TWI738864B

TWI738864B - Ｍｅｎｉｎ-ｍｌｌ相互作用之螺二環抑制劑

Info

Publication number: TWI738864B
Application number: TW106131467A
Authority: TW
Inventors: 派崔克安吉邦德; 維尼特潘德; 芭芭拉赫克特; 丹尼爾克羅斯基; 奧立維爾克羅利; 伊莎貝爾皮拉特
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2016-09-14
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2021-09-11
Also published as: CA3033239A1; WO2018050686A1; EA201990699A1; TW201823250A

Abstract

本發明涉及用於在哺乳動物中進行治療和/或預防的藥物試劑，並且具體來說涉及螺二環化合物，包含這樣的化合物的醫藥組成物，以及它們作為menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制劑用於治療如下疾病：例如，癌症、骨髓增生異常綜合症(MDS)和糖尿病之用途。

Description

MENIN-MLL相互作用之螺二環抑制劑

影響混合譜系(lineage)白血病基因(MLL；MLL1；KMT2A)的染色體重排導致所有年齡組的侵襲性急性白血病，並且仍然主要表現為強調迫切需要新型治療方法的不治之症。攜帶該等MLL染色體易位的急性白血病代表淋巴、骨髓或雙表型疾病，並且在成人急性白血病中占5%至10%，並且在嬰兒中占大約70%(Marschalek，Br J Haematol 2011.152(2)，141-54；Tomizawa等人，Pediatr Blood Cancer[兒科血液與癌症]2007.49(2)，127-32)。

MLL係在賴胺酸4(H3K4)上甲基化組蛋白H3並在多蛋白複合物中起作用的組蛋白甲基轉移酶。使用Mll1的可誘導的功能喪失功能等位基因表明，Mll1在維持造血幹細胞(HSC)和發育B細胞中起重要作用，儘管其組蛋白甲基轉移酶活性對於造血係非必要的(Mishra等人，Cell Rep[細胞報告]2011.7(4)，1239-47)。

迄今已報導MLL與多於60種不同配偶體進行融合，並與白血病的形成/進展有關(Meyer等人，Leukemia[白血病]2013.27，2165-2176)。有趣的是，MLL的SET(Su(var)3-9，zeste的增強子和trithorax)結構域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶體替換(Thiel等人，Bioessays[生物學分析]2012，34，771-80)。藉由融合配偶體募集染色質修飾酶如Dot1L和/或pTEFb複合物導致包括作為最突出的HOXA基因(例如HOXA9)和HOX輔因子MEIS1的MLL靶基因的增強的轉錄和轉錄延伸。該等基因的異常表現反過來又阻斷造血分化並增強增殖。

由多發性內分泌腫瘤1型(MEN1)基因編碼的Menin被普遍表現，並且主要位於細胞核中。已經顯示與許多蛋白質相互作用，並且因此涉及多種細胞過程。對menin最佳理解的功能係其作為MLL融合蛋白的致癌輔因子的作用。Menin與保留在所有融合蛋白、MBM1(menin結合基序1)和MBM2中的MLL的N端片段內的兩種基序相互作用(Thiel等人，Bioessays[生物測定]2012，34，771-80)。Menin/MLL相互作用導致了用於晶狀體上皮衍生的生長因子(LEDGF)的新的相互作用表面的形成。儘管MLL直接與LEDGF結合，但是menin對於MLL和LEDGF之間的穩定相互作用以及藉由LEDGF的PWWP結構域的MLL複合物的基因特異性染色質募集係必須的(Cermakova等人，Cancer Res[癌症研究]2014.15,5139-51；Yokoyama & Cleary，Cancer Cell[癌症細胞]2008.8，36-46)。此外，許多遺傳學研究已經表明，menin係嚴格要求藉由MLL融合蛋白進行致癌性轉化，表明menin/MLL相互作用係有吸引力的治療靶。例如，Men1的條件性缺失預防異位表現MLL融合的骨髓祖細胞中的白血病發生(Chen等人，Proc Natl Acad Sci[美國國家科學院院刊]2006.103，1018-23)。類似地，藉由功能缺失突變的menin/MLL融合相互作用的遺傳破壞消除了MLL融合蛋白的致癌特性，阻斷了體內白血病的發展，並釋放了MLL轉化的白血病母細胞的分化阻滯。該等研究還表明，要求menin藉由MLL融合蛋白維持HOX基因表現係必需的(Yokoyama等人，Cell[細胞] 2005，123，207-18)。另外，已經開發了表明這種蛋白/蛋白相互作用的藥物性的menin/MLL相互作用的小分子抑制劑，並且還證明了在AML的臨床前模型中的功效(Borkin等人，Cancer Cell[癌症細胞]2015.27,589-602；Cierpicki和Grembecka，Future Med Chem[未來醫藥化學]2014.6，447-462)。連同在正常造血期間，menin不是MLL1的必需輔因子(Li等人，Blood[血液]2013.122，2039-2046)的觀察結果一起，該等數據證實了menin/MLL相互作用的破壞用於治療MLL重排的白血病和其他具有活性HOX/MEIS1基因標記的癌症係有希望的新治療方法。例如，在MLL基因的5'區域內的內部部分串聯重複(PTD)表示主要發生在從頭性和繼發性AML以及骨髓發育不良綜合症中的另一個主要畸變。儘管MLL-PTD的分子機制和生物學功能尚未得到充分的瞭解，但影響MLM-MLL相互作用的新治療靶向策略也可以在MLL-PTD相關的白血病治療中有效。此外，已經顯示去勢抗性前列腺癌依賴於menin/MLL相互作用(Malik等人，Nat Med[自然醫學雜誌]2015.21，344-52)。

若干參考文獻描述了靶向menin-MLL相互作用的抑制劑：WO 2011029054，J Med Chem[醫藥化學雜誌]2016，59，892-913描述了噻吩并嘧啶和苯二氮呼衍生物的製備；WO 2014164543描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物；Nature Chemical Biology[自然化學生物學]2012年3月，8，277-284和Ren,J.等人Bioorg Med Chem Lett[生物有機和藥物化學通訊](2016)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.07.074描述了噻吩并嘧啶衍生物；J Med Chem[醫藥化學雜誌]2014，57，1543-1556描述了羥基-和胺甲基哌啶衍生物；以及Future Med Chem[未來醫藥化學]2014，6，447-462綜述了小分子和模擬肽化合物。在WO 2017112768中描述了menin-MLL相互作用的抑制劑。

本發明涉及新穎的具有式(I)之化合物

以及其互變異構物和立體異構物形式，其中R¹選自由以下各項組成之群組：CH₃、CH₂F、CHF₂、和CF₃；R²選自由以下各項組成之群組：氫和CH₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，前提係它係N-連接至噻吩并嘧啶基雜環；並且--L²-R³選自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)，或(g)，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>SO₂、>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中(i)當L²連接至L¹的碳原子時，那麼R^4a和R⁵各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；(ii)當L²連接至L¹的氮原子時，那麼R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或R^4a和R^4b連同它們所附接的碳原子一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4 員至6員雜環基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、和-C(=O)NR^10aR^10b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4cR^4d和-CHR^4cCHR^5a-，其中R^4c、R^4d、和R^5a各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：

和

其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-OH或-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；以及-OC_1-6烷基；或(c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_3-6烷基；Ar；Het¹；Het²；7員至10員飽和螺碳二環系統；-CH₂-Ar；-CH₂-Het¹；-CH₂-Het²；以及-CH₂-(7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或(e)--L²-R³係-O-CHR⁵-R³，當L²連接至L¹的碳原子時，其中R⁵選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^13aR^13b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-OR¹⁴、和-NR^15aR^15b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中 R^13a、R^13b、R¹⁴、R^15a和R^15b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^16aR^16b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁷和-NR^16aR^16b；其中R^16a、R^16b和R¹⁷各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-4烷基；-CN；Ar；Het¹；Het²；和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(f)--L²-R³係

，其中R¹⁸選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被氟或-CN取代基取代的C_1-4烷基；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁹和-NR^20aR^20b；其中R¹⁹、R^20a和R^20b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN和-C(=O)NR^21aR^21b；被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²²和NR^21aR^21b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^21a、R^21b和R²²各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R^18a選自由以下各項組成之群組：氫、氟和C_1-4烷基；R^18b選自由以下各項組成之群組：氟、-OC_1-4烷基和視情況被1、2或3個氟取代基取代的C_1-4烷基；或R^18a和R^18b與相同的碳原子結合並且一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；或(g)--L²-R³係

或

；並且其中Ar係苯基或萘基，其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、和異

唑基；或選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并咪唑基、苯并

唑基、異苯并

唑基、苯并異

唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲

基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡

基、咪唑并嗒

基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的非芳香族雜環基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；其中R²⁴、R^25a、R^25b、R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^28aR^28b；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²⁹和-NR^28aR^28b；其中R^28a、R^28b和R²⁹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物；其前提係以下化合物，及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物被排除在外：

應當理解，上述條件適用於下文所述的本發明的所有實施方式。

本發明還涉及一種醫藥組成物，包含治療有效量的式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、和藥學上可接受的載體或賦形劑。

另外，本發明涉及具有式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用作藥物，並且涉及具有式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於在治療或預防癌症、骨髓增生異常綜合症(MDS)和糖尿病中使用。

在特定的實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於在治療或預防癌症中使用。

在具體的實施方式中，所述癌症選自以下各項：白血病，骨髓瘤或實體瘤癌症(例如，前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、黑色素瘤和膠質母細胞瘤(glioblastoma)等)。在一些實施方式中，白血病包括急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴細胞白血病，急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-陽性白血病，展示HOX/MEIS1基因表現標記等的白血病。

本發明還涉及具有式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與另外的藥物試劑的組合之用途，該用途用於治療或預防癌症、骨髓增生異常綜合症(MDS)和糖尿病。

此外，本發明涉及一種用於製備根據本發明的醫藥組成物之方法，其特徵在於藥學上可接受的載體與治療有效量的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物緊密地混合。

本發明還涉及包含具有式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及另外的藥物試劑的產品，作為用於同時、單獨或連續用於治療或預防癌症、骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndrome)(MDS)和糖尿病的組合製劑。

另外，本發明涉及一種治療或預防溫血動物的細胞增殖疾病之方法，該方法包括向該所述動物給予有效量的如在此定義的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或如在此定義的醫藥組成物或組合。

如在此所用的術語‘鹵基’或‘鹵素’表示氟、氯、溴以及碘。

如在此所用的首碼‘C_x-y，(其中x和y係整數)係指一個給定基團中碳原子的數目。因此，C_1-6烷基含有從1到6個碳原子，C_3-6環烷基含有從3到6個碳原子，等等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_1-4烷基’表示具有從1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_2-4烷基’表示具有從2個至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_1-6烷基’表示具有從1個至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如關於C_1-4烷基定義的基團以及正戊基、正己基，2-甲基丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_3-6烷基’表示具有從3個至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、正己基，2-甲基丁基等。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘C_3-5環烷基’定義了具有從3個至5個碳原子的飽和的環狀烴基，如環丙基、環丁基和環戊基。

如在此用作基團或基團的一部分的術語‘螺二環’表示環系統，其中兩個環在單個原子處連接。該等系統的實例係含有一個或兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，其中該等氮原子中的其中一個通常連接至如在此定義的具有式(I)之化合物中的噻吩并嘧啶基雜環。這樣的螺環系統包括，但不限於來自例如，哌啶、吡咯啶、氮雜環丁烷、和環丁烷環的組合的系統。這樣的系統的實例包括，但不限於以下(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)等

其中a表示連接至噻吩并嘧啶基雜環的位置。技術人員將理解，在該等具體的實例中，當L²連接至L¹的氮原子時，用於在此定義的-L²-R³的選項適用於實例(a)-(f)；然而當L²連接至L¹的碳原子時，用於在此定義的--L²-R³的選項適用於實例(g)。

7員至10員飽和螺碳二環系統的實例包括，但不限於

等。

通常，每當術語‘取代的’用於本發明時，除非另外指明或從上下文是清楚的，它意為指明在使用‘取代的’的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(特別是從1至4個氫、更特別是從1至3個氫、較佳的是1或2個氫、更較佳的是1個氫)被選自所指示組的選擇項替代，其條件是未超過正常的化合價，並且該取代導致了化學穩定的化合物(即足夠穩健以承受從反應混合物分離至有用的純度的化合物)。

取代基和/或變數的組合係可容許的，只要這樣的組合產生化學上穩定化合物即可。‘穩定化合物’意欲指示足夠穩健以經受住從反應混合物分離到適用純度程度的化合物。

技術人員將理解，當原子或基團被‘取代基’取代時，係指所提及的原子或基團被選自指定基團的一個取代基取代。

技術人員將理解術語‘視情況取代的’係指使用‘視情況取代的’表示的原子或基團可以是或可以不是取代的(這分別表示取代的或未取代的)。

當一個部分上存在兩個或更多個取代基時，在可能的情況下並且除非另外指明或上下文中是明確的，該等取代基可以取代相同原子上的氫，或者該等取代基可以取代在該部分不同原子上的氫原子。

技術人員將清楚，除非另外指明或從上下文是清楚的，雜環基上的取代基可以取代環碳原子上或環雜原子上的任何氫原子。

在本發明的上下文中，如果沒有另外說明‘飽和’意指‘完全飽和’。

‘非芳香族基團’包含無芳香族性質的不飽和環系統，部分飽和和完全飽和的碳環和雜環系統。術語‘部分飽和’意指其中一種或多種環結構包含至少一個多重鍵(例如C=C，N=C鍵)的環。術語‘完全飽和’意指其中環原子之間不存在多重鍵的環。因此，除非另有說明，‘非芳香族雜環基’係具有例如，3個至12個環成員，更通常是5個至10個環成員的非芳香族單環或二環系統。單環基團的實例係含有4個至7個環成員，更通常是5個或6個環成員的基團。二環基團的實例係含有8個至12個，更通常是9個或10個環成員的那些。

