TWI859118B - 測定對胃癌之西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）敏感性的系統及方法 - Google Patents
測定對胃癌之西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）敏感性的系統及方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI859118B TWI859118B TW107110723A TW107110723A TWI859118B TW I859118 B TWI859118 B TW I859118B TW 107110723 A TW107110723 A TW 107110723A TW 107110723 A TW107110723 A TW 107110723A TW I859118 B TWI859118 B TW I859118B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cells
- cancer
- biomarkers
- cetuximab
- rna
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 title claims description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 59
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 58
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 47
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 38
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 21
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 21
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 18
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 16
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 claims description 13
- 101000986836 Homo sapiens P2Y purinoceptor 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000692109 Homo sapiens Syndecan-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100028045 P2Y purinoceptor 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100026087 Syndecan-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 238000012706 support-vector machine Methods 0.000 claims description 9
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 8
- 101000578859 Homo sapiens MAP6 domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 102100028423 MAP6 domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 59
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 20
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 15
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 13
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 13
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- 238000003491 array Methods 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 6
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- -1 phosphoramidite triester Chemical class 0.000 description 4
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 3
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003737 chromaffin cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000003196 serial analysis of gene expression Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- 102100040685 14-3-3 protein zeta/delta Human genes 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- AQQSXKSWTNWXKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenanthro[9,10-d]imidazol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NC2=C(N1CC(=O)O)C1=CC=CC=C1C=1C=CC=CC=12 AQQSXKSWTNWXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150033839 4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026357 40S ribosomal protein S13 Human genes 0.000 description 1
- 102100037513 40S ribosomal protein S23 Human genes 0.000 description 1
- 102100033409 40S ribosomal protein S3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040881 60S acidic ribosomal protein P0 Human genes 0.000 description 1
- 102100022289 60S ribosomal protein L13a Human genes 0.000 description 1
- 102100022890 ATP synthase subunit beta, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023388 ATP-dependent RNA helicase DHX15 Human genes 0.000 description 1
- 102100021636 Actin-related protein 2/3 complex subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023973 Bax inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100035337 Bone marrow proteoglycan Human genes 0.000 description 1
- 101710134771 Bone marrow proteoglycan Proteins 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100021390 C-terminal-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700015925 CELF1 Proteins 0.000 description 1
- 101150107790 CELF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033676 CUGBP Elav-like family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029758 Cadherin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100026127 Clathrin heavy chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034467 Clathrin light chain A Human genes 0.000 description 1
- 102100030972 Coatomer subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102100023580 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038417 Cytoplasmic FMR1-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033212 DAZ-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241001669680 Dormitator maculatus Species 0.000 description 1
- 102100030801 Elongation factor 1-alpha 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100023513 Flotillin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100032510 Heat shock protein HSP 90-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100033994 Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins C1/C2 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000964898 Homo sapiens 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 101000718313 Homo sapiens 40S ribosomal protein S13 Proteins 0.000 description 1
- 101001097953 Homo sapiens 40S ribosomal protein S23 Proteins 0.000 description 1
- 101000656561 Homo sapiens 40S ribosomal protein S3 Proteins 0.000 description 1
- 101000673456 Homo sapiens 60S acidic ribosomal protein P0 Proteins 0.000 description 1
- 101000681240 Homo sapiens 60S ribosomal protein L13a Proteins 0.000 description 1
- 101000903027 Homo sapiens ATP synthase subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000907886 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DHX15 Proteins 0.000 description 1
- 101000754220 Homo sapiens Actin-related protein 2/3 complex subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000903937 Homo sapiens Bax inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101000934858 Homo sapiens Breast cancer type 2 susceptibility protein Proteins 0.000 description 1
- 101000794580 Homo sapiens Cadherin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000912851 Homo sapiens Clathrin heavy chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000710244 Homo sapiens Clathrin light chain A Proteins 0.000 description 1
- 101000919970 Homo sapiens Coatomer subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000905743 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000956872 Homo sapiens Cytoplasmic FMR1-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871240 Homo sapiens DAZ-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000920078 Homo sapiens Elongation factor 1-alpha 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000896557 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 description 1
