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TWI848241B - １－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸結晶之製備方法及包含彼之醫藥組成物 - Google Patents

１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸結晶之製備方法及包含彼之醫藥組成物 Download PDF

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TWI848241B
TWI848241B TW110140777A TW110140777A TWI848241B TW I848241 B TWI848241 B TW I848241B TW 110140777 A TW110140777 A TW 110140777A TW 110140777 A TW110140777 A TW 110140777A TW I848241 B TWI848241 B TW I848241B
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朴雅別
鄭喜樂
咸珍沃
申斗燮
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南韓商Ｌｇ化學股份有限公司
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Abstract

本發明關於一種包含結晶顆粒之醫藥組成物，該結晶顆粒包含式1化合物或其醫藥上可接受的鹽且包含0.2 wt.%或更少量的式2化合物。 根據本發明之結晶顆粒具有改良均勻性和流動性的大小、形狀和分佈，以及經最佳化以用於輸入至藥物成品的製備方法中，從而提高成品之製備方法中的含量均勻性及使在壓成錠劑期間的破損減到最少，並因此可用作為適合於藥物成品之製備方法的原料醫藥品。

Description

１－（３－氰基－１－異丙基－吲哚－５－基）吡唑－４－羧酸結晶之製備方法及包含彼之醫藥組成物
本申請案根據於2020年11月04日提出申請之韓國專利申請案第10-2020-0145750號主張優先權權益，該申請案之全部內容以引用併入本文中。
本發明關於一種醫藥組成物，其包含式1化合物(1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸)或其醫藥上可接受之鹽的結晶顆粒，該結晶顆粒包含0.2重量%或更少的下式2化合物(1-(3-氰基-1-異丙基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-甲酯)：
Figure 110140777-A0305-02-0005-1
Figure 110140777-A0305-02-0005-2
黃嘌呤氧化酶為一種將次黃嘌呤(hypozanthine)轉化成黃嘌呤且將所形成之黃嘌呤轉化成尿酸之酶。當身體出現太多尿酸時，其引起包括痛風等等之各種疾病。
痛風係指尿酸結晶堆積在關節的軟骨、韌帶和周圍組織，而引起嚴重發炎與疼痛之病況，且過去40年來，痛風之發病率穩定增加。
因此，抑制黃嘌呤氧化酶活性之物質即可有效治療黃嘌呤氧化酶相關疾病，諸如高尿酸血症、痛風病、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟病、發炎性關節疾病、及發炎性腸道疾病。
另一方面，作為抑制黃嘌呤氧化酶活性的物質，韓國專利第1751325號(專利文獻1)提供一種式1化合物(1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸)及一種製備該化合物 之方法，及韓國專利第1424013號(專利文獻2)提供藉由使用各種溶劑獲得之各種類型的晶形及其製備方法。
然而，根據專利文獻1之習知製備方法的式1之結晶顆粒具有流動性差之問題，所以在成品的穩定且可再現的製備方法中存在困難，及在專利文獻2(其關於各晶形本身)的情況下，尚未分析其流動性。
因此，需要進一步開發具有改良流動性的式1之結晶顆粒，其最佳化待加至成品的製備方法中之結晶顆粒的大小、形狀和分佈。
[先前技術文獻] [專利文獻]
(專利文獻1) 1. 韓國專利第1751325 (2017.06.21.)號，有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的新穎化合物、其製備方法及含彼之醫藥組成物。
