TWI849152B - ClC-1氯離子通道抑制劑之製備方法 - Google Patents
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-
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Abstract
本發明係關於一種改良的用於製造作爲ClC-1氯離子通道抑制劑之化合物的化學方法。
Description
本發明係關於用於合成ClC-1氯離子通道抑制劑之新穎化學方法。
本發明係關於用於製造作爲ClC-1氯離子通道抑制劑之化合物的化學方法。如WO 2016/202341中所述，ClC-1氯離子通道抑制劑可用於治療神經肌肉病症，諸如重症肌無力及ALS，或逆轉及/或改善神經肌肉阻斷。
爲研發神經肌肉病症之治療，需要ClC-1氯離子通道抑制劑。本發明提供一種新穎的工業上適用之用於製備式I化合物之方法。如藉由在本文所述之生物模型中建立之化合物研究産生的數據證明，式I化合物抑制ClC-1離子通道且能夠恢復神經肌肉傳導。因此，此等化合物可用於治療或改善由疾病或由神經肌肉阻斷劑引起之神經肌肉接合處病症中的肌無力及肌肉疲勞。
在一個態樣中，本發明提供一種用於製備式I化合物之方法，
式I
該方法包括步驟a)，其中
i) 使式II化合物與酸或鹼反應
式II
及
ii) 自反應混合物分離式I化合物，
其中R1
至R9
及n如本文所定義。
本發明進一步關於如本文所定義之新穎式II化合物。
定義
術語「C1-3
烷基」及「C1-5
烷基」分別係指具有一個至三個或一個至五個碳原子之支鏈或未分支之烷基，包括但不限於甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。
術語「C2-5
烯基」係指具有兩個至五個碳原子的其中兩個碳原子由雙鍵連接之支鏈或未分支之烯基，包括但不限於乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基及異戊烯基。
術語「C2-5
炔基」係指具有兩個至五個碳原子的其中兩個碳原子由參鍵連接之支鏈或未分支之烯基，包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、丁-1,3-二炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、戊-2,4-二炔基及戊-1,3-二炔基。
術語「C3-5
」及「C3-6
環烷基」分別係指具有三個至五個或三個至六個碳原子的包括單環或雙環碳環之基團，包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
本發明提供一種新穎的工業上適用之用於製備式I化合物之方法，該等式I化合物爲ClC-1氯離子通道抑制劑。本發明之方法允許更好地控制雜質，减少或去除對層析步驟之需求，且具有較高産率，從而提供更佳之商品成本。
因此，在一個態樣中，本發明提供一種用於製備式I化合物之方法，
式I
該方法包括步驟a)，其中
i) 使式II化合物與酸或鹼反應
式II
以及
ii) 自反應混合物分離式I化合物，
其中
- R1
係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br及I；
- R2
係選自由以下組成之群：C1-5
烷基及C3-5
環烷基；
- R3
係選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br及I；
- R4
係選自由以下組成之群：H、氘、C1-5
烷基、C2-5
烯基、C2-5
炔基、C3-5
環烷基及C5
環烯基，各自可視情况經一或多個相同或不同取代基R7
取代；
- R5
係選自由以下組成之群：視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C1-5
烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C2-5
烯基、C2-5
炔基、C3-6
環烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R9
取代之苯基及視情况經一或多個相同或不同取代基R9
取代之苯甲基；
- R6
係選自由以下組成之群：H、氘C1-5
烷基及C3-5
環烷基；
- R7
係獨立地選自由以下組成之群：氘、氚、F、Cl、Br、I、CN、異腈、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C3-5
環烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之O-C1-3
烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之S-C1-3
烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之CH2
-O-C1-3
烷基及視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之CH2
-S-C1-3
烷基；
- R8
係獨立地選自由以下組成之群：氘及F；
- R9
係獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且
- n爲整數0、1、2或3。
在一個實施例中，R1
爲Cl或Br。在一個實施例中，R1
爲Cl。在一個實施例中，R1
爲Br。
在一個實施例中，R2
爲C1-5
烷基。在一個實施例中，R2
係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。在一個實施例中，R2
爲乙基。在一個實施例中，R2
爲丙-1-基。在一個實施例中，R2
爲丙-2-基。在一個實施例中，R2
爲丁-1-基。在一個實施例中，R2
爲2-甲基-丙-2-基。
在一個實施例中，R3
爲氘。在一個實施例中，R3
爲F。
在一個實施例中，R4
爲H。在一個實施例中，R4
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R7
取代之C1-5
烷基。在一個實施例中，R4
爲經視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C3-5
環烷基取代的C1-5
烷基。在一個實施例中，R4
爲Me。在一個實施例中，R4
爲Et。在一個實施例中，R4
爲-CH2
F。在一個實施例中，R5
爲環丙基。
在一個實施例中，R5
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C1-5
烷基。在一個實施例中，R5
