TWI870471B - 全身性硬化症治療用醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

作為用以治療可伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症患者之新穎技術，本發明提供一種可伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症治療用醫藥組合物，其含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分。IL-17路徑抑制劑可為選自IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑中之任一種以上，尤其是可為選自由布羅達單抗、蘇金單抗、伊西貝單抗、奈塔基單抗(Netakimab)、Bimekizumab、尤特克單抗、蒂爾他昔單抗、瑞莎珠單抗、Mirikizumab、Brazikumab及古塞庫單抗所組成之群中之任一種以上抗體或其片段。

Description

全身性硬化症治療用醫藥組合物

本發明係關於一種含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分之用於治療全身性硬化症之醫藥組合物。本發明係關於一種使用IL-17路徑抑制劑之用於全身性硬化症之治療方法。

全身性硬化症係一種慢性進行性疾病，其特徵在於皮膚或內臟變硬。全身性硬化症分為以下2種類型：皮膚硬化除了面部以外亦延伸到四肢附近(上臂、大腿)或軀幹之「彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症」(dcSSc)、與皮膚硬化侷限於四肢遠端(前臂、小腿)或面部之「局部皮膚硬化型全身性硬化症」(lcSSc)。於彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症患者中，皮膚硬化在發病後6年以內進展，並且隨著皮膚硬化之進展，肺、消化道、腎及心臟等之器官病變或關節屈曲攣縮亦進展。又，據報告70%之重症皮膚硬化發生於發病後3年以內。

全身性硬化症係一種進行性疾病，其發病機制尚不明確，尚無針對皮膚硬化之治療法，需要長期療養。因此，通常情況下，主要治療係對症治療或使用抑制疾病進展之藥劑。進而，由於病變部位(器官)會因每個患者之疾病進展程度而有所不同，因此亦根據每個患者之症狀而選擇治療法。作為針對各器官之代表性治療法，可列舉：少量內服腎上腺皮質類固醇(針對皮膚硬化)、環磷醯胺(針對肺纖維化症)、質子泵抑制劑(針對反流性食管炎)、前列腺環素衍生物(針對血管病變)、血管收縮素轉化酶抑制劑(針對硬皮性腎危症)、及內皮素受體拮抗劑(針對肺性高血壓)等。對於皮膚硬化，通常進行使用腎上腺皮質類固醇或免疫抑制劑之藥物療法，但由於該等藥物療法中存在因長期投予導致副作用之顧慮，故期待確立新的治療法。

關於全身性硬化症，提示了皮膚纖維化及病情進展可能與Th17細胞及由Th17細胞產生之IL-17A有關。全身性硬化症患者之血中Th17細胞數及IL-17A濃度高於健康成人，認為其明顯與皮膚硬化相關(非專利文獻1-4)。於博來黴素誘導之全身性硬化症小鼠模型中亦確認了Th17細胞數及IL-17A濃度之上升、與皮膚及肺之炎症及硬化具有相關性(非專利文獻5、6)。已知於全身性硬化症患者之病變部皮膚中，IL-17RA之mRNA及蛋白質之表現量上升(非專利文獻7)。

布羅達單抗係一種IgG2單株抗體，其與人類IL-17RA結合，並阻斷IL-17A、IL-17F、IL-17A/F異源二聚物、及IL-17E(IL-25)之生物活性(非專利文獻8-10)。在日本，布羅達單抗被批准作為針對於既有治療中效果不充分之尋常性牛皮癬、關節性牛皮癬、膿皰性牛皮癬及紅皮病型牛皮癬之適應症之治療藥。 先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1：國際公開第2008/054603號 [非專利文獻]

非專利文獻1：Arthritis Rheum、2000年、第43卷、第2455-2463頁 非專利文獻2：Eur Cytokine Netw、2012年、第23卷、第128-139頁 非專利文獻3：Arthritis Res Ther、2013年、第15卷、R151 非專利文獻4：Arthritis Res Ther、2014年、第16卷、R4 非專利文獻5：Clin Exp Rheumatol、2016年、第34卷、Suppl 100 第14-22頁 非專利文獻6：Arthritis Rheum、2012年、第64卷、第3726-3735頁 非專利文獻7：Human Immunology、2015年、第76卷、第22-29頁 非專利文獻8：Immunity、2008年、第28卷、第4號、第454-467頁 非專利文獻9：J Allergy Clin Immunol、2007年、第120卷、第6號、第1324-1331頁 非專利文獻10：J Immunol、2005年、第175卷、第1號、第404-412頁

[發明所欲解決之問題]

本發明之主要目的在於提供一種可用以治療可伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症的新穎技術。 [解決問題之技術手段]