(專利文獻2) 2. 韓國專利第1424013 (2014.07.22.)號，1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸晶形及其製備方法。
因此，本發明的發明人為了解決上述問題進行了各種研究，結果證實在製備下式1化合物的方法中可能會產生式2和式3化合物，且藉由將式2化合物的含量調整至特定範圍，可能獲得經最佳化以用於輸入藥物成品的製備方法 中之結晶顆粒，從而完成本發明。
因此，本發明的一個目的為提供經最佳化以用於輸入藥物成品的製備方法中之式1化合物或其藥學上可接受的鹽之結晶顆粒，該結晶顆粒包含0.2wt.%或更少的式2化合物，及包括彼之醫藥組成物。
Figure 110140777-A0305-02-0007-4
Figure 110140777-A0305-02-0007-3
Figure 110140777-A0305-02-0007-5
本發明提供式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之結晶顆粒，該結晶顆粒包含0.2wt.%或更少的下式2化合物。
Figure 110140777-A0305-02-0008-7
Figure 110140777-A0305-02-0008-8
本發明之結晶顆粒可另外包含下式3化合物。
Figure 110140777-A0305-02-0008-6
本發明提供一種製備式1的結晶顆粒之方法，該結晶顆粒包含0.2wt.%或更少量的式2化合物，及藉由上方法製備方法製備之結晶顆粒。
本發明之結晶顆粒的Carr指數為25或更少，20或更少，10或更少，或7或更少。
本發明提供一種用於治療或預防黃嘌呤氧化酶相關疾病之醫藥組成物，該相關疾病係選自由下列所組成之群組：高尿酸血症、痛風病、心臟衰竭、心血管疾病、高血 壓、糖尿病、腎臟病、發炎性關節疾病、及發炎性腸道疾病，該醫藥組成物包含下式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之結晶顆粒，該結晶顆粒包含0.2wt.%或更少量的下式2化合物：
根據本發明之式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之結晶顆粒(其包含0.2wt.%或更少量的式2化合物)具有改良均勻性和流動性的大小、形狀和分佈，以及經最佳化以用於輸入至藥物成品的製備方法中，從而提高成品之製備方法中的含量均勻性及使在壓成錠劑期間的破損減到最少，並因此可用作為適合於藥物成品之製備方法的原料醫藥品。
[最佳模式]
在下文中，將參照附圖詳細描述本發明，以使本發明所屬領域的一般技藝人士能夠容易地實施本發明。
基於發明人可正確定義術語的概念以盡可能用最好的方式描述其發明之原則，本說明書和申請專利範圍中使用的術語和詞語不應解釋為限於普通或字典術語，而應理解為與本發明的技術思想一致的意義和概念。
在本文中所使用的術語僅用於描述特定實施態樣之目的，並不意欲限制本發明。除非上下文另有明確指示，否則單數形式"一(a)"、"一(an)"以及"該(the)"包括複數指稱。應理解本說明書中使用的術語"包含"或"具有"、等等 意欲指定存在所述特徵、數字、步驟、操作、組分、部分或其組合，但不排除存在或添加一或多個其他特徵、數字、步驟、操作、組分、部分或其組合的可能性。
在本發明中，式1化合物為1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸，已知其可抑制黃嘌呤氧化酶並預防尿酸在體內沉積。此外，式1化合物可治療或預防選自由下列所組成之群組的疾病：高尿酸血症、痛風病、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎臟病、發炎性關節疾病、及發炎性腸道疾病，彼等為與尿酸在體內沉積有關的疾病。
Figure 110140777-A0305-02-0010-10
由於藉由吡唑和吲哚之偶合反應所產生的結構特徵，式1化合物在有機溶劑和水中具有非常低的溶解度特性，且因此具有很難控制結晶顆粒之大小、形狀和分佈的特性。特別地，以專利文獻1的製備方法(其為式1化合物之習知製備方法)製備之結晶顆粒有流動性差的問題，使得藥物成品的製備方法難以穩定和再現。對於專利文獻2的晶形化合物，沒有分析流動性，並且製造大量原料醫藥品也存在困難。
因此，本發明的研究人員繼續彼等製備具有良好流動 性的上述式1之結晶顆粒的研究，結果發現藉由習知方法製備之化合物不僅包括式1化合物，且也包括下式2化合物(其在式1化合物之吡唑的C4位置經甲酯化)和下式3的化合物(其為在吲哚之C3位置的氰基分解之醯胺化合物)，並已證實結晶顆粒的形狀和流動性視式2和式3化合物的量而改變。