爲Me。在一個實施例中，R5
爲Et。在一個實施例中，R5
爲2-甲基-丙-2-基。
在一個實施例中，R6
爲H。在一個實施例中，R6
爲氘。在一個實施例中，R6
爲C1-5
烷基。在一個實施例中，R6
係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。
在一個實施例中，R7
爲氘。在一個實施例中，R7
爲F。在一個實施例中，R7
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C3-5
環烷基。在一個實施例中，R4
爲經R7
取代之C1-5
烷基，其中R7
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C3-5
環烷基。
在一個實施例中，n爲0。在一個實施例中，n爲1。在一個實施例中，n爲2。在一個實施例中，n爲3。
在一個實施例中，使式II化合物與酸反應。在一個實施例中，使式II化合物與濃酸反應。在一個實施例中，使式II化合物與選自以下之群的酸反應：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鹽酸及硫酸或其混合物，諸如甲酸與乙酸之混合物。在一個實施例中，酸爲乙酸。在一個實施例中，酸爲甲酸。在一個實施例中，酸爲濃乙酸。在一個實施例中，酸爲濃甲酸。在一個實施例中，酸爲濃乙酸。在一個實施例中，酸爲濃甲酸與濃乙酸之混合物。
在一個實施例中，步驟a) i)係在介於70℃與140℃之間、諸如介於80℃與130℃之間、例如介於90℃與120℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，步驟a) i)之反應時間介於12小時與96小時之間，諸如介於24小時與72小時之間，例如介於36小時與60小時之間。
在一個實施例中，步驟a) i)中所用之酸之量介於每公克起始物質3 mL與每公克起始物質15 mL之間。
在一個實施例中，藉由添加水且將産物萃取至有機溶劑中，自反應混合物分離式I化合物。在一個實施例中，用於萃取之有機溶劑係選自由甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及第三丁基甲基醚組成之清單。在一個實施例中，用於萃取之有機溶劑爲第三丁基甲基醚。
在一個實施例中，藉由自選自由以下組成之清單的有機溶劑結晶來純化式I化合物：甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及第三丁基甲基醚。在一個實施例中，藉由自甲苯結晶來純化式I化合物。
在一個實施例中，該方法進一步包括步驟b)，其中
i) 使式III化合物
式III
與N
-氯代丁二醯亞胺在有機溶劑中反應；
ii) 將式IV化合物
式IV
及鹼添加至反應混合物中；以及
iii) 自該反應混合物分離式II化合物，
其中R1
至R9
及n如本文所定義。
在一個實施例中，步驟b) i)中之溶劑爲二甲基甲醯胺(DMF)。在一個實施例中，式IV化合物係選自由乙基乙烯基醚、正丁基乙烯基醚及第三丁基乙烯基醚組成之群。在一個實施例中，式IV化合物爲正丁基乙烯基醚。在一個實施例中，步驟b) ii)中之鹼爲三烷基胺。在一個實施例中，步驟b) ii)中之鹼係選自由三甲胺、三乙胺、三丙胺及N
,N
-二異丙基乙胺組成之群。在一個實施例中，步驟b) ii)中之鹼爲三乙胺。
在一個實施例中，該方法進一步包括步驟c)，其中
i) 使式V化合物
式V
與羥胺在有機溶劑中反應；
ii) 將鹼添加至反應混合物中；以及
iii) 自該反應混合物分離式III化合物，
其中R1
至R9
及n如本文所定義。
在一個實施例中，該方法進一步包括步驟d)，其中
i) 將式VI化合物
式VI
添加至有機溶劑中之式VII化合物中；
式VI
ii) 將鹼添加至反應混合物中；以及
iii) 自該反應混合物分離式V化合物，
其中R1
至R9
及n如本文所定義且LG爲離去基。
在一個實施例中，離去基係選自由甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、間硝基苯磺酸酯基、對溴苯磺酸酯基、溴基、碘基及氯基組成之群。
在一個實施例中，該方法包括如流程1中所概述之步驟a)。在一個實施例中，該方法包括如流程1中所概述之步驟a)及b)。在一個實施例中，該方法包括如流程1中所概述之步驟a)、b)及c)。在一個實施例中，該方法包括如流程1中所概述之步驟a)、b)、c)及d)。
流程1：式I化合物之合成
在一個實施例中，式I化合物爲ClC-1氯離子通道抑制劑。
在一個實施例中，式I化合物爲至少80%純，諸如至少90%純，諸如至少95%純，諸如至少96%純，諸如至少97%純，諸如至少98%純。
在某些實施例中，根據本發明之化合物或使用之化合物可具有＞90%對映異構體過量。在某些實施例中，根據本發明之化合物或使用之化合物可具有＞95% e.e。
在一個實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群：
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸；
2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；及
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於製備醫藥組合物之方法，該方法包括以下步驟：
i) 製備根據本發明之選自由以下組成之群的化合物：
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸；
2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；及
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
以及
ii) 將該化合物調配成醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明係針對如本文所定義之式II化合物。
在一個實施例中，式II化合物係選自由以下組成之群：
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸甲酯；
2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯；
2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸乙酯；
2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；
