, 1.4H), 3.30 (s, 1.6H), 3.16 (s, 1.4H), 3.10 (s, 1.6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 225.20 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (107 mg, 0.29 mmol)，6-(羥甲基)-N -(2-甲氧基乙基)-N -甲基吡啶醯胺 (11029-1) (50 mg, 0.22 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (61 mg, 0.45 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (214 mg, 1.12 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (144 mg, 1.11 mmol)，室溫反應6 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (5 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 54/1)，得到淺褐色黏稠固體78 mg，收率60%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.81 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.56 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 – 6.81 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.24 – 5.44 (m, 2H), 4.56 – 4.61 (m, 1H), 3.93 – 3.98 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 – 3.72 (m, 2H), 3.62 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.50 – 3.58 (m, 2H), 3.39 – 3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 3.08 (s, 1.5H), 2.67 – 2.74 (m, 1H), 2.06 – 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.25 – 1.36 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 576.20 [M+H]+ .
實施例129：化合物 (2R )-(6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (400 mg, 2.21 mmol)，N -甲基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽 (330 mg, 2.21 mmol) 溶於二氯甲烷 (15 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (450 mg, 3.31 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (846 mg, 4.41 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (999 mg, 7.73 mmol)，室溫反應3.5 h，有機相用水洗 (20 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，剩餘物用矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/1)，得到無色液體436 mg，收率71%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 8.19 – 8.21 (m, 1H), 7.89 – 8.01 (m, 2H), 4.62 (q,J = 7.5, Hz, 1.2H), 4.21 (q,J = 9.0, Hz, 0.8H), 4.01 (s, 3H), 3.30 (s, 1.3H), 3.25 (s, 1.7H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 277.20 [M +H]+ .
步驟2：化合物6-(羥甲基)-N -甲基N -(2,2,2-三氟乙基)-吡啶醯胺的合成
將化合物6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (430 mg, 1.56 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) 中，冰浴中加入硼氫化鈉 (294 mg，7.78 mmol)，室溫反應1.5 h後停止，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 66/1)，得到無色液體310 mg，收率80%。
H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.80 – 7.85 (m, 1H), 7.55 – 7.64 (m, 1H), 7.37 (d,J = 8.8, Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.3, Hz, 2H), 4.32 (q,J = 8.6, Hz, 1H), 4.22 (q,J = 8.9, Hz, 1H), 3.24 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 249.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (97 mg, 0.26 mmol)，6-(羥甲基)-N -甲基-N -(2,2,2-三氟乙基)-吡啶醯胺 (50 mg, 0.20 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (61 mg, 0.45 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (214 mg, 1.12 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (144 mg, 1.11 mmol)，室溫反應11 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (5 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 54/1)，得到淺褐色黏稠固體68 mg，收率56%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.83 – 7.88 (m, 1H), 7.69 – 7.71 (m, 0.5H), 7.55 – 7.59 (m, 1.5H), 7.12 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 – 6.81 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.38 – 5.46 (m, 1H), 5.22 – 5.29 (m, 15H), 4.56 – 4.60 (m, 1H), 4.42 – 4.48 (m, 1H), 4.15 – 4.22 (m, 1H), 3.93 – 3.98 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.39 – 3.49 (m, 1H), 3.19 – 3.21 (m, 3H), 2.66 – 2.74 (m, 1H), 2.05 – 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.25 – 1.36 (m, 1H), 0.63 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 600.20 [M+H]+ .
實施例130：化合物 (2R )-(6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物6-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶甲酸甲酯的合成
取化合物吡啶二羧酸單甲酯 (1.04 g, 5.74 mmol) 於50 mL單口瓶，加入32 mL二氯甲烷，攪拌，溶解，在室溫加入嗎啉 (0.82 g, 9.4 mmol) 以及N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (1.50 g, 10.8 mmol)，之後冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (3.21 g, 16.6 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (5.78 g, 44.6 mmol)，最後室溫攪拌3 h，停止反應，水洗 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫, 洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2:1, 1:1)，得白色固體1.30 g，收率90.4%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.23-8.18(m, 1H), 8.00 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 4H), 3.75 (s, 4H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 251.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物 (6-(羥甲基)吡啶基-2-基)(嗎啉基)甲酮的合成
取化合物6-(嗎啉-4-羰基)-2-吡啶甲酸甲酯 (0.71 g, 2.8 mmol) 於100 mL單口瓶，加入6 mL無水四氫呋喃，之後冰浴下加入硼氫化鋰 (0.14 g, 6.4 mmol)，室溫攪拌5 h，停止反應，冰浴下加入20 mL飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取 (15 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫, 洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 12:1, 11:1)，得白色固體209 mg，收率33%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 223.10 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
取化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (96.9 mg, 0.26 mmol) 於25 mL單口瓶，加入10 mL二氯甲烷，攪拌，溶解，再室溫加入6-羥甲基-N ,N -甲基丙基-2-吡啶甲醯胺 (69.6 mg, 0.31 mmol) 以及N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (77.1 mg, 0.56 mmol)，之後冰浴下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (159.0 mg, 0.82 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (285.0 mg , 2.20 mmol)，最後室溫攪拌6 h，停止反應，水洗 (30 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，進行矽膠柱層析分離 (梯度洗脫, 洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 7:1, 6:1)，得淡黃色油狀物78.1 mg，收率51.9%。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.89-7.82 (m , 1H), 7.62-7.58 (m , 1H),7.57-7.54 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.64 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.84-3.76(m, 4H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.76-2.71(m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.71-0.67 (m , 2H), 0.40-0.35 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 574.60 [M+H]+ .
實施例131：化合物 (2R )-(6-(環己基(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-(環己基(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (500 mg, 2.76 mmol)，N -甲基環己胺 (374 mg, 3.30 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1.30 g, 6.80 mmol) 和N -羥基- 7-氮雜苯並三氮唑 (753 mg, 5.53 mmol)溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.5 mL, 8.10 mmol)，室溫反應17.5 h，加水洗 (20 mL × 2) 有機相，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/2)，得到淺褐色液體754 mg，收率98%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.17 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 – 7.98 (m, 1H), 7.78 – 7.85 (m, 1H), 4.50 – 4.58 (m, 0.4H), 4.02 (s, 1.2H), 4.01 (s, 1.8H), 3.63 – 3.70 (m, 0.6H), 3.03 (s, 1.8H), 2.93 (s, 1.2H), 1.78 – 1.97 (m, 4H), 1.46 – 1.49 (m, 4H), 1.09 – 1.17 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 277.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物N -環己基-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-(環己基(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (750 mg, 2.71 mmol) 溶於四氫呋喃(10 mL) 中，冰浴下加入硼氫化鋰 (117 mg, 5.50 mmol)，室溫反應2.5 h後停止，加入飽和氯化鈉水溶液 (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到白色固體632 mg，收率93%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.97 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 – 7.66 (m, 1H), 7.41 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 – 4.73 (m, 2H), 3.36 – 3.42 (m, 0.6H), 3.01 (s, 1.8H), 2.82 (s, 1.2H), 2.58 – 2.65 (m, 0.4H), 1.76 – 1.93 (m, 4H), 1.42 – 1.67 (m, 4H), 1.06 – 1.21 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 249.30 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(環己基(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (80 mg, 0.22 mmol)，N -環己基-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺 (53 mg, 0.21 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (207 mg, 1.08 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (60 mg, 0.44 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (167 mg, 1.29 mmol)，室溫反應13 h，加二氯甲烷 (15 mL)，有機相水洗 (20 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1)，得到白色黏稠固體83 mg，收率64%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.80 – 7.85 (m, 1H), 7.45 – 7.55 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 – 6.84 (m, 1H), 6.63 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.25 – 5.46 (m, 2H), 4.59 – 4.64 (m, 1H), 3.95 – 4.01 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 – 3.68 (m, 1H), 3.40 – 3.54 (m, 2H), 3.00 (s, 1.8H), 2.83 (s, 1.2H), .70 – 2.77 (m, 1H), 2.10 – 2.17 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.73 – 1.87 (m, 4H), 1.46 – 1.58 (m, 4H), 1.28 – 1.31 (m, 1H), 1.05 – 1.16 (m, 2H), 0.65 – 0.69 (m, 2H), 0.36 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 600.30 [M+H]+ .
實施例132：化合物 (2R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (500 mg, 2.76 mmol)，N -甲基-4-甲基苯胺 (402 mg, 3.32 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (1.30 g, 6.80 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (753 mg, 5.53 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.10 g, 8.51 mmol)，室溫反應17 h，加水洗 (20 mL × 2) 有機相，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/2)，得到淺褐色液體761 mg，收率97%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.97 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 – 7.01 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 285.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(羥甲基)-N -甲基-N -(對甲苯基)吡啶醯胺的合成
將化合物6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (680 mg, 2.39 mmol) 溶於甲醇 (8 mL) 中，冰浴中加入硼氫化鈉 (271 mg，7.16 mmol)，室溫反應3 h後停止，加入飽和氯化鈉水溶液 (30 mL)，乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/4)，得到白色固體171 mg，收率27%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.58 – 7.67 (m, 2H), 6.97 – 7.07 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.85 (br.s, 1H), 2.30 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 257.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (80 mg, 0.22 mmol)，6-(羥甲基)-N -甲基-N -(對甲苯基)吡啶醯胺 (52 mg, 0.22 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (207 mg, 1.08 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (58 mg, 0.43 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (141 mg, 1.09 mmol)，室溫反應9 h，加二氯甲烷 (15 mL)，有機相水洗 (20 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/2)，得到白色黏稠固體87 mg，收率65%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.54 – 7.66 (m, 1H), 7.31 – 7.40 (m, 1H), 7.22 – 7.28 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 – 6.99 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (d,J = 3.9 Hz, 1H),  6.62 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.04 – 5.24 (m, 2H), 4.55 – 4.59 (m, 1H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.39 – 3.52 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.68 – 2.74 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.03 – 2.11 (m, 1H), 1.27 – 1.35 (m, 1H), 0.65– 0.69 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 608.50 [M+H]+ .
實施例133：化合物 (2R )-(6-((4-氟苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-羥甲基吡啶-2-羧酸甲酯的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (1.0 g, 5.5 mmol) 溶解在無水四氫呋喃 (10 mL) 溶液中，加入N ,N -羰基二咪唑 (1.1 g, 6.8 mmol)，50℃加熱反應1 h後停止，冷卻至室溫，加入硼氫化鈉 (320 mg, 8.4 mmol)，室溫反應2.5 h，加入水 (25 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 6)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/4)，得無色液體704 mg，收率76%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm): 8.00 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 168.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物6-(((叔丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯的合成
將化合物6-羥甲基吡啶-2-羧酸甲酯 (700 mg, 4.19 mmol) 溶解在二氯甲烷 (10 mL) 溶液中，加入三乙胺 (639 mg, 6.31 mmol)，冰浴中加入叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯 (1.3 g, 4.90 mmol)，室溫反應3 h，停止反應，水洗有機相 (20 mL × 2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 10/1)，得無色液體744 mg，收率63%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.02 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 282.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物6-(((叔丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶甲酸的合成
將化合物6-(((叔丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶甲酸甲酯 (740 mg, 2.63 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (220 mg, 5.24mmol)，60℃反應45 min後停止，加稀鹽酸調節溶液pH=6，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到白色固體232 mg，收率33%。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 268.20 [M+H]+ .
步驟4：化合物6-(((叔丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-(((叔丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶甲酸 (200 mg, 0.75 mmol)，4-氟-N -甲基苯胺 (134 mg, 0.99 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (716mg, 3.74mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (203 mg, 1.49 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (280 mg, 2.17 mmol)，室溫反應10 h，加入二氯甲烷 (15 mL)，加水洗有機相 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 4/1)，得到淺褐色液體113 mg，收率44%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.60 – 7.69 (m, 1H), 7.34 – 7.40 (m, 2H), 6.99 – 7.12 (m, 2H), 6.86 – 6.95(m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 375.20 [M+H]+ .
步驟5：化合物N -(4-氟苯基)-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-(((叔丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-N -(4-氟苯基)-N -甲基吡啶醯胺 (107 mg, 0.29 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 中，加入3 mol/L四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液 (1.5 mL)，室溫反應2 h，加入飽和氯化鈉 (5 mL)，乙酸乙酯萃取 (15 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：乙酸乙酯 ( v ) = 100%)，得到白色固體68 mg，收率91%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.67 – 7.71 (m, 1H), 7.59 – 7.61 (m, 1H), 7.04 – 7.13 (m, 3H), 6.94 – 6.98 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 261.20 [M+H]+ .
步驟6：化合物 (2R )-(6-((4-氟苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (51 mg, 0.14 mmol)，N -(4-氟苯基)-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺 (35 mg, 0.14 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (260mg, 1.36 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (55 mg, 0.40 mmol)溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (174 mg, 1.35 mmol)，室溫反應10 h，加入二氯甲烷 (15 mL)，加水洗有機相 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到59 mg白色黏稠固體，收率70%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.59 – 7.68 (m, 1H), 7.31 – 7.43 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 – 7.05 (m, 2H), 6.84 – 6.93 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.77 – 6.81 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.10 – 5.21 (m, 1H), 4.90 – 5.02 (m, 1H), 4.51 – 4.55 (m, 1H), 3.92 – 3.97 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.39 – 3.50 (m, 1H), 2.64 – 2.71 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 – 2.11 (m, 1H), 1.25 – 1.34 (m, 1H), 0.62– 0.67(m, 2H), 0.34 – 0.38(m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 612.20 [M+H]+ .
實施例134：化合物 (2R )-(3-(氨基甲醯基)苄基) 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (150 mg, 0.41 mmol)，3-(羥甲基)苯甲醯胺 (74 mg, 0.49 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (111 mg, 0.82 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (1 mL) 中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (234 mg, 1.22 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (210 mg, 1.62 mmol)，室溫反應5 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到白色固體137 mg，收率67%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.89 – 7.95 (m, 1H), 7.35 – 7.47 (m, 2H), 7.12 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 – 6.89 (m, 2H), 6.60 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 5.55 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.54 – 4.63 (m, 1H), 3.92 – 3.99 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 – 3.66 (m, 1H), 3.39 – 3.50 (m, 1H), 2.65 – 2.76 (m, 1H), 2.05 – 2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.21 – 1.32 (m, 1H), 0.56– 0.69 (m, 2H), 0.26 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 503.15 [M+H]+ .
實施例135：化合物 (2R )-(6-(氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (150 mg, 0.41 mmol)，6-(羥甲基)吡啶醯胺 (74 mg, 0.49 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (110 mg, 0.81 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (1 mL) 中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (233 mg, 1.22 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol)，室溫反應5 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到白色固體112 mg，收率55%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.11 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (br.s, 1H), 7.85 – 7.89 (m, 1H), 7.56 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 – 6.88 (m, 2H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.48 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 5.22 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.59 – 4.63 (m, 1H), 3.95 – 3.99 (m, 1H), 3.85 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.61 – 3.66 (m, 1H), 3.39 – 3.50 (m, 1H), 2.67 – 2.77 (m, 1H), 2.05 – 2.17 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.21 – 1.32 (m, 1H), 0.59– 0.68 (m, 2H), 0.28 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 504.10 [M+H]+ .
實施例136：化合物 (2R )-(3-氧代異吲哚-5-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (150 mg, 0.41 mmol)，6-(羥甲基)異吲哚-1-酮 (99 mg, 0.61 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (110 mg, 0.81 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (1 mL) 中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (233 mg, 1.22 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (209 mg, 1.62 mmol)，室溫反應6 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到白色固體19 mg，收率9%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.59 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.52 – 4.56 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.92 – 3.96 (m, 1H), 3.85 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.59 – 3.65 (m, 1H), 3.37 – 3.46 (m, 1H), 2.64 – 2.71 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 – 2.08 (m, 1H), 1.25 – 1.33 (m, 1H), 0.61– 0.66 (m, 2H), 0.32 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 515.20 [M+H]+ .
實施例137：化合物 (2R )-(1-氧代異吲哚-5-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (200 mg, 0.54 mmol) 和5-(羥甲基)異吲哚-1-酮 (220 mg, 1.35 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (147 mg, 1.08 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (312 mg, 1.63 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (201 mg, 1.56 mmol)，室溫反應11 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇( v/v ) = 25/1)，得到白色固體129 mg，收率46%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.86 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 – 7.47 (m, 1H), 7.11 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.80 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.24 – 5.36 (m, 2H), 4.50 – 4.59 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 – 3.99 (m, 1H), 3.85 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.57 – 3.66 (m, 1H), 3.37 – 3.50 (m, 1H), 2.63 – 2.74 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 – 2.08 (m, 1H), 1.25 – 1.33 (m, 1H), 0.60– 0.69 (m, 2H), 0.30 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 515.10 [M+H]+ .
實施例138：化合物 (2R )-(1-羥基-1,3-二氫苯並[c ][1,2]噁硼烷-5-基) 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (100 mg, 0.27 mmol)，2-羥基甲基-5-羥基苯硼酸半酯 (48 mg, 0.32 mmol) 溶於乾燥的N ,N -二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (73 mg, 0.54 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (259 mg, 1.35 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (174 mg, 1.35 mmol)，室溫反應5 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 54/1)，得到白色固體42 mg，收率31%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.68 – 4.71 (m, 1H), 4.15 – 4.18 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 3.71 (t,J = 10.2 Hz, 1H), 3.61 – 3.68 (m, 1H), 2.86 – 2.90 (m, 1H), 2.22 – 2.28 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.31 – 1.38 (m, 1H), 0.61 – 0.66 (m, 2H), 0.37 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 502.10 [M+H]+ .
實施例139：化合物 (2R )-(3-氧代異吲哚-5-基) 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (200 mg, 0.54 mmol)，5-羥基異吲哚-1-酮 (96 mg, 0.64 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (149 mg, 1.09 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (4 mL) 中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (313 mg, 1.63 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (282 mg, 2.18 mmol)，室溫反應5 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (40 mL)，用乙酸乙酯萃取 (15 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到白色固體163 mg，收率60%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.60 (s, 1H), 7.43 – 7.48 (m, 2H), 7.24 – 7.34 (m, 1H), 7.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.80 – 6.94 (m, 2H), 6.64 (t,J = 75.3 Hz, 1H), 4.64 – 4.80 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 – 4.09 (m, 1H), 3.89 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 3.63 – 3.74 (m, 1H), 3.46 – 3.60 (m, 1H), 2.77 – 2.92 (m, 1H), 2.17 – 2.32 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26 – 1.38 (m, 1H), 0.59 – 0.71 (m, 2H), 0.31 – 0.44 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 501.10 [M+H]+ .
實施例140：化合物 (2R )-(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基) 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯；以及
實施例141：化合物 (2R )-(2,3-二甲基-1-氧代異吲哚-5-基) 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯 實施例140：和實施例141：
步驟1：化合物5-(苄氧基)異吲哚-1-酮 的合成
將5-羥基異吲哚-1-酮 (400 mg, 2.68 mmol) 和碳酸鉀 (741 mg, 5.36 mmol) 混合，加入無水N ,N -二甲基甲醯胺 (5 mL) 溶液和苄溴 (688 mg, 4.02 mmol)，80℃反應4 h，冷卻至室溫，加入水 (60 mL) 析出白色固體，抽濾，濾餅乾燥，得到白色固體536 mg，收率84%。
1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ (ppm): 8.32 (br.s, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 – 7.47 (m, 2H), 7.38 – 7.42 (m, 2H), 7.32 – 7.36 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 240.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物5-(苄氧基)-2-甲基異吲哚-1-酮 和5-(苄氧基)-2,3-二甲基異吲哚-1-酮 的合成
將5-(苄氧基)異吲哚-1-酮 (400 mg, 1.67 mmol) 溶解在無水二甲基亞風 (5 mL) 溶液中， 在冰浴中冷卻，加入60%氫化鈉 (133 mg, 3.33 mmol) 反應30 min，再加入碘甲烷 (475 mg, 3.33 mmol) 反應4 h，加入水 (60mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10 mL × 2) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 40/1)，得到混合物淺黃色液體414 mg，總收率95%。
步驟3：化合物5-羥基-2-甲基異吲哚-1-酮和5-羥基-2,3-二甲基異吲哚-1-酮的合成
將化合物5-(苄氧基)-2-甲基異吲哚-1-酮 (11136-1-2) 和5-(苄氧基)-2,3-二甲基異吲哚-1-酮 (11154-1-2) 的混合物 (675 mg) 溶於甲醇 (8 mL)，加入Pd/C (200 mg, 0.3 g/g)，通入氫氣室溫反應1h，然後將反應液抽濾，濾液濃縮，經過高效液相色譜分離得到5-羥基-2-甲基異吲哚-1-酮 (11136-1) 白色固體153 mg和5-羥基-2,3-二甲基異吲哚-1-酮 (11154-1) 白色固體72 mg。
化合物5-羥基-2-甲基異吲哚-1-酮：1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ (ppm): 10.07 (br.s, 1H), 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 164.10 [M+H]+ .