為了解決上述課題，本發明提供以下之[1]～[45]。 [1]一種全身性硬化症治療用醫藥組合物，其含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分。 [2]一種伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症治療用醫藥組合物，其含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分。 [3]如[1]或[2]之醫藥組合物，其中IL-17路徑抑制劑係選自IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑中之任一種以上。 [4]如[1]至[3]中任一項之醫藥組合物，其中IL-17路徑抑制劑係抗體或抗體片段。 [5]如[4]之醫藥組合物，其中上述抗體係抗IL-17RA抗體、抗IL-17A抗體、抗IL-17A/F抗體、抗IL-23p40次單元抗體及/或抗IL-23p19次單元抗體，尤其是選自由布羅達單抗、蘇金單抗、伊西貝單抗、奈塔基單抗(Netakimab)、Bimekizumab、尤特克單抗、蒂爾他昔單抗、瑞莎珠單抗、Mirikizumab、Brazikumab及古塞庫單抗所組成之群中之任一種以上。 [6]如[5]之醫藥組合物，其中上述抗體係布羅達單抗。 [7]如[1]至[6]中任一項之醫藥組合物，其中上述全身性硬化症係彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症(dcSSc)。 [8]如[1]至[7]中任一項之醫藥組合物，其用以使患者之皮膚評分(mRSS)在投予開始後12週前，比治療前降低3以上。 [9]如[1]至[8]中任一項之醫藥組合物，其用以使患者之皮膚評分(mRSS)在投予開始後24週前，比治療前降低5以上。 [10]如[1]至[9]中任一項之醫藥組合物，其用以使患者之皮膚評分(mRSS)在投予開始後52週前，比治療前降低7以上。 [11]如[1]至[10]中任一項之醫藥組合物，其用於治療前之皮膚評分(mRSS)為20以上且未達30之患者。 [12]如[1]至[11]中任一項之醫藥組合物，其中上述IL-17路徑抑制劑之1次投予用量為70 mg、140 mg、210 mg、或280 mg。 [13]如[1]至[12]中任一項之醫藥組合物，其中上述IL-17路徑抑制劑之1次投予量為210 mg，於第1天、1週後、2週後進行皮下投予，其後，每2週進行1次皮下投予。 [14]如[1]至[13]中任一項之醫藥組合物，其用於與IL-17路徑抑制劑以外之第2治療劑組合使用。 [15]如[14]之醫藥組合物，其中上述第2治療劑係選自由腎上腺皮質類固醇、抗纖維化藥、免疫抑制劑、質子泵抑制劑、前列腺環素衍生物、血管收縮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑及Ⅱ型大麻素受體拮抗劑所組成之群中之至少1種以上。 [16]一種醫藥組合物，其係含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分之全身性硬化症治療用醫藥組合物，且 上述全身性硬化症係彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症(dcSSc)， 上述IL-17路徑抑制劑係布羅達單抗，其1次投予量為210 mg，於第1天、1週後、2週後進行皮下投予，其後，每2週進行1次皮下投予。

[17]一種IL-17路徑抑制劑，其用於治療全身性硬化症。 [18]一種IL-17路徑抑制劑，其用於治療伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症。 [19]如[17]或[18]之IL-17路徑抑制劑，其係選自IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑中之任一種以上。 [20]如[17]至[19]中任一項之IL-17路徑抑制劑，其係抗體或抗體片段。 [21]如[20]之IL-17路徑抑制劑，其係抗IL-17RA抗體、抗IL-17A抗體、抗IL-17A/F、抗IL-23p40次單元抗體及/或抗IL-23p19次單元抗體或其等之片段，尤其是選自由布羅達單抗、蘇金單抗、伊西貝單抗、奈塔基單抗(Netakimab)、Bimekizumab、尤特克單抗、蒂爾他昔單抗、瑞莎珠單抗、Mirikizumab、Brazikumab及古塞庫單抗所組成之群中之任一種以上之抗體或其片段。 [22]如[21]之IL-17路徑抑制劑，其係布羅達單抗。 [23]如[17]至[22]中任一項之IL-17路徑抑制劑，其中上述全身性硬化症係彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症(dcSSc)。

[24]一種IL-17路徑抑制劑之用途，其用於製造全身性硬化症治療用醫藥組合物。 [25]一種IL-17路徑抑制劑之用途，其用於製造伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症治療用醫藥組合物。 [26]如[24]或[25]之用途，其中IL-17路徑抑制劑係選自IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑中之任一種以上。 [27]如[24]至[26]中任一項之用途，其中IL-17路徑抑制劑係抗體或抗體片段。 [28]如[27]之用途，其中上述抗體係抗IL-17RA抗體、抗IL-17A抗體、抗IL-17A/F抗體、抗IL-23p40次單元抗體及/或抗IL-23p19次單元抗體，尤其是選自由布羅達單抗、蘇金單抗、伊西貝單抗、奈塔基單抗(Netakimab)、Bimekizumab、尤特克單抗、蒂爾他昔單抗、瑞莎珠單抗、Mirikizumab、Brazikumab及古塞庫單抗所組成之群中之任一種以上。 [29]如[28]之用途，其中上述抗體係布羅達單抗。 [30]如[24]至[29]中任一項之用途，其中上述全身性硬化症係彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症(dcSSc)。