含有選自氮、氧或硫(N、O、S)的至少一個雜原子的單環雜環基系統的非限制性實例包括，但不限於4員至7員雜環基系統，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌

基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、

啉基、硫代

啉基、和四氫-2H-硫代哌喃基1,1-二氧化物，特別是氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌

基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、

啉基，以及硫代

啉基。含有選自氮、氧或硫(N、O、S)的至少一個雜原子的二環雜環基系統的非限制性實例包括，但不限於八氫-1H-吲哚基，二氫吲哚基，

或

。除非另外說明，每個可以藉由任何可用的環碳原子(C-連接的)或氮原子(N-連接的)結合至具有式(I)之分子的剩餘部分，並且在可能的情況下在根據實施方式的碳原子和/或氮原子上可以視情況被取代。

含有至少一個氮原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基的實例包括，但不限於，氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基，藉由可用的碳原子結合至分子的剩餘部分。

如在此單獨使用或作為另一個基團的一部分使用的術語‘含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基’定義了含有氧原子的飽和環烴基，該環烴基具有從4個至6個環成員，如氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、和四氫哌喃基。

每當取代基由化學結構表示時，‘---’代表連接到式(I)分子的剩餘部分的鍵。

畫在環系統中的線(例如‘---’)指示該鍵可以附接至任何適合的環原子。

如果沒有另外說明，Het¹和Het²可以藉由任何可用的環碳或氮原子適當地附接至具有式(I)分子的剩餘部分。

將清楚的是，在可能的情況下飽和的環部分可以在碳原子和N-原子上都具有取代基，除非另有說明或者從上下文中清楚。

將清楚的是，當L²係>SO₂時，這相當於L²係-SO₂-。將清楚的是，當L²係>CR^4aR^4b，這相當於L係

。例如，在化合物1中，L²係>CR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b二者係氫。

類似地，將清楚的是，當L²係>CR^4cR^4d時，這相當於L係

。

當任何變數在任何成分中出現多於一次時，每條定義係獨立的。

當任何變數在任何式(例如式(I))中出現多於一次時，每條定義係獨立的。

如在此所用，術語‘受試者’係指是或已經是治療、觀察或實驗的物件的動物，較佳的是哺乳動物(例如貓、狗、靈長類動物或人類)，更較佳的是人類。

如在此所用，術語‘治療有效量’意指活性化合物或藥物試劑的引發組織系統(動物或人類)的生物或醫藥應答的量，該生物或醫藥應答正為研究者、獸醫、醫藥醫生或其他臨床醫生所尋求，包括所治療的疾病或障礙的症狀的減輕或逆轉。

術語‘組成物’旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及任何直接或間接由指定量的指定成分的組合產生的產品。

如在此所用，術語‘治療’旨在係指其中可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進展的所有過程，但未必指示所有症狀都全部消除。

如在此所用，術語‘(本)發明的一種或多種化合物’或‘根據(本)發明的一種或多種化合物’意指包括具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。

如在此所用，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊組態(例如R，S)的化學式，考慮每種可能的立體異構物，或者兩種或更多種立體異構物的混合物。

在上文和下文中，術語‘一種或多種具有式(I)之化合物’意指包括其互變異構和其立體異構物形式。

在上文或下文中，術語‘立體異構物’、‘立體異構形式’或‘立體化學異構形式’可互換使用。

本發明包括本發明的化合物呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物形式的所有立體異構物。

鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。

阻轉異構物(atropisomer)(或限制組態異構物(atropoisomer))係具有特定空間組態的立體異構物，該特定空間組態由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉所產生。具有式(I) 之化合物的所有阻轉異構形式意欲包括在本發明的範圍內。

非鏡像物(或非鏡像異構物)係不為鏡像物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，那麼取代基可以呈E或Z組態。

在二價環飽和的或部分飽和的基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)組態，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式組態。

因此，本發明包括鏡像異構物、阻轉異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物，只要化學上可能即可。

所有那些術語(即鏡像異構物、阻轉異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物以及其混合物)的含義為熟練的人員所已知。

絕對組態係根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的已拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對組態未知的已拆分的鏡像異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。

當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更較佳的是少於10%、甚至更較佳的是少於5%、特別是少於2%並且最較佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當式(I)化合物例如規定為(R)時，這意指該化合物實質上不含(S)異構物；當式(I)化合物例如規定為E時，這意指該化合物實質上不含Z異構物；當式(I)化合物例如規定為順式時，這意指該化合物實質上不含反式異構物。

一些根據式(I)之化合物還能以其互變異構形式存在。儘管在以上式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發明的範圍內。由此得出，單一化合物可以按立體異構和互變異構形式存在。

藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽和鹼加成鹽。可以藉由常規手段，例如藉由使游離酸或游離鹼形式與一個或多個當量的適當的鹼或酸、視情況在溶劑中或在其中該鹽不可溶的介質中進行反應，接著使用標準技術(例如，在真空中，藉由冷凍乾燥或藉由過濾)去除所述溶劑或所述介質來形成此類鹽。還可以藉由將處於鹽形式的本發明的化合物的一種反離子與另一種反離子進行交換，例如使用適合的離子交換樹脂，來製備多種鹽。

如在上文或下文提及的藥學上可接受的鹽意在包括具有式(I)之化合物及其溶劑化物能夠形成的有治療活性的無毒的酸加成鹽和鹼鹽形式。

適當的酸包括例如無機酸，諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸以及類似酸。相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。

還可以藉由用適當的有機和無機鹼處理將包含酸性質子的具有式(I)之化合物及其溶劑化物轉化為它們的無毒金屬或胺鹽形式。

適當的鹼鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、銫、鎂、鈣鹽及類似物，以下有機鹼的鹽類：例如一級、二級及三級脂肪族與芳香族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、

啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、

啶、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星青黴素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺鹽(hydrabamine salt)、及以下胺基酸的鹽類：例如像精胺酸、賴胺酸等。相反地，該鹽形式可以藉由用酸處理而轉化成游離酸形式。

術語溶劑化物包括具有式(I)之化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及其鹽。這樣的溶劑加成形式的實例係例如水合物、醇化物等。

如在以下描述的方法中製備的本發明的化合物可以合成為鏡像異構物的混合物形式，特別是鏡像異構物的外消旋混合物，該等鏡像異構物可以根據本領域中已知的拆分程序相互分離。一分離具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物的鏡像異構形式的方式涉及使用手性固定相的液相層析。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式，其前提係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果特定立體異構物係所希望的，所述化合物將藉由製備的立體定向方法合成。該等方法將有利地使用鏡像異構物純的起始材料。

本發明還包括本發明的同位素標記的化合物，該等同位素標記的化合物與在此列舉的那些相同，但是事實上一個或多個原子由具有原子質量或質量數不同於自然中通常發現(或自然中發現的最多的那一個)的原子質量或質量數的原子所代替。

在此所指定的任何具體的原子或元素的所有同位素和同位素混合物都被認為係在本發明的範圍之內，不論是天然存在的或是合成地產生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。可以包含在本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，諸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br，以及⁸²Br。較佳的是，放射性同位素選自下組：²H、³H、¹¹C和¹⁸F。更較佳的是，該放射性同位素係²H。具體地說，氘化的化合物旨在包括在本發明的範圍內。

本發明的某些同位素標記的化合物(例如，用³H和 ¹⁴C標記的那些)例如在底物組織分佈測定中可以是用用的。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素係有用的，因為它們使得製備和可檢測性變得容易。此外，用更重同位素(諸如氘)(即，²H)取代可以提供由於更大的代謝穩定性而產生的某些治療優點(例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求)並且因此在一些環境下可以是較佳的。因此，在本發明的具體實施方式中，R²選自氫或或氘，特別是氘。在另一個實施方式中，L²可以是>C(²H)₂。正電子發射同位素(比如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F)對於正電子發射斷層術(PET)研究係有用的。癌症中的PET成像在幫助定位和鑒別腫瘤，疾病的階段並確定合適的治療方法中有效用。人類癌細胞過量表現許多潛在的疾病特異性分子靶的受體或蛋白質。以高親和力和特異性結合腫瘤細胞上的這種受體或蛋白質的放射標記的示蹤劑具有診斷成像和靶向放射性核素治療的巨大潛力(Charron，Carlie L.等人，Tetrahedron Lett.[四面體通訊]2016，57(37)，4119-4127)。另外，靶特異性PET放射性示蹤劑可以用作生物標誌物來檢查和評估病理學，例如藉由測量靶標表現和治療反應(Austin R.等人，Caneer Letters[癌症通訊](2016)，doi：10.1016/j.canlet.2016.05.008)。

本發明特別涉及如在實施方式中任一項所提及的具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中也排除以下化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物：

本發明特別涉及如在實施方式中任一項所提及的具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中排除了在WO 2017/112768中描述的中間體和化合物(在它們被本發明所覆蓋的範圍內)。

本發明特別涉及如在此定義的具有式(I)之化合物，及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹係CF₃；R²選自由以下各項組成之群組：氫和CH₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，前提係它係N-連接至噻吩并嘧啶基雜環；並且--L²-R³選自(a)、(b)、(c)、(d)、(f)或(g)，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4aR^4b和-CHR⁴⁴CHR⁵-；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：-OR⁸、和-NR^9aR^9b；和含有至少一個氮原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；和C_1-4烷基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或R^4a和R^4b連同它們所附接的碳原子一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²係>CR^4cR^4d，其中R^4c和R^4d係氫；並且R³係

；其中R^12a、R^12b、和R^12c係C_1-6烷基1；或 (c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³係-CH₂-Ar；或(f)--L²-R³係

，其中R¹⁸選自由以下各項組成之群組：氫；和C_1-4烷基；R^18a選自由以下各項組成之群組：氫、和氟；R^18b選自由以下各項組成之群組：氟、-OC_1-4烷基和視情況被1、2或3個氟取代基取代的C_1-4烷基；或R^18a和R^18b與相同的碳原子結合並且一起形成C_3-5環烷基；或(g)--L²-R³係

；並且其中Ar係可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-OR²⁴、和視情況被-OR²⁶取代的C_1-4烷基；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、異噻唑基、和異

唑基；或選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：吲哚基、咪唑并吡啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR^24b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：-CN、-OR²⁶、和-NR^27aR^27b；並且Het²係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的非芳香族雜環基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、和視情況被-OR²⁶取代的C_1-4烷基；其中 R²⁴、R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和被-NR^28aR^28b取代的C_2-4烷基；其中R^28a和R^28b係氫；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。

本發明特別涉及如在此定義的具有式(I)之化合物，及其互變異構物以及立體異構形式，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>SO₂、>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中(i)當L²連接至L¹的碳原子時，那麼R^4a和R⁵各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；(ii)當L²連接至L¹的氮原子時，那麼R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或>CR^4aR^4b形成>C_3-5環烷烴二基或含有氧原子的>C-連接的4員至6員雜環二基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、和-C(=O)NR^10aR^10b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4cR^4d和-CHR^4cCHR^5a-，其中R^4c、R^4d、和R^5a各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：

和

；其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-OH或-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；或(c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar，Het¹；-CH₂-Ar、-CH₂-Het¹、和-CH₂-(7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或(e)--L²-R³選自由以下各項組成之群組：

，其中R¹⁸係氫；或(f)--L²-R³係

或

；並且其中Ar係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素，-CN，和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基的非芳香族雜環基；其中R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。

本發明特別涉及如在此定義的具有式(I)之化合物，及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹選自由以下各項組成之群組：CH₃、CH₂F、CHF₂、和CF₃；R²選自由以下各項組成之群組：氫和CH₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，前提係它係N-連接至噻吩并嘧啶基雜環；並且--L²-R³選自(a)、(b)、(d)、(e)，或(f)，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>SO₂、>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中(i)當L²連接至L¹的碳原子時，那麼R^4a和R⁵各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；(ii)當L²連接至L¹的氮原子時，那麼R^4a選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或R^4a和R^4b連同它們所附接的碳原子一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、和-C(=O)NR^10aR^10b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4cR^4d和-CHR^4cCHR^5a-，其中R^4c、R^4d、和R^5a各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：

和

；其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-OH或-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；以及-OC_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_3-6烷基；Ar；Het¹；Het²；7員至10員飽和螺碳二環系統；-CH₂-Ar；-CH₂-Het¹；-CH₂-Het²；以及-CH₂- (7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或(e)--L²-R³係-O-CHR⁵-R³，當L²連接至L¹的碳原子時，其中R⁵選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^13aR^13b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-OR¹⁴、和-NR^15aR^15b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^13a、R^13b、R¹⁴、R^15a和R^15b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^16aR^16b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁷和-NR^16aR^16b；其中R^16a、R^16b和R¹⁷各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-4烷基；-CN；Ar；Het¹；Het²；和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(f)--L²-R³係

，其中R¹⁸選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被氟或-CN取代基取代的C_1-4烷基；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁹和-NR^20aR^20b；其中R¹⁹、R^20a和R^20b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN和-C(=O)NR^21aR^21b；被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²²和NR^21aR^21b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^21a、R^21b和R²²各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且 R^18a選自由以下各項組成之群組：氫、氟和C_1-4烷基；R^18b選自由以下各項組成之群組：氟、-OC_1-4烷基和視情況被1、2或3個氟取代基取代的C_1-4烷基；或R^18a和R^18b與相同的碳原子結合並且一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；並且其中Ar係苯基或萘基，其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

唑基；或選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并

唑基、異苯并

唑基、苯并異

基、咪唑并嗒

基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的非芳香族雜環基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；其中R²⁴、R^25a、R^25b、R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^28aR^28b；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²⁹和-NR^28aR^28b；其中R^28a、R^28b和R²⁹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。