化合物5-羥基-2,3-二甲基異吲哚-1-酮：1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ (ppm): 10.09 (br.s, 1H), 7.45 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.7 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 178.10 [M+H]+ .
步驟4：化合物 (2R )-(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基) 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯 (實施例140) 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (120 mg, 0.32 mmol) 和5-羥基-2-甲基異吲哚-1-酮 (58 mg, 0.36 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (2 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (89 mg, 0.65 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (187 mg, 0.98 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (169 mg, 1.31 mmol)，室溫反應11 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到白色固體132 mg，收率79%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.83 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 – 7.22 (m, 2H), 6.78 – 6.90 (m, 2H), 6.61 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.72 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 – 4.05 (m, 1H), 3.87 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 – 3.75 (m, 1H), 3.46 – 3.59 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.74 – 2.87 (m, 1H), 2.16 – 2.28 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.21 – 1.32 (m, 1H), 0.56 – 0.69 (m, 2H), 0.27 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 515.25 [M+H]+ .
步驟5：化合物 (2R )-(2,3-二甲基-1-氧代異吲哚-5-基) 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯 (實施例141) 的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (120 mg, 0.32 mmol) 和5-羥基-2,3-二甲基異吲哚-1-酮 (63 mg, 0.36 mmol) 溶於二氯甲烷 (4 mL) 和N ,N -二甲基甲醯胺 (2 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (89 mg, 0.65 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (187 mg, 0.98 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (169 mg, 1.31 mmol)，室溫反應11 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 35/1)，得到白色固體137 mg，收率80%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.82 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 – 7.21 (m, 1H), 7.15 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 – 6.90 (m, 2H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.69 (m, 1H), 4.37 – 4.47 (m, 1H), 3.96 – 4.05 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 – 3.75 (m, 1H), 3.48 – 3.59 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.77 – 2.88 (m, 1H), 2.16 – 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.47 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 1.21 – 1.32 (m, 1H), 0.60 – 0.69 (m, 2H), 0.30 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 529.30 [M+H]+ .
實施例142：化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((6-氟吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (203 mg, 0.55 mmol)，(6-氟吡啶-2-基)甲胺二鹽酸鹽 (162 mg, 0.81 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (521 mg, 2.72 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (149 mg, 1.09 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N ,N -二異丙基乙胺 (0.7 mL, 4.0 mmol)，室溫反應16 h，加水洗 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1)，得到淺黃色固體163 mg，收率62%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.75 – 7.81 (m, 1H), 7.24 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 – 6.87 (m, 2H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.63 (m, 3H), 3.94 – 3.98 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.57 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.30 – 3.42 (m, 1H), 2.54 – 2.62 (m, 1H), 2.42 – 2.51 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.24 – 1.33 (m, 1H), 0.64 – 0.69 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 478.30 [M+H]+ .
實施例143：化合物 (6-(乙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
步驟1：化合物6-(乙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 的合成
將化合物2,6-吡啶二羧酸單甲酯 (500 mg, 2.76 mmol)，N -乙基甲基胺 (327 mg, 5.53 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (2.65 g, 13.8 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (750 mg, 5.51 mmol)溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (2.1 g, 16.0 mmol)，室溫反應5 h，加水 (20 mL)，用二氯甲烷萃取 (15 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 2/1)，得到淺褐色液體592 mg，收率96%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 8.16 – 8.19 (m, 1H), 7.96 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.25 – 3.30 (m, 2H), 3.11 – 3.12 (m, 3H), 1.24 – 1.28 (m, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 223.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物N -乙基-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺的合成
將化合物6-(乙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶甲酸甲酯 (370 mg, 1.66 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 中，冰浴下加入硼氫化鋰 (354 mg, 16.6 mmol)，室溫反應1 h後停止，加入飽和氯化鈉水溶液 (10 mL)，乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 30/1)，得到淺黃色液體116 mg，收率36%。
1 H NMR (400 MHz,d6 -DMSO) δ (ppm): 7.90 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 (t,J = 5.9 Hz, 1H), 4.56 – 4.58 (m, 2H), 3.47 (q,J = 0.8 Hz, 1H), 3.22 (q,J = 1.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 1.7H), 2.88 (s, 1.3H), 1.14 (t,J = 7.1 Hz, 1.2H), 1.08 (t,J = 7.0 Hz, 1.8H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 195.20 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (6-(乙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (70 mg, 0.19 mmol)，N -乙基-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶醯胺 (52 mg, 0.27 mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (181 mg, 0.94 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (51 mg, 0.37 mmol) 溶於二氯甲烷 (5 mL) 中，冷卻至0℃，加入N ,N -二異丙基乙胺 (146 mg, 0.13 mmol)，室溫反應12 h，加水 (15 mL)，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 25/1)，得到淺黃色黏稠固體216 mg，收率49%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm): 7.84 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 – 7.55 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 – 6.84 (m, 1H), 6.63 (t,J F-H = 71.5 Hz, 1H), 5.26 – 5.47 (m, 2H), 4.59 – 4.64 (m, 1H), 3.96 – 4.01 (m, 1H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.56 – 3.68 (m, 2H), 3.41 – 3.52 (m, 1H), 3.33 – 3.40 (m, 1H), 3.09 (s, 1.8H), 3.01 (s, 1.2H), 2.70 – 2.77 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.06 – 1.15 (m, 1H), 1.25 – 1.34 (m, 1H), 1.17 – 1.26 (m, 3H), 0.65 – 0.69 (m, 2H), 0.35 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 546.30 [M+H]+ .
實施例144：化合物 (2R )-1-異吲哚酮-5-基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯
將化合物 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (128 mg, 0.35 mmol)，5-羥基異吲哚-1-酮 (61 mg, 0.41 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (91 mg, 0.67 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (15 mL) 中，冷卻至0℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽 (186 mg, 0.97 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (127 mg, 1.29 mmol)，室溫反應7 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：DCM/MeOH ( v/v ) = 35/1)，得到淺褐色固體59 mg，收率34%。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm): 7.83 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 – 6.99 (m, 1H), 6.76 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.14 – 4.18 (m, 1H), 3.90 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 – 3.77 (m, 3H), 2.85 – 2.93 (m, 1H), 2.19 – 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.21 – 1.28 (m, 1H), 0.59– 0.63 (m, 2H), 0.30 – 0.34 (m, 2H).
MS-ESI: m/z 501.05 [M+H]+ .
實施例145：1-羥基-1,3-二氫苯並[c ][1,2]氧雜環戊硼烷-5-基 (2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1: 化合物2-乙氧基-5-碘吡啶的合成
往封管中加入2-羥基-5-碘吡啶 (1.50 g，4.00 mmol)，無水碳酸鉀 (1.90 g, 14.0 mmol)，DMF (12 ml)，在室溫下攪拌30 min後，加入碘乙烷 (3 g, 19.2 mmol)， 80℃下攪拌反應12 h。加入乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，用飽和氯化銨溶液洗滌有機相 (40 mL)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4/1) 得到黃色固體 (1.00 g, 產率59%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.50 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.95 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 250.00 [M+H]+ .
步驟2: 化合物1-叔丁基 2-甲基 (R )-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡咯-1,2-(2H, 5H )-二甲酸酯的合成
將(R )-1-叔丁基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吡咯-1,2(2H ,5H )-二羧酸酯(2.00 g, 4.40 mmol)，2-乙氧基-5-碘吡啶 (1.00 g, 4.00 mmol)，磷酸鉀 (3.40 g, 16.1 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2 ) (147 mg, 0.20 mmol) 混合在乾燥的1,4-二氧六環 (10 mL) 溶液中，氮氣保護下100℃反應22 h，冷卻至室溫後抽濾，濾液中加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (15 mL × 3) 萃取，有機相合併後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 1/4) 得到黃色液體 (0.80 g, 產率57%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.46 (dd,J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.14 – 7.20 (m, 1H), 6.58 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 5.79 – 5.88 (m, 1H), 5.04 – 5.16 (m, 1H), 4.35 – 4.56 (m, 2H), 3.94 – 4.03 (m, 2H), 3.75 (d,J = 3.9 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.32 – 1.39 (m, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 349.65 [M+H]+ .
步驟3: 化合物1-(叔丁基) 2-甲基 (2R )-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物 1-叔丁基 2-甲基 (R )-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H -吡咯-1,2-(2H, 5H )-二甲酸酯 (0.8 g, 2.3 mmol) 溶於甲醇 (15 mL)，加入Pd/C (80 mg, 0.10 g/g)，通入氫氣，室溫反應23 h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得到黃色油狀物 (639 mg, 產率79%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.19 – 7.26 (m, 1H), 7.08 – 7.12 (m, 1H), 6.56 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.27 – 4.40 (m, 1H), 3.91 – 3.99 (m, 0.5H), 3.95 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 – 3.89 (m, 0.5H), 3.75 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 3.27 – 3.38 (m, 1H), 3.05 – 3.17 (m, 1H), 2.51 – 2.63 (m, 1H), 1.84 – 1.98 (m, 1H), 1.38 – 1.49 (m, 9H), 1.34 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 351.20 [M+H]+ .
步驟4: 化合物(2R )-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物1-(叔丁基) 2-甲基 (2R ) -4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (0.64 g, 1.80 mmol) 溶解於二氯甲烷 (6 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (8 mL)，室溫攪拌50 min，減壓濃縮除去溶劑，得到淺黃色固體 (585 mg, 產率100%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.83 – 7.89 (m, 1H), 7.70 – 7.76 (m, 1H), 6.74 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 4.11 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 – 3.80 (m, 1H), 3.53 – 3.67 (m, 1H), 3.27 – 3.34 (m, 1H), 2.75 – 2.86 (m, 1H), 2.20 (q,J = 12.0 Hz, 1H), 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 251.20 [M+H-HCl]+ .
步驟5: 化合物(2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(2R )-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 (520 mg, 1.80 mmol) 溶解在二氯甲烷 (8 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.89 mL, 10.9 mmol)，冷卻至0 ℃，加入乙醯氯 (0.39 mL, 5.4 mmol)，室溫攪拌3 h後停止反應，加水 (15 mL)，二氯甲烷萃取 (10 mL × 3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1) 得到褐色液體 (378 mg, 71%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.28 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 – 7.17 (m, 1H), 6.58 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 – 4.51 (m, 1H), 3.91 – 4.02 (m, 2H), 3.83 – 3.91 (m, 1H), 3.73 – 3.79 (m, 3H), 3.52 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.15 – 3.27 (m, 1H), 2.53 – 2.63 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 – 1.97 (m, 1H), 1.33 – 1.38 (m, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 293.15 [M+H]+ .
步驟6: (2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯 (350 mg, 1.20 mmol) 溶於四氫呋喃 (6 mL) 和水 (3 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (100 mg, 2.40 mmol)，50℃反應1.5 h後停止，加稀鹽酸調節溶液Ph = 1，減壓濃縮除去溶劑，進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 8/1) 得到白色固體 (375 mg, 99%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.60 – 7.64 (m, 2H), 6.55 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 4.10 – 4.16 (m, 0.6H), 4.03 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 – 3.98 (m, 0.4H), 3.51 – 3.58 (m, 0.4H), 3.25 – 3.33 (m, 0.6H), 3.09 – 3.24 (m, 1H), 2.57 – 2.79 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.83 – 1.98 (m, 1H), 1.33 (t,J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 279.25 [M+H]+ .
步驟7: 1-羥基-1,3-二氫苯並[c ][1,2]氧雜環戊硼烷-5-基 (2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物(2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸 (200 mg, 0.64 mmol)，2-羥基甲基-5-羥基苯硼酸半酯 (114 mg, 0.76 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (265 mg, 1.91 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (365 mg, 1.91 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (494 mg, 3.81 mmol)，室溫反應23 h，加水 (20 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (5 mL × 2)，用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 15/1)，得到白色固體 (100 mg, 產率56%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.18 – 7.23 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 – 4.72 (m, 1H), 3.90 – 4.03 (m, 3H), 3.60 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.25 – 3.39 (m, 1H), 2.68 – 2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 – 2.13 (m, 1H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: m/z: 411.10 [M+H]+ .
實施例146：(6-(乙基(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 (2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸酯
將化合物(2R )-1-乙醯基-4-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酸 (100 mg, 0.36 mmol，實施例145步驟6)，N -乙基-6-(羥基甲基)-N -甲基吡啶醯胺 (74 mg, 0.38 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (5 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (132 mg, 0.95 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (184 mg, 0.95 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (247 mg, 1.90 mmol)，室溫反應23 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (10 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (20 mL × 2)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1)，得到白色固體 (60 mg, 產率：42%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.77 – 7.85 (m, 1H), 7.45 – 7.54 (m, 2H), 7.23 – 7.26 (m, 1H), 7.15 – 7.18 (m, 1H), 6.58 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 5.36 – 5.44 (m, 1H), 5.21 – 5.31 (m, 1H), 4.52 – 4.62 (m, 1H), 3.93 – 4.04 (m, 2H), 3.83 – 3.92 (m, 1H), 3.48 – 3.62 (m, 2H), 3.29 – 3.37 (m, 1H), 3.19 – 3.28 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.56 – 2.69 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 – 2.05 (m, 1H), 1.34 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 – 1.23 (m, 1H), 1.12 – 1.19 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 455.20[M+H]+ .
實施例147：(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(151 mg, 0.41 mmol，實施例18步驟1)，5-氨基異吲哚啉-1-酮 (89 mg, 0.60 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (110 mg, 0.81 mmol) 溶於二氯甲烷/無水N ,N -二甲基甲醯胺 (8 mL, ( v/v ) = 3/1) 中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (243 mg, 1.26 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (268 uL, 1.62 mmol)，室溫攪拌3 h。加飽和食鹽水 (20 mL)，水相用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1) 得到黃白色固體 (161 mg, 79%, HPLC 98.44%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 10.25 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H),7.43 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.30 – 4.16 (m, 2H), 4.07 – 3.96 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 3.48 – 3.36 (m, 1H), 2.73 – 2.61 (m, 1H), 2.37 – 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.30 – 1.21 (m, 1H), 0.67 – 0.60 (m, 2H), 0.38 – 0.30 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 500.20 [M+H]+ .
實施例148：(6-(甲基(p -甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 (2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
將化合物(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸 (107 mg, 0.29 mmol，實施例18步驟1)，6-羥甲基-N -甲基-N -對甲苯基-吡啶甲醯胺 (90 mg, 0.35 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (74 mg, 0.54 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (157 mg, 81 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (179 uL, 1.08 mmol)，室溫攪拌3 h。加飽和食鹽水 (20 mL)，水相用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1) 得到白色固體 (80 mg, 產率79%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.57 (s, 1H), 7.38 – 7.18 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 – 6.86 (m, 4H), 6.84 – 6.76 (m, 2H), 6.60 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 5.25 – 4.98 (m, 2H), 4.59 – 1.49 (m, 1H), 3.94 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 3.51 – 3.34 (m, 4H), 2.74 – 2.64 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.16 – 2.02 (m, 1H), 1.33 – 1.21 (m, 1H), 0.69 – 0.58 (m, 2H), 0.41 – 0.28 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 608.20 [M+H]+ .
實施例149：(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物(2S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基) 吡咯烷-2-羧酸 (86 mg, 0.23 mmol)，6-氨甲基異吲哚啉-1-酮 (53 mg, 0.33 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (73 mg, 0.54 mmol) 溶於於二氯甲烷/無水N ,N -二甲基甲醯胺 (8 mL, ( v/v ) = 1/1) 中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (157 mg, 81 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (179 uL, 1.08 mmol)，室溫攪拌3 h。加飽和食鹽水 (20 mL)，水相用二氯甲烷萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 20/1) 得到白色固體 (66 mg, 產率55%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 8.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 – 7.47 (m, 2H), 7.27 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.61 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.05 – 4.98 (m, 1H), 4.68 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (d,J = 17.3 Hz, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.92 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 – 3.83 (m, 1H), 3.70 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 2.67 – 2.62 (m, 1H), 2.37 – 2.30 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.30 – 1.24 (m, 1H), 0.66 – 0.62 (m, 2H), 0.37 – 0.33 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 514.20 [M+H]+ .
實施例150： (2R ,4R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物 (2R ,4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (5.0 g, 14.7 mmol) 溶解在無水四氫呋喃 (40 mL) 溶液中，氮氣保護下冷卻至-78℃，加入1.3 mol/L異丙基氯化鎂-氯化鋰的四氫呋喃溶液 (16 mL, 20.8 mmol)，反應1.5 h，緩慢加入N -Boc -4-氧代-D -脯氨酸甲酯 (3.5 g, 14.0 mmol) 的無水四氫呋喃 (20 mL) 溶液，-78℃下繼續反應4 h後停止，依次加入飽和氯化銨水溶液 (70 mL) 和 水(30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (35 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：PE/EtOAc ( v/v ) = 3/1) 得淺褐色油狀物 (2.9 g, 產率43%)。合成參考：Synthesis of 4-cis -Phenyl-L-proline via HydrogenolysisJ. Org. Chem. 2001, 66, 3593-3596 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 6.84 – 7.23 (m, 1H), 7.19 – 7.22 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 – 7.07 (m, 1H), 5.56 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 – 4.45 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 – 3.66 (m, 3H), 3.55 – 3.60 (m, 2H), 2.62 – 2.69 (m, 1H), 2.18 – 2.25 (m, 1H), 1.37 – 1.41 (m, 9H), 1.19 – 1.28 (m, 1H), 0.55 – 0.59 (m, 2H), 0.32 – 0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 384.15 [M-H2 O-t -Bu+2H]+ .
步驟2：化合物 (2R ,4S )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2R ,4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (770 mg, 1.68 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (285 mg，6.79 mmol)，室溫反應1.5 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=4，再用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3),有機相用無水硫酸鈉乾燥, 減壓濃縮，得到白色固體 (741 mg, 產率99%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.23 (s, 1H), 7.06 – 7.14 (m, 2H), 6.76 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.45 – 4.53 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 – 3.76 (m, 2H), 2.73 – 2.79 (m, 1H), 2.42 – 2.45 (m, 1H), 1.48 – 1.50 (m, 9H), 1.24 – 1.35 (m, 1H), 0.60 – 0.68 (m, 2H), 0.34 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 466.10 [M+Na]+ .
步驟3：化合物 (1S ,4R )-叔丁基 1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯的合成
將(2R ,4S )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸 (817 mg, 1.84 mmol) 溶解在二氯甲烷 (25 mL) 溶液中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (717 mg, 5.55 mmol)，在冰浴中冷卻，加入甲磺醯氯 (317 mg, 2.77 mmol)，室溫反應3 h，加入水 (30 mL) 洗有機相，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取 (5 mL × 2)，合併有機相合，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：PE/EtOAc ( v/v ) = 6/1) 得到淺黃色液體 (681 mg, 產率87%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.24 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t,J F-H = 75.2 Hz, 1H), 4.66 – 4.82 (m, 1H), 3.91 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 – 3.75 (m, 2H), 2.43 – 2.46 (m, 1H), 2.29 – 2.32 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.26 – 1.37 (m, 1H), 0.66 – 0.71 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 448.10 [M+Na]+ .