2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸第三丁酯；
2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯；
2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸甲酯；
2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯；
2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸乙酯；
2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；
2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸第三丁酯；
2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯；
2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯；
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；及
(2S
)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯。
本發明亦部分針對包含藉由所揭示之方法製備之式I化合物的醫藥組合物。在一個實施例中，藉由以上方法製備之式I化合物可包括在醫藥組合物中。此等組合物亦可包含一或多種習知的醫藥學上可接之載劑。組合物可包含其他活性成分/藥劑或其他組分以增加組合物之效率。
因此，本發明之另一態樣爲一種用於製備包含式I化合物之醫藥組合物的方法，其特徵在於藉由根據本發明之方法製備式I化合物。
包含本發明之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物組成本發明之另一態樣。條款
1. 一種用於製備式I化合物之方法，
式I
該方法包括步驟a)，其中
i) 使式II化合物與酸或鹼反應
式II
以及
ii) 自反應混合物分離式I化合物，
其中
- R1
係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br及I；
- R2
係選自由以下組成之群：C1-5
烷基及C3-5
環烷基
- R3
係選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br及I；
- R4
係選自由以下組成之群：H、氘、C1-5
烷基、C2-5
烯基、C2-5
炔基、C3-5
環烷基及C5
環烯基，各自可視情况經一或多個相同或不同取代基R7
取代；
- R5
係選自由以下組成之群：視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C1-5
烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C2-5
烯基、C2-5
炔基、C3-6
環烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R9
取代之苯基及視情况經一或多個相同或不同取代基R9
取代之苯甲基；
- R6
係選自由以下組成之群：H、氘 C1-5
烷基及C3-5
環烷基；
- R7
係獨立地選自由以下組成之群：氘、氚、F、Cl、Br、I、CN、異腈，R7
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C3-5
環烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之O-C1-3
烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之S-C1-3
烷基、視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之CH2
-O-C1-3
烷基及視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之CH2
-S-C1-3
烷基；
- R8
係獨立地選自由以下組成之群：氘及F；
- R9
係獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且
- n爲整數0、1、2或3。
2. 前述條款中任一項之方法，其中R1
爲Cl或Br。
3. 前述條款中任一項之方法，其中R1
爲Cl。
4. 前述條款中任一項之方法，其中R1
爲Br。
5. 前述條款中任一項之方法，其中R2
爲C1-5
烷基。
6. 前述條款中任一項之方法，其中R2
係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。
7. 前述條款中任一項之方法，其中R2
爲乙基。
8. 前述條款中任一項之方法，其中R2
爲丙-1-基。
9. 前述條款中任一項之方法，其中R2
爲丙-2-基。
10. 前述條款中任一項之方法，其中R2
爲丁-1-基。
11. 前述條款中任一項之方法，其中R2
爲2-甲基-丙-2-基。
12. 前述條款中任一項之方法，其中R3
爲F。
13. 前述條款中任一項之方法，其中R3
爲氘。
14. 前述條款中任一項之方法，其中R4
爲H。
15. 前述條款中任一項之方法，其中R4
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R7
取代之C1-5
烷基。
16. 前述條款中任一項之方法，其中R4
爲Me。
17. 前述條款中任一項之方法，其中R4
爲Et。
18. 前述條款中任一項之方法，其中R4
爲-CH2
F。
19. 前述條款中任一項之方法，其中R4
爲環丙基。
20. 前述條款中任一項之方法，其中R5
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C1-5
烷基。
21. 前述條款中任一項之方法，其中R5
爲Me。
22. 前述條款中任一項之方法，其中R5
爲Et。
23. 前述條款中任一項之方法，其中R5
爲2-甲基-丙-2-基。
24. 前述條款中任一項之方法，其中R6
爲H。
25. 前述條款中任一項之方法，其中R6
爲D。
26. 前述條款中任一項之方法，其中R6
爲C1-5
烷基。
27. 前述條款中任一項之方法，其中R6
係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。
28. 前述條款中任一項之方法，其中R7
爲氘。
29. 前述條款中任一項之方法，其中R7
爲F。
30. 前述條款中任一項之方法，其中R7