[31]一種全身性硬化症之治療方法，其包括如下之程序：向對象投予含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分之醫藥組合物。 [32]一種伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症之治療方法，其包括如下之程序：向對象投予含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分之醫藥組合物。 [33]如[31]或[32]之治療方法，其中IL-17路徑抑制劑係選自IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑中之任一種以上。 [34]如[31]至[33]中任一項之治療方法，其中IL-17路徑抑制劑係抗體或抗體片段。 [35]如[34]之治療方法，其中上述抗體係抗IL-17RA抗體、抗IL-17A抗體、抗IL-17A/F抗體、抗IL-23p40次單元抗體及/或抗IL-23p19次單元抗體或其等之片段，尤其是選自由布羅達單抗、蘇金單抗、伊西貝單抗、奈塔基單抗(Netakimab)、Bimekizumab、尤特克單抗、蒂爾他昔單抗、瑞莎珠單抗、Mirikizumab、Brazikumab及古塞庫單抗所組成之群中之任一種以上。 [36]如[35]之治療方法，其中上述抗體係布羅達單抗。 [37]如[31]至[36]中任一項之治療方法，其中上述全身性硬化症係彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症(dcSSc)。 [38]如[31]至[37]中任一項之治療方法，其中上述對象之皮膚評分(mRSS)於投予開始後12週前，比治療前降低3以上。 [39]如[31]至[38]中任一項之治療方法，其中上述對象之皮膚評分(mRSS)於投予開始後24週前，比治療前降低5以上。 [40]如[31]至[39]中任一項之治療方法，其中上述對象之皮膚評分(mRSS)於投予開始後52週前，比治療前降低7以上。 [41]如[31]至[40]中任一項之治療方法，其中上述對象之治療前之皮膚評分(mRSS)為20以上且未達30。 [42]如[31]至[41]中任一項之治療方法，其中上述IL-17路徑抑制劑之1次投予用量為70 mg、140 mg、210 mg、或280 mg。 [43]如[31]至[42]中任一項之治療方法，其中上述IL-17路徑抑制劑之1次投予量為210 mg，於第1天、1週後、2週後進行皮下投予，其後，每2週進行1次皮下投予。 [44]如[31]至[43]中任一項之治療方法，其進而包括如下之程序：投予IL-17路徑抑制劑以外之第2治療劑。 [45]如[44]之治療方法，其中上述第2治療劑係選自由腎上腺皮質類固醇、抗纖維化藥、免疫抑制劑、質子泵抑制劑、前列腺環素衍生物、血管收縮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑及Ⅱ型大麻素受體拮抗劑所組成之群中之至少1種以上。 [發明之效果]

根據本發明，提供一種可有效地治療可伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症的新穎技術。

以下，對用於實施本發明之較佳形態加以說明。再者，以下所說明之實施方式表示本發明之代表性實施方式之一例，並非由此限制性地解釋本發明之範圍。

本發明係關於一種可伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症患者之治療用醫藥組合物，其含有IL-17路徑抑制劑作為有效成分。

又，本發明中亦包括一種全身性硬化症患者之治療方法，其包括如下之程序：向可伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症之患者投予IL-17路徑抑制劑。

全身性硬化症係一種慢性進行性疾病，其特徵在於皮膚或內臟變硬。全身性硬化症分為以下2種類型：皮膚硬化除了面部以外延伸到四肢附近(上臂、大腿)或軀幹之「彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症」(dcSSc)、與皮膚硬化侷限於四肢遠端(前臂、小腿)或面部之「局部皮膚硬化型全身性硬化症」(lcSSc)。

作為本發明之醫藥組合物或治療方法之對象的全身性硬化症並不限定於彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症與局部皮膚硬化型全身性硬化症之任一者，較佳為彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症。

作為本發明之醫藥組合物或治療方法之對象的全身性硬化症患者亦可為除了皮膚硬化之症狀以外，亦伴隨有肺、消化道、腎或心臟之器官病變或者關節屈曲攣縮之症狀的患者。

全身性硬化症之皮膚硬化之重症度可利用公知之方法進行評價。例如，改良的Rodnan總皮膚厚度評分(modified Rodnan total skin thickness score，mRSS)可利用記載於日本皮膚科學會指南中之以下之方法進行評價。 將身體分為17個部位(兩手指、兩手背、兩前臂、兩上臂、臉、前胸部、腹部、兩大腿、兩小腿、兩足背)，對各部位，以0～3之4個等級進行皮膚之硬化程度之評價(0＝正常、1＝輕度、2＝中度、3＝高度，並以總計0～51分進行皮膚評分。於進行評價時，利用兩拇指夾住皮膚，觀察皮膚之厚度與皮下組織之可動性。將皮膚完全缺乏與皮下組織之可動性之情形判定為3，將雖沒有明顯之皮膚硬化但手感些許厚重之情形判定為1，將介於兩者中間之情形判定為2。關於皮膚硬化之重症度，在日本根據mRSS之總計分類為：0(正常：0)、1～9(輕度：1)、10～19(中等：2)、20～29(嚴重：3)、30以上(非常嚴重：4)(日本皮膚科學會雜誌、126(10)、1831-1896、2016)。關於mRSS之測定法，亦揭示於J Rheumatol，1993；20(11)：第1892-1896頁與J Rheumatol，1995；22：第1281-1285頁中。

