TWI841592B - 雙環雜芳基衍生物 - Google Patents
雙環雜芳基衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI841592B TWI841592B TW108131458A TW108131458A TWI841592B TW I841592 B TWI841592 B TW I841592B TW 108131458 A TW108131458 A TW 108131458A TW 108131458 A TW108131458 A TW 108131458A TW I841592 B TWI841592 B TW I841592B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- amine
- triazolo
- azabicyclo
- oct
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CO1 ACTKAGSPIFDCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 19
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 19
- -1 (8S)-8-(3-chloro- 5-fluoro-phenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 17
- RETFIEPIZUQCDL-UHFFFAOYSA-N oxazin-2-amine Chemical compound NN1OC=CC=C1 RETFIEPIZUQCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- AZYDDVMRBOBLAB-RJNPCAAESA-N CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 AZYDDVMRBOBLAB-RJNPCAAESA-N 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- QPNQIWQBOLYFRT-QACNXRHQSA-N (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC1=NN2C([C@@H](OCC2)C2=C(C(=C(C=C2)F)F)F)=N1 QPNQIWQBOLYFRT-QACNXRHQSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 4
- OUMFVKNEDMFGII-GHEUYMLLSA-N (8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CC(=NC=C1)OC OUMFVKNEDMFGII-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 3
- SSQYSSOQTRMADE-REAHPQQBSA-N (8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CN=NC(=C1)OC SSQYSSOQTRMADE-REAHPQQBSA-N 0.000 claims description 3
- DMNYTRIALSCYSN-VUBXYBDHSA-N (8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=NC=NC(=C1)C DMNYTRIALSCYSN-VUBXYBDHSA-N 0.000 claims description 3
- QPNQIWQBOLYFRT-MYICOXDBSA-N (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC1=NN2C([C@H](OCC2)C2=C(C(=C(C=C2)F)F)F)=N1 QPNQIWQBOLYFRT-MYICOXDBSA-N 0.000 claims description 3
- OUMFVKNEDMFGII-DIMRZHFKSA-N (8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CC(=NC=C1)OC OUMFVKNEDMFGII-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 3
- AZYDDVMRBOBLAB-REAHPQQBSA-N CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 AZYDDVMRBOBLAB-REAHPQQBSA-N 0.000 claims description 3
- DMNYTRIALSCYSN-VCTRGTQWSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC2[C@H]1CN(C[C@@H]2CC1)C1=NC=NC(=C1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC2[C@H]1CN(C[C@@H]2CC1)C1=NC=NC(=C1)C DMNYTRIALSCYSN-VCTRGTQWSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FECROEMXGDFEFX-MVGGYSAASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 FECROEMXGDFEFX-MVGGYSAASA-N 0.000 claims 1
- QFLMYOYPGVRLER-UISQCYCNSA-N COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=C1 Chemical compound COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=C1 QFLMYOYPGVRLER-UISQCYCNSA-N 0.000 claims 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 60
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 22
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 22
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 21
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 21
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 20
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- GCSMQTRHODVNGH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound N12CCCOC(C2=NC(=N1)Br)C1=CC(Cl)=CC(F)=C1 GCSMQTRHODVNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- ZLCDKNYMJNHIHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound C1N2C(=NC(Br)=N2)C(OCC1)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ZLCDKNYMJNHIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JZILVXZHYRPDJO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazine Chemical compound C1COC(C=2N1N=C(N=2)Br)C1=CC(Cl)=CC(F)=C1 JZILVXZHYRPDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- LDQAJBAXAQLWRN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(2,3-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound N12CCCOC(C2=NC(=N1)Br)C1=CC=CC(F)=C1F LDQAJBAXAQLWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWAUHLCVHBVWER-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound C1N2N=C(N=C2C(OCC1)C1=CC=C(F)C=C1F)Br NWAUHLCVHBVWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEQGVHOKTSVLAP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(3,5-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound C1N2C(=NC(Br)=N2)C(OCC1)C1=CC(=CC(F)=C1)F VEQGVHOKTSVLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CKHLVRBIWWKCPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazine Chemical compound N12CCOC(C2=NC(=N1)Br)C1=CC=C(F)C(F)=C1F CKHLVRBIWWKCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 3
- FRAKFBWDPXYIQO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1h-1,2,4-triazole Chemical compound BrC1=NNC(Br)=N1 FRAKFBWDPXYIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- WFDNDYVTTPZQHB-UHFFFAOYSA-N 1h-triazolo[5,1-c][1,4]oxazine Chemical compound O1C=CN2NN=CC2=C1 WFDNDYVTTPZQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQEDGFZRPSAHLC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1F UQEDGFZRPSAHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKSWJBTWIEPDW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-[hydroxy-(2,3,4-trifluorophenyl)methyl]-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)C(C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)O)CCO WMKSWJBTWIEPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDXIPKLLCLUOX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-1,2,4-triazole Chemical compound N1=C(Br)N=C(Br)N1CCOC1OCCCC1 BUDXIPKLLCLUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMVIEJMTHEDLS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-bromo-5-[(3-chloro-5-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-1,2,4-triazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)C(O)C1=CC(=CC(=C1)F)Cl)CCCO FAMVIEJMTHEDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBYWPJNPKGEBO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 QWBYWPJNPKGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FKXAXGDLBUFSDE-UHFFFAOYSA-N BrC1=NN(C(=N1)Br)CCCOC1OCCCC1 Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)Br)CCCOC1OCCCC1 FKXAXGDLBUFSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZUYPIUHOTVGEZ-DTJYMBIKSA-N COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 DZUYPIUHOTVGEZ-DTJYMBIKSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNVHTKDGFHIMA-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-(2,3,4-trifluorophenyl)methanol Chemical compound BrC=1N=C(N(N1)CCOC1OCCCC1)C(O)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F KZNVHTKDGFHIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDWAROSUVHNMC-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[3-(oxan-2-yloxy)propyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-(3-chloro-5-fluorophenyl)methanol Chemical compound BrC=1N=C(N(N1)CCCOC1OCCCC1)C(O)C1=CC(=CC(=C1)F)Cl JEDWAROSUVHNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700022821 nicastrin Proteins 0.000 description 2
- 102000046701 nicastrin Human genes 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHYUNZXSGVNMOY-ULKQDVFKSA-N tert-butyl n-[(1r,5s)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate Chemical compound C1NC[C@H]2CC[C@@H]1C2NC(=O)OC(C)(C)C HHYUNZXSGVNMOY-ULKQDVFKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SSQYSSOQTRMADE-RJNPCAAESA-N (8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CN=NC(=C1)OC SSQYSSOQTRMADE-RJNPCAAESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRBRIRNGWAUZRF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propane;sodium Chemical compound [Na].CC(C)(C)OC(C)(C)C WRBRIRNGWAUZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSAUQMXKHBZEO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CN=NC(Cl)=C1 JZSAUQMXKHBZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LUSBSXBCBWSASU-UHFFFAOYSA-N 3h-oxadiazol-2-amine Chemical compound NN1NC=CO1 LUSBSXBCBWSASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAXKFAQKTWRAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=N1 MVAXKFAQKTWRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWFJFBUHTUVMV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=N1 RGWFJFBUHTUVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXZXNHHPNJZFO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CN=N1 AJXZXNHHPNJZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- IRWDLIPHABIKLU-UHFFFAOYSA-N C1C(OCN1)N Chemical compound C1C(OCN1)N IRWDLIPHABIKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUYPIUHOTVGEZ-ZPGWGORSSA-N COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 DZUYPIUHOTVGEZ-ZPGWGORSSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000579647 Penaeus vannamei Penaeidin-2a Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100322582 Streptomyces coelicolor (strain ATCC BAA-471 / A3(2) / M145) add1 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 101150089041 aph-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001682 neurofibril Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本發明提供具有通式(I)之新穎雙環雜芳基化合物，
其中R1
、Ar、n及m如本文所述；包括該等化合物之組合物；製造該等化合物之方法以及使用該等化合物之方法。
Description
本發明係關於適用作γ分泌酵素調節劑之雙環雜芳基化合物、其製造方法、包含該等化合物之醫藥組合物及其作為用以治療性及/或預防性治療與大腦中β-類澱粉之沈積相關之疾病(諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆及唐氏症候群)的藥劑之用途。
阿茲海默氏症(AD)為晚年癡呆之最常見原因。在病理學上，AD之特徵在於大腦中類澱粉在細胞外斑塊中之沈積及細胞內神經原纖維纏結。類澱粉斑主要由源自一系列蛋白水解裂解步驟之β-類澱粉前驅蛋白質(APP)的類澱粉肽(Aβ肽)構成。已鑑別若干種形式之APP，其中最豐富之APP為長度為695、751及770個胺基酸之蛋白質。其均由單一基因經由差異拼接產生。Aβ肽衍生自APP之相同域。
Aβ肽經由稱為β分泌酵素及γ分泌酵素之兩種蛋白水解酶的依序作用由APP產生。β分泌酵素首先恰好在跨膜域(TM)外部之細胞外域內分解，以產生含有TM域及細胞質域之APP的C端片段(CTFβ)。CTFβ為γ分泌酵素之基質，該γ分泌酵素在TM內之若干相鄰位置處分解，以產生Aβ肽及細胞質片段。由γ分泌酵素介導之各種蛋白質裂解產生不同鏈長之Aβ肽(例如Aβ38、Aβ40及Aβ42)。後者被視為更致病的類澱粉肽，因為其極易於形成神經毒性聚集體。β分泌酵素為典型天冬胺醯基蛋白酶。
γ分泌酵素為高分子量複合物，其由四個基本次單位組成：早老素(PS，包括PS1及PS2)、nicastrin、前咽缺陷蛋白1 (APH-1)及早老素強化子2 (PEN-2)。解析度為3.4 Å的人類γ分泌酵素之原子結構已公開(X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi,Nature,
525 (2015), 212 - 217)。早老素承載催化部位且表示非常型天冬胺醯基蛋白酶群組，其在TM內分解其基質且其自身為異地同型膜蛋白質。γ分泌酵素、nicastrin及aph1及pen-2基因之產物的其他基本組份被認為引起基質識別及補充。經證實的γ分泌酵素之基質為APP及洛奇(Notch)受體家族之蛋白質，然而，γ分泌酵素具有不嚴格的基質特異性且已報導許多其他與APP及洛奇不相關之膜蛋白質活體外由γ分泌酵素分解。
Aβ肽產生絕對需要γ分泌酵素活性。此已藉由遺傳手段(亦即去除早老素基因)及藉由低分子量抑制化合物兩者展示。根據AD之類澱粉級聯假設，Aβ之產生及沈積為疾病之最終病因。因此，咸信γ分泌酵素之選擇性及強力抑制可適用於預防及治療AD。
治療的替代模式為調節引起Aβ42產生之選擇性降低的γ分泌酵素活性。此會引起更短Aβ同功異型物，諸如Aβ38、Aβ37或其他的增加，該等Aβ同功異型物不具有或具有較低的聚集及形成斑之能力，且沒有或具有較低的神經毒性。調節γ分泌酵素活性之化合物包括某些非類固醇類消炎藥(NSAID)及相關類似物(Weggen 等人,Nature
, 414 (2001) 212-216)。
大量文獻描述關於γ分泌酵素調節之當前知識，諸如以下公開案：
Morihara等人
,J. Neurochem
., 83 (2002), 1009-12
Jantzen等人
,J. Neuroscience
, 22 (2002), 226-54
Takahashi等人
,J. Biol. Chem.
, 278 (2003), 18644-70
Beher等人
,J. Biol. Chem.,
279 (2004), 43419-26
Lleo等人
,Nature Med.,
10 (2004), 1065-6
Kukar等人
, Nature Med., 11 (2005), 545-50
Perretto等人
, J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20
Clarke等人
,J. Biol. Chem.,
281 (2006) 31279-89
Stock等人
,Bioorg. Med. Chem. Lett.
, 16 (2006) 2219–2223
Narlawar等人
,J. Med. Chem.,
49 (2006) 7588-91
Ebke等人
,J. Biol. Chem.
, 286 (2011) 37181-86
Oehlich, Gijsen等人
,J. Med. Chem.
, 54 (2011), 669 – 698
Li等人
,Biochemistry
, 52 (2013), 3197 - 3216
Hall等人
,Progress in Med. Chem.
, 53 (2014) 101-145
Bursavich等人
,J. Med. Chem.
