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TWI842210B - 選擇性parp1抑制劑及其應用 - Google Patents

選擇性parp1抑制劑及其應用 Download PDF

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TWI842210B
TWI842210B TW111144231A TW111144231A TWI842210B TW I842210 B TWI842210 B TW I842210B TW 111144231 A TW111144231 A TW 111144231A TW 111144231 A TW111144231 A TW 111144231A TW I842210 B TWI842210 B TW I842210B
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張靖
魏用剛
孫毅
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大陸商成都百裕製藥股份有限公司
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Abstract

本發明涉及一種選擇性PARP1抑制劑及其應用。本發明提供了一種通式(I-A)所示的化合物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物。本發明還提供了包含所述化合物或其立體異構物的藥物組合物以及所述化合物和藥物組合物在製備抗腫瘤藥物中的應用。

Description

選擇性PARP1抑制劑及其應用
本發明涉及一種選擇性PARP1抑制劑或者其立體異構物及其在醫藥上的應用。
PARPs (poly(ADP-ribose) polymerases)是一類聚ADP-核糖聚合酶，催化多種蛋白聚二磷酸腺苷核糖基化(Poly-ADP-ribosylation)，該過程在DNA損傷修復、轉錄調控、染色質重組和重塑等許多細胞過程中發揮重要作用。目前，雖然有多個PARP1/2抑制劑成功上市，但在臨床上無論單獨用藥還是聯用用藥，仍然普遍存在血液、胃腸道等副作用，導致臨床應用受到限制。因此，開發更安全有效的PARP抑制劑依然是臨床亟需解決的問題。一系列研究表明，與PARP1/2抑制劑相比，高選擇性PARP1抑制劑具有更好的療效和更低的毒性，有望減少目前臨床上PARP類藥物的潛在風險，拓寬臨床應用範圍，提高患者的生活品質。
本發明提供了一種選擇性PARP1抑制劑或者其立體異構物、其藥物組合物，以及其在醫藥上的應用，其中，說明書中描述的化合物對PARP1具有高度的選擇性和顯著的抑制活性，因此具有更好的療效和更低的毒性。此外，在研究中，申請人還發現，這些化合物能夠穿透血腦屏障。因此，本文所述的化合物或者其立體異構物、其藥物組合物也可用於腦部腫瘤的治療。
本發明的一個或多個實施方式提供通式(I-A)的化合物、其立體異構物、藥學上可接受的鹽或氘代物： (I-A) 其中： R 1選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 0選自H、鹵素或者C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代； X 1、X 2、X 3各自獨立地選自N或者CR X，且X 1、X 2、X 3至少一個選自N； R X選自H、鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 3-8環烷基； L選自CH 2； A為4至12元雜環，所述4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元稠環或者4至12元橋環，所述4至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； 結構片段 選自 、 、 、 或者 ； R 2b可以相同或者不同； R 2c可以相同或者不同； R 2d可以相同或者不同； R 2e可以相同或者不同； R 2f可以相同或者不同； R 2b 、R 2c、R 2f各自獨立地選自CN、鹵素、OR 2a、C 1-6烷基、4至12元雜環，所述C 1-6烷基、4至12元雜環任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、OH、C 1-3烷基的取代基取代，所述4至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 2d、R 2e各自獨立地選自CN、鹵素、OR 2a、C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素或OH的取代基取代； R 2a選自H、C 1-6烷基、(CH 2) nC 3-8環烷基或者(CH 2) nC 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代； Z 1、Z 2、Z 3各自獨立地選自N或者C，且Z 1、Z 2、Z 3中至少兩個選自N； n選自0、1、2或者3； b選自1、2或者3； c選自1、2或者3； d選自2或者3； e選自1、2或者3； f選自1或者2； 條件是： 通式(I-A)所示的化合物不為： 、 、 、 或者 。
在優選實施方式中，結構單元 選自 或者 ； R 1選自C 1-6烷基、C 2-6烯基或者C 3-8環烷基； R 0選自鹵素； A選自 或 ； R 2b可以相同或者不同，各自獨立地選自CN、鹵素、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基、4至12元雜環，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、4至12元雜環任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、OH、C 1-3烷基的取代基取代； R 2c為CN； R 2d為CN或鹵素； R 2f為CN； R 2e可以相同或者不同，各自獨立地選自CN、鹵素、OR 2a、C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、OH的取代基取代； R 2a選自C 1-3烷基、 ，所述C 1-3烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代； p選自0或1； q選自1或2。
在進一步優選的實施方式中，結構單元 選自 ；R 1選自C 1-6烷基或者C 3-8環烷基； A選自 ； R 2e可以相同或者不同，各自獨立地選自CN、OR 2a、C 1-3烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素取代； R 2a選自C 1-3烷基、 ，所述C 1-3烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代。
在進一步優選的實施方式中，R 2b選自CN、鹵素、C 1-3烷基、5元雜環，所述C 1-3烷基、5元雜環任選地進一步被1個或者多個選自鹵素、C 1-3烷基的取代基取代； R 2e選自CN。
在進一步優選的實施方式中，R 2b選自CN。
本發明的一個或多個實施方式提供通式(I)的化合物，或者其立體異構物： (I) 其中： R 1選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； X 1、X 2、X 3各自獨立地選自N或者CR X； R X選自H、鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 3-8環烷基； L選自CH 2； A為4至12元雜環，所述4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元稠環或者4至12元橋環，所述4至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 2可以相同或者不同，各自獨立地選自CN、鹵素、OR 2a或者C 1-6烷基； R 2a選自H、C 1-6烷基、(CH 2) nC 3-8環烷基或者(CH 2) nC 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代； Z可以相同或者不同，各自獨立地選自CH或者N； m選自1、2或者3； n選自0、1、2或者3； 條件是： 通式(I)所示的化合物不為 。 本發明的一個或多個實施方式提供通式(I)的化合物，或者其立體異構物： (I) 其中： R 1選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； X 1、X 2、X 3各自獨立地選自N或者CR X； R X選自H、鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 3-8環烷基； L選自CH 2； A為4至12元雜環，所述4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元稠環或者4至12元橋環，所述4至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 2可以相同或者不同，各自獨立地選自CN、鹵素、OR 2a或者C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素或者羥基的取代基取代； R 2a選自H、C 1-6烷基、(CH 2) nC 3-8環烷基或者(CH 2) nC 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代； Z可以相同或者不同，各自獨立地選自CH或者N； m選自1、2或者3； n選自0、1、2或者3； 條件是： 通式(I)所示的化合物不為 。
本發明的一個或多個實施方式提供通式(II)所示的化合物或者其立體異構物： (II) 其中： R 1選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； R 0選自H、鹵素或者C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素或者C 1-6烷基的取代基取代； X 1、X 2各自獨立地選自N或者CR X； R X選自H、鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 3-8環烷基； L選自CH 2； A為4至12元雜環，所述4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元稠環或者4至12元橋環，所述4至12元雜環可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子； B選自6元芳基或者雜芳基，所述雜芳基可以包含1至4個選自N的雜原子； R 2可以相同或者不同，各自獨立地選自CN、鹵素、OR 2a或者C 1-6烷基； R 2a選自H、C 1-6烷基、(CH 2) nC 3-8環烷基或者(CH 2) nC 3-8雜環烷基，所述C 3-8雜環烷基可以包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述C 1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代； Z可以相同或者不同，各自獨立地選自CH或者N； m選自1、2或者3； n選自0、1、2或者3。
在本發明的一個或多個實施方式中，本發明的化合物選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 和 。
本發明的一個或多個實施方式提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含： （1）本發明的化合物或其立體異構物； （2）任選的一種或者多種其他活性成分；以及 （3）藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明的一個或多個實施方式提供本發明的化合物或其立體異構物或者本發明的藥物組合物在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
在另一方面，本發明的一個或多個實施方式涉及本發明的化合物或其立體異構物或者本發明的藥物組合物，其用於治療癌症。
在另一方面，本發明的一個或多個實施方式涉及治療癌症的方法，該方法包括施用治療有效量的本發明的化合物或其立體異構物或者本發明的藥物組合物。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘 (D，又叫重氫)、氚 (T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
「烷基」是指 1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至8個碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步優選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；當烷基被取代基時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「環烷基」是指飽和的環烴基，其環可以為3至10元的單環、4至12元雙環或者10至20元多環體系，環碳原子優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子。「環烷基」非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當被取代時，可以任選進一步被0個或者多個取代基所取代。
「雜環烷基」是指取代的或未取代的飽和非芳香環基，其可以是3至8元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環體系，且包含1至3個選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環烷基」的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環烷基」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環烷基」可以為橋環或者螺環。「雜環烷基」非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。
「烯基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子的烯基，更優選2至8個碳原子的烯基，進一步優選2至6個碳原子的烯基。非限制性實施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「炔基」是指含有1至3個碳-碳三鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個碳原子的炔基，更優選2至8個碳原子的炔基，進一步優選2至6個碳原子的炔基。非限制性實施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、胺基、硝基、氰基、巰基、醯胺基、碳環基或者雜環基的取代基所取代。
「雜環」或「雜環基」是指飽和或不飽和的芳香性雜環或者非芳香性雜環，當為芳香性雜環時，其定義與上文「雜芳基」定義相同；當為非芳香性雜環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環基」或「雜環」的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環基」或「雜環」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環基」或「雜環」可以為稠環、橋環或者螺環。所述的「雜環基」或「雜環」可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「芳基」是指是指取代的或未取代的芳香環，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，其可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜芳基」是指取代的或未取代的芳香環，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自N、O或S的雜原子，優選5至8元雜芳基。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基。雜芳基任選進一步被1個或多個取代基所取代。