步驟4：化合物 (R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲酸的合成
將化合物(1S ,4R )-叔丁基 1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯(1.4 g, 3.29 mmol) 溶於二氯甲烷 (50 mL)，加入三氟乙酸 (TFA) (824 mg, 7.23 mmol)，室溫反應2 h，加入水 (40 mL) 洗有機相，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：PE/EtOAc ( v/v ) = 1/2) 得到淺褐色固體 (1.2 g, 產率86%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.16 – 7.20 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 – 7.06 (m, 1H), 6.79 (t,J F-H = 75.4 Hz, 1H), 6.24 – 6.29 (m, 1H), 5.06 – 5.12 (m, 1H), 4.51 – 4.62 (m, 2H), 3.96 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.49 – 1.54 (m, 9H), 1.24 – 1.37 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.38 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 370.10 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟5：化合物 (2R ,4R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲酸(1.6 g, 3.80 mmol) 溶於乙醇 (27 mL) 和無水四氫呋喃 (3 mL)，加入三苯基膦氯化銠 (452 mg, 0.49 mmol) 和三乙胺 (572 mg, 5.65 mmol)，通入氫氣0.5 MPa壓力下室溫反應3天，然後將反應液濃縮，加水 (27 mL)，加稀鹽酸調節pH =1，用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相合，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：PE/EtOAc ( v/v ) = 1/1) 得到淺黃色液體 (1.2 g, 產率75%, 4R:4S=4:1)，經過手性柱拆分得到(2R ,4R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸。合成參考：Carboxylate-Directed Highly Stereoselective Homogeneous Hydrogenation of Cyclic Olefins with Wilkinson’s Catalyst.Organic Letters. 2003 Vol. 5, No. 9 1587 - 1589 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 – 7.03 (m, 1H), 6.86 – 6.90 (m, 1H), 6.73 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.38 – 4.46 (m, 1H), 3.89 – 3.97 (m, 1H), 3.92 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 – 3.57 (m, 1H), 3.35 – 3.41 (m, 1H), 2.43 – 2.51 (m, 1H), 2.32 – 2.39 (m, 1H), 1.46 – 1.49 (m, 9H), 1.26 – 1.35 (m, 1H), 0.61 – 0.66 (m, 2H), 0.36 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 372.10 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟6：化合物 (2R ,4R )-叔丁基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((1-氧代異吲哚啉-5-基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸酯的合成
將化合物(2R ,4R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(120 mg, 0.28 mmol)，5-氨基異吲哚-1-酮 (50 mg, 0.34 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (76 mg, 0.56 mmol) 溶於二氯甲烷 (12 mL) 和無水DMF (4 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (167 mg, 0.87 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (169 mg, 1.31 mmol)，室溫反應10 h，減壓濃縮，剩餘物加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑:DCM/ MeOH ( v/v ) = 23/1) 得到白色固體 (83 mg, 產率53%)。
化合物11178-3: MS (ESI, pos.ion) m/z: 558.20 [M+H]+ .
步驟7：化合物 (2R ,4R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚啉-5-基) 吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(2R ,4R )-叔丁基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((1-氧代異吲哚啉-5-基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸酯 (11178-3) (83 mg, 0.15 mmol) 溶解於二氯甲烷 (4 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的1,4-二氧六環溶液 (1.5 mL)，室溫攪拌2 h，除去溶劑，得到白色固體 (74 mg, 產率100%)。
步驟8：化合物 (2R ,4R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物(2R ,4R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚啉-5-基) 吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(73 mg, 0.15 mmol) 溶解在二氯甲烷 (8 mL) 中，在冰浴中冷卻，加入N ,N -二異丙基乙胺 (191 mg, 1.48 mmol) 和乙醯氯 (59 mg, 0.75 mmol)，室溫攪拌1 h後停止反應，加水 (20 mL) 攪拌 2 min，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取 (10 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：DCM/ MeOH ( v/v ) = 35/1) 得到褐色固體 (27 mg, 產率36%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 10.18 (br.s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46 – 7.58 (m, 1H), 7.14 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 – 7.10 (m, 1H), 6.86 – 6.91 (m, 2H), 6.62 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.72 – 4.89 (m, 1H), 4.20 – 4.35(m, 2H), 3.96 – 4.10 (m, 1H), 3.88 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 – 3.74 (m, 1H), 3.32 – 3.53 (m, 1H), 2.59 – 2.74 (m, 1H), 2.37 – 2.53 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.23 – 1.34 (m, 1H), 0.60 – 0.71 (m, 2H), 0.31 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 500.05 [M+H]+ .
實施例151：(2R, 4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物 (2R ,4S )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲酸(500 mg, 1.18 mmol，實施例150步驟4) 溶於乙醇 (27 mL)，加入Pd/C (400 mg) 和三乙胺 (178 mg, 1.76 mmol)，通入氫氣室溫反應12 h，然後將反應液抽濾，濾液濃縮得到淺褐色液體 (483 mg, 產率96%)。合成參考：Discovery of Potent and Specific Dihydroisoxazole Inhibitors of Human Transglutaminase 2.J .Med. Chem. 2014, 57, 9042 - 9064 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.07 – 7.09 (m, 2H), 6.89 – 6.92 (m, 1H), 6.73 (t,J F-H = 75.8 Hz, 1H), 4.19 – 4.25 (m, 1H), 3.89 – 3.97 (m, 1H), 3.98 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.44 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 – 3.38 (m, 1H), 2.61 – 2.68 (m, 1H), 1.98 – 2.07 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.28 – 1.34 (m, 1H), 0.61 – 0.66 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 372.10 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟2：化合物 (2R ,4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物(2R ,4S )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(280 mg, 0.66 mmol)，甲醇 (106 mg, 3.31 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (178 mg, 1.31 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (503 mg, 2.62 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (339 mg, 2.62 mmol)，室溫反應8 h，加水 (20 mL) 停止反應，用二氯甲烷萃取 (5 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑:PE/ EtOAc ( v/v ) = 5/1) 得到無色液體 (165 mg, 產率57%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 – 6.81 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.30 – 4.40 (m, 1H), 4.02 – 4.06 (m, 0.6H), 3.91 – 3.95 (m, 0.4H), 3.84 – 3.86 (m, 2H), 3.76 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 3.38 – 3.44 (m, 1H), 3.26 – 3.36 (m, 1H), 2.61 – 2.68 (m, 1H), 1.96 – 2.07 (m, 1H), 1.43 – 1.46 (m, 9H), 1.25 – 1.33 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.33 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 386.40 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟3：化合物(2R ,4S )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2R ,4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (11179-3) (4.03 g, 9.13 mmol) 溶解於二氯甲烷 (50 mL) 溶液中，加入3 mol/L HCl的1,4-二氧六環溶液 (20 mL)，室溫攪拌4.5 h，除去溶劑，得到淺黃色固體 (3.5 g, 100%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: (ppm) 7.14 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.61 – 4.65 (m, 1H), 3.94 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 – 3.83 (m, 1H), 3.64 – 3.74 (m, 1H), 3.37 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 – 2.89 (m, 1H), 2.20 – 2.29 (m, 1H), 1.27 – 1.35 (m, 1H), 0.63 – 0.68 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 342.15 [M+H-HCl]+ .
步驟4：化合物 (2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物(2R ,4S )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 (3.5 g, 9.30 mmol) 溶解在二氯甲烷 (50 mL) 中，在冰浴中冷卻，加入N ,N -二異丙基乙胺 (6.0 g, 46.0 mmol) 和乙醯氯 (2.2 g, 28.0 mmol)，室溫攪拌2.5 h後停止反應，加水 (50 mL) 攪拌 2 min，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取 (20 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：PE/EtOAc ( v/v ) = 1/3) 得到褐色液體 (3.4 g, 96%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.09 – 7.13 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 – 6.81 (m, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.45 – 4.49 (m, 1H), 3.91 – 3.95 (m, 1H), 3.84 – 3.87 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 – 3.45 (m, 1H), 2.62 – 2.68 (m, 1H), 2.11 (s, 2.5H), 2.02 – 2.06 (m, 1H), 1.98 (s, 0.5H), 1.24 – 1.33 (m, 1H), 0.63 – 0.68 (m, 2H), 0.34 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 384.10 [M+H]+ .
步驟5：化合物(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(11179-5) (3.4 g, 8.90 mmol) 溶於四氫呋喃 (40 mL) 和水 (20 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (1.1 mg，26.0 mmol)，50℃反應1 h後停止，冰浴中冷卻，加入稀鹽酸調節溶液pH=1，減壓除去四氫呋喃，再用乙酸乙酯萃取 (25 mL×3),合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮，得到淺黃色固體 (3.3 g, 100%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.09 – 7.12 (m, 1H), 7.01 – 7.05 (m, 1H), 6.87 – 6.93 (m, 1H), 6.54 – 6.90 (m, 1H), 4.64 – 4.68 (m, 0.2H), 4.43 – 4.47 (m, 0.8H), 4.22 – 4.26 (m, 0.2H), 4.08 – 4.12 (m, 0.8H), 3.91 – 3.94 (m, 2H), 3.57 – 3.63 (m, 1H), 3.47 – 3.55 (m, 1H), 2.88 – 2.95 (m, 0.2H), 2.71 – 2.78 (m, 0.8H), 2.14 (s, 2.5H), 2.00 – 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 0.5H), 1.26 – 1.33 (m, 1H), 0.62 – 0.67 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 370.20 [M+H]+ .
步驟6：化合物 (2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(1-氧代異吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (120 mg, 0.32 mmol)，5-氨基異吲哚-1-酮 (57 mg, 0.38 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (88 mg, 0.65 mmol) 溶於DCM (12 mL) 和DMF (4 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (187 mg, 0.98 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (169 mg, 1.31 mmol)，室溫反應8 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: DCM/MeOH ( v/v ) = 17/1) 得到淺黃色固體 (122 mg, 產率75%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 10.20 (br.s, 1H), 8.35 (br.s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 – 7.58 (m, 1H), 7.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 – 7.06 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.87 (m, 1H), 4.18 – 4.35(m, 2H), 3.96 – 4.09 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 – 3.76 (m, 1H), 3.36 – 3.53 (m, 1H), 2.59 – 2.76 (m, 1H), 2.32 – 2.47 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.23 – 1.34 (m, 1H), 0.57 – 0.71 (m, 2H), 0.28 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 498.50 [M-H]- .
實施例152：(2R ,4S )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物 (2R ,4S )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物(2R ,4S )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (298 mg, 0.70 mmol，實施151步驟1)，6-(羥甲基)-N -甲基-N -(對甲基苯基)吡啶醯胺 (179 mg, 0.70 mmol)和1-羥基苯並三唑 (142 mg, 1.05 mmol) 溶於乾燥的DMF (5 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (201 mg, 1.05 mmol) 和N -甲基嗎啡啉 (142 mg, 1.40 mmol)，室溫反應17 h，加水 (30 mL) 停止反應，用乙酸乙酯萃取 (15 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑:PE/ EtOAc ( v/v ) = 1/1) 得到白色黏稠固體 (285 mg, 產率61%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ ppm 7.49 – 7.62 (m, 1H), 7.22 – 7.33 (m, 1H), 7.13 – 7.19 (m, 1H), 7.09 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 – 7.03 (m, 4H), 6.78 – 6.83 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.19 – 4.97 (m, 2H), 4.37 – 4.48 (m, 1H), 4.05 – 4.09 (m, 0.5H), 3.92 – 3.96 (m, 0.5H), 3.82 – 3.86 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.26 – 3.44 (m, 2H), 2.62 – 2.74 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.97 – 2.10 (m, 1H), 1.37 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 1.24 – 1.31 (m, 1H), 0.60 – 0.68 (m, 2H), 0.31 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 666.30 [M+H]+ .
步驟2：化合物 (2R ,4S )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基) 吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2R ,4S )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基)  4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (1184-6) (280 mg, 0.42 mmol) 溶解於二氯甲烷 (12 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的1,4-二氧六環溶液 (5 mL)，室溫攪拌3 h，減壓濃縮除去溶劑，得到淺黃色固體 (297 mg, 100%，含有溶劑)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: (ppm) 7.76 – 7.85 (m, 1H), 7.46 – 7.52 (m, 1H), 7.29 – 7.36 (m, 1H), 7.09 – 7.16 (m, 2H), 7.00 – 7.08 (m, 4H), 6.94 – 6.97 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.29 – 5.39 (m, 2H), 4.73 – 4.78 (m, 1H), 3.95 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 – 3.87 (m, 1H), 3.71 – 3.78 (m, 1H), 3.36 – 3.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.87 – 2.95 (m, 1H), 2.30 – 2.43 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.26 – 1.38 (m, 1H), 0.61 – 0.68 (m, 2H), 0.35 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 566.20 [M+H-HCl]+ .
步驟3：化合物 (2R ,4S )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物(2R ,4S )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基) 吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽(253 mg, 0.42 mmol) 溶解在二氯甲烷 (8 mL) 中，在冰浴中冷卻，加入N ,N -二異丙基乙胺 (269 mg, 2.08 mmol) 和乙醯氯 (82 mg, 1.05 mmol)，室溫攪拌4 h後停止反應，加水 (30 mL) 攪拌 2 min，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取 (5 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：DCM/MeOH ( v/v ) = 23/1) 得到白色固體 (184 mg, 產率72%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.50 – 7.64 (m, 1H), 7.27 – 7.38 (m, 1H), 7.20 – 7.27 (m, 1H), 7.08 – 7.13 (m, 1H), 6.86 – 7.05 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 6.60 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 5.01 – 5.22 (m, 2H), 4.53 – 4.57 (m, 1H), 3.92 – 3.97 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.37 – 3.45 (m, 1H), 2.66 – 2.72 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 – 2.09 (m, 1H), 1.24 – 1.34 (m, 1H), 0.63 – 0.67 (m, 2H), 0.34 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 608.30 [M+H]+ .
實施例153：(3-異吲哚啉-5-基)甲基 (2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
將化合物(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (200 mg, 0.54 mmol，實施例151步驟5)，6-(羥甲基)異吲哚-1-酮 (221 mg, 1.35 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (146 mg, 1.08 mmol) 溶於無水DMF (8 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (311 mg, 1.62 mmol)，加入N ,N -二異丙基乙胺 (279 mg, 2.16 mmol)，室溫反應11 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (40 mL)，用乙酸乙酯萃取 (25 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: DCM/MeOH ( v/v ) = 17/1) 得到白色固體 (176 mg, 產率63%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 7.59 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.14 (br.s, 1H), 7.10 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 – 6.80 (m, 1H), 6.59 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.49 – 4.59 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 – 3.99 (m, 1H), 3.85 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 3.55 – 3.66 (m, 1H), 3.35 – 3.48 (m, 1H), 2.60 – 2.74 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 – 2.08 (m, 1H), 1.25 – 1.33 (m, 1H), 0.58– 0.69 (m, 2H), 0.27 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 515.20 [M+H]+ .
實施例154：(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸  (120 mg, 0.32 mmol，實施例151步驟5)，6-(氨甲基)異吲哚-1-酮 (58 mg, 0.36 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (89 mg, 0.65 mmol) 溶於無水DMF (4 mL) 和二氯甲烷 (2 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (188 mg, 0.98 mmol)，加入N ,N -二異丙基乙胺 (167 mg, 1.29 mmol)，室溫反應14 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (15 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: DCM/MeOH ( v/v ) = 15/1) 得到白色固體 (113 mg, 產率68%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 8.42 (br.s, 1H), 7.84 (br.s, 1H), 7.45 – 7.56 (m, 2H), 7.25 – 7.34 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 4.93 – 4.99 (m, 1H), 4.62 – 4.74 (m, 1H), 4.10 – 4.20 (m, 1H), 3.99 – 4.07 (m, 1H), 3.89 – 3.97 (m, 2H), 3.88 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 – 3.74 (m, 1H), 3.28 – 3.41 (m, 1H), 2.59 – 2.69 (m, 1H), 2.29 – 2.44 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.21 – 1.36 (m, 1H), 0.59 – 0.69 (m, 2H), 0.31 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 514.20 [M+H]+ .
實施例155：(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
將化合物(2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (120 mg, 0.32 mmol，實施例151步驟5)，5-(氨甲基)異吲哚-1-酮 (52 mg, 0.32 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (89 mg, 0.65 mmol) 溶於無水DMF (8 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (188 mg, 0.98 mmol)，加入N ,N -二異丙基乙胺 (167 mg, 1.29 mmol)，室溫反應18 h，減壓濃縮除去溶劑，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (15 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: DCM/MeOH ( v/v ) = 15/1) 得到白色固體 (70 mg, 產率49%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 8.10 (br.s, 1H), 7.78 (br.s, 1H), 7.38 – 7.44 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.88 (m, 2H), 4.08 – 4.23 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.90 – 3.97 (m, 1H), 3.87 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 – 3.73 (m, 1H), 3.27 – 3.42 (m, 1H), 2.56 – 2.68 (m, 1H), 2.34 – 2.45 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.21 – 1.36 (m, 1H), 0.59 – 0.69 (m, 2H), 0.29 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 514.20 [M+H]+ .
實施例156：(2R ,4R )- (6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物 (2R ,4R )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基) 氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物(2R ,4R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸  (900 mg, 2.11 mmol，實施例150步驟5)，6-(羥甲基)-N -甲基-N -(對甲基苯基)吡啶醯胺 (50 mg, 0.34 mmol) 和1-羥基苯並三唑 (426 mg, 3.15 mmol) 溶於乾燥的DMF (8 mL) 中，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (605 mg, 3.16 mmol)，冰浴中加入N –甲基嗎啡啉 (426 mg, 4.21 mmol)，室溫反應10 h，加水 (130 mL)，用乙酸乙酯萃取 (25 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑:DCM/ EtOAc ( v/v ) = 10/1) 得到淺褐色固體 (983 mg, 產率70%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.49 – 7.61 (m, 1H), 7.13 – 7.32 (m, 2H), 7.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 – 7.01 (m, 4H), 6.76 – 6.81 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.99 – 5.18 (m, 2H), 4.37 – 4.48 (m, 1H), 4.05 – 4.09 (m, 0.5H), 3.92 – 3.96 (m, 0.5H), 3.82 – 3.86 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.28 – 3.44 (m, 2H), 2.64 – 2.73 (m, 1H), 2.28 – 2.41 (m, 0.5H), 2.24 (s, 3H), 1.99 – 2.11 (m, 0.5H), 1.37 – 1.45 (m, 9H), 1.22 – 1.33 (m, 1H), 0.61 – 0.67 (m, 2H), 0.31 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 666.30 [M+H]+ .
步驟2：化合物 (2R ,4R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2R ,4R )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (880 mg, 1.32 mmol) 溶解於二氯甲烷 (12 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的1,4-二氧六環溶液 (5 mL)，室溫攪拌1 h，除去溶劑，得到淺黃色固體 (817 mg, 產率100%)。
步驟3：化合物 (2R ,4R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物(2R ,4R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽(795 mg, 1.32 mmol) 溶解在二氯甲烷 (15 mL) 中，在冰浴中冷卻，加入N ,N -二異丙基乙胺 (682 mg, 5.28 mmol) 和乙醯氯 (259 mg, 3.30 mmol)，室溫攪拌3 h後停止反應，加水 (20 mL) 攪拌 2 min，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取 (10 mL × 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：DCM/ MeOH ( v/v ) = 23/1) 和製備純化得到白色固體 (614 mg, 產率77%，手性HPLC純度2R4R:23.43%, 2R4S:75.35%)。再進行手性製備得到白色固體(83 mg)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.55 – 7.65 (m, 1H), 7.22 – 7.35 (m, 2H), 7.12 – 7.16 (m, 1H), 6.87 – 7.05 (m, 4H), 6.79 – 6.83 (m, 2H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.02 – 5.25 (m, 2H), 4.79 (d,J = 8.1 Hz, 0.8H), 4.61 (d,J = 8.4 Hz, 0.2H), 4.05 – 4.09 (m, 1H), 3.86 – 3.90 (m, 2H), 3.63 – 3.72 (m, 1H), 3.49 – 3.53 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.34 – 2.47 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 2.5H), 2.04 (s, 0.5H), 1.22 – 1.35 (m, 1H), 0.65 – 0.70 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 608.25 [M+H]+ .