, 59 (2016)。
因此，調節γ分泌酵素之活性是用於治療或預防與大腦中β-類澱粉之沈積有關之疾病(諸如阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆及唐氏症候群)之有前途的治療策略。
需要新穎化合物、調配物、治療及療法以治療與大腦中β-類澱粉之沈積相關之疾病及病症。因此，本發明之目的為提供具有經改良之治療特性之適用於治療或預防或改善此類疾病及病症的化合物。
本發明之第一目的為式(I)化合物
其中
R1
為鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基，
且若n=2或3，則R1
可不同；
m 為1或2；
n 為1、2或3；
Ar 為六員雜芳基，其選自
其中
R2
為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或低碳烷氧基；
R3
為氫或鹵素；
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的為用於製備如本文所述之式(I)化合物之方法，其包含使化合物5
與胺6 反應
其中Ar、R1
、n及m如本文所定義，
形成該式(I)化合物，及視需要將所獲得之化合物轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的為當根據如上文所述之方法製造時，如本文所述之式(I)化合物。
本發明之另一目的為如本文所述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
本發明之另一目的為一種醫藥組合物，其包含如本文所述之式(I)化合物及治療惰性載劑。
本發明之另一目的為如本文所述之式(I)化合物，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群。
本發明之另一目的為如本文所述之式(I)化合物用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之用途。
本發明之另一目的為如本文所述之式(I)化合物之用途，其用以製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之藥劑。
本發明之另一目的為用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
在本說明書中使用之通用術語之以下定義無論所述術語是否單獨或與其他基團組合出現均適用。
單獨或與其他基團組合之術語「低碳烷基」係指具有單一或多個分支之飽和直鏈或分支鏈烷基，其中烷基一般包含1至7個碳原子(「C1-7
烷基」)，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(isopropyl/i-propyl)、正丁基、異丁基(i-butyl/isobutyl)、2-丁基(第二丁基)、第三丁基(t-butyl/tert-butyl)、異戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基以及其類似基團。特定低碳烷基具有1至4個碳原子(「C1-4
烷基」)。
術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示如上所定義之烷基，其中至少一個氫原子經鹵素置換，例如CF3
、CHF2
、CH2
F、CHFCF3
、CH2
CHF2
、CH2
CH2
F、CH2
C(CH3
)2
CF3
、CH2
CF2
CF3
、CH(CF3
)2
、CH2
CF3
、(CH2
)2
CF3
、(CH2
)3
CF3
、CH(CH3
)CF3
、CF2
CF3
及其類似基團。較佳基團為CF3
。
單獨或組合之術語「烷氧基」表示式烷基-O-之基團，其中術語「烷基」具有先前給出之意義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷氧基」為甲氧基及第三丁氧基。
術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」表示如上所定義之低碳烷氧基，其中至少一個氫原子經鹵素置換。
單獨或組合之術語「鹵素」或「鹵基」表示氟、氯、溴或碘且尤其氟、氯或溴，更尤其氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示用至少一個鹵素取代該基團，特定言之經一至五個鹵素，特定言之一至四個鹵素，亦即一個、兩個、三個或四個鹵素取代。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸(其合乎生物學上或其他方面需要)之生物有效性及特性之鹽。該等鹽用以下各者形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定言之鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸。
尤其較佳式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及甲磺酸鹽。
術語「保護基」(PG)在合成化學中習知與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未經保護的反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時刻移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定之保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y之「Protective Groups in Organic Chemistry」中。
術語「不對稱碳原子」及「不對稱中心」意謂具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
以下縮寫用於本發明文本中：
Boc=第三丁氧基羰基, CAS RN=化學摘要註冊號、
DCM=二氯甲烷、DIPEA= N,N-二異丙基乙胺、EtOAc=乙酸乙酯、
EtOH=乙醇、FCS=胎牛血清、h=(一或多個)小時、Hal=鹵素、HPLC=高效液相層析、IMDM=伊斯科夫氏改良之杜爾貝科氏培養基(Iscove's modified Dulbecco's medium)、MeCN=乙腈、MeOH=甲醇、Me2
SO=二甲亞碸 (DMSO)、min=(一或多個)分鐘、mL=毫升、 µL=微升、MS=質譜、NaOMe=甲醇鈉、Nat
BuO=第三丁基氧化鈉、nBuLi=正丁基鋰、NEt3
=三乙胺(TEA)、NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮、OAc=乙醯氧基、Pd2
(dba)3
=參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、
p-TsOH=對甲苯磺酸、R=任何基團、RT=室溫、
sat. aq. sol.=飽和水溶液、tBuXPhos=2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯、TEA=三乙胺、TFA=三氟乙酸、THF=四氫呋喃、THP=四氫哌喃。
本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物，
其中
R1
為鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、低碳烷氧基或經鹵素取代之低碳烷氧基，
且若n=2或3，則R1
可不同；
m 為1或2；
n 為1、2或3；
Ar 為六員雜芳基，其選自
其中
R2
為氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或低碳烷氧基；
R3
為氫或鹵素；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其中式(I)化合物為式(Ia)化合物：
其中R1
、m、n及Ar如上文所定義。
在一個實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其中式(I)化合物為式(Ib)化合物：
其中R1
、m、n及Ar如上文所定義。
在一個實施例中，R1
為鹵素。
在一較佳實施例中，R1
為氟或氯。
在一個實施例中，n為2或3。
在一較佳實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其中Ar為六員雜芳基，其選自
其中
R2
為低碳烷基或低碳烷氧基；
R3
為氫。
在另一較佳實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其中Ar為六員雜芳基，其選自
其中
R2
為甲基或甲氧基；
R3
為氫。
在另一較佳實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其中：
R1
為鹵素；
m為1或2；
n為2或3；
Ar為六員雜芳基，其選自
其中
R2
為低碳烷基或低碳烷氧基；
R3
為氫。
在另一較佳實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其中：
R1
為氟或氯，
m為1或2；
n為2或3；
Ar為六員雜芳基，其選自
其中
R2
為甲基或甲氧基；
R3
為氫。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體(諸如外消旋體)之混合物、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
在另一較佳實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其選自
(9R)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一更佳實施例中，提供如本文所述之式(I)化合物，其選自
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。
製造方法
用於製造如本文中所述之式(I)化合物之方法亦為本發明之一目的。
製備如本文中所述之式(I)化合物可以依序或彙集合成途徑進行。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能對熟習此項技術者而言為已知的。除非有相反指示，否則用於該等方法之以下描述的取代基及指數具有之前本文中所給出之意義。
若起始物質、中間物或式(I)化合物中之一者含有不穩定或在一或多個反應步驟之反應條件下具有反應性的一或多個官能基，則可在關鍵步驟之前應用此項技術中熟知之方法引入適當的保護基(如例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」(第3版, 1999, Wiley, New York)中所描述)。可使用文獻中所述之標準方法在合成後期移除此類保護基。保護基之實例為第三丁氧羰基(Boc)、9-茀甲基胺基甲酸酯基(Fmoc)、2-三甲基矽烷基乙基胺基甲酸酯基(Teoc)、苯甲氧羰基(Cbz)及對甲氧基苯甲氧羰基(Moz)。
若起始物質或中間物含有立體異構源中心，則式(I)化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如對掌性HPLC、對掌性SFC或對掌性結晶分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構鹽藉由用光學純酸來結晶或藉由利用特定層析方法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。同樣有可能分離含有立體異構源中心之起始物質及中間物，以得到非對映異構性/對映異構性增濃起始物質及中間物。在式(I)化合物之合成中使用此類非對映異構性/對映異構性增濃起始物質及中間物將通常產生相應的式(I)之非對映異構性/對映異構性增濃化合物。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間物之反應性及性質而改變。
更詳言之，式(I)化合物可藉由以下所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者所知。此外，關於文獻中所描述之影響所描述之反應的反應條件，參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第 2 版 , Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)
。已發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對待使用之溶劑的性質無特定限制，只要該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少可在一定程度上溶解試劑。所描述反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對本發明不重要。適宜在-78℃至回流之間的溫度範圍內進行所描述反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素(尤其反應溫度及試劑之性質)而廣泛變化。然而，0.5小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述中間物及化合物。反應順序不限於流程中所呈現之順序，然而，視起始材料及其各別反應性而定，可自由變更反應步驟之順序。
