TWI858748B - 益生菌與後生元的組合在改善SARS-CoV-2感染相關的病況上的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示一種益生菌與後生元的組合可被用來改善與SARS-CoV-2感染相關的病況，其中，該組合包含有活的凝結芽孢桿菌(
Bacillus coagulans) CB85 (BCRC 911010)以及經熱滅活的植物乳桿菌(
Lactobacillus plantarum) CB102 (BCRC 910893)。
Description
本發明是有關於使用一種益生菌與後生元的組合來改善與SARS-CoV-2感染相關的病況(disorder associated with SARS-CoV-2 infection)，其中，該組合包含有活的凝結芽孢桿菌(
Bacillus coagulans) CB85 (BCRC 911010)以及經熱滅活的植物乳桿菌(
Lactobacillus plantarum) CB102 (BCRC 910893)。
冠狀病毒疾病2019 (coronavirus disease 2019, COVID-19)是一種經由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)的感染所引起的急性呼吸道疾病。SARS-CoV-2會引起失控的發炎反應，釋放出大量的促-發炎性細胞激素(pro-inflammatory cytokines)，並導致淋巴球減少(lymphopenia)、淋巴球功能障礙(lymphocyte dysfunction)以及顆粒性白血球與單核球的異常(granulocyte and monocyte abnormalities)。若病毒在體內的時間過久，則可能會導致過度與延長的免疫反應(exaggerated and prolonged immune response)[又被稱為免疫風暴(cytokine storm)]，進而引起肺損傷(lung injury)、肺炎(pneumonia)與急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，或發展成慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease, COPD)。
此外，部分的COVID-19患者甚至會併發多系統發炎症候群(multisystem inflammatory syndrome, MIS)，造成多種器官的嚴重發炎，嚴重者會影響心血管功能，進而導致急性心臟衰竭(acute heart failure, AHF)、休克或死亡。
因此，本技術領域的研究人員皆致力於尋找能夠在不對正常免疫功能造成負面影響下改善SARS-CoV-2所誘發之異常的發炎反應與免疫反應之方式。
發明概要
於本發明中，申請人發現組合使用活的凝結芽孢桿菌(
Bacillus coagulans) CB85 (BCRC 911010)與經熱滅活的植物乳桿菌(
Lactobacillus plantarum) CB102 (BCRC 910893)能夠有效地改善SARS-CoV-2所誘發的肺部發炎與肺損傷(lung injury)以及免疫異常(immune abnormalities)，因此該組合被預期能夠應用於改善與SARS-CoV-2感染相關的病況(disorder associated with SARS-CoV-2 infection)。
於是，在第一個方面，本發明提供一種益生菌與後生元的組合供應用於製備一用來改善與SARS-CoV-2感染相關的病況之組成物的用途，其中，該組合包含有活的凝結芽孢桿菌CB85以及經熱滅活的植物乳桿菌CB102。
在第二個方面，本發明提供一種用於改善與SARS-CoV-2感染相關的病況的方法，其包括對一有此需要的個體投予一如上所述的組合。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
本發明提供一種益生菌與後生元的組合供應用於製備一用來改善與SARS-CoV-2感染相關的病況(disorder associated with SARS-CoV-2 infection)之組成物的用途，其中，該組合包含有活的凝結芽孢桿菌(
Bacillus coagulans) CB85 (BCRC 911010)以及經熱滅活的植物乳桿菌(
Lactobacillus plantarum) CB102 (BCRC 910893)。
較佳地，凝結芽孢桿菌CB85與植物乳桿菌CB102是呈一範圍落在1：0.1至1：10內的菌數比。在本發明的一個較佳具體例中，凝結芽孢桿菌CB85與植物乳桿菌CB102的菌數比為1：1.47。