Figure 110140777-A0305-02-0011-9
Figure 110140777-A0305-02-0011-11
在本發明中，為了分析式2和式3化合物對式1化合物之結晶顆粒(其為具有抑制黃嘌呤氧化酶活性的活性物質)產生的影響，藉由在將任意量的式2或式3化合物加至100%純度的式1化合物製備結晶顆粒後，藉由分析結晶顆粒的形狀和粒徑及振實密度和視密度來分析與流動性和內聚性相關的Carr指數和Hausner比。
首先，在式2化合物的情況下，隨著其含量的增加，傾向於結晶顆粒的大小不均勻和板狀結晶顆粒增加。然 而，在式3化合物的情況下，隨著其含量的增加，因為結晶顆粒的形狀比較接近方形六面體且彼等的大小均勻，可以看出隨著式3化合物的含量增加，結晶顆粒的形狀和大小變好(圖1)。而且，即使在粒徑分佈的情況下，也可以看出隨著式2化合物含量增加，粒徑分佈不均勻，而隨著式3的含量增加，粒徑分佈變為均勻(表3)。
分析振實密度和體密度以分析流動性和內聚性。振實密度意指裝填粉末後敲擊容器時的體積變化，意即顆粒間的空隙減少。此外，孔隙率可藉由檢查體密度(視密度)和振實密度的變化來確認。通常，使用Carr指數(CI)(Carr，1965)和Hausner比(HR)(Hausner，1967)評估顆粒粉末的流動性和內聚性。
下表顯示根據Carr指數和Hausner比之顆粒粉末的流動性分類。
Figure 110140777-A0305-02-0012-12
體密度和振實密度皆為與Carr指數相關的性質，其會 影響各種調配物，特別是會影響製劑的均勻性。具體地，醫藥領域中原料常用的Carr指數之標準為20%或更少，5至15%的Carr指數表示優至良好流動性。Hausner比為振實密度對體密度的比且為顆粒之間摩擦力的評估。通常使用的比為1.2或更小的比，其為可接受的摩擦力(即粉末的良好流動性)之指示。
當式2化合物包含在式1化合物中時，若式2化合物的含量為0.246%，雖然Carr指數超過20%且Hausner比超過1.25，但此等為可用於醫藥製劑的值。然而，若式2化合物的含量為0.169%，則Carr指數為5.89%及Hausner比為1.06，在流動性和內聚性方面均顯示出非常好的結果。然而，若含有式3的化合物，無論結晶顆粒的良好形狀如何，Carr指數和Hausner比的值都高於一般接受的值，並且隨著其含量的增加也顯示出良好的結果。
因此，可看出雖然在式1化合物的製備方法中，式2和式3化合物皆可與式1化合物一起產生，但隨著式2化合物含量的增加，結晶顆粒的大小和形狀不規則且彼等的流動性惡化，而隨著式3化合物含量的增加，結晶顆粒的大小和形狀變得均勻且彼等的流動性變好。
總體而言，為了獲得具有良好流動性的結晶顆粒，較佳的是式1化合物包含以所有結晶顆粒為基準計為0.2wt.%或更少量的式2化合物。當包含在上述含量範圍內時，結晶顆粒的形狀和大小良好、粒徑分佈均勻、流動性良好。然而，當包含在上述含量範圍之外時，因為結晶顆粒的形 狀和大小變得不均勻且粒徑分佈和流動性變差，所以不能作為原料醫藥品使用。
一種用於製備所需結晶顆粒之製備方法如下。
該方法包含下列步驟：a)將1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯、四氫呋喃、和甲醇加至反應器中，及接著慢慢地添加10N NaOH；b)另外添加純化水和乙酸乙酯；c)藉由滴加HCl來結晶；及d)洗滌和乾燥所得晶體。
此外，將在製備方法中之步驟a)的反應溫度保持在21至27℃。
此外，在步驟c)中滴加HCl之步驟可分為兩個步驟進行，c-1)首先滴加HCl直至pH 5至6以產生核；及c-2)其次滴加HCl直至pH 2至3的時間點。
藉由上述製備方法製備的結晶顆粒之式2化合物的含量為0.2wt.%或更少，0.1wt.%或更少，0.05wt.%或更少。
根據本發明之結晶顆粒具有改良均勻性和流動性的大小、形狀和分佈，以及經最佳化以用於輸入至藥物成品的製備方法中，從而提高成品之製備方法中的含量均勻性及使在壓成錠劑期間的破損減到最少，並因此可用作為適合於藥物成品之製備方法的原料醫藥品。
本發明之結晶顆粒可直接投予至人類患者作為活性醫藥成分(API)，或在組合治療中與其他活性醫藥成分投予，或作為以與合適載體或賦形劑的摻合物之醫藥組成物投予。
本發明之醫藥組成物可以已知方式製備，例如藉由諸如習知混合、溶解、製粒、壓錠、粉化、乳化、包封、截留或凍乾方法製備。
因此，根據本發明之醫藥組成物可以習知方式使用一或多種醫藥上可接受的載體製備，該載體意欲包括促進將活性化合物加工成可醫藥上使用的調配物之賦形劑或佐劑。合適的調配物取決於所選擇的投予途徑。視情況而定可能使用任何已知技術、已知載體和賦形劑以及該項技術中已知的方法(例如，Remingston's Pharmaceutical Sciences)。