本發明特別涉及如在此定義的具有式(I)之化合物，及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹係CF₃；(a)L²係>CR^4aR^4b；其中R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²係>CR^4cR^4d，其中R^4c和R^4d各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：

和

；其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；或(c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、-CH₂-Ar、-CH₂-Het¹、和-CH₂-(7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或 (e)--L²-R³選自由以下各項組成之群組：

，其中R¹⁸係氫；或(f)--L²-R³係

或

；並且其中Ar係視情況被鹵素取代基取代的苯基；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、和4-或5-噻唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基的非芳香族雜環基；其中R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。

本發明特別涉及如在此定義的具有式(I)之化合物，及其互變異構物以及立體異構形式，其中 R¹係CF₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)

其中a表示連接至噻吩并嘧啶基雜環的位置；(a)L²係>CH₂；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；並且其中Ar係視情況被鹵素取代基取代的苯基；並且Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：4-、5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、和4-或5-噻唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個或兩個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和C_1-4烷基；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。

本發明特別涉及如在此定義的具有式(I)之化合物，及其互變異構物以及立體異構形式，其中R¹係CF₃； R²係氫；L¹表示含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)

基、嗒

基、吡咯基、吡唑基、和咪唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個或兩個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和C_1-4烷基；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。

本發明的另一個實施方式涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中以下限制中的一者或多者適用：(a)R¹係CF₃； (b)R²係氫；(c)L¹係含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：如在此定義的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)；(d)L¹係含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：如在此定義的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、和(f)；(e)L¹係含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：(c)和(e)；(f)L²係>CH₂；(g)L²係>CH₂；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、和7員至10員飽和螺碳二環系統； (h)--L²-R³選自由以下各項組成之群組：

，和

；其中R¹⁸選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被氟或-CN取代基取代的C_1-4烷基；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁹和-NR^20aR^20b；其中R¹⁹、R^20a和R^20b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN和-C(=O)NR^21aR^21b；被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²²和NR^21aR^21b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^21a、R^21b和R²²各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；(i)Ar係視情況被一個或兩個獨立選擇的鹵素取代基取代的苯基；(j)Ar係視情況被一個鹵素取代基取代的苯基；(k)Ar係苯基；(l)Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡唑基、咪唑基、吡咯基、4-或5-噻唑基、吡啶基、嗒

基、4-、5-或6-嘧啶基、和吡

基；或是二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個或兩個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁵、-NR^26aR^26b、和-C(=O)NR^26aR^26b；其中R²⁵、R^26a、和R^26b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；(m)Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡唑基、咪唑基、吡咯基、4-或5-噻唑基、吡啶基、嗒

基、4-、5-或6-嘧啶基、和吡

基；或是二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個或兩個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：-CN、-OR²⁵、-NR^26aR^26b、和-C(=O)NR^26aR^26b；其中R²⁵、R^26a、和R^26b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；(n)Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡唑基、咪唑基、吡咯基、嗒

基、4-、5-或6-嘧啶基、和吡

基；或是二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個或兩個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和C_1-4烷基； (o)Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：嗒

基、4-、5-或6-嘧啶基、和吡

基，其各自可以視情況被鹵素取代基取代；(p)Het¹係二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基-6-基或咪唑并[1,2-a]吡啶基-2-基；(q)7員至10員飽和螺碳二環系統係處於特定的

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中R¹係CF₃。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中R¹係CF₃，並且其中R²係氫。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中Ar係根據其他實施方式中任一項視情況被取代的苯基。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中L²連接至L¹的碳原子。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(b)。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(c)。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(d)。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(e)。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(f)。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(g)。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)、(b)、(d)、(e)或(f)；並且R^4a不是氫。在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)或(f)；並且R^4a不是氫。在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)；並且R^4a不是氫。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)；並且當L²連接至L¹的氮原子時，則R^4a不是氫。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)或(f)；並且當L²連接至L¹的氮原子時，則R^4a不是氫。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)、(b)、(d)、(e)或(f)；並且當L²連接至L¹的氮原子時，則R^4a不是氫。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中L¹表示

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)；R³係Het¹或Het²。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)；R³係Het¹。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)；R³係Het¹；並且Het¹係如在其他實施方式中任一項所定義的被視情況取代的氮雜環丁烷基。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)；R³係Het¹或Het²；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、 5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

基、吡咯基、吡唑基、和咪唑基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係選自下組的非芳香族雜環基，該組由以下各項組成氮雜環丁烷基、吡咯啶基、和哌啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中Ar係苯基，該苯基可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡

基、嗒

唑基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR2^7aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的單環非芳香族雜環基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4 烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^7aR^7b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²係>CR^4aR^4b；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^7aR^7b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b係氫；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²係>CR^4aR^4b；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^7aR^7b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b係氫；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar和Het²。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a係-C(=O)NR^7aR^7b；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²係>CR^4aR^4b；其中L²連接至L¹的氮原子； R^4a係-C(=O)NR^7aR^7b；R^4b係氫；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²係>CR^4aR^4b；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a係-C(=O)NR^7aR^7b；R^4b係氫；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar和Het²。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a係含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²係>CR^4aR^4b；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a係含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b係氫；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³係(a)，其中L²係>CR^4aR^4b；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a係含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b係氫；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar和Het²。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中L²連接至L¹的氮原子。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中--L²-R³選自由以下各項組成之群組：

其中R¹⁸係氫或甲基。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中L¹表示含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、和(i)

其中a表示連接至噻吩并嘧啶基雜環的位置。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中Het²係如在其他實施方式中描述的視情況被一個、兩個或三個取代基取代的單環雜環基。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中Het²係非芳香族雜環基，該雜環基選自以下各項：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基1,1-二氧化物，

和

，其各自如在其他實施方式中描述的視情況被一個、兩個或三個取代基取代。

在一個實施方式中，本發明涉及任何其他實施方式中所提及的具有式(I)之那些化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，或其任何子組，其中 Het²係非芳香族雜環基，選自以下各項：

其各自如在其他實施方式中描述的視情況被一個、兩個或三個取代基取代。

具有式(I)之具體化合物係化合物82、84、273、和274，包括其立體異構形式，藥學上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽，及其溶劑化物。

具有式(I)之具體的化合物係化合物82、84、273、和274。

在一個實施方式中，具有式(I)之化合物選自由以下各項組成之群組：示例性化合物中的任一者、及其游離鹼、藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。

以上指示的實施方式的所有可能組合都視為包涵在本發明的範圍內。

用於製備具有式(I)之化合物的方法

在這一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另有說明，否則提及式(I)還包括所有其他的子組和其實例，如在此所定義的。

具有式(I)之化合物的一些典型實例的一般製備在下文以及在具體實例中進行了描述，並且通常製備自可商購的或藉由熟習該項技術者常用的標準合成過程製備的起始材料。以下方案僅意在表示本發明的實例並且決不意在係本發明的限制。

可替代地，還可以藉由將如在下面的通用方案中所描述的類似反應試驗方案與有機化學領域的普通技術人員常用的標準合成過程組合來製備本發明的化合物。

本技術人員將認識到，在方案中描述的反應中，儘管並不總是明確地顯示，但是保護在終產物中所希望的反應性官能團(例如羥基、胺基、或羧基基團)可能是必要的，以避免它們參與所不希望的反應。例如在方案1中，可以用三級丁氧基羰基保護基團保護在含有一個或兩個N原子的L¹ N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統上的NH部分。通常，可根據標準實踐使用常規保護基團。可使用本領域已知的方法在方便的後續階段除去保護基團。這在具體的實例中進行說明。

技術人員將認識到，在方案裡所描述的反應中，在惰性氣氛(例如像在N2氣氛下)下進行反應或許是可取的或必要的。

技術人員將清楚的是，可能需要在反應處理(指的是分離和純化化學反應的一種或多種產物所必須的一系列操作，例如像淬滅、柱層析、萃取)前，冷卻反應混合物。

技術人員將認識到，在攪拌下加熱該反應混合物可增加反應產出。在一些反應中，可使用微波加熱替代常規的加熱以縮短整個反應時間。

熟練人員將認識到在以下方案中示出的另一序列的化學反應也可能導致所希望的式(I)之化合物。

熟練人員將認識到，在以下方案中示出的中間體和最終化合物可以根據熟習該項技術者眾所周知的方法進一步功能化。在此描述的中間體和化合物可以按游離形式或呈鹽形式進行分離。

方案1

通常，具有式(I)之化合物(其中所有的變數根據本發明的範圍進行定義)可以根據以下反應方案1進行製備。在方案1中，

表示L¹作為含有兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，並且該二環系統係N連接的噻吩并嘧啶基雜環，LG¹和LG²各自表示適當的離去基團，例如像鹵素或甲磺醯基；PG¹表示適當的保護基團，例如像三級丁氧基羰基；R^3a-PG²表示如在式(I)中定義的具有合適的保護基團的R³，例如像三級丁氧基羰基(當R³取代基帶有胺基基團時)。在式(XI)中X表示CH或N(在式(XI)中，L²可以連接至碳原子或N原子)。在方案1中所有的其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案1中，以下反應條件適用：

1：在合適的溫度下(如在從室溫至90℃的範圍內)，在適當的鹼(例如像二異丙基乙胺)的存在下，在適當的溶劑(例如像乙腈或異丙醇或乙醇)中；

2：在合適的溫度範圍(例如像從0℃至室溫)下，在適當的裂解條件(例如像酸，如HCl或三氟乙酸)的存在下，在適當的溶劑(如乙腈或二氯甲烷)中(當PG¹係三級丁氧基羰基時)；可替代地，在合適的溫度下(例如像室溫)在適當的溶劑(如乙酸)中

3：在合適的溫度(例如像室溫或回流)下，在適當的鹼(例如像碳酸鉀或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)的存在下，在適當的溶劑(例如像乙腈或DMSO)中；

4：在合適的溫度(例如像室溫或90℃)下，在適當的鹼(例如像碳酸鉀或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)的存在下，在適當的溶劑(例如像乙腈或DMSO)中；

5：在適當的反應溫度範圍(例如像從0℃至室溫)下，在適當的裂解條件(例如像酸，如HCl或三氟乳酸)的存在下，在適當的溶劑(如乙腈或二氯甲烷)中，當PG²係三級丁氧基羰基時。

6：在合適的溫度(例如像在室溫)下，最終在適當的鹼(例如像三甲胺)或適當的酸(例如像乙酸)的存在下，在適當的溶劑(例如像無水二氯甲烷、二氯乙烷或四氫哌喃)中；

7：在合適的溫度(例如室溫)下，在適當的還原劑(例如像NaBH(OAc)₃)的存在下，在適當的溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氫哌喃)中；產出具有式(I)之化合物，其中L¹係含有兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，並且L²係CH₂。

步驟6和7可以方便地如一鍋法進行。

可替代地，步驟6和7可以在適當的酸(例如像乙酸)，適當的催化劑(如氧化鉑)的存在下，在適當的溶劑(例如像乙醇)，在合適的溫度(例如像60℃)下進行；8：在合適的溫度(例如像在90℃下)下，在適當的鹼(例如像二異丙基乙胺)的存在下，在適當的溶劑(例如像乙腈或異丙醇)中。在步驟8中，具有式(XI)之試劑中，X表示CH或N，並且L²和R³係如根據本發明的範圍進行定義。具有式(XI)之試劑係可商購的或還可以藉由技術人員已知的方法從可商購的起始材料進行製備，例如藉由合適的保護/去保護步驟和官能團互換，從起始材料(如2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇(CAS[1256352-97-2]))。

方案2

具有式(II)之中間體(其中R²係甲基)可以根據以下反應方案2製備，其中LG¹表示適當的離去基團(例如像鹵素或甲磺醯基)。在方案2中所有的其他變數都根據本發明的範圍進行定義。

在方案2中，以下反應條件適用：

1：在合適的溫度(例如像在回流溫度下)下，在乙酸酐和適當的鹼(例如像三甲胺)的存在下，在適當的溶劑(例如像甲苯)中；2：在合適的溫度(例如像在回流溫度下)下，在適當的鹼(如氫氧化鉀)的存在下，在適當的溶劑(例如像乙醇)中；3：在適當的反應條件下以形成離去基團(例如像氯)，例如藉由在合適的溫度(如110℃)下用三氯磷醯進行反應。

方案3

通常，具有式(I-a)之化合物(其中的變數根據本發明的範圍進行定義，但其中L²限於L^2a(藉由此方案可以獲得的選項))可以根據以下反應方案3進行製備。方案3中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義或如之前的定義。

在方案3中，以下反應條件適用：

1：在合適的溫度(例如像室溫或45℃)下，在乙醇鈦(IV)或異丙醇鈦(IV)的存在下，在適當的溶劑(例如像四氫哌喃、二氯乙烷或二氯乙烷和甲醇的混合物)中；可替代地，在合適的溫度(例如像室溫)下，在具有或不具有適當的酸(例如像三氟乙酸)的情況下，在適當的溶劑(例如像四氫哌喃)中；2：在合適的溫度(例如像室溫)下，在適當的還原劑(例如像硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)的存在下，在適當的溶劑(例如像四氫哌喃、二氯乙烷或二氯乙烷和甲醇的混合物)中；步驟1和2可以作為一鍋法進行。

方案4

通常，具有式(I-b)之化合物(其中R^4a限制為R^4a1為C_1-4烷基或含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基)可以根據以下反應方案4進行製備。在方案4中，鹵素表示氯、溴或碘。方案4中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義或如之前的定義。

在方案4中，以下反應條件適用：

1：在合適的溫度(例如像室溫或45℃)下，在乙醇鈦(IV)或異丙醇鈦(IV)的存在下，在適當的溶劑(例如像四氫哌喃)中；2：在從0℃至室溫的合適的溫度範圍下，在適當的溶劑(例如像四氫呋喃)中。