如本文中所使用的，術語“熱滅活(heat inactivation)”、“熱致死(heat-killing)”與“間歇滅菌(tyndallization)”可被交換地使用，並且意指透過歷時一預定的時間的熱處理(heat treatment)來殺死益生菌。
依據本發明，該經熱滅活的植物乳桿菌CB102可以採用熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術而被製得。在此方面，可以參考，例如，S. Murosaki,
et al.(1998)
J. Allergy Clin. Immunol.102(1): 57-64以及S. Segawa,
et al.(2008)
Int. J. Food Microbiol.128(2): 371-377。
較佳地，該熱滅活是藉由在60℃至140℃下加熱歷時1秒鐘至30分鐘來進行。在本發明的一個較佳具體例中，該熱滅活是在73±2℃下加熱歷時15秒來進行。
依據本發明，凝結芽孢桿菌CB85與植物乳桿菌CB102可進一步被進行一乾燥處理。該乾燥處理可以採用熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行，這包括，但不限於：噴霧乾燥處理(spray-drying treatment)、冷凍乾燥處理(lyophilization treatment)、真空蒸發處理(vacuum evaporation treatment)，以及它們的組合。在本發明的一個較佳具體例中，凝結芽孢桿菌CB85與植物乳桿菌CB102被進行一噴霧乾燥處理。
依據本發明，凝結芽孢桿菌CB85與植物乳桿菌CB102在被進行該乾燥處理之前可先經過一分離處理來移除培養基。
較佳地，該分離處理是選自於由下列所構成之群組：離心處理(centrifugation treatment)、過濾處理(filtration treatment)，以及它們的組合。在本發明的一個較佳具體例中，該分離處理是離心處理。
依據本發明，該與SARS-CoV-2感染相關的病況是選自於由下列所構成的群組：肺部發炎[包括肺炎(pneumonia)與肺浸潤(pulmonary infiltrates)]、肺損傷(lung injury)[包括急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome, ARDS)與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease, COPD)]、淋巴球減少(lymphopenia)、顆粒性白血球異常(abnormalities of granulocytes)、免疫逃脫(immune escape)[又被稱為免疫逃避(immune evasion)]、免疫風暴(cytokine storm)(又被稱為細胞激素風暴)、多系統發炎症候群(multisystem inflammatory syndrome, MIS)[包括兒童多系統發炎症候群(multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C)與成人多系統發炎症候群(multisystem inflammatory syndrome in adult, MIS-A)]，以及它們的組合。
依據本發明，該組成物可以是一食品組成物(food composition)，例如，呈一食品添加物(food additive)的形式，其可以被添加至一可食性材料(edible material)中以製備一供人類或動物食用的食品產品。依據本發明，該食品產品的種類可包括，但不限於：奶粉(milk powder)、發酵乳(fermented milk)、優格(yogurt)、乳酪(butter)、飲料(beverages)(例如，茶、咖啡)、機能性飲料(functional beverages)、麵製品(flour product)、烘焙食品(baked foods)、甜點(confectionery)、糖果(candies)、發酵食品(fermented foods)、動物飼料(animal feeds)、保健食品(health foods)，以及膳食補充品(dietary supplements)。