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C3-5
環烷基。
31. 前述條款中任一項之方法，其中R4
爲經R7
取代之C1-5
烷基，其中R7
爲視情况經一或多個相同或不同取代基R8
取代之C3-5
環烷基。
32. 前述條款中任一項之方法，其中n=0。
33. 前述條款中任一項之方法，其中n=1。
34. 前述條款中任一項之方法，其中n=2。
35. 前述條款中任一項之方法，其中n=3。
36. 前述條款中任一項之方法，其中使式II化合物與鹼反應。
37. 前述條款中任一項之方法，其中使式II化合物與酸反應。
38. 前述條款中任一項之方法，其中使式II化合物與濃酸反應。
39. 前述條款中任一項之方法，其中使式II化合物與選自以下之群的酸反應：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鹽酸及硫酸或其混合物。
40. 前述條款中任一項之方法，其中使式II化合物與濃甲酸反應。
41. 前述條款中任一項之方法，其中使式II化合物與濃乙酸反應。
42. 前述條款中任一項之方法，其中使式II化合物與濃甲酸與濃乙酸之混合物反應。
43. 前述條款中任一項之方法，其中步驟a)係在介於70℃與140℃之間、諸如介於80℃與130℃之間、諸如介於90℃與120℃之間的溫度下進行。
44. 前述條款中任一項之方法，其中步驟a)之反應時間介於12小時與96小時之間，諸如介於24小時與72小時之間，例如介於36小時與60小時之間。
45. 前述條款中任一項之方法，其中步驟a) i)中所用之酸之量介於每公克起始物質3 mL與每公克起始物質15 mL之間。
46. 前述條款中任一項之方法，其中在步驟b)中藉由添加水且將産物萃取至有機溶劑中，自反應混合物分離式I化合物。
47. 前述條款中任一項之方法，其中在步驟b)中藉由添加水且將産物萃取至選自由以下組成之清單的有機溶劑中，自反應混合物分離式I化合物：甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及第三丁基甲基醚。
48. 前述條款中任一項之方法，其中藉由自選有機溶劑結晶來純化式I化合物。
49. 前述條款中任一項之方法，其中藉由自選自由以下組成之清單的有機溶劑結晶來純化式I化合物：甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及第三丁基甲基醚。
50. 前述條款中任一項之方法，其中該方法進一步包括步驟b)，其中
i) 使式III化合物
式III
與N
-氯代丁二醯亞胺在有機溶劑中反應；
ii) 將式IV化合物
式IV
及鹼添加至反應混合物中；以及
iii) 自該反應混合物分離式II化合物，
其中R1
至R9
及n如條款1所定義。
51. 前述條款中任一項之方法，其中步驟b) i)中之溶劑爲二甲基甲醯胺(DMF)。
52. 前述條款中任一項之方法，其中式IV化合物係選自由乙基乙烯基醚、正丁基乙烯基醚及第三丁基乙烯基醚組成之群。
53. 前述條款中任一項之方法，其中步驟b) ii)中之鹼係選自由三甲胺、三乙胺、三丙胺及N
,N
-二異丙基乙胺組成之群。
54. 前述條款中任一項之方法，其中該方法進一步包括步驟c)，其中
i) 使式V化合物
式V
與羥胺在有機溶劑中反應；
ii) 將鹼添加至反應混合物中；以及
iii) 自該反應混合物分離式III化合物，
其中其中R1
至R9
及n如請求項1所定義。
55. 前述條款中任一項之方法，其中步驟c) i)中之有機溶劑爲醇。
56. 前述條款中任一項之方法，其中步驟c) i)中之有機溶劑爲選自由以下組成之群的醇：甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇及第三丁醇。
57. 前述條款中任一項之方法，其中步驟c) ii)中之鹼係選自由以下組成之群：吡啶、三甲胺、三乙胺、三異丙胺及N,N
-二異丙基乙胺。
58. 前述條款中任一項之方法，其中該方法進一步包括步驟d)，其中
i) 將式VI化合物
式VI
添加至有機溶劑中之式VII化合物中；
式VI
ii) 將鹼添加至反應混合物中；以及
iii) 自該反應混合物分離式V化合物，
其中R1
至R9
及n如本文所定義且LG爲離去基。
59. 前述條款中任一項之方法，其中式VI之離去基(LG)係選自由甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、間硝基苯磺酸酯基、對溴苯磺酸酯基、溴基、碘基及氯基組成之群。
60. 前述條款中任一項之方法，其中式VI之離去基(LG)爲甲苯磺酸酯基。
61. 前述條款中任一項之方法，其中該有機溶劑係選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃及乙腈。
62. 前述條款中任一項之方法，其中步驟d) ii)中之鹼爲無機鹼。
63. 前述條款中任一項之方法，其中步驟d) ii)中之鹼爲選自由以下組成之群的無機鹼：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀。
64. 前述條款中任一項之方法，其中式I化合物係選自由以下組成之群：
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸；
2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；及
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸。
65. 前述條款中任一項之方法，其中式I化合物爲ClC-1氯離子通道抑制劑。
66. 前述條款中任一項之方法，其中式I化合物至少80%純，諸如至少90%純，諸如至少95%純，諸如至少96%純，諸如至少97%純，諸如至少98%純。
67. 一種用於製備醫藥組合物之方法，該方法包括以下步驟：
i) 製備根據前述條款中任一項的選自由以下組成之群的化合物：
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸；
2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；
(2S
)-2-[4,5-二氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；
(2S
)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；及
(2S
)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；以及
ii) 將該化合物調配成醫藥組合物。實例 材料與方法