當上文所述的「烷基」、「烯基」、「炔基」、「雜環」、「雜環基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」或者「雜芳基」被取代時，可以任選進一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基胺基、=O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR q4R q5、=NR q6、-C(=O)OC 1-6烷基、-OC(=O)C 1-6烷基、-C(=O)NR q4R q5、C 3-8環烷基、C 3-8雜環烷基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-C(=O)OC 6-10芳基、-OC(=O)C 6-10芳基、-OC(=O)C 5-10雜芳基、-C(=O)OC 5-10雜芳基、-OC(=O)C 3-8雜環烷基、-C(=O)OC 3-8雜環烷基、-OC(=O)C 3-8環烷基、-C(=O)OC 3-8環烷基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基、-NHC(=O)C 6-10芳基、-NHC(=O)C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 3-8環烷基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基、-NHC(=O)C 2-6烯基或者-NHC(=O)C 2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基、C 3-8雜環烷基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 6-10芳基、-NHC(=O)C 5-10雜芳基、-NHC(=O)C 3-8雜環烷基或者-NHC(=O)C 3-8環烷基任選進一步被1至3個選自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR q4R q5或者=O的取代基所取代；R q1選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-10芳基；R q2、R q3選自H或者C 1-6烷基；R q4、R q5選自H、C 1-6烷基、-NH(C=NR q1)NR q2R q3、-S(=O) 2NR q2R q3、-C(=O)R q1或者-C(=O)NR q2R q3，其中所述的C 1-6烷基任選進一步被1個或者多個選自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 5-10雜芳基、C 3-8環烷基或者C 3-8雜環烷基的取代基所取代；或者R q4與R q5及N原子形成一個3至8元雜環，所述的環可以含有1個或者多個選自N、O或者S的雜原子。
「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其他化學組分形成的混合物，其中，「其他化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其他治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、鏡像異構物和構象異構物。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300核磁共振儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)； MS的測定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)； 薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm-0.5 mm； 管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
實施例 14-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈 ( 化合物 1)4-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
第一步 4-(4-氰基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 1c)tert-butyl 4-(4-cyano-2-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate
將4-溴-3-氟苯腈化合物 1a（1 g，5.00 mmol）、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯化合物 1b（838 mg，4.5 mmol）溶於甲苯（15 mL）中，加入醋酸鈀（112 mg，0.5 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（311 mg，0.5 mmol），反應瓶置換氮氣後置於120 °C油浴鍋中反應，反應16 h後加入水（20 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（3×30 mL）萃取，合併有機相並減壓濃縮，粗產物經管柱層析純化（PE:EA=5:1），得到化合物 1c（黃色固體，1.4 g， 產率92%）。 LCMS m/s=306.15[M+1]。
第二步： 3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈 ( 1d)3-fluoro-4-(piperazin-1-yl)benzonitrile
向化合物 1c（1.4 g，4.60 mmol）中加入鹽酸的1,4二氧六環溶液（4 M， 15 mL），室溫下攪拌反應16 h，過濾反應液並收集濾餅，得到化合物 1d（黃色固體，880 mg，產率94%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.58(s，1H)，7.69 (dd，J = 13.4，2.0 Hz，1H)，7.63-7.54 (m，2H)，3.53-3.51 (m，4H)，3.15-3.12 (m，4H)。 LCMS m/s=205.10[M+1]。
第三步： 4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈 ( 化合物 1)4-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
化合物 1e根據專利WO2021013735中 中間體 14的合成方法製備得到(白色固體5g，產率76%)，LCMS m/s=267 [M+1]。
將化合物 1d（100 mg，0.49 mmol）和化合物 1e（130 mg，0.49 mmol）溶解於乙腈（5 mL）中，加入 N,N-二異丙基乙胺（316 mg，2.45 mmol），反應體系置換氮氣後置於70 °C油浴鍋中反應3 h，減壓濃縮反應液得到粗產物，再經管柱層析純化（MeOH:DCM=1:60到1:15），得到 化合物 1（白色固體，139 mg，產率：73 %）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.86 (s，1H)，8.40 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.77-7.67 (m，2H)，7.63-7.54 (m，2H)，7.12 (t，J = 8.7 Hz，1H)，3.64 (s，2H)，3.21-3.17(m，4H)，2.57-2.53 (m，6H)，1.18 (t，J = 7.4 Hz，3H) 。 LCMS m/s=392.2[M+1]。
實施例 27-((4-(3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1氫)-酮 ( 化合物 2)7-((4-(3,5-difluoropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步 4-（3,5-二氟吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 2c)tert-butyl 4-(3,5-difluoropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 2c（黃色固體，1.8 g，產率85%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.11 (d，1H)，7.82 (ddd，1H)，3.45 - 3.43 (m，4H)，3.26 – 3.23 (m，4H)，1.41 (s，9H)。 LCMS m/s=300.10[M+1]。
第二步 1-（3,5-二氟吡啶-2-基）哌嗪 ( 2d)1-(3,5-difluoropyridin-2-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 2d（黃色固體，1.1 g，產率92%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.46 (dr，1H)，8.15 (d，1H)，7.88 (ddd，1H)，3.55 -3.52 (m，4H)，3.20 - 3.16 (m，4H)。 LCMS m/s=200.10[M+1]。
第三步 7-((4-(3,5-二氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1氫)-酮 ( 化合物 2)7-((4-(3,5-difluoropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 2（白色固體，40 mg，產率40%）。 1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 11.84 (s，1H)，8.40 (d，1H)，8.09 (d，1H)，7.78 (ddd，1H)，7.75 (s，1H)，7.62 (d，1H)，3.64 (s，2H)，3.32 - 3.30 (m，4H)，2.57 – 2.52 (m，6H)，1.18 (t，3H)。 LCMS m/s=386.20[M+1]。
實施例 33-乙基-7-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 3)3-ethyl-7-((4-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 3c)tert-butyl 4-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 3c（黃色固體，2 g，產率90%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.10 (d，1H)，7.53 (ddd，1H)，6.89 (dd，1H)，3.41 (s，8H)，1.41 (s，9H)。 LCMS m/s=282.20[M+1]。
第二步 1-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪 ( 3d)1-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 3d（黃色固體，1.2 g，產率92%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.55 (dr，1H)，8.15 (d，1H)，7.64 (td，1H)，7.02 (dd，1H)，3.72 – 3.69 (m，4H)，3.21 – 3.01 (m，4H)。 LCMS m/s=182.20[M+1]。
第三步 3-乙基-7-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 3)3-ethyl-7-((4-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 3（白色固體，50 mg，產率45%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.86 (s，1H)，8.39 (d，1H)，8.08 (d，1H)，7.74 (s，1H)，7.62 (d，1H)，7.49 (ddd，1H)，6.86 (dd，1H)，3.62 (s，2H)，3.48 – 3.38 (m，4H)，2.53 (q，2H)，2.50 – 2.46 (m，4H)，1.17 (t，3H)。 LCMS m/s=368.20[M+1]。
實施例 45-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈 ( 化合物 4)5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinonitrile
第一步 4-(6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 4c)tert-butyl 4-(6-cyanopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 4c（黃色固體，1.3 g，產率88%）。 LCMS m/s=289.16[M+1]。
第二步 5-(哌嗪-1-基)吡啶甲腈 ( 4d)5-(piperazin-1-yl)picolinonitrile
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 4d（黃色固體，1.0 g，產率91%）。 LCMS m/s=189.10[M+1]。
第三步 5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈 ( 化合物 4)5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinonitrile
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 4（白色固體，47 mg，產率51%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.87 (s，1H)，8.42 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.40 (d，J = 1.9 Hz，1H)，7.79 – 7.72 (m，2H)，7.61 (s，1H)，7.36 (dd，J = 8.9，3.0 Hz，1H)，3.64 (s，2H)，3.43-3.40 (m，4H)，2.58 – 2.51 (m，6H)，1.18 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 LCMS m/s=375.16[M+1]。
實施例 57-((4-(6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1氫)-酮 ( 化合物 5)7-((4-(6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步 4-(6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 5c)tert-butyl 4-(6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 5c（黃色固體，1.4 g，產率84%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.80 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.51 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H)，6.83 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.35 (tt，J = 54.9，3.6 Hz，1H)，4.47 (td，J = 15.0，3.7 Hz，2H)，3.45 (t，J = 5.1 Hz，4H)，3.01 (t，J = 5.2 Hz，4H)，1.41 (s，9H)。 LCMS m/s=344.37[M+1]。
第二步 1-（6-（2,2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）哌嗪 ( 5d)1-(6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 5d（黃色固體，1.2 g，產率93%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.46 (s，1H)，7.85 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.56 (dd，J = 9.0，3.1 Hz，1H)，7.09 (s，1H)，6.51-6.22 (m，1H)，4.53-4.46 (m，2H)，3.31 (dd，J = 6.6，3.7 Hz，4H)，3.21-3.17 (m，4H)。 LCMS m/s=244.26[M+1]。