作為本發明之醫藥組合物或治療方法之對象的皮膚硬化之重症度無特別限定，mRSS較佳為10以上，更佳為20以上，最佳為20以上且未達30。即，皮膚硬化之重症度較佳為中度以上，更佳為重度以上，最佳為中度至重度。

本發明之醫藥組合物或治療方法之對象亦可為於既有治療中效果不充分之全身性硬化症患者。 本發明之醫藥組合物或治療方法之對象亦可為於既有治療中效果不充分之具有皮膚硬化之全身性硬化症患者。 本發明之醫藥組合物或治療方法之對象亦可為具有中症至重症皮膚硬化的全身性硬化症患者。 本發明之醫藥組合物或治療方法之對象亦可為具有發病初期之皮膚硬化的全身性硬化症患者。所謂發病初期，係指發病後6年以內。 本發明之醫藥組合物或治療方法之對象亦可為具有可逆性皮膚硬化的全身性硬化症患者。所謂可逆性皮膚硬化，係指皮膚之狀態表現為浮腫及硬化，未達到萎縮之狀態。

皮膚硬化之改善只要利用公知之方法進行確認即可。例如，於投予本發明之醫藥組合物之後，經時性地測定mRSS，確認相較於治療前而言mRSS有所降低，藉此可確認皮膚硬化之改善。

所謂皮膚硬化之症狀之改善，係指自投予醫藥組合物或開始治療方法經過特定之時間後，mRSS比治療前降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10以上。關於mRSS，在投予本發明之醫藥組合物或開始治療方法後，於8週前可降低2以上、於12週前可降低3以上、於16週前可降低3以上、於20週前可降低4以上、於24週前可降低5以上、於40週前可降低6以上、於52週前可降低7以上。

本發明之醫藥組合物及治療方法除了可改善或治療皮膚硬化之症狀以外，亦可改善或治療選自肺、消化道、腎或心臟之器官病變或者關節屈曲攣縮之症狀中至少1種症狀。又，本發明之醫藥組合物及治療方法可改善或治療基於全身性或局部性纖維化之諸症狀。各症狀之改善可利用公知之方法進行評價。例如，關於肺中之纖維化相關之肺功能之改善，可藉由利用肺活量計對肺功能進行評分而進行評價。關於消化道中之反流性食管炎之症狀之改善，可藉由使用FSSG(Frequency Scale for the Symptoms of GERD)特異性問卷對患者症狀進行評分而進行評價。

本說明書中所使用之術語「投予」係指一次投予或複數次投予(以下，亦記載為「連續投予」)。

本發明中所使用之IL-17路徑抑制劑之每1次之投予量無特別限定，只要參照各抑制劑之說明書等，以可進行臨床應用之用量使用即可。具體而言，於IL-17路徑抑制劑係布羅達單抗之情形時，1次投予用量較佳為70 mg以上，更佳為140 mg以上，最佳為210 mg。投予量於上述治療劑之連續投予中亦可適當增加或減少。典型而言，1次投予用量為70 mg、140 mg、210 mg、或280 mg。

醫藥組合物之投予間隔無特別限定，例如，於第1天(以下，亦記載為第0週)、第1週及第2週進行投予，且其後每2週進行1次投予或每4週進行1次投予。投予間隔可適當地延長或縮短。投予間隔較理想為於第1天、第1週、第2週進行投予，其後每2週進行1次投予。 投予量及投予間隔特佳為以1次投予量為210 mg，於第1天、1週後、2週後進行1次投予，其後每2週進行1次投予。

醫藥組合物之投予期間無特別限定，例如可設為投予開始後8、10、12、16、20、24、36、48或52週進行投予，或者亦可長於52週。投予期間較佳為長於52週。亦可於投予期間內包含停藥期。

本發明中之IL-17路徑抑制劑包含各種可阻礙IL-17RA與IL-17RA配體(IL-17A、IL-17F、IL-17A/F、IL-17E等)之間之相互作用、且阻斷生理活性訊號之物質。以下，將阻礙IL-17RA與IL-17RA配體之間之相互作用、且阻斷生理活性訊號之物質稱為「IL-17RA拮抗劑」。 已知IL-23會誘發產生IL-17RA配體之Th17細胞，且位於IL-17路徑之上游(Nature Reviews Drug Discovery 2015，第14卷，第11-12頁)。因此，本發明之IL-17路徑抑制劑中亦包含可阻礙IL-23與IL-23R之相互作用、且阻斷生理活性訊號之物質。以下，將阻礙IL-23與IL-23R之相互作用、且阻斷生理活性訊號之物質稱為「IL-23R拮抗劑」。 IL-17RA拮抗劑例如可為：具有阻礙IL-17RA與IL-17RA配體結合之活性的拮抗劑、具有阻礙因IL-17RA配體之結合而開始之IL-17RA活化之活性的拮抗劑、或具有阻礙IL-17RA與形成異源二聚物之受體之間之締合之活性的拮抗劑。 IL-23R拮抗劑例如可為：具有阻礙IL-23R與IL-23結合之活性的拮抗劑、具有阻礙作為IL-23之次單元的p19與p40締合之活性的拮抗劑。

IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑例如可為：低分子、抗體或該抗體片段、siRNA、反義寡核苷酸。IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑較佳為抗體或抗體片段。

作為IL-17RA拮抗劑之抗體，其具體例可列舉：抗IL-17RA抗體、抗IL-17A抗體、抗IL-17F抗體、抗IL-17A/F抗體、抗IL-17E抗體及其等之片段。

作為IL-17RA拮抗劑之低分子，其具體例可列舉：二氫乳清酸去氫酶抑制劑。作為二氫乳清酸去氫酶抑制劑，可列舉：Vidofludimus。

作為IL-23R拮抗劑之抗體，其具體例可列舉：抗IL-23p40次單元抗體及抗IL-23p19次單元抗體。

作為抗IL-23p40次單元抗體之具體例，可列舉：尤特克單抗。作為抗IL-23p19次單元抗體之具體例，可列舉：蒂爾他昔單抗、瑞莎珠單抗、Mirikizumab、Brazikumab及古塞庫單抗。

IL-17路徑抑制劑較佳為IL-17RA拮抗劑及IL-23R拮抗劑，更佳為IL-17RA拮抗劑。IL-17RA拮抗劑較佳為作為抗IL-17RA抗體之布羅達單抗，作為抗IL-17A抗體之奈塔基單抗(Netakimab)、蘇金單抗或伊西貝單抗，及作為抗IL-17A/F抗體之Bimekizumab，最佳為布羅達單抗。

本發明之醫藥組合物或治療方法可與第2治療劑或第2治療方法組合使用。 第2治療劑例如為：腎上腺皮質類固醇、抗纖維化藥、免疫抑制劑、質子泵抑制劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑前列腺環素衍生物或Ⅱ型大麻素受體拮抗劑。 作為腎上腺皮質類固醇，例如可列舉：潑尼松龍。 作為抗纖維化藥，例如可列舉：吡非尼酮及尼達尼布。 作為免疫抑制劑，例如可列舉：環磷醯胺、麥考酚酸酯、環孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、咪唑立賓及甲胺喋呤。 作為質子泵抑制劑，例如可列舉：奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑及埃索美拉唑。 作為血管收縮素轉化酶抑制劑，例如可列舉：卡托普利、依那普利、阿拉普利、咪達普利及替莫普利。 作為內皮素受體拮抗劑，例如可列舉：波生坦、安立生坦及馬西替坦。 作為前列腺環素衍生物，例如可列舉：伊洛前列素、貝拉司特、曲前列環素、依前列醇或克林前列素。 作為Ⅱ型大麻素受體拮抗劑，例如可列舉：Lenabasum。 作為第2治療方法，例如可列舉：大量靜脈注射免疫球蛋白之療法(IVIG)或光線療法。 於本發明之醫藥組合物或治療方法中，IL-17路徑抑制劑亦可將2種以上組合使用。 於本發明之醫藥組合物及治療方法中，於使用IL-17路徑抑制劑與第2治療劑之情形時，可向患者同時或分時地進行投予。因此，本發明之醫藥組合物或治療方法中亦包括與第2治療劑併用之態樣。

本發明中所使用之抗體可為單株抗體、多株抗體之任一種，較佳為結合於單一表位之單株抗體。

抗體可為由融合瘤產生之單株抗體，或者，亦可為利用基因重組技術製得之基因重組抗體。基因重組抗體之例包括：小鼠抗體、大鼠抗體、人類嵌合抗體(以下，簡稱為「嵌合抗體」)、人源化抗體(亦稱為人源互補決定區(complementarity determining region)(CDR)移植抗體)、及人類抗體。對於人類而言，為了降低免疫原性，較佳為使用嵌合抗體、人源化抗體、或人類抗體。