例如，在本發明中，本發明之結晶顆粒可根據所要目的調配成注射製劑或口服錠劑等等，且較佳地可調配成口服錠劑。
對於注射劑，本發明之組分可調配於液體溶液中，較佳於醫藥上合適的緩衝液諸如漢克氏溶液、林格氏溶液、或生理食鹽水。對於藉由黏膜滲透之投予，在調配物中使用合適的滲透佐劑。該等滲透佐劑通常是該項技術中已知的。
對於口服投予，可藉由將活性化合物與該項技術中已知的醫藥上可接受的載體組合而容易地調配活性化合物。該等載體使本發明化合物能夠調配成錠劑、粉劑、顆粒 劑、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、漿劑、懸浮劑、等等。較佳地，使用錠劑、膠囊、丸劑、粉劑和顆粒劑，且錠劑特別有用。口服錠劑例如可如下製備。
根據本發明之口服製劑含有式1化合物或其醫藥上可接受的鹽作為API之結晶顆粒，該結晶顆粒含有0.2重量%或更少量的式2化合物，及含有一或二或更多種可選自稀釋劑、崩散劑、黏合劑、助滑劑、安定劑和潤滑劑之賦形劑。
例如，稀釋劑可選自由下列所組成之群組：微晶纖維素、乳糖單水合物、乳糖酐、乳糖、澱粉、甘露糖醇、羧甲基纖維素、山梨醇及其組合，但不限於此。崩散劑可選自由下列所組成之群組：低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、F-熔體、及其組合，但不限於此。黏合劑可選自由下列所組成之群組：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、聚乙烯乙酸、聚維酮(povidone)、聚乙烯吡咯啶酮、共聚維酮(copovidone)、聚乙烯二醇(macrogol)、月桂基硫酸鈉、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、矽酸鹽衍生物諸如矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂(magnesium metasilicate aluminate)、磷酸鹽諸如磷酸氫鈣、碳酸鹽諸如碳酸鈣、預凝膠化之澱粉、膠諸如阿拉伯膠、明膠、纖維素衍生物諸如乙基纖維素、及其混合物，但不限於此。助滑劑可選自由下列所組成之群組：膠體二氧化矽、水合二氧化矽及其組合，但不限於此。潤滑劑可 選自由下列所組成之群組：硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石粉、輕質無水矽酸、硬脂基富馬酸鈉、及其組合，但不限於此。
口服錠劑中所含之API的含量以100wt.%的口服錠劑之總重量為基準計可為約20至70wt.%、約20至60wt.%、約20至50wt.%、約20至45wt.%、約30至70wt.%、約30至60wt.%，或約30至50wt.%、約30至45wt.%、約40至70wt.%、約40至60wt.%、約40至50wt.%、約40至45wt.%。
此外，API之含量可為(例如)每單位劑型約50mg至500mg、約50mg至400mg、約50mg至300mg、約50mg至200mg、約50mg至100mg、約100mg至500mg、約100mg至400mg、約100mg至300mg、約100mg至200mg、約200mg至500mg、約200mg至400mg、約200mg至300mg、約300mg至500mg、約300mg至400mg。
此外，API之含量可為每單位劑型50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
此外，API之式2化合物的含量以API的總含量為基準計為可為0.2wt.%或更少之量。
根據本發明之醫藥組成物含有有效達到其預期目的之量的式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之結晶顆粒，該結晶顆粒包含0.2wt.%或更少量的式2化合物。
具體地，治療有效量意指化合物有效延長待治療個體的存活或預防、減輕或改善疾病症狀的量。治療有效量的確定在一般技藝人士的能力範圍內，特別是根據本文提供 的詳細揭示。
當調配成單位劑型，較佳的是每單位劑型含有約0.1至1,000mg的式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之結晶顆粒作為活性成分，該結晶顆粒包含0.2wt.%或更少量的式2化合物。劑量係取決於根據諸如患者的體重、年齡以及疾病的具體性質和症狀之因素的醫生處方。然而，取決於投予的頻率和濃度，成人治療所需的劑量通常在每天約1至1000mg的範圍內。當肌肉內、靜脈內或口服給投予至成人時，通常以單獨的單一劑量每天約1至500mg的總劑量就足夠。然而，對於一些患者而言，更高的日劑量也可為適宜的。