第三步 7-(4-(6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1氫)-酮 ( 化合物 5)7-((4-(6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 5（白色固體，63 mg，產率64%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.86 (s，1H)，8.39 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.77 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.62 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.49 (dd，J = 9.0，3.1 Hz，1H)，6.80 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.35 (tt，J = 55.0，3.7 Hz，1H)，4.46 (td，J = 15.0，3.7 Hz，2H)，3.64 (s，2H)，3.08 (t，J = 4.7 Hz，4H)，2.58-2.52 (m，6H)，1.18 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 LCMS m/s=430.47[M+1]。
實施例 63-乙基-7-（（4-（6-（（四氫呋喃-3-基）甲氧基）吡啶-3-基）哌嗪-1-基）甲基）-1,5-萘啶-2（1氫）-酮 ( 化合物 6)3-ethyl-7-((4-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-（6-（（四氫呋喃-3-基）甲氧基）吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 6c)tert-butyl 4-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 6c（黃色固體，1.1 g，產率87%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.78 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.46 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H)，6.73 (d，J = 9.0 Hz，1H)，4.68 (dd，J = 7.9，6.0 Hz，2H)，4.12-4.10 (m，2H)，3.89 (dd，J = 6.5，4.8 Hz，2H)，3.45 (t，J = 5.0 Hz，4H)，3.36 (dd，J = 7.9，6.4 Hz，1H)，2.98 (t，J = 5.1 Hz，4H)，1.94-1.87 (m，2H)，1.41 (s，9H)。 LCMS m/s=364.46[M+1]。
第二步 1-(6-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪 ( 6d)1-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyridin-3-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 6d（黃色固體，904 mg，產率90%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.46 (s，1H)，7.78 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.46 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H)，6.73 (d，J = 9.0 Hz，1H)，4.68 (dd，J = 7.9，6.0 Hz，2H)，4.12-4.10 (m，2H)，3.89 (dd，J = 6.5，4.8 Hz，2H)，3.45 (t，J = 5.0 Hz，4H)，3.36 (dd，J = 7.9，6.4 Hz，1H)，2.98 (t，J = 5.1 Hz，4H)，1.94-1.87 (m，2H)。 LCMS m/s=264.34[M+1]。
第三步 3-乙基-7-（（4-（6-（（四氫呋喃-3-基）甲氧基）吡啶-3-基）哌嗪-1-基）甲基）-1,5-萘啶-2（1氫）-酮 ( 化合物 6)3-ethyl-7-((4-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 6（白色固體，41 mg，產率59%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.94(s，1H)，8.92 (s，1H)，8.67(s，1H)，7.87 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.47 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.76 (d，J = 9.1 Hz，1H)，4.54 (s，1H)，4.25 – 4.00 (m，2H)，3.79 – 3.71 (m，2H)，3.67 – 3.56 (m，6H)，3.44 (s，1H)，3.24 (s，1H)，3.06 (s，2H)，2.67 – 2.51 (m，4H)，1.99 (ddd，J = 15.3，7.8，4.1 Hz，1H)，1.61 (dq，J = 13.3，6.8 Hz，1H)，1.19 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 LCMS m/s=450.56[M+1]。
實施例 73-乙基-7-（（4-（6-（氧雜環丁烷-3-基甲氧基）吡啶-3-基）哌嗪-1-基）甲基）-1,5-萘啶-2（1氫）-酮 ( 化合物 7)3-ethyl-7-((4-(6-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-(6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 7c)tert-butyl 4-(6-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 7c（黃色固體，1.9 g，產率89%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.78 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.46 (dd，J = 9.0，3.0 Hz，1H)，6.73 (d，J = 9.0 Hz，1H)，4.68 (dd，J = 7.9，6.0 Hz，2H)，4.39 (dd，J = 6.5，4.8 Hz，4H)，3.45 (t，J = 5.0 Hz，4H)，3.36 (dd，J = 7.9，6.4 Hz，1H)，2.98 (t，J = 5.1 Hz，4H)，1.41 (s，9H)。 LCMS m/s=350.43[M+1]。
第二步 1-(6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪 ( 7d)1-(6-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridin-3-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 7d（黃色固體，1.4 g，產率86%）。 LCMS m/s=250.31[M+1].
第三步 3-乙基-7-((4-(6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 ( 化合物 7)3-ethyl-7-((4-(6-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 7（白色固體，37mg，產率63%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.94(s，1H)，8.92 (s，1H)，8.67(s，1H)，7.87 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.47 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.76 (d，J = 9.1 Hz，1H)，4.54 (s，1H)，4.39 (dd，J = 6.5，4.8 Hz，4H)，3.67-3.56 (m，6H)，3.44 (s，1H)，3.24 (s，1H)，3.06 (s，2H)，2.67-2.51 (m，4H)，1.19 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 LCMS m/s=436.53[M+1]。
實施例 83-乙基-7-（（4-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）甲基）-1,5-萘啶-2（1 H）-酮 ( 化合物 8)3-ethyl-7-((4-(6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 8c)tert-butyl 4-(6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 8c（黃色固體，1.7 g，產率82%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 7.74 (d，1H)，7.41 (dd，1H)，6.95 (d，1H)，5.33(t，1H)，4.68 (dd，2H)，3.45 (t，4H)，2.98 (t，4H)，1.41 (s，9H). LCMS m/s=294.17[M+1]。
第二步 （6-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基）甲醇 ( 8d)(6-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)methanol
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 8d（黃色固體，1.2 g，產率87%）。 LCMS m/s=194.12[M+1]。
第三步 3-乙基-7-（（4-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）甲基）-1,5-萘啶-2（1 H）-酮 ( 化合物 8)3-ethyl-7-((4-(6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 8（白色固體，27mg，產率55%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.64(s，1H)，8.92 (s，1H)，8.67(s，1H)，7.87 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.47 (d，1H)，7.09 (d，1H)，5.64 (t，1H),4.68 (dd，2H)，3.45 (t，4H)，3.06 (s，2H)，2.98 (t，4H)，2.43 (dd，2H)，1.19 (t，3H)。 LCMS m/s=436.53[M+1]。
實施例 93-乙基-7-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 9)3-ethyl-7-((4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步 4-（5-（三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (9b)tert-butyl 4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 9b（黃色固體，1.3 g，產率82%）。 LCMS m/s=332.34[M+1]。
第二步 1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪 (9c)1-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 9c（黃色固體，900 mg，產率89%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.73 (s，1H)，8.45 (d，1H)，7.90 (dd，1H)，7.08 (d，1H)，3.91 (t，4H)，3.14 (p，4H)。 LCMS m/s=232.22[M+1]。
第三步 3-乙基-7-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 ( 化合物 9)3-ethyl-7-((4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 9（白色固體，23 mg，產率71%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.87 (s，1H)，8.40 (d，2H)，7.79 (dd，1H)，7.75 (d，1H)，7.62 (d，1H)，6.95 (d，1H)，3.64 (d，6H)，2.55 (td，2H)，2.48 (t，4H)，1.18 (t，3H)。 LCMS m/s=418.44[M+1]。
實施例 107-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 10)7-((4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-（5-氯吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 (10b)tert-butyl 4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 10b（黃色固體，1.2 g，產率80%）。 LCMS m/s=298.78[M+1]。
第二步 1-（5-氯吡啶-2-基）哌嗪 (10c)1-(5-chloropyridin-2-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 10c（黃色固體，930 mg，產率82%）。 LCMS m/s=198.67[M+1]。
第三步 7-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 10)7-((4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 10（白色固體，46 mg，產率74%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.87 (s，1H)，8.39 (d，1H)，8.10 (d，1H)，7.75 (d，1H)，7.64 – 7.54 (m，2H)，6.86 (d，1H)，3.62 (s，2H)，3.48 (t，4H)，2.55 (td，2H)，2.48 (t，4H)，1.18 (t，3H)。 LCMS m/s=384.88[M+1]。
實施例 114-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈 ( 化合物 11)4-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
第一步 6-甲醯基-5-硝基菸鹼酸乙酯 ( 11b)ethyl 6-formyl-5-nitronicotinate
將6-甲基-5-硝基菸鹼酸乙酯 11a(購自江蘇艾康生物醫藥研發有限公司，10 g，45.6 mmol)，二氧化硒(7.6 g，68.4 mmol)溶於二氧六環(100 mL)，在110°C下回流4小時，反應完後熱過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析得到化合物 11b(黃色固體，9.7 g，產率90%）。 LC-MS m/z (ESI) = 225.10 [M+1].