NMR譜
1
H-NMR譜係在Jeol LA400 (400MHz)分光光度計上記錄且使用殘留未氘化溶劑作爲內部參考(CHCl3
爲7.24 ppm)校準。
LCMS方法
設備：Agilent 1260 Infinity系列LC (高壓除氣器、二元泵、自動取樣器及管柱加熱爐)與自210 nm掃描至315 nm之Agilent 1100 DAD偵測器。質量偵測係用API 2000質譜儀(電噴霧)進行。
管柱：Agilent Poroshell 120 EC-C18 (2.7 μm，3.0×50 mm)。
條件：0.1% v/v甲酸/水[溶離劑A]；MeCN [溶離劑B]；流速0.8mL/min及樣品之間1.5分鐘平衡時間。
梯度：
對掌性SCF法
| 時間 ( 分鐘 ) | 溶離劑 A (%) | 溶離劑 B (%) |
| 0.01 | 95 | 5 |
| 0.20 | 95 | 5 |
| 2.00 | 5 | 95 |
| 3.00 | 5 | 95 |
| 3.25 | 95 | 5 |
| 3.50 | 95 | 5 |
使用Waters ACQUITY超高效合相層析(UPC2)系統分析化合物，該系統裝備二元溶劑遞送泵、自動取樣器、管柱加熱爐(CM-30S)、回壓調節器及二極體陣列偵測器。
管柱：Lux A1 (4.6 mm×250 mm，5 μm)。
條件：40℃，4 mL/min，等度15:85 EtOH:CO2
(0.1% v/v TFA)，125 BarG。實例 1 ：合成 (2S
)-2-(4- 溴 -2-( 異噁唑 -3- 基 ) 苯氧基 ) 丙酸
(S
)-2-(4-溴-2-(異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸B.6
係使用以下所示之示意圖製備。
合成(S
)-2-(4-溴-2-甲醯基苯氧基)丙酸甲酯B.3
將5-溴-2-羥基苯甲醛B.1
(9.26 g，46.10 mmol)添加至攪拌的(R
)-2-(甲苯磺醯氧基)丙酸甲酯B.2
(11.90 g，46.10 mmol)於己烷(180 mL)中之溶液且將所得混合物加熱至80℃直至溶解。將碳酸鉀(12.74 g，92.20 mmol)添加至反應混合物且將其在80℃下攪拌36小時且在室溫下攪拌60小時。
真空移除溶劑且殘餘物分配於水(400 mL)與乙酸乙酯(400 mL)之間。用更多乙酸乙酯萃取水層。將有機層合併在一起且用水(2×300 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且减壓濃縮以得到淺黃色油狀物。粗物質經由矽膠急驟管柱層析法使用庚烷:乙酸乙酯10-20%作爲溶劑系統純化以得到呈無色油狀之所需産物，(S)-2-(4-溴-2-甲醯基苯氧基)丙酸甲酯B.3
，其固化隔夜(8.08 g，62%産率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.54 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (Agilent) m/z 286.8 (M+H)+
2.54分鐘。
合成(S,E
)-2-(4-溴-2-((羥基亞胺基)-甲基)苯氧基)丙酸甲酯B.4
在氮氣下將鹽酸羥胺(1.87 g，26.90 mmol)添加至事先冷卻至-40℃的攪拌的(S
)-2-(4-溴-2-甲醯基苯氧基)丙酸甲酯B.3
(7.25 g，26.90 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液。接著，將吡啶(2.6 mL，29.60 mmol)逐滴添加至混合物且將其在該溫度下攪拌1小時。反應混合物儲存於4℃下隔夜。
使反應混合物升溫至室溫且傾倒至水(400 mL)中。用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取此溶液。將有機層合併在一起且用水(2×300 mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且减壓濃縮以得到呈白色固體狀之所需産物，(S,E
)-2-(4-溴-2-((羥基亞胺基)-甲基)苯氧基)丙酸甲酯B.4
(8.20 g，産率定量)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.49 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (Agilent) m/z 301.9 (M+H)+
2.42分鐘。
合成(2S
)-2-(4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸甲酯B.5
在室溫下將N
-氯代丁二醯亞胺(3.90 g，28.95 mmol)添加至(S,E
)-2-(4-溴-2-((羥基亞胺基)甲基)苯氧基)丙酸甲酯B.4
(7.95 g，26.40 mmol)於二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液，接著添加1M鹽酸溶液(1 mL水溶液)。在室溫下攪拌所得反應混合物75分鐘。此後，混合物冷卻至0℃且將三乙胺(4.42 mL，31.70 mmol)添加至其，接著添加丁基乙烯基醚(4.1 mL，31.70 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。
將反應混合物傾倒至水(350 mL)中，用1M鹽酸溶液酸化至pH 5且用第三丁基甲基醚(2×350 mL)萃取。將有機層合併在一起且用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且减壓濃縮以得到呈黃色油狀之所需産物，(2S
)-2-(4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸甲酯B.5
(約1:1非對映異構體混合物) (10.30 g，98%産率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.99及7.97 (兩個d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.63及6.61 (兩個d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.73及3.71 (兩個s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35及3.31 (兩個dd, J = 13.4, 1.5 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.90及0.89 (兩個t, J = 7.4 Hz, 3H)。LC/MS (Agilent) m/z 399.9 (M+H)+
