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TWI866007B - p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途 - Google Patents

p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途 Download PDF

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TWI866007B
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Abstract

本發明公開了一種如式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，及其組合物、製備方法和應用。該化合物對p38 MAPK/MK2通路具有良好的調節作用，並具有良好的選擇性，藥代動力學等性能良好。還有，可用於治療與p38激酶抑制劑介導有關的疾病，以及製備用於此類病症或疾病的藥物。

Description

p38　MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
本發明要求享有於2021年12月29日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202111640112.X，名稱為「一種p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途」的在先申請的優先權。該在先申請的全文通過引用的方式結合於本發明中。
本發明屬於醫藥領域，具體涉及一種p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途。
生物訊號轉導涉及特異性的蛋白-蛋白相互作用和翻譯後修飾、調節遺傳和表觀遺傳過程以應對內外環境的作用。絲裂原活化蛋白激酶MAPK(mitogen-activated protein kinase)是一組能被不同的細胞內外部應激啟動的絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶，是訊號從細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者。應激因素包括細胞因子、神經遞質、激素、細胞應激和細胞黏附等。
作為MAPK家族的一個亞族，p38 MAPK在細胞對外界訊號和炎性細胞因子的作用做出回應，p38 MAPK被啟動後磷酸化並啟動 下游多種蛋白激酶和轉錄因子，從而發揮複雜的生物學作用。p38 MAPK包括四個成員，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中，p38α被認為在炎症過程的訊號通路中起著重要作用，而其它異構物的生物學功能尚未完全被發現，但它們具有多效性。研究表明，p38β在細胞保護機制中起著重要的作用，而絲裂原活化蛋白激酶MKK3(MAP Kinase Kinase 3)介導p38δ對晚期結直腸癌(CRC)細胞的增殖和存活有作用。作為藥物開發領域一個有吸引力的靶點，p38 MAPK有多個抑制劑藥物進入臨床研究，截至目前還沒有藥物被批准上市。根據公開資訊，部分候選化合物在臨床研究階段失敗，臨床失敗的主要原因包括劑量受限制以避免毒性從到導致藥物分子在作用靶點暴露量不足抗炎通路下調、訊號網路冗餘或參與其它MAPK通路回饋調節的關鍵蛋白受到抑制等，而抑制回饋機制可能上調其他促炎症途徑，導致炎症增加。因此，開發一款安全有效的p38 MAPK抑制劑是目前該領域藥物開發面臨的主要挑戰。
p38 MAPK可調控超過60種受質並行使不同的生理學功能[Cell 2013(152),924]，所以選擇性地抑制p38 MAPK下游效應物的啟動，是避免由於p38 MAPK的整體抑制而導致的副作用/藥效不足的主要策略。MAPK啟動蛋白激酶2(MAPK-activated protein kinase 2，MK2)是p38 MAPK下游的直接作用受質，可被p38α和p38β啟動。作為第一個被發現的p38 MAPK受質，MK2可在轉錄和轉錄後水準調節炎症因子的表達，從而在多個炎症性疾病的調節中發揮重要作用。研究表明，MK2可通過穩定mRNA的AU-rich元件，從而使TNF-α、IL-6、IL-8和COX-2等炎症因子表達增加。在小鼠的術後腸梗阻模型中[The Journal of surgical research 2013(185),102]，MK2抑制劑可減少炎症因子MIP-1α、TNF-α、IL-6和IL-1β等的表達，同時發現多形核白細胞、肥大細胞、單核巨噬細胞浸潤的減少和腸平滑肌收縮性能的改善。在小鼠的膠原誘發性關節炎(CIA)模型中[Journal ofimmunology 2006(177),1913]，敲除MK2基因可以減少膠原誘發性關節炎的發生，與野生型小鼠相比，MK2-/-和MK2+/-小鼠膠原誘發性關節炎的發病率減少、嚴重程度降低，且炎症因子TNF-α和IL-6表達也有不同程度的減少。在MK2敲除的高膽固醇血症小鼠模型中[Circ Res 2007(101),1104]，小鼠的大動脈的脂質沉積和巨噬細胞減少，而且VCAM-1和MCP-1等炎症因子表達減少。另外，有研究表明抑制MK2可以用於抗腫瘤藥物的開發[Cancer cell 2007(11),175]。
許多疾病與p38 MAPK/MK2通路相關，這些疾病包括(但不限於)自體免疫疾病和炎症性疾病(例如類風濕性關節炎、發膿性汗腺炎、銀屑病、炎症性腸病、特發性皮炎、系統性紅斑狼瘡等)、骨骼疾病、代謝疾病、神經和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關疾病等。選擇性的抑制p38 MAPK/MK2通路減少了對p38 MAPK其它下游通路的影響，進而降低了藥物開發中的潛在毒副作用和藥效不充分的問題；滿足與p38 MAPK/MK2通路相關疾病領域存在的未被滿足的臨床需求。
本發明提供了一種如式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其 前藥：
Figure 111150494-A0305-02-0006-1
其中，W為CH或N；m為0-5的整數；n為0-3的整數；環A為C3-20環烷基、3-20員的雜環基，環A中的碳原子與母核連接，所述3-20員雜環基中含有1個、2個或更多個O、N或S原子；R1選自H、鹵素、CN和C1-6烷基；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3選自H、C1-10烷基和C3-20環烷基；R4選自H、鹵素和C1-10烷基；R5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b；R6選自H、鹵素和甲基；R7分別獨立地選自H、鹵素、未取代或被Ra取代的C1-10烷基和C3-20環烷基；Ra為鹵素或C3-20環烷基；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、 2、3、4或5個Rb取代的C6-14芳基-C1-10烷基、5-14員雜芳基-C1-10烷基、C6-14芳基和5-14員雜芳基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基和C1-10烷氧基；R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-6烷基和C3-20環烷基。根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0-5的整數；n為0-3的整數；環A為C3-20環烷基、3-20員的雜環基，環A中的碳原子與母核連接，所述3-20員雜環基中含有1個、2個或更多個O、N或S原子；R1選自H、鹵素、CN和C1-6烷基；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3選自H、C1-10烷基和C3-20環烷基；R4選自H、鹵素和C1-10烷基；R5分別獨立地選自H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b；R6選自H、鹵素和甲基；R7分別獨立地選自H、鹵素、C1-10烷基和C3-20環烷基；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自C6-14芳基-C1-10烷基、5-14員雜芳基-C1-10烷基、C6-14芳基和5-14員雜芳基；其中，C6-14芳基、5-14員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基和C1-6烷氧基取代； R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-6烷基和C3-20環烷基。
根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2或3；環A為C3-12環烷基、3-12員的雜環基，環A中的碳原子與母核連接，所述3-12員雜環基中含有1個、2個或更多個O、N或S原子；R1選自H、鹵素、CN和-C1-6烷基；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3選自H、C1-6烷基和C3-12環烷基；R4選自H、鹵素和C1-6烷基；R5分別獨立地選自鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b；R6選自H、鹵素和甲基；R7分別獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基和C3-12環烷基；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自C6-14芳基-C1-6烷基、5-14員雜芳基-C1-6烷基、C6-14芳基和5-14員雜芳基；其中，C6-14芳基、5-14員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基和C1-3烷氧基取代；R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-3 烷基和C3-10環烷基。
根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2或3；環A為C3-9環烷基、3-9員的雜環基，環A中的碳原子與母核連接，所述3-9員雜環基中含有1個、2個或更多個O、N或S原子；R1為鹵素；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3為C1-3烷基和C3-6環烷基；R4為C1-3烷基；R5分別獨立地選自鹵素、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b；R6選自H、鹵素和甲基；R7分別獨立地選自H、鹵素和C1-3烷基；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自C6-8芳基-C1-3烷基、5-6員雜芳基-C1-3烷基、C6-14芳基和5-14員雜芳基；其中，C6-14芳基、5-14員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基取代；R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-3烷基和C3-6環烷基。
根據本發明的實施方案，W為CH或N；m為0、1、2或3；n為0或1；環A選自哌啶基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.5]壬烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、硫雜環丁烷基、四氫-2H-噻喃基；R1為Cl或Br；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3為甲基或環丙基；R4為甲基；R5分別獨立地選自F、-OH、甲基、甲氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3和-S(O)2-環丙烷；R6選自H、F和Cl；R7為H；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、2或3個Rb取代的苯基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯基和吡啶基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl和CF3。
根據本發明的實施方案，環A可以選自：
Figure 111150494-A0305-02-0011-2
根據本發明的實施方案，R5和環A形成的結構可以選自：
Figure 111150494-A0305-02-0011-3
Figure 111150494-A0305-02-0012-4
在一種較佳的實施方案中，式I化合物具有式Ia或Ib所示的結構：
Figure 111150494-A0305-02-0012-5
 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、W、m、n具有上文所述的定義，加粗的化學鍵表示化合物中存在軸掌性。
在一種較佳的實施方案中，式I化合物具有式Ⅱ所示的結構：
Figure 111150494-A0305-02-0013-6
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、W、m、n和環A彼此獨立地具有上文所述的定義；R10選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH2取代的下列基團：C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷基、鹵代C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基、C2-10炔基氧基；每個R11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-10烷基；p為0-4的整數。
根據本發明的實施方案，R10選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH2取代的下列基團：C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6烯基氧基、C2-6炔基、C2-6炔基氧基；每個R11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基；p為0、1、2、3或4。
根據本發明的實施方案，R10選自H、鹵素、C1-3烷基、鹵 代C1-3烷基；p為0、1或2；每個R11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基。
根據本發明的實施方案，R10選自H、甲基；p為0、1或2；每個R11相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl、CF3。
在一種更佳的實施方案中，式Ⅱ化合物具有式Ⅱa或式Ⅱb：
Figure 111150494-A0305-02-0014-7
 其中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、A、W、m、n、p具有上文所述的定義，加粗的化學鍵表示化合物存在軸掌性。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中W為N。
在一些實施方案中，式I、式Ia或式Ib所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R2為-OR81或-NHR83；R81和R83相同或不同，彼此獨立地選自C6-8芳基-C1-3烷基、5-6員雜芳基-C1-3烷基、C6-8芳基 和5-6員雜芳基；其中，C6-8芳基、5-6員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基取代；C1-3烷基部分與O或NH相連。
在一些實施方案中，式I、式Ia或式Ib所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R2為-OR81；R81為C6芳基-C1-3烷基或6員雜芳基-C1-3烷基；其中C6芳基或6員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基取代；C1-3烷基部分與O相連。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中
Figure 111150494-A0305-02-0015-8
為
Figure 111150494-A0305-02-0015-9
，R5選自鹵素、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b，R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-3烷基和C3-6環烷基。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中
Figure 111150494-A0305-02-0015-10
為
Figure 111150494-A0305-02-0015-11
，R5選自F、-OH、甲基、甲氧基、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3和-S(O)2-環丙烷。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥不包括
Figure 111150494-A0305-02-0016-12
、
Figure 111150494-A0305-02-0016-13
Figure 111150494-A0305-02-0016-14
和
Figure 111150494-A0305-02-0016-15
。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R1為鹵素。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R3為C1-3烷基。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R4為鹵素或C1-3烷基。
在一些實施方案中，式I、式Ia、式Ib、式II、式IIa或式IIb所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥，其中R6為H或鹵素。
根據本發明的實施方案，式I化合物具有以下結構：
Figure 111150494-A0305-02-0017-16
Figure 111150494-A0305-02-0018-17
Figure 111150494-A0305-02-0019-18
Figure 111150494-A0305-02-0020-19
Figure 111150494-A0305-02-0021-20
Figure 111150494-A0305-02-0022-21
Figure 111150494-A0305-02-0023-22
Figure 111150494-A0305-02-0024-23
Figure 111150494-A0305-02-0025-24
其中化合物10和63結構式中的*表示該處存在順反結構，且*處為順式或反式的一種。
根據本發明的實施方案，式I所示化合物具有以下結構：
Figure 111150494-A0305-02-0025-25
Figure 111150494-A0305-02-0026-26
Figure 111150494-A0305-02-0027-27
其中化合物10-P1或10-P2和63-P1或63-P2結構式中的*表示該處存在順反結構，且*處為順式或反式的一種。
本發明還提供一種式I化合物的製備方法，包括：
方案一：化合物a1與化合物a2發生偶聯反應得到式I化合物。
反應式如下：
Figure 111150494-A0305-02-0028-28
其中，Y為Cl或Br；W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n和環A彼此獨立地具有上文所述定義。
方案二：當W為N，R7為H時，化合物b1與化合物b2反應得到式I化合物；反應式如下：
Figure 111150494-A0305-02-0028-29
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n和環A彼此獨立地具有上文所述的定義；根據本發明的實施方案，所述反應在無機鹼的存在下進行；所述無機鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種。