第二步 6-(2-溴-3-乙氧基-3-氧丙烷-1-烯-1-基)-5-硝基菸鹼酸乙酯 ( 11 c)ethyl 6-(2-bromo-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)-5-nitronicotinate
將2-溴-2-(二乙氧基磷醯)乙酸乙酯(購自上海邁瑞爾化學技術有限公司，20 g，66.6 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)，-78°C下緩慢加入氫化鈉(1.6 g，66.6 mmol)，緩慢升溫至40 °C反應10分鐘，再降溫到-78°C下緩慢滴加 11b(9.7 g，44.4 mmol)的四氫呋喃溶液，反應15分鐘後加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相減壓濃縮，管柱層析得到 11c(黃色固體，13 g，產率81%， E/ Z=10 : 3)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.42 (d，1H)，9.23 (d，0.3H)，8.86 (d，1H)，8.80 (d，0.3H)，8.61 (s，1H)，7.89 (s，0.3H)，4.46-4.38 (m，2.6H)，4.34 (q，2H)，4.16 (q，0.6H)，1.39-1.34 (m，3.9H)，1.32 (t，3H)，1.08 (t，0.9H)。 LC-MS m/z (ESI) = 373.00 [M+1]。
第三步 5-胺基-6-(2-溴-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)菸鹼酸乙酯 (11d) ethyl 5-amino-6-(2-bromo-3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)nicotinate
化合物11c (13 g，34.8 mmol)溶於醋酸(130 mL)中，加入鐵粉(5.8 g，104.5 mmol)，室溫反應2小時後加入蒸餾水(100 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相減壓濃縮，得到化合物11d (黃色固體，10 g，產率83 %)。 LC-MS m/z (ESI) = 343.00 [M+1]。
第四步 7-溴-6-氧-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯 ( 11 e)ethyl 7-bromo-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridine-3-carboxylate
將化合物 11d(10 g，29.1 mmol)置於反應瓶中，氮氣保護下加入溴化氫的醋酸溶液(100 mL)，50 °C下反應4小時後減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，減壓濃縮，管柱層析得到化合物 11e(黃色固體，2 g，產率23%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 12.54 (s，1H)，8.88 (d，1H)，8.51 (s，1H)，8.14 (d，1H)，4.37 (q，2H)，1.35 (t，3H)。 LC-MS m/z (ESI) = 297.00 [M+1]。
第五步 7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯 ( 11 f)ethyl 7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridine-3-carboxylate
將化合物 11e(400 mg，1.3 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(購自成都叮噹時代醫藥科技有限公司，328 mg，0.40 mmol)，碳酸鉀(745 mg，5.4 mmol)，環丙基硼酸(杭州艾康生物技術有限公司，231 mg，2.7 mmol)溶於二氧六環(4 mL)，110 °C下回流8小時後加水(5 mL)淬滅，乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，減壓濃縮，管柱層析純化，得到化合物 11f(黃色固體，270 mg，產率77 %)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 12.07 (s，1H)，8.85 (d，1H)，8.12 (d，1H)，7.46 (s，1H)，4.36 (q，2H)，2.25-2.12 (m，1H)，1.34 (t，3H)，1.02 (dt，2H)，0.90 (dt，2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 259.10 [M+1]。
第六步 3-環丙基-7-(羥甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 ( 11 g)3-cyclopropyl-7-(hydroxymethyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
將化合物 11f(270 mg，1 mmol)溶於四氫呋喃(2 mL)，在冰水浴下緩慢滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(購自安耐吉化學，2 mL，2 mmol)，滴加完攪拌10分鐘，加入乙酸乙酯(1 mL)，減壓濃縮，管柱層析分離得到化合物 11g(黃色固體，100 mg，產率44%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.92 (s，1H)，8.35 (d，1H)，7.59 (d，1H)，7.41 (s，1H)，5.45 (t，1H)，4.60 (d，2H)，2.16-2.09 (m，1H)，0.96 (dt，2H)，0.82 (dt，2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 217.10 [M+1]。
第七步 7-(溴甲基)-3-環丙基-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 11 h)7-(bromomethyl)-3-cyclopropyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
將化合物 11 g(100 mg，0.46 mmol)和三苯基膦(購自上海阿達瑪斯試劑有限公司，242 mg，0.92 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)，在冰水浴下加入四溴化碳(購自安耐吉化學，306 mg，0.92 mmol)的二氯甲烷(0.5 mL)溶液，反應0.5小時，反應液減壓濃縮後經管柱層析得到化合物 11h(黃色固體，100 mg，產率78%)。 LC-MS m/z (ESI) = 279.00 [M+1]。
第八步 5-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈 ( 化合物 11)5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
將化合物 11h(100 mg，0.36 mmol)，化合物 1d(86 mg，0.39 mmol)， N,N-二異丙基乙胺(230 mg，1.8 mmol)溶解在乙腈(4 mL)中，80 °C下反應4小時，反應液減壓濃縮，使用Prep-HPLC分離得到 化合物 11(白色固體，40 mg，產率27%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.89 (s，1H)，8.37 (d，1H)，7.69 (dd，1H)，7.61 – 7.54 (m，2H)，7.41 (s，1H)，7.12 (t，1H)，3.63 (s，2H)，3.18 (t，4H)，2.54 (t，4H)，2.18 – 2.09 (m，1H)，1.00 – 0.92 (m，2H)，0.85 – 0.80 (m，2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 404.46 [M+1]。
實施例 123-環丙基-7-((4-(5-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 12)3-cyclopropyl-7-((4-(5-fluoropyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
化合物 12的合成方法同 化合物 11，反應液減壓濃縮使用Prep-HPLC分離得到 化合物 12(白色固體，12 mg，產率24%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.89 (s，1H)，8.37 (d，1H)，8.08 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.50 (td，1H)，7.41 (s，1H)，6.86 (dd，1H)，3.61 (s，2H)，3.42 (t，4H)，2.49 – 2.43 (m，4H)，2.14 (tt，1H)，1.01 – 0.91 (m，2H)，0.82 (dd，2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 380.44 [M+1]。
實施例 136-(4-((7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈 ( 化合物 13)6-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile
化合物 13的合成方法同 化合物 11，反應液減壓濃縮使用Prep-HPLC分離得到 化合物 13(白色固體，16 mg，產率22%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.63 (s，1H)，8.47 (d，1H)，8.37 (d，1H)，7.84 (dd，1H)，7.59 (d，1H)，7.41 (s，1H)，6.92 (d，1H)，3.66 (t，4H)，3.61 (s，2H)，2.46 (t，4H)，2.13 (ddt，1H)，1.00 – 0.91 (m，2H)，0.86 – 0.76 (m，2H)。 LC-MS m/z (ESI) = 387.46 [M+1]。
實施例 146-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈 ( 化合物 14)6-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinonitrile
第一步 4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 14b)tert-butyl 4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 14b（黃色固體，1.2 g，產率85%）。 LCMS m/s=289.16 [M+1]。
第二步 6-(哌嗪-1-基)吡啶甲腈 ( 14c)6-(piperazin-1-yl)picolinonitrile
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 14c（黃色固體，1.1 g，產率90%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s，1H)，8.54 (d，1H)，7.95 (dd，1H)，7.03 (d，1H)，3.91 (t，4H)，3.15 (t，4H)。 LCMS m/s=189.10[M+1]。
第三步 6-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲腈 ( 化合物 14)6-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinonitrile
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 14（白色固體，43 mg，產率65%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.88 (s，1H)，8.47 (d，1H)，8.39 (d，1H)，7.84 (dd，1H)，7.74 (s，1H)，7.62 (s，1H)，6.93 (d，1H)，3.67-3.65 (m，4H)，3.63 (s，2H)，2.58 – 2.52 (m，2H)，2.48 – 2.44 (m，4H)，1.17 (t，3H)。 LCMS m/s=375.19 [M+1]。
實施例 153-乙基-7-((4-(5-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 15)3-ethyl-7-((4-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 15b)tert-butyl 4-(5-bromopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
將5-溴-2-氟吡啶化合物 15a（1 g，5.71 mmol）、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯化合物 1b（1.17 g，4.5 mmol）溶於二甲基亞碸（20 mL）中，加入碳酸鉀（1.18 g，8.57 mmol），反應瓶120 °C油浴鍋中反應，反應8小時後加入水（60 mL）淬滅，析出固體，過濾並用水(3 mL*2)洗滌濾餅，乾燥後得到化合物 15b（黃色固體，1.7 g，產率87%）。 LCMS m/s=342.07 [M+1]。
第二步 4-(5-(1-甲基-1 H)叔丁基吡唑-5-基）吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸鹽 ( 15c)tert-butyl 4-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