實施例157：(2S ,4S )- (6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物(2S ,4R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物2-(環丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯 (10.410 g, 26.73 mmol) 溶於無水四氫呋喃 (62 mL), 冷至-20℃, 滴入異丙基氯化鎂-氯化鋰 (22 mL, 29.00 mmol, 1.3 mol/L 的四氫呋喃溶液)，室溫攪拌2 h, 置於-78℃攪拌0.5 h, 滴入(2S )-1-叔丁基氧羰基-4-氧代脯氨酸甲酯(5.00 g, 20.60 mmol) 的無水四氫呋喃 (20 mL), 置於-70℃攪拌2 h。加入飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅反應, 加入乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，有機相用飽和食鹽水洗滌 (100 mL), 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3) ，合併有機相，有機相用無水無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色液體, 矽膠柱層析 (洗脫劑：PE/AcOEt ( v/v ) = 4/1) 純化得黃色透明液體 (5.21 g, 產率55.40%)。合成參考：Synthesis of 4-cis -Phenyl-L-proline via HydrogenolysisJ. Org. Chem. 2001, 66, 3593-3596 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.19 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.62 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.42 (m, 1H), 3.95 – 3.84 (m, 3H), 3.82 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 3.76 – 3.62 (m, 1H), 2.68 – 2.58 (m, 1H), 2.33 – 2.21 (m, 1H), 1.45 (d,J = 8.5 Hz, 9H), 1.28 – 1.24 (m, 1H), 0.69 – 0.60 (m, 2H), 0.38 – 0.29 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 340.10 [M-H2 O-Boc+2H]+ .
步驟2：化合物(2S ,4R )-1-叔丁氧羰基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2S ,4R )-1-叔丁基2-甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.21 g, 11.38 mmol)，氫氧化鋰一水合物 (560 mg, 22.91 mmol) 溶於四氫呋喃/水 (13 mL, ( v/v ) = 5/1) 中，室溫攪拌4 h。置於冰浴冷卻10 min, 滴入稀鹽酸 (4 mol/L) 調節pH = 4, 加入飽和食鹽水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (100 mL × 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得淺褐色固體 (5.15 g, 產率100% )。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.14 – 7.05 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.46 (m, 2H), 3.91 – 3.82 (m, 2H), 3.82 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.50 (m, 1H), 2.64 – 2.52 (m, 1H), 2.47 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.27 – 1.22 (m, 1H), 0.66 – 0.54 (m, 2H), 0.39 – 0.25 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z:  370.10 [M-H2 O-tBu+2H]+ .
步驟3：化合物(1R ,4S )-叔丁基 1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯的合成
將化合物(2S ,4R )-1-叔丁氧羰基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸 (5.10 g, 11.50 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (5.6 mL, 34.00 mmol) 溶於二氯甲烷 (45 mL) 中，在0℃下緩慢滴入甲磺醯氯 (1.3 mL, 17.00 mmol)，室溫攪拌2 h。加入二氯甲烷 (100 mL) 稀釋，有機相用水 (50 mL × 3)洗滌, 用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色液體, 矽膠柱層析 (洗脫劑：PE/AcOEt ( v/v ) = 5/1) 純化得黃色液體 (3.19 g, 產率65.20% )。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (t,J = 75.2 Hz, 1H), 4.69 (br.s, 1H), 3.88 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.70 – 3.58 (m, 2H), 2.42 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.29 – 1.24 (m, 1H), 0.67 – 0.61 (m, 2H), 0.38 – 0.32 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 370.10 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟4：化合物(2S )-1-(叔丁基氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲酸的合成
將化合物(1R ,4S )-叔丁基 1-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯 (3.15 g, 7.40 mmol) 溶於二氯甲烷 (85 mL) 中, 滴入三氟乙酸 (5.6 mL, 34.00 mmol) 的二氯甲烷溶液 (20 mL), 室溫攪拌2.5 h。有機相用水 (80 mL × 3) 洗滌, 用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色液體, 矽膠柱層析 (洗脫劑：PE/AcOEt ( v/v ) = 5/1) 純化得黃色固體 (1.53 g, 產率48.50% )。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 370.10 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟5：化合物(2S )-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2S )-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲酸(1.04 g, 2.45 mmol)，三(三苯基膦)氯化銠 (295 mg, 0.32 mmol)，三乙胺 (490 uL, 3.52 mmol)，無水四氫呋喃 (2 mL)溶於無水乙醇 (18 mL) 中，排除空氣, 在氫氣 (0.8 MPa) 氛圍下，室溫攪拌4天。濃縮溶劑，向剩餘物加入乙酸乙酯 (50 mL) 稀釋，用稀鹽酸(1 M/L)調節pH = 1，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色液體，矽膠柱層析純化 (洗脫劑：PE/AcOEt ( v/v ) = 5/1) 得白色黏稠固體(843 mg, 80.45%)。合成參考：Carboxylate-Directed Highly Stereoselective Homogeneous Hydrogenation of Cyclic Olefins with Wilkinson’s Catalyst.Organic Letters. 2003 Vol. 5, No. 9 1587 - 1589 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.15 – 7.06 (m, 1H), 6.85 – 6.73 (m, 2H), 6.59 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 4.56 – 4.30 (m, 1H), 4.09 – 3.92 (m, 1H), 3.92 – 3.79 (m, 2H), 3.56 – 3.38 (m, 1H), 3.39 – 3.23 (m, 1H), 2.77 – 2.54 (m, 1H), 2.50 – 2.14 (m, 1H), 1.49 – 1.44 (m, 9H), 1.33 – 1.18 (m, 1H), 0.68 – 0.55 (m, 2H), 0.41 – 0.27 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 372.05 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟6：化合物(2S )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物(2S )-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸  (840 mg, 1.97 mmol)，6-羥甲基-N -甲基-N -對甲苯基-吡啶甲醯胺 (554 mg, 2.16 mmol) 和1-羥基苯並三唑 (406 mg, 2.94 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (15 mL) 中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (568 mg, 2.95 mmol) 和N -甲基嗎啉 (440 uL, 3.90 mmol)，室溫攪拌18 h。加水 (100 mL)稀釋，有機相用二氯甲烷 (50 mL × 3)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：60-90石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/2) 得到白色固體 (940 mg, 71.85 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.60 – 7.48 (m, 1H), 7.30 – 7.12 (m, 2H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 – 6.83 (m, 4H), 6.80 – 6.74 (m, 2H), 6.56 (t,J = 75.7 Hz, 1H), 5.18 – 4.96 (m, 2H), 4.60 – 4.33 (m, 1H), 4.02 – 3.88 (m, 1H), 3.86 – 3.78 (m, 2H), 3.53 – 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.40 – 3.29 (m, 1H), 2.42 – 2.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.43 (s, 5H), 1.36 (s, 4H), 1.27 – 1.23 (m, 1H), 0.65 – 0.58 (m, 2H), 0.35 – 0.28 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 666.10 [M+H]+ .
步驟7：化合物(2S )-(6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2S )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (940 mg, 1.41 mmol) 溶於二氯甲烷 (14 mL) 中，注入氯化氫的二氧六環溶液 (3.5 mL, 14 mmol, 4 mol/L)溶液，室溫攪拌3 h。減壓除去溶劑，得到黃色泡沫狀固體 (850 mg, 99.88% )。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 8.28 – 8.05 (m, 1H), 7.86 – 7.69 (m, 2H), 7.25 – 7.11 (m, 2H), 7.11 – 6.95 (m, 4H), 6.93 – 6.78 (m, 1H), 6.56 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.90 – 5.56 (m, 1H), 5.19 – 4.82 (m, 1H), 4.09 – 3.93 (m, 1H), 3.93 – 3.80 (m, 2H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.66 – 3.62 (m, 1H), 3.62 – 3.56 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.85 – 2.67 (m, 1H), 2.53 – 2.34 (m, 1H), 2.30 – 2.12 (m, 3H), 1.28 – 1.17 (m, 1H), 0.64 – 0.49 (m, 2H), 0.38 – 0.25 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 566.10 [M-HCl+H]+ .
步驟8：化合物(2S ,4S )-(6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成
將化合物(2S )-((6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酸酯鹽酸鹽 (850 mg, 1.41 mmol)，三乙胺 (596 uL, 4.23 mmol) 溶於二氯甲烷 (14 mL) 中，在0℃下緩慢滴入乙醯氯 (151 uL, 2.12 mmol), 室溫攪拌2 h。加入二氯甲烷 (50 mL)，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50:1 ) 得到黃色黏稠液體 (690 mg, 80.44%, (2S,4S):(2S,4R) = 63:23), 手性製備拆分得白色固體 (144 mg, 16.78%, (2S,4S) = 100%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.56 (br.s, 1H), 7.31 – 7.17 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 – 6.85 (m, 4H), 6.83 – 6.74 (m, 2H), 6.59 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.23 – 5.00 (m, 2H), 4.75 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 – 3.99 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.70 – 3.58 (m, 1H), 3.52 – 3.44 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.45 – 2.37 (m, 1H), 2.37 – 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 2.5H), 2.00 (s, 0.5H), 1.28 – 1.24 (m, 1H), 0.68 – 0.59 (m, 2H), 0.38 – 0.30 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 608.20 [M+H]+ .
實施例158：(2S ,4R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物(2S ,4R )-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2S )-1-(叔丁基氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2,5-二氫-1H -吡咯-2-甲酸(640 mg, 1.50 mmol，實施例157步驟4) 溶於乙醇 (31 mL)，加入Pd/C (520 mg, 10%Pd, 55% H2 O) 和三乙胺 (319 uL, 2.29 mmol)，排除空氣，氫氣氛圍下，室溫攪拌17 h。把反應液通過矽藻土濾去固體，濾液減壓除去溶劑得到無色透明液體 (645 mg, 產率100%)。合成參考：Discovery of Potent and Specific Dihydroisoxazole Inhibitors of Human Transglutaminase 2.J .Med. Chem. 2014, 57, 9042 - 9064 。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.03 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (t,J = 75.8 Hz, 1H), 4.25 – 4.19 (m, 1H), 4.04 – 3.84 (m, 1H), 3.88 – 3.80 (m, 2H), 3.38 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.27 – 3.15 (m, 1H), 2.72 – 2.55 (m, 1H), 2.07 – 1.92 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 – 1.18 (m, 1H), 0.63 – 0.56 (m, 2H), 0.34 – 0.28 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 372.05 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟2：化合物(2S ,4R )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物(2S ,4R )-1-叔丁基氧羰基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-吡咯烷-2-甲酸(600 mg, 1.40 mmol)，6-羥甲基-N -甲基-N -對甲苯基-吡啶甲醯胺 (396 mg, 1.55 mmol) 和1-羥基苯並三唑 (290 mg, 2.10 mmol) 溶於N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，在冰浴中冷卻，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (405 mg, 2.10 mmol) 和N -甲基嗎啉 (310 uL, 2.80 mmol)，室溫攪拌21 h。加水 (50 mL)稀釋，有機相用二氯甲烷(50 mL × 3)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：60-90石油醚/乙酸乙酯 ( v/v ) = 3/2) 得到白色固體 (650.0 mg, 0.98 mmol, 產率 69.55%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) ) 7.62 – 7.47 (m, 1H), 7.32 – 7.22 (m, 1H), 7.19 – 7.06 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 – 6.85 (m, 4H), 6.81 – 6.77 (m, 2H), 6.58 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.19 – 4.97 (m, 2H), 4.49 – 4.33 (m, 1H), 4.08 – 3.89 (m, 1H), 3.85 – 3.82 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.42 – 3.35 (m, 1H), 3.35 – 3.27 (m, 1H), 2.73 – 2.62 (m, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.45 (s, 4H), 1.36 (s, 5H), 1.25 – 1.23 (m, 1H), 0.66 – 0.60 (m, 2H), 0.37 – 0.31 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 666.30 [M+H]+ .
步驟3：化合物(2S ,4R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2S ,4R )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯 (11195-2) (600 mg, 0.90 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，注入氯化氫的二氧六環溶液 (2.5 mL, 10.0 mmol, 4 mol/L)溶液，室溫攪拌2 h。減壓除去溶劑，得到褐色黏稠液體 (542 mg, 99.88% )。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 8.02 – 7.82 (m, 1H), 7.27 – 7.15 (m, 1H), 7.10 – 6.95 (m, 5H), 6.92 – 6.79 (m, 3H), 6.57 (t,J = 75.7 Hz, 1H), 5.62 – 5.49 (m, 2H), 4.95 – 4.75 (m, 1H), 3.90 – 3.85 (m, 2H), 3.85 – 3.79 (m, 1H), 3.74 – 3.68 (m, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 3.46 – 3.36 (m, 3H), 2.82 – 2.66 (m, 1H), 2.51 – 2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.26 – 1.20 (m, 1H), 0.61 – 0.53 (m, 2H), 0.35 – 0.25 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 566.15 [M-HCl+H]+ .
步驟4：化合物(2S ,4R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物(2S ,4R )-((6-(甲基(對甲苯基)氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽(500 mg, 0.83 mmol)，三乙胺 (351 uL, 2.49 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 中，在0℃下緩慢滴入乙醯氯 (89 uL, 1.25 mmol), 室溫攪拌2 h。加入二氯甲烷 (50 mL)，有機相用飽和食鹽水 (30 mL × 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 ( v/v ) = 50/1 ) 得到黃色黏稠液體 (333 mg, 66.00%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.68 – 7.47 (m, 1H), 7.36 – 7.28 (m, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 1H), 7.14 – 7.04 (m, 1H), 7.03 – 6.84 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.79 – 6.75 (m, 1H), 6.58 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 5.20 – 5.00 (m, 2H), 4.53 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 1H), 3.84 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.60 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 – 3.29 (m, 1H), 2.72 – 2.61 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 – 2.03 (m, 1H), 1.27 – 1.22 (m, 1H), 0.65 – 0.61 (m, 2H), 0.35 – 0.32 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 608.20 [M+H]+ .
實施例159：(2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
將化合物(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酸 (100 mg, 0.27 mmol，實施例1步驟7)，6-(羥甲基)-2-甲基異吲哚-1-酮 (50 mg, 0.28 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (113 mg, 0.81 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (157 mg, 0.81 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (141 mg, 1.09 mmol)，室溫反應22 h，加水 (10 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (20 mL × 2)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/1)，得到白色固體 (40 mg, 產率28%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) :δ (ppm) 7.82 (s, 1H), 7.51 – 7.58 (m, 1H), 7.39 – 7.48 (m, 1H), 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 – 6.84 (m, 2H), 6.59 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.23 – 5.34 (m, 2H), 4.47 – 4.60 (m, 1H), 4.30 – 4.42 (m, 2H), 3.90 – 4.00 (m, 1H), 3.79 – 3.89 (m, 2H), 3.61 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 3.34 – 3.51 (m, 1H), 3.15 – 3.29 (m, 3H), 2.59 – 2.74 (m, 1H), 2.12 (s, 2.6H), 1.95 – 2.06 (m, 1H), 1.92 (s, 0.4H), 1.22 – 1.26 (m, 1H), 0.59 – 0.71 (m, 2H), 0.29 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 529.20 [M+H]+ .
實施例160：(1,2-二甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 (2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
將化合物(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (100 mg, 0.27 mmol，實施例1步驟7)，6-(羥甲基)-2,3-二甲基異吲哚-1-酮 (50 mg, 0.28 mmol) 溶於二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (113 mg, 0.81 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (157 mg, 0.81 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (141 mg, 1.09 mmol)，室溫反應20 h，加水 (10 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (20 mL × 2)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 1/1)，得到白色固體 (40 mg, 27%, HPLC純度84.31%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.80 (s, 1H), 7.52 – 7.59 (m, 1H), 7.41 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 – 6.83 (m, 2H), 6.59 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 5.22 – 5.30 (m, 2H), 4.49 – 4.58 (m, 1H), 4.39 – 4.48 (m, 1H), 3.89 – 3.97 (m, 1H), 3.80 – 3.89 (m, 2H), 3.57 – 3.65 (m, 1H), 3.35 – 3.46 (m, 1H), 3.11 (s, 2.6H), 3.02 (s, 0.4H), 2.62 – 2.72 (m, 1H), 2.12 (s, 2.6H), 1.97 – 2.08 (m, 1H), 1.92 (s, 0.4H), 1.43 – 1.50 (m, 3H), 1.22 – 1.25 (m, 1H), 0.60 – 0.68 (m, 2H), 0.31 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 543.20 [M+H]+ .
實施例161：(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物(2R )-叔丁基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
將化合物(2R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (150 mg, 0.35 mmol)，6-(氨基甲基)-2-甲基異吲哚-1-酮(64 mg, 0.36 mmol，中間體13) 溶於N ,N ’-二甲基甲醯胺 (6 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (146 mg, 1.05 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (203 mg, 1.05 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (182 mg, 1.41 mmol)，室溫反應6 h，加水 (10 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (20 mL × 2)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1)，得到白色固體 (157 mg, 產率76%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.67 – 7.73 (m, 1H), 7.55 – 7.63 (m, 1H), 7.47 – 7.54 (m, 1H), 7.05 – 7.10 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 – 6.90 (m, 1H), 6.71 (t,J = 75.8 Hz, 1H), 4.55 – 4.62 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 – 4.45 (m, 1H), 4.26 – 4.35 (m, 1H), 3.94 – 3.99 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 – 3.47 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.59 – 2.69 (m, 1H), 2.03 – 2.06 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.22 – 1.28 (m, 1H), 0.58 – 0.65 (m, 2H), 0.33 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 486.25 [M-Boc +2H]+ .
步驟2：化合物(2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(2R )-叔丁基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-羧酸酯 (11204-1) (150 mg, 0.26 mmol) 溶解於二氯甲烷 (10 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的二氧六環溶液 (5 mL)，室溫攪拌50 min，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體 (134 mg, 100%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.69 (s, 1H), 7.51 – 7.58 (m, 2H), 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 – 6.92 (m, 1H), 6.73 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 – 4.47 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 – 3.80 (m, 1H), 3.56 – 3.60 (m, 1H), 3.34 – 3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.83 – 2.90 (m, 1H), 2.09 – 2.17 (m, 1H), 1.24 – 1.29 (m, 1H), 0.60 – 0.66 (m, 2H), 0.34 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 486.75 [M-HCl+H]+ .
步驟3：化合物(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物(2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -(((2-甲基-3-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(134 mg, 0.26 mmol) 溶解在二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (167 mg, 1.28 mmol)，冷卻至0℃，加入乙醯氯 (59 mg, 0.76 mmol)，室溫攪拌1 h後停止反應，加水(10 mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取 (40 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1) 得到白色固體 (100 mg, 產率74%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.66 – 7.70 (m, 1H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 – 7.55 (m, 1H), 7.03 – 7.12 (m, 2H), 6.88 – 6.94 (m, 1H), 6.72 (t,J = 75.7 Hz, 1H), 4.54 – 4.60 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.04 – 4.10 (m, 1H), 3.86 – 3.95 (m, 2H), 3.58 – 3.67 (m, 1H), 3.43 – 3.53 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.60 – 2.71 (m, 1H), 2.13 (s, 2.4H), 2.00 – 2.09 (m, 1H), 1.91 (s, 0.6H), 1.23 – 1.28 (m, 1H), 0.58 – 0.66 (m, 2H), 0.32 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 528.20 [M +H]+ .