- 101000828609 Homo sapiens Flotillin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001016856 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-beta Proteins 0.000 description 1
- 101001017574 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins C1/C2 Proteins 0.000 description 1
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000616432 Homo sapiens Microtubule-associated protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000623667 Homo sapiens Mitochondrial carrier homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000990985 Homo sapiens Myosin regulatory light chain 12B Proteins 0.000 description 1
- 101000979735 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 8, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000588247 Homo sapiens Nascent polypeptide-associated complex subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000981973 Homo sapiens Nascent polypeptide-associated complex subunit alpha, muscle-specific form Proteins 0.000 description 1
- 101001120086 Homo sapiens P2Y purinoceptor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001067833 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Proteins 0.000 description 1
- 101000611202 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Proteins 0.000 description 1
- 101001135344 Homo sapiens Polypyrimidine tract-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000772905 Homo sapiens Polyubiquitin-B Proteins 0.000 description 1
- 101000662049 Homo sapiens Polyubiquitin-C Proteins 0.000 description 1
- 101000951118 Homo sapiens Probable dimethyladenosine transferase Proteins 0.000 description 1
- 101000822459 Homo sapiens Protein transport protein Sec31A Proteins 0.000 description 1
- 101000587434 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000628899 Homo sapiens Small ubiquitin-related modifier 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000707567 Homo sapiens Splicing factor 3B subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000685323 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000679343 Homo sapiens Transformer-2 protein homolog beta Proteins 0.000 description 1
- 101000653679 Homo sapiens Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000838350 Homo sapiens Tubulin alpha-1C chain Proteins 0.000 description 1
- 101000659545 Homo sapiens U5 small nuclear ribonucleoprotein 200 kDa helicase Proteins 0.000 description 1
- 101000772901 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 D2 Proteins 0.000 description 1
- 101000772913 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 D3 Proteins 0.000 description 1
- 101000805481 Homo sapiens Vigilin Proteins 0.000 description 1
- 101000976373 Homo sapiens YTH domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 102100023198 Mitochondrial carrier homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100030330 Myosin regulatory light chain 12B Human genes 0.000 description 1
- ZBZXYUYUUDZCNB-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexa-1,3-dien-1-yl-N-phenyl-4-[4-(N-[4-[4-(N-[4-[4-(N-phenylanilino)phenyl]phenyl]anilino)phenyl]phenyl]anilino)phenyl]aniline Chemical compound C1=CCCC(N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZBZXYUYUUDZCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024975 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 8, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026779 Nascent polypeptide-associated complex subunit alpha, muscle-specific form Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010677 Phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 102100033073 Polypyrimidine tract-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030432 Polyubiquitin-B Human genes 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- 102100034391 Porphobilinogen deaminase Human genes 0.000 description 1
- 101710189720 Porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710170827 Porphobilinogen deaminase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 102100038011 Probable dimethyladenosine transferase Human genes 0.000 description 1
- 101710100896 Probable porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102100022484 Protein transport protein Sec31A Human genes 0.000 description 1
- 101710156592 Putative TATA-binding protein pB263R Proteins 0.000 description 1
- 108010066717 Q beta Replicase Proteins 0.000 description 1
- 238000013381 RNA quantification Methods 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000005881 S100 Calcium Binding Protein A6 Human genes 0.000 description 1
- 108010005260 S100 Calcium Binding Protein A6 Proteins 0.000 description 1
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029665 Serine/arginine-rich splicing factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100026940 Small ubiquitin-related modifier 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 102100031711 Splicing factor 3B subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026760 StAR-related lipid transfer protein 7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101150000240 Stard7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023155 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100040296 TATA-box-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710145783 TATA-box-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022572 Transformer-2 protein homolog beta Human genes 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100029887 Translationally-controlled tumor protein Human genes 0.000 description 1
- 102100028985 Tubulin alpha-1C chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036230 U5 small nuclear ribonucleoprotein 200 kDa helicase Human genes 0.000 description 1
- 102100030439 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 D2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030425 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 D3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010017749 Vesicle-Associated Membrane Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004604 Vesicle-Associated Membrane Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037814 Vigilin Human genes 0.000 description 1