2.91分鐘。
合成(2S
)-2-(4-溴-2-(異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸B.6
將(2S)-2-(4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸乙酯B.5
(9.15 g，22.90 mmol)於甲酸水溶液(90%) (100 mL，2.39 mol)中之溶液在100℃下加熱6小時。
反應混合物冷卻至室溫且真空移除溶劑。粗物質與乙腈共沸且在40℃下真空乾燥1小時。分離之油狀物分配於第三丁基甲基醚與水之間。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且减壓濃縮以得到黃色油狀物。此油狀物在二氯甲烷(20 mL)及己烷(400 mL)中濕磨且分離之固體在真空烘箱中乾燥隔夜以得到呈米色固體狀之所需産物，(2S
)-2-(4-溴-2-(異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸B.6
(5.52 g，78%産率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (Agilent) m/z 312.0 (M+H)+
2.40分鐘。
以5-溴-2-羥基苯甲醛B.1
開始，整體産率爲48%，且如藉由LC/MS及1H NMR判斷，産物＞98%純。
對掌性SCF法：(S
)-對映異構體2.12分鐘；(R
)-對映異構體2.79分鐘。實例 2 ： 合成 (2S
)-2-(4- 溴 -2-( 異噁唑 -3- 基 ) 苯氧基 ) 丙酸
合成(2S
)-2-(4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸甲酯B.5
將DMF (595 mL)添加至(S,E
)-2-(4-溴-2-((羥基亞胺基)甲基)苯氧基)丙酸甲酯B.4
(119 g)且溫度調至20℃。添加N
-氯代丁二醯亞胺(16.0 g，0.3當量)且在15-30℃下攪拌反應20分鐘。分4等份，每5分鐘添加N
-氯代丁二醯亞胺(4×10.5 g，4×0.2當量)，保持溫度介於20-30℃之間且在15-30℃下攪拌反應20分鐘。反應冷卻至0-5℃且在0-5℃下經1小時逐滴添加丁基乙烯基醚(56.6 mL，1.1當量)，接著添加三乙胺(54.9 mL，1.0當量)。在0-5℃下攪拌反應12小時，接著經5分鐘添加水(1.19 L)。用第三丁基甲基醚(2×600 mL)萃取産物且用10% w/w鹽水(2×350 mL)洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈約1:1非對映異構體混合物形式的呈琥珀色油狀之(2S
)-2-(4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸甲酯B.5
(157.1 g，定量)。
合成(2S
)-2-(4-溴-2-(異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸B.6
在15-25℃下使(2S)-2-(4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸酯B.5
(151 g)溶解於乙酸(755 mL)中且添加水(226 mL)。將反應加熱至回流(約107℃)，保持48小時或直至制程間控制顯示反應完成。反應冷卻至15-25℃且添加水(1.5 L)。用第三丁基甲基醚(755 mL，接著450 mL)萃取産物且用10% w/w鹽水(3×450 mL)洗滌合併之有機相。蒸餾有機相，留下約4體積，接著添加甲苯(1.5 L)。蒸餾有機相，留下約5體積，接著添加甲苯(750 mL)。蒸餾有機相，留下約4體積，接著冷卻至80-90℃且過濾。有機相冷卻至50-55℃，添加晶種。在 50-55℃下攪拌溶液30分鐘，經12小時冷卻至0-5℃，在0-5℃下攪拌5小時，接著過濾，用甲苯(150 mL)及正庚烷(2×300 mL)洗滌。固體在40℃下乾燥直至質量不再發生改變，得到呈米色固體狀之(2S)-2-(4-溴-2-(異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸B. 6
(83.9 g，71%)，如藉由LC/MS及1H NMR所測定，純度＞98%且如藉由對掌性HPLC所測定，對映異構體過量＞98%。實例 3 ：使用自動化膜片鉗在 CHO 細胞中表現之 ClC-1 之人類同功型上篩選化合物
此等實驗之研究目標係評估化合物如何影響在CHO細胞中表現之人類ClC-1通道之開放概率及電流幅值。使用自動化膜片鉗系統進行實驗，該系統允許高通量測試全細胞膜片同時胞內及胞外添加化合物。
自動化電壓鉗量測
在室溫下用Qpatch 16系統(Sophion Bioscience, Ballerup, Denmark)進行自動化全細胞膜片鉗實驗。在Qassay軟體(5.6版, Odense)中進行數據採集及分析。
全細胞ClC-1電流之電壓方案及分析
爲在全細胞膜片中引起ClC-1電流，膜電位最初自-30 mV之保持電位步進至+60 mV，歷時100毫秒，接著以20 mV之步長，步進至在+120 mV至-140 mV範圍內之各種測試電壓(掃描)，歷時300毫秒。爲獲得尾電流，在每個測試電壓之後膜電位步進至-100 mV，歷時300毫秒，接著在掃描之間鬆馳至-30 mV，歷時2秒(圖1)。
藉由將300毫秒步長開始及結束時之平均電流密度相對於膜電位繪圖，獲得全細胞瞬時及穩態電流幅值之I/V關係(圖2)。
爲確定相對整體開放概率(P0
)，瞬時尾電流相對於在最大正電壓步長後獲得之最大尾電流歸一化且相對於測試電壓繪圖。接著將來自每個全細胞膜片之歸一化尾電流圖與波茲曼函數擬合，允許測定半活化電壓(V1/2
，圖3)。
溶液
對於自動化膜片鉗實驗，胞外溶液含有：2 mM CaCl2
、1 mM MgCl2
、10 mM HEPES、4 mM KCl、145 mM NaCl、10 mM葡萄糖，用NaOH (2 M)調節pH值至7.4。使用蔗糖調節滲透壓度至約320。
胞內溶液含有：80 mM CsF、60 mM CsCl、5/1 mM KOH/EGTA、10 mM HEPES、10 mM NaCl，用NaOH (2 M)調節pH值至7.2。使用蔗糖調節滲透壓度至約320。
細胞株資訊：
膜片鉗實驗中所用之細胞爲組成性表現人類ClC-1通道之中國倉鼠卵巢細胞(CHO)。由用於建立此細胞株之cDNA編碼之胺基酸序列與GenBank登錄號NM_000083.2之轉譯序列相同。細胞藉由Charles River (目錄CT6175, Cleveland OH, USA)以冷凍保存形式産生。在解凍之後直接在細胞上進行實驗(每個實驗使用3×106