依據本發明，該食品產品可進一步包含有一被廣泛地使用於食品製造技術的食品添加物，這包括，但不限於：澱粉(starch)、糊精(dextrin)、乳糖(lactose)、玉米粉(maize flour)、米麵粉(rice flour)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate)、二氧化矽(silicon dioxide)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、碳酸鈣(calcium carbonate)、葡萄糖、蔗糖(sucrose)、果糖(fructose)、糖醇(sugar alcohol)、寡醣(oligosaccharide)、代糖(sugar substitute)、果汁粉(fruit juice powder)、酵母粉(yeast powder)、脫脂乳粉(nonfat dry milk)、酪蛋白(casein)、乳清蛋白(whey protein)、胺基酸(amino acid)、檸檬酸(citric acid)、檸檬酸鹽(citrate)、乳酸(lactic acid)、乳酸鹽(lactate)以及核苷酸(nucleotide)。
依據本發明，該組成物可以是一藥學組成物(pharmaceutical composition)。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於口服投藥(oral administration)的劑型(dosage form)，這包括，但不限於：無菌的粉末、錠劑(tablet)、片劑(troche)、口含錠(lozenge)、丸劑(pellet)、膠囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或細顆粒(granule)、溶液、懸浮液(suspension)、乳劑(emulsion)、糖漿(syrup)、酏劑(elixir)、濃漿(slurry)以及類似之物。較佳地，該藥學組成物被製造成適於以膠囊而被投藥的劑型。
依據本發明，該藥學組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent)、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
本發明提供一種用於改善與SARS-CoV-2感染相關的病況的方法，其包括對一有此需要的個體投予(administering)一如上所述的組合。
如本文中所使用的，術語“投予”以及“投藥(administration)”可被交換地使用，並且意指藉由任何合適的途徑來對一個體導入(introducing)、提供(providing)或遞送(delivering)一預定的活性成分以執行其預期的效用。
如本文中所使用的，術語“個體(subject)”意指任何感興趣的哺乳類動物，諸如人(humans)、猴子(monkeys)、牛(cows)、綿羊(sheep)、馬(horses)、豬(pigs)、山羊(goats)、狗(dogs)、貓(cats)、小鼠(mice)以及大鼠(rats)。
依據本發明，該益生菌與後生元的組合的投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被改善的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被改善的個體之體重、年齡、身體狀況與反應。一般而言，該組合可呈單一劑量或是分成數個劑量的形式而被口服地投藥。
較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。
實施例 一般實驗材料： 1. 益生菌菌株：
在下面的實施例中所使用的凝結芽孢桿菌(
Bacillus coagulans) CB85以及植物乳桿菌(
Lactobacillus plantarum) CB102皆是得自於國立中興大學食品暨應用生物科技學系(Department of Food Science and Biotechnology at National Chung Hsing University)的微生物研究室，並且已被寄存於台灣的食品工業發展研究所(Food Industry Research and Development Institute, FIRDI)的生物資源保存及研究中心(Bioresource Collection and Research Center, BCRC)(300新竹市食品路331號，台灣)，並且已可自由分讓。另外，該等益生菌菌株亦有依據布達佩斯條約(the Budapest Treaty)的規定被寄存於德國微生物以及細胞培養物收集中心有限公司(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, DSMZ)。為表清楚，各個益生菌菌株的相關資訊(包括：寄存編號以及寄存日期等)已被整合於下面表1中。