本發明也提供一種藉由使用治療有效量之式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之結晶顆粒治療或預防人類黃嘌呤氧化酶相關疾病之方法，該結晶顆粒包含0.2wt.%或更少量的式2化合物。
術語"與人類黃嘌呤氧化酶有關之疾病"係指可藉由抑制人類黃嘌呤氧化酶來預防或治療之疾病，其可為(但不限於)高尿酸血症、痛風病、心臟衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、糖尿病相關併發症、腎臟病、發炎性關節疾病、及發炎性腸道疾病、等等。該糖尿病相關併發症之實例包括高血脂症、動脈粥樣硬化、肥胖、高血壓、視網膜病變、腎衰竭，等等(Circulation Research,2006,98,169~171；Hypertension 2003,41,1183-90)。
當用於顯現疾病發作症狀的個體時，術語"治療"意指 停止或延緩疾病的進展，及當施用於尚未顯現疾病症狀但處於疾病症狀發作風險之個體時，術語"預防"意指停止或延遲疾病發作的症狀。
將根據下列實施例和實驗例更詳細地描述本發明。然而，這些實施例和實驗例僅用於幫助理解本發明，且本發明的範圍在任何意義上都不受這些實施例和實驗例的限制。
如[圖1]顯示實施例和比較例中製備之結晶顆粒的顯微照片。
實施例 合成例1：式1化合物的合成 合成例1-1：1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的合成
透過下列程序(1)、(2)、和(3)獲得標題化合物。
(1)1-(3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure 110140777-A0305-02-0019-13
將草醯氯(0.56ml)加至50ml的無水二氯甲烷，及在0 ℃下添加N,N-二甲基甲醯胺(0.51ml)，接著在0℃下攪拌30分鐘。將化合物1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.40g)和50ml的二氯甲烷之混合物加至此反應溶液，及在回流下於室溫攪拌1小時，並接著移除溶劑。添加100ml的四氫呋喃和100ml的20%乙酸銨水溶液，並將混合物在回流下攪拌同時加熱30分鐘。反應完成後，將反應溶液冷卻，添加乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，及接著將有機層用無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮以獲得標題化合物。
(2)1-[3-[(E,Z)-羥基亞胺基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure 110140777-A0305-02-0020-14
將步驟(1)中所得之1-(3-甲醯基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯溶解在150ml的吡啶(150mL)中，並將羥基氯化銨(499mg)加至其中。將混合物在回流下攪拌同時加熱5小時。反應完成後，在減壓下濃縮溶劑並使用丙酮作為溶劑通過矽膠過濾以獲得標題化合物。
(3)1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure 110140777-A0305-02-0020-15
將步驟(2)中所得之1-[3-[(E,Z)-羥基亞胺基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-羧酸乙酯溶解在94ml的無水四氫呋喃中，並將二(咪唑-1-基)甲硫酮(90%，2.79g)加至其中，及接著在室溫下攪拌2小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應溶液，並藉由管柱層析法分離所得固體化合物以獲得1.32g(86%產率)的標題化合物。
合成例1-2：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure 110140777-A0305-02-0021-17