實施例162：(2R )-(2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物(2R )-1-叔丁基 2-(((2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物(2R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (150 mg, 0.35 mmol，實施例1步驟4)，5-(羥甲基)-2-甲基異吲哚-1-酮 (64 mg, 0.36 mmol) 溶於N ,N’ -二甲基甲醯胺 (6 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (146 mg, 1.05 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (203 mg, 1.05 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (182 mg, 1.41 mmol)，室溫反應6 h，加水 (10 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (20 mL × 2)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/1)，得到無色液體 (130 mg, 產率63%)。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) : δ (ppm) 7.78 – 7.85 (m, 1H), 7.41 – 7.47 (m, 2H), 7.08 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 – 6.82 (m, 2H), 6.59 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.32 – 5.38 (m, 1H), 5.19 – 5.24 (m, 1H), 4.42 – 4.49 (m, 1H), 4.34 – 4.38 (m, 2H), 3.90 – 3.97 (m, 1H), 3.83 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 – 3.47 (m, 1H), 3.29 – 3.38 (m, 1H), 3.16 – 3.24 (m, 3H), 2.63 – 2.72 (m, 1H), 1.97 – 2.05 (m, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.35 (s, 5H), 1.23 – 1.25 (m, 1H), 0.61 – 0.67 (m, 2H), 0.31 – 0.38 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 531.40 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟2：化合物(2R )-(2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2R )-1-叔丁基2-(((2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯  (120 mg, 0.20 mmol) 溶解於二氯甲烷 (10 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的二氧六環溶液 (5 mL)，室溫攪拌50 min，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體 (107 mg, 100%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.76 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 – 6.88 (m, 1H), 6.73 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 0.5H), 5.43 (s, 1.5H), 4.65 – 4.70 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 – 3.82 (m, 1H), 3.59 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.37 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84 – 2.90 (m, 1H), 2.18 – 2.26 (m, 1H), 1.27 – 1.30 (m, 1H), 0.59 – 0.66 (m, 2H), 0.31 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 487.20 [M-HCl+H]+ .
步驟3：化合物(2R )-(2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物(2R )-(2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽(107 mg, 0.20 mmol) 溶解在二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (133 mg, 1.03 mmol)，冷卻至0℃，加入乙醯氯 (48 mg, 0.60 mmol)，室溫攪拌1 h後停止反應，加水(10 mL)，二氯甲烷萃取 (40 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1) 得到白色固體 (70 mg, 產率65%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.22 – 5.37 (m, 2H), 4.52 – 4.57 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 – 4.13 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.49 – 3.58 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.69 – 2.77 (m, 1H), 2.13 (s, 2.5H), 1.97 – 2.06 (m, 1H), 1.94 (s, 0.5H), 1.22 – 1.28 (m, 1H), 0.58 – 0.65 (m, 2H), 0.32 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 529.20 [M +H]+ .
實施例163：(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺
步驟1：化合物(2R )-叔丁基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸酯的合成
將化合物(2R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (150 mg, 0.35 mmol，實施例1步驟4)，5-(氨基甲基)-2-甲基異吲哚-1-酮 (64 mg, 0.36 mmol，中間體14) 溶於N ,N ’-二甲基甲醯胺 (6 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (146 mg, 1.05 mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (203 mg, 1.05 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (182 mg, 1.41 mmol)，室溫反應6 h，加水 (10 mL) 攪拌5 min，二氯甲烷萃取 (20 mL × 2)，合併有機相後用無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1/4)，得到白色固體 (100 mg, 產率49%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.66 – 7.73 (m, 1H), 7.50 – 7.59 (m, 1H), 7.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 – 6.92 (m, 1H), 6.71 (t,J = 75.7 Hz, 1H), 4.54 – 4.61 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.28 – 4.38 (m, 1H), 3.94 – 4.01 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 – 3.49 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.59 – 2.69 (m, 1H), 1.99 – 2.07 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.23 – 1.28 (m, 1H), 0.57 – 0.67 (m, 2H), 0.31 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 586.25 [M+H]+ .
步驟2：化合物(2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將化合物(2R )-叔丁基4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(((2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲醯基)吡咯烷-1-甲酸酯(100 mg, 0.17 mmol) 溶解於二氯甲烷 (10 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的二氧六環溶液 (5 mL)，室溫攪拌50 min，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體 (90 mg, 100%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 – 6.93 (m, 1H), 6.76 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 4.57 – 4.62 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.44 – 4.48 (m, 1H), 3.90 – 3.94 (m, 2H), 3.75 – 3.78 (m, 1H), 3.58 – 3.62 (m, 1H), 3.36 – 3.43 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.85 – 2.91 (m, 1H), 2.09 – 2.16 (m, 1H), 1.26 – 1.29 (m, 1H), 0.61 – 0.69 (m, 2H), 0.34 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 486.35 [M-HCl+H]+ .
步驟3：化合物(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺的合成
將化合物(2R )-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-N -((2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(90 mg, 0.17 mmol) 溶解在二氯甲烷 (10 mL) 中，加入N ,N -二異丙基乙胺 (113 mg, 0.87 mmol)，冷卻至0℃，加入乙醯氯 (44 mg, 0.56 mmol)，室溫攪拌1 h後停止反應，加水(10 mL)，二氯甲烷萃取 (40 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: 二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 20/1) 得到白色固體 (75 mg, 產率82%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD) : δ (ppm) 7.68 – 7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 – 7.49 (m, 1H), 7.04 – 7.12 (m, 2H), 6.89 – 6.93 (m, 1H), 6.73 (t,J = 75.7 Hz, 1H), 4.57 – 4.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.43 – 4.46 (m, 1H), 4.06 – 4.12 (m, 1H), 3.85 – 3.94 (m, 2H), 3.63 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.44 – 3.53 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.62 – 2.70 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 – 2.09 (m, 1H), 1.25 – 1.29 (m, 1H), 0.59 – 0.66 (m, 2H), 0.33 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 528.40 [M +H]+ .
實施例164：(2R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲醯基吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物 (2R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物(2R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.4 g, 5.4 mmol，實施例1步驟4) 溶於四氫呋喃 (20 mL) 和水 (10 mL) 的混合溶劑中，再加入一水合氫氧化鋰 (688 mg，16.4 mmol)，室溫反應5 h後停止，加鹽酸調節溶液pH=4，減壓除去四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取 (30 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑得到無色黏稠固體 (2.3 g, 產率99%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 7.10 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (t,J F-H = 75.5 Hz, 1H), 4.31 – 4.37 (m, 1H), 3.92 – 3.99 (m, 1H), 3.92 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 – 3.47 (m, 2H), 2.69 – 2.76 (m, 1H), 1.97 – 2.09 (m, 1H), 1.46 – 1.49 (m, 9H), 1.24 – 1.34 (m, 1H), 0.62 – 0.66 (m, 2H), 0.37 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 450.20 [M+Na]+ .
步驟2：化合物 (2R )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物(2R )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸(1.10 g, 2.60 mmol) 和6-(羥甲基)-N -甲基-N -(對甲基苯基)吡啶醯胺 (690 mg, 0.70 mmol) 溶於二氯甲烷 (30 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (700 mg, 5.14 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (1.50 g, 7.80 mmol)，冰浴下加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.3 g, 10.0 mmol)，室溫反應12 h，加水 (30 mL)，用二氯甲烷萃取 (10 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: PE/EtOAc ( v/v ) =2/1) 得到白色黏稠固體 (1.1 g, 62%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.49 – 7.61 (m, 1H), 7.13 – 7.32 (m, 2H), 7.09 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 – 7.03 (m, 4H), 6.76 – 6.81 (m, 2H), 6.59 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 4.99 – 5.18 (m, 2H), 4.37 – 4.48 (m, 1H), 4.05 – 4.09 (m, 0.5H), 3.92 – 3.96 (m, 0.5H), 3.82 – 3.86 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.28 – 3.44 (m, 2H), 2.63 – 2.75 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99 – 2.10 (m, 1H), 1.37 – 1.45 (m, 9H), 1.22 – 1.33 (m, 1H), 0.61 – 0.67 (m, 2H), 0.32 – 0.37 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 666.30 [M+H]+ .
步驟3：化合物 (2R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2R )-1-叔丁基 2-((6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1.1 g, 2.70 mmol) 溶解於二氯甲烷 (15 mL) 溶液中，加入4 mol/L HCl的乙酸乙酯溶液 (5 mL)，室溫攪拌1.5 h，減壓除去溶劑，得到淺黃色固體 (1.0 g, 100%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: (ppm) 7.76 – 7.85 (m, 1H), 7.46 – 7.52 (m, 1H), 7.29 – 7.36 (m, 1H), 7.09 – 7.16 (m, 2H), 7.00 – 7.08 (m, 4H), 6.94 – 6.97 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.29 – 5.39 (m, 2H), 4.73 – 4.78 (m, 1H), 3.95 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 – 3.87 (m, 1H), 3.71 – 3.78 (m, 1H), 3.36 – 3.47 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.87 – 2.95 (m, 1H), 2.30 – 2.43 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.26 – 1.38 (m, 1H), 0.61 – 0.68 (m, 2H), 0.35 – 0.42 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 566.20 [M+H-HCl]+ .
步驟4：化合物 (2R )-(6-(甲基(對甲基苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-甲醯基吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物(2R )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽(100 mg, 0.17 mmol) 和N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (45 mg, 0.33 mmol) 溶於二氯甲烷 (8 mL) 中，加入甲酸 (45 mg, 0.98 mmol)，冰浴下加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (127 mg, 0.66 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (306 mg, 2.37 mmol)，室溫反應2 h，加水 (20 mL) 攪拌2min，用二氯甲烷萃取 (15 mL × 2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: DCM/MeOH ( v/v ) =15/1) 得到白色黏稠固體 (73 mg, 產率74%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 8.35 (s, 1H), 7.55 – 7.63 (m, 1H), 7.23 – 7.33 (m, 1H), 7.12 – 7.16 (m, 1H), 6.89 – 7.04 (m, 4H), 6.79 – 6.84 (m, 2H), 6.49 – 6.75 (m, 1H), 5.07 – 5.22 (m, 2H), 4.57 – 4.65 (m, 1H), 4.26 – 4.31 (m, 0.2H), 4.06 – 4.09 (m, 0.8H), 3.86 – 3.89 (m, 2H), 3.60 – 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.36 – 3.41 (m, 1H), 2.77 – 2.86 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 – 2.17 (m, 1H), 1.28 – 1.36 (m, 1H), 0.66 – 0.69 (m, 2H), 0.36 – 0.40 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 594.20 [M+H]+ .
實施例165：2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)異吲哚啉-5-甲醯胺
步驟1：化合物 2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)異吲哚-5-甲酸甲酯的合成
將化合物(2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (300 mg, 0.81 mmol，實施例1步驟7) 和異吲哚-5-羧酸甲酯 (220 mg, 0.89 mmol) 溶於DMF (8 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (221 mg, 1.62 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (467 mg, 2.44 mmol)，冰浴下加入N ,N -二異丙基乙胺 (419 mg, 3.24 mmol)，室溫反應5 h，加水 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (5 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: DCM/MeOH ( v/v ) = 35/1) 得到淺褐色固體 (397 mg, 產率93%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.95 – 8.02 (m, 2H), 7.32 – 7.39 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 – 6.90 (m, 1H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.41 (t,J = 13.8 Hz, 1H), 4.75 – 5.01 (m, 4H), 3.93 – 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.38 – 3.50 (m, 1H), 2.58 – 2.67 (m, 1H), 2.22 – 2.35 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.28 – 1.35 (m, 1H), 0.64– 0.69 (m, 2H), 0.35 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 529.15 [M+H]+ .
步驟2：化合物2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)異吲哚啉-5-甲酸的合成
將化合物2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)異吲哚-5-羧酸甲酯 (11208-1) (340 mg, 0.64 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 和水 (5 mL) 的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (135 mg，3.22 mmol)，50℃反應30 min後停止，加鹽酸調節溶液pH=2，再用乙酸乙酯萃取 (10 mL×3),有機相用無水硫酸鈉乾燥,除去溶劑得到白色固體 (309 mg, 93%)。
1 H NMR (600 MHz, CD3 OD): δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 – 6.96 (m, 1H), 6.75 (t,J F-H = 75.7 Hz, 1H), 5.27 – 5.31 (m, 1H), 5.02 – 5.06 (m, 1H), 4.90 – 4.94 (m, 1H), 4.80 – 4.85 (m, 2H), 4.10 – 4.14 (m, 1H), 3.92 – 3.95 (m, 2H), 3.69 (t,J = 10.7 Hz, 1H), 3.53 – 3.60 (m, 1H), 2.75 – 2.80 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 – 2.13 (m, 1H), 1.29 – 1.36 (m, 1H), 0.64 – 0.67 (m, 2H), 0.38 – 0.41 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 515.15 [M+H]+ .
步驟3：化合物 2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)異吲哚啉-5-甲醯胺的合成
將化合物2-((2R )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)異吲哚-5-羧酸  (90 mg, 0.17 mmol) 和氯化銨 (930 mg, 1.74 mmol) 溶於無水DMF (5 mL) 中，加入N -羥基-7-氮雜苯並三氮唑 (35 mg, 0.26 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 (467 mg, 2.44 mmol)，冰浴下加入N ,N -二異丙基乙胺 (134 mg, 0.70 mmol)，室溫反應17 h，減壓濃縮，加水 (40 mL) 攪拌2min，用乙酸乙酯萃取 (10 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，剩餘物進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑: DCM/MeOH ( v/v ) = 8/1) 得到白色固體 (78 mg, 87%， HPLC 純度98.12%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.21 – 7.79 (m, 2H), 7.30 – 7.34 (m, 1H), 7.13 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t,J F-H = 75.6 Hz, 1H), 5.37 (t,J = 15.2 Hz, 1H), 4.91 – 4.96 (m, 1H), 4.83 – 4.88 (m, 1H), 4.74 – 4.79 (m, 2H), 3.96 – 3.99 (m, 1H), 3.89 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.40 – 3.48 (m, 1H), 2.59 – 2.66 (m, 1H), 2.22 – 2.30 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.28 – 1.32 (m, 1H), 0.65– 0.68 (m, 2H), 0.36 – 0.39 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 514.20 [M+H]+ .
實施例166：(2R ,4S )-(6-(對甲苯基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：(2R , 4S )-1-叔丁基 2-(( 6-(對甲苯基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1, 2-二甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (400 mg, 0.94 mmol，實施例151步驟1)，6-(羥甲基)-N -(對甲苯基)吡啶甲酸醯胺 (280 mg, 1.2 mmol) 及1-羥基苯並三唑 (189 mg, 1.4 mmol) 溶解在N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL) 溶液中，在0 ℃下冷卻後，再加入1- (3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亞胺 (EDCI) (360 mg, 1.9 mmol)，N-甲基嗎啡啉(NMM) (190 mg, 1.9 mmol)，轉移到室溫下攪拌反應18 h。加水 (50 mL) 停止反應，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取有機相後，用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/EtOAc (v/v)= 4 / 1)，得到淺褐色油狀產物 (320 mg, 52.47 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.85(d,J =24.1Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 8.02 – 7.87 (m, 1H), 7.69 – 7.51 (m, 3H), 7.18 (dd,J = 8.6, 3.1 Hz, 2H), 7.07 (dd,J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 6.83 – 6.76 (m, 2H), 6.76 – 6.37 (m, 1H), 5.52 – 5.27 (m, 2H), 4.60 – 4.43 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.82 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 – 3.30 (m, 2H), 2.81 – 2.68 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 1H), 1.43 (d,J = 22.5Hz, 9H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 652.30 [M+H]+ .
步驟2：(2R , 4S )-(6-(對甲苯基氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-叔丁基 2-((6-(對甲苯基氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1, 2-二羧酸酯 (320 mg, 0.49 mmol) 溶解在二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，再加入1, 4-二氧六環鹽酸溶液 (1.5 mL, 6.0 mmol)，在室溫下攪拌反應1 h。停止反應，減壓濃縮一次後，再加入二氯甲烷溶液 (20 mL) 溶解，再次減壓濃縮，得到淺褐色油狀粗產物 (340 mg, 100.00 %) 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.18 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 5.66 – 5.44 (m, 2H), 3.90 – 3.84 (m, 2H), 3.82 – 3.71 (m, 2H), 3.64 – 3.58 (m, 1H), 3.39 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.69 – 0.59 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 552.25 [M+H]+ .
步驟3：(2R , 4S )-(6-(對甲苯甲氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-(6-(對甲苯基氨甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯鹽酸鹽 (320 mg, 0.58 mmol) 溶解在二氯甲烷 (8.0 mL) 溶液中，在0 ℃下冷卻，加入N ,N -二異丙基乙胺 ( DIPEA ) (340 mL, 2.6 mmol ) 和乙醯氯 (114 mg, 1.45 mmol )，轉移到室溫下攪拌反應3 h。加水 (25 mL) 停止反應，分離有機相，水相用二氯甲烷 (25 mL × 2) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/EtOAc(v/v) = 3/7)，得到白色黏稠固體 (150 mg, 產率41.40 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 – 6.78 (m, 2H), 6.60 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 5.33 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.66 – 4.59 (m, 1H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.84 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 – 3.40 (m, 1H), 2.78 – 2.69 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 – 2.07 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.32 – 1.22 (m, 1H), 0.69 – 0.61 (m, 2H), 0.41-0.33 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 593.05 [M]+ .
實施例167： (2R ,4S )-(6-(甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：(2R , 4S )-1-叔丁基 2-((6-(甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1, 2-二甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-(叔丁氧羰基)-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (400 mg, 0.94 mmol，實施例151步驟1) ，6-(羥甲基)-N -甲基吡啶甲醯胺 (188 mg, 1.1 mmol，中間體16 )，1-羥基苯並三唑 (190 mg, 1.4 mmol) 溶解在N ,N -二甲基甲醯胺 (10 mL) 溶液中，在0 ℃下冷卻，再加入1- (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 (EDCI) (358 mg, 1.9 mmol)，N -甲基嗎啡啉(NMM) (190 mg, 1.9 mmol)，轉移到室溫下攪拌反應14 h。加水 (50 mL) 停止，用乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取有機相後，用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/EtOAc (v/v)=4/1)，得到淺褐色油狀物 (530 mg, 產率98.39 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 (m, 1H), 7.92 – 7.82 (m, 1H), 7.55 – 7.48 (m, 1H), 7.11 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 6.61 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.43 – 5.27 (m, 1H), 4.60 – 4.42 (m, 1H), 4.12 – 3.95 (m, 1H), 3.85 (t,J = 7.8 Hz, 2H), 3.51 – 3.28 (m, 2H), 3.05 – 3.00 (m, 3H), 2.82 – 2.70 (m, 1H), 2.15 – 1.99 (m, 2H), 1.52 – 1.44 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.27 – 1.21 (s, 1H), 0.66 – 0.61 (m, 2H), 0.36 – 0.31 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 576.20 [M+H]+ .
步驟2：(2R, 4S)-(6-(甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸鹽酸鹽的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-叔丁基 2-((6-(甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基) 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-1, 2- 二甲酸酯 (530 mg, 0.92 mmol) 溶解在二氯甲烷 (5 mL) 溶液中，再加入1, 4-二氧六環鹽酸溶液 (2.5 mL, 10.0 mmol)，在室溫下攪拌反應1 h。減壓濃縮一次後，再加入二氯甲烷溶液 (20 mL) 溶解，再次減壓濃縮，得到淺褐色油狀粗產物 (435 mg, 產率92.27 %)
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.97 – 7.90 (m, 1H), 7.90 – 7.84 (m, 2H), 7.06 – 6.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 1H), 6.64 (t,J = 75.6 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 – 3.77 (m, 2H), 3.74 – 3.53 (m, 4H), 3.32 – 3.20 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.24 – 2.05 (m, 1H), 1.14 – 1.25 (m, 1H), 0.55 – 0.51 (m, 2H), 0.30 – 0.24 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 476.20 [M+H]+ .