步驟1和2可以作為一鍋法進行。

方案5

通常，具有式(Ic)之化合物(其中R³限制為R^3c為

)，可以根據以下反應方案5進行製備。方案5中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義或如之前的定義。在方案5中，L²連接至L¹的N原子。

在方案5中，以下反應條件適用：

1：在合適的溫度(例如像室溫)下，在適當的酸偶合劑，例如像1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物(HBTU)或1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)的存在下，在適當的鹼(例如像N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA))的存在下，在適當的溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中；方案6

通常，具有式(Id)之化合物(其中L²限制為SO₂)可以根據以下反應方案6進行製備。方案6中的所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義或如之前的定義。在方案6中，L²(在方案6中>SO₂)連接至L¹的N原子。

在方案6中，以下反應條件適用：

1：在合適的溫度(例如室溫)下，在適當的鹼(例如像碳酸鉀)的存在下，在適當的溶劑(例如像乙腈)中。

方案7

通常，具有式(Ie)和(If)之化合物可以根據以下反應方案7進行製備。在(Ie)和(If)二者中，分子的L²部分連接至L¹的氮原子。所有其他變數都根據本發明的範圍進行定義或如之前的定義。

在方案7中，以下反應條件適用：

1：在合適的溫度(例如像60℃)下，在適當的溶劑(例如像乙醇)中。

將理解的是，在存在適當官能團時，具有不同式的化合物或用於其製備的任何中間體可以藉由一種或多種標準合成方法採用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應來進一步衍生。具體取代方法包括常規烷基化、芳基化、雜芳基化、醯化、磺醯化、鹵化、硝化、甲醯化以及偶合程序。

具有式(I)之化合物能以鏡像異構物的可以遵循領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。具有式(I)之外消旋化合物(含有基礎氮原子)可藉由與合適的手性酸反應而轉化成相應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或分步結晶法分離，且藉由鹼使鏡像異構物從其中釋出。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相層析法。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式，其前提係反應立體特異性地發生。

在本發明的化合物的製備中，中間體的遠端官能團(例如一級或二級胺)的保護可能是必需的。這樣的保護的需要將取決於遠端官能團的性質和製備方法的條件而不同。適合的胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。這樣的保護的需要容易由熟習該項技術者確定。關於保護基和其用途的一般說明，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基]，第4版，威利出版社，霍博肯(Hoboken)，新澤西(New Jersey)，2007。

藥理

已經發現，本發明的化合物阻斷了menin與MLL蛋白質和致癌MLL融合蛋白的相互作用。因此，根據本發明的化合物和包含這樣的化合物的醫藥組成物可用於治療或預防，特別是治療如癌症、骨髓增生異常綜合症(MDS)和糖尿病等疾病。

特別地，根據本發明的化合物及其醫藥組成物可用於治療或預防癌症。根據一個實施方式，可以受益於用本發明的menin/MLL抑制劑治療的癌症包括白血病、骨髓瘤或實體瘤癌症(例如，前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、黑色素瘤和膠質母細胞瘤等)。在一些實施方式中，白血病包括急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴細胞白血病，急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-陽性白血病，展示HOX/MEIS1基因表現標記等的白血病。

因此，本發明涉及具有式(I)之化合物、其互變異構物和立體異構形式以及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，用作藥劑。

本發明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或根據本發明的醫藥組成物的用途，用於製造藥劑。

本發明該涉及根據本發明的具有式(I)之化合物、其互變異構物或立體異構形式，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或醫藥組成物，用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與menin和MLL蛋白質以及致癌MLL融合蛋白的相互作用相關的病症的風險，該等病症的治療或預防藉由阻斷menin和MLL蛋白質以及致癌MLL融合蛋白的相互作用來影響或促進。

同樣，本發明涉及根據本發明的具有式(I)之化合物、其互變異構物或立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或醫藥組成物，用於生產用於治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與menin和MLL蛋白質以及致癌MLL融合蛋白的相互作用相關的病症的風險的藥物之用途，該等病症的治療或預防藉由阻斷menin和MLL蛋白質以及致癌MLL融合蛋白的相互作用來影響或促進。

本發明還涉及一種具有式(I)之化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

本發明還涉及一種具有式(I)之化合物、其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的用途，用於製造用於治療或預防上文中提及的疾病病狀中任一者的藥劑。

可以將本發明的化合物給予哺乳動物、較佳的是人類以便治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

鑒於具有式(I)之化合物、其互變異構物或立體異構形式，和其藥學上可接受的鹽和溶劑化物的效用，提供了一種治療罹患上文中提及的疾病中任一者的溫血動物(包括人類)之方法。

所述方法包括將治療有效量的具有式(I)之化合物、其互變異構物或立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物給予(即全身性或局部給予)、較佳的是經口給予到溫血動物(包括人類)。

因此，本發明還涉及一種用於治療或預防上文中提及的疾病中任一者的方法，包括將治療有效量的根據本發明之化合物給予到對其有需要的患者。

熟習該項技術者將認識到，本發明的化合物的治療有效量係足以具有治療活性的量，並且這個量取決於疾病類型、治療性配製物中化合物的濃度以及患者的病狀而特別不同。一般來說，本發明的化合物作為治療劑形式給予用於治療在此提及的病症的量將由主治醫生根據情況來確定。

在此類疾病的治療中，熟習該項技術者可以從下文提供的測試結果確定有效治療日用量。有效治療日用量應是從約0.005mg/kg至100mg/kg體重，特別是0.005mg/kg至50mg/kg體重，特別是0.01mg/kg至50mg/kg體重，更特別是從0.01mg/kg至25mg/kg體重，較佳的是從約0.01mg/kg至約15mg/kg，更較佳的是從約0.01mg/kg至約10mg/kg，甚至更較佳的是從約0.01mg/kg至約1mg/kg，最較佳的是從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重。特別的有效治療日用量應是1mg/kg體重、2mg/kg體重、4mg/kg體重或8mg/kg體重。根據本發明的化合物(此處也稱為活性成分)的達到治療作用所需的量可以根據情況隨例如具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和病狀以及所治療的具體病症或疾病而不同。治療方法還包括以每天一到四次攝入之間的方案給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明的化合物較佳的是在給予之前進行配製。如在此下文中所述的，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可得的成分來製備。

本發明還提供了用於預防或治療在此提及的病症之組成物。所述組成物包含治療有效量的具有式(I)之化合物、其互變異構物或立體異構形式、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。

雖然活性成分可以單獨給予，但其較佳的是作為醫藥組成物存在。因此，本發明進一步提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據本發明的化合物連同藥學上可接受的載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分相容的意義上必須是“可接受的”並且對於其接受者是無害的。

可以藉由製藥領域所熟知的任何方法來製備本發明的醫藥組成物，例如使用像在那羅(Gennaro)等人中所描述的那些方法。Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥學大全](第18版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，參見尤其是Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture [部分8：藥物製劑及其製造])。治療有效量的呈鹼形式或鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給藥所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等醫藥組成物合意地呈整體劑型，較佳的是適用於全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予，如經由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經由乳膏、凝膠、香波(shampoo)等。例如，在製備呈經口劑型的組成物時，可以使用任何常見藥物介質，例如像在經口液體製劑(如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液)的情況下，是水、二醇、油、醇等；或在散劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，是固體載體，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊由於其給藥簡易性而表示了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。例如可製備注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在該情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。在適合於經皮給予的組成物中，載體視情況包括滲透增強劑和/或適合的可濕潤劑，視情況與小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可促進向皮膚給藥和/或可有助於製備期望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑或作為軟膏劑給予。

尤其有利的是將以上提及的醫藥組成物配製成單位劑型以實現給藥簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型在此是指適合作為單位劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑(teaspoonfuls)、湯匙劑(tablespoonfuls)以及類似劑型，及其分開的多個。

本發明化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予，如經由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經由乳膏、凝膠、香波等。化合物較佳的是經口給予。給藥的確切劑量和頻率取決於所用的具體的具有式(I)之化合物、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、病症程度和一般物理病狀以及個體可以服用的如熟習該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的響應和/或取決於給出本發明化合物處方的醫生的評估。

本發明的化合物可以單獨或與一種或多種另外的治療劑組合給予。組合療法包括給予含有根據本發明的化合物和一種或多種另外的治療劑的單一藥物劑量配製物，以及給予根據本發明的化合物和每種另外的治療劑(呈其自身單獨藥物劑量配製物形式)。舉例來說，根據本發明的化合物和治療劑可以按一種單一經口劑量組成物(如片劑或膠囊)形式一起給予患者，或每種藥劑可以按單獨經口劑量配製物形式給予。

因此，本發明的一個實施方式涉及一種產品，包含根據本發明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合製劑形式用於同時、單獨或連續用於治療罹患癌症的患者。

一種或多種其他醫藥劑與根據本發明的化合物可以同時(例如以單獨或整體組成物形式)或以任一順序依序給予。在後一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個時間段內並且以一定量和方式給予，以便足以確保實現一種有利或協同作用。應瞭解，組合的每種組分的較佳的給予方法和順序以及對應的劑量和方案將取決於所給予的具體其他醫藥劑和本發明的化合物、其給藥途徑、具體條件，特別是所治療的腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給藥方法和順序以及劑量和方案可以由熟習該項技術者使用常規方法並且鑒於在此陳述的資訊而容易地確定。

當以組合形式給出時，根據本發明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由熟習該項技術者確定。如熟習該項技術者所熟知的，所述比率以及精確的給予劑量和頻率取決於所用的具體的根據本發明的化合物以及其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病症、所治療的病症的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般身體狀況、給藥方式連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯然該有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的響應和/或取決於給出本發明化合物處方的醫生的評估。本發明的具有式(I)之化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1，更尤其從1/5到5/1，甚至更尤其從1/3到3/1的範圍內。

以下實例進一步展示了本發明。

【實例】

數種用於製備本發明的化合物之方法在以下實例中進行了展示。除非另外指出，所有的起始材料係從商業供應商獲得並且不進行進一步純化而使用。

以下，術語：‘ACN或‘MeCN’表示乙腈；‘DCM’表示二氯甲烷；‘DIPEA’表示N,N-二異丙基乙胺；‘DIPE或‘DiPE’表示二異丙醚；‘h’表示一個或多個小時；‘min’表示一個分鐘或多個分鐘；‘DMF’表示二甲基甲醯胺；‘DSC’表示差示掃描量熱法；‘TEA或‘Et₃N’表示三乙胺；‘Et₂O’表示二乙醚；‘EtOAc’或‘EA’表示乙酸乙酯；‘EtOH’表示乙醇；‘HPLC’表示高效液相層析法；‘iPrOH’表示異丙醇；‘LC/MS’表示液相層析/質譜；‘MeOH’表示甲醇；‘NMR’表示核磁共振；‘rt或‘RT’表示室溫；‘SFC’表示超臨界流體層析法；‘OR’表示旋光度；‘sat.aq.’表示飽和水性溶液；‘AcCl’表示乙醯氯；‘AcOH’或‘HOAc’表示乙酸；‘BOC’或‘Boc’表示三級-丁氧羰基；‘Celite^®’表示矽藻土；‘CH₃COONH₄’表示乙酸銨；‘COMU®’表示(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-

啉代-碳正六氟磷酸酯；‘CO₂’表示二氧化碳；‘DCE’表示二氯乙烷；‘DMAP’表示二甲基胺基吡啶；‘DMSO’表示二甲基亞碸；‘DBU’表示1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-7；‘EDCI.HCl’表示1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；‘ee’表示鏡像物過量；‘eq.’或‘equiv.’表示當量；‘EtMgBr’表示乙基溴化鎂；‘Et₂O’表示二乙醚；‘EtOAc’表示乙酸乙酯；‘Et₃N’或‘TEA’表示三乙胺；‘EtOH’表示乙醇；‘h’表示一個或多個小時；‘HATU’表示O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯；‘HCl’表示鹽酸；‘HOBT’表示N-羥基苯并三唑一水合物；‘H₂O’表示水；‘iPrMgCl’表示異丙基氯化鎂；‘iPrNH₂’表示異丙基胺；‘K₂CO₃’表示碳酸鉀；‘Me-THF’表示2-甲基-四氫呋喃；‘MeMgBr’或‘CH₃MgBr’表示甲基溴化鎂；‘MeOH’表示甲醇；‘MgSO₄’表示硫酸鎂；‘min’表示一個或多個分鐘；‘NaBH(OAc)₃’表示三乙醯氧基硼氫化鈉；‘NaBH₃CN’表示氰基硼氫化鈉；‘Na₂CO₃’表示碳酸鈉；‘NaH’表示氫化鈉；‘NaHCO₃’表示碳酸氫鈉；‘NaOH’表示氫氧化鈉；‘Na₂SO₄’表示硫酸鈉；‘NH₄Cl’表示氯化銨；‘NH₄HCO₃’表示碳酸氫銨；‘NH₄OH’表示氨溶液30%的水性溶液；‘Quant.或quant’表示定量的；‘R_t’表示保留時間；‘SFC’表示超臨界流體層析法；‘T’表溫度；‘TBAF’表示四丁基氟化銨；‘TBDMS’或‘SMDBT’表示三級丁基二甲基矽基；‘TFA’或‘CF₃COOH’表示三氟乙酸；‘THF’表示四氫呋喃；‘Ti(OEt)₄’表示乙醇鈦；‘Ti(OiPr)₄’表示異丙氧基鈦；‘v.’表示體積；‘F₃C’或‘CF₃’表示三氟甲基；‘HBTU’表示1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物。