將製備例1-1中所得之1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯(13.84g)溶解在200ml的乙腈中。將碳酸銫(32.17g)和2-碘丙烷(19.7ml)加至其中，並將混合物在回流下攪拌同時加熱5小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應溶液，並藉由管柱層析法分離所得固體化合物以獲得13.87g(87%產率)的標題化合物。
合成例1-3：1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(式1)的合成和結晶顆粒的製備
Figure 110140777-A0305-02-0022-18
將合成例1-2中所得之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯(16.09kg)、四氫呋喃(22.21kg)、和甲醇(19.7kg)加至反應器，並在約8℃下緩慢添加10N NaOH(33.11kg)以使反應繼續。反應完成後，緩慢滴加純化水(24.95L)、濃HCl(25.99kg)同時保持0至10℃及老化，並接著進行過濾。將經過濾的固體用純化水洗滌並接著真空乾燥以獲得1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(式1)之結晶顆粒的形式之最終產物(14.83kg)。最終產物的成分分析結果，證實該產物主要包括如下所示的式1化合物，但也包括一些如下所示的式2和式3化合物，且特別地，測量式2化合物的含量為0.24%。
Figure 110140777-A0305-02-0022-19
Figure 110140777-A0305-02-0022-20
Figure 110140777-A0305-02-0023-21
製備例1：式1之結晶顆粒的製備，該結晶顆粒包含不同濃度的添加劑化合物(式2化合物)
為了分析上述合成例1-3中製備的式1化合物之結晶顆粒中所包含的式2之作用，藉由下列方法混合式1化合物與特定量的式2化合物，以製備結晶顆粒(實施例1至3)。
將式1化合物和式2化合物以表2所示含量比混合後，添加90ml丙酮和9.9ml的EtOAc，並接著經1小時緩慢滴加105ml的的1N NaOH及攪拌以移除固體雜質。將0.15ml的6N HCl加至濾液以將pH降低至pH=7-8，及接著加熱至50±5℃，並緩慢添加16.2ml的6N HCl同時保持在此溫度。滴加完成後，確認反應混合物的pH=5±0.5，並開始冷卻以將反應混合物的溫度降低至25℃，接著過濾。將經過濾的固體用純化水洗滌並接著乾燥以獲得結晶顆粒，其為目標化合物。作為以HPLC測量所得結晶顆粒中之式2化合物的含量之結果，其確認為0.169%(實施例1)，0.246%(實施例2)和1.646%(實施例3)。
製備例2：式1之結晶顆粒的製備，該結晶顆粒包含不同濃度的添加劑化合物(式3化合物)
為了分析上述合成例1-3中製備的式1化合物之結晶顆粒中所包含的式3之作用，藉由下列方法混合式1化合物與特定量的式3化合物，以製備結晶顆粒(比較例1和2)。
經1小時緩慢滴加40g的式1化合物、1.25g的式3化合物、120ml的丙酮、和140ml的1N NaOH。攪拌混合物後，移除固體雜質。將0.2ml的6N HCl加至濾液以將pH降低至pH=7-8，及接著加熱至50±5℃，並緩慢添加21.6ml的6N HCl同時保持在此溫度。滴加完成後，確認反應混合物的pH=5±0.5，並開始冷卻以將反應混合物的溫度降低至25℃，接著過濾。將經過濾的固體用純化水洗滌並接著乾燥以獲得結晶顆粒，其為目標化合物。作為以HPLC測量所得結晶顆粒中之式3化合物的含量之結果，其確認為0.153%(比較例1)。
經1小時緩慢滴加25g的式1化合物、35g的式3化合物、90ml的丙酮、9.9ml的EtOAc、和105ml的1N NaOH。攪拌混合物後，移除固體雜質。將0.15ml的6N HCl加至濾液以將pH降低至pH=7-8，及接著加熱至50±5℃，並緩慢添加16.2ml的6N HCl同時保持在此溫度。滴加完成後，確認反應混合物的pH=5±0.5，並開始冷卻以將反應混合物的溫度降低至25℃，接著過濾。將經過濾的固體用純化水洗滌並接著乾燥以獲得結晶顆粒，其為目標化合物。作為以HPLC測量所得結晶顆粒中之式3化合物的含量之結果，其確認為1.243%(比較例2)。
下表2顯示在各實施例和比較例中製備的結晶顆粒中 包含之添加劑化合物的含量。
Figure 110140777-A0305-02-0025-22
實驗例1.各結晶顆粒特性的分析(結晶顆粒形狀的分析)
對於實施例和比較例中製備的結晶顆粒，使用掃描電子顯微鏡(SEM)觀察和測量顆粒的形狀。