根據本發明的實施方案，當R5為OH時，化合物b2中的OH可以被矽保護基保護，所述矽保護基可以為第三丁基二苯基矽基；所述矽保護基在所述反應中會脫除，得到脫保護的OH。
本發明還提供式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種在製備藥物中的用途。
根據本發明的實施方案，所述藥物可以為治療和/或預防與p38激酶抑制劑有關的疾病的藥物，例如可以為MK2抑制劑或p38 MAPK/MK2通路調節劑。
本發明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還包括至少一種藥學上可接受的載體。
根據本發明的實施方案，所述藥物組合物還可以進一步含有一種或多種額外的治療劑。
所述的載體包括崩解劑，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、羧丙基纖維素、澱粉等；潤滑劑，包括硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂醯醇富馬酸鈉等；黏合劑，包括明膠、聚乙二醇、糖、樹膠、澱粉、羥丙基纖維素等；稀釋劑，包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和澱粉；表面活性劑，包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、滑石粉和二氧化矽。可通過使用本領域中已知的方法配製本發明組合物，以便在給予患者後提供速釋、緩釋或延遲釋放活性成分的作用。
本發明還提供式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、 互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物，在治療和/或預防與p38激酶抑制劑介導有關的疾病中的用途。
本發明還提供治療和/或預防與p38激酶抑制劑介導有關的疾病的方法，包括給予患者治療或預防有效量的式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物、同位素標記物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。
根據本發明的實施方案，所述疾病可以為與p38 MAPK/MK2通路相關的疾病，例如可以為自體免疫疾病和炎症性疾病(如類風濕性關節炎、發膿性汗腺炎、銀屑病、炎症性腸病、特發性皮炎、系統性紅斑狼瘡等)、骨骼疾病、代謝疾病、神經和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關疾病。
本發明的化合物對p38 MAPK/MK2通路具有良好的調節作用，並具有良好的選擇性。另外，本發明的化合物藥代動力學等性能良好。還有，本發明的化合物可用於治療與p38激酶抑制劑介導有關的疾病，以及製備用於此類病症或疾病的藥物。
術語定義與說明
除非另有說明，本發明說明書和申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、較佳的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當被理解為本發明說明書和/或申請專利範圍記載的範圍內。
除非另有說明，本說明書和申請專利範圍記載的數值範圍相當於至少記載了其中每一個具體的整數數值。例如，數值範圍「1-20」相當於記載了數值範圍「1-20」中的每一個整數數值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。此外，當某些數值範圍被定義為「數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點、該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，「0~10的數」應當理解為不僅記載了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
應當理解，本文在描述一個、兩個或更多個中，「更多個」應當是指大於2，例如大於等於3的整數，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
術語「鹵素」表示氟、氯、溴和碘。
術語「C1-10烷基」應理解為表示具有1~10個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。例如，表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的直鏈和支鏈烷基，「C1-6烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們 的異構物。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)，其中烷基的定義如本文中所述。較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷氧基(C1-12烷氧基)，更佳含有1至6個碳原子的烷氧基(C1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
術語「C2-10烯基」應理解為較佳表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵並且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，更佳「C2-8烯基」。「C2-10烯基」應理解為較佳表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個雙鍵並且具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，例如，具有2、3、4、5或6個碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3個碳原子(即，C2-3烯基)。應理解，在所述烯基包含多於一個雙鍵的情況下，所述雙鍵可相互分離或者共軛。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲 基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基。
術語「C2-10炔基」應理解為較佳表示直鏈或支鏈的一價烴基，其包含一個或多個三鍵並且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，例如，具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子(即，「C2-8炔基」)，具有2、3、4、5或6個碳原子(即，「C2-6炔基」)，具有2或3個碳原子(「C2-3炔基」)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特別地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-20環烷基」應理解為表示飽和的一價單環、二環(如並環、螺環、橋環)烴環或三環烷烴，其具有3~20個碳原子，較佳為「C3-12環烷基」，更佳為「C3-8環烷基」。術語「C3-12環烷基」應理解 為表示飽和的一價單環、雙環(如橋環、螺環)烴環或三環烷烴，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子。所述C3-12環烷基可以是單環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、2,7-二氮雜螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮雜螺[3,4]辛烷基，或者是三環烴基如金剛烷基。
術語「3-20員雜環基」是指飽和的或不飽和的非芳族的環或環系，例如，其是4-、5-、6-或7-員的單環、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-員的二環(如並環、螺環、橋環)或者三環環系，並且含有至少一個，例如1、2、3、4、5個或更多個選自O、S和N的雜原子，其中N和S還可以任選被氧化成各種氧化狀態，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O)2-的狀態。較佳地，所述雜環基可以選自「3-12員雜環基」。術語「3-12員雜環基」意指飽和的或不飽和的非芳族的環或環系，並且含有至少一個選自O、S和N的雜原子。所述雜環基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其餘部分連接。所述雜環基可以包括稠合的或橋連的環以及螺環的環。特別地，所述雜環基可以包括但不限於：3員環，如環氧乙烷基；4員環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5員環，如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6員環，如四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，如二氮雜 環庚烷基。任選地，所述雜環基可以是苯並稠合的。所述雜環基可以是雙環的，例如但不限於5,5員環，如六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基環，或者5,6員雙環，如六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。雜環基可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限於二氫呋喃基、二氫吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯並稠合的，例如但不限於二氫異喹啉基。所述3-12員雜環基與其它基團相連構成本發明的化合物時，可以為3-12員雜環基上的碳原子與其它基團相連，也可以為3-12員雜環基環上雜環原子與其它基團相連。例如當3-12員雜環基選自哌嗪基時，可以為哌嗪基上的氮原子與其它基團相連。或當3-12員雜環基選自哌啶基時，可以為哌啶基環上的氮原子和其對位上的碳原子與其它基團相連。
術語「螺環」是指兩個環共用1個成環原子的環系。
術語「並環」是指兩個環共用2個成環原子的環系。
術語「橋環」是指兩個環共用3個以上成環原子的環系。
術語「C6-14芳基-C1-10烷基」指被C6-14芳基取代的C1-10烷基，連接位點在C1-10烷基。
術語「5-14員雜芳基-C1-10烷基」指被5-14員雜芳基取代的C1-10烷基，連接位點在C1-10烷基。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。所述芳基環包括如本文中所述的芳基環稠合於雜 芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111150494-A0305-02-0036-30
芳基可以是取代的或未取代的。
術語「雜芳基」指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環包括如本文中所述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111150494-A0305-02-0036-31
雜芳基可以是取代的或未取代的。
本發明中所述化合物的藥學上可接受的鹽可為無機鹽或有機鹽，如果這些化合物具有鹼性中心，則其可以形成酸加成鹽；如果這些化合物具有酸性中心，則其可以形成鹼加成鹽；如果這些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含鹼性中心(例如胺基)，則其還可以形成內鹽。
本發明化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。例如順式和反式異構物、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構物、(D)-異構物、(L)-異構物，外消旋混合物和其他混合物，以及對映異構物或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵「
Figure 111150494-A0305-02-0037-32
」表示未指定構型，「
Figure 111150494-A0305-02-0037-33
」或「
Figure 111150494-A0305-02-0037-34
」表示絕對構型，即如果化學結構中存在掌性異構物，鍵「
Figure 111150494-A0305-02-0037-35
」可以為「
Figure 111150494-A0305-02-0037-36
」或「
Figure 111150494-A0305-02-0037-37
」，或者同時包含「
Figure 111150494-A0305-02-0037-38
」和「
Figure 111150494-A0305-02-0037-39
」兩種構型，「
Figure 111150494-A0305-02-0037-41
」表示存在軸掌性。
鍵「
Figure 111150494-A0305-02-0037-40
」表示未指定構型，包括順式(E)或反式(Z)構型。
另外，本發明的化合物和中間體還可以以不同的互變異構物形式存在，並且所有這樣的形式包含於本發明的範圍內。「互變異構物」是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(也稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇異構化、亞胺-烯胺異構化和內醯胺-內醯亞胺異構化。本發明中的所有化合物的所有的互變異構形式均在本發明的範圍內。用單一方式命名的化合物的名稱不排除任何互變異構物。
本發明還包括一些與本文中記載的結構相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本發明化合物。可結合到本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如 分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域中具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
本發明的「治療有效量」是指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師等在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項：(1)預防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病症但尚未經歷或出現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、紊亂或病症。(2)抑制疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中抑制疾病、紊亂或病症(即阻止病理和/或症狀的進一步發展)。(3)緩解疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中緩解疾病、紊亂或病症(即逆轉 病理和/或症狀)。針對藥物或藥理學活性劑而言，「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域中具有通常知識者根據常規試驗確定。
本發明「藥學上可接受的」是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本發明的「患者」是指包括哺乳動物在內的任何動物，較佳小鼠、大鼠、其它齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最佳為人。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker ASCENDTM-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘 代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 6110，Agilent 1100，Agilent 6120，Agilent G6125B液相質譜聯用儀。
HPLC的測定使用島津HPLC-2010C高效液相管柱層析儀(XBRID GE 2.1*50mm,3.5μm管柱層析柱)。
掌性HPLC分析測定使用THARSFC X5。
薄層層析矽膠板使用煙臺青島GF254矽膠板，薄層管柱層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
柱層析一般使用青島海洋矽膠200~300目矽膠為載體。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2545、和創新恒通LC3000製備型管柱層析儀。
掌性製備柱層析使用，Shimadzu LC-20AP、THARSFC PREP 80。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
加壓氫化反應使用北京佳維科創科技GCD-500G型氫氣發生器。
微波反應使用Biotage initiator+型微波反應器。
實驗例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或者氮環境下進行。
氬氣氛或者氮氣氛是指反應瓶連接一個約1升容積的氬氣 或者氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1升容積的氫氣氣球。
實驗例中如無特殊說明，反應溫度均為室溫，溫度範圍是20℃-30℃。
反應路線中化學結構式中的星號(*)表示特定環結構位置存在順反異構(所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解取代環烷烴結構中存在順反異構現象)，示例性順反異構現象如下：
Figure 111150494-A0305-02-0041-42
和
Figure 111150494-A0305-02-0041-43
，*處為順式或反式中的一種。
所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，拆分的掌性化合物可以通過在掌性管柱層析柱中的保留時間的先後進行區分，因此，針對保留時間先後拆分出來的掌性化合物以編號尾碼P1、P2對應區分。 即尾碼P1對應先拆分出來的掌性結構，尾碼P2對應後拆分出來的掌性結構。反應式中若有列出化合物的絕對構型，則其不意味著與編號尾碼P1、P2的化合物一一對應，僅是示意絕對構型的兩種存在形式。編號尾碼P1、P2的化合物的絕對構型以特定保留時間客觀對應的絕對構型為准。
中間體化合物A-5的合成
Figure 111150494-A0305-02-0041-44
第一步：化合物A-5b的合成
將氯化亞碸(22.43g,188.5mmol)緩慢滴加到化合物 A-5a(20g，125mol)的乙醇(60mL)溶液中，反應混合物在60℃下進行3小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮除去溶劑後得到化合物A-5b(20g)粗品，該粗品直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：187.9[M+1]+。
第二步：化合物A-5c的合成
將化合物A-5b(16g，85.6mmol)溶於乙醇(60mL)中，再將硼氫化鈉(6.48g，171.2mmol)在0℃分批緩慢加入溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/5)純化得到化合物A-5c(16g，收率：73.5%)。MS m/z(ESI)：146.1[M+1]+。
第三步：化合物A-5的合成
在室溫下，將氯化亞碸(1.77g，0.015mol)緩慢加入到化合物A-5c(1.8g，0.0124mol)和N,N-二甲基甲醯胺(5滴)的二氯甲烷(50mL)溶液中，反應混合物在室溫下進行1小時。反應結束後，向反應液中加入氯化銨溶液(100mL,4M)調節pH值至中性，然後加入水(20mL)並用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~5/1)純化得到化合物A-5(1.8g，收率：84.68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=2.4Hz,1H),7.26(ddd,J=9.1,8.0,2.6Hz,1H),4.72(d,J=2.1Hz,2H).