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023905 YTH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000002383 alveolar type I cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002588 alveolar type II cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001053 ameloblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004396 apud cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030224 brain astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000233 bronchiolar non-ciliated Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000250 cementoblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 238000012569 chemometric method Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 101150118453 ctbp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004188 enterochromaffin-like cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000604 fetal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002618 gastric chief cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000047599 human BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- 102000047701 human MAP6 Human genes 0.000 description 1
- 102000043971 human P2RY12 Human genes 0.000 description 1
- 102000047979 human P2RY2 Human genes 0.000 description 1
- 102000050970 human SDC2 Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000012296 in situ hybridization assay Methods 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003499 nucleic acid array Methods 0.000 description 1
- 210000002560 odontocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002966 oligonucleotide array Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003134 paneth cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002655 parathyroid chief cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003909 pattern recognition Methods 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000793 pinealocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000003498 protein array Methods 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003014 totipotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000002444 unipotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
- G16B40/20—Supervised data analysis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B50/00—ICT programming tools or database systems specially adapted for bioinformatics
- G16B50/50—Compression of genetic data
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
在本公開內容中所述的發明涉及針對經過或擬採用西妥昔單抗治療的胃癌患者的一組基因表達標記物。本公開內容提供了用於評價標記物基因表達水準的方法和組合物(例如，試劑盒)以及使用此基因表達水準以預測胃癌患者對西妥昔單抗應答的方法。可以將此資訊用於確定胃癌患者的預後和治療選擇。
Description
本發明一般地涉及癌症治療。
對抗癌療法的臨床應答通常僅限於一部分患者。為了最大限度地提高抗癌療法的效率，已提出了基於分子生物標記物的個體化化療。然而，對於能夠預測對癌症化療應答的預測性生物標記物的鑒定仍是一項挑戰。 胃癌是世界範圍內最常見的上皮惡性腫瘤之一。儘管我們對這種疾病的認識在過去十年中有所改善，但是晚期胃癌患者的預後仍較差：局部疾病患者的5年存活率為約60%，而遠端轉移患者的5年存活率僅為2%。 在多種實體瘤(包括肺癌、結直腸癌、膀胱癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食道癌和胃癌)中已經觀察到了表皮生長因數受體(EGFR)的基因擴增和/或蛋白過表達。在一些腫瘤(如非小細胞肺癌和結直腸癌)中，EGFR表達增加與晚期狀態和不良預後相關。EGFR基因(也稱為ERBB)編碼170-kDa的跨膜酪氨酸激酶受體，該受體是EGFR家族成員。EGFR通過與其配體(如表皮生長因數或轉化生長因數α)結合而活化，導致其與EGFR家族的另一成員發生同源二聚化或異源二聚化。這種受體活化之後是胞質尾區中特定酪氨酸殘基的磷酸化，以刺激調控細胞增殖、遷移、黏附、分化和存活的下游信號通路。 西妥昔單抗(Cetuximab)是一種針對EGFR的重組人/小鼠嵌合單克隆抗體。西妥昔單抗已批准用於治療未啟動KRAS突變的表達EGFR的轉移性結直腸癌(mCRC)，以及頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)，但尚未用於胃癌。 一項臨床前試驗鑒定了在20例來源於其的異種移植瘤具有EGFR擴增和過表達的胃癌患者中有4例(20%)對西妥昔單抗的治療產生應答(Zhang LH等，A subset of gastric cancers with EGFR amplification and overexpression respond to cetuximab therapy,Scientific Reports
(2013) 3: 2992)。然而，EGFR作為一種單基因生物標記物可能在至少兩種情況下失敗：EGFR的表達水準在中等範圍內或者EGFR基因攜帶有害突變。因而，需要鑒定附加的生物標記物作為EGFR表達的補充，從而準確預測胃癌患者對西妥昔單抗的應答。
在一方面，本公開內容提供了一種在胃癌患者中預測西妥昔單抗敏感性的方法。在一個實施方式中，所述方法包括：測量在來自所述患者的腫瘤樣本中的兩種或更多種生物標記物的RNA表達水準，所述生物標記物包含EGFR和第二生物標記物，其中所述第二生物標記物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；將所述兩種或更多種生物標記物的每種所檢測到的RNA表達水準與相應的預定參比水準進行比較；以及確定所述患者對西妥昔單抗具有應答的可能性。 在某些實施方式中，通過擴增測定、雜交測定、測序測定或陣列測量RNA的表達水準。 在一個實施方式中，通過計算設備的處理器執行所述方法的比較步驟。 在一個實施方式中，通過計算設備的處理器執行所述方法的確定步驟。 在一個實施方式中，確定步驟包括使用機器學習模型。在一個實施方式中，機器學習模型是支援向量機模型。 在一個實施方式中，本申請所述的方法還包括推薦向患者施用西妥昔單抗。 本申請還提供了一種用於檢測兩種或更多種生物標記物的RNA表達水準的試劑盒，所述生物標記物包含EGFR和第二生物標記物。在一個實施方式中，第二生物標記物是SDC2、P2RY2或MAP6D1。 本公開內容還提供了一種包含用於檢測兩種或更多種生物標記物的RNA表達水準的探針的微陣列。在一個實施方式中，所述兩種或更多種生物標記物是SDC2、P2RY2或MAP6D1。 在另一方面，本公開內容提供了一種存儲有指令的非暫時性電腦可讀介質。在一個實施方式中，所述指令在由處理器執行時使所述處理器：檢索兩種或更多種生物標記物的RNA表達水準，所述生物標記物包含EGFR和第二生物標記物，其中所述水準來自胃癌患者的腫瘤樣本，以及其中所述第二生物標記物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；將所述兩種或更多種生物標記物的每種RNA表達水準與相應的預定參比水準進行比較；以及確定所述患者對西妥昔單抗具有應答的可能性。 在又一方面，本公開內容提供了一種在胃癌患者中預測西妥昔單抗的敏感性的系統。在一個實施方式中，所述系統包括：體外診斷試劑盒，所述試劑盒包含用於檢測兩種或更多種生物標記物的RNA表達水準的引物，所述生物標記物包含EGFR和第二生物標記物，其中所述第二生物標記物選自SDC2、P2RY2和MAP6D1；以及存儲有指令的非暫時性電腦可讀介質。在一個實施方式中，所述指令在由處理器執行時使所述處理器：檢索使用所述體外診斷試劑盒檢測的所述兩種或更多種生物標記物的RNA表達水準，將所述兩種或更多種生物標記物的每種RNA表達水準與相應的預定參比水準進行比較；以及確定所述患者對西妥昔單抗具有應答的可能性。
在對本公開內容更加詳細的描述之前，應理解本公開內容不限於所描述的特定實施方式，並且其當然是可以改變的。還應理解本申請中使用的術語僅用於描述特定實施方式，並不旨在限制，因為本公開內容的範圍僅由所附的申請專利範圍限定。 除非另有定義，本申請中使用的所有科技術語具有的含義與本公開所屬領域普通技術人員通常理解的含義相同。雖然與本申請中所述的方法和材料類似或等價的任何方法和材料也可用於本公開內容的實踐或試驗，但是現在描述優選的方法和材料。 在本說明書中引用的所有出版物和專利都通過引用併入本申請，相當於每篇單獨的出版物或專利都特別地和單獨地被指出通過引用併入，並且其通過引用併入本申請以公開和描述與所引用的出版物有關的方法和/或材料。所引用的任何出版物均在本申請提交日之前公開，並且不應被解釋為承認本申請由於在先公開而沒有資格早於這些公開。而且，所提供的公開日可能不同於實際的公開日，其可能需要單獨確認。 在閱讀本公開後，對於本領域技術人員顯而易見的是，本申請中所描述和解釋的各個實施方式均具有離散的組成和特性，在不脫離本公開範圍或主旨的前提下，可以容易地將其與任意其他若干實施方式的特性分離或者組合。任何所述的方法均可以所敘述的事件順序或者邏輯上可能的任何其他順序進行。 定義 提供下述定義以幫助讀者理解。除非另有定義，否則本申請中使用的所有術語、符號和其他科學或醫學術語旨在具有化學和醫學領域的技術人員通常理解的含義。在一些情況下，為了清楚起見和/或為了便於參考而在本申請中定義了具有通常理解含義的術語，並且不應將本申請中包含的這種定義解釋為表示與本領域通常理解的術語定義具有實質性差異。 如在本申請中所使用的，單數形式“一(a)”、“一個(an)”和“該(the)”包括複數引用，除非上下文另有明示。 術語“量”或“水準”指樣品中的目的多核苷酸或目的多肽的量。這樣的量可以以絕對值表示，即樣品中多核苷酸或多肽的總量，或者以相對值表示，即樣品中多核苷酸或多肽的濃度。 如在本申請中所使用的，術語“癌症”指涉及異常細胞生長的任何疾病，並且包括影響身體中任何組織、器官或細胞的疾病的所有階段和所有形式。該術語包括所有已知的癌症和腫瘤病況，無論其特徵為惡性、良性、軟組織或是實體，以及包括轉移前和轉移後癌症在內的所有階段和分級的癌症。在通常情況下，癌症可以根據癌症位於或來源的組織或器官或者癌組織和細胞的形態來分類。如在本申請中所使用的，癌症類型包括但不限於急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性髓性白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、星形細胞瘤、兒童小腦或腦、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨腫瘤、腦癌、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、視覺通路和下丘腦神經膠質瘤、乳腺癌、伯基特氏淋巴瘤、宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、結腸癌、肺氣腫、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤、視網膜母細胞瘤、胃癌(胃癌)、膠質瘤、頭頸癌、心臟癌、霍奇金淋巴瘤、胰島細胞癌(內分泌胰腺)、卡波西肉瘤、腎癌(腎細胞癌)、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌(腎癌)、視網膜母細胞瘤、尤因腫瘤家族、皮膚癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲狀腺癌、陰道癌。 值得注意的是，在本公開中，術語如“包含(comprise)”、“包含(comprised)”、“包含(comprising)”、“含有(contain)”、“含有(containing)”等具有美國專利法所賦予的含義；其是包容性的或開放式的並且不排除其他未列舉的元素或方法步驟。術語如“基本上由……組成(consisting essentially of)”和“基本上由……組成(consists essentially of)”具有美國專利法所賦予的含義；其允許包含不實質影響所要求保護發明的基本和新穎性特徵的其他成分或步驟。術語“由……組成(consists of)”和“由……組成(consisting of)”具有美國專利法所賦予的含義；即這些術語是封閉式的。 如在本申請中所使用的，“細胞”可以是原核的或真核的。原核細胞包括，例如，細菌。真核細胞包括，例如，真菌、植物細胞和動物細胞。