將4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯化合物 15b（1.7 g，5.00 mmol）、1-甲基-1 H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯（1.14 g，5.50 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）中，加入(甲磺酸(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-甲胺-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（430.25 mg，0.5 mmol）、碳酸銫（3.26 g，10.0 mmol），反應瓶置換氮氣後置於120 °C油浴鍋中反應，反應16小時後加入水（50 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（3×30 mL）萃取，合併有機相並減壓濃縮，粗產物經管柱層析純化（PE:EA=3:1），得到化合物 15c（黃色固體，1.5 g，產率88%）。 LCMS m/s=344.20[M+1]。
第三步 1-(5-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪 ( 15d)1-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)piperazine
向化合物 15c（1.5 g，4.37 mmol）中加入鹽酸的1,4-二氧六環溶液（4 M， 15 mL），室溫下攪拌反應2小時，過濾反應液並收集濾餅，得到化合物 15d（黃色固體，902.62 mg， 產率85%）。 LCMS m/s=244.15 [M+1]。
第四步 3-乙基-7-((4-(5-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 15)3-ethyl-7-((4-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
將化合物 15d（121.50 mg，0.50 mmol）和化合物 1e（133.00 mg，0.50 mmol）溶解於乙腈（5 mL）中，加入 N, N-二異丙基乙胺（316 mg，2.50 mmol），反應體系置換氮氣後置於70°C油浴鍋中反應3小時，減壓濃縮反應液得到粗產物，再經管柱層析純化(MeOH:DCM=1:60到1:15)，得到 化合物 15（白色固體，160.96 mg，產率：75%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.86 (s，1H)，8.41 (d，1H)，8.25 (d，1H)，7.75 (s，1H)，7.69 (dd，1H)，7.63 (s，1H)，7.43 (s，1H)，6.92 (d，1H)，6.34 (s，1H)，3.81 (s，3H)，3.64 (s，2H)，3.59-3.52 (m，4H)，3.36-3.33 (m，4H)，2.56 (d，2H)，1.18 (t，3H)。 LCMS m/s=430.23 [M+1]。
實施例 166-（4-（（2-乙基-5-氟-3-氧-3,4-二氫喹喔啉-6-基）甲基）哌嗪-1-基）菸鹼甲腈 ( 化合物 16)6-(4-((2-ethyl-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile
第一步 4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 16b)tert-butyl 4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 6b（黃色固體，1.2 g，產率85%）。 LCMS m/s=289.16 [M+1]。
第二步 6-(哌嗪-1-基)吡啶甲腈 ( 16c)6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 16c（黃色固體，1.1 g，產率90%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s，1H)，8.54 (d，1H)，7.95 (dd，1H)，7.03 (d，1H)，3.91 (t，4H)，3.15 (t，4H)。 LCMS m/s=189.10[M+1]。
第三步 6-（4-（（2-乙基-5-氟-3-氧-3,4-二氫喹喔啉-6-基）甲基）哌嗪-1-基）菸鹼甲腈 ( 化合物 16)6-(4-((2-ethyl-5-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile
化合物 16d根據專利WO2021260092中 中間體 66的合成方法製備得到(白色固體5g，產率76%)，LCMS m/s=286.00 [M+1]。
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 16（白色固體，52 mg，產率63 %）。 1H NMR (400 MHz，DMSO -d6) δ 12.66 (s，1H)，8.55 (s，1H)，7.96 (d，1H)，7.66 (d，1H)，7.38 (t，1H)，7.03 (d，1H)，4.58-4.39 (m，4H)，3.55 (s，2H)，3.33 – 2.99 (m，4H)，2.84 (q，2H)，1.22 (t，3H)。 LCMS m/s=394.17[M+1]。
實施例 175-（4-（（7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）吡嗪-2-腈( 化合物 17)5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrazine-2-carbonitrile
第一步 4-（5-氰基吡嗪-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 17b) tert-butyl-4-(5-cyanopyrazin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 17b（黃色固體，1.3 g，產率75%）。 LCMS m/s=290.15 [M+1]。
第二步 5-（哌嗪-1-基）吡嗪-2-腈 ( 17c)5-(piperazin-1-yl)pyrazine-2-carbonitrile
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 17c（黃色固體，0.9 g，產率90%）。 LCMS m/s=190.10[M+1]。
第三步 5-（4-（（7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）吡嗪-2-腈 ( 化合物 17)5-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrazine-2-carbonitrile
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 17（白色固體，23 mg，產率61%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ11.89 (s，1H)，8.75 (s，2H)，8.37 (d，1H)，7.59 (d，1H)，7.41 (s，1H)，3.84 (t，4H)，3.62 (s，2H)，2.46 (t，4H)，1.22 (dt，1H)，1.01 – 0.92 (m，2H)，0.82 (dt，2H)。 LCMS m/s=388.19 [M+1]。
實施例 186-（4-（（7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）噠嗪-3-腈( 化合物 18)6-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridazine-3-carbonitrile
第一步 4-（6-氰基噠嗪-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 18b) tert-butyl -4-(6-cyanopyridazin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 18b（黃色固體，1.5 g，產率80%）。 LCMS m/s=290.15 [M+1]。
第二步 6-（哌嗪-1-基）噠嗪-3-腈 ( 18c)6-(piperazin-1-yl)pyridazine-3-carbonitrile
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 18c（黃色固體，1.1 g，產率88%）。 LCMS m/s=190.10[M+1]。
第三步 6-（4-（（7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）噠嗪-3-腈( 化合物 18)6-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridazine-3-carbonitrile
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 18（白色固體，23 mg，產率61%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 11.89 (s，1H)，8.55 (d，1H)，8.39 (d，1H)，7.77 – 7.74 (m，1H)，7.70 (dd，1H)，7.65 (d，1H)，3.64 (s，2H)，3.53 (dd，4H)，2.54 (d，4H)，1.34 (t，1H)，1.17 – 1.08 (m，2H)，0.91 – 0.81 (m，2H)。 LCMS m/s=388.19 [M+1]。
實施例 192-（4-（（7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基）甲基）哌嗪-1-基）嘧啶-5-腈 ( 化合物 19)2-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
第一步 4-（5-氰基嘧啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 19b) tert-butyl-4-(5-cyanopyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 19b（黃色固體，1.1 g，產率74%）。 LCMS m/s=290.15 [M+1]。
第二步 2-（哌嗪-1-基）嘧啶-5-腈 ( 19c)2-(piperazin-1-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 19c（黃色固體，0.8 g，產率89%）。 LCMS m/s=190.10[M+1]。
第三步 2-（4-（（7-環丙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基）甲基）呱嗪-1-基）嘧啶-5-腈 ( 化合物 19)2-(4-((7-cyclopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 19（白色固體，23 mg，產率61%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ11.89 (s，1H)，8.78 (s，2H)，8.34 (d，1H)，7.57 (d，1H)，7.43 (s，1H)，3.93 – 3.81 (m，4H)，3.61 (s，2H)，2.43 – 2.28 (m，4H)，1.21 (dt，1H)，1.01 – 0.94 (m，2H)，0.83 – 0.79 (m，2H)。 LCMS m/s=388.19 [M+1]。
實施例 213-乙基-7-（4-（5-（1-甲基-1 H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）甲基）-1,5-萘啶-2（1 H）-酮 ( 化合物 21)3-ethyl-7-((4-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-（5-（1-甲基-1 H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 21a) tert-butyl -4-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 20d的方法，製備得到中間體 21a（黃色固體，330 mg，產率64%） LCMS m/s=345.20[M+1]。
第二步 1-（5-（1-甲基-1 H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）哌嗪 ( 21b)1-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 21b（黃色固體，120 mg，產率61%）。 LCMS m/s=244.15[M+1]。
第三步 3-乙基-7-（4-（5-（1-甲基-1 H-吡唑-4-基）吡啶-2-基）呱嗪-1-基）甲基）-1,5-萘啶-2（1 H）-酮 ( 化合物 21)3-ethyl-7-((4-(5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 21（白色固體，30 mg，產率71%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ11.86 (s，1H)，8.41 (s，1H)，8.34 (s，1H)，8.02 (s，1H)，7.74 – 7.69 (m，3H)，7.64 (s，1H)，6.84 (d，1H)，3.84 (s，3H)，3.64 – 3.47 (m，6H)，2.68 – 2.62 (m，4H),1.99 (t，2H)，1.23 (s，3H)。 LCMS m/s=429.24 [M+1]。
實施例 227-（4-（5-（1,3,4-噁二唑-2-基）吡啶-2-甲基）呱嗪-1-基）甲基）-3-乙基-1,5-萘啶-2（1 H）-酮 ( 化合物 22)7-((4-(5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-（5-（甲氧基羰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 22b) tert-butyl 4-(5-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 4c的方法，製備得到中間體 22b（白色色固體，8.4g，產率76%） LCMS m/s=322.17[M+1]。