若起始物質或中間物不為可商購的或其合成未描述於文獻中，則其可類似於相近類似物之現有程序或如實驗章節中所概述來製備。
在一個實施例中，如本文所述之式(I)化合物可藉由方法製備，該方法包含使化合物5
與胺6 反應，
其中Ar、R1
、n及m如本文所定義
形成該式(I)化合物，及視需要將所獲得之該化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，根據本發明之方法可在催化劑(例如鈀)存在下進行，視情況在配位體(例如2-二第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯)存在下進行。
在另一實施例中，根據本發明之方法可進一步包含進行對掌性分離以獲得式(Ia)及(Ib)之化合物的步驟。
在一個實施例中，式(I)化合物(其中R1
、n、m及Ar如本文所描述)及其中間物可類似於文獻程序及/或例如流程1及2中所分別描繪來製備。
流程 1
式(I)化合物之製備可以3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑2
與作為親電子劑之2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(若m等於1)或2-(3-溴丙氧基)四氫哌喃(若m等於2)之烷基化作用起始，得到化合物3
。用nBuLi進行之區域選擇性鹵基鋰化隨後添加視情況經取代之苯甲醛衍生物，得到一級醇4
。在用p
TsOH去除一級醇4
之保護基之後，可在高溫下使用p
TsOH進行分子內醚化以得到中間物5
。最後，在鈀及配位體存在下與胺6
進行布赫瓦爾德(Buchwald)類型偶合得到式(I)化合物。可進行製備型對掌性HPLC以分離對映異構體。
中間物6
可如例如流程2中所描繪及/或類似於文獻中所描述之方法合成。
流程 2
N-[(1S,5R,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯7
(CAS 847862-26-4)與通式Ar-X之雜環鹵化物之偶合可在熱條件下，於諸如乙醇或NMP之溶劑中，在諸如Et3
N之鹼存在下，或藉由在催化條件(如鈀(0)或銅(II)催化)下使用置換反應來實現，以得到中間物8
。用酸(例如三氟乙酸)去除保護基得到胺6
。
雜環鹵化物為可商購的或在文獻中為熟知的，因此其可藉由此項技術中已知之方法製備。
在一個態樣中，當根據本文中所述之方法中之任一者製造時，本發明提供如本文中所述之式(I)之化合物。
醫藥組合物及投與
本發明之另一目的為一種醫藥組合物，其包含如本文中所述之式(I)化合物及治療惰性載劑。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作呈醫藥製劑形式之藥劑。醫藥製劑可內部，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟性明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以經鼻噴霧形式)或經直腸(例如以栓劑形式)投與。然而，亦可以非經腸方式，諸如經肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液形式)實現投與。亦可局部(例如經皮投與)或以滴眼劑或滴耳劑之形式實現投與。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性之無機或有機載劑處理，以用於製備醫藥製劑，諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬性明膠膠囊、注射溶液或局部調配物。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可例如用作錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬性明膠膠囊之此類載劑。
軟性明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質而定，在軟性明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。
用於製備溶液及糖漿之適合載劑為例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、轉化糖、植物油等。
用於注射溶液之適合載劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適合載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
用於局部眼部調配物之適合載劑為例如環糊精、甘露糖醇或此項技術中已知之多種其他載劑及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他治療上有價值之物質。
含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性載劑的藥劑亦為本發明之目的，其生產之方法同樣為本發明之目的，該方法包含將一或多種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質連同一或多種治療上惰性載劑一起引入至蓋倫投藥劑型(galenical administration form)中。
劑量可在較寬界限內變化，且將當然必須在各特定情況下針對個別要求進行調節。一般而言，在經口投與的情況下，每日劑量為每公斤體重約0.1 mg至20 mg，較佳為每公斤體重約0.5 mg至4 mg (例如每人約300 mg)，劃分成較佳1-3個個別劑量應該係適當的，該等劑量由例如相同量組成。在局部投與之情況下，調配物可含有0.001重量%至15重量%藥劑，及可在0.1與25 mg之間的所要劑量，且可藉由每天或每週單次劑量或藉由每天多次劑量(2至4次)或藉由每週多次劑量投與。然而，應清楚，當顯示已指定上限或下限時，可超過本文所給出之上限或下限。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物 錠劑調配物 ( 濕式造粒 )
製造程序：
1. 將成份1、2、3及4混合且用純化水造粒。
2. 在50℃下乾燥顆粒。
3. 使顆粒通過合適之研磨設備。
4. 添加成份5且混合三分鐘；在適合壓機上壓縮。膠囊調配物
製造程序：
1. 在適合混合器中混合成份1、2及3持續30分鐘。
2. 添加成份4及5並混合3分鐘。
3. 填充成合適之膠囊。
| 成份 | mg/ 錠劑 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 1) 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2) 無水乳糖DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3) Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4) 微晶纖維素 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5) 硬脂酸鎂 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 總計 | 167 | 167 | 167 | 831 |
| 成份 | mg/ 膠囊 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 1) 式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2) 水合乳糖 | 159 | 123 | 148 | - |
| 3) 玉米澱粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4) 滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5) 硬脂酸鎂 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 總計 | 200 | 200 | 300 | 600 |
指示
此外，本發明之一目的為如本文所述之式(I)化合物，其用作治療活性物質。
如上文所描述，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用作γ分泌酵素調節劑。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之用途。
在一個實施例中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症之用途。
在另一態樣中，本發明提供如本文所述之式(I)化合物之用途，其用以製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物之用途，其用以製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而申請專利範圍不應視為限於實例之範疇。
1) 製備實例
1.1)一般方法
分析方法：HPLC (方法LCMS_快速梯度)
- 管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，快速分解HT，2.1×30 mm，1.8 µm，零件第959731-902號
- 溶劑A：水，0.01%甲酸；溶劑B：乙腈(MeCN)
- 梯度：
| 時間[min] | 流動速率[ml/min] | %A | %B |
| 初始 | 0.8 | 97 | 3 |
| 0.2 | 1.0 | 97 | 3 |
| 1.7 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.0 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.1 | 1.0 | 97 | 3 |
1.2)製備中間物 1.2.1) 類型 5 之中間物，其中 m=1 中間物 5-1 ： 2- 溴 -8-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 步驟 1
：將2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(10.0 g，7.23ml，47.8 mmol，當量：1.00)及DIPEA (6.18 g，8.35 ml，47.8 mmol，當量：1.00)添加至3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10.9 g，47.8 mmol，當量：1.00)於MeCN (90 ml)中之懸浮液中且隨後在90℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(溶離劑：10/90至60/40之EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之3,5-二溴-1-(2-四氫哌喃-2-基氧乙基)-1,2,4-三唑(12.08 g，33.7 mmol，70%產率)。MS (ES+)m/z
: 356.0 [(M+H)+
]。
步驟 2
：在-78℃下將n-BuLi (1.6 M於己烷中，7.04 ml，11.3 mmol，當量：1.00)添加至3,5-二溴-1-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H-1,2,4-三唑(4.00 g，11.3 mmol，當量：1.00)於THF (100 ml)中之溶液中。反應物在-78℃下攪拌20分鐘，其後添加2,3,4-三氟苯甲醛(1.80 g，11.3 mmol，當量：1.00)於THF (30.0 ml)中之溶液。在-78℃下再攪拌溶液2小時。反應溫度逐漸升高至室溫且藉由添加NH4
Cl飽和水溶液(5.00 ml)淬滅。反應物用EtOAc (150 ml)稀釋且用鹽水(2×50 ml)洗滌。分離有機相且經Na2
SO4
乾燥，濾出且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(溶離劑：10/90至50/50之EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2,3,4-三氟苯基)甲醇(4.50 g，10.2 mmol，91%產率)。MS (ES+)m/z
: 436.1 [(M+H)+
]。
步驟 3
：將對甲苯磺酸單水合物(402 mg，2.11 mmol，當量：0.20)添加至[5-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(2,3,4-三氟苯基)甲醇(4.61 g，10.6 mmol，當量：1.00)於MeOH (143 ml)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (95.0 ml)中，用NaHCO3
飽和水溶液(50.0 ml)洗滌，且分離有機相且經Na2
SO4
乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈淡黃色油狀之2-[3-溴-5-[羥基-(2,3,4-三氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-1-基]乙醇(3.42 g，8.45 mmol，80%產率)，其不經進一步純化即使用。MS (ES+)m/z