表1 各個益生菌菌株的相關資訊
2. 製備活的凝結芽孢桿菌CB85的菌粉：
| 菌株 | 寄存編號 | 寄存日期 |
| 凝結芽孢桿菌CB85 | BCRC 911010 | 2020/07/23 |
| DSM 33893 | 2021/06/09 | |
| 植物乳桿菌CB102 | BCRC 910893 | 2019/05/08 |
| DSM 33894 | 2021/06/09 |
首先，將上面第1項當中所述的凝結芽孢桿菌CB85接種至MRS肉湯培養基(商品名為BD Difco Lactobacilli MRS Broth，貨號為DF0881-17-5)中，並於37℃下進行培養歷時16小時，藉此而得到凝結芽孢桿菌CB85的菌液。在以平板計數培養基來進行菌數計數之後，所得到的凝結芽孢桿菌CB85的菌液在25℃下以10,000 rpm來進行離心歷時15分鐘。在倒除上澄液之後，將所得到的沉澱物(pellets)拿來進行噴霧乾燥處理(spray-drying treatment)，藉此而得到活的凝結芽孢桿菌CB85的菌粉(具有1×10
9CFU/g的細菌濃度)。
3. 製備經熱滅活的植物乳桿菌CB102的菌粉：
首先，將上面第1項當中所述的植物乳桿菌CB102接種至MRS肉湯培養基(商品名為BD Difco Lactobacilli MRS Broth，貨號為DF0881-17-5)中，並於37℃下進行培養歷時16小時，藉此而得到植物乳桿菌CB102的菌液。在以平板計數培養基來進行菌數計數之後，使用高溫短時間殺菌法[high temperature short time, (HTST) process]在73±2℃下對所得到的植物乳桿菌CB102的菌液進行熱滅活(heat inactivation)歷時15秒，接著在25℃下以10,000 rpm來進行離心歷時15分鐘。在倒除上澄液之後，將所得到的沉澱物拿來進行噴霧乾燥處理，藉此而得到經熱滅活的植物乳桿菌CB102的菌粉(具有5×10
9CFU/g的細菌濃度)。
4. 實驗動物：
在下面的實施例中所使用的雌性BALB/c小鼠(BALB/c mice)(8週大，體重約為20±1 g)是購自於樂斯科生物科技股份有限公司(BioLasco Taiwan Co., Ltd)。所有的實驗動物被飼養於一個光照與黑暗各為12小時、室溫維持在22±1℃以及相對濕度維持在55±5%的獨立空調的動物房內，而且水分與飼料被充分地供給。有關實驗動物的飼養環境、處理以及一切實驗程序均符合國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)的實驗動物飼養管理及使用規範(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)。
5. 在下面的實施例中所使用的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)病毒株是得自於SIDSCO Biomedical Co., Ltd.。
一般實驗方法： 1. 統計學分析(statistical analysis)：
在下面的實施例中，各組的實驗被重複3次，而實驗數據是以“平均值(mean)±平均值的標準誤差(standard error of the mean, SEM)”來表示。所有的數據是藉由獨立樣本t檢定(independent sample t-test)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。若所得到的統計分析結果是
p＜0.05，這表示有統計學顯著性(statistical significance)。
實施例1. 本發明含有活的凝結芽孢桿菌 CB85 與經熱滅活的植物乳桿菌 CB102 的組合在改善 SARS-CoV-2 誘發的肺損傷 (lung injury) 以及免疫異常 (immune abnormalities) 上的效用評估 實驗材料： 1. 製備含有活的凝結芽孢桿菌CB85與經熱滅活的植物乳桿菌CB102之組合：
將在上面“一般實驗材料”的第2與3項當中所得到之活的凝結芽孢桿菌CB85的菌粉與經熱滅活的植物乳桿菌CB102的菌粉以一為1：1.47的菌數比進行混合，藉此而得到含有活的凝結芽孢桿菌CB85的菌粉與經熱滅活的植物乳桿菌CB102的菌粉之組合(下稱本發明菌株組合)。
實驗方法： A、 本發明菌株組合的投藥以及 SARS-CoV-2 病毒株的接種：