第二步 4-（5-（肼羰基）吡啶-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 22c) tert-butyl 4-(5-(hydrazinecarbonyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
將中間體 22b（2.0 g，6.2 mmol）加入到水合聯胺中 （3.2 g，62 mmol），然後置於80 oC下油浴反應 24 h，反應完畢後減壓濃縮，加入50 ml 乙酸乙酯溶解，再用水洗滌有機相，再用Na 2SO 4乾燥，減壓蒸發溶劑，得粗產物 22c（黃色固體，820 mg，產率83%）。 LCMS m/s=322.18[M+1]。
第三步 4-（5-（1,3,4-噁二唑-2-基）吡啶-2-甲基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 22d) tert-butyl 4-(5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
將中間體 22c（500 mg，1.6 mmol）加入至50 ml 原價酸三乙酯中，加熱至150 oC反應48 h，反應完畢後，通過矽膠層析純化粗產物（PE/EA=3/1）。得中間體 22d（無色油狀，210 mg，產率39%）。
第四步 2-（6-（哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-1,3,4-噁二唑 (22e)2-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 22e（黃色固體，82 mg，產率86%）。
第五步 7-（4-（5-（1,3,4-噁二唑-2-基）吡啶-2-甲基）哌嗪-1-基）甲基）-3-乙基-1,5-萘啶-2（1 H）-酮 ( 化合物 22)7-((4-(5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 22（白色固體，42 mg，產率81%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 11.86 (s，1H)，9.24 (s，1H)，8.70 (d，1H)，8.41 (d，1H)，8.05 (dd，1H)，7.75 (s，1H)，7.63 (s，1H)，7.00 (d，1H)，3.65 (d，6H)，3.32 (s，4H)，2.58 – 2.52 (m，2H)，1.18 (t，3H)。 LCMS m/s=418.19 [M+1]。
實施例 237-((4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮  ( 化合物 23)7-((4-(6-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 23b)tert-butyl 4-(6-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
將5-溴-2-氟甲基吡啶化合物 23a（2 g，9.61 mmol）、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯化合物 1b（1.79 mg，9.61 mmol）溶於甲苯（30 mL）中，加入醋酸鈀（215 mg，0.96 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（598 mg，0.96 mmol），反應瓶置換氮氣後置於120 °C油浴鍋中反應，反應16小時後加入水（40 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（6×30 mL）萃取，合併有機相並減壓濃縮，粗產物經管柱層析純化（PE:EA=5:1），得到化合物 23b（黃色固體，1.89 g， 產率63%）。 LCMS m/s=314.16[M+1]。
第二步： 1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪 ( 23c)1-(6-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)piperazine
向化合物 23b（1.89 g，6.03 mmol）中加入鹽酸的1,4-二氧六環溶液（4M，63.3mL），室溫下攪拌反應16小時，過濾反應液並收集濾餅，得到化合物 23c（黃色固體，1.96 g， 產率94%）。 LCMS m/s=214.11[M+1]。
第三步： 7-((4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮 ( 化合物 23) 7-((4-(6-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
化合物 1e根據專利WO2021013735中 中間體 14的合成方法製備得到 (白色固體5g，產率76%)，LCMS m/s=267 [M+1]。
將化合物 23c（100 mg，0.46 mmol）和化合物 1e（83 mg，0.37 mmol）溶解於乙腈（5 mL）中，加入 N,N-二異丙基乙胺（181 mg，1.40 mmol），反應體系置換氮氣後置於70°C油浴鍋中反應3小時，減壓濃縮反應液得到粗產物，再經管柱層析純化（MeOH:DCM=1:60到1:15），得到 化合物 23（白色固體，65 mg，產率：34 %）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.86 (s，1H)，8.42 – 8.38 (m，1H)，8.35 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.62 (s，1H)，7.49 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44 - 7.39 (m，1H)，6.95 - 6.65 (m，1H)，3.64 (s，2H)，3.32 – 3.27 (m，4H)，2.59 - 2.51 (m，6H)，1.18 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 LCMS m/s=400.02[M+1]。
實施例 247-（（4-（5-（二氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）甲基）-3-乙基-1,5-萘啶-2（1 H）-酮 ( 化合物 24)7-((4-(5-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 24b)tert-butyl 4-(5-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 24b（黃色固體，1.8 g，產率85%）。 LCMS m/s=314.16[M+1]。
第二步 1-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪 ( 24c)1-(5-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 24d（黃色固體，1.1 g，產率92%）。 LCMS m/s=214.11[M+1]。
第三步 7-((4-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 24) 7-((4-(5-(difluoromethyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 24（白色固體，30 mg，產率43%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.86 (s，1H)，8.42 - 8.38 (m，1H)，8.34 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.62 (s，1H)，7.48 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44 - 7.39 (m，1H)，6.97 - 6.67 (m，1H)，3.65 (s，2H)，3.34 – 3.29 (m，4H)，2.60 - 2.52 (m，6H)，1.18 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 LCMS m/s=400.19[M+1]。
實施例 257-((4-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 25)7-((4-(5-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
第一步 4-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 25b)tert-butyl 4-(5-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 25b（紅褐色固體，2.35 g，產率79%）。 LCMS m/s=330.16[M+1]。
第二步 1-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪 ( 25c)1-(5-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl)piperazine
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 25c（黃色固體，2.2 g，產率95%）。 LCMS m/s=230.10[M+1]。
第三步 7-((4-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1 H)-酮 ( 化合物 25)7-((4-(5-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1 H)-one
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 25（褐色固體，75 mg，產率41%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.86 (s，1H)，8.40 (d，J = 1.4 Hz，1H)，8.01 (d，J = 2.9 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.62 (s，1H)，7.47 - 7.41 (m，1H)，7.14 (d，J = 74.3 Hz，1H)，6.89 – 6.85 (m，1H)，3.62 (s，2H)，3.49 – 3.44 (m，4H)，2.57 – 2.50 (m，4H)，2.48 - 2.44 (m，2H)，1.18 (t，J = 7.4 Hz，3H)。 LCMS m/s=416.18[M+1]。
實施例 266-(4-((7-甲基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基) 菸鹼甲腈 ( 化合物 26)6-(4-((7-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile
第一步 4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 26b)tert-butyl 4-(5-cyanopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate
按照中間體 1c的方法，製備得到中間體 26b（褐色固體，2.47 g，產率75%）。 LCMS m/s=289.16[M+1]。
第二步 6-(哌嗪-1-基) 菸鹼甲腈 ( 26c)6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile
按照中間體 1d的方法，製備得到中間體 26c（黃色固體，2.1 g，產率92%）。 LCMS m/s=189.11[M+1]。
第三步 6-(4-((7-甲基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)菸鹼甲腈 ( 化合物 26)6-(4-((7-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile
化合物 26d按專利WO2021013735A1製備
按照 化合物 1的方法，製備得到 化合物 26（白色固體，88 mg，產率33%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.87 (s，1H)，8.47 (d，J = 2.3 Hz，1H)，8.38 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.86 – 7.80 (m，2H)，7.61 (s，1H)，6.92 (d，J = 9.2 Hz，1H)，3.69 – 3.64 (m，4H)，3.62 (s，2H)，2.49 – 2.45 (m，4H)，2.13 (s，3H)。 LCMS m/s=361.17[M+1]。
實施例 272-(4-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-5-腈 ( 化合物 27)2-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)thiazole-5-carbonitrile
第一步 4-(5-氰基噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 27b)tert-butyl 4-(5-cyanothiazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate
將2-溴噻唑-5-腈化合物 27a（1 g，5.30 mmol）、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯化合物 1b（1.08 g，5.82 mmol）溶於甲苯（15 mL）中，加入醋酸鈀（119 mg，0.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（330 mg，0.53 mmol），碳酸銫（6.9 g，21.3 mmol）。反應瓶置換氮氣後置於120 °C油浴鍋中反應，反應16小時後加入水（20 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（3×30 mL）萃取，合併有機相並減壓濃縮，粗產物經管柱層析純化（PE:EA=5:1），得到化合物 27b（黃色固體，1.5 g，產率96%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.05 (s，1H)，3.57 – 3.51 (m，4H)，3.50 – 3.43 (m，4H)，1.42 (s，9H)。 LCMS m/s=294.10[M+1]。
第二步 2-（哌嗪-1-基）噻唑-5-腈 ( 化合物 27c)2-(piperazin-1-yl)thiazole-5-carbonitrile
向化合物 27b（1.5 g，5 mmol）中加入鹽酸的1,4二氧六環溶液（4 M， 15mL），室溫下攪拌反應2小時，過濾反應液並收集濾餅，得到化合物 27c（黃色固體,900 mg，產率91%）。 LCMS m/s=194.10[M+1]。
第三步 2-(4-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-5-腈 ( 化合物 27)2-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)thiazole-5-carbonitrile
化合物 1e根據專利WO2021013735中 中間體 14的合成方法製備得到 (白色固體5g，產率76%)，LCMS m/s=267 [M+1]。
將化合物 27c（100 mg，0.51 mmol）和化合物 1e（123 mg，0.46 mmol）溶解於乙腈（5 mL）中，加入 N,N-二異丙基乙胺（297 mg，2.3 mmol），反應體系置換氮氣後置於90 °C油浴鍋中反應3小時，減壓濃縮反應液得到粗產物，再經管柱層析純化（MeOH:DCM=1:60到1:15），得到 化合物 27（白色固體，100 mg，產率57 %）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.88 (s，1H)，8.39 (d，1H)，8.03 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.60 (d，1H)，3.65 (s，2H)，3.60 – 3.50 (m，4H)，2.54 – 2.52 (m，6H)，1.17 (t，3H)。 LCMS m/s=381.20 [M+1]。
實施例 282-(4-((7-乙基-6-氧代-5，6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-腈 ( 化合物 28)2-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)thiazole-4-carbonitrile
第一步 4-（4-氰基噻唑-2-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 化合物 28b)tert-butyl 4-(4-cyanothiazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate
將2-溴噻唑-4-腈化合物 28a（1 g，5.30 mmol）、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯化合物 1b（1.08 g，5.82 mmol）溶於甲苯（15 mL）中，加入醋酸鈀（119 mg，0.53 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（330 mg，0.53 mmol），碳酸銫（6.9 g，21.3 mmol）。反應瓶置換氮氣後置於120 °C油浴鍋中反應，反應16小時後加入水（20 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（3×30 mL）萃取，合併有機相並減壓濃縮，粗產物經管柱層析純化（PE:EA=5:1），得到化合物 28b（黃色固體，100 mg，產率6%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.00 (s，1H)，3.44 (s，8H)，1.42 (s，10H)。 LCMS m/s=294.10[M+1]。
第二步 2-（哌嗪-1-基）噻唑-4-腈 ( 化合物 28c)2-(piperazin-1-yl)thiazole-4-carbonitrile
向化合物 28b（100 mg，0.33 mmol）中加入鹽酸的1,4二氧六環溶液（4 M， 2 mL），室溫下攪拌反應2小時，過濾反應液並收集濾餅，得到化合物 28c（黃色固體，60 mg， 產率92%）。 LCMS m/s=194.10[M+1]。
第三步 2-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)噻唑-4-腈( 化合物 28)2-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)thiazole-4-carbonitrile
將化合物 28c（60 mg，0.31 mmol）和化合物 1e（91 mg，0.34 mmol）溶解於乙腈（5 mL）中，加入 N,N-二異丙基乙胺（219 mg，1.7 mmol），反應體系置換氮氣後置於90 °C油浴鍋中反應3小時，減壓濃縮反應液得到粗產物，再經管柱層析純化（MeOH:DCM=1:60到1:15），得到 化合物 28（白色固體，50 mg，產率38 %）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.87 (s，1H)，8.39 (d，1H)，7.98 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.60 (d，1H)，3.64 (s，2H)，3.55 – 3.39 (m，4H)，2.54 – 2.52 (m，6H)，1.17 (t，3H)。 LCMS m/s=381.20 [M+1]。
實施例 297-((4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮 ( 化合物 29)7-((4-(6-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步 4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 ( 化合物 29b)tert-butyl 4-(6-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
將5-溴-2-（二氟甲氧基）吡啶 化合物 29a（500 mg，2.23 mmol）、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯化合物 1b（457 mg，2.45 mmol）溶於甲苯（10 mL）中，加入醋酸鈀（50 mg，0.22 mmol）、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦（137 mg，0.22 mmol），碳酸銫（2.9 g，8.92mmol）。反應瓶置換氮氣後置於120°C油浴鍋中反應，反應16小時後加入水（10 mL）淬滅，加入乙酸乙酯（3×10 mL）萃取，合併有機相並減壓濃縮，粗產物經管柱層析純化（PE:EA=5:1），得到化合物 29b（黃色固體，700 mg，產率95%）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 7.89 (d，1H)，7.58 (dd，1H)，7.56 (t，1H)，6.98 (d，1H)，3.47 – 3.44 (m，4H)，3.14 – 3.03 (m，4H)，1.42 (s，9H)。 LCMS m/s=329.20 [M+1]。
第二步 1-（6-（二氟甲氧基）吡啶-3-基）哌嗪 ( 化合物 29c)1-(6-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl)piperazine
向化合物 29b（700 mg，2.13 mmol）中加入鹽酸的1,4二氧六環溶液（4 M，4 mL），室溫下攪拌反應2小時，過濾反應液並收集濾餅，得到化合物 29c（黃色固體，450 mg，產率92%）。 LCMS m/s=229.10 [M+1]。
第三步 7-((4-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮 ( 化合物 29)7-((4-(6-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
將化合物 29c（50 mg，0.22 mmol）和化合物 1e（52 mg，0.20 mmol）溶解於乙腈（5 mL）中，加入N,N-二異丙基乙胺（129 mg，1.0 mmol），反應體系置換氮氣後置於90 °C油浴鍋中反應3小時，減壓濃縮反應液得到粗產物，再經管柱層析純化（MeOH:DCM=1:60到1:15），得到 化合物 29（白色固體，20 mg，產率25 %）。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.85 (s，1H)，8.40 (d，1H)，7.87 (d，1H)，7.75 (s，1H)，7.62 (s，1H)，7.57 (dd，1H)，7.54 (t，1H)，6.96 (d，1H)，3.64 (s，2H)，3.22 – 3.07 (m，4H)，2.56 – 2.53 (m，6H)，1.18 (t，3H)。 LCMS m/s=416.20 [M+1]。
生物學試驗
1. PARP1 和 PARP2 酶活性抑制實驗
本實驗使用PARP1 Chemiluminescent assay (BPS，Cat No.:80551)和PARP2 Chemiluminescent assay (BPS，Cat No.:80552)分別檢測受試化合物對PARP1和PARP2酶活性的抑制情況，具體實驗方法為：使用塗覆有組蛋白混合物之96孔盤過夜，再加入封閉緩衝液室溫反應90分鐘。隨後加入受試化合物、PARP酶以及生物素標記的受質室溫反應1小時。反應結束後，加入鏈黴親和素標記的HRP，室溫反應30分鐘。最後加入ELISA ECL受質A/B混合液，立即使用利用微量盤式分析儀進行生物發光檢測。利用GraphPad Prism 8軟體計算IC 50。
結果表明，本發明化合物對PARP1具有顯著的生物抑制活性，且相對於PARP2具備良好的選擇性。
2.  PARP1 和 PARP2 trapping 實驗
2.1  PARP1 trapping 實驗
先將PARP1 (BPS，Cat No.:80501)和Mab anti GST-Tb cryptate (cisbio，Cat No.:61GSTTL)加入到384孔盤中，再加入DSB DNA probe-1 (Generay)以及受試化合物，室溫反應45分鐘。隨後加入NAD (Sigma，Cat No.: 10127965001)室溫反應10分鐘後，使用Envision 2105 (PerkinElmer)進行TR-FRET檢測。利用GraphPad Prism 8軟體計算IC 50，結果如表1所示。
2.2  PARP2 捕獲 (trapping) 實驗
先將PARP2 (BPS，Cat No.:80502)和Mab anti GST-Tb cryptate (cisbio，Cat No.:61GSTTL)加入到384孔盤中，再加入PARP2 probe2 (Generay)以及受試化合物，室溫反應45分鐘。隨後加入NAD (Sigma，Cat No.: 10127965001)室溫反應10分鐘。最後使用Envision 2105 (PerkinElmer)進行TR-FRET檢測。利用GraphPad Prism 8軟體計算IC 50，結果如表1所示。 表1. PARP1和PARP2捕獲(trapping)實驗結果
化合物 PARP1 trapping IC 50(nM) PARP2 trapping IC 50(nM) PARP2/PARP1
對照例1 1.9 1158 619
1 1.0 2558 2479
3 1.2 3052 2554
4 1.1 2878 2586
13 0.8 682 801
14 0.8 1676 2028
註：對照例1為J. Med. Chem (2021)，64(19)，14498–14512的化合物25，其按照化合物25的製備方法得到。
結果表明，本發明化合物對 PARP1 捕獲(trapping)具有顯著抑制活性，且相對於 PARP2 捕獲(trapping)具有良好的選擇性。
3. 細胞增殖抑制實驗
3.1 DLD-1 BRCA2 -/- 細胞增殖抑制實驗
人結直腸腺癌上皮細胞株DLD-1 BRCA2 -/-(Horizon Discovery Ltd.，Cat No.:HD105-007)培養於含10%FBS，1%雙抗，1%L-G和0.1mg/mL潮黴素的RPMI-1640培養基中，培養條件為37°C，5%CO 2。通過細胞計數，按照每孔1000個DLD-1 BRCA2 -/-細胞之細胞密度接種於96孔盤，過夜培養。次日加入受試化合物，由最高劑量10 μM開始，2倍梯度稀釋，共設置9個梯度濃度，同時設置含相同DMSO濃度的空白對照孔。在37°C，5%濃度的CO 2下培養7天後，加入CellTiter-Glo®Reagent，使用微量盤式分析儀測定化學發光值。用GraphPad Prism 8軟體計算IC 50，結果如表2所示。 表2. 本發明化合物對DLD-1 BRCA2 -/-細胞增殖抑制實驗
化合物 IC 50(nM)
1 1.7
3 3.3
4 5.4
結果表明，本發明化合物對DLD1 BRCA2 -/-細胞增殖具有明顯抑制作用。
3.2 MDA-MB-436 細胞增殖抑制實驗
人乳腺癌細胞株MDA-MB-436 (供應商ATCC，Cat#HTB-130)培養於含10% FBS，1%雙抗的L15培養基中，培養條件為37°C，5%CO 2。通過細胞計數，按照每孔400個MDA-MB-436細胞之細胞密度接種於384孔盤，過夜培養。次日加入受試化合物，由最高劑量10 μM開始，3倍梯度稀釋，共設置10個梯度濃度，同時設置含0.1%DMSO濃度的空白對照孔。在37°C 5%濃度的CO 2下培養7天後，加入Celltiter Glo assay kit檢測液，使用微量盤式分析儀測定化學發光值。用GraphPad Prism 8軟體計算IC 50，結果如表3所示。 表3. 本發明化合物對MDA-MB-436細胞增殖抑制實驗