: 354.0 [(M+H)+
]。
步驟 4
：將對甲苯磺酸單水合物(1.85 g，9.71 mmol，當量：1.00)添加至粗2-(3-溴-5-(羥基(2,3,4-三氟苯基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙-1-醇(3.42 g，9.71 mmol，當量：1.00)於二甲苯(140 ml)中之溶液中。使用迪恩-斯達克(Dean-Stark)裝置在170℃下回流溶液16小時以移除水。隨後使反應混合物冷卻至室溫。殘餘物用EtOAc (100 ml)稀釋且用Na2
CO3
水溶液(50.0 ml)洗滌。分離有機相且經Na2
SO4
乾燥且藉由矽膠上之急驟管柱層析(溶離劑：0/100至60/40之EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(1.37 g，4.06 mmol，42%產率)。MS (ES+)m/z
: 334.0 [(M+H)+
]。
中間物 5-2 ： 2- 溴 -8-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪
與中間物5-1
之製備類似；但在第二步驟中使用3-氯-5-氟-苯甲醛，獲得呈白色固體狀之標題產物。MS (ES+)m/z
: 334.0 [(M+H)+
]。
1.2.2) 類型 5 之中間物，其中 m=2 中間物 5-3 ： 2- 溴 -9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c] [1,4] 噁氮呯 步驟 1
：將2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(5.60 g，4.25 ml，25.1 mmol，當量：1.00)及DIPEA (3.24 g，4.38 ml，25.1 mmol，當量：1.00)添加至3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(5.69 g，25.1 mmol，當量：1.00)於MeCN (50.0 ml)中之懸浮液中。反應物在90℃下攪拌3小時，冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(溶離劑：20/80至60/40之EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之3,5-二溴-1-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙基)-1,2,4-三唑(7.50 g，19.7 mmol，79%產率)。
步驟 2
：在-78℃下將n-BuLi (1.6 M於己烷中，4.04 g，5.94 ml，9.51 mmol，當量：1.00)添加至3,5-二溴-1-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙基)-1,2,4-三唑(3.50 g，9.48 mmol，當量：1.00)於THF (110 ml)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物20分鐘，其後添加3-氯-5-氟苯甲醛(1.50 g，9.48 mmol，當量：1.00)於THF (25.0 ml)中之溶液且在-78℃下繼續攪拌1小時，接著將溫度逐漸升高至室溫。反應物藉由添加NH4
Cl飽和水溶液(5.00 ml)淬滅且用EtOAc (100 ml)稀釋，用鹽水(2×100 ml)洗滌，隨後分離有機相且經Na2
SO4
乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(溶離劑：20/80至75/25之EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之[5-溴-2-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(3-氯-5-氟苯基)甲醇(1.94 g，4.28 mmol，45%產率)。MS (ES+)m/z
: 450.1 [(M+H)+
]。
步驟 3
：將對甲苯磺酸單水合物(164 mg，865 µmol，當量：0.20)添加至[5-溴-2-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙基)-1,2,4-三唑-3-基]-(3-氯-5-氟苯基)甲醇(1.94 g，4.32 mmol，當量：1.00)於MeOH (60.0 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物2小時且隨後在真空中濃縮。隨後將殘餘物溶解於DCM (40.0 ml)中，用NaHCO3
飽和水溶液(50 ml)洗滌，且有機相經Na2
SO4
乾燥且在真空中濃縮，得到呈淡黃色黏稠油狀之3-[3-溴-5-[(3-氯-5-氟-苯基)-羥基-甲基]-1,2,4-三唑-1-基]丙-1-醇(1.48 g，3.73 mmol，86%產率)。MS (ES+)m/z
: 366.0 [(M+H)+
]。
步驟 4
：將對甲苯磺酸單水合物(772 mg，4.06 mmol，當量：1.00)添加至粗3-[3-溴-5-[(3-氯-5-氟-苯基)-羥基-甲基]-1,2,4-三唑-1-基]丙-1-醇(1.48 g，4.06 mmol，當量：1.00)於二甲苯(60.0 ml)中之溶液中。使用迪恩-斯達克裝置在170℃下回流溶液17小時以移除水。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (100 ml)稀釋且用Na2
CO3
水溶液(50 ml)洗滌。分離有機相且經Na2
SO4
乾燥且隨後在真空中濃縮。藉由矽膠上之急驟管柱層析(溶離劑：20/80至80/20之EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈淡褐色固體狀之2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯(685 mg，1.96 mmol，48%產率)。MS (ES+)m/z
: 350.0 [(M+H)+
]。
中間物 5-4 ： 2- 溴 -9-(2,3- 二氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯
與中間物5-3
之製備類似，但在第二步驟中使用2,3-二氟苯甲醛，製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (ES+)m/z
: 330.0/332.0 [(M+H)+
]。
中間物 5-5 ： 2- 溴 -9-(2,4- 二氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯
與中間物5-3
之製備類似，但在第二步驟中使用2,4-二氟苯甲醛，製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (ES+)m/z
: 330.0 [(M+H)+
]。
中間物 5-6 ： 2- 溴 -9-(3,5- 二氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯
與中間物5-3
之製備類似，但在第二步驟中使用3,5-二氟苯甲醛，製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (ES+)m/z
: 330.1 [(M+H)+
]。
中間物 5-7 ： 2- 溴 -9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯
與中間物5-3
之製備類似，但在第二步驟中使用2,3,4-三氟苯甲醛，製備呈白色固體狀之標題化合物。MS (ES+)m/z
: 350.1 [(M+H)+
]。
1.2.3) 類型 6 之中間物 中間物 6-1 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 步驟 1
：在密封管中，將N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg，2.21 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中且添加4-氯-6-甲基嘧啶(869 mg，6.63 mmol)，隨後添加三乙胺(894 mg，1.23 mL，8.84 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物隔夜。在真空中濃縮粗反應混合物。殘餘物用20 mL之CH2
Cl2
及20 mL之水稀釋。用CH2
Cl2
(3×20 mL)萃取有機相，經MgSO4
乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(0%至100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到呈黃色固體狀之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(496 mg，71%產率)。MS (ES+)m/z
: 319.2 [(M+H)+
]。
步驟 2
：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(260 mg，817 µmol)於CH2
Cl2
(8 mL)中之淡黃色溶液中添加TFA (931 mg，629 µl，8.17 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜且在真空中濃縮。粗材料藉由離子交換管柱(Si-SCX-2，10 g，用MeOH洗滌且用MeOH (NH3
2 M)釋放)純化，得到(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
(195 mg，804 µmol，98.5%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ES+)m/z
: 219.2 [(M+H)+
]。
中間物 6-2 ： (1R,5S,8S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 步驟 1
：類似於製備中間物6-1
(步驟1)，在140℃下在密封管中使用NMP作為溶劑在DIPEA (2.28 g，3.09 mL，17.70 mmol)之存在下，自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(2.00 g，8.84 mmol)及4-氟-2-甲氧基吡啶(1.12 g，8.84 mmol)，獲得呈白色固體狀之N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.42 g，48%)。MS (ES+)m/z
: 334.3 [(M+H)+
]。
步驟 2
：類似於製備中間物6-1
(步驟2)，在CH2
Cl2
中在TFA (7.38 g，5.0 mL，15.2 mmol)之存在下，自N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.42 g，4.26 mmol)，獲得呈白色固體狀之(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-2
(0.89 g，89%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ES+)m/z
: 234.2 [(M+H)+
]。
中間物 6-3 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 步驟 1 ：
類似於製備中間物6-1
(步驟1)，在90℃下在密封管中使用EtOH作為溶劑在Et3
N (3.63 g，5.0 mL，35.9 mmol)之存在下，自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(2.00 g，8.84 mmol)及3,5-二氯嗒嗪(2.0 g，13.4 mmol)，獲得呈白色固體狀之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.71 g，54%)。MS (ES+)m/z
: 339.2 [(M+H)+
]。
步驟 2
：向密封管中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(963 mg，2.70 mmol)於MeOH (22 mL)中之溶液中添加NaOMe (25%，1.9 mL，8.3 mmol)之甲醇溶液。在85℃下將反應混合物加熱隔夜。反應混合物吸附在Isolute HM-N上且管柱層析得到呈白色固體狀之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(362 mg，38%)。MS (ES+)m/z
: 335.2 [(M+H)+
]。
步驟 3
：類似於製備中間物6-1
(步驟2)，在CH2
Cl2