作為分析結果，如圖1所示，隨著式2化合物含量的增加，實施例1至3的晶形中之顆粒具有方形六面體形狀，但顆粒大小傾向於不均勻(實施例2)，且不均勻的板狀顆粒和細粉增加(實施例3)。因此，可以看出，即使式1化合物包含0.246%的式2化合物，也包含一些不均勻的顆粒，但顯示相對均勻的方形六面體形狀。
然而，比較例1和2顯示與實施例1至3不同的態樣。比較例1中的結晶顆粒不僅形狀不均勻，而且產生大量細粉，所以很難將彼等放入最終產物的製備方法中。然而，可以看出，在比較例2的情況下，結晶顆粒的形狀比較接近於方形六面體的形狀，並且顆粒的大小均勻，而在式3的化合物的情況下，隨著其含量的增加，結晶顆粒的形狀和大小變得更好。
因此，與化學式2不同，因為可看出與式2化合物不同，式3化合物顯示隨著其含量增加而具有可放入最終產物的製備方法中之均勻方形六面體形狀的結晶顆粒，可看出在製備式1化合物的方法中所產生的式2和3化合物彼此具有完全不同的性質。
實驗例2. 結晶顆粒特性的分析(粒徑分佈的分析)
以使用雷射繞射粒徑分析儀之濕法測量製備例、實施例和比較例中製備的結晶顆粒之體積平均粒徑分佈和粒徑分佈。
可以說用作為指標的DV10/DV50和DV50/DV90的值越大，粒徑分佈越好。在此，DV10、DV50和DV90分別表示所測顆粒當以粒徑從最小到最大的順序排列時，分別對應於顆粒總數的10%、50%和90%的粒子之粒徑。
如下表1所示，可以看出，相較於比較例，實施例1和2的結晶顆粒具有相對均勻的粒徑分佈，但顆粒的粒徑變小。然而，可以看出實施例3和比較例1和2具有不均勻的粒徑分佈。
Figure 110140777-A0305-02-0027-23
實驗例3. 結晶顆粒之體密度和振實密度的分析(流動性的分析)
測量根據製備例、實施例和比較例製備的結晶顆粒之體密度和振實密度。體密度重為約50g的顆粒粉末放入量筒時的體積，及振實密度為量筒在地板上等高輕敲100次後體積不再變化時的體積。體密度係指某質量的粉末所佔的體積，其係指粉末的體積與顆粒間空隙體積之和作為總體積。
根據Jinapong等人(2008)的方法使用上述測量的體密度和振實密度以方程式(3)的Carr指數和方程式(4)的Hausner比計算顆粒粉末的流動性和內聚性。
Figure 110140777-A0305-02-0027-25
Figure 110140777-A0305-02-0027-26
Figure 110140777-A0305-02-0028-27
Carr指數為粉末壓縮性的量度，且定義為(振實密度-體密度)/振實密度的百分比。隨著指數的增加，粉末變得更可壓實且流動性更小。Husner比為振實密度對體密度的比且為對顆粒之間摩擦力的評估。
實施例1之結晶顆粒具有5.89%之Carr指數，和1.06之Hausner比，具在流動性和內聚性方面皆顯示非常良好結果(優)，及實施例2之值不如實施例1之值良好，但總體而言，彼等在醫藥調配物中具有可接受的流動性和內聚性。然而，儘管在上述分析的粒徑分佈中，實施例3的結晶顆粒顯示如實施例1的良好粒徑分佈，但因為彼等具有約30%之Carr指數和1.42之Hausner比，因此彼等具有不能使用於一般調配物中的特性。
比較例1之結晶顆粒具有35.58%之Carr指數和1.56之Hausner比，其具有比實施例3之結晶顆粒差的效果(差流動性和高內聚性特性)，但相較於比較例1的值，比較例2之結晶顆粒具有改良的值，其與上述實施例2類似。
因此，為了獲得包括具有良好流動性之式1化合物的結晶顆粒，式2化合物之包含量可為0.246%，且當含量為0.2%或更少時，可能獲得具有非常良好流動性之結晶顆粒。
合成例1-4：改良之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸(式1)的合成和結晶顆粒的製備
因為從上述實驗例證實，在式1化合物之結晶顆粒中，如摻入較小量(尤其是0.2%或更少)的式2化合物，可獲得具有均勻性和極佳流動性的結晶顆粒。因此，藉由反映此點，導出含有0.2%或更少量的式2化合物之式1的製備方法。
將合成例1-2中所得之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯(312kg)、四氫呋喃(554kg)和甲醇(624L)添加至反應器，並接著緩慢添加10N NaOH(386kg)。因為反應是放熱反應，所以添加經約1小時，同時注意不要超過27℃的內部溫度。滴加完畢後，使反應在21-27℃範圍內進行。反應完成後，添加純化水(624L)和乙酸乙酯(197kg)，及緩慢滴加3N HCl(1048kg)同時保持30至35℃。3N HCl分成第一次和第二次滴加，且進行第一次滴加以將固體的第一次成核，直到pH=5至6的時間點。將其中產生固體的反應混合物攪拌30分鐘，並接著進行第二次滴加直至pH=2至3的時間點。滴加完成後，將混合物冷卻至室溫，在此溫度下老化30分鐘，並接著過濾。將經過濾的 固體用純化水(624L)洗滌並在氮氣和真空下乾燥以獲得最終化合物(273.2kg)，其包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸。特別地，式2化合物的含量經測量為0.02wt.%。