個細胞)。
測試方案
爲評估化合物對ClC-1之作用，當直接施加至細胞膜之胞內側時，在化合物添加至胞內溶液下自全細胞膜片測定半活化電壓V1/2
，接著與僅僅媒劑添加至胞內溶液下自對照細胞膜片測定之V1/2
相比。另外，藉由在更換胞外溶液以含有化合物前後測定V1/2
及穩態電流幅值來評估胞外添加之化合物的作用。
ClC-1通道之半活化電壓之差異ΔV1/2
係確定爲細胞內經化合物處理之細胞膜片與對照細胞膜片之間的差異，且在下表1中報導。ΔV1/2
之正變化反映測試化合物對ClC-1通道之抑制。P值＜0.05視爲顯著的。
表1：半活化電壓變化，V1/2
實例 4 ：量測原位肌肉收縮特徵
| 化合物 | ΔV1/2 (mV) | P 值 |
| (2S )-2-(4-溴-2-(異噁唑-3-基)苯氧基)丙酸 | 14.1 | ＜0.01 |
| (2S )-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸 | 7.2 | 0.01 |
| (2S )-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸 | 8.1 | ＜0.01 |
| (2S )-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸 | 17.7 | ＜0.01 |
| 2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸 | 11.3 | ＜0.01 |
在12周齡雌性劉易斯大鼠(Lewis rat)中在化合物存在及缺乏下量測等長後肢。
將大鼠用異氟烷(2-4%)麻醉，插管且隨後連接至微型呼吸機(Microvent 1, Hallowell EMC, US)。兩個刺激電極穿過皮膚插入以刺激坐骨神經。在踝之近側製造小的切口，以暴露跟腱，用棉線捆紮，且連接至位置可調整(游標控制)之力傳感器(Fort250，World Precision Instruments)。接著在連接之棉線遠側切割跟腱。將大鼠置於加熱墊上，且爲防止由踝背屈肌收縮引起之移動假像，用帶子將足固定在踏板上。
藉由將電流(在超最大電壓條件下)施加至神經且記錄由肌肉産生之力來評定肌肉收縮特性。伸展肌肉，直至獲得最大力，此時藉由2 Hz刺激評定。在12 Hz (抽動)下每30秒量測等長收縮力，10次脈衝，且在80 Hz (僵直)下每5分鐘量測，歷時1秒(80次脈衝)。除80 Hz刺激換成12 Hz (10次脈衝)之幾種情况外，在實驗中均採用此刺激模式。藉由以可調整之輸注速度恆定輸注濃度爲0.1 mg/kg之順式阿曲庫胺(Cisatracurium) (Nimbex, GlaxoSmithKline)，神經肌肉傳導受到部分抑制，輸注速度針對每只動物個別地調整以獲得佔在12 Hz刺激下在第4次脈衝時産生之力大約50%的抑制位準。當神經肌肉抑制位準穩定時，靜脈內注射所選濃度之測試物品。評定測試物品對其增加由施加之刺激模式産生之力的能力的作用。評定對增加力本身(僵直，80 Hz，刺激)及個別抽動峰之間的比率(12 Hz刺激)之能力的作用。在注射測試物品後至少1小時監測作用。此外，記錄自注射測試物品至對力之最大作用(抽動與僵直)之時間，及可能時作用消失之時間(回至基線)。適當時，停止輸注神經肌肉阻斷劑，繼續刺激模式，且監測力向對照位準之恢復。在仍然完全鎮靜時藉由頸椎脫臼法處死動物。
靜脈內給予24.6 mg/kg (2S
)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸。平均僵直力增加爲46.2% (3個實驗)。
靜脈內給予44.8 mg/kg 2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸。平均僵直力增加爲57.7% (2個實驗)。
此證明本發明之化合物可使活體內由神經肌肉阻斷劑部分抑制之肌肉的力恢復。
無
圖 1
：A圖示出用於在表現人類ClC-1通道之CHO細胞之全細胞膜片中引起電流的電壓方案。B圖展示來自表現人類ClC-1通道之貼片CHO細胞的代表性全細胞電流跡線。電流係藉由施加A圖中所示之電壓方案引起。圖 2 ：
A圖展示在表現ClC-1之CHO細胞中在施加100 μM ClC-1抑制劑9-蒽甲酸(9-AC，Sigma A89405)之前(圓形)及之後(正方形)的恆定電流密度之代表性I/V圖。B圖展示來自如A圖中示出的相同的表現ClC-1之CHO細胞，在施加100 μM 9-AC之前(圓形)及之後(正方形)的瞬時尾電流密度之I/V圖。圖 3 ：
圖3展示來自表現ClC-1之CHO細胞膜片，在施加100 μM 9-AC之前(圓形)及之後(正方形)的歸一化瞬時尾電流之代表性圖。每個電壓步長之瞬時尾電流相對於在(+) 120 mV電壓步長後獲得之最大尾電流歸一化，且與波茲曼函數(Boltzmann function)擬合以確定半活化電位V1/2
。
Claims (18)
- 一種用於製備式I化合物之方法，
- 如請求項1之方法，其中R1為Cl或Br。
- 如請求項1之方法，其中R2為C1-5烷基。
- 如請求項1之方法，其中R3為F。
- 如請求項1之方法，其中R4為視情况經一或多個相同或不同取代基R7取代之C1-5烷基。
- 如請求項1之方法，其中R5為視情况經一或多個相同或不同取代基R8取代之C1-5烷基。
- 如請求項1之方法，其中R6為H。
- 如請求項1之方法，其中n=0。
- 如請求項1之方法，其中R1為Cl或Br； R2為C1-5烷基；R4為視情况經一或多個相同或不同取代基R7取代之C1-5烷基；R5為C1-5烷基；R6為H；R7係獨立地選自由以下組成之群：氘及F；及n為0。
- 如請求項1或9之方法，其中使該式II化合物與酸反應。
- 如請求項1或9之方法，其中使該式II化合物與選自以下之群的酸反應：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鹽酸及硫酸或其混合物。
- 如請求項1或9之方法，其中使該式II化合物與鹼反應。
- 如請求項1或9之方法，其中步驟a)i)之反應時間介於12小時與96小時之間。
- 如請求項1或9之方法，其中藉由自選自由以下組成之清單的有機溶劑結晶來純化式I化合物：甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及第三丁基甲基醚。
- 如請求項1或9之方法，其中該式I化合物為ClC-1氯離子通道抑制劑。
- 如請求項1之方法，其中該方法進一步包括步驟b)，其中i)使式III化合物