化合物編號 IC 50（nM）
對照例 2 29.2
1 12.2
3 11.1
10 12.1
14 1.9
21 27.8
24 8.3
註： 對照例 2為專利WO2009053373的化合物17，其按照化合物17的製備方法得到。
結果表明，本發明化合物對MDA-MB-436細胞增殖具有明顯抑制作用。
4. MDCK-MDR 1 細胞模型評估雙向滲透性
本實驗採用單層MDCK-MDR1細胞，在96孔Transwell培養盤進行培養。將含有1 μM受試化合物的轉運緩衝溶液加入頂端側或基底側的適當給藥端孔中，適當接收端孔中加入含DMSO的轉運緩衝溶液。在37°C條件下培養2小時後，取出細胞板並從頂端和底端各取出50 μL樣品至新的96孔盤中，隨後加入乙腈沉澱蛋白。使用LC-MS/MS分析樣品並測定受試化合物的濃度，濃度資料用於計算從單層細胞頂端側向基底側和基底側向頂端轉運的表觀滲透係數，從而計算排出率。用螢光黃的滲漏評價培養2小時後單層細胞的完整性。受試化合物在單層MDCK-MDR1細胞中的滲透結果如表4所示。 表4. 本發明化合物在單層MDCK-MDR1細胞中的滲透結果
化合物編號 MDCK-MDRII Papp (A-B) (10 -6，cm/s) MDCK-MDRII Papp (B-A) (10 -6，cm/s) Efflux Ratio
對照例 1 3.38 43.78 13.06
化合物 14 16.43 37.33 2.3
註：對照例1為J. Med. Chem (2021)，64(19)，14498-14512的 化合物 25，其按照化合物25的製備方法得到。
結果表明：本發明化合物相比於對照例，具有更高的細胞膜滲透性和更低排出率。
5. 小鼠藥物代謝動力學檢測
精密稱取適量藥物，使用30% DMSO和30% HP- β-CD將受試化合物配製成0.1 mg/mL的溶液用於靜脈注射給藥，使用0.5% MC將受試化合物配製成0.1 mg/mL的溶液用於灌胃給藥。健康成年雄性ICR小鼠禁食過夜後，靜脈注射（0.5mg/kg）和灌胃（1 mg/kg）給予受試化合物，於給藥後不同時間點（0.083 h，0.25 h，0.5 h，1 h，2 h，4 h，8 h，24 h），經前肢靜脈採血（肝素鈉抗凝）。血液樣本經4°C 6800 g離心10分鐘分離得到血漿，所有樣本於-80°C保存待測。採用LC-MS/MS法測定血漿內原型藥物濃度，運用Phoenix WinNonlin7.0計算主要藥物代謝動力學參數，結果如表5所示。 表5. 本發明化合物在ICR小鼠體內的藥物代謝動力學性質
化合物編號 口服給藥（1 mg/kg）
C max(μg/mL) AUC 0-t(μg*h/mL) T 1/2(h)
對照例1 5.41 47.56 6.25
化合物14 13.2 183.33 20.36
註：對照例1為J. Med. Chem (2021)，64(19)，14498-14512的 化合物 25，其按照化合物25的製備方法得到。
結果表明：本申請化合物在小鼠體內顯示出明顯優於對照例的藥物代謝動力學特徵。
6. 化合物在大鼠腦組織分佈檢測
精密稱取適量藥物，使用0.5% MC將受試物配製成0.2 mg/mL的溶液。健康成年雄性SD大鼠禁食過夜後，灌胃給予受試物(1 mg/kg)或空白溶劑，於給藥後不同時間點，經眼眶靜脈叢採血(EDTA-K 2抗凝)，隨後犧牲動物，收集腦組織樣本。血液樣本經4°C、6000 g離心5 min分離得到血漿，所有樣本於-80°C保存待測。採用LC-MS/MS法測定腦組織中化合物的藥物濃度，腦組織樣本檢測前進行勻漿處理。使用Winnolin 8.3非房室模型計算主要藥物動力學參數。
結果表明：本申請化合物具有良好的血腦屏障穿透能力。
7. DLD-1 BRCA2 -/- 移植瘤藥效試驗
人結直腸腺癌上皮細胞DLD-1 BRCA2-/-培養於含10%FBS和1%雙抗的RPMI-1640培養基中。待細胞融合度達80-90%時，消化離心計數後按照基質膠和細胞懸液1:1的比例混合均勻，接種於BALB/c Nude裸小鼠右肋部皮下，接種細胞量為5×10 6/隻，接種體積為0.2 mL。待腫瘤生長至160 mm 3左右時，依據瘤體積大小按照S型進行分組，共分為6組，組別設置分別為Vehicle，對照例1（0.1，1，10 mpk）和化合物14（1和10 mpk），每組8隻。使用0.5%MC配製受試化合物，按照給藥體積10mL/kg進行灌胃給藥，每天1次，共28天。給藥期間，按照每週2次的頻率測量腫瘤體積和小鼠體重，並繪製腫瘤生長曲線和小鼠體重變化曲線。末次給藥時，分別於不同時間點（0h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h）從小鼠眼眶靜脈叢採集血樣，離心後收集血漿進行藥物濃度檢測。此外，在末次給藥期間，同時進行小鼠給藥1h、6h和24h的腫瘤剝取，研磨後進行腫瘤中藥物濃度的檢測。
結果表明：與對照例相比，本申請化合物在腫瘤組織中具有更高的濃度，且本申請化合物在移植模型中顯示出明顯優於對照例的藥效。
本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制，對於本領域技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的申請專利範圍的保護範圍內。
無
無
無

Claims (5)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或者其立體異構物：
    Figure 111144231-A0305-02-0077-1
     其中：R1選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或者C3-8雜環烷基，所述C3-8雜環烷基包含1至4個選自N、O或S的雜原子；當X1為N時，所述通式(I)化合物為
    Figure 111144231-A0305-02-0077-2
    ，或者X1和X3各自獨立地選自CRX，X2為N；RX選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C3-8環烷基；L選自CH2；A為4至12元雜環，所述4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元稠環或者4至12元橋環，所述4至12元雜環包含1至4個選自N、O或S的雜原子；R2相同或者不同，各自獨立地選自CN、鹵素、OR2a或者C1-6烷基；R2a選自H、C1-6烷基、(CH2)nC3-8環烷基或者(CH2)nC3-8雜環烷基，所述C3-8雜環烷基包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代；Z相同或者不同，各自獨立地選自CH或者N；m選自1、2或者3； n選自0、1、2或者3；條件是：通式(I)所示的化合物不為
    Figure 111144231-A0305-02-0078-3
    、
    Figure 111144231-A0305-02-0078-4
    Figure 111144231-A0305-02-0079-5
  2. 一種通式(II)所示的化合物或者其立體異構物：
    Figure 111144231-A0305-02-0079-6
     其中：R1選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或者C3-8雜環烷基，所述C3-8雜環烷基包含1至4個選自N、O或S的雜原子；R0選自H、鹵素或者C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素或者C1-6烷基的取代基取代；X1、X2各自獨立地選自CRX；RX選自H、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C3-8環烷基； L選自CH2；A為4至12元雜環，所述4至12元雜環選自4至12元單環、5至12元螺環、4至12元稠環或者4至12元橋環，所述4至12元雜環包含1至4個選自N、O或S的雜原子；B選自6元芳基或者雜芳基，所述雜芳基包含1至4個選自N的雜原子；R2相同或者不同，各自獨立地選自CN、鹵素、OR2a或者C1-6烷基；R2a選自H、C1-6烷基、(CH2)nC3-8環烷基或者(CH2)nC3-8雜環烷基，所述C3-8雜環烷基包含1至4個選自N、O或S的雜原子，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或者多個選自鹵素的取代基取代；m選自1、2或者3；n選自0、1、2或者3。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物或者其立體異構物，其中，所述化合物選自：
    Figure 111144231-A0305-02-0080-7
    Figure 111144231-A0305-02-0081-8
    Figure 111144231-A0305-02-0082-9
  4. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：(1)請求項1至3中任一項所述的化合物或其立體異構物作為第一活性成分；(2)任選的一種或者多種該第一活性成分以外的第二活性成分；以及(3)藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
  5. 一種請求項4所述的藥物組合物或者請求項1至3任一項所述的化合物或其立體異構物在製備抗腫瘤藥物中的用途。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7592220B2 (ja) 2021-10-01 2024-11-29 シンセラ， インコーポレイテッド アゼチジン及びピロリジンｐａｒｐ１阻害剤及びその使用
WO2023141290A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2023178035A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
SI4355749T1 (sl) 2022-04-28 2025-10-30 Xinthera, Inc. C/O Gilead Sciences, Inc. Triciklični inhibitorji parp1 in njihove uporabe
KR20250016129A (ko) * 2022-05-25 2025-02-03 시젱 하이스코 파마수티칼 씨오., 엘티디. 비사이클릭 유도체 parp 억제제 및 이의 용도
JP2025541981A (ja) * 2022-11-09 2025-12-24 ラエクナ ファーマシューティカル ニンボー カンパニー リミテッド 縮合多環式化合物及びｐａｒｐ１阻害剤としてのそれらの使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053373A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp inhibitors
WO2022225934A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2022222995A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 南京明德新药研发有限公司 吡啶酰胺类化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
EP2389379A1 (en) 2009-01-23 2011-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
US8669249B2 (en) 2009-03-27 2014-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors
CN107304188A (zh) * 2016-04-20 2017-10-31 成都融科博海科技有限公司 一种氘代激酶选择性抑制剂及其应用
NZ784224A (en) 2019-07-19 2025-12-19 Astrazeneca Ab Parp1 inhibitors
US11795158B2 (en) 2020-06-25 2023-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2023012054A (es) * 2021-04-23 2023-10-23 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Inhibidor derivado heterociclico y metodo de preparacion y su aplicacion.
WO2022228387A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009053373A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp inhibitors
WO2022225934A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Xinthera, Inc. Parp1 inhibitors and uses thereof
WO2022222995A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 南京明德新药研发有限公司 吡啶酰胺类化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Junkang Ren, Xu Quan, Ying Liu, Jiani Li, Xiaoyu Zhang, Zhiyu Li, Xiaomeng Zhang Synthesis and in vitro biological evaluation of 3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one derivatives as potent PARP-1 selective inhibitors and PARP-1 DNA trappers Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2022/11/4 *

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