此外，證實最終產物的粒徑分佈和流動性非常好。
因此，證實合成例1-3的方法(其為式1化合物之現有製造方法)中，當混合及反應1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯、四氫呋喃、甲醇和10N NaOH之方法的溫度設定為27℃時，當反應後添加純化水時，一起添加乙酸乙酯，及滴加HCl分成兩個步驟，因此可將式2化合物的含量調整至0.2wt.%或更少。
實驗例4：製備包含式1化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性醫藥成分(API)之口服錠劑的方法：
為了製備含有部分包含式2化合物的式1化合物作為API之口服錠劑，將下表中所列賦形劑與API混合，並接著使用壓錠機製備口服錠劑。
Figure 110140777-A0305-02-0031-28

Claims (11)

  1. 一種用於治療或預防黃嘌呤氧化酶相關疾病之醫藥組成物，該相關疾病係選自由下列所組成之群組：高尿酸血症、心血管疾病、糖尿病、腎臟病、發炎性關節疾病、及發炎性腸道疾病，該醫藥組成物包含下式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之結晶顆粒，該結晶顆粒包含多於0wt.%及0.2wt.%或更少量的下式2化合物；及醫藥上可接受的賦形劑，其中當該醫藥組成物調配成口服錠劑時，該結晶顆粒之含量以100wt.%的口服錠劑之總重量為基準計為30至60wt.%：
    Figure 110140777-A0305-02-0032-29
    Figure 110140777-A0305-02-0032-30
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中當該醫藥組成物調配成口服錠劑時，該結晶顆粒之含量以100wt.%的口服錠劑之總重量為基準計為40至50wt.%。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中該發炎性關節疾病係痛風，且該心血管疾病係心臟衰竭或高血壓。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中進一步包含下列式3化合物，
    Figure 110140777-A0305-02-0033-31
  5. 一種製備如下式1化合物的結晶顆粒之方法，該結晶顆粒包含多於0wt.%及0.2wt.%或更少量的如下式2化合物，該方法包含下列步驟：
    Figure 110140777-A0305-02-0033-32
    Figure 110140777-A0305-02-0033-33
     a)將1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸乙酯、四氫呋喃、和甲醇於反應器中混合，及接著慢慢地添 加NaOH並使其反應；b)添加純化水和乙酸乙酯；c)藉由滴加HCl來結晶；及d)洗滌和乾燥所得晶體，其中在步驟a)中，將反應溫度保持在21至27℃。
  6. 如請求項5之製備式1化合物的結晶顆粒之方法，其中步驟c)包含下列二步驟：c-1)首先滴加HCl直至pH 5至6以產生核；及c-2)其次滴加HCl直至pH 2至3的時間點。
  7. 一種藉由如請求項5至6中任一項之方法製備之結晶顆粒。
  8. 如請求項7之結晶顆粒，其中該結晶顆粒含有多於0wt.%及0.2wt.%或更少的式2化合物。
  9. 一種口服錠劑，其包含如請求項8之結晶顆粒作為活性醫藥成分(API)，其中該API的含量以100wt.%的總錠劑為基準計為20至70wt.%。
  10. 如請求項9之口服錠劑，其中該API的含量以100wt.%的總錠劑為基準計為30至60wt.%。
  11. 如請求項10之口服錠劑，其中該API的含量以100wt.%的總錠劑為基準計為40至50wt.%。
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