中在TFA (1.12 g，0.76 mL，9.86 mmol)之存在下，自N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(0.93 g，2.72 mmol)，獲得呈白色固體狀之(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
(225 mg，96%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ES+)m/z
: 235.2 [(M+H)+
]。
中間物 6-4 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嗒嗪 - 4- 基 ) -3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺
以與中間物6-1
及6-2
類似之方式，以N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯及5-氯-3-甲基-嗒嗪為起始物質，產生呈白色固體狀之標題化合物6-4
。MS (ES+)m/z
: 219.3 [(M+H)+
]。
1.3) 通用程序 1 ：布赫瓦爾德偶合反應
在密封管中，向中間物5
(1 mmol)於2-Me-THF (10 ml)中之溶液中添加1.1當量之中間物6
。將反應混合物脫氣且在室溫下添加NaOtBu (1.5當量)，且持續攪拌15分鐘，隨後添加tBu-Xphos (0.06當量)及Pd2
(dba)3
(0.03當量)。在60-80℃下加熱反應混合物直至反應完成(通常在2與8小時之間)且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析或逆相製備型HPLC進行純化，得到所需之式1
產物。
實例 1 及 2 (9R)-9-(2,3- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(2,3- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,3-二氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-4
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物32 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]及34 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]。
實例 3 及 4 (9R)-9-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-5
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物37 mg，MS (ES+)m/z
: 484.4 [(M+H)+
]及37 mg，MS (ES+)m/z
: 484.4 [(M+H)+
]。
實例 5 及 6 (9R)-9-(2,3- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(2,3- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,3-二氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-4
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物 37 mg，MS (ES+)m/z
: 468.3 [(M+H)+
]及37 mg，MS (ES+)m/z
: 468.3 [(M+H)+
]。
實例 7 及 9 (9R)-9-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-6
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物150 mg，MS (ES+)m/z
: 468.3 [(M+H)+
]及153 mg，MS (ES+)m/z
: 468.3 [(M+H)+
]。
實例 8 及 10 (9R)-9-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-5
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物19.7 mg，MS (ES+)m/z
: 468.3 [(M+H)+
]及18.3 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]。
實例 11 及 12 (9R)-9-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(3,5- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(3,5-二氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-6
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物17.3 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]及18.9 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]。
實例 13 及 14 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-7
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物12.2 mg，MS (ES+)m/z
: 502.3 [(M+H)+
]及16.9 mg，MS (ES+)m/z
: 502.3 [(M+H)+
]。
實例 15 及 16 (9R)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-3
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-4
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物 102 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]及82.9 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]。
實例 17 及 18 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-7
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-4
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物17 mg，MS (ES+)m/z
: 486.3 [(M+H)+
]及16 mg，MS (ES+)m/z
: 486.3 [(M+H)+
]。
實例 19 及 20 (9R)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-3
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物37 mg，MS (ES+)m/z
: 500.3 [(M+H)+
]及40 mg，MS (ES+)m/z
: 500.3 [(M+H)+
]。
實例 21 及 22 (8R)-8-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
及(8S)-8-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-8-(3-氯-5-氟-苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-2
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物39 mg，MS (ES+)m/z
: 486.3 [(M+H)+
]及36 mg，MS (ES+)m/z
: 486.3 [(M+H)+
]。
實例 23 及 24 (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
及(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-1
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物21 mg，MS (ES+)m/z
: 472.3 [(M+H)+
]及25 mg，MS (ES+)m/z
: 472.3 [(M+H)+
]。
實例 25 及 26 (8R)-8-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
及(8S)-8-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-8-(3-氯-5-氟-苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-2
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物8 mg，MS (ES+)m/z
: 470.2 [(M+H)+
]及9 mg，MS (ES+)m/z
: 470.2 [(M+H)+
]。
實例 27 及 28 (8R)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
及(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-1
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-3
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物26 mg，MS (ES+)m/z
: 488.3 [(M+H)+
]及26 mg，MS (ES+)m/z
: 488.3 [(M+H)+
]。
實例 29 及 30 (8R)-8-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
及(8S)-8-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-8-(3-氯-5-氟-苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-2
及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-2
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物13 mg，MS (ES+)m/z
: 486.3 [(M+H)+
]及14 mg，MS (ES+)m/z
: 486.2 [(M+H)+
]。
實例 31 及 32 (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
及(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,8- 二氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5-1
及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-2
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物19 mg，MS (ES+)m/z
: 488.3 [(M+H)+
]及21 mg，MS (ES+)m/z
: 488.3 [(M+H)+
]。
實例 33 及 34 (9R)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-3
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物34 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]及33 mg，MS (ES+)m/z
: 484.3 [(M+H)+
]。
實例 35 及 36 (9R)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-9-(3- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(3-氯-5-氟-苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-3
及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-2
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物26 mg，MS (ES+)m/z
: 499.3 [(M+H)+