中間體化合物A的合成：
Figure 111150494-A0305-02-0043-45
第一步：化合物A-2的合成
在-78℃，將雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(141mL,141mmol)慢慢加入到化合物A-1(20g,141mmol)的四氫呋喃(500mL)溶液中，反應液在-78℃攪拌1小時後再慢慢滴加乙醯氯(6.6g,844mmol)，得到的混合物在-78℃繼續攪拌1小時。反應結束後，反應液緩慢倒入飽和氯化銨水溶液中(500mL)，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(300mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物用柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化得到化合物A-2(6.6g，收率：30%)。MS m/z(ESI)：185.1[M+1]+。
第二步：化合物A-4的合成
將化合物A-2(8.98g,48.7mmol)和化合物A-3(4.63g,32.5mmol)的1,4-二氧六環(150mL)溶液加熱至90℃並攪拌3.5小時。反應液自然冷卻至室溫後，加入甲磺酸(3.12g,32.5mmol)，然後反應加熱至50℃繼續攪拌3小時。反應結束後，反應混合液自然冷卻到室溫並過濾，濾餅收集後乾燥得到化合物A-4(5.6g，收率：69%)。MS m/z(ESI)：251.0[M+1]+。
第三步：化合物A-6的合成
將化合物A-5(4.01g，24.6mmol)加到化合物A-4(5.6g，22.3mmol)，碳酸鉀(7.69g，55.7mmol)和18-冠-6(1.18g，4.4mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(80mL)混合液中，反應在室溫攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合併的有機相用食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物A-6(8.4g，收率80%)粗品，該粗品直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：378.0[M+1]+。
第四步：化合物A-8的合成
將雙三苯基膦二氯化鈀(1.56g,2.22mmol)加到化合物A-6(8.4g,22.2mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(化合物A-7)(10.21g,24.2mmol)的1,4-二氧六環(100mL)溶液中，反應液加熱到130℃並攪拌4小時。然後反應液過濾，濾液直接減壓濃縮，殘餘物中加入四氫呋喃(100mL)溶解，再滴入5mL濃鹽酸並攪拌1小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(乙酸乙酯)純化得到化合物A-8(5g，收率：60%)。MS m/z(ESI)：386.0[M+1]+。
第五步：化合物A-9的合成
將醋酸(2mL)滴加到化合物A-8(5g，13mmol)和N-氯代丁二醯亞胺(1.9g，14.3mmol)的異丙醇(100mL)溶液中，反應在60℃條件下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物用柱層析(乙酸乙酯)純化得到化合物A-9(3.6g，收率：70%)。MS m/z(ESI)：420.0[M+1]+。
第六步：化合物A的合成
將N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.85g,7.2mmol)加入到化合物A-9(1.3g,3.1mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應混合物在100℃條件下攪拌3小時。反應結束後，反應混合液倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物用柱層析(二氯甲烷/甲醇=50/1)純化得到化合物A(900mg，收率：78%)。MS m/z(ESI)：474.9[M+H]+。
中間體化合物B的合成：
Figure 111150494-A0305-02-0045-46
第一步：化合物B-2的合成
將疊氮磷酸二苯酯(23.5g，0.085mol)加入到化合物B-1(10g，0.057mol)和三乙胺(17.3g，0.17mol)的第三丁醇/甲苯(50mL/50mL)的混合溶液中，反應混合物在110℃進行16小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合併的有機相 用水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化得到化合物B-2(3.6g，收率：25%)。MS m/z(ESI)：247.0[M+1]+。
第二步：化合物B-3的合成
將化合物B-2(3.6g，14.5mol)加入到三氟乙酸/二氯甲烷(15mL/30mL)的混合溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化得到化合物B-3粗品(3.1g)。MS m/z(ESI)：147.0[M+1]+。
第三步：化合物B-4的合成
將硫酸銀(6.61g，0.02mol)和碘(5.38g，0.02mol)加入到化合物B-3(3.1g，0.02mol)的乙醇(50mL)溶液中，反應在50℃條件下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮除去溶劑，得到的殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到化合物B-4(4.9g，收率：65%)。MS m/z(ESI)：272.7[M+1]+。
第四步：化合物B-6的合成
在氮氣保護下，將甲基硼酸(530mg，8.8mmol)，碳酸絕(8.96g，27.5mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(450mg，0.55mmol)依次加入到化合物B-4(1.5g，5.5mmol)的1，4-二氧六環(30mL)溶液中，反應混合物在100℃進行1.5小時。反應結束後，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾 液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=2/3)純化得到化合物B-6(0.43g，收率：48%)。MS m/z(ESI)：161.0[M+1]+。
第五步：化合物B-7的合成
將化合物B-6(1.2g，6.88mmol)加入到化合物A-5(850mg，5.29mmol)的無水1，4-二氧六環(8mL)溶液中，反應混合物加熱到110℃並在該溫度下攪拌1小時。反應液自然降溫至50℃後，加入甲基磺酸(285mg，2.96mmol)，然後反應在50℃繼續進行1小時。反應結束後，向反應液中加入水(50mL)進行稀釋，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液通過減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠管柱層析(二氯甲烷)純化得到化合物B-7(530mg，收率：66%)。MS m/z(ESI)：269.0[M+1]+。
第六步：化合物B-8的合成
將碳酸鉀(1.14g，8.28mmol)，18-冠-6(175mg，0.66mmol)加入到化合物A-5(702mg，4.30mmol)和化合物B-7(890mg，3.31mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應混合物加熱到40℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入水(50mL)進行稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液通過減壓濃縮得到化合物B-8(1.5g，純度：84%，收率：96%)粗品，該粗品直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：395.8[M+1]+。
第七步：化合物B-9的合成
將化合物A-7(2.01g，5.55mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(257mg，0.37mmol)加入到化合物B-8(1.45g，3.70mmol)的1，4-二氧六環(20mL)溶液中，反應混合物在130℃攪拌1.5小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮得到化合物B-9(3.9g)粗品，該粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：431.9[M+1]+。
第八步：化合物B-10的合成
將化合物B-9(1.45g，3.40mmol)加入到四氫呋喃(15mL)和濃鹽酸(0.5mL)溶液中，反應混合物在室溫攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=3/2)純化得到B-10(910mg，收率：66%)。MS m/z(ESI)：403.9[M+1]+。
第九步：化合物B-11的合成
將N-氯代丁二醯亞胺(330mg，2.48mmol)和冰醋酸(0.2mL)依次加入到化合物B-10(910mg，2.25mmol)的異丙醇(12mL)溶液中，反應混合物在60℃攪拌3小時。反應結束後，反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過矽膠柱層析法(乙酸乙酯)純化得到化合物B-11(1.13g)。MS m/z(ESI)：437.8[M+1]+。
第十步：化合物B的合成
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(600mg，5.0mmol)加入到化合物B-11(1.08g，2.5mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應混合物在100℃條件下攪拌3小時。反應結束後，反應液自然冷卻至室溫，加入水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併 的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，得到的殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化得到化合物B(900mg，收率：72%)。MS m/z(ESI)：492.7[M+1]+。
實施例1 化合物1的合成
Figure 111150494-A0305-02-0049-47
第一步：化合物1-2的合成
將化合物A(200mg，0.42mmol)加入到化合物1-1(191.5mg，0.84mmol)和碳酸鉀(232.9mg，1.684mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中。反應混合物加熱至60℃並在該溫度下攪拌18小時。反應結束後，將反應液自然冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(40mL)稀釋，然後用飽和食鹽水(20mL×5)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(甲醇/二氯甲烷=1/10)純化得到化合物1-2(200mg，收率：71%)。MS m/z(ESI)：661.0[M+23]+。
第二步：化合物1-3的合成
將化合物1-2(280mg)加入到三氟乙酸/二氯甲烷(3mL/6mL)混合溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應結束後，將反 應混合物減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(甲醇/二氯甲烷=1：10)純化得到化合物1-3(220mg，收率：84%)。MS m/z(ESI)：538.7[M+1]+。
第三步：化合物1的合成
將多聚甲醛(55mg)和冰醋酸(0.1mL)加入到化合物1-3(110mg)的甲醇(5mL)溶液中，反應在室溫下攪拌0.5小時候，加入氰基硼氫化鈉(39mg)並室溫下繼續反應16小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物通過高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Xbridge-C18；150×21.2mm，5μm；柱溫：25℃；流速：20mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：15-40%)純化得到化合物1(25.5mg，收率：22%)。MS m/z(ESI)：553.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.90(d,J=5.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),6.86(s,1H),5.54(d,J=1.6Hz,2H),3.42-3.33(m,2H),3.22-3.10(m,1H),2.84(t,J=11.2Hz,2H),2.70(s,3H),2.32-2.22(m,3H),2.20(s,3H),2.19-2.12(m,1H),2.08(s,3H)。
實施例2 化合物2、2-P1和2-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0050-48
將醋酸酐(51.15mg,0.50mmol)加入到化合物1-3(90 mg，0.16mmol)和三乙胺(67.59,0.67mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，反應在室溫攪拌12小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)和製備HPLC(管柱層析柱：Xbridge-Gemini-C18，150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)梯度：30-60%)純化得到化合物2(43.8mg，收率：43.77%)。MS m/z(ESI)：580.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.88(d,J=5.3Hz,1H),8.83(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.29(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.81-7.72(m,1H),6.84(s,1H),5.53(d,J=1.8Hz,2H),4.69-4.57(m,1H),4.06(d,J=11.8Hz,1H),3.31-3.16(m,2H),2.84(t,J=12.7Hz,1H),2.19(s,3H),2.17-2.05(m,8H),2.04-1.83(m,2H)。
化合物2經過超臨界流體製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80；柱子：CHIRALPAK AD-H，250mm x 20mm，5μm；流動相：40%甲醇(甲醇/二氧化碳，0.2%的氨水)；總流速：12.5g/min)分離得到化合物2-P1(19.4mg)和化合物2-P2(18.6mg)。
化合物2-P1：
MS m/z(ESI)：581.1[M+H]+；SFC：保留時間=4.08min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(d,J=5.2Hz,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),8.25(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.80(s, 1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),4.64-4.50(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.21(ddd,J=15.4,11.1,7.8Hz,2H),2.80(t,J=12.8Hz,1H),2.15(s,3H),2.11-2.05(m,5H),2.04(s,3H),2.01-1.86(m,2H)。
化合物2-P2：
MS m/z(ESI)：581.1[M+H]+；SFC：保留時間=5.51min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(dd,J=5.3,0.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.25(dd,J=5.3,2.2Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),6.81(s,1H),5.49(d,J=2.0Hz,2H),4.58(ddd,J=13.0,5.4,3.2Hz,1H),4.00(dd,J=18.6,12.5Hz,1H),3.26-3.15(m,2H),2.87-2.74(m,1H),2.15(s,3H),2.10(m,5H),2.04(m,3H),1.99-1.84(m,2H)。
實施例3 化合物3及3-P1和3-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0052-49
將化合物3-1(134mg，1.05mmol)和碳酸鉀(218mg，1.57mmol)加入到化合物A(250mg，0.52mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中。反應液加熱到60℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液通過減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Xbridge-C18，150×21.2mm，5μm；柱溫：25℃；流速：20mL/min； 波長：214nm；柱壓：80bar；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-60%)純化得到化合物3(121.2mg，收率：47%)。MS m/z(ESI)：540.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=5.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.11-8.04(m,1H),6.79(s,1H),5.45(d,J=1.5Hz,2H),3.96-3.87(m,2H),3.43(td,J=11.6,2.4Hz,2H),3.15-3.04(m,1H),2.05(s,3H),1.93(s,3H),1.91-1.79(m,4H)。
將化合物3通過超臨界流體製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80；管柱層析柱：chiralpak-AD；流動相：40%異丙醇(異丙醇/二氧化碳，0.2%氨水)，流速：12.5g/min)拆分得到化合物3-P1(62.1mg，收率21%)和化合物3-P2(59.1mg，收率20%)。
化合物3-P1：
MS m/z(ESI)：540.2[M+1]+；SFC：保留時間=3.42min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.88(d,J=5.2Hz,1H),8.84(s,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),7.80-7.71(m,1H),6.86(s,1H),5.54(d,J=1.4Hz,2H),4.08(d,J=11.1Hz,2H),3.62(dd,J=17.9,6.7Hz,2H),3.28-3.17(m,1H),2.20(s,3H),2.13-1.91(m,7H)。
化合物3-P2：
MS m/z(ESI)：540.2[M+1]+；SFC：保留時間=4.64min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.88(d,J=5.3Hz,1H),8.84(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J=5.3 Hz,1H),7.80-7.71(m,1H),6.85(s,1H),5.54(d,J=1.8Hz,2H),4.12-4.03(m,2H),3.62(dt,J=13.0,6.7Hz,2H),3.27-3.17(m,1H),2.20(s,3H),2.12-1.95(m,7H)。
實施例4 化合物4的合成
Figure 111150494-A0305-02-0054-50
將碳酸鉀(87.32mg，0.63mmol)和化合物4-1(63.44mg，0.42mmol)加入到化合物A的(100mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物在80℃下攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經高效液相製備管柱層析純化(管柱層析柱：Xbridge-C18，150×21.2mm，5μm；柱溫：25℃；流速：20mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：35-60%)得到化合物4(36.6mg，收率：31.7%)。MS m/z(ESI)：525.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.83(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),8.80(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.37(d,J=1.5Hz,1H),8.26(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.81(d,J=0.5Hz,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),4.23-4.14(m,1H),4.133.99(m,2H),3.94-3.86(m,1H),3.85-3.76(m,1H),2.39(ddd,J=13.5,6.7,1.4Hz,2H),2.15(s,3H),2.04(d,J=0.7Hz,3H)。
實施例5 化合物6的合成
Figure 111150494-A0305-02-0055-51
將碳酸鉀(116mg，0.84mmol)和化合物6-1(62mg，0.42mmol)加入到化合物A(100mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，反應混合物加熱到60℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液通過減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Xbridge-C18，150×21.2mm，5μm；柱溫：25℃；流速：20mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：50-70%)純化得到化合物6(35.3mg，收率：32%)。MS m/z(ESI)：524.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90(d,J=5.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.14-8.07(m,1H),6.83(s,1H),5.49(s,2H),3.40-3.33(m,1H),2.10(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.96(s,3H),1.94-1.86(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.71-1.59(m,2H)。
實施例6 化合物7的合成
Figure 111150494-A0305-02-0056-52