如熟習該項技術者所理解的，使用所示方案合成的化合物可以作為溶劑化物(例如水合物和/或含有殘餘溶劑或微量雜質)存在。以鹽形式分離的化合物可以是整數化學計量的，即單鹽或二鹽，或中間化學計量。

當將一種或多種混合物被分離時，將在一些化合物中心的立體化學組態指定為“R”或“S”；對於某些化合物，，當絕對立體化學係未確定的(即使該等鍵被立體選擇性地繪製出)，儘管化合物本身已被分離為單一的立體異構物並且是鏡像物異構物純的，將在所示中心處的立體化學組態指定為“*R”(首先在合成方案描述的柱條件的情況下並且當僅存在一種立體中心時從柱中洗提出來)或“*S”(第二次在合成方案描述的柱條件的情況下並且當僅存在一種立體中心時從柱中洗提出來)。

例如，將清楚的是，化合物179

係

具有兩個立體中心的化合物遵循如上述相似的規則，其僅中一個立體中心的立體化學組態由*(例如，*R或*S)表示(參見例如化合物186或281)。這表明由*表示的該立體中心的絕對立體組態係未確定的(即使該等鍵被立體選擇性地繪製出)，儘管該化合物在指定的中心處係鏡像異構物純的。

對於化合物(如188、189、190、191、235、236、237、和238)，其中兩個立體中心的立體化學組態由*(例如，*R或*S)表示，該等立體中心的絕對立體化學係未確定的(即使該等鍵被立體選擇性地繪製出)，儘管化合物本身已被分離為單一的立體異構物並且是鏡像異構物純的。在這種情況下，在相同的化合物中，第一個立體中心的組態獨立於第二個立體中心的組態。

例如，對於化合物188

這表明該化合物係

或

或

以上關於立體化學組態的段落還適用於中間體。

如在此使用的術語“鏡像異構物純的”表示該產物含有至少按重量計80%的一種鏡像異構物和按重量計20%或更少的另一種鏡像異構物。較佳的是該產物含有至少按重量計90%的一種鏡像異構物和按重量計10%或更少的另一種鏡像異構物。在最較佳的實施方式中，術語“鏡像異構物純的”表示該組成物含有至少按重量計99%的一種鏡像異構物和1%或更少的另一種鏡像異構物。

當在以下實驗部分中的中間體或化合物被表示為‘HCl鹽’、‘HCOOH鹽’或‘TFA鹽’，沒有指示HCl或TFA的當量數時，這表明沒有確定HCl或TFA的當量數。

技術人員將意識到，即使在下面的實驗方案中沒有明確提及的情況下，典型地在柱層析純化之後，將所希望的級分收集並蒸發溶劑。

在由L1表示的螺環中沒有指示立體化學的情況下，這表明它係立體異構物的混合物，除非另有說明或從上下文中是清楚的。

當立體中心用‘RS’表示時，這表明在指定的中心處獲得外消旋混合物，除非另有說明。

A.中間體的製備

中間體1的製備：

將如在Journal of Medicinal Chemistry[醫藥化學雜誌](2016)，59(3)，892-913中所述製備的4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(525mg，2.08mmol)、三級丁基2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯(550mg，2.29mmol)和DIPEA(1.43mL，8.3mmol)在ACN(12mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。將該溶液冷卻並且將混合物傾倒進冷水中，將產物用EtOAc萃取，將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則15μm至40μm 50g，流動相：DCM/MeOH：梯度從100/0至99/1)進行純化。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥，產出770mg(產率81%)的中間體1。

藉由使用與用於製備中間體1所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

中間體3的製備：

將4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(11.4g；44.96mmol)、三級丁基2,6二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(10.5g；49.46mmol)和DIPEA(15.5mL；89.93mmol)在iPrOH(183mL)中的溶液在90℃下加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫，並且將該溶液傾倒進水中，然後用EtOAc萃取(3 X)。將該有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，並且過濾掉。

將沈澱物(在水層中)過濾掉，用少量的DCM洗滌，並且用先前的濾液進行合併。將溶劑蒸發以給出19.9g的棕色固體。將殘餘物用乙醚吸收，將沈澱物過濾，並且乾燥以給出18.5g淺棕色固體的中間體3(96%)。

中間體3的替代製備：向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(3.00g，11.9mmol)和三級丁基2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯(2.5g，11.8mmol)在EtOH(50mL)中的混合物裡一次性添加DIPEA(2g，15.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物進行蒸發，並且將殘餘物稀釋在EA(200mL)中。將該溶液用水(100mL*2)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，並且蒸發以給出呈棕色油的中間體3(5.10g，11.9mmol，100%產率)。

中間體6的製備：

將中間體1(770mg，1.69mmol)和4N HCl在ACN(45mL)在二

(4.22mL，16.9mmol)中的的溶液的混合物在室溫下攪拌過夜.將該混合物傾倒進冰水中，用3N NaOH鹼化，將該產物用DCM萃取，將有機層經MgSO₄乾燥，蒸發至乾燥，提供670mg中間體6，將該中間體6用於下一步驟而無需進一步的純化。

藉由使用與用於製備中間體6所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

中間體9的製備：

在密封管中，在90℃下，將如在Journal of Medicinal Chemistry[醫藥化學雜誌](2016)，59(3)，892-913中所述製備的4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.6g，2.37mmol)、三級丁基2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(0.57g，2.85mmol)、DIPEA(0.82mL，4.75mmol)在iPrOH(15mL)中加熱2h。將該溶液冷卻至室溫，並且將反應混合物傾倒進水中，然後用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾。該粗產物由Et₂O結晶，提供0.6g(產率61%)的中間體9。

中間體10的製備：

將中間體9(4.43g；10.69mmol)在甲酸(24mL) 中的混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物進行蒸發。將殘餘物用Et₂O吸收兩次並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH；80g；流動相：90% DCM，10% MeOH，1% NH₄OH)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生3.34g(99%)的中間體10。

中間體10b的製備：

將中間體9(0.55g，1.33mmol)在甲酸(3mL)中的混合物在室溫下攪拌20h。將該混合物在真空中蒸發以給出殘餘物，將該殘餘物用Et₂O吸收兩次，並且蒸發至乾燥，給出0.4g(產率96%)中間體10b(甲酸鹽)。將沒有任何進一步純化的該粗產物用於下一個步驟中。

藉由使用與用於製備中間體10b所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

中間體11的製備：

將中間體3(8.57g；20mmol)在甲酸(51mL)中的混合物在室溫下攪拌20h。將反應混合物在室溫下攪拌過週末。將該混合物進行蒸發，並且將殘餘物冷卻至5℃，用DCM吸收，並且用NaOH 3N的水性溶液進行中和。將有機層用水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物(7.63g橙色油)藉由矽膠層析法(不規則裸二氧化矽120g，流動相：1% NH₄OH，85% DCM，15% MeOH)進行純化。收集該等純級分，並且將溶劑進行蒸發，以給出3.65g黃色油的中間體11(56%)。

中間體11的替代製備：在5℃下，將TFA(17.9mL；233.38mmol)添加至中間體3(5g；11.67mmol)在DCM(130mL)的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌4h。將該反應混合物用庚烷進行稀釋，並且蒸發至乾燥(3X)以給出10.7g的棕色油。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH 40μm；220g，流動相：1% NH₄OH，90% DCM，10% MeOH)進行純化。收集純級分並將溶劑蒸發。將殘餘物(4g)用DCM溶解，並且將該產物結晶。將該混合物蒸發，並且用ACN吸收若干次，並且將溶劑進行蒸發以給出4g淺黃色固體的中間體11。

中間體11b的製備：

在0℃下，將TFA(2.2mL；28mmol)添加至中間體3(600mg；1.4mmol)在DCM(13mL)的溶液中，然後將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物蒸發直到乾燥，以給出1.26g呈TFA鹽的中間體11b。將該產物無需純化直接使用。

中間體11c的製備：

在室溫下，將HCl 4M在二

(150mL)中的溶液添加至中間體3(6.5g；15.17mmol)中。在室溫下將反應混合物攪拌1h。將該混合物在真空中蒸發，以給出5.7g呈HCl鹽的黃色固體的中間體11c。將該產物無需純化用於下一步。

中間體13的製備：

在室溫下，將乙酸酐(1mL，10.7mmol)逐滴添加至2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩-3-甲醯胺(2g，8.92mmol)在甲苯(50mL)和三甲胺(6.2mL，44.6mmol)的溶液中。將溶液在回流下加熱5h，傾倒進水中，用EtOAc萃取，並且用鹽水洗滌(x2)。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾，並且蒸發至乾燥，將該粗產物用Et₂O吸收，並且將該沈澱物進行過濾以提供1.5g中間體13(產率63%/棕色固體)。

中間體14的製備：

在室溫下，向中間體13(1.5g，5.63mmol)在EtOH(70mL)的溶液中逐滴添加KOH的1M溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌30min，然後將該混合物在回流下加熱3h。將該反應混合物冷卻至室溫，然後傾倒進冰水中，用3N HCl進行酸化，用DCM萃取並且傾析。將合併的有機層用鹽水洗滌，並且經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物由Et₂O結晶，以給出0.7g中間體14(產率50%)，該中間體14無需進一步純化用於下一個步驟。

中間體15的製備：

在110℃下，將中間體14(0.7g，2.82mmol)和三氯磷醯(5mL)加熱2h。將該反應混合物冷卻至室溫，然後蒸發至乾燥。將該殘餘物用冰和DCM小心吸收，用K₂CO₃(10%)的水性溶液進行鹼化，並且將有機層用水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥以給出0.75g(產率99%)的中間體15，將該中間體15無需進一步純化用於下一個步驟。

中間體16的製備：

螺[3.3]庚-2-基甲基甲磺酸酯

向螺[3.3]庚-2-基甲醇(153mg，1.08mmol)在4mL的DCM中的溶液裡添加TEA(0.464mL，3.2mmol)，並且將該反應混合物冷卻至0℃。然後逐滴添加甲基磺醯氯(0.184g，1.605mmol)，使該混合物加熱至室溫並且攪拌2h。添加飽和NaHCO₃(30mL)和DCM(30mL)的水性溶液。將該混合物分離，收集有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並且蒸發以給出300mg呈黃色油的中間體16，將該中間體16無需進一步純化用於下一個步驟。

中間體17的製備：

在N₂流下，向中間體11c(400mg)和TEA(0.38mL，2.76mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加1-[2-(乙醯氧基)乙基]-1H-吡咯-2-甲醛(200mg，1.11mmol)。在室溫下將該混合物攪拌4h。添加NaBH(OAc)₃(390mg，1.84mmol)並且在室溫下將該混合物攪拌48h。然後，將其傾倒進冰水中，並且將該混合物進行分離，並且將該水性層用DCM萃取。將該等有機層進行合併，用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 24g，流動相：DCM/MeOH：97/3)進行純化。收集該等純級分，並且將溶劑在真空下進行蒸發產出180mg的中間體17。

中間體35

的製備

將1H-吡唑-4-甲醛(0.5g；5.2mmol)和碳酸銫(3.39g；10.4mmol)在ACN(10mL)中稀釋。然後，添加2-溴乙基甲醚(0.636mL；6.77mmol)，並且將該反應混合物回流2小時。將該反應混合物在NaHCO₃飽和溶液和EtOAc之間分配。將有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮。

將殘餘物藉由矽膠層析(不規則SiO₂，120g，DCM/MeOH：100/0至95/5)進行純化。將含有產物的該等級分混合並且濃縮以提供439mg(55%)的中間體35。

中間體20的製備：

在室溫下，將中間體11(150mg，0.46mmol)、(+/-)-甲基α-溴苯基乙酸酯(0.08mL，0.50mmol)和K₂CO₃(127mg；0.92mmol)在DMF(10mL)中攪拌5h。將反應混合物傾倒進冰水中並添加EtOAc。將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 24g，流動相：DCM/MeOH(+10% NH₄OH)：梯度從97/3至95/5)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥，產出162mg(產率74%)的中間體20。

中間體32

的製備

在室溫下，向中間體20(162mg；0.34mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液裡添加氫氧化鋰一水合物(71mg；1.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮，並用HCl 3N(pH=2-4)的水性溶液酸化。將沈澱物過濾並乾燥，以給出33mg(21%)的中間體32(基於LC/MS，90%的純度)。將母層蒸發直到乾燥，以給出243mg中間體32的不純級分。

中間體54

的製備

將中間體11c(333mg)、甲基2-甲醯基苯甲酸酯(148.5mg；0.905mmol)、NaBH(OAc)₃(872mg；4.11mmol)和三甲胺(250mg；2.47mmol)在二氯乙烷(16mL)中混合，並且將該反應在室溫下攪拌過夜。然後，添加NaHCO₃水性溶(1mL)，並且將該混合物用DCM(4*15mL)萃取。將該等有機層分離，混合，經MgSO₄乾燥，過濾並且濃縮以提供450mg呈白色固體的中間體54。

藉由使用與用於製備中間體54所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體47

的製備

在50℃下，將中間體10b(150mg)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛(225mg；1.249mmol)和AcOH(24μL；0.416mmol)在二氯乙烷(4.5mL)中的混合物攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並且添加NaBH(OAc)₃(265mg；1.249mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中，並且用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% MeOH，100% DCM至10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產出150mg的中間體47。

藉由使用與用於製備中間體47所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體25的製備：

將(4S)-1-Boc-4-甲基-L-脯胺酸(174mg，0.761mmol)、HBTU(288mg，0.761mmol)和DIPEA(0.65mL，3.804mmol)在DMF(7.5mL)中的混合物攪拌1h。然後，添加中間體10(250mg，0.761mmol)在DMF(5mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物傾倒進冰水中，用10%的K₂CO₃水性溶液鹼化，並且用EtOAc萃取。將有機層用水，然後用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物(490mg)藉由矽膠層析法(不規則SiOH，40g；流動相：NH₄OH/DCM/MeOH：0.5/95/5)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥，產出330mg(產率82%)的中間體25。