首先，將雌性BALB/c小鼠隨機地分成6組(每組n=8)，其中包括1個空白對照組、1個正常對照組、1個病理對照組、1個實驗組以及2個比較實驗組(亦即比較實驗組1與2)。接著，依照下面表2所示的劑量來將在上面“一般實驗材料”的第2與3項當中所得到之活的凝結芽孢桿菌CB85的菌粉與經熱滅活的植物乳桿菌CB102的菌粉，以及在上面“實驗材料”的第1項當中所得到的本發明菌株組合配於逆滲透水中並透過口服胃管灌食法(oral gavage)的方式口服投藥給正常對照組、實驗組與各個比較實驗組的小鼠。每天投藥1次，投藥時間總共歷時18天。至於空白對照組與病理對照組的小鼠則不作任何處理。
表2 各組小鼠被口服投藥的菌株以及劑量(CFU/天)
a：菌株的劑量皆為比較實驗組所具者的一半。
| 組別 | 活的凝結芽孢桿菌CB85 | 經熱滅活的植物乳桿菌CB102 |
| 空白對照組 | － | － |
| 病理對照組 | － | － |
| 正常對照組 a | 3.4×10 6 | 5.0×10 6 |
| 實驗組 a | 3.4×10 6 | 5.0×10 6 |
| 比較實驗組1 | 6.8×10 6 | － |
| 比較實驗組2 | － | 1.0×10 7 |
在完成第15天的投藥之後，病理對照組、實驗組以及各個比較實驗組的小鼠隨即經由氣管內滴注(intratracheal instillation)而被感染以一為10
6TCID
50的SARS-CoV-2病毒株。至於空白對照組與正常對照組的小鼠則不作任何處理。
B、 肺功能的檢測：
在完成第15天的投藥之後且進行SARS-CoV-2病毒株的接種之前，以及在完成第16、17以及18天的投藥之後，藉由Buxco全身體積描記器(Buxco Whole Body Plethysmography, WBP) (DSI Buxco)來對各組小鼠進行下列呼吸參數(respiratory parameters)的測量，俾以評估牠們的肺功能：被增強的停滯(enhanced pause, Penh)、中期潮氣呼氣流量(mid-tidal expiratory flow, EF50)以及峰值呼氣流量時間比率(the ratio of time to peak expiratory flow, Rpef)，其中，若所測得的Penh與EF50越低、Rpef越高，代表呼吸道功能越佳。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。
C、 支氣管肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF ) 中 白血球的含量分析：
在完成第18天的投藥之後，將空白對照組、病理對照組、實驗組以及各個比較實驗組的小鼠犧牲，接著使用一支氣管鏡(bronchoscope)來將1 mL磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline, PBS)經由各組小鼠的氣管而注射至肺臟中，繼而收取所注入的液體。將由此所得到的BALF於4℃下以3,000 rpm進行離心歷時10分鐘，收取上澄液並將之拿來進行下面第D項的分析，而所形成的沉澱物以PBS予以洗滌並重新懸浮於PBS中。之後，使用一血液學分析儀(hematology analyzer)(IDEXX Laboratories, Inc., Procyte Dx)來進行白血球細胞計數，藉此而分別得到總白血球、淋巴球(lymphocyte)、嗜中性球(neutrophil)、嗜酸性球(eosinophil)以及嗜鹼性球(basophil)的含量。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。
D、 BALF 中 發炎相關因子的濃度測定：
使用IFN-γ ELISA套組(廠牌為abcam，貨號為ab100689)、IL-4 ELISA套組(廠牌為abcam，貨號為ab100710)、IL-17 ELISA套組(廠牌為abcam，貨號為ab100702)以及IFN-β ELISA套組(廠牌為Elabscience，貨號為E-EL-M0033)並依據製造商的操作指南來對在上面第C項中所得到之各組的上澄液進行IFN-γ、IL-4、IL-17以及IFN-β的濃度測定。所測得的各個吸光值分別根據預先以具有不同已知濃度的IFN-γ、IL-4、IL-17以及IFN-β的標準品相對於它們自身的吸光值所作出的標準曲線而分別被換算成其濃度(pg/mL)。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。
E、 肺臟組織 的組織病理學檢驗 ：