步驟3：(2R , 4S )-(6-(甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-(6-(甲基氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸鹽酸鹽 (435 mg, 0.91 mmol) 溶解在二氯甲 (8 mL) 烷溶液中，在0 ℃下冷卻，加入N, N-二異丙基乙胺 ( DIPEA ) (550 mL, 4.3 mmol ) 及乙醯氯 (200 mg, 2.3 mmol )，轉移到室溫下攪拌反應2 h。加水 (25 mL) 停止反應，分離有機相，水相用二氯甲烷 (25 mL × 2) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)= 50/1)，得到淺褐色油狀物 (133 mg, 產率27.73 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (br.s, 1H), 8.13 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 – 6.79 (m, 2H), 6.61 (t,J = 75.5 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.65 – 4.61 (m, 1H), 400 – 3.96 (m, 1H), 3.86 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 – 3.39 (m, 1H), 3.03 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 2.79 – 2.69 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 – 1.96 (m, 1H), 1.33 – 1.22 (m, 1H), 0.69 – 0.63 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 518.20 [M+H]+ .
實施例168：6-((((2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸
步驟1：叔丁基 6-((((2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (540 mg, 1.46 mmol，實施例151步驟5) 溶於N ,N -二甲醯胺 (15 mL) 溶劑中，再加入6-(羥甲基)吡啶甲酸叔丁酯 (374 mg,1.79 mmol，中間體17)，1-羥基苯並三唑 (HOBT) (300 mg, 2.22 mmol)，轉移到0 ℃下，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 (EDCI) (637 mg, 3.32 mmol)，N -甲基嗎啡啉(NMM) (370 mg, 3.66 mmol)，加入原料完之後，轉移到室溫下攪拌反應17 h。加水 (50 mL)停止反應，再用乙酸乙酯 (20 mL×3) 萃取有機相後，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/4 )，得到淺褐色油狀物 (590 mg, 產率71.99 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 – 6.80 (m, 2H), 6.61 (d,J = 75.5 Hz, 1H), 5.56 – 5.33 (m, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 1H), 4.01 – 3.91 (m, 1H), 3.88 – 3.82 (m, 2H), 3.63 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 2.79 – 2.68 (m, 1H), 2.19 – 2.10 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.34 – 1.24 (m, 1H), 0.68 – 0.63 (m, 2H), 0.38 – 0.34 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 561.30 [M+H]+ .
步驟2：6-((((2R, 4S)-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸的合成
將化合物叔丁基 6-((((2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基氧基)甲基]吡啶甲酸酯 (620 mg, 1.11 mmol) 溶解在二氯甲烷 (20 mL) 溶劑中，再滴加三氟乙酸 (4.59 g, 40.62 mmol)，在室溫下攪拌反應11 h。停止反應，通過HPLC製備純化，得到白色黏稠固體 (210 mg, 產率34.84 %)。
1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 75.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.59 (m, 1H), 3.99 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 1H), 2.19 – 2.09 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.35 – 1.21 (m, 1H), 0.69 – 0.64 (m, 2H), 0.38 – 0.34 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 505.10 [M+H]+ .
實施例169：(2R ,4S )-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：6-((((2R , 4S )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸 的合成
將化合物叔丁基6-((((2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸酯 (185 mg, 0.33 mmol，實施例168步驟1) 溶於二氯甲烷 (5.5 mL) 溶劑中，再加入溴化鋅 (74 mg, 0.33 mmol)，在室溫下攪拌反應23.5 h。加入水 (20 mL)，攪拌2分鐘，分離有機相，水相再加入二氯甲烷溶劑 (20 mL × 2) 萃取，合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥30 min，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到白色固體 (22 mg, 產率14.80 %)
MS (ESI, pos.ion) m/z: 451.20 [M+H]+ .
步驟2：(2R , 4S)-(6-(甲基(對甲苯基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物6-((((2R , 4S )-1-乙醯基-4-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)吡咯烷-2-羰基)氧基)甲基)吡啶甲酸 (100 mg, 0.22 mmol)，N -甲基-對甲基苯胺 (40 mg, 0.33 mmol)，溶於二氯甲烷溶劑 (5 mL) 中，再加入1-羥基苯並三唑 (HOBT) (148 mg, 1.1 mmol)，在0 ℃下冷卻，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 (EDCI) ( 126 mg, 0.66 mmol)，N ,N -二異丙基乙胺 (DIPEA) ( 142 mg, 1.1 mmol )。原料加入完之後，轉移到室溫下攪拌反應7 h。加水停止反應，用二氯甲烷 (100 mL×2) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(v/v)=16/1)，得到白色固體產物 (40 mg, 產率28.50 %)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (s, 1H), 7.13 – 7.02 (m, 3H), 7.01 – 6.96 (m, 2H), 6.94 – 6.86 (m, 2H), 6.83 – 6.64 (m, 2H), 6.61 (t,J = 74.7 Hz, 1H), 5.33 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 1H), 3.91 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 – 3.48 (m, 3H), 3.44 – 3.33 (m, 1H), 2.69 – 2.57 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17 – 2.084 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.37 – 1.267 (m, 1H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 554.20 [M+H]+ .
實施例170：(6-((4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 (2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
將化合物 (2R ,4S )-1-乙醯基-4-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (300 mg, 0.81 mmol，實施例151步驟5)，6-(羥甲基)-N -(4-羥苯基)-N -甲基吡啶醯胺 (250 mg, 0.97 mmol，中間體18) 和1-羥基苯並三唑 (130 mg, 0.97 mmol) 溶解在乾燥的N ,N -二甲基甲醯胺 (5 ml) 溶液中，加入1- (3-二甲氨基丙基) -3-乙基碳二亞胺 (EDCI) (190 mg, 0.97 mmol)和N -甲基嗎啡啉 (NMM) (120 mg, 1.22 mmol)，轉移到室溫下攪拌反應16 h。加水 (30 mL) 停止反應，用乙酸乙酯 (10 ml × 3) 萃取有機相後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，通過矽膠柱層析純化 (MeOH/DCM ( v/v )=1/50)，得到白色固體 (36 mg, 產率6.98 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 9.46 (s, 1H), 7.69 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 – 7.21 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (t,J F-H = 74.9 Hz, 1H), 6.94 – 6.84 (m, 3H), 6.60 – 6.51 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.47 – 4.36 (m, 1H), 4.14 – 4.05 (m, 1H), 3.90 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.58 – 3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.75 – 2.65 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.02 – 1.91 (m, 1H), 1.29 – 1.17 (m, 1H), 0.62 – 0.51 (m, 2H), 0.38 – 0.26 (m, 2H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 610.15 [M+H]+ ..
實施例171：(2R ,4S )-(6-((4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
將化合物 3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00 g, 27.45 mmol), 溴乙烷 (4.49 g, 41.17 mmol)和碳酸鉀 (11.83 g, 82.35 mmol) 混合在丙酮 (25 mL) 中, 置於60℃下反應10 h，加入二氯甲烷 (100 mL)稀釋，有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸濃縮得到黃色固體 (5.23 g, 產率90.63%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.66 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.48 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 211.10 [M+H]+ .
步驟2：化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成
將化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.46 g, 49.76 mmol), 氫氧化鈉 (3.98 g, 99.52 mmol，乙醇 (30 mL)，水 (10 mL) 混合均勻，置於50℃攪拌2 h。滴入稀鹽酸 (4 M/L) 調節pH=1，加入水(100 mL)，攪拌(析出大量固體)，過濾，所得濾餅用水(50 mL × 3)洗滌，真空60℃乾燥12 h，得白色固體 (9.76 g, 產率97%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.77 (dd,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 197.15 [M+H]+ .
步驟3：化合物苄基 (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯的合成
步驟一：室溫下，向兩口瓶(100 mL)(A瓶)加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸  (9.40 g, 47.91 mmol )，三乙胺 (6.30 g, 62.28 mmol )，甲苯 (50 mL)，置於冰浴中攪拌，緩慢滴加入疊氮磷酸二苯酯 (14.50 g, 52.70 mmol )，室溫中攪拌2 h。
步驟二：向另一個單口瓶(250 mL)(B瓶)加入甲苯 (50 mL)，苯甲醇 (5.70 g, 52.70 mmol)，加熱至110℃，把A瓶物料滴入B瓶中，滴畢保溫攪拌2 h。停止加熱攪拌，冷至室溫, 反應液用水洗滌(100 mL)，再用5% 氫氧化鈉水溶液洗滌（100 mL × 3），用無水Na2 SO4 乾燥，減壓旋蒸濃縮得黃色固體。向粗品加入石油醚/乙酸乙酯 (50 mL, v/v=10/1) 攪拌3 h, 過濾得白色固體 (11.55 g, 產率80.00%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.44 – 7.31 (m, 5H), 6.85 – 6.72 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.45 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 302.10 [M+H]+ .
步驟4：化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯胺的合成
向高壓釜(1 L)中加入苄基 (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(11.50 g, 38.16 mmol ), 10% 鈀碳 (0.61 g, 0.57 mmol ), 甲醇 (40 mL)，排除空氣，通入氫氣(0.5 MPa)，室溫攪拌2 h。反應液通過矽藻土過濾，濾液經減壓濃縮得褐色固體 (6.38 g, 產率100% )
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 6.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.04 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.44 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 168.20 [M+H]+ .
步驟5：化合物3-乙氧基-4-甲氧基碘苯的合成
將化合物3-乙氧基-4-甲氧基苯胺 (6.40 g, 38.28 mmol)，溶於1,4-二氧六環(30 mL)和水(11 mL)中，冷卻至0℃，加入濃鹽酸(9.7 mL, 36% aq)，攪拌均勻，冷卻至-15℃，逐滴加入亞硝酸鈉（2.91 g, 42.11 mmol)和水（7 mL）的溶液，控制滴加溫度在-15℃至-5℃之間，滴畢回溫至-5℃攪拌30 min後，加入碘化鉀 (8.26 g, 49.76 mmol) 和水 (12 mL) 的溶液，控制滴加溫度在-15℃至-5℃之間，滴畢回溫至0℃下攪拌2 h. 加入亞硫酸氫鈉(1.99 g, 19.14 mmol) 攪拌1 h淬滅反應，向反應液加入石油醚(200 mL)，有機相用水洗滌(100 mL ×3)，用無水Na2 SO4乾燥，減壓濃縮得黃色黏稠液體。矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)= 10/1)純化得白色固體 (6.24 g , 產率58.62% )
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.21 (dd,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.46 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
GC-MS: m/z 278.00 [M]+ .
步驟6：化合物2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡唑烷的合成
將3-乙氧基-4-甲氧基碘苯 (1277-6) (6.24 g, 22.44 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (5.70 g, 22.44 mmol)，醋酸鉀 (3.30 g, 33.66 mmol)， 醋酸鈀 (0.25 g, 1.12 mmol) , 2-二環己基磷-2’-甲基聯苯(Mephos) (0.82 g, 2.24 mmol) 混合在N ,N -二甲基甲醯胺 (36 mL) 中，氮氣保護下80℃攪拌6 h。冷卻至室溫，反應液中加入水 (100 mL)，用石油醚 (100 mL × 3)萃取反應液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓旋蒸濃縮得到褐色液體，矽膠柱層析 (石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1) 純化得黃色固體 (4.85 g, 產率：77.70%)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.47 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 279.35 [M+H]+ .
步驟7：化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1H -吡咯-1,2(2H , 5H )-二甲酸酯的合成
將化合物2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷 (2.0 g, 7.19 mmol)，(R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)1H -吡咯-1, 2(2H , 5H )-二羧酸酯 (2.7 g, 7.19 mmol)，N -甲基嗎啡啉 (1.6 g, 15.82 mmol)，二環己基-[2-(2-甲基苯基)苯基]膦 (0.13 g, 0.36 mmol) 和醋酸鈀 (0.04 g, 0.18 mmol) 混合甲苯 (10 mL) 和水 (5 mL) 混合溶液中，氮氣保護下80℃反應1 h，停止反應，冷卻至室溫。向反應液加入水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取，有機相合用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱層析分離 (洗脫劑：PE/EtOAc ( v/v ) = 5/1) 得到黃色液體 (1.1 g, 產率44%)。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 278.18 [M-Boc +2H]+ .
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.93 – 6.88 (m, 2H), 6.85 – 6.81 (m, 1H), 5.94 – 5.89 (m, 1H), 5.18 – 5.08 (m, 1H), 4.66 – 4.47 (m, 2H), 4.14 – 4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 – 1.43 (m, 9H).
步驟8：化合物 (2R , 4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1H -吡咯-1,2(2H , 5H )-二甲酸酯 (2.0 g, 5.30 mmol)，鈀碳 (0.45 g, 5.30 mmol) 溶於35 mL甲醇中，在氫氣氛圍下，室溫反應12 h，原料反應完全，停止反應。用矽藻土過濾鈀碳，有機相減壓濃縮得到黃色液體 (1.26 g, 產率63%)。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 280.20 [M-Boc +2H]+ .
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.82 – 6.74 (m, 3H), 4.39 – 4.29 (m, 1H), 4.11 – 4.05 (m, 2H), 4.02 – 4.00 (m, 0.5H), 3.95 – 3.89 (m, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 3.44 – 3.37 (m, 1H), 3.33 – 3.24 (m, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.07 – 1.96 (m, 1H), 1.50 – 1.44 (m, 6H), 1.43 (s, 6H).
步驟9：化合物 (2R , 4S )-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2R , 4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯 (1.2 g, 3.16 mmol) 溶於10 mL 二氯甲烷溶液中，再加入鹽酸1, 4-二氧六環溶液 (3.94 mL, 4.01 mol/L)，室溫反應1.5 h，原料反應完全，停止反應。減壓蒸餾，除去溶劑，濃縮液得到黃色液體 (1.02 g, 產率100%)。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 280.30 [M+H-HCl]+ .
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.86 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.67 – 4.57 (m, 1H), 4.09 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.90 – 3.78 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.64 – 3.52 (m, 2H), 2.82 – 2.70 (m, 1H), 2.28 – 2.17 (m, 1H), 1.44 (t,J = 6.9 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 280.30 [M+H-HCl]+ .
步驟10：化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 (1.0 g, 3.17 mmol) 溶於20 mL二氯甲烷溶液中，在冰浴條件下，加入N ,N -二異丙基乙胺 (1.64 g, 12.68 mmol)，乙醯氯 (0.50 g, 6.34 mmol)，室溫反應1 h，原料反應完全，停止反應。加入飽和食鹽水淬滅反應，用二氯甲烷萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑，濃縮液進行矽膠柱分離 (洗脫劑：DCM/MeOH ( v/v ) = 20/1) 得到黃色液體 (0.95 g, 產率93%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.84 – 6.80 (m, 1H), 6.79 – 6.77 (m, 1H), 6.76 – 6.74 (m, 1H), 4.46 (dd,J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 – 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 2.66 – 2.60 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 – 2.00 (m, 1H), 1.46 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 322.20 [M+H]+ .
步驟11：化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯溶於四氫呋喃 (8 mL) 和水 (4 mL) 的混合溶劑中，加入氫氧化鋰 (59 mg, 2.48 mmol)，置於50℃加熱條件下反應1.5 h。原料反應完全，停止反應，加入飽和食鹽水 (30 mL)，用稀鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得黃色固體 (320 mg, 產率84%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.85 – 6.81 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 – 6.76 (m, 1H), 4.58 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 – 4.07 (m, 2H), 3.96 – 3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t,J = 10.6 Hz, 1H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 2.69 – 2.62 (m, 1H), 2.39 – 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.47 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 308.15 [M+H]+ .
步驟12：化合物 (2R , 4S )-(6-((4-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸 (140 mg, 0.44 mmol) 、N -(4-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)-6-(羥甲基)-N -甲基吡啶甲醯胺 (150 mg, 0.40 mmol) 和1-羥基-7-氮雜苯並三唑 (110 mg, 0.80 mmol) 溶於二氯甲烷 (20 mL)溶液中，冰浴條件下，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (150 mg, 0. 80 mmol) 和N ,N -二異丙基乙胺 (160 mg, 1.20 mmol)，室溫下反應18 h，原料反應完全，停止反應，加入飽和食鹽水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (30 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮矽膠柱層析 (洗脫劑：PE/EtOAc ( v/v ) = 1/1) 分離提純，得淡黃色液體 (200 mg, 產率76%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm)7.58 – 7.55 (m, 1H), 7.33 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 6.91 – 6.89 (m, 2H), 6.84 – 6.79 (m, 2H), 6.77 – 6.76 (m, 1H), 6.63 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.26 – 5.23 (m, 1H), 5.07 – 5.03 (m, 1H), 4.56 – 4.52 (m, 1H), 4.14 – 4.05 (m, 3H), 3.95 – 3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.40 – 3.37 (m, 1H), 2.70 – 2.64 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.46 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 662.20 [M+H]+ .
步驟13： (2R , 4S )-(6-((4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-(6-((4-((叔丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基) 吡咯烷-2-甲酸酯 (200 mg, 0.30 mmol) 溶於四氫呋喃 (10 mL) 中，加入四丁基氟化銨溶液 (0.60 mL, 1.0 mmol/L)，室溫反應1 h。原料反應完全，停止反應，加入飽和食鹽水 (30 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL × 3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮矽膠柱層析 (洗脫劑：DCM/MeOH (v/v) = 20/1) 分離提純，得白色固體 (136 mg, 產率82%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 7.54 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 – 6.84 (m, 2H), 6.82 – 6.77 (m, 2H), 6.76 – 6.74 (m, 1H), 6.72 – 6.66 (m, 2H), 5.11 – 5.06 (m, 1H), 4.96 – 4.93 (m, 1H), 4.55 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 – 3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.41 – 3.37 (m, 1H), 2.72 – 2.66 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 – 2.01 (m, 1H), 1.46 (t,J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 548.70 [M+H]+ .
實施例172：(2R ,4S )- (6-((4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯
步驟1：化合物3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
將化合物 3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯 (5.00 g, 27.45 mmol)，異丙基碘 (7.00 g, 41.17 mmol) 和碳酸鉀 (11.83 g, 82.35 mmol) 混合在N ,N -二甲基甲醯胺 (25 mL) 中，置於80 ℃下攪拌10 h。加入乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 3) 洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到黃色液體 (5.48 g, 產率89.02 %).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.62 (dd,J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 – 4.54 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.1 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 225.20 [M+H]+ .
步驟2：化合物3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲酸的合成
將化合物3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯 (11.05 g, 49.28 mmol)，氫氧化鈉 (3.94 g, 98.56 mmol)，乙醇 (30 mL)，水 (10 mL) 混合均勻，置於50 ℃攪拌2 h。滴入稀鹽酸 (4 M/L) 調節pH=1，加入水 (100 mL)，攪拌 (析出大量固體)，過濾，所得濾餅用水 (50 mL×3) 洗滌，真空60 ℃乾燥12 h，得白色固體 (10.36 g, 產率100 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.76 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 – 4.60 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.40 (d,J = 6.1 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 211.15 [M+H]+ .