動物細胞(例如，哺乳動物細胞或人細胞)的類型包括，例如，來自循環/免疫系統或器官的細胞(例如，B細胞、T細胞(細胞毒性T細胞、自然殺傷T細胞、調節性T細胞、T輔助細胞)、自然殺傷細胞、粒細胞(例如，嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和過度分泌的中性粒細胞)、單核細胞或巨噬細胞、紅細胞(例如，網織紅細胞)、肥大細胞、血小板或巨核細胞，以及樹突狀細胞)；來自內分泌系統或器官的細胞(例如，甲狀腺細胞(例如，甲狀腺上皮細胞、濾泡旁細胞)、甲狀旁腺細胞(例如，甲狀旁腺主細胞、嗜酸細胞)、腎上腺細胞(例如，嗜鉻細胞)和松果體細胞(例如，松果腺細胞))；來自神經系統或器官的細胞(例如，成膠質細胞(例如，星形膠質細胞和少突膠質細胞)、小膠質細胞、巨細胞神經分泌細胞、星狀細胞、蔔歇細胞和垂體細胞(例如，促性腺細胞、促皮質激素細胞、促甲狀腺素細胞、促生長激素細胞和催乳激素細胞))；來自呼吸系統或器官的細胞(例如，肺細胞(I型肺細胞和II型肺細胞)、克拉拉細胞、杯狀細胞和肺泡巨噬細胞)；來自循環系統或器官的細胞(例如，心肌細胞和周細胞)；來自消化系統或器官的細胞(例如，胃主細胞、壁細胞、杯狀細胞、潘氏細胞、G細胞、D細胞、ECL細胞、I細胞、K細胞、S細胞、腸內分泌細胞、腸嗜鉻細胞、APUD細胞、肝細胞(例如，肝細胞和枯否細胞))；來自表皮系統或器官的細胞(例如，骨細胞(例如，成骨細胞、骨細胞和破骨細胞)、牙細胞(例如，成牙骨質細胞和成釉細胞)、軟骨細胞(例如，成軟骨細胞和軟骨細胞)、皮膚/毛髮細胞(例如，毛細胞、角質形成細胞和黑素細胞(痣細胞))、肌肉細胞(例如，肌細胞)、脂肪細胞、成纖維細胞和肌腱細胞)；來自泌尿系統或器官的細胞(例如，足細胞、腎小球旁細胞、腎小球內系膜細胞、腎小球外系膜細胞、腎近端小管刷狀緣細胞和黃斑密度細胞)，以及來自生殖系統或器官的細胞(例如，精子、支援細胞、間質細胞、卵子、卵母細胞)。細胞可以是正常的、健康細胞；或者患病或不健康的細胞(例如，癌細胞)。細胞還包括哺乳動物受精卵或幹細胞，其包括胚胎幹細胞、胎兒幹細胞、誘導多能幹細胞和成體幹細胞。幹細胞是一種能夠經歷細胞分裂週期同時保持未分化狀態以及分化成特定細胞類型的細胞。幹細胞可以是全能幹細胞、多能(pluripotent)幹細胞、多能(multipotent)幹細胞、寡能幹細胞和單能幹細胞，其中的任何一種均可由體細胞誘導。幹細胞還可以包括癌症幹細胞。哺乳動物細胞可以是齧齒動物細胞，例如小鼠、大鼠、倉鼠細胞。哺乳動物細胞可以是兔類細胞，例如兔細胞。哺乳動物細胞還可以是靈長類細胞，例如人細胞。在某些實例中，細胞是用於大規模生物生產的細胞，例如CHO細胞。 術語“互補性”是指核酸通過傳統的Watson-Crick或其他非傳統類型與另一核酸序列形成氫鍵的能力。互補性百分比指在核酸分子中能夠與第二核酸序列形成氫鍵(例如，Watson-Crick堿基配對)的殘基百分比(例如，10個中的5、6、7、8、9、10個為50%、60%、70%、80%、90%和100%互補)。“完全互補”意指核酸序列的所有連續殘基將與第二核酸序列中相同數量的連續殘基氫鍵結合。在本申請中使用的“基本上互補”指在8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50或更多核苷酸的區域中互補程度為至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%，或者指兩個核酸在嚴格條件下雜交。 術語“確定”、“評估”、“測定”、“測量”和“檢測”可以互換使用，指定量和半定量測定。在意欲進行定量和半定量測定的情況下，可以使用短語目標多核苷酸或多肽的“水準測定”或“檢測”目標多核苷酸或多肽。 術語“基因產物”或“基因表達產物”指由基因編碼的RNA或蛋白。 術語“雜交”指核酸分子優先在嚴格條件下與特定核苷酸序列結合、雙螺旋化或雜交。術語“嚴格條件”指在其下探針將優先與其靶序列，以及以較小程度，或根本不與混合組群(例如，來自組織活檢物的細胞裂解物或DNA製備物)中的其他序列雜交的條件。“嚴格雜交”和“嚴格雜交洗滌條件”在核酸雜交背景下(例如，在陣列、微陣列、Southern或northern雜交中)是序列依賴性的，並且在不同的環境參數下是不同的。對核酸雜交廣泛的指導參見，例如，Tijssen Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology—Hybridization with Nucleic Acid Probes part I, Ch. 2, “Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid probe assays,” (1993) Elsevier, N.Y.。通常，將高度嚴格的雜交和洗滌條件選擇為在所限定的離子強度和pH下比特定序列的熱熔點(Tm)低約5℃。Tm是50%的靶序列與完全匹配的探針雜交的溫度(在所限定的離子強度和pH下)。所選擇的非常嚴格的條件將等於特定探針的Tm。在Southern或Northern印跡中在陣列上或濾器上具有多於100個互補殘基的互補核酸雜交嚴格雜交條件的實例是42℃，使用標準雜交溶液(參見例如，Sambrook and Russell Molecular Cloning : A Laboratory Manual (3rd ed.) Vol. 1-3 (2001) Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Press, NY)。高嚴格洗滌條件的實例是在72℃下在0.15M NaCl中約15分鐘。嚴格洗滌條件的實例是在65℃下在0.2´SSC中洗滌15分鐘。通常，高嚴格洗滌之前進行低嚴格洗滌以除去背景探針信號。用於例如超過100個核苷酸的雙螺旋的示例性中等嚴格洗滌條件為在45℃下在l´SSC中洗滌15分鐘。用於例如超過100個核苷酸的雙螺旋的低嚴格洗滌條件的實例為在40℃下在4´SSC至6´SSC中洗滌15分鐘。 術語“核酸”和“多核苷酸”可以互換使用，指任意長度核苷酸的聚合形式，其可以是去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或者其類似物。多核苷酸可以具有任何三維結構，並且可以執行已知或未知的任何功能。多核苷酸的非限制性實例包括基因、基因片段、外顯子、內含子、信使RNA(mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核酶、cDNA、shRNA、單鏈短或長RNA、重組多核苷酸、分枝多核苷酸、質粒、載體、任意序列分離的DNA、控制區、任意序列分離的RNA、核酸探針和引物。核酸分子可以是線性的或環狀的。 術語“總存活”指從診斷時間或治療開始時患者仍然存活的時間間隔。 如在本申請中所使用的術語“預後(prognose)”或“預後(prognosing)”指預測或預報疾病或病況未來的進程或結局。 術語“無進展存活”指從患者治療到患者癌症進展或死亡的時間間隔，以先發生者為準。 在通常情況下，“蛋白”是多肽(即，通過肽鍵將至少兩個氨基酸彼此之間連接的串)。蛋白可以包含除氨基酸以外的部分(例如，可以是糖蛋白)和/或可以進行其他加工或修飾。本領域普通技術人員將意識到“蛋白”可以是由細胞產生的完整多肽鏈(具有或不具有信號序列)，或者可以是其功能性部分。本領域普通技術人員還將意識到蛋白有時可以包含例如通過一個或多個二硫鍵連接的或者以其他方式結合的一條以上的多肽鏈。 術語“推薦”或“建議”在治療疾病的背景下指針對治療干預(例如，藥物療法、輔助療法等)和/或疾病管理提出特別適於患者的意見或建議。 在患者對癌症療法的應答的背景下使用的術語“應答”、“臨床應答”、“陽性臨床應答”等可以互換使用，指對治療產生的有利的患者應答，而不是不利的應答(即，不良事件)。在患者中，可以以多種臨床參數表示有益的應答，包括可檢測的腫瘤消失(完全應答，CR)、腫瘤尺寸縮小和/或癌細胞數減少(部分應答，PR)、腫瘤生長停滯(病情穩定，SD)、使可能導致腫瘤消退或排斥的抗腫瘤免疫應答增強；在一定程度上緩解與腫瘤相關的一種或多種症狀；治療後存活時間增加；和/或在治療後的給定時間點死亡率降低。腫瘤尺寸和/或癌細胞數持續增加和/或腫瘤轉移提示對治療缺乏有益的應答。可以基於一個或多個終點評估藥物在群體中的臨床益處(即，其有效性)。例如，總應答率(ORR)的分析將在使用藥物治療後經歷CR或PR的那些患者分類為應答者。病情控制(DC)的分析將在使用藥物治療後經歷CR、PR或SD的那些患者分類為應答者。可以使用指示對患者有益的任何終點來評估陽性臨床應答，包括但不限於：(1)在一定程度上抑制腫瘤生長，包括減緩和使生長完全停滯；(2)減少腫瘤細胞數量；(3)縮小腫瘤尺寸；(4)抑制(即，減少、減慢或完全阻止)腫瘤細胞浸潤進入相鄰外周器官和/或組織；(5)抑制轉移；(6)使可能導致腫瘤消退或排斥的抗腫瘤免疫應答增強；(7)在一定程度上緩解與腫瘤相關的一種或多種症狀；(8)治療後存活時間增加；和/或(9)在治療後的給定時間點死亡率降低。還可以用多種臨床結果指標表示陽性臨床應答。還可以在個體結果相對於具有可比較的臨床診斷的患者群體結果背景下考慮陽性臨床結果，以及可以使用多種終點進行評估，如無復發間隔(RFI)持續時間的增加，與在群體中的總存活(OS)相比的存活時間增加，無病存活(DFS)時間增加，無遠端復發間隔(DRFI)持續時間增加等。其他終點包括任何無事件(AE)存活的可能性、無轉移性復發(MR)存活(MRFS)的可能性、無病存活(DFS)的可能性、無復發存活(RFS)的可能性、首次進展(FP)的可能性和無遠端轉移存活(DMFS)的可能性。陽性臨床應答的可能性增加與癌症再發生或復發的可能性降低相對應。 如在本申請中所使用的術語“標準對照”指在已建立的正常組織樣品(例如，健康的、非癌組織樣品，或二倍體、非轉化的、非癌、基因組穩定的健康人細胞系)中存在的預定量或濃度的多核苷酸序列或多肽序列。標準對照值適用於本發明的方法以作為比較待測樣品中存在的特定mRNA或蛋白的量的基準。作為標準對照的已建立的樣品提供了在正常組織樣品中通常存在的特定mRNA或蛋白的平均量。標準對照值可以根據樣品的性質以及其他因素如建立這種對照值所基於的受試物件的性別、年齡和種族而改變。 如在本申請中所使用的，術語“受試物件”指人或任何非人動物(例如，小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類)。人包括產前和產後形式。在很多實施方式中，受試物件是人。受試物件可以是患者，指呈現給醫療提供者以診斷或治療疾病的人。在本申請中使用的“受試物件”可以與“個體”或“患者”互換使用。受試物件可能患有或易患某種疾病或病症，但是可能已顯示出或尚未顯示出疾病或病症的症狀。 術語“腫瘤樣品”包括生物樣品或來自包含一種或多種腫瘤細胞的生物來源的樣品。生物樣品包括來自體液(例如，血液、血漿、血清或尿液)的樣品，或者細胞、組織或器官衍生(例如，通過組織活檢)的樣品，優選疑似包含或基本上由癌細胞組成的腫瘤組織。 術語“治療(treatment)”、“治療(treat)”或“治療(treating)”指減輕癌症(例如，乳腺癌、肺癌、卵巢癌等)的影響或癌症的症狀的方法。因此，在所公開的方法中，治療可以指將癌症或癌症症狀的嚴重程度降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。例如，如果與對照相比受試物件疾病的一種或多種症狀減輕10%，則認為治療疾病的方法是治療。因此，減輕可以是與自然或對照水準相比減少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或者減少10至100%之間的任意百分比。應當理解的是，治療不一定是指治癒或者疾病、病況或疾病或病況的症狀的完全消除。 用於預測對西妥昔單抗的應答的生物標記物 本申請所述的方法和組合物部分地基於一組生物標記物的發現，這組生物標記物的表達與在胃癌患者中的西妥昔單抗敏感性相關。在一方面，本公開內容提供了一種在胃癌患者中預測對西妥昔單抗的應答的方法。在某些實施方式中，所述方法包括：測量在來自所述患者的腫瘤樣本中的兩種或更多種生物標記物的表達水準，所述生物標記物包含EGFR和第二生物標記物，其中所述第二生物標記物是SDC2、P2RY2或MAP6D1；將所述兩種或更多種生物標記物的每種所檢測到的表達水準與相應的預定參比水準進行比較；以及確定所述患者對西妥昔單抗具有應答的可能性。在一些情況下，在使用西妥昔單抗對患者治療前進行測量。 人表皮生長因數受體(EGFR)mRNA(編碼)序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. Nos. NM_001346941.1、NM_005228.4、NM_001346898.1、NM_001346900.1、NM_001346899.1、NM_001346897.1、NM_201284.1、NM_201283.1、NM_201282.1。人EGFR多肽序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. Nos. NP_005219.2、NP_958439.1、NP_958440.1、NP_958441.1、NP_001333826.1、NP_001333828.1、NP_001333829.1、NP_001333827.1、NP_001333870.1。 人配體蛋白聚糖-2(SDC2)mRNA(編碼)序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. No. NM_002998.3。人SDC2多肽序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. No. NP_002989.2。 人P2Y嘌呤受體2(P2RY2)mRNA(編碼)序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. Nos. XM_017017839.1、XM_005274019.4、XM_005274021.4、XM_005274020.4、XM_011545074.2、XR_001747890.1、XR_001747891.1、XR_001747892.1。人P2RY2多肽序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. Nos. NP_002555.3、NP_788085.2、NP_788086.2。 人MAP6結構域蛋白1(MAP6D1)mRNA(編碼)序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. No. NM_024871.2。人BRCA2多肽序列如下所示：例如NCBI Ref. Seq. No. NP_079147.1。 對RNA水準進行定量的方法 本公開內容的方法包括在來自疑似患有癌症或具有患癌風險患者的腫瘤樣品中測量預測生物標記物至少一個子集的RNA表達水準，例如16個基因中的至少6個基因、至少7個基因、至少8個基因、至少9個基因、至少10個基因、至少11個基因、至少12個基因、至少13個基因、至少14個基因和至少15個基因的子集。在一些實施方式中，患者已被確診患有癌症。 腫瘤樣品可以是含有癌細胞的生物樣品。在一些實施方式中，腫瘤樣品是從腫瘤獲得的新鮮或存檔的樣品，例如通過腫瘤組織活檢或細針抽吸獲得的。樣品還可以是含有癌細胞的任意生物液體。腫瘤樣品可以從任意數量的原發腫瘤中分離或獲得，包括但不限於乳腺、肺、前列腺、腦、肝、腎、小腸、結腸、脾、胰腺、胸腺、睾丸、卵巢、子宮等的腫瘤。在一些實施方式中，腫瘤樣品來自腫瘤細胞系。通常在醫院或診所中根據標準方法(例如，在組織活檢過程中)從受試物件中採集腫瘤樣品。 可以採用本領域普通技術人員公知的任何方法測量RNA表達水準。在一些實施方式中，從腫瘤樣品中分離RNA。可以使用多種方法從腫瘤樣品中分離RNA。例如在Ausubel等，Current Protocols of Molecular Biology
(1997) John Wiley & Sons和Sambrook and Russell,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd ed.