藉由使用與用於製備中間體25所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體104

的製備

將DIPEA(0.48mL；2.775mmol)添加至中間體10b(200mg)、3-羧基苯甲醛(100mg；0.666mmol)和HATU(317mg；0.833mmol)在DMF(10mL)的溶液中，並且將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物傾倒進水中，並且用EtOAc萃取。將有機層傾析，用水然後鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% MeOH，100% DCM至10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產出62mg的中間體104。

中間體41的製備：

在N₂流下，在室溫下，向中間體11(250mg，0.76mmol)在DCM(12mL)的溶液中添加中間體42(246mg，0.91mmol)。將該混合物在室溫攪拌3h。將該混合物冷卻至5℃，添加NaBH(OAc)₃(323mg，1.52mmol)，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，將其傾倒進冰水中，並且將各層進行分離。將水性層用DCM萃取。將該等有機層進行合併，用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，蒸發。將殘餘物由Et₂O和戊烷結晶。將白色沈澱物過濾掉，並且在真空下乾燥產出55mg(產率100%)中間體41。

中間體43的製備：

在室溫下，將中間體11(500mg，1.52mmol)、2-(氯甲基)-1,1-二甲基乙酯-1H-吡咯-1-甲酸)(493mg，2.28mmol)和K₂CO₃(1.05g，7.61mmol)在ACN(12mL)中攪拌24h。將反應混合物傾倒進冰水中並添加EtOAc。將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 24g，流動相：NH₄OH/DCM/MeOH：梯度從0.1/97/3至0.1/95/5)進行純化。將純級分混合，並且蒸發產出100mg(產率14%)的中間體43。

藉由使用與用於製備中間體43所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體50的製備：

在N₂流下，向中間體11(202mg，0.62mmol)在DCM(10mL)中的溶液裡添加三級丁基4-甲醯基-1H-吡唑-1-甲酸酯(133mg，0.68mmol)和AcOH(35μL，0.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。添加NaBH(OAc)₃(521mg，2.46mmol)，並且將該混合物在室溫下攪拌過夜，傾倒進冰水中，並且將各層進行分離。將水性層用DCM萃取。將該等有機層進行合併，用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 24g，流動相：DCM/MeOH(+10% NH₄OH)：97/3)進行純化。將純級分混合，並且蒸發產出145mg(產率46%)的中間體50。

中間體55的製備：

在密封管中，在N₂流下，將中間體53(349mg，1.37mmol)和Ti(OiPr)₄(436μL，1.83mmol)添加至中間體11(300mg，0.914mmol)在THF(6mL)的溶液中。將該溶液在50℃下攪拌5 小時，然後在室溫下過夜。將反應混合物冷卻至5℃，並且逐滴添加在THF(2.28mL，4.57mmol)中的2N iPrMgCl。允許該反應混合物緩慢升至室溫並攪拌過夜。將該反應混合物用EtOAc稀釋，並且傾倒入10%的K₂CO₃水性溶液中。將不可溶的物質藉由經celite^®過濾去除。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，40g；流動相：MeOH/DCM：梯度從0/100至10/90)進行純化。收集純級分，並且蒸發至乾燥產出：0.3g(產率54%)的中間體55。

中間體63

的製備，中間體63a

和中間體63b

在45℃下，將三級丁基3-乙醯基氮雜環丁烷-1-甲酸酯(364mg；1.83mmol)、中間體11(400mg；1.22mmol)、異丙醇鈦(IV)(725μL；2.44mmol)在乙醇(2mL)中的溶液攪拌30min(溶液變成深黃色)。添加乙醇(12mL)和NaBH₄(138mg；3.66mmol)，然後溶液變成淺黃色。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，將其傾倒進10%的K₂CO₃和DCM水性溶液中。將不可溶的物質通過Celite^®墊過濾。將有機層傾析，通過chromabond^®過濾，並且將溶劑蒸發，將624mg淺黃色油藉由矽膠層析法(SiO₂；25g；流動相：梯度從98% DCM，2% MeOH至96% DCM，4% MeOH)進行純化。收集含有產物的該等級分，並且將溶劑蒸發以給出223mg(36%)呈白色泡沫的中間體63。將中間體63藉由手性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250 x 20mm，流動相：92% CO2，8% MeOH(0.3% iPrNH₂))進行純化。收集純級分，並且將溶劑蒸發以給出83mg(13%)呈無色油的中間體63a和90mg(14%)的中間體63b。

藉由使用與用於製備中間體63所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體68

中間體68a

的製備

中間體68b

和化合物61：

將中間體113(1.67g；6.54mmol)在THF(15mL) 中的溶液添加至中間體11(1.4g；4.36mmol)和TFA(2mL；26.16mmol)在THF(30mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後分部分地添加NaBH(OAc)₃(2.77g；13.08mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌10天。將溶液傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中，並且添加EtOAc。將該混合物用EtOAc進行萃取(3x)。將該等有機層合併，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，並且將溶劑蒸發。將殘餘物(2.9g；黃色油)藉由矽膠層析法(SiO₂；40g；洗提液：從97% DCM，3% MeOH，0.3% NH₄OH至90% DCM，10% MeOH，1% NH₄OH)進行純化。收集所希望的級分，並且將溶劑蒸發以給出266mg呈無色油的中間體68和215mg呈無色油的級分1。

將中間體68藉由手性SFC(Lux-cellulose-2 5μm 250*30mm，流動相：50% CO₂，50% MeOH(0.3% iPrNH₂))進行純化。收集純級分，並且將溶劑蒸發以給出114mg(5%)呈無色油的中間體68a和109mg(4%)呈無色油的中間體68b。

將級分1藉由反相(YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流動相：梯度從65% NH₄HCO₃ 0.2%，35% ACN至25% NH₄HCO₃ 0.2%，75% ACN)進行純化。收集含有產物的該等級分，並且將溶劑蒸發。將殘餘物(160mg；無色油)用水-ACN冷凍-乾燥，以給出90mg(6%)呈白色固體的化合物61。

中間體69

的製備，中間體69a

和中間體69b

在90℃下，將4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(5.07g；20.08mmol)、2-BOC-2,7-二氮雜-螺[4.4]壬烷(5g；22.09mmol)和DIPEA(6.9mL；40.17mmol)在iPrOH(80mL)中的溶液加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫，並且將該溶液傾倒進水中，然後用EtOAc萃取(3X)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，並且將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物(9g，淺棕色固體)用乙醚吸收，將沈澱物過濾並且乾燥以給出8.4g的中間體69(95%，灰白色固體)。將中間體69藉由手性SFC(Chiralpak IG 5μm 250*20mm，流動相：65% CO₂，35% iPrOH(0.3% iPrNH₂))進行純化。收集純級分，並且將溶劑蒸發以給出4.07g的中間體69a(46%，黃色泡沫)和4.29g的中間體69b(48%，黃色泡沫)。

中間體70a的製備：

藉由使用與用於可替代製備中間體11所述的類似方法，由各自的起始材料中間體69a開始，製備中間體70a。

藉由使用與用於可替代製備中間體11所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體71

的製備，中間體71a

以及中間體71b

方法A：將中間體11b(4.2g)和中間體72(1.6g；7mmol)在THF(50mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然後，分部分地添加NaBH(OAc)₃(3g；14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將溶液傾倒進冷水中，用NaOH 3N的水性溶液進行鹼化，並且添加EtOAc。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH 80g，流動相：梯度從98% DCM，2% MeOH(+10% NH₄OH)至95% DCM，5% MeOH(+10% NH₄OH))進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生852mg的中間體71。

將該等鏡像異構物藉由手性SFC(CHIRALCEL OD-H 5μm 250*30mm；流動相：70% CO₂，30% EtOH)進行分離。收集純級分，並且蒸發至乾燥，產出294mg的中間體71a和303mg的中間體71b。

方法B：該實驗按相同量(640mg；1.95mmol)進行6次。在室溫下，將Ti(OEt)₄(0.8mL；3.9mmol)添加至中間體11(640mg；1.95mmol)和中間體72(665mg；2.92mmol)在DCE(20mL)和MeOH(8mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌24h，在10℃下冷卻，然後分部分添加NaBH₃CN(367mg；5.84mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌8天。收集溶液用於後處理：傾倒入冷水中，用K₂CO₃粉末進行鹼化，並且用DCM萃取。將該懸浮液通過Celite®墊過濾。將濾液傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，40g；流動相：梯度從100% DCM，0% MeOH至97% DCM，3% MeOH，0.1% NH₄OH)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生1.7g(28%)的中間體71。

將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralcel OD-H 5μm 250*30mm；流動相：70% CO₂，30% EtOH(0.3% iPrNH₂))進行分離。收集純級分，並且蒸發至乾燥產出697mg(11%)的中間體71a和727mg(12%)的中間體71b。

遵循用於製備中間體71、71a和71b所述的方法A，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體77

的製備，中間體77a

和中間體77b

反應混合物1：在密封管中，將中間體78(2當量)、中間體11(100mg；0.305mmol)和Ti(OiPr)₄(6當量)在EtOH(0.2mL)中的溶液在45℃下加熱1小時。將混合物冷卻降至室溫，用EtOH(3mL)稀釋，並且添加NaBH₄(2當量)。根據LC/MS 60%的中間體77的形成指示，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。

反應混合物2和3：將反應按相同量進行兩次：在密封管中，將中間體78(2當量)、中間體11(450mg；1.37mmol)和Ti(OiPr)₄(6當量)在EtOH(0.9mL)中的溶液在45℃下加熱1小時。將混合物冷卻降至室溫，用EtOH(13mL)稀釋，並且添加NaBH₄(2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。

將三種反應混合物用EtOAc稀釋，並且傾倒入10% K₂CO₃和鹽水的混合物中。將懸浮液超音波處理30min，並且通過Celite^®墊過濾。將有機層傾析，用10%水性K₂CO₃然後用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，並且蒸發至乾燥。將殘餘物(2.6g) 藉由矽膠層析法(不規則SiOH，50g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至0.7% NH₄OH，7% MeOH，93% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物(1.5g；89%)藉由矽膠層析法(不規則SiOH，40g；流動相：60%庚烷，35% EtOAc，5% MeOH(+10% NH₄OH))進行第二次純化。收集含有產物的該等級分並且蒸發至乾燥產出980mg(58%；基於LC/MS，82%純度)的中間體77。

將中間體77的不純的級分藉由手性SFC(二乙基胺丙基5μm 150 x 30mm；流動相：90% CO2，10% MeOH)進一步純化。收集該等純級分，並且蒸發至乾燥產出620mg(37%)的中間體77。

將該等鏡像異構物藉由手性SFC(Lux纖維素-2 5μm 250*30mm；流動相：50% CO₂，50% MeOH(0.3% iPrNH₂))進行分離。收集該等含有產物的該等級分，並且將其蒸發至乾燥產出276mg(16%)的中間體77a和269mg(16%)的中間體77b。

使用與用於製備中間體77、77a和77b所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體72的製備：

在N₂下，在5℃下，將在THF(19mL；38.33mmol)中的iPrMgCl 2M添加至中間體73(4.6g；18.83mmol)在THF(70mL)中的溶液裡。將該溶液在5℃下攪拌30min，允許緩慢升至室溫，然後攪拌1h，在40℃下加熱5h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒進冰水和飽和水性NH₄Cl溶液的混合物中，並且用EtOAc萃取。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥產出4.7g的中間體72(定量的)。

使用與用於製備中間體72所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體73的製備：

在N₂下，將1-Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(5g；24.9mmol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.64g；37.3mmol)置於圓底燒瓶中。添加DCM(75mL)，隨後添加EDCI.HCl(7.15g；37.3mmol)、DMAP(155mg；1.27mmol)和DIPEA(6.5mL，37.4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h，並且用DCM(100mL)稀釋。將有機層用水性1M HCl(2 x 50mL)、飽和NaHCO₃溶液(50mL)，和鹽水(50mL)洗滌。將有機相傾析，經MgSO₄乾燥，過濾，並且蒸發至乾燥產出6.04g(99%)的中間體73。

使用與用於製備中間體73所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體85的製備：

在N₂下，在室溫下，將中間體11(204mg；0.62mmol)、中間體86(217mg；0.81mmol)和Ti(OEt)₄(0.26mL；1.24mmol)在DCE(7mL)中的溶液攪拌過夜。添加NaBH₃CN(129mg；2mmol)並且將溶液攪拌4天。逐滴添加水，然後將該溶液通過Celite^®墊進行過濾。將該濾液進行分離。將有機層用水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發直到乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從97% DCM，3% MeOH(+10% NH₄OH)至95% DCM，5% MeOH(+10% NH₄OH))進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生209mg(80%)的中間體85。

使用與用於製備中間體85所述的類似方法，從相應的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體86的製備：

將在DMF(10mL)中的2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(0.5g；2.46mmol)添加至鄰苯二甲醯亞胺鉀(0.46g；2.46mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌5h，傾倒進水-冰中，並且添加EtOAc。將有機層分離，用水，鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，並且蒸發直到乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH 15μm至40μm，24g；流動相：97% DCM，3% MeOH(+10% NH₄OH))進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生460mg(69%)的中間體86。

中間體89的製備：

在N₂下，在-70℃下，將在己烷(6.2mL；9.92mmol)中的n-BuLi 1.6M添加至4-碘-1-甲基-1H-吡唑(1.7g；8.17mmol)在THF(35mL)的溶液中。將反應混合物在-70℃下攪拌1小時，然後逐滴添加中間體73(2g；8.19mmol)在THF(10mL)中的溶液。將反應混合物在-70℃下攪拌2小時，允許加熱至室溫並且攪拌過夜。將溶液傾倒進冰-水和飽和NH₄Cl溶液的混合物中，然後添加EtOAc。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，50g；流動相：梯度從100% DCM，0% MeOH至98% DCM，2% MeOH，0.1% NH₄OH)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生320mg(15%)的中間體89。