在完成上面第C與D項的分析之後，取出各組小鼠的肺臟組織，並在室溫下以10%福馬林(formalin)來進行固定(fixation)歷時10小時，繼而將經固定的組織樣品以石蠟(paraffin)予以包埋(embedding)，然後進行切片處理，藉此而得到具有一厚度為2-5 μm的組織切片(tissue sections)。
之後，所得到的組織切片藉由使用蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)並且依據熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術來進行染色，繼而使用光學顯微鏡並在一為100-400倍的放大倍率下來進行拍照，然後委託國立中興大學(National Chung Hsing University)的病理獸醫師參考H K Bayes,
et al.(2016)
Sci. Rep.doi: 10.1038/srep35838當中所述的方法來評等肺部損傷的嚴重程度[包括水腫(edema)、肺泡與間質發炎(alveolar and interstitial inflammation)、肺泡與間質出血(alveolar and interstitial hemorrhage)、肺膨脹不全(atelectasis)以及玻璃膜的形成(hyaline membrane formation)等]，並且以1至4分來作表示，分數越高表示肺部損傷的面積越大。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。
結果 ： A、 肺功能的檢測 ：
圖1至圖3分別顯示各組小鼠所測得的Penh、EF50以及Rpef隨著時間的變化。從圖1至圖3可見，空白對照組與正常對照組這2組在Penh、EF50以及Rpef上皆不存在統計差異性，這表示：本發明菌株組合不會對正常小鼠的肺功能產生影響。而與空白對照組相較之下，病理對照組的Penh與EF50都會隨著時間的增加而快速地升高，而Rpef會隨著時間的增加而快速地降低，這表示：SARS-CoV-2會對肺功能產生危害並且存在呼吸道阻塞的情形。而與病理對照組相較之下，實驗組的Penh與EF50的上升幅度以及Rpef的下降幅度都有獲得顯著的減低，並且亦優於比較實驗組1與2所具者。特別地，比較實驗組1的EF50以及Rpef與病理對照組所具者之間皆無統計差異性，而比較實驗組2的EF50亦與病理對照組所具者之間無統計差異性。這些實驗結果顯示：本發明菌株組合能夠有效地改善小鼠肺功能，並且其效用是顯著優於單獨使用活的凝結芽孢桿菌CB85或經熱滅活的植物乳桿菌CB102。
B、 BALF 中 白血球的含量分析：
圖4至圖8分別顯示各組小鼠的BALF中所測得的總白血球、淋巴球、嗜中性球、嗜酸性球以及嗜鹼性球的含量。從圖4至圖8可見，與空白對照組相較之下，病理對照組所測得的總白血球與嗜中性球的含量都有顯著的增加，而淋巴球、嗜酸性球與嗜鹼性球的含量則都有顯著的降低，這表示：SARS-CoV-2會導致小鼠的淋巴球減少(lymphopenia)以及顆粒性白血球異常(abnormalities of granulocytes)。而與病理對照組相較之下，實驗組以及比較實驗組1與2所測得的總白血球與嗜中性球的含量都有顯著的降低，而淋巴球、嗜酸性球與嗜鹼性球的含量都有顯著的增加，特別地，實驗組所測得的總白血球與嗜中性球的含量是顯著低於各個比較實驗組所測得者，且淋巴球、嗜酸性球與嗜鹼性球的含量亦是顯著高於各個比較實驗組所測得者。這些實驗結果顯示：本發明菌株組合在改善淋巴球減少以及顆粒性白血球異常上的效用是顯著優於單獨使用活的凝結芽孢桿菌CB85或經熱滅活的植物乳桿菌CB102。
C、 BALF 中 發炎相關因子的濃度測定：
圖9至圖12分別顯示各組小鼠的BALF中所測得的IFN-γ、IL-4、IL-17以及IFN-β的含量。從圖9至圖12可見，與空白對照組相較之下，病理對照組所測得的IFN-γ、IL-4與IL-17的含量都有顯著的增加，而IFN-β的含量有顯著的降低，這表示：SARS-CoV-2會誘發小鼠產生肺部發炎。而與病理對照組相較之下，實驗組以及比較實驗組1與2所測得的IFN-γ、IL-4與IL-17的含量都有顯著的降低，而IFN-β的含量有顯著的增加，特別地，實驗組所測得的IFN-γ、IL-4與IL-17的含量是顯著低於各個比較實驗組所測得者，且IFN-β的含量亦是顯著高於各個比較實驗組所測得者。這些實驗結果顯示：本發明菌株組合在改善肺部發炎上的效用是顯著優於單獨使用活的凝結芽孢桿菌CB85或經熱滅活的植物乳桿菌CB102。
D、 肺臟組織 的組織病理學檢驗 ：