步驟3：化合物苄基 (3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯的合成
步驟一：室溫下，向兩口瓶 (A瓶) 中加入3-異丙氧基-4-甲氧基苯甲酸 (10.30 g, 48.99 mmol )，三乙胺 (6.44 g, 663.69 mmol )，甲苯 (50 ml) ，置於冰浴中攪拌，緩慢滴加疊氮磷酸二苯酯 (DPPA) (14.83 g, 53.89 mmol )，室溫中攪拌2 h。
步驟二：向另一個三口瓶 (B瓶) 加入甲苯 (50 ml) ，苯甲醇 (5.83 g, 53.89 mmol )，加熱至110 ℃，把A瓶物料滴入B瓶中，滴畢恆溫攪拌2 h。停止加熱攪拌，冷至室溫，反應液用水洗滌 (100 mL)，再用5 %氫氧化鈉水溶液洗滌 (100 mL×3)，用無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮得黃色固體。向粗品加入石油醚/乙酸乙酯 (50 mL, v/v = 10:1) 攪拌3 h, 過濾得白色固體 (11.34 g, 產率73.40 %).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.47 – 7.30 (m, 5H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 6.86 – 6.72 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.36 (d,J = 5.9 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 316.20 [M+H]+ .
步驟4：化合物3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺的合成
向高壓釜中加入苄基 (3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯 (11.34 g, 35.96 mmol )，10 %鈀碳 (0.51 g, 0.54 mmol )，甲醇 (40 mL)，置換氫氣 (0.5 MPa)，室溫攪拌2 h。反應液通過矽藻土過濾，收集濾液經減壓濃縮得褐色固體 (6.52 g , 產率100 % )。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 6.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.49 – 4.43 (p,J = 6.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.1 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 182.20 [M+H]+ .
步驟5：化合物3-異丙氧基-4-甲氧基碘苯的合成
將化合物3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺 (6.90 g, 38.07 mmol)，溶於1, 4-二氧六環 (30 mL)和水 (11 mL) 中，冷卻至0 ℃，加入濃鹽酸 (9.6 mL, 36% aq)，攪拌均勻，冷卻至-15 ℃，逐滴加入亞硝酸鈉 (2.89 g, 41.88 mmol) 和水 (7 mL) 的溶液，控制滴加溫度在-15 ℃至-5 ℃之間，滴畢回溫至-5 ℃攪拌30 min後，加入碘化鉀 (8.22 g, 49.49 mmol) 和水 (12 mL) 的溶液，控制滴加溫度在-15 ℃至-5 ℃之間，滴畢回溫至0 ℃下攪拌2 h. 加入亞硫酸氫鈉 (1.98 g, 19.04 mmol) 攪拌1 h淬滅反應，向反應液加入石油醚 (200 mL)，有機相用水洗滌(100 mL × 3)，用無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮得黃色黏稠液體。矽膠柱層析 (洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1) 純化得白色固體 (7.83 g, 產率70.41 % )
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 7.21 (dd,J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 – 4.44 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.1 Hz, 6H).
GC-MS: m/z 292.0 [M]+ .
步驟6：化合物2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷的合成
將3-異丙氧基-4-甲氧基碘苯 (8.64 g, 26.63 mmol)，聯硼酸頻那醇酯 (6.76 g, 26.63 mmol)，醋酸鉀 (39.2 g, 39.95 mmol)，醋酸鈀 (0.30 g, 1.33 mmol)，2-二環己基磷-2’-甲基聯苯 (Mephos) (0.97 g, 2.66 mmol) 混合在N ,N -二甲基甲醯胺 (48 mL) 中，氮氣保護下80 ℃攪拌6 h。冷卻至室溫，反應液中加入水 (100 mL)，用石油醚 (100 mL×3) 萃取反應液，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥有機相，減壓濃縮得到褐色液體，通過矽膠柱層析 (洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1) 純化得黃色固體 (5.04 g, 產率64.78 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) 77.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 – 4.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.37 (d,J = 6.1 Hz, 6H), 1.33 (s, 12H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 293.25 [M+H]+ .
步驟7：化合物 (R ) -1-叔丁基 2-甲基 4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-1H -吡咯-1, 2 (2H , 5H )-二甲酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-((((三氟甲基)磺醯基)甲氧基)-1H -吡咯-1, 2 (2H , 5H )-二甲酸酯 (5.50 g, 14.65 mmol，中間體M2 )，2-(3-(環丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧雜環戊硼烷 (4.49 g, 15.38 mmol)，醋酸鈀 (82.23 mg, 0.37 mmol)，二環己基-[2-(2-甲基苯基)苯基] 膦 (267.00 mg, 0.73 mmol)，溶解於甲苯 (30 mL) 溶劑中，再加入4-甲基嗎啉 (3.25 g, 32.08 mmol)，水 (15 mL)，在氮氣氛圍下，轉入到80 ℃攪拌反應2 h，冷卻至室溫，加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (50 mL × 3) 萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥30 min，通過矽膠柱層純化 (洗脫劑: 乙酸乙酯/石油醚(v/v)=3/20)，得到褐色黏稠狀 (5 g, 產率87.19 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.96 – 6.90 (m, 2H), 6.85 – 6.82 (m, 1H), 5.93 – 5.87 (m, 1H), 5.17 – 5.08 (m, 1H), 4.66 – 4.46 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.36 (d,J = 6.1 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 336.05 [M-t -Bu+2H]+ .
步驟8：化合物 (2R , 4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-1, 2-二甲酸酯的合成
將化合物 (R )-1-叔丁基 2-甲基 4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-1H -吡咯-1, 2 (2H , 5H )-二羧酸酯 (5.55 g, 14.18 mmol) 溶解於的甲醇 (90 mL) 溶劑中，再加入鈀碳 (0.56 mg, 1.42 mmol)，在氫氣氛圍下，室溫攪拌反應4 h。停止反應，用矽藻土過濾，減壓濃縮，得到無色黏稠狀 (4.45 g, 產率79.76 %)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.83 – 6.76 (m, 3H), 4.53 – 4.46 (m, 1H), 4.39 – 4.29 (m, 1H), 4.04 – 3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 – 3.35 (m, 1H), 3.32 – 3.23 (m, 1H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 337.40 [M-t -Bu+H]+ .
步驟9：化合物 (2R ,4S )-4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽的合成
將化合物(2R , 4S )-1-叔丁基 2-甲基 4-(4-甲氧基-3-(丙氧基)苯基)吡咯烷-1, 2-二羧酸酯(1.70g, 4.32mmol) 溶解於二氯甲烷 (3 mL) 溶劑中，再加入氯化氫/1, 4-二氧六環 (9 mL) 溶液, 加入原料完之後，在室溫下攪拌反應2 h。停止反應，減壓濃縮一次後，再加入二氯甲烷 (20 mL) 溶解，再次減壓濃縮，得到淺黃色黏稠狀物 (1.27 g, 產率100 %)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.84 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.66 – 4.58 (m, 1H), 4.56 – 4.50 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 – 3.61 (m, 1H), 3.55 – 3.47 (m, 1H), 2.82 – 2.73 (m, 1H), 2.25 – 2.10 (m, 2H), 1.34 (d,J = 4.9 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 294.30[M+H-HCl]+ .
步驟10：化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
將化合物 (2R ,4S )-4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (1.7 g, 5.79 mmol) 溶解於二氯甲烷 (10 mL) 溶劑中，在冰浴中冷卻，緩慢依次加入乙基二異丙胺 (DIPEA) (2.99 g, 23.16 mmol) 及乙醯氯 (0.91 g , 11.58 mmol )，轉入到室溫下攪拌反應2 h。停止反應，反應液水洗 (50 mL×1)，有機相用二氯甲烷 (20 mL) 萃取一次，合併有機相，再用飽和食鹽水 (50mL) 洗一次，分離有機相，有機相加無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，矽膠柱層析分離 (洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=80 %)，得到淺褐色黏稠狀 (1.386 g, 產率71.37 %)
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.84 – 6.75 (m, 3H), 4.54 – 4.43 (m, 2H), 3.93 – 3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 3.41 – 3.31 (m, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.1 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 336.35 [M+H]+ .
步驟11：化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯 (0.62 g, 1.86 mmol)，水合氫氧化鋰 (0.16 g, 3.72 mmol) 溶於四氫呋喃 (5 mL) 及水 (2.5 mL)，在50 ℃下攪拌反3 h。停止反應，在-5 ℃中冷卻，滴加稀鹽酸 (0.5 M/L)，調節pH=2，加入飽和食鹽水 (50 mL×2) 洗滌，分離有機相，無水硫酸鈉乾燥30 min，減壓濃縮，得到淺黃色固體 (561 mg, 產率93.85 %)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.91 – 6.85 (m, 2H), 6.84 – 6.78 (m, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 2H), 4.23 – 4.19 (m, 1H), 4.06 – 4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 – 3.18 (m, 1H), 2.67 – 2.58 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.91 – 1.78 (m, 2H), 1.24 (d,J = 6.0 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 322.20 [M+H]+ .
步驟12：化合物 (2R ,4S )-(6-((4-羥基苯基)(甲基)氨基甲醯基)吡啶-2-基)甲基 1-乙醯基-4-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸酯的合成
將化合物 (2R , 4S )-1-乙醯基-4-(4-甲氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酸 (151.04 mg, 0.47 mmol)，6-(羥甲基)-N -(4-羥苯基)-N -甲基吡啶-2-羧醯胺 (145.66 mg, 0.56 mmol)，N -(3-二甲基氨基丙基)-N' -乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (135.15 mg, 0.7 mmol)，1-羥基苯並三唑(76.21 mg, 0.56 mmol) ，4-甲基嗎啉 (76.06 mg, 0.75 mmol)，溶解在二氯甲烷 (5 mL) 溶劑中，在室溫下攪拌反應5 h。停止反應，加入水 (20 mL)，用乙酸乙酯 (10 mL×2) 萃取，有機相再用飽和食鹽水洗 (20 mL) 一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析分離 (洗脫劑：甲醇/二氯甲烷(v/v)=5%)，得到白色固體 (30 mg, 產率13.06 %)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 7.69 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.21 (m, 2H), 6.94 – 6.86 (m, 4H), 6.85 – 6.79 (m, 1H), 6.55 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.09 – 4.95 (m, 2H), 4.57 – 4.49 (m, 1H), 4.43 – 4.35 (m, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.50 – 3.40 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.99 – 1.85 (m, 2H), 1.22 (d,J = 5.9 Hz, 6H).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 562.50 [M+H]+ .
生物試驗
生物實施例1：本發明化合物對PDE4B2酶抑制作用的測定
1. 實驗方法
本發明採用以下方法對本發明化合物進行生物試驗：（1）採用BPS生產試劑盒（BPS，Cat. No.60343），按照製造商提供的說明書，採用螢光偏振方法檢測化合物對PDE4B2酶抑制作用。（2）將PDE4B2酶濃度配製為83.33 pg/μL，終濃度為27.78 pg/μL；底物FAM-Cyclic-3’,5’-AMP濃度配製為300 nM，反應終濃度為100 nM，酶及底物稀釋液均使用試劑盒自帶緩衝液PDE Assay buffer；Binding Agent利用試劑盒自帶Binding Agent Diluent進行100倍稀釋，備用。反應體系如表1所示。 [表1] 化合物對PDE4B2酶 IC50 檢測體系
  受試樣品孔 陽性對照孔 陰性對照孔 緩衝液空白對照孔
PDE4B2酶 5 μL 5 μL 0 μL 0 μL
FAM-Cyclic-3’, 5’-AMP底物 5 μL 5 μL 5 μL 0 μL
受試樣品 5 μL 0 μL 0 μL 0 μL
PDE Assay buffer緩衝液 0 μL 5 μL 10 μL 15 μL
25℃，恆溫振盪器箱孵育1 h
Binding Agent 15 μL 15 μL 15 μL 15 μL
25℃，恆溫振盪器振盪1 h
採用384孔板進行檢測，實驗設置受試樣品孔、陽性對照孔、陰性對照孔及空白孔，每個樣品利用雙複孔檢測10個濃度下對PDE4B2酶濃度的抑制作用，利用PDE4B2酶及FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物反應孔作為陽性對照，FAM-Cyclic-3’,5’-AMP底物孔作為陰性對照，緩衝液孔作為空白對照。各孔按表1順序加入相應樣品、酶、底物及緩衝液後，25℃恆溫箱孵育1 h，然後每孔加入已配置好的Binding Agent 15 μL，並於25℃恆溫振盪器振搖1 h後，利用PHER Astar FS多功能酶標儀（BMG）在FP485/525波長處進行檢測。利用Graph Pad Prism 5軟體對化合物不同濃度下對PDE4B2酶抑制作用進行作圖，計算IC50 。
2. 實驗結果
按照上述方法測定本發明實施例提供的化合物對PDE4B2酶的抑制作用，發現本發明化合物對PDE4B2酶具有抑制作用，其IC50 值小於1 μM；進一步發現，本發明部分實施例化合物的對PDE4B2酶的抑制作用的IC50 值小於500 nM；更進一步發現，本發明部分實施例化合物的對PDE4B2酶的抑制作用的IC50 值小於200 nM。具體地，本發明部分實施例化合物對PDE4B2酶抑制作用的測定結果參見表2。 [表2] 本發明部分化合物對PDE4B2酶抑制作用的測定結果
實施例編號 IC50 (nM) 實施例編號 IC50 (nM)
實施例3 15.2 實施例78 2.3
實施例4 12.4 實施例79 40.67
實施例11 59.7 實施例80 59.57
實施例13 6.5 實施例81 1.00
實施例14 15.71 實施例82 1.68
實施例15 17.74 實施例83 5.78
實施例16 18.37 實施例84 43.5
實施例18 29.10 實施例85 10.44
實施例19 10.92 實施例86 0.73
實施例20 24.46 實施例87 4.58
實施例22 8.96 實施例89 9.86
實施例23 211.7 實施例90 5.00
實施例24 13.05 實施例91 1.48
實施例25 7.08 實施例92 9.15
實施例26 13.05 實施例93 1.68
實施例27 11.93 實施例94 34.42
實施例28 26.08 實施例95 16.32
實施例29 13.36 實施例96 5.89
實施例31 77.20 實施例98 5.62
實施例33 61.55 實施例99 22.7
實施例34 7.77 實施例100 0.42
實施例35 4.25 實施例101 1.87
實施例36 5.65 實施例102 0.94
實施例37 5.03 實施例103 12.54
實施例38 19.86 實施例106 0.2
實施例39 2.84 實施例107 0.48
實施例40 4.45 實施例108 26.97
實施例41 53.67 實施例109 124.9
實施例43 42.37 實施例110 1.66
實施例44 77.68 實施例111 1.71
實施例46 22.18 實施例114 47.48
實施例47 33.59 實施例115 69.37
實施例48 46.54 實施例117 19.69
實施例49 8.65 實施例120 49.84
實施例50 11.36 實施例121 34.09
實施例51 48.83 實施例122 9.86
實施例52 3.01 實施例123 13.2
實施例53 0.188 實施例124 0.33
實施例54 2.59 實施例125 4.91
實施例55 5.77 實施例126 17.89
實施例56 6.42 實施例127 14.66
實施例57 42.84 實施例128 5.93
實施例58 15.78 實施例129 15.08
實施例59 6.12 實施例130 23.07
實施例60 24.98 實施例131 0.42
實施例61 53.96 實施例132 0.45
實施例62 12.29 實施例133 0.49
實施例63 14.26 實施例134 10.72
實施例64 0.96 實施例135 16.74
實施例65 0.57 實施例136 3.11
實施例66 0.73 實施例137 11.11
實施例67 2.24 實施例138 45.96
實施例68 17.26 實施例139 51.27
實施例69 11.92 實施例140 35.29
實施例70 0.96 實施例141 55.57
實施例71 10.65 實施例142 29.36
實施例74 0.37 實施例143 10.0
實施例76 1.59 實施例144 79.86
實施例77 0.94 / /
實施例148 29.08 實施例160 24.23
實施例151 12.79 實施例162 43.5
實施例152 0.99 實施例164 10.38
實施例153 3.43 實施例167 28.94
實施例154 5.87 實施例168 16.35
實施例155 2.91 實施例170 2.16
實施例156 4.71 實施例171 6.58
實施例158 66.91 實施例172 23.27
實施例159 40.74 / /
3. 實驗結論
實驗證明，本發明化合物在體外對PDE4B2酶普遍具有較高的抑制作用；特別是表2中的化合物，它們在對PDE4B2酶的體外抑制篩選實驗中表現出顯著的抑制活性。
生物實施例2：本發明化合物對PMA誘導急性特應性皮炎小鼠模型
1. 試驗方法
選取雌性ICR小鼠，體重26-28 g，動物適應性飼養7天后，隨機分為正常組、模型組、和各化合物組，正常組4隻，其餘每組10隻。除正常組小鼠外，其餘小鼠用20 μL濃度為0.25 mg/mL的PMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate，佛波酯) 溶液 (溶於無水乙醇) 塗抹於右耳造模，正常組塗抹相應溶媒。各化合物組在造模前30 min進行第一次給藥和造模後15 min進行第二次給藥，各組動物耳部塗抹20 μL濃度為15 mg/mL受試藥物溶液 [乙醇:丙酮=1:1(v/v)]，正常組、模型組動物塗抹相應溶媒。在第二次給藥6小時後處死動物，每隻動物剪下右耳用8 mm打耳器在固定位置獲取耳片並進行秤重，隨後液氮保存耳片，然後加入500 μL生理鹽水用勻漿機勻漿，離心後取上清液，檢測上清液中的IL-1β和IL-6濃度並用歸一化法計算蛋白濃度。
2. 實驗結果
表3~9為本發明化合物對PMA誘導急性特應性皮炎小鼠耳厚度、耳重量以及耳部炎症因子分泌的影響 (Mean ± SEM，動物數量N = 4 or N = 10，與模型組相比，*表示P ＜ 0.05，**表示P ＜ 0.01)。 [表3] 化合物對小鼠耳厚度以及耳重量的影響 (Mean ± Sem)
組別 給藥劑量 N 耳厚度 耳重量
厚度 (mm) 抑制率 重量 (mg) 抑制率
正常組 - 4 0.222 ± 0.003** - 14.0 ± 0.5** -
模型組 - 10 0.610 ± 0.019 - 38.6 ± 1.0 -
實施例86 0.3 mg/ear/bid 10 0.310 ± 0.010** 77.3% 17.3 ± 0.7** 86.5%
實施例25 0.3 mg/ear/bid 10 0.308 ± 0.012** 77.9% 20.6 ± 1.0** 73.4%
實施例66 0.3 mg/ear/bid 10 0.270 ± 0.013** 88.5% 16.2 ± 1.0** 91.0%
[表4] 化合物對小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影響 (Mean ± Sem)
組別 給藥劑量 N 耳厚度 耳重量
厚度 (mm) 抑制率 重量 (mg) 抑制率
正常組 - 4 0.276 ± 0.006** - 16.8 ± 0.7** -
模型組 - 10 0.810 ± 0.017 - 44.8 ± 1.2 -
實施例53 0.3 mg/ear/bid 10 0.548 ± 0.019** 49.2% 36.4 ± 1.5** 30.0%
實施例106 0.3 mg/ear/bid 10 0.475 ± 0.030** 62.8% 27.7 ± 1.4** 61.1%
實施例65 0.3 mg/ear/bid 10 0.565 ± 0.016** 45.8% 31.9 ± 0.9** 46.1%
續表
組別 IL-1β IL-6
濃度 (pg/μg protein) 抑制率 濃度 (pg/μg protein) 抑制率
正常組 -0.174 ± 0.029** - 0.051 ± 0.005** -
模型組 3.215 ± 0.545 - 0.395 ± 0.037 -
實施例53 0.506 ± 0.072** 79.9% 0.104 ± 0.006** 84.6%
實施例106 0.623 ± 0.094** 76.5% 0.119 ± 0.018** 80.0%
實施例65 0.420 ± 0.084** 82.5% 0.147 ± 0.026** 72.1%
[表5] 化合物對小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影響 (Mean ± Sem)
組別 給藥劑量 N 耳厚度 耳重量
厚度 (mm) 抑制率 重量 (mg) 抑制率
正常組 - 4 0.255 ± 0.002** - 15.4 ± 1.4* -