(2001)中描述了從組織或細胞中提取RNA的標準方法。還可以使用市售試劑盒(例如，Rneasy® mini columns (Qiagen)、PureLink® RNA微量試劑盒(Thermo Fisher Scientific)等)分離RNA。 可以通過多種方法檢測或測量上文所述預測生物標記物的RNA(例如，mRNA)表達水準，所述方法包括但不限於：擴增測定、雜交測定、測序測定或陣列。此類方法的非限制性實例包括逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)；定量即時PCR(qRT-PCR)；定量PCR，如TaqMan®；Northern印跡；原位雜交測定；微陣列分析，例如來自Nano String Technologies的微陣列；基於多重雜交的測定，例如來自Panomics的QuantiGene 2.0多重測定；基因表達的系列分析(SAGE)；cDNA介導的退火、選擇、延伸和連接；直接測序或焦磷酸測序；大規模平行測序；二代測序；高效液相色譜(HPLC)片段分析；毛細管電泳等等。可以使用涉及擴增反應和/或其中探針與固體支持物連接並用於RNA定量的反應的各種方法。或者，可以將RNA與固體支持物連接並使用探針對目標序列進行定量。 在某些實施方式中，通過高通量測序(例如，全轉錄組鳥槍測序(RNA測序))測量上文所述預測生物標記物的RNA表達情況。已對RNA測序方法進行了描述(參見Wang Z, Gerstein M and Snyder M,Nature Review Genetics
(2009) 10:57-63；Maher CA等，Nature
(2009) 458:97-101；Kukurba K & Montgomery SB, Cold Spring Harbor Protocols (2015) 2015(11): 951-969)。 在一些實施方式中，首先將靶RNA逆轉錄並將所得到的cDNA定量。在一些實施方式中，使用RT-PCR或其他定量擴增技術對靶RNA進行定量。使用PCR擴增cDNA是熟知的方法(參見美國專利4,683,195和4,683,202；PCR PROTOCOLS:A GUIDE TO METHODS AND APPLICATIONS (Innis等編著，1990))。在例如美國專利號6,180,349；6,033,854和5,972,602，以及在例如Gibson等，Genome Research
(1996) 6:995-1001；DeGraves等，Biotechniques
(2003) 34(1): 106-10, 112-5；Deiman B等，Mol Biotechnol.
(2002) 20(2): 163-79中公開了定量擴增的方法。用於確定樣品中目標mRNA水準的替代方法可以涉及其他核酸擴增方法，如連接酶鏈式反應(Barany,Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1991) 88: 189-193)、自持序列複製(Guatelli等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1990) 87:1874-1878)、轉錄擴增系統(Kwoh等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1989) 86: 1173-1177)、Q-β複製酶(Lizardi等，Biotechnology
(1988) 6: 1197)、滾環複製(美國專利號5,854,033)或任意其他核酸擴增方法，隨後採用本領域技術人員熟知的技術對擴增分子進行檢測。 在通常情況下，定量擴增基於在擴增(例如，PCR)反應循環中監測代表範本拷貝數的信號(例如，探針的螢光)。檢測擴增產物的一種方法是5-3’核酸外切酶“水解”PCR測定(也稱為TaqMan®測定)(美國專利號5,210,015和5,487,972；Holland等，PNAS USA
(1991) 88: 7276-7280；Lee等，Nucleic Acids Res.
(1993) 21 : 3761-3766)。該測定通過在擴增反應期間雜交和切割雙標記螢光探針(“TaqMan®”探針)檢測特定PCR產物的累積情況。螢光探針由使用螢光報告染料和淬滅劑染料標記的寡核苷酸組成。在PCR過程中，當且僅當與擴增片段雜交時，這種探針才能給被DNA聚合酶的5’-核酸外切酶活性所切割。探針的切割使得報告染料的螢光強度增加。 依賴於使用能量轉移的檢測擴增產物的另一種方法是由Tyagi和Kramer,Nature Biotech.
(1996) 14:303-309描述的“信標探針”法，其也是美國專利號5,119,801和5,312,728的主題。這種方法使用能夠形成髮夾結構的寡核苷酸雜交探針。雜交探針(5’或3’末端)的一端具有供體螢光團，另一端具有受體部分。在Tyagi和Kramer方法的情況下，該受體部分是淬滅劑，即受體吸收由供體釋放的能量，但其本身不發螢光。因此，當信標處於開放構象時，供體螢光團的螢光是可檢測的，而當信標處於髮夾(閉合)構象時，供體螢光團的螢光被淬滅。當在PCR中使用時，與PCR產物的一條鏈雜交的分子信標探針處於“開放構象”並且檢測到螢光，而其餘未雜交的那些將不發螢光(Tyagi and Kramer,Nature Biotechnol.
(1996) 14: 303-306)。結果，螢光的量將隨著PCR產物的量的增加而增加，因此可以將其作為評價PCR進程的指標。本領域技術人員將意識到也可以使用其他定量擴增方法。 進行核酸定量擴增的各種其他技術也是已知的。例如，一些方法學採用一種或多種探針寡核苷酸，構建所述探針寡核苷酸以使得當寡核苷酸與靶核酸雜交時產生螢光變化。例如，一個此類方法涉及利用螢光共振能量轉移(FRET)的雙螢光團方法，例如LightCycler™雜交探針，其中兩個寡核苷酸探針對擴增子退火。將寡核苷酸設計成以頭對尾的方向與螢光團雜交，寡核苷酸與螢光團之間間隔能夠進行有效能量轉移的距離。當與核酸結合或嵌入延伸產物時被構造成發出信號的標記寡核苷酸的其他實例包括：Scorpions™探針(例如，Whitcombe等，Nature Biotechnology
(1999) 17:804-807，和美國專利號6,326,145)、Sunrise™(或Amplifluor™)探針(例如，Nazarenko等，Nuc. Acids Res.
(1997) 25:2516-2521，和美國專利號6,117,635)以及形成不需要淬滅劑就能導致信號減弱和當與靶點雜交時信號增強的二級結構的探針(例如，Lux探針™)。 在其他實施方式中，可以使用當插入雙鏈DNA時產生信號的嵌入劑。示例性的試劑包括SYBR GREEN™和SYBR GOLD™。由於這些試劑不具有範本特異性，因此假定信號是基於範本特異性擴增產生的。可以通過監測作為溫度的函數的信號對其進行確證，因為範本序列的熔點通常將比例如引物-二聚體等高得多。 在其他實施方式中，將mRNA固定在固體表面上並與探針接觸，例如以點印記或Northern形式。在一個替代實施方式中，將探針固定在固體表面上並將mRNA與探針接觸，例如在基因晶片陣列中。本領域技術人員可以容易地調整已知的mRNA檢測方法，以用於檢測編碼生物標記物或其他目標蛋白的mRNA水準。 在一些實施方式中，例如使用微陣列。DNA微陣列提供了一種用於同時測量大量基因表達水準的方法。每個陣列由附著於固體支援物的可重複模式的捕獲探針組成。將標記的RNA或DNA與陣列上互補的探針雜交，然後通過鐳射掃描進行檢測。確定對陣列上每個探針的雜交強度並將其轉化成表示相對基因表達水準的定量值。參見美國專利號6,040,138、5,800,992、6,020,135、6,033,860和6,344,316。高密度寡核苷酸陣列特別適用於確定樣品中大量RNA的基因表達譜。 在例如美國專利號5,384,261中描述了使用機械合成法合成這些陣列的技術。儘管通常採用平面陣列表面，但是可以將陣列製造在幾乎任何形狀的一個表面上或者甚至多個表面上。陣列可以是在小珠、凝膠、聚合物表面、纖維(如光導纖維)、玻璃或任何其他合適基質上的肽或核酸，參見美國專利號5,770,358、5,789,162、5,708,153、6,040,193和5,800,992。可以以這種方式對陣列進行包裝以使得能夠對所包裝的裝置進行診斷或其他操作。 在一些實施方式中，在雜交測定中使用基因特異性探針和/或引物以檢測RNA表達。可以使用任何可檢測的部分或化合物(如放射性同位素、螢光團、化學發光劑和酶)對探針和/或引物進行標記。 可以使用熟知的技術合成和標記實施本發明所必需的探針和引物。作為探針和引物使用的寡核苷酸可以是根據Beaucage和Caruthers,Tetrahedron Letts.
(1981) 22: 1859-1862首先描述的固相亞磷醯胺三酯法，使用Needham-Van Devanter等，Nucleic Acids Res.