具體而言，作為本發明中所使用之單株抗體，可列舉選自以下之(A)～(F)中之抗體及該抗體片段。 (A)抗體之重鏈可變區(記為VH)之CDR1、CDR2、及CDR3分別包含序列編號1、2、及3所示之胺基酸序列，且抗體之輕鏈可變區(記為VL)之CDR1、CDR2、及CDR3分別包含序列編號4、5、及6所示之胺基酸序列之單株抗體； (B)抗體之VH包含序列編號7所示之胺基酸序列，且抗體之VL包含序列編號8所示之胺基酸序列之單株抗體； (C)抗體之重鏈(H鏈)包含序列編號9所示之胺基酸序列，且抗體之L鏈包含序列編號10所示之胺基酸序列之單株抗體； (D)與選自上述(A)～(C)中任一抗體競爭，並結合於IL-17RA之抗體； (E)與存在於IL-17RA中之表位結合之抗體，且該IL-17RA結合有選自上述(A)～(C)中任一抗體；及 (F)與選自上述(A)～(C)中任一抗體所具有之胺基酸序列具有90%以上之序列同一性，且具有與該抗體同等之結合特異性以及結合活性之抗體。

於本發明中，關於抗體之VH之CDR1、CDR2、及CDR3分別包含序列編號1、2、及3所示之胺基酸序列、且抗體之VL之CDR1、CDR2、及CDR3分別包含序列編號4、5、及6所示之胺基酸序列之單株抗體，或抗體之VH包含序列編號7所示之胺基酸序列、且抗體之VL包含序列編號8所示之胺基酸序列之單株抗體，其等之一實施方式係抗人類IL-17RA人類單株抗體AM_H 14/AM_L 14(專利文獻1)及基因重組抗人類IL-17RA人類抗體布羅達單抗。

於本發明中，所謂「單株抗體」係指由單克隆抗體形成細胞分泌出之抗體，其係僅識別1個表位(抗原決定基)、且構成單株抗體之胺基酸序列(一級結構)較均勻之抗體。

所謂「表位」係指由單株抗體識別以進行結合的單一胺基酸序列；包含胺基酸序列之立體結構；結合有糖鏈、糖脂質、多糖脂質、胺基、羧基、磷酸及硫酸等修飾殘基之胺基酸序列；及包含結合有該修飾殘基之胺基酸序列之立體結構。所謂「立體結構」係指天然存在之蛋白質所具有之立體結構，係指由於細胞內或細胞膜上表現之蛋白質構成之立體結構。

於本發明中，抗體分子亦被稱為免疫球蛋白(以下，記為Ig)。根據分子結構間之差異，將人類抗體分類為：IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、及IgM之同型。亦將胺基酸序列之同源性比較高之IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4總稱為IgG。 作為本發明中所使用之抗體種型，較佳為IgG種型，更佳為選自IgG1、IgG2、IgG4及該同型抗體之Fc區域中之1個或2個以上之胺基酸殘基被置換之Fc改型體中之IgG種型。

於本發明中，抗體分子包含被稱為重鏈(H鏈)及輕鏈(L鏈)之多肽。

進而，於H鏈中，自N末端側起包含VH及H鏈恆定區(亦記為CH)，於L鏈中，自N末端側其分別包含VL及L鏈恆定區(亦記為CL)。

所謂「嵌合抗體」係指包含源自人類以外之動物的抗體之VH及VL、及人類抗體之CH及CL之抗體。關於源自可變區之動物之種類，只要是小鼠、大鼠、倉鼠、兔子等可用於製作融合瘤之動物即可，並無特別限定。

所謂「人源化抗體」係指藉由將源自非人類動物抗體之VH及VL之CDR移植至人類抗體之VH及VL之適當位置而獲得之抗體(人源CDR移植抗體)。

所謂「人類抗體」係指可天然地存在於人類體內之抗體或包含由人類基因編碼之胺基酸序列之抗體。人類抗體亦包括基於基因工學、細胞工學、發育工學之方法製作之，由人類抗體噬菌體庫或產生人類抗體轉基因動物獲得之抗體。

於本發明中，抗體片段之類型無特別限定，例如可列舉：Fab、Fab'、F(ab')₂ 、scFv、雙功能抗體(diabody)、dsFv、含有CDR之肽等。

本發明之醫藥組合物可為僅含有作為有效成分之IL-17路徑抑制劑者，通常情況下，較佳為以與藥理學上容許之1種以上載體一起混合，且利用製劑學之技術領域中眾所周知之任意方法進行製造而得之醫藥製劑之形式提供。醫藥製劑之具體例包括：包含140 mg/mL之基因重組抗人類IL-17RA人類抗體布羅達單抗作為有效成分，且使用10 mmol/L之L-麩胺酸、3%(w/v)之L-脯胺酸、及0.010%(w/v)之聚山梨糖醇酯20等作為添加劑而進行調製之醫藥製劑等。又，醫藥製劑亦包括：包含140 mg/mL之基因重組抗人類IL-17RA人類抗體布羅達單抗，進而包含30 mmol/L之L-麩胺酸、2.4%(w/v)之L-脯胺酸、及0.01%(w/v)之聚山梨糖醇酯20作為添加劑的pH值4.8之醫藥製劑。醫藥製劑例如可利用國際公開第2011/088120號中所記載之方法進行生產。