圖13顯示各組小鼠的肺臟組織藉由蘇木精-伊紅染色而被觀察到的病理分數(pathological score)。從圖13可見，與空白對照組相較之下，病理對照組的病理分數有顯著的增加，這表示SARS-CoV-2會誘發小鼠產生肺損傷。而與病理對照組相較之下，實驗組以及比較實驗組1與2的病理分數都有顯著的降低，特別地，實驗組的病理分數是顯著低於各個比較實驗組所具者。這個實驗結果顯示：本發明菌株組合在改善肺損傷上的效用是顯著優於單獨使用活的凝結芽孢桿菌CB85或經熱滅活的植物乳桿菌CB102。
綜合以上的實驗結果可知，與單獨使用活的凝結芽孢桿菌CB85或經熱滅活的植物乳桿菌CB102相較之下，本發明使用這兩者的減半劑量的組合能夠在改善SARS-CoV-2所誘發的肺部發炎與肺損傷以及免疫異常上意外地展現更優異的效用。因此，該組合被預期可供用於改善與SARS-CoV-2感染相關的病況(disorder associated with SARS-CoV-2 infection)，包括免疫逃脫(immune escape)以及免疫風暴(cytokine storm)等。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯，其中：
圖1至圖3分別顯示實施例1的各組小鼠所測得的Penh、EF50以及Rpef隨著時間的變化，其中英文字母表示統計學分析結果，若兩組之間有任一個相同的英文字母則代表沒有統計學顯著性，而若兩組之間完全沒有相同的英文字母則代表有統計學顯著性(
p＜0.05)；
圖4至圖8分別顯示實施例1的各組小鼠的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中所測得的總白血球、淋巴球、嗜中性球、嗜酸性球以及嗜鹼性球的含量，其中英文字母表示統計學分析結果，若兩組之間有任一個相同的英文字母則代表沒有統計學顯著性，而若兩組之間完全沒有相同的英文字母則代表有統計學顯著性(
p＜0.05)；
圖9至圖12分別顯示實施例1的各組小鼠的BALF中所測得的IFN-γ、IL-4、IL-17以及IFN-β的濃度，其中英文字母表示統計學分析結果，若兩組之間有任一個相同的英文字母則代表沒有統計學顯著性，而若兩組之間完全沒有相同的英文字母則代表有統計學顯著性(
p＜0.05)；以及
圖13顯示實施例1的各組小鼠的肺臟組織藉由蘇木精-伊紅染色而被觀察到的病理分數，其中英文字母表示統計學分析結果，若兩組之間有任一個相同的英文字母則代表沒有統計學顯著性，而若兩組之間完全沒有相同的英文字母則代表有統計學顯著性(
p＜0.05)。
Claims (6)
- 一種益生菌與後生元的組合供應用於製備一用來改善與SARS-CoV-2感染相關的病況之組成物的用途，其中，該組合包含有活的凝結芽孢桿菌( Bacillus coagulans) CB85 (BCRC 911010)以及經熱滅活的植物乳桿菌( Lactobacillus plantarum) CB102 (BCRC 910893)。
- 如請求項1的用途，其中凝結芽孢桿菌CB85與植物乳桿菌CB102是呈一範圍落在1：0.1至1：10內的菌數比。
- 如請求項1的用途，其中該與SARS-CoV-2感染相關的病況是選自於由下列所構成的群組：肺部發炎、肺損傷、淋巴球減少、顆粒性白血球異常、免疫逃脫、免疫風暴、多系統發炎症候群，以及它們的組合。
- 如請求項1的用途，其中該組成物是一食品組成物。
- 如請求項1的用途，其中該組成物是一藥學組成物。
- 如請求項5的用途，其中該藥學組成物是呈一供口服投藥的劑型。
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| 期刊 Anwar F, Altayb HN, Al-Abbasi FA, Al-Malki AL, Kamal MA, Kumar V. Antiviral effects of probiotic metabolites on COVID-19. J Biomol Struct Dyn. 2020 1–10;期刊 Adrian Catinean et al., "Ongoing Treatment with a Spore-Based Probiotic Containing Five Strains of Bacillus Improves Outcomes of Mild COVID-19", Journals Nutrients Volume 15 Issue 3 Nutrients 2023 Jan 17; 488. * |
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