將碳酸鉀(186.25mg，1.35mmol)和化合物7-1(81.2mg，0.67mmol)加入到化合物A(160mg，0.34mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，反應混合物加熱至60℃並在該溫度下攪拌18小時。反應結束後，反應液中加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，用飽和食鹽水洗(30mL×5)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物通過高效液相製備管柱層析(Gemini-C18，150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)=45-60%，UV：214nm)純化得到化合物7(43mg，收率：25.2%)。MS m/z(ESI)：496.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.80(d,J=5.2Hz,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.14-8.08(m,2H),6.83(s,1H),5.50(s,2H),2.33-2.24(m,1H),2.09(s,3H),1.96(s,3H),1.18-1.15(m,1H),1.12-1.06(m,3H)。
實施例7 化合物8的合成
Figure 111150494-A0305-02-0056-53
將碳酸鉀(87.32mg，0.63mmol)和化合物8-1(56.7mg，0.42mmol)加入到化合物A(100mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲醯 胺(10mL)溶液中，反應液加熱到80℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Xbridge-C18，150×21.2mm，5um；柱溫：25℃；流速：20mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：35-60%)純化得到化合物8(52.9mg，收率：47.8%)。MS m/z(ESI)：509.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83-8.78(m,2H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.80(d,J=0.5Hz,1H),5.49(d,J=2.0Hz,2H),3.91-3.79(m,1H),2.57-2.44(m,2H),2.41-2.31(m,2H),2.15(s,3H),2.13-2.06(m,1H),2.06-2.03(m,3H),1.99-1.89(m,1H)。
實施例8 化合物9的合成
Figure 111150494-A0305-02-0057-54
第一步：化合物9-2的合成
冰浴下，將硼氫化鈉(200mg，5mmol)緩慢加入到化合物9-1(1g，10mmol)的甲醇(15mL)溶液中。反應在室溫下攪拌3小時。 反應結束後，反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化得到化合物9-2(560mg，收率：57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.28-4.18(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.37-2.26(m,2H)。
第二步：化合物9-4的合成
將化合物9-3(1.56g，5.68mmol)加到化合物9-2(460mg，4.74mmol)和咪唑(644mg，9.47mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，反應液在室溫下攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入水(30mL)中稀釋，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併的有機相用水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化得到化合物9-4(1.2g，收率：80%)。MS m/z(ESI)：358.0[M+23]+。
第三步：化合物9-5的合成
將鹽酸乙醚溶液(2.0M,5mL)滴加到化合物9-4(100mg，0.29mmol)的甲醇(27mg，0.89mmol)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時後，反應液減壓濃縮，加入胺甲醇溶液(7.0M,5mL)，反應在室溫下繼續進行3小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮得到化合物9-5(41mg，收率39%)粗品，該粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：353.0[M+1]+。
第四步：化合物9的合成
將碳酸鉀(30mg，0.221mmol)和化合物9-5(39mg,0.110mmol)加入到化合物A(35mg，0.073mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中，反應加熱至100℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，反應混合物倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經薄板層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到化合物9(8.7mg，收率：15%)。MS m/z(ESI)：525.7[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.82-8.77(m,2H),8.46-8.41(m,2H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),6.82(s,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),4.25-4.21(m,1H),3.26-3.24(m,1H),2.75-2.62(m,2H),2.51-2.31(m,2H),2.16(s,3H),2.05(s,3H)。
實施例9 化合物10、10-P1&化合物10-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0059-55
第一步：化合物10-2的合成
在-5℃下，將四氯化鈦(6.3mL，6.3mmol)和甲基鋰氯化鋰絡合物(2.0M，3.2mL，6.3mmol)緩慢滴加到化合物10-1(500mg，5.2mmol)的甲苯(15mL)溶液中，反應體系自然升溫到室溫並在室溫下攪拌3小時。反應結束後，反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮得到化合 物10-2(230mg)粗品，該粗品直接用於下一步反應。
第二步：化合物10-3的合成
將羥胺水溶液(50%,2mL)加入到化合物10-2(160mg，1.44mmol)的乙醇(5mL)溶液中，反應加熱至75℃並在該溫度下攪拌12小時，反應結束後，反應液直接減壓濃縮得到化合物10-3(300mg)粗品，該粗品將直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：145.1[M+H]+。
第三步：化合物10-4的合成
在室溫和氮氣保護下，將雷尼鎳(400mg)加入到化合物10-3(200mg，1.39mmol)的甲醇(8mL)溶液中。室溫下，反應在氫氣氛圍下常壓反應12小時。反應結束後，反應液直接過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物10-4(160mg)粗品，該粗品直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：129.1[M+H]+。
第四步：化合物10-P1和10-P2的合成
將化合物10-4(160mg，1.11mmol)和碳酸鉀(262mg，1.89mmol)加入到化合物A(300mg，0.63mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應加熱至90℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，反應混合物倒入水中(30mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併的有機相用水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：35-55%，柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物10(70mg)。
該化合物10通過超臨界流體製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80；柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm；流動相：40%乙醇(乙醇/二氧化碳，0.2%的氨水)；流速：12.5g/min)進行掌性拆分得到化合物10-P1(15.7mg，收率：4.6%)和10-P2(17.2mg，收率：5.1%)。
化合物10-P1：
MS m/z(ESI)：539.8[M+1]+；SFC：保留時間=2.66min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.79(d,J=5.1Hz,2H),8.48-8.42(m,2H),8.23(d,J=5.3Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),6.81(s,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),3.41-3.30(m,1H),2.63-2.50(m,2H),2.39-2.44(m,2H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),1.44(s,3H)。
化合物10-P2：
MS m/z(ESI)：539.8[M+1]+；SFC：保留時間=3.22min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.79(d,J=5.2Hz,2H),8.49-8.42(m,2H),8.23(d,J=5.3Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),6.82(d,J=0.6Hz,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),3.38-3.31(m,1H),2.55(dd,J=10.7,9.7Hz,2H),2.47-2.36(m,2H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),1.44(s,3H)。
實施例10 化合物14、14-G1和14-G2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0062-56
第一步：化合物14-2的合成
在-5℃下，將四氯化鈦(19.4mL，19.40mmol，1M)和甲基鋰(9.7mL，19.40mmol，2M)緩慢滴加到化合物14-1(2.0g,16.20mmol)的甲苯(50mL)溶液中，滴加完後反應自然升溫到室溫並在室溫下攪拌3小時。反應結束後，向反應液中加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(50mL x3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚=1/2)純化得到化合物14-2(1.0g，收率：40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.87-2.33(m,1 H),2.05-1.80(m,2H),1.79-1.53(m,3H),1.39(m,3H),1.28-1.19(m,3H)。
第二步：化合物14-3的合成
將羥胺水溶液(50%,0.5mL)加入到化合物14-2(200mg，1.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中，反應加熱至75℃並在該溫度下攪拌16小時，反應結束後，反應液直接減壓濃縮得到粗品化合物14-3(300mg)，該粗品直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：173.1[M+H]+。
第三步：化合物14-4的合成
在氮氣保護下，將雷尼鎳(40mg)加入到化合物14-3(300mg，1.70mmol)的甲醇(10mL)溶液中，反應在室溫和常壓氫氣氛圍下進行16小時。反應完成後，將反應液過濾，濾液直接減壓濃縮得到化合物14-4(300mg)粗品，該粗品直接用於下一步。MS m/z(ESI)：157.1[M+H]+。
第四步：化合物14-G1和14-G2的合成
將化合物14-4(200mg,1.2mmol)和碳酸鉀(34mg,2.50mmol)加入到化合物A(304mg,0.64mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，反應加熱至90℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，反應混合液倒入水中(50mL)，用二氯甲烷萃取(30mL x3)，合併的有機相用水洗滌(20mL x2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物通過高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5um；流動相：乙腈-水(0.1%的三氟乙酸)；梯度：35-45%，柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到兩組化合物14-G1(10mg，收率：1.20%)和化合物14-G2(20mg，收率：2.34%)。
化合物14-G1：
MS m/z(ESI)：568.7[M+H]+；HPLC：保留時間=5.00min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92-8.81(m,2H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.30(d,J=5.3Hz,1H),7.81-7.70(m,1H),6.85(s,1H),5.53(d,J=1.8Hz,2H),3.02-2.93 (m,1H),2.20(s,3H),2.11-2.01(m,5H),1.94-1.78(m,4H),1.67(dd,J=12.6,3.9Hz,2H),1.31(s,3H)。
化合物14-G2：
MS m/z(ESI)：568.1[M+H]+；HPLC：保留時間=5.31min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.91-8.82(m,2H),8.52-8.44(m,2H),8.33(d,J=5.4Hz,1H),7.81-7.70(m,1H),6.86(s,1H),5.54(d,J=1.8Hz,2H),2.92(ddd,J=12.6,7.8,3.3Hz,1H),2.23-2.04(m,8H),1.83(t,J=13.6Hz,4H),1.63-1.52(m,2H),1.26(s,3H)。
實施例11化合物16、16-P1和16-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0064-57
第一步：化合物16-2的合成
在冰浴下，依次將三甲基氰矽烷(11.89g，119.8mmol)和碘化鋅(0.82g，2.56mmol)緩慢加入到化合物16-1(6g，85.6mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中。反應自然升溫到室溫並在室溫下攪拌40小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化得到化合物16-2(5.2g，收率：59.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.55(s,1H),2.71-2.57(m,2H),2.42-2.28(m,2H),2.05-1.88(m,2H)。
第二步：化合物16-3的合成
將化合物16-2(5.2g，53.5mmol)加入到鹽酸乙醇溶液(4M，25mL)中，反應在室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚(20mL)打漿、過濾，濾餅收集並乾燥得到化合物16-3(2.8g，收率：32.9%)。MS m/z(ESI)：144.0[M+1]+1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.13(d,J=111.0Hz,2H),4.54(q,J=7.0Hz,2H),2.43-2.20(m,2H),1.98-1.65(m,2H),1.49-1.31(m,3H)。
第三步：化合物16-4的合成
將化合物16-3(2.8g，19.6mmol)加入到氨的乙醇溶液(2M，30mL)中，反應在室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚(15mL)打漿，過濾，濾餅收集並乾燥得到化合物16-4(1.4g，收率：56.1%)。MS m/z(ESI)：115.1[M+1]+。
第四步：化合物16的合成
將化合物16-4(144.21mg,1.26mmol)和碳酸鉀(261.92mg，1.895mmol)加入到化合物A(300mg，0.63mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，反應在微波(90℃)條件下攪拌2小時。反應結束後，反應液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減 壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化和高效液相管柱層析(管柱層析柱：gemini-C18，150×21.2mm，5um；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)，梯度：40-60%)進一步純化得到化合物16(60mg)。
MS m/z(ESI)：525.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.44(d,J=2.3Hz,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),6.81(s,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),2.77-2.66(m,2H),2.37(dd,J=10.5,9.1Hz,2H),2.16(s,3H),2.04(d,J=5.9Hz,3H),2.02-1.94(m,2H)。
化合物16通過超臨界流體掌性製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80；Column：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm；流動相：40%乙醇(乙醇/二氧化碳，0.2%的氨水)；流速：12.5g/min)純化得到化合物16-P1(21.8mg)和16-P2(22mg)。
化合物16-P1：
MS m/z(ESI)：525.8[M+1]+1。掌性HPLC：保留時間=6.36min,UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),7.71(ddd,J=9.7,8.6,2.4Hz,1H),6.81(d,J=0.6Hz,1H),5.49(d,J=2.0Hz,2H),2.77-2.67(m,2H),2.38(dt,J=11.8,8.8Hz,2H),2.16(s,3H),2.05(d,J=0.5Hz,3H),2.03-1.94(m,2H).
化合物16-P2：
MS m/z(ESI)：525.8[M+1]+1。掌性HPLC：保留時間=16.05min,UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.81(d,J=0.5Hz,1H),5.49(d,J=2.0Hz,2H),2.71(ddd,J=9.8,7.2,5.1Hz,2H),2.38(dd,J=9.3,3.4Hz,2H),2.16(s,3H),2.05(d,J=0.5Hz,3H),2.03-1.94(m,2H).
實施例12 化合物33、33-P1或33-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0067-58
第一步：化合物33-2的合成
冰浴下，將三甲基腈矽烷(3.31g，33.3mmol)和碘化鋅(0.23g，0.71mmol)依次加入到化合物33-1(2.0g，23.8mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中。反應自然升溫到室溫並在室溫條件下攪拌24小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，將所得殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化得到化合物33-2(1.5g，收率：32.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.11-2.05(m,2H),2.04-1.96(m,2H), 1.89-1.73(m,4H),0.25-0.22(m,9H).
第二步：化合物33-3的合成
將化合物33-2(1.5g，8.2mmol)加入到鹽酸乙醇溶液(4M，15mL)中，反應在室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚(15mL)打漿，過濾，濾餅收集並乾燥得到化合物33-3(0.8g，收率：58.5%)。MS m/z(ESI)：158.1[M+H]+。
第三步：化合物33-4的合成
將化合物33-3(0.5g，3.2mmol)加入到氨的乙醇溶液(2M，15mL)中，反應在室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物用乙醚(15mL)打漿，過濾，濾餅收集並乾燥得到化合物33-4(0.23g，收率：50.8%)。MS m/z(ESI)：129.1[M+H]+。
第四步：化合物33-P1和化合物33-P2的合成
將化合物33-4(162mg,1.26mmol)和碳酸鉀(262mg，1.9mmol)加入到化合物A(300mg，0.63mmol)，的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應加熱至90℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x3)，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL x3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮，將所得殘餘物通過管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化和高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18 150×21.2mm，5um；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40-60%)純化得到化合物33。
化合物33經過超臨界流體製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80；柱子：CHIRALPAK AD-H，250mm×20mm，5μm；流動 相：40%異丙醇(異丙醇/二氧化碳，0.2%的氨水)；流速：15g/min)拆分得到化合物33-P1(11.3mg)和化合物33-P2(14.2mg)。
化合物33-P1：
MS m/z(ESI)：539.8[M+H]+；SFC：保留時間=6.67min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.84(s,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),6.86(s,1H),5.53(d,J=1.9Hz,2H),2.42-2.26(m,2H),2.20(s,3H),2.10(s,3H),2.06-1.83(m,6H).