- 一種化合物，其係選自由以下組成之群：(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三 丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-甲基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸甲酯；2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯； 2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯；(2S)-2-[4,5-二氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸乙酯；2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；(2S)-2-[4,5-二氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯； (2S)-2-[4-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸第三丁酯；2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯；2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯；(2S)-2-[4,5-二氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氟-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯； (2S)-2-[4-氯-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-丁氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸甲酯；2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯；2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸甲酯；(2S)-2-[4,5-二氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸甲酯； (2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸甲酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸乙酯；2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸乙酯；(2S)-2-[4,5-二氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸第三丁酯；2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯； 2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]乙酸第三丁酯；(2S)-2-[4,5-二氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-5-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氟-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯；(2S)-2-[4-氯-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丁酸第三丁酯；(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸第三丁酯；及(2S)-2-[4-溴-2-(4-乙氧基-4,5-二氫異噁唑-3-基)苯氧基]丙酸第三丁酯。
- 一種用於製備醫藥組合物之方法，該方法包括以下步驟：i)根據請求項1至15中任一項之方法製備選自由以下組成之群的化合物：(2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-2-環丙基乙酸；(2S)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丁基丙酸；2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]乙酸；(2S)-2-[4,5-二氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸； (2S)-2-[4-溴-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-5-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；(2S)-2-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；(2S)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；(2S)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；(2S)-2-[4-氯-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；(2S)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-環丙基丙酸；(2S)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丁酸；(2S)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]-3-甲基丁酸；(2S)-2-[4-溴-2-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；(2S)-2-[4-溴-2-(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸；及(2S)-2-[4-溴-2-(1,2-噁唑-3-基)苯氧基]丙酸，以及ii)將該化合物調配成醫藥組合物。
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