]及25 mg，MS (ES+)m/z
: 499.3 [(M+H)+
]。
實例 37 及 38 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-7
及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-2
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物28.3 mg，MS (ES+)m/z
: 501.3 [(M+H)+
]及26 mg，MS (ES+)m/z
: 501.3 [(M+H)+
]。
實例 39 及 40 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
及(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,9- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 噁氮呯 -2- 胺
使用通用程序1在2-溴-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯5-7
及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺6-1
之間進行布赫瓦爾德類型偶合，隨後藉由逆相對掌性HPLC分離對映異構體，分別得到呈白色固體狀之標題產物50 mg，MS (ES+)m/z
: 486.3 [(M+H)+
]及41 mg，MS (ES+)m/z
: 486.3 [(M+H)+
]。
2)生物實例 2.1) 分析程序：細胞 γ 分泌酵素檢定
將具有瑞典雙突變(K595N/M596L)之過度表現人類APP695之人類神經膠質瘤H4細胞在含有10% FCS、0.2 mg/L潮黴素B之IMDM中在96孔盤中以30,000個細胞/孔/100 µL塗鋪，且在37℃，5% CO2
下培育。
塗鋪後3-4小時，化合物在培養基中稀釋且以1.5倍濃縮物之形式添加50 μl，以獲得最終濃度。進行化合物培育24小時。最終劑量之範圍通常以半對數梯級自4 µM下降至0.0013 µM，產生八點劑量反應曲線。
僅使用媒劑之合適對照組及參考化合物應用於此檢定。Me2
SO之最終濃度為0.4%。
在37℃，5% CO2
下培育之後，上清液藉由AlphaLisa檢定套組(人類類澱粉β 1-42套組：Cat# AL203C, Perkin Elmer)經受分泌Aβ42的定量。將20 µL之細胞培養上清液轉移至分析檢定盤中。隨後添加10 µL之AlphaLisa偶聯之捕捉抗體與生物素化偵測抗體之混合物且在室溫下培育3小時，同時輕輕搖動檢定盤。再添加20 µL之供體珠粒之後，檢定盤在室溫下培育30分鐘且在不暴露於直射光下持續搖動。隨後，檢定盤使用內置程式在範例AlphaLisa讀取器上讀取，在680 nm下激發且在570 nm下發射。
隨後使用XLfit 5.3軟體(來自IDBS公司)藉由非線性回歸擬合分析，使用所量測信號計算抑制Aβ42分泌之IC50
值。
2.2) 結果
下表展示用於抑制Aβ42分泌之所有化合物之資料：
| 實例 | Aβ42 IC50 (µM) | 實例 | Aβ42 IC50 (µM) |
| 1 | 0.0847 | 20 | 0.0345 |
| 2 | 0.0511 | 21 | 0.0166 |
| 3 | 0.0874 | 22 | 0.0718 |
| 4 | 0.0762 | 23 | 0.0597 |
| 5 | 0.0477 | 24 | 0.0789 |
| 6 | 0.0623 | 25 | 0.0208 |
| 7 | 0.0433 | 27 | 0.0774 |
| 8 | 0.0749 | 28 | 0.0959 |
| 9 | 0.0217 | 29 | 0.0112 |
| 10 | 0.0718 | 31 | 0.0520 |
| 11 | 0.0221 | 33 | 0.0109 |
| 12 | 0.0723 | 34 | 0.0196 |
| 13 | 0.0218 | 35 | 0.00658 |
| 14 | 0.0451 | 36 | 0.0129 |
| 15 | 0.0239 | 37 | 0.0157 |
| 16 | 0.0626 | 38 | 0.0127 |
| 17 | 0.0823 | 39 | 0.0439 |
| 19 | 0.0132 | 40 | 0.0192 |
Claims (18)
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(Ia)化合物：
- 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(Ib)化合物：
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氟或氯。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2或3。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為六員雜芳基，其選自
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar為六員雜芳基，其選自
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵素；m為1或2；n為2或3；Ar為六員雜芳基，其選自
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為氟或氯，m為1或2；n為2或3；Ar為六員雜芳基，其選自
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自(9R)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(2,3-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3,5-二氟苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺； (9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8R)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-8-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；及(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺； (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-6,8-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-胺；(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺； (9S)-9-(3-氯-5-氟-苯基)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺；及(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,9-四氫-[1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]噁氮呯-2-胺。
- 一種用於製備如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含使化合物5
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係藉由如請求項13之方法製造。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12及14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-Dutch type)、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)或唐氏症候群(Down syndrome)。
- 一種如請求項1至12及14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用以製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏症、大腦類澱粉血管病變、荷蘭型澱粉樣變性之遺傳性腦出血、多發性梗塞癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之藥劑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18192219.6 | 2018-09-03 | ||
| EP18192219 | 2018-09-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202023649A TW202023649A (zh) | 2020-07-01 |
| TWI841592B true TWI841592B (zh) | 2024-05-11 |
Family
ID=63490310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108131458A TWI841592B (zh) | 2018-09-03 | 2019-09-02 | 雙環雜芳基衍生物 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12084461B2 (zh) |
| EP (1) | EP3846903B1 (zh) |
| JP (1) | JP7398435B2 (zh) |
| KR (1) | KR102829709B1 (zh) |
| CN (1) | CN112566696B (zh) |
| AR (1) | AR116051A1 (zh) |
| AU (1) | AU2019336492B2 (zh) |
| BR (1) | BR112021002170A2 (zh) |
| CA (1) | CA3107593A1 (zh) |
| CL (1) | CL2021000486A1 (zh) |
| CO (1) | CO2021002415A2 (zh) |
| CR (1) | CR20210104A (zh) |
| DK (1) | DK3846903T3 (zh) |
| ES (1) | ES2966947T3 (zh) |
| FI (1) | FI3846903T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20231663T1 (zh) |
| HU (1) | HUE064554T2 (zh) |
| IL (1) | IL281175B2 (zh) |
| LT (1) | LT3846903T (zh) |
| MA (1) | MA53541B1 (zh) |
| MX (1) | MX2021002087A (zh) |
| MY (1) | MY208133A (zh) |
| PE (1) | PE20210860A1 (zh) |
| PH (1) | PH12021550320A1 (zh) |
| PL (1) | PL3846903T3 (zh) |
| PT (1) | PT3846903T (zh) |
| RS (1) | RS64950B1 (zh) |
| SG (1) | SG11202102137SA (zh) |
| SI (1) | SI3846903T1 (zh) |
| TW (1) | TWI841592B (zh) |
| UA (1) | UA128482C2 (zh) |
| WO (1) | WO2020048904A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12275709B2 (en) | 2018-12-27 | 2025-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of exo-tert-butyl N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012116965A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2018060300A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2018083050A1 (en) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic heteroaryl derivatives |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994349A (en) | 1997-10-27 | 1999-11-30 | Howard University | 3-carboalkoxy-2, 3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-one derivatives |