化合物33-P2：
MS m/z(ESI)：539.8[M+H]+；SFC：保留時間=11.99min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=5.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),6.74(s,1H),5.41(d,J=1.9Hz,2H),2.42-2.23(m,2H),2.08(s,3H),1.98(s,3H),1.93-1.72(m,6H)。
實施例13 化合物41、41-P1和化合物41-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0070-59
第一步：化合物41-2的合成
將羥胺水溶液(50%,5mL)加入到41-1(5.0g，1.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中，反應加熱至75℃並在該溫度下攪拌12小時，反應結束後，反應液直接減壓濃縮得到粗品化合物41-2(5.8g)，該粗品將直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：160.1[M+H]+。
第二步：化合物41-3的合成
在氮氣保護下，將雷尼鎳(3.0g)加入到化合物41-2(5.8g，27.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中，反應在室溫和常壓氫氣氛圍下進行12小時。反應完成後，將反應液過濾，濾液直接減壓濃縮得到化合物41-3(5.2g)粗品，該粗品直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：200.1[M+H]+。
第三步：化合物41-4的合成
將化合物41-3(193mg,0.96mmol)和碳酸鉀(201mg，1.45mmol)加入到化合物A(230mg，0.48mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應加熱至90℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL x3)，合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL x3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，將所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到化合物41-4(90mg，收率：28%)。MS m/z(ESI)：510.8[M-Boc]+。
第四步：化合物41-5的合成
將三氟乙酸(84mg,0.74mmol)緩慢加入到化合物41-4(90mg,0.15mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，反應在室溫進行12小時。反應結束後，反應液直接減壓濃縮得到化合物41-5(70mg)粗品，該粗品直接用於下一步反應。MS m/z(ESI)：510.8[M+H]+。
第五步：化合物41、化合物41-P1和化合物41-P2的合成
將醋酸酐(60mg,0.59mmol)緩慢加入到化合物41-5(100mg,0.19mmol)和三乙胺(59mg，0.59mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，反應在室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，然後倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x3)，合併的有機相用飽和食鹽水(20mL x3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經過高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-60%；柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)得到化合物41(50mg)。
化合物41通過超臨界流體製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80；柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm，5μm；流動相：40%甲醇(甲醇/二氧化碳，0.2%氨水)；流速：12.5g/min)純化得到化合物41-P1(19mg收率：17.6%)和化合物41-P2(17mg收率：15.7%)。
化合物41-P1
MS m/z(ESI)：552.8[M+H]+；SFC：保留時間=6.33min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(dd,J=5.2,4.3Hz,1H),8.81(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.39(d,J=2.3Hz,1H),8.30(dd,J=5.3,1.1Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.80(s,1H),5.48(d,J=1.9Hz,2H),4.57(ddd,J=14.7,8.7,4.3Hz,2H),4.40-4.30(m,2H),4.16(ddd,J=8.8,5.9,2.8Hz,1H),2.15(s,3H),2.03(s,3H),1.87(s,3H)。
化合物41-P2
MS m/z(ESI)：552.8[M+H]+；SFC：保留時間=13.32min,UV=214nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(dd,J=5.2,4.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),4.57(ddd,J=14.7,8.8,4.1Hz,2H),4.40-4.30(m,2H),4.17(ddd,J=8.9,5.9,2.9Hz,1H),2.15(s,3H),2.04(s,3H),1.87(s,3H)。
實施例14：化合物63、63-P1或63-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0073-60
第一步：化合物63的合成
將化合物10-4(104mg，0.81mmol)和碳酸鉀(168mg，1.2mmol)加入到化合物B(200mg，0.41mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應加熱至90℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，反應混合液倒入水中(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL x2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5um；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：35-65%，柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物63(65mg)。
化合物63通過超臨界流體製備管柱層析(設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm，5μm；流動相：40%乙醇(乙醇/二氧化碳，0.2%氨水)，總流速：40g/min)純化得到化合物63-P1(25.3mg，收率：11.2%)和化合物63-P2(26.7mg，收率： 11.8%)。
化合物63-P1：
MS m/z(ESI)：557.8[M+1]+；SFC：保留時間=2.90min,UV=220nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89(d,J=5.3Hz,1H),8.73(d,J=0.5Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),7.98(d,J=4.8Hz,1H),7.75(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.55(d,J=1.9Hz,2H),3.42(dd,J=17.0,8.6Hz,1H),2.59(dd,J=15.0,5.7Hz,2H),2.53-2.44(m,2H),2.25(s,3H),2.16(s,3H),1.48(s,3H).
化合物63-P2：
MS m/z(ESI)：557.8[M+1]+；SFC：保留時間=5.56min,UV=220nm；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(d,J=5.3Hz,1H),8.61(d,J=0.6Hz,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=4.8Hz,1H),7.63(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.78(d,J=0.6Hz,1H),5.42(d,J=1.9Hz,2H),3.31(t,J=8.3Hz,1H),2.53-2.42(m,2H),2.41-2.32(m,2H),2.13(s,3H),2.04(s,3H),1.36(s,3H).
實施例15 化合物58的合成
Figure 111150494-A0305-02-0074-61
第一步：化合物58-1的合成
將三氟甲磺酸酐(2.37g，8.4mmol)緩慢加入到化合物A-4(1.2g，4.2mmol)和三乙胺(1.27g，12.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。反應在室溫下攪拌12小時。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/5)純化得到化合物58-1(0.35g，收率：64%)。MS m/z(ESI)：416.9[M+1]+。
第二步：化合物58-4的合成
將化合物58-2(205mg，1.45mmol)加入到化合物58-1(500mg，1.2mmol)的1,4-二氧六環(10mL)溶液中，反應加熱到90℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/3)純化得到化合物58-3(1.3g，收率：71.4%)。MS m/z(ESI)：409.9[M+1]+。
第三步：化合物58-4的合成
將雙三苯基膦二氯化鈀(68mg，0.1mmol)加入到化合物58-3(200mg，0.48mmol)和化合物A-7(704mg，1.95mmol)的1，4-二氧六環/水(10mL/1mL)溶液中，反應加熱到110℃並在該溫度下攪拌3小時。反應結束後，反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=5/1)純化得到化合物58-4(0.11g，收率：48%)。MS m/z(ESI)：446.1[M+1]+。
第四步：化合物58-5的合成
將化合物58-4(120mg，0.67mmol)溶於四氫呋喃/鹽酸(5mL/1mL)溶液中，反應在室溫下攪拌反應3小時。反應結束後，減壓濃 縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到化合物58-5(0.1g，收率：80.4%)。MS m/z(ESI)：418.1[M+1]+。
第五步：化合物58-6的合成
將化合物58-5(100mg，0.24mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(42mg，0.36mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應加熱到100℃並在該溫度下攪拌2小時。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到化合物58-6(0.1g，收率：80%)。MS m/z(ESI)：472.8[M+1]+。
第六步：化合物71的合成
將化合物58-7(108mg，0.84mmol)和碳酸鉀(58mg，0.42mmol)加入到化合物58-6(100mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應加熱到90℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5um；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：35-70%)純化得到化合物71(9.1mg，收率：7.9%)。MS m/z(ESI)：538.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.86(d,J=5.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.23(s,1H),4.67(s,2H),4.11-4.04(m,2H),3.66-3.57(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.19(s,3H),2.10-1.96(m,4H),1.94(s,3H)。
實施例16 化合物12的合成
Figure 111150494-A0305-02-0077-62
第一步：化合物12-2的合成
將羥胺水溶液(1mL)加入到化合物12-1(234mg，2.0mmol)的乙醇(5mL)溶液中，反應混合物加熱至75℃並在該溫度下攪拌16小時，反應結束後，反應液減壓濃縮得化合物12-2(260mg，粗品)。MS m/z(ESI)：151.0[M+1]+。
第二步：化合物12-3的合成
將雷尼鎳(508mg)加入到化合物12-2(260mg，1.73mmol)的甲醇(10mL)溶液中，反應混合物在氫氣環境下常壓攪拌12小時。反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮得化合物12-3(180mg，粗品).MS m/z(ESI)：135.1[M+H]+。
第三步：化合物12的合成
將碳酸鉀(104mg，0.75mmol)加入到化合物A(120mg，0.25mmol)和化合物12-3(68mg，0.50mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，反應混合物加熱至90℃並攪拌12小時。反應結束後，反應液加水(30mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40-50%； 柱溫：25℃；流速：20mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物12(17.1mg，收率12.4%)。MS m/z(ESI)：545.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(d,J=5.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.80(d,J=0.5Hz,1H),5.49(d,J=2.0Hz,2H),3.70-3.59(m,1H),3.08-2.91(m,4H),2.15(s,3H),2.04(d,J=0.5Hz,3H)。
實施例17 化合物37的合成
Figure 111150494-A0305-02-0078-63
將碳酸鉀(252mg，1.82mmol)加入到中間體B(300mg，0.61mmol)和中間體16-4(139mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應混合物在微波條件下加熱至90℃攪拌2小時。反應結束後，反應液倒入水中(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0~10：1)純化得到粗品，該粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：30-60%；柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物37(17.7mg，收率：5.1%)。MS m/z(ESI)：543.7[M+1]+。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.96(d,J=5.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.44(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=5.2Hz,1H),7.71(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.50(d,J=1.9Hz,2H),2.75-2.66(m,2H),2.46-2.35(m,2H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),2.03-1.90(m,2H)。
實施例18 化合物38的合成
Figure 111150494-A0305-02-0079-64
將碳酸鉀(405mg，3mmol)加入到化合物B(200mg，0.4mmol)和化合物33-4(400mg 3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應混合物加熱至90℃攪拌12小時。反應結束後，反應液倒入水中(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0-10：1)純化得到粗品，粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40-60%；柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物38(22mg，收率15%)。MS m/z(ESI)：558.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(d,J=5.3Hz,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.13(d,J=5.3Hz,1H),7.76(ddd,J=9.6,8.6,2.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.55(d,J=1.9Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),2.26(s,3H),2.16(s,3H),2.04- 1.89(m,6H)。
實施例19 化合物42的合成
Figure 111150494-A0305-02-0080-65
0℃下，將丙醯氯(13mg,0.14mmol)滴加到化合物41-5(35mg，0.068mmol)和三乙胺(21mg,0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反應混合物室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮去除溶劑，殘餘物加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：35-36%；柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物42(16.7mg，收率：42%)。MS m/z(ESI)：556.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.01-8.89(m,1H),8.85(s,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.43(d,J=1.7Hz,1H),8.35(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),7.80-7.72(m,1H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),5.53(d,J=1.8Hz,2H),4.60(dt,J=14.4,8.7Hz,2H),4.46-4.32(m,2H),4.26-4.14(m,1H),2.26-2.12(m,5H),2.07(d,J=1.7Hz,3H),1.10(dt,J=9.2,7.6Hz,3H)。
實施例20 化合物43的合成
Figure 111150494-A0305-02-0081-66
0℃下，異丁醯氯(25mg,0.23mmol)滴加到化合物41-5(60mg,0.12mmol)和三乙胺(36mg,0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物加水稀釋(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：25-70%；柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物43(16.7mg，收率：12.5%)。MS m/z(ESI)：580.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(dd,J=6.7,5.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.41(d,J=4.1Hz,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.81-7.72(m,1H),6.85(d,J=2.6Hz,1H),5.53(s,2H),4.68(t,J=8.6Hz,1H),4.60(dd,J=8.6,5.8Hz,1H),4.41(t,J=9.5Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.25-4.13(m,1H),2.60(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),2.20(d,J=1.8Hz,3H),2.07(d,J=2.0Hz,3H),1.11(dd,J=6.8,3.2Hz,3H),1.05(dd,J=14.0,6.8 3.2Hz,3H)。
實施例21 化合物44的合成
Figure 111150494-A0305-02-0082-67
第一步：化合物44-2的合成