本發明之醫藥組合物或治療方法中之IL-17路徑抑制劑之投予路徑較佳為當進行治療時最為有效之路徑。投予路徑之具體例包括：經口投予，或者口腔內、氣管內、直腸內、皮下、肌內或靜脈內等非經口投予，較佳為皮下或靜脈內投予，更佳為皮下投予。投予形態之例包括：噴霧劑、膠囊劑、錠劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、乳劑、栓劑、注射劑、軟膏、貼劑等，且較佳為注射劑。

本發明之治療劑之投予裝置可於治療期間恰當地進行選擇。作為投予裝置，例示有預填充式注射器及自動注射器，但並不受該等限定。 實施例

[試驗例1：重組抗人類IL-17RA人類抗體布羅達單抗的以全身性硬化症患者為對象之I期臨床試驗] (1)試驗概要 將重組抗人類IL-17RA人類抗體布羅達單抗的以具有中度～重度皮膚硬化之全身性硬化症患者作為對象之I期臨床試驗(以下，亦簡稱為「臨床試驗」)之概要示於表1。作為臨床試驗之受試者，選擇滿足表2所示之條件的全身性硬化症患者，對投予布羅達單抗時之安全性及有效性等進行評價。對各受試者，於第1天、第1週、及第2週、並且其後於第50週前每2週進行1次210 mg之布羅達單抗之皮下投予。

布羅達單抗以具有專利文獻1中所記載之抗體可變區胺基酸序列之源自CHO(Chinese hamsters Ovary，中國倉鼠卵巢)細胞之重組人類抗體之形式，依據慣例進行製作。

[表1]

適應、設計	投予量、期間	註冊受試者數
適應：全身性硬化症 設計：非盲檢試驗、非對照研究	投予量：210 mg 評價期間：52週	8名

[表2]

臨床試驗資格年齡：18歲以上
臨床試驗資格性別：男/女
健康志願者之接收：無
基準
1)錄取基準
1)	獲得本人自願同意參加本臨床試驗之書面同意之患者(於獲取同意時患者本人年齡未達20歲之情形時，從授權代表處獲得書面同意)
2)	獲取同意時年齡為18歲以上70歲以下之患者
3)	進行事前檢查時滿足全身性硬化症之診斷基準、重症度分類、診療指南之診斷基準的患者
4)	於進行本登記之時間點，從表現出雷諾症狀以外之硬化症之症狀之時間點起60個月以內之患者
5)	進行事前檢查及本登記時，具有mRSS為10以上且未達30之中度～重度皮膚硬化，且伴隨進行性皮膚硬化之全身性硬化症患者(符合以下任一基準之患者) ・1年以內新診斷為彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症之患者 ・與事前檢查前1～6個月之最近檢查相比，事前檢查時之mRSS增加3以上之患者 ・與事前檢查前1～6個月之最近檢查相比，事前檢查時之mRSS至少增加2且新增病變部位為1處之患者 ・與事前檢查前1～6個月之最近檢查相比，事前檢查時之mRSS至少增加1且新增病變部位為2處之患者
2)排除基準
1)	具有下述任一併發症之患者 ・1型糖尿病 ・控制不佳之2型糖尿病(HbAlc超過8.5%) ・鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會(New York Heart Association)功能分數為II級～IV級) ・首次投予臨床試驗藥前12個月以內出現心肌梗塞、不穩定型心絞痛或腦中風之症狀的患者 ・控制不佳之高血壓(進行事前檢查時收縮壓超過150 mmHg或舒張壓超過90 mmHg) ・嚴重慢性肺疾病(%FVC未達60%、%DLco未達40%(根據「利用LMS法之日本人肺活量測定新基準值(日本呼吸學會)」算出)) ・硬化症以外之主要慢性炎症性疾病或結締組織疾病
2)	由研究者或共同研究者判斷因參加本臨床試驗可能會對受試者之安全造成損害或可能會妨礙臨床試驗之評價、程序、完成的具有精神疾病、酒精及/或藥物濫用、其他精神疾病之既往病史或當前疾病之患者
3)	於進行本登記時，在C-SSRS評價中，認定於過去或現在有過自殺念頭(嚴重等級4或5)或某些自殺行為之患者
4)	於進行本登記時，PHQ-8評分為15分以上之具有重度抑鬱症之患者(若PHQ-8評分為10～14分，則應諮詢精神科領域專家)

(2)試驗結果 對參加臨床試驗之受試者，自首次投予布羅達單抗開始經時性地測定表示皮膚硬化程度之皮膚評分(mRSS)。將所獲得之結果示於圖1及圖2。關於mRSS，由醫生利用兩拇指夾住全身17處皮膚，對各部位以0～3之4個等級進行皮膚硬化程度之評價(0＝正常、1＝輕度、2＝中度、3＝高度、總計0～51分)。mRSS之皮膚重症度以總計分類為0＝正常、1～9＝輕度、10～19＝中等、20～29＝嚴重、30以上＝非常嚴重。

將參加臨床試驗之受試者之資訊示於表3。如表中所示，8例具有中度～重度皮膚硬化之全身性硬化症患者中，7例為重度(mRSS：20～29)皮膚硬化。

[表3]