中間體92的製備：

在N₂下，將HBTU(210mg；0.555mmol)添加至BOC-L-脯胺酸(119mg；0.555mmol)和DIPEA(0.48mL；2.775mmol)在DMF(10mL)中的溶液裡。將溶液攪拌30min。然後，添加中間體10b(200mg)並且將溶液在室溫下攪拌經過整個週末。隨後，將反應混合物傾倒進冰水中，用10%的K₂CO₃水性溶液鹼化，並且用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0.5% NH₄OH，5% MeOH，95% DCM至1% NH₄OH，10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥產生168mg的中間體92。

使用與用於製備中間體92所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的中間體。

中間體107

的製備

在氮氣下，將中間體11(250mg；0.761mmol)、N-Boc-4-甲醯基哌啶(195mg；0.914mmol)在THF(7mL)中的溶液在室溫下攪拌3h。添加NaBH(OAc)₃(323mg；1.52mmol)，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。添加10%的K₂CO₃水性溶液和DCM。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從100% DCM 0% MeOH(0%NH₄OH)至90% DCM 10% MeOH(10% NH₄OH))進行純化。將含有產物的該等級分混合，並且蒸發至乾燥產出383mg(96%)的中間體107。

中間體110的製備：

將DIPEA(0.45mL，3.24mmol)添加至2-(4-氟苯基)丙醇(CAS[59667-20-8])(0.25g，1.62mmol)在DCM(1.4mL)中的冰冷的溶液裡，隨後添加甲磺醯氯化物(0.155mL，1.95mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用DCM(20mL)稀釋，並且用飽和的碳酸氫鈉溶液(15mL)洗滌。將溶液經MgS0₄乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮產出0.377g的中間體110。將該產物無需進一步純化用於下一個步驟。

中間體112的製備：

在室溫下(在5min至10min內)，將中間體111(607mg，2.1mmol)和異丙醇鈦(1.25mL，1.37mmol)在EtOH(4.6mL)中的溶液逐滴添加至中間體11(459mg，1.4mmol)和NaBH₃CN(264mg，4.2mmol)在EtOH(9.2mL)中的混合物裡。將該混合物在室溫下攪拌1h。將反應混合物用DCM稀釋，並且傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中。將該懸浮液經Celite®墊過濾。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：DCM/MeOH：梯度從100/0至90/10)進行純化。收集該等純級分，並且蒸發至乾燥產出0.521g(62%)的中間體112(62%)。

B.化合物的製備

實例B1

化合物1的製備：

將TEA(88.5mg，0.875mmol)和苯甲醛(46.4mg， 0.44mmol)順序地添加至中間體11(190mg，0.44mmol)在無水DCM(4mL)中的溶液裡，並且將該混合物在室溫下攪拌30min。然後添加NaBH(OAc)₃(185.4mg，0.875mmol)，並且將該混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和水性NaHCO₃(10mL)和DCM(10mL)並且將混合物傾析。將水性層用DCM(10mL)萃取兩次。將該等有機層合併，用鹽水(10mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並且蒸發以給出黃色油。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(柱Gemini 150*25 5um，流動相：水(0.05%氫氧化銨v/v)/ACN：梯度從55/45至25/75)進行純化。然後將該殘餘物冷凍-乾燥以給出65mg呈黃色固體的化合物1(35%產率)。

實例B2

化合物2的製備：在室溫下，將中間體11(100mg，0.3mmol)、3,3,3-三氟丙醛(51mg，0.46mmol)在乾燥DCM(3mL)中攪拌1h，然後添加NaBH(OAc)₃(129mg，0.61mmol)，並且將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物傾倒進水中，然後用DCM萃取，將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將該殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 24g，流動相：NH₄OH/DCM/MeOH：0.1/97/3)進行純化。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥產出58mg(45%)的化合物2，將其用ACN/水20/80冷凍-乾燥以給出45mg的化合物2。

化合物13

的製備

將中間體11c(600mg)、異丁醛(160mg；2.221mmol)、NaBH(OAc)₃(1.57g；7.405mmol)和Et₃N(0.64mL；4.443mmol)在DCE(12mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。添加NaHCO₃的飽和水性溶液(20mL)和DCM(20mL)。將有機層傾析，並且將水層用DCM(20mL*2)萃取。將該等合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(流動相：梯度從石油醚/EtOAc從100/0至0/100，然後EtOAc/MeOH從100/0至85/15)進行純化。收集該等純級分，蒸發至乾燥，並且冷凍乾燥產出320mg的化合物13。

藉由使用與用於製備化合物2所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B3

化合物14的製備：在室溫下，將在ACN(20mL)中的中間體10b(0.42g)、苄基溴(0.19mL，1.6mmol)，和K₂CO₃(0.55g，4.0mmol)攪拌過夜。將混合物傾倒入水中，用EtOAc萃取，將有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 40g，流動相：NH₄OH/DCM/MeOH：0.1/97/3)進行純化。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥產出170mg(31%)的化合物14，該化合物14由DIPE結晶，過濾並且乾燥以給出103mg的化合物14。

藉由使用與用於製備化合物14所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物和中間體。

實例B4

化合物20的製備：

將如在Journal of Medicinal Chemistry[醫藥化學雜誌](2016)，59(3)，892-913中所述製備的4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(150mg，0.59mmol)、2-苄基2,7-二氮雜-螺-[4.4]壬烷(CAS[885275-27-4])(129mg，0.59mmol)和DIPEA (0.31mL，1.78mmol)在ACN(15mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。將混合物冷卻並且傾倒進冷水中，將該產物用EtOAc萃取，將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則裸二氧化矽24g，流動相：DCM/MeOH/NH₄OH：97/3/0.1)進行純化。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥產出200mg(產率78%)的化合物20(外消旋混合物)。

鏡像異構物20a

和20b

的製備

將鏡像異構物藉由手性SFC(固定相：Lux纖維素-4 5μm 250*21.2mm，流動相：CO₂/MeOH(0.3% iPrNH₂)：70/30)進行分離。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥產出80mg(產率31%)的第一洗提級分F1和81mg(產率31%)的第二洗提級分F2。

在10℃下，將F1(80mg；0.185mmol)溶解於丙酮中，並且添加在二

(2當量，0.37mmol，93μL)中的4N HCl，隨後添加Et₂O。將混合物蒸發至乾燥，並且用Et₂O吸收，將沈澱物過濾並乾燥給出65mg(產率20%)呈鹽酸鹽的化合物20a(1.95 HCl.1.25 H₂O.0.19二

.0.06 Et₂O)。

在10℃下，將F2(81mg，0.187mmol)溶解於丙酮中，並且添加在二

(2當量，0.37mmol，93μL)中的4N HCl，隨後添加Et₂O。將混合物蒸發至乾燥，用Et₂O吸收，將沈澱物過濾並乾燥給出49mg(產率15%)呈鹽酸鹽的化合物20b(2.0 HCl.1.8 H₂O)。

實例B5

化合物18的製備：

在室溫下，將中間體6(222mg，0.63mmol)、苄基溴(82μL，0.685mmol)和K₂CO₃(430mg，3.11mmol)在ACN(20mL)中的混合物攪拌過夜。將溶液傾倒進冷水中，將該產物用EtOAc萃取，將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則15μm至40μm，30g，流動相：DCM/MeOH/NH₄OH：梯度從100/0/0至97/3/0.1)進行純化。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥產出170mg(產率61%)的化合物18(外消旋混合物)。

鏡像異構物化合物21a

的製備和化合物21b

將化合物18經手性SFC(固定相：Lux纖維素-2 5μm 250*30mm，流動相：CO₂/MeOH：75/25)分離成它的鏡像異構物。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥產出72mg(產率26%)的第一洗提級分F1和76mg(產率27%)的第二洗提級分F2。

將F1溶解於丙酮(3mL)中，在10℃下逐滴添加4N HCl在二

(2當量，80μL，0.32mmol)中的溶液，添加Et₂O，並且30min後，將沈澱物過濾且乾燥給出54mg(產率16%)呈鹽酸鹽的化合物21a(1.8HCl.1.9H₂O)。

將F2溶解於丙酮(3mL)中，在10℃下逐滴添加4N HCl在二

(2當量，85μL，0.34mmol)中的溶液，添加Et₂O，並且30min後，將沈澱物過濾並且乾燥給出34mg(產率10%)呈鹽酸鹽的化合物21b(1.8HCl.2.1H₂O)。

實例B6

化合物22的製備：

向中間體11(200mg，0.51mmol)在ACN(5mL)中的溶液裡添加中間體16(220mg，1.08mmol)和K₂CO₃(221.4mg，1.53mmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌過夜。將水(10mL)和DCM(10mL)添加至反應混合物中。將有機相分離，水性層用DCM(10mL)萃取。將該等有機層合併，用鹽水(10mL)洗滌，蒸發以給出殘餘物，將該殘餘物藉由矽膠層析法(柱：Gemini 150*25 5u；流動相：水(0.05%氫氧化銨v/v)/CH₃CN：梯度從42/58至12/88，梯度時間(min)：10；100% B保持時間(min)：2；流速(ml/min)：25)進行純化。

收集所希望的級分並且在真空中乾燥以給出殘餘物。將該殘餘物凍乾以給出65mg(產率28%)呈淡黃色固體的化合物22。

實例B7

化合物24的製備：

在室溫下，將在MeOH(10mL)中的中間體17(180mg，0.36mmol)和3N NaOH(0.61mL，1.82mmol)攪拌1h。將混合物冷卻至室溫，傾倒進水中並且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將該殘餘物用乙腈/水20/80冷凍-乾燥產出130mg的化合物24(79%產率)。

實例B8

化合物25的製備：

在5℃下，向中間體43(100mg，0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液裡逐滴添加在二

(246μL，0.99mmol)中的4N HCl，並且將混合物在室溫下攪拌15h。將該反應蒸發至乾燥。然後，將該殘餘物用DCM吸收，用NaHCO₃洗滌。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將該殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 24g，流動相：NH₄OH/DCM/MeOH梯度從0.5/95/5至1/90/10)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將該殘餘物用乙腈/水20/80冷凍-乾燥產出25 mg的化合物25(31%產率)。

藉由使用與用於製備化合物25所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B9

化合物26的製備：

在密封管中，在90℃下，將4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.15g，0.594mmol)、6-(苯基甲氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(0.145g，0.713mmol)和DIPEA(0.205mL，1.19mmol) 在異丙醇(2mL)中加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫，並且傾倒進水中然後用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾。將該粗產物由Et₂O結晶並且乾燥將該殘餘物藉由矽膠層析法(15μm至40μm，24g，洗提液：庚烷/EtOAc：80/20至20/80)進行純化。將純級分混合並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由Et₂O吸收，過濾並且乾燥產出0.111g的化合物26(45%產率)。

實例B10

化合物28的製備：

在50℃下，將中間體10b(200mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(183mg；1.66mmol)和AcOH(32μL；0.555mmol)在DCE(6mL)中的混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且添加NaBH(OAc)₃(353mg；1.665mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中，並且用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至1% NH₄OH，10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集純級分，並且蒸發至乾燥產出165mg呈油狀物的化合物28(73%)。將化合物28溶解於ACN中，並且添加HCl(4N在二

中)(277μL；1.11mmol)。將HCl鹽過濾，但顯示係過於吸濕的。然後將殘餘物溶解於DCM/MeOH中，並且將有機層用10%的K₂CO₃水性溶液洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶解於ACN中，並且添加富馬酸(47mg；0.404mmol；1當量)，並且允許溶液靜置直到結晶(過夜)。將沈澱物過濾，用ACN，然後用Et₂O洗滌，並且乾燥產出188mg呈富馬酸鹽的化合物28(基於1H NMR，1當量)。

藉由使用與用於製備化合物28所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B11

化合物29的製備：

在10℃下，將在二

(0.7mL；2.85mmol)中的4N HCl添加至中間體50(145mg；0.28mmol)在ACN(7mL)中的溶液裡。在室溫下將該溶液攪拌過夜。將溶液蒸發至乾燥。將該殘餘物吸收於冰水中，用NH₄OH鹼化，並且添加DCM。將有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾，並且蒸發直到乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 12g，流動相：DCM/MeOH/NH₄OH 90/10/10)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物用乙腈/水20/80冷凍-乾燥，產出0.050g(43%產率)化合物29。

藉由使用與用於製備化合物29所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B12

化合物36的製備：

在N₂流下，向中間體11(287mg，0.87mmol)在DCM(14mL)中的溶液裡添加1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(133mg，0.68mmol)和AcOH(51μL，0.87mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。添加NaBH(OAc)₃(742mg，3.5mmol)並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒進冰水中並且進行分離。將水性層用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 24g，流動相：DCM/MeOH(+10% NH₄OH)：梯度從97/3至90/10)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物用乙腈/水：20/80冷凍-乾燥產出0.057g(15%產率)的化合物36。

藉由使用與用於製備化合物36所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B13

化合物45

的製備

向中間體11c(200mg)在二氯乙烷(10mL)中的溶液裡添加2-甲基苯甲醛(59mg；0.494mmol)、NaBH(OAc)₃(523mg；2.47mmol)和三乙胺(150mg；1.48mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，並且然後添加NaHCO₃(10mL)的飽和水性溶液和DCM(10mL)。將混合物分離並且將水性層用DCM(10mL*2)萃取。

將該等有機層合併，用水(10mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，蒸發以給出300mg的黃色油，將該黃色油藉由製備型高效液相層析法(柱：Kromasil 150*25mm*10um；條件：A：水(0.05%氫氧化氨v/v)，B：MeCN，在開始時：A(52%)和B(48%)，在結束時：A：(22%)和B(78%)，梯度時間(min)8；流速(ml/min)：30)進行純化。