將羥胺水溶液(0.5mL)加入到化合物44-1(200mg，1.0mmol)的乙醇溶液中，反應混合物加熱至80℃攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得化合物44-2(300mg，粗品)。MS m/z(ESI)：230.1[M+H]+。
第二步：化合物44-3的合成
將雷尼鎳(30mg)加入到化合物44-2(300mg，1.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中，反應混合物在氫氣環境下常壓攪拌12小時。反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮得化合物44-3(300mg，粗品)。MS m/z(ESI)：214.1[M+H]+。
第三步：化合物44-4的合成
將碳酸鉀(260mg，1.9mmol)加入到化合物44-3(200mg，0.93mmol)和化合物A(356mg,0.75mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物加熱至90℃並攪拌12小時。反應結束後，反應液加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併的有機 相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0~10：1)純化得到化合物44-4(90mg，收率：13%)。MS m/z(ESI)：525.0[M-100]+。
第四步：化合物44-5的合成
常溫下，將氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4M,2mL)加入到化合物44-4(70mg,0.11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物44-5(100mg，粗品)。MS m/z(ESI)：525.2[M+H]+。
第五步：化合物44的合成
常溫下，將醋酸酐(20mg,0.19mmol)加入到化合物44-5(70mg，0.13mmol)和三乙胺(27mg,0.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌2小時。反應完成後，反應液減壓濃縮，殘餘物加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，所得殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%三氟乙酸)；梯度：15-50%；柱溫：25℃；流速：20mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)得到化合物44(10mg，收率：12.6%)。MS m/z(ESI)：[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.91(d,J=5.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.49(dd,J=2.2,1.1Hz,1H),8.43-8.30(m,2H),7.80-7.71(m,1H),6.85(s,1H),5.54(s,2H),4.14-3.63(m,5H),2.56-2.30(m,2H),2.20(s,3H),2.08(dd,J=11.2,5.0Hz,6H)。
實施例22 化合物66、66-P1、66-P2、66-P3和66-P4的合成
Figure 111150494-A0305-02-0084-68
第一步：化合物66-2的合成
將化合物66-1(3g,23mmol)加入到氨的乙醇(150Ml)溶液中，反應混合物在90℃下攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物66-2(3g，收率：90%)。MS m/z(ESI)：130.3[M+1]+。
第二步：化合物66-3的合成
將對甲苯磺醯氯(5.3g,27.8mmol)加入到化合物66-2(3g,23.2mmol)和三乙胺(4.7g,46mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌5小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0~10：1)純化得到化合物66-3(5.2g，收率：71%)。MS m/z(ESI)：284.0[M+1]+。
第三步：化合物66-4的合成
將化合物66-3(5.78g,20.4mmol)和氰化鈉(2g,40.8mmol)的二甲基亞碸(40mL)溶液加熱至110℃並在該溫度下攪拌16小時。反應結束後，反應液加水(150mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0~10：1)純化得到化合物66-4(400mg，收率：13%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.30-3.21(m,2H),2.68(s,3H),2.64-2.51(m,2H),2.50-2.42(m,2H)。
第四步：化合物66-5的合成
將羥胺水溶液(1mL)加入到化合物66-4(400mg,2.89mmol)的乙醇(10mL)溶液中，反應混合物在75℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物66-5(350mg，收率：56%)。MS m/z(ESI)：172.1[M+1]+。
第五步：化合物66-6的合成
將雷尼鎳(1.2g,20mmol)加入到化合物66-5(350mg,2mmol)和乙酸(122mg,2mmol)的甲醇(15mL)溶液中，反應混合物在氫氣環境下室溫攪拌16小時。反應結束，反應液過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物66-6(300mg，收率：89%)。MS m/z(ESI)：156.2[M+1]+。
第六步：化合物66的合成
將碳酸鉀(232mg,1.68mmol)加入到化合物66-6(196mg,1.26mmol)和化合物A(200mg,0.42mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物在90℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇 =1：0~10：1)純化得到粗品化合物，粗品經超臨界流體掌性管柱層析(設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm，流動相：40% EtOH/CO2(NH4OH 0.2%)，總流速：40g/min)拆分得到化合物66-P1(16.3mg，收率6.8%)，化合物66-P2(7.4mg，收率3.1%)，化合物66-P3(14.7mg，收率6.1%)和化合物66-P4(8.2mg，收率3.4%)。
化合物66-P1：
MS m/z(ESI)：566.8[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=7.2min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(d,J=5.3Hz,2H),8.40-8.34(m,2H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),6.74(s,1H),5.42(d,J=1.8Hz,2H),3.69-3.59(m,1H),3.01(ddd,J=17.8,9.6,8.3Hz,1H),2.67-2.54(m,7H),2.08(s,3H),1.98(s,3H)。
化合物66-P2：
MS m/z(ESI)：566.8[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=7.9min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=5.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),7.81-7.72(m,1H),6.85(s,1H),5.53(d,J=1.8Hz,2H),3.91(dt,J=14.8,7.2Hz,1H),3.31-3.24(m,1H),2.75-2.58(m,7H),2.20(s,3H),2.09(s,3H)。
化合物66-P3：
MS m/z(ESI)：566.8[M+1]+。超臨界流體管柱層析 SFC：保留時間=8.56min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=5.3Hz,2H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),6.86(s,1H),5.54(d,J=1.9Hz,2H),3.82-3.72(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.73-2.58(m,7H),2.20(s,3H),2.10(s,3H)。
化合物66-P4：
MS m/z(ESI)：566.8[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=9.8min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(d,J=5.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),6.73(s,1H),5.41(d,J=1.8Hz,2H),3.86-3.73(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.65-2.55(m,7H),2.08(s,3H),1.97(s,3H)。
實施例23 化合物69的合成
Figure 111150494-A0305-02-0087-69
第一步：化合物69-2的合成
將羥胺水溶液(1mL)加入到化合物69-1(500mg,3.93mmol)的乙醇(10mL)溶液中，反應混合物在75℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物69-2(610mg，收率：82.3%)。 MS m/z(ESI)：161.1[M+1]+。
第二步：化合物69-3的合成
將雷尼鎳(670mg，11.42mmol)加入到化合物69-2(610mg,3.81mmol)的甲醇和乙酸(15mL/1mL)混合溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物69-3(500mg，粗品)。MS m/z(ESI)：145.1.[M+1]+。
第三步：化合物69-4的合成
將碳酸鉀(174mg,1.26mmol)加入到化合物69-3(182mg,1.26mmol)和化合物A(150mg,0.32mmol)的乙腈(5mL)溶液中，反應混合物在75℃下攪拌12小時。反應結束後，反應液加水(30mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮後，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)純化得到化合物69-4(100mg，收率：54%)。MS m/z(ESI)：555.7.[M+1]+。
第四步：化合物69的合成
將過硫酸氫鉀(331.6mg,0.54mmol)加入到化合物69-4(100mg,0.18mmol)的甲醇(5mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物加水(20mL)稀釋，用乙醚萃取(20mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~1/2)純化得到粗品化合物69，該粗品經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18；150×21.2mm，5μm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯 度：40-60%；柱溫：25℃；流速：20mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物69(40mg，收率：35.9%)。MS m/z(ESI)：587.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.07(ddd,J=10.0,9.0,2.4Hz,1H),6.79(s,1H),5.46(d,J=1.7Hz,2H),3.35-3.32(m,1H),3.27(ddd,J=9.5,3.8,1.7Hz,2H),3.09(dt,J=6.9,6.2Hz,2H),2.45-2.34(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.06(s,3H),1.93(s,3H)。
實施例24 化合物70、70-P1、70-P2、70-P3和70-P4的合成
Figure 111150494-A0305-02-0089-70
第一步：化合物70-2的合成
將硼氫化鈉(1.53g,40.4mmol)加入到化合物70-1(3.5g, 36.8mmol)的甲醇(150mL)溶液中，反應混合物在0℃下攪拌1小時。反應結束後，反應液加水(100mL)淬滅，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物70-2(3.4g，收率：76%)。
第二步：化合物70-3的合成
0℃下，將對甲苯磺醯氯(7.34g,38.5mmol)滴加到化合物70-2(3.4g,35mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.86g,7mmol)和三乙胺(4.25g,42mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌2小時。反應結束後，反應液用鹽酸(1M)淬滅，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~10/1)純化得到化合物70-3(5g，收率：54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),4.81-4.69(m,1H),2.74-2.59(m,3H),2.59-2.48(m,2H),2.46(s,3H)。
第三步：化合物70-4的合成
將硫代乙酸鉀(3.64g,31.8mmol)加入到化合物70-3(4g,15.91mmol)N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液中，反應混合物在80℃下攪拌2小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~3/1)純化得到化合物70-4(2g，收率：72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31-4.18(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.50-2.42(m,2H),2.31(s,3H)。
第四步：化合物70-5的合成
將碳酸鉀(890mg,6.44mmol)加入到化合物70-4(500mg,3.22mmol)的甲醇(10mL)溶液中，反應混合物在50℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液加水(10mL)稀釋，用1N鹽酸調pH=4，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~3/1)純化得到化合物70-5(600mg，收率：74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.81-3.73(m,2H),3.31-3.11(m,2H),2.83-2.62(m,4H),2.55-2.35(m,4H)。
第五步：化合物70-6的合成
將鹽酸(31.2mL,2M)加入到化合物70-5(700mg,3.12mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中，攪拌下加入鋅粉(2.04g,3.12mmol)，反應混合物在45℃下攪拌1小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，得到化合物70-6(320mg，收率：81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80-3.74(m,1H),3.22-3.30(m,1H),2.95-2.79(m,2H),2.45-2.30(m,2H),1.90(d,J=7.2Hz,1H)。
第六步：化合物70-7的合成
將碘甲烷(1.2g,8.5mmol)加入到化合物70-7(320mg,2.83mmol)和碳酸鉀(781mg,5.6mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液加水(10mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過 濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~4/1)純化得到化合物70-7(350mg，收率：87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.67-3.56(m,1H),3.36-3.24(m,1H),2.81-2.69(m,2H),2.40-2.29(m,2H),2.07(s,3H)。
第七步：化合物70-8的合成
將羥胺(649mg,19.65mmol)加入到化合物70-7(500mg,3.93mmol)的乙醇(10mL)溶液中，反應混合物在70℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物70-8(600mg，收率：66%)。MS m/z(ESI)：161.2[M+1]+。
第八步：化合物70-9的合成
將鋁鎳合金(2.650g,31.2mmol)加入到化合物70-8(500mg,3.12mmol)和乙酸(2mL)的甲醇(10mL)溶液中，反應混合物在氫氣環境下室溫攪拌16小時。反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物70-9(500mg，收率：77%)。MS m/z(ESI)：145.2[M+1]+。
第九步：化合物70-10的合成
將化合物70-9(455mg,3.15mmol)加入到化合物A(500mg,1.05mmol)和碳酸鉀(436mg,3.15mmol)的於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，反應混合物在90℃下攪拌12小時。反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~5/4)純化得到化合物70-10(350mg，收率：50%)。MS m/z(ESI)：555.8[M+1]+。
第十步：化合物70的合成
將過硫酸氫鉀(1127mg,1.83mmol)加入到化合物70-10(340mg,0.61mmol)的甲醇(20mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌12小時，反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)純化得到化合物70，化合物70經超臨界流體掌性管柱層析(設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm，流動相：40% EtOH/CO2(NH4OH 0.2%)，總流速：40g/min)拆分得到化合物70-P1(16.5mg，收率4.6%)，化合物70-P2(6.3mg，收率1.7%)，化合物70-P3(23.0mg，收率6.4%)和化合物70-P4(6.9mg，收率1.9%)。
化合物70-P1：
MS m/z(ESI)：587.7[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=7.59min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87-8.79(m,2H),8.44(s,2H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),6.81(s,1H),5.49(s,2H),4.09-3.98(m,1H),3.90-3.79(m,1H),2.99(dt,J=12.6,9.4Hz,1H),2.92-2.81(m,4H),2.78-2.66(m,2H),2.15(s,3H),2.06(d,J=0.4Hz,3H)。
化合物70-P2：
MS m/z(ESI)：587.7[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=7.96min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90-8.78(m,2H),8.47-8.39(m,2H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),6.80(s,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),4.13-3.91(m,2H),2.96-2.88(m,5H),2.88-2.78(m,2H),2.15(s,3H),2.05 (s,3H)。
化合物70-P3：
MS m/z(ESI)：587.7[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=9.71min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.87-8.77(m,2H),8.44(d,J=2.7Hz,2H),8.25(d,J=5.3Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),6.80(d,J=0.7Hz,1H),5.49(d,J=1.9Hz,2H),4.07-3.95(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,4H),2.77-2.66(m,2H),2.15(s,3H),2.05(d,J=0.5Hz,3H)。
化合物70-P4：