患者ID	治療開始時之mRSS	患病期間(月)	性別	年齡	疾病類型
4827-007-01	20	4	女	47	dcSSc
4827-007-03	29	10	女	60	dcSSc
4827-007-04	25	27	女	64	dcSSc
4827-007-05	29	12	男	47	dcSSc
4827-007-06	20	59	女	47	dcSSc
4827-007-08	26	56	女	35	dcSSc
4827-007-09	22	5	女	55	dcSSc
4827-007-10	14	35	女	55	dcSSc

如圖1所示，8例具有中度～重度皮膚硬化之全身性硬化症患者均於投予開始後12週之時間點，mRSS自基線(治療開始時之mRSS)降低3以上。同樣地，於投予開始後24週之時間點，mRSS自基線降低5以上，並於投予開始後52週之時間點，mRSS自基線降低7以上。可知對於具有中度～重度皮膚硬化之全身性硬化症患者，藉由利用布羅達單抗之治療，於治療開始後12週、24週或者52週之較早之階段可獲得顯著之皮膚評分降低。

先前應用於全身性硬化症中之皮膚硬化的利用腎上腺皮質類固醇之治療(地塞米松靜脈注射脈衝療法)中，為了使mRSS自基線降低4.5(平均值)，需要6個月之時間(Rhcumatol lnt，1994，14，91-94)。又，報告了即便係先前利用作為免疫抑制劑之環磷醯胺之治療中，於治療開始12個月後，mRSS自基線之降低亦止步於3.6(N Engl J Med，2006，354，2655-66)，同樣地，於先前利用作為免疫抑制劑之硫唑嘌呤之治療中，即便於治療開始18個月後，亦未觀察到皮膚硬化之改善(C in Rhcumatol，2006，25，205-212)。 另一方面，於利用布羅達單抗之治療中，包括7名具有重度皮膚硬化之患者在內之具有中度～重度皮膚硬化之全身性硬化症患者均可於治療開始後12週、24週或者52週達成mRSS之顯著降低。其結果表示布羅達單抗適用於伴隨中度～重度皮膚硬化之全身性硬化症，且與先前之藥劑相比而言，可於非常早期之階段發揮治療效果。 [序列表非關鍵文字]

序列編號1：布羅達單抗_HCDR1之胺基酸序列 序列編號2：布羅達單抗_HCDR2之胺基酸序列 序列編號3：布羅達單抗_HCDR3之胺基酸序列 序列編號4：布羅達單抗_LCDR1之胺基酸序列 序列編號5：布羅達單抗_LCDR2之胺基酸序列 序列編號6：布羅達單抗_LCDR3之胺基酸序列 序列編號7：布羅達單抗_VH之胺基酸序列 序列編號8：布羅達單抗_VL之胺基酸序列 序列編號9：布羅達單抗_H鏈之胺基酸序列 序列編號10：布羅達單抗_L鏈之胺基酸序列

圖1係表示治療開始後各患者之皮膚評分(mRSS：modified Rodnan total skin thickness score，改良的Rodnan總皮膚厚度評分)變化之曲線圖。縱軸表示mRSS(治療開始時為0)。橫軸表示自首次投予布羅達單抗以來之時間(週)。 圖2係表示治療開始後各患者之mRSS變化之平均值之曲線圖。縱軸表示mRSS(治療開始時為0)。橫軸表示自首次投予布羅達單抗以來之時間(週)。

Claims (7)

1. 一種布羅達單抗之用途，其係用於製造全身性硬化症治療用醫藥組合物，該全身性硬化症治療用醫藥組合物使患者之皮膚評分(mRSS)在投予開始後12週前，比治療前降低3以上，且含有布羅達單抗作為有效成分，於上述醫藥組合物中，布羅達單抗之1次投予量為210mg，於第1天、1週後、2週後進行皮下投予，其後，每2週進行1次皮下投予。
2. 如請求項1之用途，其中上述全身性硬化症係彌漫性皮膚硬化型全身性硬化症(dcSSc)。
3. 如請求項1或2之用途，其中上述醫藥組合物使患者之皮膚評分(mRSS)在投予開始後24週前，比治療前降低5以上。
4. 如請求項1或2之用途，其中上述醫藥組合物使患者之皮膚評分(mRSS)在投予開始後52週前，比治療前降低7以上。
5. 如請求項1或2之用途，其中上述醫藥組合物用於治療前之皮膚評分(mRSS)為20以上且未達30之患者。
6. 如請求項1或2之用途，其中上述醫藥組合物與布羅達單抗以外之第2治療劑組合使用。
7. 如請求項6之用途，其中上述第2治療劑係選自由腎上腺皮質類固醇、抗纖維化藥、免疫抑制劑、質子泵抑制劑、前列腺環素衍生物、血管收縮素轉化酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑及Ⅱ型大麻素受體拮抗劑所組成之群中之至少1種以上。