(1984) 12:6159-6168中所描述的自動合成儀化學合成的。 在一些實施方式中，該方法還包括檢測一個或多個參比基因的表達水準，所述參比基因能夠作為對照以確定表達水準。此類基因通常以較高水準組成型表達，並且能夠作為用於確定準確基因表達水準估計值的參比。對照基因的非限制性實例包括ARPC2、ATF4、ATP5B、B2M、CDH4、CELF1、CLTA、CLTC、COPB1、CTBP1、CYC1、CYFIP1、DAZAP2、DHX15、DIMT1、EEF1A1、FLOT2、GAPDH、GUSB、HADHA、HDLBP、HMBS、HNRNPC、HPRT1、HSP90AB1、MTCH1、MYL12B、NACA、NDUFB8、PGK1、PPIA、PPIB、PTBP1、RPL13A、RPLP0、RPS13、RPS23、RPS3、S100A6、SDHA、SEC31A、SET、SF3B1、SFRS3、SNRNP200、STARD7、SUMOl、TBP、TFRC、TMBIM6、TPT1、TRA2B、TUBA1C、UBB、UBC、UBE2D2、UBE2D3、VAMP3、XPOl、YTHDCl、YWHAZ和18S rRNA基因。因此，確定目標基因的RNA表達水準(例如，預測生物標記物組的基因表達水準)還可以包括確定上文所公開的一個或多個參比基因的表達水準。 可以將本申請所述的每種生物標記物的mRNA表達水準歸一化至對照基因的參比水準。可以預先確定、同時確定或者在從受試物件中獲得樣品後確定對照值。可以在相同測定中檢測標準品，或者可以是來自此前測定的已知標準品。在通過RNA測序確定RNA表達水準的情況下，可以將每種生物標記物的RNA表達水準歸一化至測序的總讀數。可以將生物標記物基因歸一化的mRNA表達水準轉化為評分，例如使用本申請所述的方法和模型。 對蛋白水準進行定量的方法 在一些實施方式中，本申請公開的方法包括確定由生物標記物基因組的至少一個子集編碼的多肽水準。可以採用本領域普通技術人員公知的任何方法檢測蛋白表達水準。可以在Harlow & Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1988)和Harlow & Lane, Using Antibodies (1999)中找到適用技術的一般概述。生產與等位基因變體特異性反應的多克隆和單克隆抗體的方法是本領域技術人員公知的(參見例如，Coligan, Current Protocols in Immunology (1991)；Harlow & Lane，出處同上；Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice (第二版，1986)；以及Kohler & Milstein,Nature
(1975) 256:495- 497)。此類技術包括通過從噬菌體或類似載體中的重組抗體文庫中選擇抗體製備抗體，以及通過免疫接種兔或小鼠製備多克隆和單克隆抗體(參見例如，Huse等，Science
(1989) 246:1275-1281；Ward等，Nature
(1989) 341 :544-546)。 可以通過多種方法檢測此類多肽的水準，包括但不限於：Western印跡、免疫測定(例如，酶聯免疫吸附測定(ELISA)、酶免疫測定(EIA)、放射免疫測定(RIA))、夾心測定、競爭性測定、免疫組化、質譜、2-D凝膠電泳、蛋白陣列、抗體陣列等。關於免疫學和免疫測定方法的綜述，參見Basic and Clinical Immunology(Stites&Terr eds., 第七版，1991)。而且，可以以幾種構型中的任意一種進行免疫測定，在Enzyme Immunoassay(Maggio, ed., 1980)；以及Harlow & Lane，出處同上，中對其進行了廣泛綜述。對於一般免疫測定的綜述，還參見Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology
，第37卷(Asai, ed. 1993)；Basic and Clinical Immunology
(Stites & Terr, eds., 第七版，1991)。與將生物標記物基因的mRNA水準歸一化類似，也可以對蛋白表達水準進行比較並歸一化至標準品的對照值。 預測對西妥昔單抗應答的方法 在測量生物標記物組的表達水準之後，本申請公開的方法包括確定患者對西妥昔單抗產生應答的可能性。在某些實施方式中，可以基於使用機器學習技術的模型確定可能性，如偏最小二乘法(Wold S等，PLS for Multivariate Linear Modeling,Chemometric Methods in Molecular Design
(1995) Han van de Waterbeemd (ed.), pp. 195–218. VCH, Weinheim)、彈性網路(Zou H等，Regularization and Variable Selection via the Elastic Net,Journal of the Royal Statistical Society
, Series B (2005) 67(2): 301–320)、支持向量機(Vapnik V, The Nature of Statistical Learning Theory (2010) Springer)、隨機森林(Breiman L, Random Forests,Machine Learning
(2001) 45: 5–32)、神經網路(Bishop C, Neural Networks for Pattern Recognition (1995) Oxford University Press, Oxford)以及梯度推進機(Friedman J, Greedy Function Approximation: A Gradient Boosting Machine,Annals of Statistics
(2001) 29(5), 1189-1232)。在一種情況下，基於使用支援向量機的模型確定可能性。 如在本申請中所使用的，“機器學習”指電腦實現技術，該技術使電腦系統能夠利用資料逐步改進對特定任務的性能，即從資料中學習，而無需明確程式設計。機器學習技術採用可以通過從樣本輸入建立模型(即，使用數學概念的系統描述)來學習和預測資料的演算法。機器學習的核心目的是從經驗中推廣，即在經歷學習資料集之後準確地執行新資料。在生物醫學診斷或預後的背景下，機器學習技術通常涉及監督學習過程，在該過程中向電腦呈現示例輸入(例如，基因表達標記)及其所需的輸出(例如，應答性)以學習將輸入映射到輸出的一般規則。可以在一般化過程中採用不同模型(即，假設)。為了在一般化中獲得最佳性能，假設的複雜性應與資料潛在功能的複雜性相匹配。 電腦實現的方法、系統和設備 本申請所述的任何方法可以用包括一個或多個處理器的電腦系統完全或部分地執行，可以將該電腦系統設置為執行這些步驟。因此，實施方式涉及被設置為執行本申請所述任何方法的步驟的電腦系統，其可能具有執行相應步驟或相應步驟組的不同元件。儘管表示為編號的步驟，但是本申請方法的步驟可以同時或以不同循序執行。另外，可以將這些步驟的一部分與來自其他方法的其他步驟的一部分一起使用。而且，步驟的全部或部分是可選的。可以用模組、電路或用於執行這些步驟的其他裝置來執行任何方法的任何步驟。 本申請提及的任何電腦系統可以使用任何適宜數量的子系統。在一些實施方式中，電腦系統包括單一電腦設備，其中子系統可以是電腦設備的元件。在其他實施方式中，電腦系統可以包括多個電腦設備，每個電腦設備是具有內部元件的子系統。子系統可以通過系統匯流排互連。附加子系統包括，例如，印表機、鍵盤、存放裝置、與顯示卡耦合的監視器等。耦合到I/O控制器的週邊和輸入/輸出(I/O)設備可以通過本領域公知的任何方式連接到電腦系統，如序列埠。例如，序列埠或外部介面(例如，乙太網、Wi-Fi等)可以用於將電腦系統連接到廣域網路(如網際網路)、滑鼠輸入裝置或掃描器。通過系統匯流排的互連能夠使中央處理器與每個子系統連接，以控制來自系統記憶體或存放裝置(例如，固定磁片，如硬碟驅動器或光碟)的指令的執行，以及子系統之間的資訊交換。系統記憶體和/或存放裝置可以體現為電腦可讀介質。本申請提及的任何資料均可以從一個元件傳輸到另一個元件並且可以輸出給使用者。 電腦系統可以包括多個相同的元件或子系統，例如通過外部介面或通過內部介面連接到一起。在一些實施方式中，電腦系統、子系統或設備可以通過網路連接。在這種情況下，可以將一台電腦視為用戶端，另一台電腦作為伺服器，其中每台電腦均可以是同一電腦系統的一部分。用戶端和伺服器分別可以包括多個系統、子系統或元件。 應當理解的是，本公開內容的任何實施方式可以使用硬體(例如，專用積體電路或現成可程式設計閘陣列)和/或使用具有通常是模組化或集成化方式的可程式設計處理器的電腦軟體以控制邏輯形式實現。如在本申請中所使用的，處理器包括在同一集成晶片上的多核處理器，或在單個電路板上或網路上的多個處理單元。基於本申請提供的公開和教導，本領域普通技術人員將知道並理解使用硬體以及硬體和軟體的組合來實現本公開內容的實施方式的其他方式和/或方法。 本申請所述的任何軟體元件或功能可以由使用例如常規或物件導向技術的任意適宜電腦語言(例如，Java、C++或Perl)的處理器以軟體代碼的形式執行而實現。軟體代碼可以作為一系列指令或命令存儲在電腦可讀介質上以用於存儲和/或傳輸，適宜的介質包括隨機存取記憶體(RAM)、唯讀記憶體(ROM)、磁介質(如硬碟或軟碟)或光學介質(如光碟(CD)或DVD(數位多用光碟))、快閃記憶體等。電腦可讀介質可以是這種存儲或傳輸設備的任意組合。 還可以使用適於經由符合包括網際網路在內的各種協定的有線、光學和/或無線網路傳輸的載波信號來編碼和傳輸此類程式。這樣，可以使用利用此類程式編碼的資料信號來創建根據本發明實施方式的電腦可讀介質。用程式碼編碼的電腦可讀介質可以與相容設備一起打包或者與其他設備分開提供(例如，通過網際網路下載)。任意此類電腦可讀介質可以存在於單一電腦產品(例如，硬碟驅動器、CD或整個電腦系統)之上或之中，或者可以存在於系統或網路中的不同電腦產品之上或之中。電腦系統可以包括監視器、印表機或其他適宜的顯示器，以便向用戶提供本申請提及的任何結果。 試劑盒和微陣列 在另一方面，本公開內容提供了用於上文所述方法中的試劑盒。試劑盒可以包含執行本申請所述方法的任意或全部試劑。在此類應用中，試劑盒可以包含下述中的任意或全部：測定試劑、緩衝液、與本申請所述的至少一種基因結合的核酸、雜交探針和/或引物、與由本申請所述的基因編碼的至少一種多肽特異性結合的抗體或其他部分等。此外，試劑盒可以包含與參比基因或參比多肽特異性結合的試劑，如核酸、雜交探針、引物、抗體等。 如在本申請中所使用的術語“試劑盒”在檢測試劑背景下旨在指多種基因表達產物檢測試劑的組合，或者一種或多種基因表達產物檢測試劑與一種或多種其他類型的元件或元件的組合(例如，其他類型的生化試劑、容器、包裝，如用於商業銷售的包裝、附著有基因表達產物檢測試劑的基質、電子硬體元件等)。 在一些實施方式中，本公開內容提供了附著在固體支援物(如陣列載玻片或晶片)上的寡核苷酸探針，例如在Eds., Bowtell and SambrookDNA Microarrays: A Molecular Cloning Manual
(2003) Cold Spring Harbor Laboratory Press中所描述的。這種設備的構建是本領域熟知的，例如在下述美國專利和專利公開中所描述的：美國專利號5,837,832；PCT申請W095/11995；美國專利號5,807,522；美國專利號7,157,229、7,083,975、6,444,175、6,375,903、6,315,958、6,295,153和5,143,854，2007/0037274、2007/0140906、2004/0126757、2004/0110212、2004/0110211、2003/0143550、2003/0003032和2002/0041420。還在下述參考文件中綜述了核酸陣列：Biotechnol Annu Rev
(2002) 8:85-101；Sosnowski等，Psychiatr Genet
(2002) 12(4):181-92；Heller,Annu Rev Biomed Eng
(2002) 4: 129-53；Kolchinsky等，Hum. Mutat
(2002) 19(4):343-60以及McGail等，Adv Biochem Eng Biotechnol