MS m/z(ESI)：587.7[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=10.98min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(d,J=5.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.48-8.38(m,2H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),6.80(s,1H),5.49(d,J=1.8Hz,2H),4.12-3.90(m,2H),2.99-2.78(m,7H),2.15(s,3H),2.04(s,3H)。
實施例25 化合物76的合成
Figure 111150494-A0305-02-0095-71
第一步：化合物76-2的合成
將氯化亞碸(813g,6.8mmol)加入到化合物76-1(800mg,4.6mmol)的乙醇(20mL)溶液中，反應混合物在60℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅，減壓濃縮除去乙醇，殘餘物加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併的有機相減壓濃縮得到化合物76-2(900mg，粗品)。MS m/z(ESI)：204.1[M+H]+。
第二步：化合物76-3的合成
將硼氫化鈉(334mg，8.8mmol)加到化合物76-2(900mg，4.4mmol)的乙醇(20mL)溶液中，反應混合物在25℃下攪拌12小時。反應結束後，反應液加入飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅，減壓濃縮除去乙醇，殘餘物加入(20mL)水稀釋，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相減壓濃縮得到化合物76-3(600mg，粗品)。MS m/z(ESI)：162.1[M+H]+。
第三步：化合物76-4的合成
向化合物76-3(100mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10mL) 溶液中滴入2滴的N，N-二甲基甲醯胺後，再加入0.1mL的氯化亞碸溶液，反應混合物室溫攪拌2小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物76-4(100mg，粗品)。
第四步：化合物76-5的合成
將化合物A-4(143mg，0.55mmol)加入到化合物76-4(100mg，0.55mmol)和碳酸鉀(154mg，1.11mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，反應混合物在65℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~2/1)純化得到化合物76-5(100mg，收率：45%)。MS m/z(ESI)：402.0[M+H]+。
第五步：化合物76-6的合成
將N-氯代丁二醯亞胺(50mg，0.37mmol)加入到化合物76-5(100mg，0.25mmol)的異丙醇(10mL)溶液中，反應液在60℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~5/1)純化得到化合物76-6(100mg，收率：92%)。MS m/z(ESI)：435.9[M+H]+。
第六步：化合物76-7的合成
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(55mg,0.46mmol)加入到化合物76-6(100mg,0.23mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物在100℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~5/1)純化得到化合物76-7(80 mg，收率：71%)。MS m/z(ESI)：491.0[M+H]+。
第七步：化合物76的合成
將四氫吡喃-4-甲脒(42mg,0.33mmol)加入到化合物76-7(80mg,0.16mmol)和碳酸鉀(68mg,0.49mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物在90℃下攪拌16小時。反應結束後，反應液加水(50mL)稀釋，二氯甲烷萃取(30mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經高壓液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5um；流動項：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40-70%，柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物76(13.4mg，收率：14.7%)。MS m/z(ESI)：556.1 558.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82(d,J=3.9Hz,1H),8.74(s,1H),8.48(d,J=1.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J=3.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.43(s,2H),4.11(dd,J=12.5,6.0Hz,2H),3.58(t,J=10.8Hz,2H),3.19(t,J=10.6Hz,1H),2.20(s,3H),2.13-2.07(m,2H),2.01-1.96(m,5H)。
實施例26 化合物77的合成
Figure 111150494-A0305-02-0098-72
第一步：化合物77-2的合成
將二氯亞碸(813mg，6.83mmol)緩慢滴入化合物77-1(800mg，4.56mmol)的乙醇(15mL)溶液中，反應混合物在60℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物77-2(910mg，粗品)。MS m/z(ESI)：203.9[M+H]+。
第二步：化合物77-3的合成
將硼氫化鈉(353.07mg，9.3mmol)分批加入化合物77-2(910mg，4.6mmol)的乙醇(15mL)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物77-3(700mg，粗品)。MS m/z(ESI)：162.0[M+H]+。
第三步：化合物77-4的合成
向化合物77-3(120mg，0.74mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴入2滴N，N-二甲基甲醯胺後，再加入0.5mL的氯化亞碸溶液，反應混合物室溫攪拌2小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物 77-4(60mg，粗品)。MS m/z(ESI)：180.7[M+H]+。
第四步：化合物77-5的合成
將化合物A-4(110mg，0.42mmol)加入到化合物77-4(76mg，0.42mmol)和碳酸鉀(117mg，0.85mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，反應混合物在60℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物77-5(80mg，收率42%)。MS m/z(ESI)：401.9[M+H]+。
第五步：化合物77-6的合成
將N-氯代丁二醯亞胺(26mg，0.19mmol)加入到化合物77-5(80mg，0.91mmol)的異丙醇(15mL)溶液中，反應液混合物在60℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0/1~1/0)純化得到化合物77-6(80mg，收率：73%)。MS m/z(ESI)：437.0[M+H]+。
第六步：化合物77-7的合成
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(87mg,0.73mmol)加入到化合物77-6(80mg,0.18mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物在100℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~50/1)純化得到化合物77-7(35mg，收率：34%)。MS m/z(ESI)：491.0[M+H]+。
第七步：化合物77的合成
將四氫吡喃-4-甲脒(18mg,0.14mmol)加入到化合物77-7(35mg,0.07mmol)和碳酸鉀(29mg,0.21mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物在90℃下攪拌12小時。反應結束後，反應液加水(50mL)稀釋，二氯甲烷萃取(30mL×3)。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相製備管柱層析(管柱層析柱：Gemini-C18，150×21.2mm，5um；流動項：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40-70%，柱溫：25℃；流速：14mL/min；波長：214nm；柱壓：80bar)純化得到化合物77(6.6mg，收率：14.2%)。MS m/z(ESI)：556.0 558.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(d,J=5.3Hz,1H),8.84(s,1H),8.55(d,J=2.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),7.97(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.81(s,1H),5.58(s,2H),4.12-4.03(m,2H),3.62(dd,J=17.8,6.6Hz,2H),3.27-3.14(m,1H),2.20(s,3H),2.09-1.96(m,7H)。
實施例27 化合物78、78-P1和78-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0101-73
第一步：化合物78-1的合成
將化合物69-3(878mg,6.09mmol)加入到化合物B(500mg,1.01mmol)和碳酸鉀(981mg,7.10mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反應混合物在75℃下攪拌12小時。反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~20/1)純化得到化合物78-1(100mg，收率：16%)。MS m/z(ESI)：574.0[M+1]+。
第二步：化合物78的合成
將過硫酸氫鉀(546mg,0.89mmol)加入到化合物78-1(170mg,0.30mmol)的甲醇(10mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌16小時，反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)純化得到化合物78，化合物78經超臨界流體掌性管柱層析(設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm，流動相：40% EtOH/CO2(NH4OH 0.2%)，總流速：40g/min)拆分得到化合物78-P1(15.6mg，收率8.26%)和化合物 78-P2(19.0mg，收率10%)。
化合物78-P1：
MS m/z(ESI)：606.0[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留时间=4.58min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89-8.84(m,1H),8.66-8.59(m,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),6.58(d,J=0.6Hz,1H),5.41(d,J=2.0Hz,2H),3.30-3.19(m,1H),3.15-3.04(m,4H),2.41(dd,J=12.0,5.9Hz,4H),2.15(d,J=0.4Hz,3H),1.99(s,3H)。
化合物78-P2：
MS m/z(ESI)：606.0[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留时间=6.39min，UV=214nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H),7.95(d,J=5.2Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),6.58(d,J=0.5Hz,1H),5.41(d,J=2.0Hz,2H),3.30-3.20(m,1H),3.16-3.04(m,4H),2.41(dd,J=12.0,5.9Hz,4H),2.15(s,3H),1.99(s,3H)。
實施例28 化合物82、82-P1和82-P2的合成
Figure 111150494-A0305-02-0103-74
第一步：化合物82-2的合成
將甲胺(2.38g,35.2mmol)加入到化合物82-1(3g,17.6mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(6.75g,35.2mmol)、1-羥基苯並三唑(4.76g,35.2mmol)和三乙胺(5.34g,52.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌12小時。反應結束後，反應液加水(150mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0~5/2)純化得到化合物82-2(1.1g，收率：30%)。MS m/z(ESI)：184.1[M+1]+。
第二步：化合物82-3的合成
將化合物82-2(1.1g,6mmol)加入到氨的乙醇溶液(8.6mL,60mmol)中，反應混合物置於封管內，加熱至90℃並在該溫度下攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物82-3(1g，收率：90%)。MS m/z(ESI)：168.9[M+1]+。
第三步：化合物82-4的合成
將三氟乙酸酐(1.86g,8.8mmol)加入到化合物82-3(1g,5.9mmol)和三乙胺(3g,29.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌2小時。反應結束後，反應液加水(50mL)稀釋，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥並過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)純化得到化合物82-4(280mg，收率：28%)。MS m/z(ESI)：150.9[M+1]+。
第四步：化合物82-5的合成
將羥胺的水溶液(2mL,3.73mmol)加入到化合物82-4(280mg,1.86mmol)的乙醇(10mL)溶液中，反應混合物在75℃下攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮得到化合物82-5(300mg，收率：79%)。MS m/z(ESI)：184.0[M+1]+。
第五步：化合物82-6的合成
將雷尼鎳(14mg,0.24mmol)加入到化合物82-5(300mg,1.6mmol)和乙酸(1mL)的甲醇(10mL)溶液中，反應混合物在氫氣環境下室溫攪拌12小時。反應結束，反應液過濾，過濾液減壓濃縮得到化合物82-6(300mg，收率：98%)。MS m/z(ESI)：168.2[M+1]+。
第六步：化合物82的合成
將化合物82-6(300mg,0.6mmol)加入到化合物A(211mg,1.2mmol)和碳酸鉀(175mg,1.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，反應混合物在90℃下攪拌12小時，反應結束後，反應液過濾，過濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)純化得到化合物82，化合物82再經超臨界流體掌性管柱層析(設備：SFC Thar prep 80，柱子：CHIRALPAK AD-H 250mm*20mm，5μm，流動相：40% EtOH/CO2(NH4OH 0.2%)，總流速：40g/min)拆分得到化合物82-P1(35.2mg，收率9.61%)和化合物82-P2(36.6mg，收率10.61%)。
化合物82-P1：
MS m/z(ESI)：578.8[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=2.37min，UV=254nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.89-8.83(m,2H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.39-8.31(m,2H),7.79-7.71(m,1H),6.85(s,1H),5.54(d,J=1.8Hz,2H),2.77(s,3H),2.43(d,J=12.0Hz,6H),2.19(s,3H),2.08(s,3H)。
化合物82-P2：
MS m/z(ESI)：578.8[M+1]+。超臨界流體管柱層析SFC：保留時間=7.9min，UV=254nm。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88-8.84(m,2H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.38-8.32(m,2H),7.79-7.71(m,1H),6.85(s,1H),5.53(d,J=1.8Hz,2H),2.77(s,3H),2.45(s,6H),2.19(s,3H),2.08(s,3H)。
根據上述實施例1-28的方法，製備如下化合物：
Figure 111150494-A0305-02-0105-75
Figure 111150494-A0305-02-0106-76
Figure 111150494-A0305-02-0107-77
Figure 111150494-A0305-02-0108-78
Figure 111150494-A0305-02-0109-79
Figure 111150494-A0305-02-0110-80
Figure 111150494-A0305-02-0111-81
Figure 111150494-A0305-02-0112-82
Figure 111150494-A0305-02-0113-83
化合物C：
Figure 111150494-A0305-02-0113-84
，參照WO2021195475A1實施例1的方法製備得到。
生物學評價
測試例1. p38 MAPK/MK2體外活性的測定
化合物對p38 MAPK/MK2的抑制作用採用Z-LYTE激酶檢測試劑盒(Thermo,PV3177)進行檢測。DMSO溶解受試化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始濃度為10μm，1% DMSO,5倍倍比稀釋，8個濃度，雙複孔；50mM HEPES pH 7.5，10mM mgCl2， 0.01% Brij-35，1mM EGTA作為反應緩衝液用來配置2x active p38a/inactive MK2/Ser/Thr 4混合液，最終10μL的反應體系在384孔板(Corning,4514)中進行，含有500ng/mL inactive MK2(abcam,79910)，8ng/mL active p38a(Carna,04-152)，2μm Ser/Thr 4；20℃反應1小時後，每孔加入稀釋2048倍後的Development Reagent A，室溫孵育1小時後加入5μL終止緩衝溶液終止反應，酶標儀檢測(Ex.400nm,Em.445nm；Ex.400nm,Em.520nm)。用GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC50。結果如表1所示。
Figure 111150494-A0305-02-0114-85
Figure 111150494-A0305-02-0115-86
從表1可知，本發明的化合物對p38 MAPK/MK2具有良好的抑制活性。
測試例2. p38 MAPK/MK5體外活性測定
化合物對p38 MAPK/MK5的抑制作用採用Z-LYTE激酶檢測試劑盒(Thermo,PV3177)進行檢測。DMSO溶解受試化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始濃度為10μm，1% DMSO,5倍倍比稀釋，8個濃度，雙複孔；50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，0.01% Brij-35，1mM EGTA作為反應緩衝液用來配置2x active p38a/inactive MK5/Ser/Thr 4混合液，最終10μL的反應體系在384孔板(Corning,4514)中進行，含有10μg/mL inactive MK5(abcam,217826)，1ng/mL active p38a(Carna,04-152)，2μm Ser/Thr 4；20℃反應4小時後，每孔加入稀釋2048倍後的Development Reagent A， 室溫孵育1小時後加入5μL終止緩衝溶液終止反應，酶標儀檢測(Ex.400nm,Em.445nm；Ex.400nm,Em.520nm)。用GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC50。結果如表2所示。
Figure 111150494-A0305-02-0116-87
從表2可知，本發明的化合物對p38 MAPK/MK5抑制活性均大於0.6μm。這進一步說明本發明的化合物對p38 MAPK/MK2具有良好的選擇性。