| CA2326777C (en) | 1998-04-01 | 2011-12-20 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| AU2528900A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine compounds and uses thereof |
| US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
| WO2000071528A1 (en) | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Neurogen Corporation | 4h-1,4-benzothiazine-2-carboxamides and their use as gaba brain receptor ligands |
| EP1218003A4 (en) | 1999-09-13 | 2004-02-11 | David M Swope | COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUROLOGICAL SYMPTOMATOLOGY |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| WO2007032009A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Biomas Ltd. | Use of tellurium compounds for treatment of basal cell carcinoma and/or actinic keratosis |
| CA2686754C (en) | 2007-05-11 | 2014-10-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hetarylanilines as modulators for amyloid beta |
| MX2010004309A (es) | 2007-10-19 | 2010-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de piperidinil y piperazinil de gamma-secretasa. |
| MX2011005046A (es) | 2008-11-13 | 2011-06-01 | Schering Corp | Moduladores de gamma secretasa. |
| US8754100B2 (en) * | 2009-02-26 | 2014-06-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors |
| WO2010138901A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Biogen Idec Ma Inc | Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use |
| WO2011007756A1 (ja) * | 2009-07-13 | 2011-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物及びその用途 |
| CN102484127B (zh) | 2009-09-04 | 2015-07-15 | 惠普开发有限公司 | 基于混合金属价键化合物的记忆电阻 |
| US20110190269A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
| US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
| AU2012285931B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-01-12 | Cellzome Limited | Novel substituted indole derivatives as gamma secretase modulators |
| US9637491B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-05-02 | Origenis Gmbh | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines as kinase inhibitors |
| EP3347363B1 (en) | 2015-09-09 | 2020-01-01 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-(4-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-amine derivatives as gamma-secretase modulators for treating alzheimer's disease |
| WO2017097728A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| CN109311878B (zh) | 2016-06-27 | 2022-05-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为γ-分泌酶调节剂的三唑并吡啶类化合物 |
| CN109790149B (zh) | 2016-11-08 | 2022-05-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯氧基三唑类化合物 |
| AU2017376109A1 (en) | 2016-12-16 | 2019-07-11 | Pipeline Therapeutics, Inc. | Methods of treating cochlear synaptopathy |
| JP7335248B2 (ja) * | 2018-01-22 | 2023-08-29 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | トリアゾロ－アゼピン誘導体 |
-
2019
- 2019-09-02 SI SI201930682T patent/SI3846903T1/sl unknown
- 2019-09-02 ES ES19759411T patent/ES2966947T3/es active Active
- 2019-09-02 LT LTEPPCT/EP2019/073303T patent/LT3846903T/lt unknown
- 2019-09-02 PT PT197594112T patent/PT3846903T/pt unknown
- 2019-09-02 HU HUE19759411A patent/HUE064554T2/hu unknown
- 2019-09-02 RS RS20231189A patent/RS64950B1/sr unknown
- 2019-09-02 SG SG11202102137SA patent/SG11202102137SA/en unknown
- 2019-09-02 US US17/273,278 patent/US12084461B2/en active Active
- 2019-09-02 FI FIEP19759411.2T patent/FI3846903T3/fi active
- 2019-09-02 MX MX2021002087A patent/MX2021002087A/es unknown
- 2019-09-02 KR KR1020217006240A patent/KR102829709B1/ko active Active
- 2019-09-02 TW TW108131458A patent/TWI841592B/zh active
- 2019-09-02 AU AU2019336492A patent/AU2019336492B2/en active Active
- 2019-09-02 AR ARP190102494A patent/AR116051A1/es unknown
- 2019-09-02 CN CN201980054254.2A patent/CN112566696B/zh active Active
- 2019-09-02 CR CR20210104A patent/CR20210104A/es unknown
- 2019-09-02 UA UAA202101190A patent/UA128482C2/uk unknown
- 2019-09-02 BR BR112021002170-1A patent/BR112021002170A2/pt unknown
- 2019-09-02 CA CA3107593A patent/CA3107593A1/en active Pending
- 2019-09-02 JP JP2021512272A patent/JP7398435B2/ja active Active
- 2019-09-02 HR HRP20231663TT patent/HRP20231663T1/hr unknown
- 2019-09-02 PL PL19759411.2T patent/PL3846903T3/pl unknown
- 2019-09-02 MY MYPI2021001098A patent/MY208133A/en unknown
- 2019-09-02 PE PE2021000165A patent/PE20210860A1/es unknown
- 2019-09-02 DK DK19759411.2T patent/DK3846903T3/da active
- 2019-09-02 IL IL281175A patent/IL281175B2/en unknown
- 2019-09-02 MA MA53541A patent/MA53541B1/fr unknown
- 2019-09-02 WO PCT/EP2019/073303 patent/WO2020048904A1/en not_active Ceased
- 2019-09-02 EP EP19759411.2A patent/EP3846903B1/en active Active
-
2021
- 2021-02-15 PH PH12021550320A patent/PH12021550320A1/en unknown
- 2021-02-24 CO CONC2021/0002415A patent/CO2021002415A2/es unknown
- 2021-02-26 CL CL2021000486A patent/CL2021000486A1/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012116965A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2018060300A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2018083050A1 (en) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic heteroaryl derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7048587B2 (ja) | 架橋ピペリジン誘導体 | |
| TW201821427A (zh) | 雙環雜芳基衍生物 | |
| AU2019395774B2 (en) | 7-phenoxy-N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amine derivatives and related compounds as gamma-secretase modulators for the treatment of Alzheimer's disease | |
| TWI841592B (zh) | 雙環雜芳基衍生物 | |
| RU2815806C2 (ru) | Бициклические гетероарильные производные | |
| HK40044008A (zh) | 双环杂芳基衍生物 | |
| RU2841048C2 (ru) | Производные 7-фенокси-n-(3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5h-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-амина и связанные соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы для лечения болезни альцгеймера | |
| HK40044008B (zh) | 双环杂芳基衍生物 | |
| HK40002502A (zh) | 桥连哌啶衍生物 |