(2002) 77:21-42。 微陣列可以由大量獨特的、單鏈多核苷酸組成，其通常是固定在固體支持物上的合成反義多核苷酸或cDNA片段。典型多核苷酸優選長度約6-60個核苷酸，更優選長度約15-30個核苷酸，以及最優選長度約18-25個核苷酸。對於某些類型的陣列或其他檢測試劑盒/系統，使用長度僅為約7-20個核苷酸的寡核苷酸可能是優選的。在其他類型的陣列中，如與化學發光檢測技術結合使用的陣列，優選的探針長度可以是例如長度約15-80個核苷酸，優選長度約50-70個核苷酸，更優選長度約55-65個核苷酸，以及最優選長度約60個核苷酸。 此外，試劑盒可以包含含有為實施本申請所述的方法而提供的指導的說明材料(即，方案)。儘管說明材料通常包括書面或印刷材料，但其不限於此。本發明涉及能夠存儲這些說明並將其傳送給終端使用者的任何介質。此類介質包括但不限於電子存儲介質(例如，磁片、磁帶、卡帶、晶片)、光學介質(例如，CD ROM)等。此類介質可以包括提供此類說明材料的網站位址。 提供下述實施例以更好地說明要求保護的發明，而不應將其解釋為限制本發明的範圍。以下描述的所有具體組合物、材料和方法全部或部分地落入本發明的範圍內。這些具體的組合物、材料和方法並非旨在限制本發明，而僅僅是為了說明落入本發明範圍的具體實施方式。本領域技術人員可以在不脫離本發明範圍的情況下開發出等同的組合物、材料和方法，而無需創造性能力。應當理解的是，可以在本申請所述程式中作出多種變化，同時其仍保持在本發明範圍內。發明人的意圖是此類變化包括在本發明範圍內。 實施例1 該實施例顯示了在來源於患者的異種移植瘤(PDX)模型中對預測對西妥昔單抗應答的生物標記物的鑒定。 材料和方法 在本研究中使用了胃癌的26個PDX模型的佇列。這些模型使用西妥昔單抗治療了至少兩周。計算腫瘤生長抑制(TGI)以及平均AUC(曲線下面積)之比，後者是一種新開發的用於評價藥物療效的指標(表1)。可以根據TGI以及平均AUC之比將這些模型分成兩個類別。6個模型對西妥昔單抗治療有應答(AUC ＜ 0.5且TGI＞0.8)和20個模型對西妥昔單抗治療無應答(AUC ＞ 0.5且TGI ＜ 0.6)。 使用RNA-seq測量移植物中的基因組範圍內的基因表達水準。除去表達水準較低或表達水準變化較小的基因。然後將歸一化的表達水準作為輸入用於特徵選擇和建模過程。 基於基因表達水準與藥物應答的相關性，選擇四個基因構建用於預測對西妥昔單抗治療的應答目的的模型。建模方案包括下述步驟：以80%：20%的比例將26個PDX模型隨機分成訓練資料集和檢測資料集；將訓練資料集用於構建模型，基於10倍交叉驗證進行模型調整和模型選擇，重複5次性能指標；將檢測資料集用於評價模型性能。 我們將上述建模方案重複10次，以獲得對我們4個基因預測模型準確度的可靠估計。 結果 基於基因表達水準與對西妥昔單抗治療的應答的相關性，我們選擇了4個基因構建預測模型。基因名稱及其Mann-Whitney U檢驗相應的p值列於表2中。每種基因的基因表達水準(Log2
(FPKM+1))對藥物應答的箱線圖如圖1中所示。 使用最先進的機器學習技術，如偏最小二乘法、彈性網路、支援向量機、隨機森林、神經網路和梯度推進機，基於檢測資料集構建了共計14個模型。從10個獨立建模運行的平均性能來看，支援向量機(SVM)在準確度、κ值、靈敏度和選擇性方面是突出的。更具體地，SVM模型在10個獨立的檢測資料集上實現了100％的平均準確度、100％的平均靈敏度和100％的平均選擇性(表3，圖2，圖3，圖4)。 雖然已經參考特定實施方式(其中的一些是優選實施方式)具體示出和描述了本公開內容，但是本領域技術人員應當理解的是，在不脫離本申請公開的宗旨和本公開內容範圍的前提下可以對其形式和細節做出各種改變。
以下附圖形成本說明書的一部分並且被包括以進一步說明本公開內容的某些方面。通過參考這些附圖中的一個或多個結合本申請中呈現的具體實施方式的詳細描述，可以更好地理解本公開內容。 圖1顯示了對西妥昔單抗治療的應答的基因表達水準分佈。 圖2顯示了對每個模型使用交叉驗證統計法的平均ROC、靈敏度和特異性。 圖3顯示了基於測試資料集的每個模型的平均準確度和κ值。 圖4顯示了基於測試資料集的每個模型的平均靈敏度和特異性。
Claims (9)
- 一種在胃癌患者中預測西妥昔單抗敏感性的方法，所述方法包括步驟：測量在來自所述患者的腫瘤樣本中的一組生物標記物的RNA表達水準，其中所述一組生物標記物包含EGFR、SDC2、P2RY2和MAP6D1；以及根據所述一組生物標記物的所檢測到的RNA表達水準確定所述患者對西妥昔單抗具有應答的可能性。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中通過擴增測定、雜交測定、測序測定或陣列測量所述RNA的表達水準。
- 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中通過計算設備的處理器執行所述確定步驟。
- 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中所述確定步驟包括使用機器學習模型。
- 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中所述機器學習模型是支援向量機模型。
- 一種存儲有指令的非暫時性電腦可讀介質，其中所述 指令在由處理器執行時使所述處理器：檢索包含EGFR、SDC2、P2RY2和MAP6D1的一組生物標記物的RNA表達水準，其中所述水準來自胃癌患者的腫瘤樣本；以及根據所述一組生物標記物的檢索到的RNA表達水準確定所述患者對西妥昔單抗具有應答的可能性。
- 如申請專利範圍第6項所述的非暫時性電腦可讀介質，其中通過擴增測定、雜交測定、測序測定或陣列測量所述一組生物標記物的RNA表達水準。
- 如申請專利範圍第6項所述的非暫時性電腦可讀介質，其中使用機器學習模型確定所述患者對西妥昔單抗具有應答的可能性。
- 如申請專利範圍第8項所述的非暫時性電腦可讀介質，其中所述機器學習模型是支援向量機模型。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ??PCT/CN2017/078549 | 2017-03-29 | ||
| WOPCT/CN2017/078549 | 2017-03-29 | ||
| CN2017078549 | 2017-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201840856A TW201840856A (zh) | 2018-11-16 |
| TWI859118B true TWI859118B (zh) | 2024-10-21 |
Family
ID=63675197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW107110723A TWI859118B (zh) | 2017-03-29 | 2018-03-28 | 測定對胃癌之西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）敏感性的系統及方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11459618B2 (zh) |
| EP (1) | EP3601602B1 (zh) |
| JP (1) | JP7113842B2 (zh) |
| CN (1) | CN110520543A (zh) |
| TW (1) | TWI859118B (zh) |
| WO (1) | WO2018177325A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023069499A (ja) * | 2021-11-05 | 2023-05-18 | 花王株式会社 | 乾燥による皮膚表面形状悪化の検出方法 |
| US20250171855A1 (en) * | 2022-03-01 | 2025-05-29 | Crown Bioscience (Suzhou) Inc. | Methods for determining cetuximab sensitivity in cancer patients |
| KR20250031313A (ko) * | 2023-08-28 | 2025-03-07 | 연세대학교 산학협력단 | 위암에서 면역항암제 치료 반응에 대한 예후 예측용 조성물 및 이의 용도 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102459638A (zh) * | 2009-06-19 | 2012-05-16 | 默克专利有限公司 | 用于测定抗egfr抗体在癌症治疗中的功效的生物标记和方法 |
| CN105188742A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 | Egfr生物标志物用于利用抗egfr试剂治疗胃癌的用途 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| DE3803275A1 (de) | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Dornier Medizintechnik | Piezoelektrische stosswellenquelle |
| US5118801A (en) | 1988-09-30 | 1992-06-02 | The Public Health Research Institute | Nucleic acid process containing improved molecular switch |
| US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
| US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
| AU669489B2 (en) | 1991-09-18 | 1996-06-13 | Affymax Technologies N.V. | Method of synthesizing diverse collections of oligomers |
| US5384261A (en) | 1991-11-22 | 1995-01-24 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths |
| EP0916396B1 (en) | 1991-11-22 | 2005-04-13 | Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) | Combinatorial strategies for polymer synthesis |
| US6033854A (en) | 1991-12-16 | 2000-03-07 | Biotronics Corporation | Quantitative PCR using blocking oligonucleotides |
| WO1995011995A1 (en) | 1993-10-26 | 1995-05-04 | Affymax Technologies N.V. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
| US5837832A (en) | 1993-06-25 | 1998-11-17 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes on biological chips |
| WO1995006137A1 (en) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Australian Red Cross Society | Detection of genes |
| US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
| US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
| US6117635A (en) | 1996-07-16 | 2000-09-12 | Intergen Company | Nucleic acid amplification oligonucleotides with molecular energy transfer labels and methods based thereon |
| WO1999042813A1 (en) | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method and apparatus for synthesis of arrays of dna probes |
| AU4333799A (en) | 1998-06-04 | 1999-12-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Digital optical chemistry micromirror imager |
| GB9812768D0 (en) | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Zeneca Ltd | Methods |