測試例3. p38 MAPK/ATF2體外活性的測定
化合物對p38a催化ATF2的抑制作用採用HTRF方法進行 檢測。DMSO溶解受試化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始濃度為10μm，0.25% DMSO，5倍倍比稀釋，8個濃度，雙複孔；40mM Tris pH 7.5，20mM MgCl2，0.1mg/mL BSA,50μm DTT作為反應緩衝液用來配置3.5 x p38a(MAPK14,Carna Biosciences,04-152)蛋白工作液、3.5 x Human ATF2 Protein(Sino Biological,11599-H20B)工作液和3.5 x ATP工作液，10mM的EDTA用來終止反應，最終14μL的反應體系在96孔板(cisbio，66PL96025)中進行，含有0.29ng/μL p38a,0.29μm Human ATF2 Protein；25μm ATP。20℃反應35min後，每孔加入預先配置好的抗體溶液(cibio,63ADK015PEG,Phospho-ATF2 Eu Cryptate antibody,Phospho-ATF2 d2 antibody，用Detection buffer稀釋40倍)室溫孵育過夜，酶標儀檢測(HTRF compatible reader)。用GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線，並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC50。結果如表3所示。
Figure 111150494-A0305-02-0117-88
Figure 111150494-A0305-02-0118-89
從表3可知，本發明的化合物對p38 MAPK/ATF2抑制活性均大於0.8μm。這進一步說明本發明的化合物對p38 MAPK/MK2具有良好的選擇性。
測試例4. 對人PBMC細胞上清TNF-α體外活性測定
化合物對人PBMC細胞上清TNF-α的抑制作用實驗方案用Elisa檢測試劑盒(碧雲天，PI518)進行檢測。DMSO溶解受試化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始濃度為2μm，5倍倍比稀釋，6個濃度，細胞鋪板雙複孔，Elisa檢測為單孔，DMSO終濃度為0.4%，也可根據化合物篩選的實際情況，變更化合物起始濃度、倍比稀釋倍數、梯度濃度數量和複孔數。
新鮮人外周血單個核細胞(PBMC)(賽笠生物)以2*10^5的數量鋪在96孔板(Corning,3599)中，每孔含有100μL的RPMI-1640(Gibco#A1049101)+10% FBS(Gibco,10099141C),37℃，5% CO2過夜培養；待測化合物以25μL/孔的體積加入96孔培養板中，1h後，加入5μL的LPS，使其終濃度為100ng/mL，陰性對照孔不加LPS及化合物，陽性對照孔中不加化合物，37℃，5% CO2繼續培養24h後，500rcf離心8min收集細胞培養上清，按照Elisaa試劑盒中操作手冊進行操作，檢測TNF-α的濃度。用GraphPad Prism 8軟體擬合濃度-效應曲線， 並計算50%抑制效果的化合物濃度，即IC50。結果如表4所示。
Figure 111150494-A0305-02-0119-90
從表4可知，本發明的化合物對人PBMC細胞的TNF-α具有良好的抑制作用。
測試例5. 體外CYP酶抑制評價
本實驗採用雞尾酒法進行待測化合物對CYP酶的1A2，2B6,2C8，2C19,2C9,2D6和3A4亞型酶活性抑制研究，測得待測化合 物對幾種CYP酶亞型活性的IC50值。對照化合物為：氟伏沙明Fluvoxamine(1A2)、酮康唑Ketoconazole(2B6)、孟魯司特鈉Montelukast(2C8)、反苯環丙胺Tranylcypromine(2C19)、磺胺苯吡唑Sulfaphenazole(2C9)、奎尼丁Quinindium(2D6)和酮康唑Ketoconazole(3A4/5)；所用CYP酶探針受質為：非那西丁Phenacetin(1A2)、安非他酮Bupropion(2B6)、阿莫地奎Amodiaquine(2C8)、美芬諾酮Mephenytoin(2C19)、雙氯芬酸鈉Diclofenac(2C9)、右美沙芬Dextromethorphan(2D6)和睾酮Testosterone(3A4/5)。PBS Buffer為50mM的K2HPO4緩衝液。待測化合物濃度分別為50μm，12.5μm，3.125μm，0.781μm，0.195μm，0.0488μm。將相應探針受質和微粒體加入PBS中，混合均勻，隨後分別在對應反應體系中加入對照化合物/待測化合物/DMSO溶液，37℃水浴預孵育5min，加入10mM NADPH溶液，置於37℃水浴反應10min，加入內標乙腈溶液終止反應。4000rpm離心，取上清溶液加入等體積的純水混合均勻，LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分別分析各探針受質反應生成物的量，並利用測得的產物生成量用GraphPad Prism 5進行IC50的計算。結果見表5：
Figure 111150494-A0305-02-0120-91
從表5可知，本發明化合物10-P1和63-P1對體外CYP酶無抑制作用。
測試例6. 體外時間依賴性CYP3A4酶抑制評價
本實驗通過待測化合物與微粒體反應體系預反應和沒有預反應的實驗條件下，比較在上述兩個條件下，待測化合物對CYP3A4/5亞型酶活性抑制的IC50值變化情況，並計算出相應的IC50 shift值。對照化合物為：Verapamil(CYP3A4/5)，探針受質為：睾酮Testosterone(CYP3A4/5)。PBS Buffer為50mM的K2HPO4緩衝液。待測化合物濃度分別為50μm、10μm，2μm，0.4μm，0.08μm，0.016μm。探針受質與PBS溶液預先配製成受質溶液(1990μL的PBS+10μL受質)。將微粒體加入PBS中，沒有預反應組樣品在37℃水浴預孵育30min後，在相應反應體系中加入對照化合物/待測化合物/DMSO溶液、10mM NADPH溶液和探針受質溶液，置於37℃水浴反應10min，加入內標乙腈溶液終止反應；預反應組樣品相應體系中加入對照化合物/待測化合物/DMSO溶液、10mM NADPH溶液，混合均勻，置於37℃水浴反應30min，接著加入探針受質溶液，置於37℃水浴反應10min，加入內標乙腈溶液終止反應。4000rpm離心後，取上清溶液加入等體積的純水混合均勻，LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分別分析各探針受質反應生成物的量，並利用測得的產物生成量用GraphPad Prism 5進行IC50的計算。結果見表6：表6
Figure 111150494-A0305-02-0122-92
從表6可知，本發明化合物10-P1和63-P1沒有時間依賴性CYP3A4酶抑制作用。
測試例7. 體外肝微粒體穩定性評價
本實驗所用對照化合物為：Ketanserin，微粒體在實驗體系中的終濃度為0.5mg/mL。PBS Buffer為50mM的K2HPO4緩衝液。待測化合物濃度為1μm。將微粒體加入PBS中，分別在對應的反應體系中加入對照化合物/待測化合物，混合均勻後，置於37℃水浴預孵育5min，加入20mM的NADPH溶液，在37℃水浴條件下，啟動反應(對於No NADPH樣品，用同等體積PBS溶液替代20mM的NADPH溶液)。分別在反應時間點0min，10min，30min，60min和90min時，每個反應體系各取出30μL的反應樣品(對於No NADPH樣品，在反應時間點0min，90min分別取樣)，立刻加入300μL的內標乙腈溶液終止反應。4000rpm離心後，取上清溶液加入等體積的純水混合均勻，LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)分別檢測每個時間點樣品中化合物量並計算出T1/2。結果見表7：
Figure 111150494-A0305-02-0122-93
Figure 111150494-A0305-02-0123-94
從表7可知，本發明化合物10-P1具有良好的體外肝微粒體穩定性(人/小鼠/大鼠)。
測試例8. 小鼠體內藥代動力學評價
稱取化合物溶於DMAC：Solutol：PBS=1：1：8的混合溶劑中，小鼠靜脈/灌胃後，於0.083、0.25、0.5、1、2、4、7和24小時採集全血30μL，使用EDTA-K2抗凝後，立即在4℃下，4000rpm離心5min，取上清，樣品凍存於-80℃冰箱。血漿樣品的處理：經含內標的CH3CN沉澱劑沉澱後，12700rpm離心10min，取上清進LC-MS/MS(AB Triple Quard 5500)進行分析，獲得血藥濃度，並通過Winnolin 8.1版本的非房室模型進行參數計算。結果見表8：
Figure 111150494-A0305-02-0123-95
Figure 111150494-A0305-02-0124-96
從表8可知，在所給藥的濃度劑量和檢測時間範圍內，本發明化合物10-P1和化合物63-P1均具有良好的暴露量、體內清除率和生物利用度。在靜脈注射給藥中，化合物10-P1的體內清除率CL為1241.95mL/hr/kg，顯著優於化合物C的體內清除率CL(2313.22mL/hr/kg)；在灌胃給藥中，化合物10-P1的血藥暴露量為2120.68hr*ng/mL，比化合物C的血藥暴露量提高了一倍；化合物63-P1的體內清除率CL為1492.93mL/hr/kg，顯著優於比化合物C的體內清除率CL(2313.22mL/hr/kg)；在灌胃給藥中，化合物63-P1的血藥暴露量為2596.40hr*ng/mL，比化合物C的血藥暴露量提高了一倍。因此，這表明本發明化合物具有良好的體內藥代動力學性質，並顯著優於對照化合物C。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。

Claims (18)

  1. 一種如式I所示的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 111150494-A0305-02-0125-97
     其中，W為CH或N；m為0-5的整數；n為0-3的整數；環A為C3-20環烷基、3-20員的雜環基，環A中的碳原子與母核連接，所述3-20員雜環基中含有1個、2個或更多個O、N或S原子；R1選自H、鹵素、CN和C1-6烷基；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3選自H、C1-10烷基和C3-20環烷基；R4選自H、鹵素和C1-10烷基；R5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b；R6選自H、鹵素和甲基； R7分別獨立地選自H、鹵素、未取代或被Ra取代的C1-10烷基和C3-20環烷基；Ra選自鹵素、C3-20環烷基；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、2、3、4或5個Rb取代的C6-14芳基-C1-10烷基、5-14員雜芳基-C1-10烷基、C6-14芳基和5-14員雜芳基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基和C1-10烷氧基；R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-6烷基和C3-20環烷基；條件是R5選自OH時，所述環A不為
    Figure 111150494-A0305-02-0126-98
    ；且所述式I所示的化合物不為以下結構：
    Figure 111150494-A0305-02-0126-99
  2. 如請求項1所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，W為CH或N；m為0-5的整數；n為0-3的整數；環A為C3-20環烷基、3-20員的雜環基，環A中的碳原子與母核連接，所述3-20員雜環基中含有1個、2個或更多個O、N或S原子； R1選自H、鹵素、CN和C1-6烷基；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3選自H、C1-10烷基和C3-20環烷基；R4選自H、鹵素和C1-10烷基；R5分別獨立地選自H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b；R6選自H、鹵素和甲基；R7分別獨立地選自H、鹵素、C1-10烷基和C3-20環烷基；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自C6-14芳基-C1-10烷基、5-14員雜芳基-C1-10烷基、C6-14芳基和5-14員雜芳基；其中，C6-14芳基、5-14員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-10烷基、C1-10烷基和C1-6烷氧基取代；R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-6烷基和C3-20環烷基。
  3. 如請求項1所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，W為CH或N；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3；環A為C3-9環烷基、3-9員的雜環基，環A中的碳原子與母核連接，所述3-9員雜環基中含有1個、2個或更多個O、N或S原子； R1為鹵素；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83和-C(O)NHR84；R3為C1-3烷基或C3-6環烷基；R4為C1-3烷基；R5分別獨立地選自鹵素、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)NR91aR91b、-S(O)2R92和-S(O)2NR93aR93b；R6選自H、鹵素和甲基；R7分別獨立地選自H、鹵素和C1-3烷基；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自C6-8芳基-C1-3烷基、5-6員雜芳基-C1-3烷基、C6-14芳基和5-14員雜芳基；其中，C6-14芳基、5-14員雜芳基無取代或任選被1、2、3、4或5個彼此獨立地選自鹵素、鹵代C1-3烷基、C1-3烷基和C1-3烷氧基取代；R91a、R91b、R92、R93a、R93b相同或不同，彼此獨立地選自H、C1-3烷基和C3-6環烷基。
  4. 如請求項1所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，W為CH或N；m為0、1、2或3；n為0或1；環A選自哌啶基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.5] 壬烷基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、2-氮雜螺[3.5]壬烷基、氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、硫雜環丁烷基、四氫-2H-噻喃基；R1選自Cl、Br；R2選自-OR81、-NH-C(O)R82、-NHR83、-C(O)NHR84；R3選自甲基、環丙基；R4選自甲基；R5分別獨立地選自F、-OH、甲基、甲氧基、側氧基(=O)、-C(O)C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2-環丙烷；R6選自H、F、Cl；R7選自H；R81、R82、R83、R84相同或不同，彼此獨立地選自無取代或任選被1、2或3個Rb取代的苯基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯基、吡啶基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl、CF3。
  5. 如請求項1所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述環A選自以下結構：
    Figure 111150494-A0305-02-0129-100
  6. 如請求項1所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5和環A形成的結構選自：
    Figure 111150494-A0305-02-0130-101
  7. 如請求項1至6任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，式I所示化合物具有式I a或I b所示的結構：
    Figure 111150494-A0305-02-0131-102
     其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、W、m、n具有請求項1至6任一項所述的定義。
  8. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，式I具有式Ⅱ所示的結構：
    Figure 111150494-A0305-02-0131-103
     其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、W、m、n和環A彼此獨立地具有請求項1-6任一項所述的定義； R10選自H、鹵素、未取代或任選被1個、2個或更多個鹵素、OH、NH2取代的下列基團：C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵代C1-10烷基、鹵代C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10烯基氧基、C2-10炔基、C2-10炔基氧基；每個R11相同或不同，彼此獨立地選自H、鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-10烷基；p為0-4的整數。
  9. 如請求項8所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，R10選自H、甲基；p為0、1或2；每個R11相同或不同，彼此獨立地選自F、Cl、CF3。
  10. 如請求項8所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，式I I所示化合物具有式I Ia或I Ib所示的結構：
    Figure 111150494-A0305-02-0132-104
     其中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、A、W、m、n、p具有上述或請求項8所述的定義。
  11. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物具有以下結構：
    Figure 111150494-A0305-02-0133-105
    Figure 111150494-A0305-02-0134-106
    Figure 111150494-A0305-02-0135-107
    Figure 111150494-A0305-02-0136-108
    Figure 111150494-A0305-02-0137-109
    Figure 111150494-A0305-02-0138-110
    Figure 111150494-A0305-02-0139-111
    Figure 111150494-A0305-02-0140-112
     其中，化合物10和63結構式中的*表示該處存在順反結構，且*處為順式或反式的一種。
  12. 如請求項1至6中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽，其中，式I所示化合物具有以下結構：
    Figure 111150494-A0305-02-0141-113
    Figure 111150494-A0305-02-0142-114
     其中，化合物10-P1或10-P2和63-P1或63-P2結構式中的*表示該處存在順反結構，且*處為順式或反式的一種。
  13. 一種如請求項1至12中任一項所述化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：方案一：化合物a1與化合物a2發生偶聯反應得到式I化合物反應式如下：
    Figure 111150494-A0305-02-0143-115
     其中，Y為Cl或Br；W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n和環A彼此獨立地具有請求項1-12任一項所述定義；方案二：當W為N，R7為H時，化合物b1與化合物b2反應得到式I化合物反應式如下：
    Figure 111150494-A0305-02-0143-116
     其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、p和環A彼此獨立地具有請求項1-12任一項所述的定義；當R5為OH時，化合物b2中的OH被矽保護基保護，所述矽保護基為第三丁基二苯基矽基；所述矽保護基在所述反應中會脫除，得到脫保護的OH。
  14. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的如請求項1至12中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽中的至少一種，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
  15. 一種如請求項1至12中任一項所述的化合物、其消旋體、立體異構物、互變異構物或其藥學上可接受的鹽中的至少一種或如請求項14中所述的藥物組合物在製備治療MK2抑制劑或p38 MAPK/MK2抑制劑有關的疾病的藥物中的用途。
  16. 如請求項15所述的用途，其中，所述藥物為MK2抑制劑或p38 MAPK/MK2通路調節劑。
  17. 如請求項15所述的用途，其中，所述疾病為自體免疫疾病和炎症性疾病；骨骼疾病；代謝疾病；神經和神經退化性疾病；癌症；心血管疾病；過敏症和哮喘；阿爾茨海默氏病和激素相關疾病。
  18. 如請求項17所述的用途，其中，所述炎症性疾病為類風濕性關節炎、發膿性汗腺炎、銀屑病、炎症性腸病、特發性皮炎、系統性紅斑狼瘡；所述神經和神經退化性疾病為神經退化性疾病。
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