模型組 - 10 0.600 ± 0.032 - 29.7 ± 2.0 -
實施例143 0.3 mg/ear/bid 10 0.362 ± 0.018** 68.9% 20.8 ± 1.5** 62.2%
實施例133 0.3 mg/ear/bid 10 0.303 ± 0.023** 86.1% 20.2 ± 2.0** 66.4%
續表
組別 IL-1β IL-6
濃度 (pg/μg protein) 抑制率 濃度 (pg/μg protein) 抑制率
正常組 -0.021 ± 0.006** - 0.095 ± 0.005** -
模型組 0.344 ± 0.043 - 0.358 ± 0.042 -
實施例143 0.113 ± 0.018** 63.4% 0.243 ± 0.052 （P ≈0.05）     43.6%
實施例133 0.049 ± 0.013** 86.6% 0.039 ± 0.015** 85.2%
[表6] 化合物對小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影響 (Mean ± Sem)
組別 給藥劑量 N 耳厚度 耳重量
厚度 (mm) 抑制率 重量 (mg) 抑制率
正常組 - 4 0.200 ± 0.000** - 12.4 ± 0.2** -
模型組 - 10 0.395 ± 0.011 - 41.2 ± 1.2 -
實施例39 0.3 mg/ear/bid 10 0.306 ± 0.008** 52.0% 23.1 ± 1.5** 62.8%
續表
組別 IL-1β IL-6
濃度 (pg/μg protein) 抑制率 濃度 (pg/μg protein) 抑制率
正常組 -0.064 ± 0.004** - -0.025 ± 0.004** -
模型組 0.759 ± 0.217 - 0.398 ± 0.116 -
實施例39 0.073 ± 0.012** 83.3% 0.025 ± 0.004** 88.3%
[表7] 化合物對小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影響 (Mean ± Sem)
組別 給藥劑量 N 耳厚度 耳重量
厚度 (mm) 抑制率 重量 (mg) 抑制率
正常組 - 4 0.202 ± 0.003** - 13.8 ± 0.4** -
模型組 - 10 0.453 ± 0.009 - 36.5 ± 1.0 -
實施例131 0.3 mg/ear/bid 10 0.249 ± 0.010** 81.1% 17.4 ± 0.5** 84.1%
實施例132 0.3 mg/ear/bid 10 0.239 ± 0.009** 85.2% 17.4 ± 1.1** 84.1%
實施例124 0.3 mg/ear/bid 10 0.298 ± 0.018** 61.7% 24.4 ± 1.8** 53.3%
續表
組別 IL-1β IL-6
濃度 (pg/μg protein) 抑制率 濃度 (pg/μg protein) 抑制率
正常組 -0.034 ± 0.004** - -0.006 ± 0.005** -
模型組 0.163 ± 0.022 - 0.114 ± 0.016 -
實施例131 0.062 ± 0.006** 51.4% 0.016 ± 0.004** 82.1%
實施例132 0.018 ± 0.008** 73.4% 0.003 ± 0.004** 92.8%
實施例124 0.049 ± 0.008** 57.8% 0.026 ± 0.007** 73.8%
[表8] 化合物對小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影響 (Mean ± Sem)
組別 給藥劑量 N 耳厚度 耳重量
厚度 (mm) 抑制率 重量 (mg) 抑制率
正常組 - 4 0.193 ± 0.002** - 12.80 ± 0.37** -
模型組 - 10 0.483 ± 0.009 - 32.27 ± 0.85 -
實施例138 0.3 mg/ear/bid 10 0.194 ± 0.031** 83.5% 16.50 ± 0.87** 81.0%
續表
組別 IL-1β IL-6
濃度 (pg/μg protein) 抑制率 濃度 (pg/μg protein) 抑制率
正常組 -0.062 ± 0.005** - -0.047 ± 0.003** -
模型組 0.230 ± 0.026 - 0.182 ± 0.015 -
實施例138 -0.014 ± 0.011** 83.5% -0.031 ± 0.007** 92.8%
[表9] 化合物對小鼠耳厚度、耳重量以及炎症因子的影響 (Mean ± Sem)
組別 給藥劑量 N 耳厚度 耳重量
厚度 (mm) 抑制率 重量 (mg) 抑制率
正常組 - 4 0.195 ± 0.026** - 13.2 ± 0.3** -
模型組 - 10 0.447 ± 0.019 - 36.7 ± 0.2 -
實施例144 0.3 mg/ear/bid 10 0.266 ± 0.019** 72.0% 19.7 ± 0.2** 72.2%
續表
組別 IL-1β IL-6
  濃度 (pg/μg protein) 抑制率 濃度 (pg/μg protein) 抑制率
正常組 -0.031 ± 0.025** - -0.027 ± 0.031** -
模型組 0.284 ± 0.034 - 0.102 ± 0.015 -
實施例144 0.041 ± 0.016** 77.1% 0.006 ± 0.011** 74.8%
3. 實驗結論
由上述實驗結果可知，與模型組比較，本發明的化合物均能顯著地降低PMA誘導的急性特應性皮炎小鼠耳厚度和耳重量以及耳部炎症因子IL-1β和IL-6的分泌 (P ＜ 0.05 )。
生物實施例3：本發明化合物對OXA誘導慢性特應性皮炎小鼠模型
1. 實驗方法
選取雄性Balb/c小鼠，體重24-26 g，動物適應性飼養7天后，除正常組外，其餘動物在第0天和第一天用40 μL 1%的OXA溶液 (溶於丙酮) 塗於小鼠雙耳致敏，在第7天和第8天用40 μL 0.5%的OXA溶液塗於小鼠雙耳重複致敏，正常組塗抹相應溶媒。從第12天開始，除正常組外，其餘動物用20 μl 0.5%的OXA溶液塗於小鼠右耳進行激發，每週兩次，正常組塗抹相應溶媒，每次激發24 h後測量右耳厚度。除正常組外，其餘動物在第13天根據耳厚度的結果隨機分為模型組和各化合物組，正常組5隻，其餘每組10隻。在第14天開始給藥，每天兩次，各給藥組動物耳部塗抹20 μL濃度為15 mg/mL受試藥物溶液 [乙醇:丙酮=1:1 (v/v)]，正常組、模型組動物塗抹相應溶媒。第29天測量耳厚度後處死，每隻動物剪下右耳用8 mm打耳器在固定位置獲取耳片並進行秤重，隨後液氮保存耳片，然後加入500 μL生理鹽水用勻漿機勻漿，離心後取上清，檢測上清中的IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α濃度並用歸一化法計算蛋白濃度。
2. 實驗結果
由結果可知，與模型組比較，本發明的化合物從第20天開始到給藥結束均能顯著的降低OXA誘導慢性特應性皮炎小鼠耳厚度和終點耳重量以及耳部炎症因子IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6和TNF-α的分泌 (P ＜ 0.01 )。
對於所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，本發明內容並不限於前述說明性實施例，而且可以體現在其他具體形式中而又不偏離其實質特性。因此，預期各實施例在所有方面都被視作說明性的且非限制性的，應參照所附申請專利範圍，而不是前述實施例，因此，在所附申請專利範圍等同內容的含義和範圍內的所有變化都包括在本發明中。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
最後，需要注意的是，還有其他方式用來實施本發明。相應地，本發明的實施例是將作為例證進行說明，但並不限於本發明所描述的內容，還可能是在本發明範圍內所作的修改或在請求項中所添加的等同內容。本發明所引用的所有出版物或專利都將作為本發明的參考文獻。

Claims (17)

  1. 一種化合物，其為式 (I) 所示的化合物或式 (I) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、水合物或藥學上可接受的鹽： (I)； 其中： X為CH或N； Y為-(CH 2) m-C(=O)-NH-(CR mR n) p-或-(CH 2) m-C(=O)-O-(CR mR n) p-； A環為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、 、 、 、 、 或 ； R 1為-OR a； R 2為C 1-4烷基或鹵代C 1-4烷基； R 3為C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(=O)-、HC(=O)-或C 1-6烷基-S(=O) 2-，其中所述的C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(=O)- 和C 1-6烷基-S(=O) 2-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH 2的取代基所取代； R 4、R 5a、R 5b、R 6、R 7a、R 7b、R 8和R 9各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或鹵代C 1-4烷基； R a為氫、氘、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，其中，所述的C 1-4烷基和C 3-6環烷基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或5-6個原子組成的雜環基的取代基所取代； 各R b獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-OC(=O)-、C 1-6烷基-C(=O)-、C 1-6烷基-S(=O) 2-、C 3-8環烷基-C 1-6烷基、C 3-8環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C 6-10芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-NR eC(=O)C 1-6烷基、-NR eR f、-S(=O) 2-NR eR f、-C(=O)-NR eR f或-C 1-6烷基-NR eR f，其中所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基、C 3-8環烷基、5-10個原子組成的雜環基、C 6-10芳基和5-10個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、C 1-6烷基、C 1-6烷氨基或C 1-6烷氧基的取代基所取代； R e和R f各自獨立地為氫、C 1-6烷基、C 1-6烷基-OC(=O)-、C 1-6烷基-C(=O)-、C 1-6烷基-S(=O) 2-、C 3-8環烷基、C 6-10芳基、5-10個原子組成的雜環基、5-10個原子組成的雜芳基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基、(5-10個原子組成的雜環基)-C 1-6烷基、(5-10個原子組成的雜芳基)-C 1-6烷基或-C 1-6烷基-NR gR j；或者R e和R f與它們相連的N原子一起形成4-7個原子組成的雜環基；其中所述的R e、R f和4-7個原子組成的雜環基各自獨立任選地被1、2、3或4個R h所取代； 各R h獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基或C 1-4烷氧基； R g和R j各自獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4烷基-OC(=O)-、C 1-4烷基-C(=O)-、C 1-4烷基-S(=O) 2-、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基； R m和R n各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基或-C(=O)NH 2； 各n獨立地為0、1、2、3或4； m和p各自獨立地為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中，R 3為C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(=O)-、HC(=O)- 或C 1-4烷基-S(=O) 2-，其中，所述的C 1-4烷基、C 1-4烷基-C(=O)-和C 1-4烷基-S(=O) 2-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH 2的取代基所取代。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中，各R b獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-OC(=O)-、C 1-4烷基-C(=O)-、C 1-4烷基-S(=O) 2-、C 3-6環烷基-C 1-4烷基、C 3-6環烷基、5-6個原子組成的雜環基、苯基、5-6個原子組成的雜芳基、-NR eC(=O)C 1-4烷基、-NR eR f、-S(=O) 2-NR eR f、-C(=O)-NR eR f或-C 1-4烷基-NR eR f，其中，所述的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基-C 1-4烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6個原子組成的雜環基和5-6個原子組成的雜芳基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、C 1-4烷基、C 1-4烷氨基或C 1-4烷氧基的取代基所取代。
  4. 如請求項1所述的化合物，其中，R e和R f各自獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4烷基-OC(=O)-、C 1-4烷基-C(=O)-、C 1-4烷基-S(=O) 2-、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-7個原子組成的雜環基、5-7個原子組成的雜芳基、C 3-6環烷基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、(5-7個原子組成的雜環基)-C 1-4烷基、(5-7個原子組成的雜芳基)-C 1-4烷基或-C 1-4烷基-NR gR j；或者R e和R f與它們相連的N原子一起形成4-6個原子組成的雜環基；其中，所述的R e、R f和4-6個原子組成的雜環基各自獨立任選地被1、2、3或4個R h所取代。
  5. 如請求項1所述的化合物，其中，R 2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、-CF 2CH 2CH 3、-CH 2Cl或-CHCl 2。
  6. 如請求項1所述的化合物，其中，R 3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、HC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O) 2-、乙基-S(=O) 2-、正丙基-S(=O) 2-或異丙基-S(=O) 2-； 其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O) 2-、乙基-S(=O) 2-、正丙基-S(=O) 2-和異丙基-S(=O) 2-各自獨立任選地被1、2或3個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN或-NH 2的取代基所取代。
  7. 如請求項1所述的化合物，其中，R 4、R 5a、R 5b、R 6、R 7a、R 7b、R 8和R 9各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、-CF 2CH 2CH 3、-CH 2Cl或-CHCl 2。
  8. 如請求項1所述的化合物，其中，R a為氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基； 其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基或吡咯烷基的取代基所取代。
  9. 如請求項1所述的化合物，其中，各R b獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O) 2-、乙基-S(=O) 2-、正丙基-S(=O) 2-、異丙基-S(=O) 2-、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、-NR eC(=O)甲基、-NR eC(=O)乙基、-NR eC(=O)正丙基、-NR eC(=O)異丙基、-NR eR f、-S(=O) 2-NR eR f、-C(=O)-NR eR f、-甲基-NR eR f、-乙基-NR eR f、-正丙基-NR eR f或-異丙基-NR eR f； 其中，所述的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基各自獨立任選地被1、2、3或4個選自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基的取代基所取代。
  10. 如請求項1所述的化合物，其中，R e和R f各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、異丙基-C(=O)-、甲基-S(=O) 2-、乙基-S(=O) 2-、正丙基-S(=O) 2-、異丙基-S(=O) 2-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基正丙基、環丙基異丙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯甲基、苯乙基、5-7個原子組成的雜環基-C 1-4烷基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、吡唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、-甲基-NR gR j、-乙基-NR gR j、-正丙基-NR gR j或-異丙基-NR gR j； 或者R e和R f與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基； 其中，所述的R e、R f、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基各自獨立任選地被1、2、3或4個R h所取代。
  11. 如請求項1所述的化合物，其中，各R h獨立地為氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基； R g和R j各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲基-OC(=O)-、乙基-OC(=O)-、正丙基-OC(=O)-、異丙基-OC(=O)-、甲基-C(=O)-、乙基-C(=O)-、正丙基-C(=O)-、甲基-S(=O) 2-、乙基-S(=O) 2-、正丙基-S(=O) 2-、異丙基-S(=O) 2-、異丙基-C(=O)-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噁唑基； R m和R n各自獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH 2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2Cl、-CHCl 2或-C(=O)NH 2。
  12. 如請求項1所述的化合物，其為式 (II) 或 (III) 所示的化合物，或式 (II) 或 (III) 所示化合物的立體異構體、互變異構體、水合物或藥學上可接受的鹽： (II) 或 (III)。
  13. 一種化合物，其為具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構化合物的立體異構體、互變異構體、水合物或藥學上可接受的鹽： (1)、 (2)、 (3)、 (4)、 (5)、 (6)、 (7)、 (8)、 (9)、 (10)、 (11)、 (12)、 (13)、 (14)、 (15)、 (16)、 (17)、 (18)、 (19)、 (20)、 (21)、 (22)、 (23)、 (24)、 (25)、 (26)、 (27)、 (28)、 (29)、 (31)、 (33)、 (34)、 (35)、 (36)、 (37)、 (38)、 (39)、 (40)、 (41)、 (42)、 (43)、 (44)、 (45)、 (46)、 (47)、 (48)、 (49)、 (50)、 (51)、 (52)、 (53)、 (54)、 (55)、 (56)、 (57)、 (58)、 (59)、 (60)、 (61)、 (62)、 (63)、 (64)、 (65)、 (66)、 (67)、 (68)、 (69)、 (70)、 (71)、 (74)、 (75)、 (76)、 (77)、 (78)、 (79)、 (80)、 (81)、 (82)、 (83)、 (84)、 (85)、 (86)、 (87)、 (88)、 (89)、 (90)、 (91)、 (92)、 (93)、 (94)、 (95)、 (96)、 (97)、 (98)、 (99)、 (100)、 (101)、 (102)、 (103)、 (106)、 (107)、 (108)、 (109)、 (110)、 (111)、 (112)、 (113)、 (114)、 (115)、 (116)、 (117)、 (118)、 (119)、 (120)、 (121)、 (122)、 (123)、 (124)、 (125)、 (126)、 (127)、 (128)、 (129)、 (130)、 (131)、 (132)、 (133)、 (134)、 (135)、 (136)、 (137)、 (138)、 (139)、 (140)、 (141)、 (142)、 (143)、 (144)、 (147)、 (148)、 (149)、 (150)、 (151)、 (152)、 (153)、 (154)、 (155)、 (156)、 (157)、 (158)、 (159)、 (160)、 (161)、 (162)、 (163)、 (164)、 (165)、 (166)、 (167)、 (168)、 (169)、 (170)、 (171)、 (172)、 (173)、 (174)、 (175)、 (176)、 (177)、 (178)、 (179)、 (180)、 (181)、 (182)、 (183)、 (184)、 (185)、 (186)、 (187)、 (188)、 (189)、 (190)、 (191)、 (192)、 (193)、 (194)、 (195)、 (198)、 (199)、 (200)、 (201)、 (202)、 (203)、 (204)、 (205)、 (208)、 (209)、 (210)、 (211)、 (212)、 (213)、 (214)、 (215)、 (216)、 (217)、 (218)、 (219)、 (220)、 (221)、 (222)、 (224)、 (225)、 (226)、 (227)、 (228)、 (229)、 (230)、 (231)、 (232)、 (233)、 (234)、 (235)、 (236)、 (237)、 (238)、 (239)、 (240)、 (241) 或 (242)。
  14. 一種藥物組合物，包含如請求項1至13中任一項所述的化合物，其進一步地包含藥學上可接受的載體、賦形劑、附加劑、輔劑或媒介物中的至少一種。
  15. 如請求項14所述的藥物組合物，其進一步地包含附加治療劑，其中，所述的附加治療劑是：丙酮酸鈉、多索茶鹼、替托司特、泰魯司特、茶鹼、福莫特羅、沙美特羅、氟替卡松丙酸酯、咯利普蘭、吡拉米斯特、西洛司特、茚達特羅、奧達特羅、米地司坦、齊流通、沙丁醇胺、卡莫昔羅、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、羅氟奈德、環索奈德、異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、蕪地溴銨、維蘭特羅、阿地溴銨、Benralizumab、Tralokinumab、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟輕鬆醋酸酯、去羥米松、莫美他松、曲安西龍、倍他米松、阿氯米松、曲安奈德、地索奈德、氫化可的松、氯倍他索、鹵貝他索、糠酸莫米松、二氟拉松、美普克萊、他克莫司、吡美莫司、他紮羅汀、環孢素、阿普斯特、E-6005、OPA-15406、LEO-29102、DRM02、羅氟司特、異丁司特、托法替尼、JTE-052、巴瑞替尼、烏帕替尼、WBI-1001、MRX-6、GSK2981278、杜魯單抗、來金珠單抗、尼莫利珠單抗、曲洛吉努單抗、依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、尤特可單抗、塞庫吉努、奧馬珠、CIM-331、戈利木單抗和聚乙二醇化賽、妥珠單抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利維A酸、VTP-38543、ZPL-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗維普蘭特、OC-459、SUN 13834、SB-011、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、JTE-451、PF-04965842、PF-06651600、PF-06700841、PF-06650833、GR-MD-02或它們的組合。
  16. 一種如請求項1至13中任一項所述的化合物或如請求項14或15所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於預防、治療或減輕與4型磷酸二酯酶有關的疾病。
  17. 如請求項16所述的用途，其中，所述與4型磷酸二酯酶有關的疾病為呼吸疾病、過敏、炎症、中樞神經系統疾病或非胰島素依賴糖尿病； 其中，所述的呼吸疾病為：慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、哮喘、慢性肺炎、塵肺病、支氣管炎、支氣管擴張症、肺結核纖維化病變、肺囊性纖維化、急性呼吸窘迫綜合症或呼吸道炎症；其中支氣管炎為急性支氣管炎、慢性支氣管炎、變應性支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎或閉塞性細支氣管炎； 其中，所述的炎症為：過敏性結膜炎、特應性皮炎、過敏性皮炎、類風濕性關節炎、間質性膀胱炎、變應性鼻炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎或銀屑病關節炎。
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