| US6180349B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Quantitative PCR method to enumerate DNA copy number |
| US6315958B1 (en) | 1999-11-10 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Flow cell for synthesis of arrays of DNA probes and the like |
| US20040126757A1 (en) | 2002-01-31 | 2004-07-01 | Francesco Cerrina | Method and apparatus for synthesis of arrays of DNA probes |
| US7422851B2 (en) | 2002-01-31 | 2008-09-09 | Nimblegen Systems, Inc. | Correction for illumination non-uniformity during the synthesis of arrays of oligomers |
| US7157229B2 (en) | 2002-01-31 | 2007-01-02 | Nimblegen Systems, Inc. | Prepatterned substrate for optical synthesis of DNA probes |
| US7083975B2 (en) | 2002-02-01 | 2006-08-01 | Roland Green | Microarray synthesis instrument and method |
| US7498176B2 (en) | 2002-09-27 | 2009-03-03 | Roche Nimblegen, Inc. | Microarray with hydrophobic barriers |
| US20040110212A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-06-10 | Mccormick Mark | Microarrays with visual alignment marks |
| BRPI0814354A2 (pt) * | 2007-08-14 | 2015-01-20 | Hoffmann La Roche | Marcador preditivo para tratamento com inibidor de egfr |
| WO2010040083A2 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Gene expression predictors of chemoresistance |
| GB2480980A (en) * | 2009-03-02 | 2011-12-07 | Trackfive Diagnostics Inc | Methods for predicting cancer response to EGFR inhibitors |
| WO2012149014A1 (en) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| JP6026408B2 (ja) * | 2011-04-25 | 2016-11-16 | 東レ株式会社 | 乳ガン患者のトラスツズマブに対する治療感受性予測用組成物及び方法 |
| SG11201400996SA (en) * | 2011-09-30 | 2014-04-28 | Genentech Inc | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
| US9090944B2 (en) * | 2011-12-16 | 2015-07-28 | The Chinese University Of Hong Kong | Biomarker DACT1 for gastric cancer |
| AU2013229762A1 (en) * | 2012-03-09 | 2014-09-25 | Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh | Biomarker compositions and methods |
| WO2014028222A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-20 | Crown Bioscience, Inc. | Biomarkers for identifying esophageal cancer patients for treatment with an anti-egfr drug |
| EP2879712B1 (en) * | 2012-07-31 | 2018-04-25 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Histological markers for identifying non-small cell lung carcinoma patients for treatment with an anti-egfr drug |
| KR101569498B1 (ko) * | 2012-11-07 | 2015-11-16 | (주)지노믹트리 | 위용종 및 위암 특이적 메틸화 마커 유전자를 이용한 위용종 및 위암의 검출방법 |
| WO2014139131A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Crown Bioscience, Inc. | Use of egfr biomarkers for the treatment of gastric cancer with anti-egfr agents |
| WO2015148904A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Driver Group | Methods for predicting egfr tyrosine kinase inhibitor efficacy |
| US11058700B2 (en) * | 2015-10-28 | 2021-07-13 | City Of Hope | Macrocyclic lactones and uses thereof as modulators of purinergic receptors |
| EP3548095B1 (en) * | 2016-11-29 | 2024-01-03 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Methods of mouse clinical trial |
-
2018
- 2018-03-28 EP EP18775462.7A patent/EP3601602B1/en active Active
- 2018-03-28 US US16/499,275 patent/US11459618B2/en active Active
- 2018-03-28 CN CN201880022570.7A patent/CN110520543A/zh active Pending
- 2018-03-28 TW TW107110723A patent/TWI859118B/zh active
- 2018-03-28 WO PCT/CN2018/080890 patent/WO2018177325A1/en not_active Ceased
- 2018-03-28 JP JP2019553453A patent/JP7113842B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102459638A (zh) * | 2009-06-19 | 2012-05-16 | 默克专利有限公司 | 用于测定抗egfr抗体在癌症治疗中的功效的生物标记和方法 |
| CN105188742A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 | Egfr生物标志物用于利用抗egfr试剂治疗胃癌的用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 期刊 Zhang et al., "A subset of gastric cancers with EGFR amplification and overexpression respond to cetuximab therapy" SCIENTIFIC REPORTS 3, Article number: 2992, Nature Research, 2013, p.1-6 |
| 網路文獻 Affymetrix, 1. Human Genome U219 Array Plate - Support Materials, Current NetAffx Annotation Files, HG-U219 Annotations, CSV format, Release 36 (2016/4/13) (http://www.affymetrix.com/support/technical/byproduct.affx?product=HG-U219);期刊 Zhang et al., "A subset of gastric cancers with EGFR amplification and overexpression respond to cetuximab therapy" SCIENTIFIC REPORTS 3, Article number: 2992, Nature Research, 2013, p.1-6 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2020516239A (ja) | 2020-06-11 |
| WO2018177325A1 (en) | 2018-10-04 |
| JP7113842B2 (ja) | 2022-08-05 |
| US11459618B2 (en) | 2022-10-04 |
| TW201840856A (zh) | 2018-11-16 |
| EP3601602A1 (en) | 2020-02-05 |
| EP3601602C0 (en) | 2024-04-10 |
| CN110520543A (zh) | 2019-11-29 |
| EP3601602A4 (en) | 2020-12-09 |
| EP3601602B1 (en) | 2024-04-10 |
| US20200071769A1 (en) | 2020-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7042784B2 (ja) | 遺伝子発現を用いた前立腺癌の予後を定量化する方法 | |
| JP6908571B2 (ja) | 前立腺癌の予後を定量化するための遺伝子発現プロフィールアルゴリズムおよび試験 | |
| JP6404304B2 (ja) | メラノーマ癌の予後予測 | |
| CN110023512A (zh) | 用于预测乳腺癌患者的化疗有效性的方法 | |
| TWI859118B (zh) | 測定對胃癌之西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）敏感性的系統及方法 | |
| US10968485B2 (en) | Determining risk of prostate tumor aggressiveness | |
| WO2011005273A1 (en) | Tivozanib response prediction | |
| JP2020507320A (ja) | 前立腺がんにおける後期臨床エンドポイントを評価するためのアルゴリズムおよび方法 | |
| US11339447B2 (en) | System and method for determining Kareniticin sensitivity on cancer | |
| CN118804987A (zh) | 用于确定癌症患者的西妥昔单抗敏感性的方法 | |
| HK40010600A (zh) | 确定胃癌对西妥昔单抗敏感性的系统和方法 | |
| HK40017788A (zh) | 确定癌症对卡仑尼替星敏感性的系统和方法 |