收集含有產物的該等級分，並且將溶劑在真空下蒸發。將水層凍乾至乾燥以給出150mg(70%)呈白色固體的化合物45。

藉由使用與用於製備化合物45所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B14

化合物108

的製備

將S)-5-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸(94mg；0.61mmol)、HBTU(231mg；0.61mmol)和DIPEA(0.52mL；3.04mmol)在DMF(5mL)中的混合物攪拌1小時。然後，添加中間體10b(200mg)在DMF(5mL)中的溶液，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物傾倒進冰水中，用10%的K₂CO₃水性溶液鹼化，並且用EtOAc萃取。將有機層用H₂O然後用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g；流動相：梯度從3% MeOH，97% DCM至10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集含有產物的級分並且蒸發至乾燥產出144mg不純的級分1。進行第二純化(不規則SiOH，40g；流動相：0.5% NH₄OH，95% DCM，5% MeOH)。收集含有產物的級分，並且蒸發至乾燥產出43mg不純的級分2。

將級分2藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g；流動相：梯度從3% MeOH，97% DCM至10% MeOH，90% DCM)再次進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥。將所得殘餘物用二異丙醚吸收。將該固體過濾並且乾燥產出17mg的化合物108。

藉由使用與用於製備化合物108所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B18

化合物57的製備：

將LiAlH₄(66mg，1.73mmol)添加至在THF(12mL)中的中間體54(450mg，0.693mmol)中。將反應在室溫下攪拌1.5h。將反應用飽和NH₄Cl水性溶液淬滅，用DCM萃取，並且濃縮以提供白色固體。將該固體藉由製備型高效液相層析法(柱： Xtimate C18 150*25mm*10um，條件：水(0.05%氫氧化銨，v/v)/ACN：梯度從52/48至42/58)進行純化。向水性層中添加0.1mL 1N HCl。將溶液冷凍-乾燥產出30mg呈黃色固體(HCl鹽)的化合物57。

實例B19

化合物58的製備：

向中間體8(200mg，0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液裡添加異丁醛(70μL，0.77mmol)和TEA(0.37mL，2.63mmol)。將混合物在室溫下攪拌3h。添加NaBH(OAc)₃(317mg，1.5mmol)並且將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒進冷水中，並且用K₂CO₃粉末鹼化。將產物用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則裸二氧化矽40g，流動相：NH₄OH/DCM/MeOH：0.2/98/2)進行純化。在10℃下，將殘餘物溶解於5mL的ACN中，逐滴添加在二

(117μL；0.47mmol)中的2當量的4N HCl。添加Et₂O，並且30min後，將溶液蒸發至乾燥，添加Et₂O，並且將沈澱物過濾並且乾燥產出38mg的化合物58(HCl鹽)。

藉由使用與用於製備化合物58所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B21

化合物62的製備：

將在THF(0.815mL，0.815mmol)中的1M TBAF逐滴添加至中間體55(0.248g，0.407mmol)在Me-THF(8mL)中的溶液裡，並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。該反應混合物傾倒進10%水性K₂CO₃溶液中並用EtOAc萃取。將有機層用10%水性K₂CO₃(30mL)、水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(80g，15μm至40μm，洗提液：DCM/MeOH：97/3至88/12)進行純化。將純級分混合，並且將溶劑蒸發產出0.043g的化合物62(21%產率)。

實例B22

化合物63的製備：

在室溫下，將2,2-二甲基-四氫哌喃-4-甲醛(87mg；0.609mmol)和NaBH(OAc)₃(645mg；3.045mmol)添加至中間體11(200mg；0.609mmol)在DCE(4mL)的溶液中，並且將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用DCM稀釋，並且傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：NH₄OH/MeOH/DCM：梯度從0/0/100至0.7/7/93)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物由水/ACN(80/20；10mL)冷凍-乾燥產出155mg的化合物63(56%產率)。

藉由使用與用於製備化合物63所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B23

化合物64的製備：

在室溫下，將中間體11(150mg，0.457mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲基磺酸酯(69μL，0.502mmol)和DBU(CAS[6674-22-2])(136μL，0.914mmol)在DMSO(3mL)中的混合物攪拌18h。將該反應混合物傾倒進水中，並且用EtOAc萃取。將有機層用水然後用鹽水洗滌若干次，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：NH₄OH/MeOH/DCM：梯度從0/0/100至0.7/7/93)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g；流動相：EtOAc/庚烷：梯度從60/40至80/20)進行第二次純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物由DIPE結晶，在真空下在50℃下乾燥後產出100mg的化合物64(53%產率)。

實例B24

化合物67的製備：

在N₂下，將中間體11(100mg；0.31mmol)、2-(四氫-2H-哌喃-4-基))乙醛(48μL；0.37mmol)在THF(3mL)中的溶液在室溫下攪拌3h。添加NaBH(OAc)₃(129mg；0.61mmol)，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。添加10%的K₂CO₃水性溶液和EtOAc。將混合物用EtOAc萃取(x3)。將有機層合併，用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，過濾，並且將溶劑蒸發。

將殘餘物(136mg)藉由矽膠層析法(SiO₂，4g；梯度：從95% DCM，5% MeOH，0.5% NH₄OH至90% DCM，10% MeOH，1% NH₄OH)進行純化。收集含有產物的級分，並且將溶劑蒸發以給出90mg的無色油，將該無色油用二異丙基醚重結晶。將沈澱物過濾並且乾燥以給出45mg(34%)呈白色固體的化合物67。

實例B25

化合物71

的製備

在密封管中，在N₂下，將中間體35(211mg；1.37mmol)和Ti(OiPr)₄(436μL；1.83mmol)添加至中間體11(300mg；0.914mmol)在THF(6mL)中的溶液裡。將該溶液在50℃下攪拌5小時，然後在室溫下過夜。將反應混合物冷卻至5℃，並且逐滴添加在THF(2.28mL；4.57mmol)中的異丙基氯化鎂2M。允許該反應混合物緩慢升至室溫並攪拌過夜。將該反應混合物用EtOAc稀釋，並且傾倒入10%的K₂CO₃水性溶液中。將沈澱物藉由經Celite^®過濾去除。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，40g；流動相：梯度從0% MeOH，100% DCM至10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集含有產物的該等級分，並且蒸發至乾燥以給出0.337 g的中間體殘餘物，將該殘餘物藉由層析分析經反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流動相：梯度從55% NH₄HCO₃ 0.2%，45% ACN至0% NH₄HCO₃ 0.2%，100% ACN)再次進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物用乙腈/水20/80冷凍-乾燥以提供120mg(26%)的化合物71。

實例B26

化合物77的製備：

將肼(36μL，0.92mmol)添加至中間體41(110mg，0.18mmol)在乙醇(5mL)中的溶液裡。將溶液在70℃下加熱1h30min.將該反應冷卻至室溫，然後傾倒進水中並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則裸二氧化矽40g，流動相：NH₄OH/DCM/MeOH：1/85/15)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於2mL的ACN中，在10℃下，逐滴添加在iPrOH中的3當量的6N HCl。添加Et₂O並且30min後，將沈澱物過濾並乾燥產出83mg的化合物77(37%產率)。

實例B28

化合物82的製備：

將TFA(1.5mL)添加至中間體25(300mg，0.571mmol)在DCM(15mL)中的溶液裡，並且將反應混合物攪拌18h。該反應混合物傾倒進10% K₂CO₃水性溶液中並用DCM萃取。將有機層傾析，經chromabond^®過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g；流動相：NH₄OH/MeOH/DCM：梯度從0.3/3/97至1.5/15/85)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物由DIPE結晶，並且乾燥產出118mg的化合物82(48%產率)。

藉由使用與用於製備化合物82所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B29

化合物84的製備：

在室溫下，將中間體11b(198mg)和4-氟苯基丙酮(68μL，0.51mmol)在THF(5mL)中攪拌過夜。然後將NaBH(OAc)₃(161mg，0.76mmol)分部分地添加。將混合物在室溫下攪拌24h。將溶液傾倒進冷水中，並且用3N NaOH溶液鹼化，添加EtOAc。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則裸二氧化矽40g，流動相：NH₄OH/DCM/MeOH：0.1/97/3)進行純化。將該等純級分進行收集並且將該溶劑在真空下蒸發。將殘餘物用乙腈/水20/80冷凍-乾燥產出30mg的化合物84。

藉由使用與用於製備化合物84所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B32

化合物133

的製備，化合物137

和化合物138

在室溫下，將Ti(OEt)₄(251μL；1.2mmol)添加至中間體11(200mg；0.6mmol)和2,5,6,7-四氫-2-甲基-4H-吲唑-4-酮(120mg；0.8mmol)在二氯乙烷(5mL)和MeOH(1.5mL) 中的溶液裡。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後分部分地添加NaBH₃CN(127mg；2mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2天。將溶液傾倒進冷水中，並添加DCM。將混合物用K₂CO₃粉末鹼化，通過Celite^®墊過濾。將產物用DCM萃取。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。

將殘餘物(361mg)藉由矽膠層析(固定相：不規則裸二氧化矽40g，流動相：0.5% NH₄OH，95% DCM，5% MeOH)進行純化。將含有產物的級分混合並濃縮以提供120mg(43%)的化合物133。

經手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流動相：70% CO₂，30% MeOH(0.3% iPrNH₂))進行化合物133的手性分離。將含有產物的該等級分混合並且濃縮以提供：

- 45mg的級分1，將該級分1用乙腈/水20/80冷凍-乾燥，以給出40mg(43%)呈白色粉末的化合物137。

- 46mg的級分2，將該級分2用乙腈/水20/80冷凍-乾燥，以給出42mg(46%)呈白色粉末的化合物138。

實例B33

化合物145

的製備，化合物154

和化合物155

在45℃下，將1-四氫-2H-哌喃-4-基乙酮(351mg；2.74mmol)、中間體11(600mg；1.83mmol)、Ti(OiPr)₄(870μL；2.92mmol)在EtOH(3mL)中的溶液攪拌2小時。添加另外的EtOH(18mL)和NaBH₄(138mg；3.65mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用DCM稀釋、，並且傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中。將不可溶的物質藉由經celite^®過濾去除。將有機層分離，用水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至1% NH₄OH，10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集含有產物的該等級分並且蒸發至乾燥產出487mg(60%)的化合物145。藉由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm；流動相：70% CO₂，EtOH/iPrOH 50/50 v/v的30%混合物)分離化合物145的鏡像異構物。收集含有產物的該等級分並且蒸發至乾燥。將該等殘餘物由水/ACN(80/20；10mL)冷凍乾燥產出171mg(21%)的化合物154和178mg(22%)的化合物155。

藉由使用與用於製備化合物145所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。最相關的小偏差在‘化合物編號’列中指示。

化合物312(非鏡像異構物A(2種化合物(RR和SS)或(RS和SR)的混合物)和化合物313(非鏡像異構物B(2種化合物(RS和SR)或(RR和SS)的混合物)的製備：

反應混合物1：在45℃下，將3-甲基-1-(6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)-1-丁酮(1.5當量)、中間體11(100mg；0.285mmol)、Ti(OiPr)₄(1.6當量)在乙醇中的溶液(0.25mL)攪拌2小時。添加乙醇(3mL)和NaBH₄(2當量)。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。

反應混合物2：在45℃下，將3-甲基-1-(6-氧雜螺[4.5]癸-9-基)-1-丁酮(546mg；2.436mmol；2當量)、中間體11(400mg；1.22mmol)、Ti(OiPr)₄(580μL；1.95mmol)在乙醇(1mL)中的溶液攪拌2小時。添加乙醇(12mL)和NaBH₄(92mg；2.436mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。

收集兩種反應混合物，並且用EtOAc稀釋，傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中，並且通過Celite^®墊過濾。將有機層傾析，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至0.9% NH₄OH，9% MeOH，91% DCM)進行純化.收集希望的級分並蒸發至乾燥。

將殘餘物(280mg)藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：67%庚烷，33% EtOAc(含有10% NH₄OH的+5% MeOH))進一步分離。收集所希望的級分並蒸發至乾燥產出：

- 100mg(12%)的化合物312(第一次洗提；不足夠純)，將該化合物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至0.5% NH₄OH，5% MeOH，95% DCM)進一步純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將純級分由水/ACN(80/20；10mL)冷凍乾燥產出80mg(10%)的化合物312。

- 110mg(13%)的化合物313(第二次洗提；不足夠純)，將該化合物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至0.5% NH₄OH，5% MeOH，95% DCM)進一步純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將純級分由水/ACN(80/20；10mL)冷凍乾燥產出70mg(9%)的化合物313。

實例B34

化合物147的製備：

將中間體60a(216mg；0.4mmol)和TFA(1mL；13.067mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物用DCM稀釋，並且用10%的K₂CO₃水性溶液鹼化。將有機層傾析，用水洗滌，通過chromabond®過濾，並且蒸發至乾燥。將殘餘物(200mg)藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g；流動相：85% DCM，14% MeOH，1% NH₄OH)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物由水/ACN(80/20；10mL)冷凍-乾燥產出136mg的化合物147(77%)。

藉由使用與用於製備化合物147所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B35

化合物156

的製備

化合物193

化合物162

和化合物157：

將2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-丙酮(1.66g；10.63mmol)在THF(30mL)中的溶液添加至中間體11(2.33g；7.08mmol)和TFA(3.3mL；42.5mmol)在THF(45mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後分部分地添加NaBH(OAc)₃(4.5g；21.25mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌7天。在室溫下，將反應混合物攪拌3天。將溶液傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液，添加EtOAc。將該混合物用EtOAc進行萃取(3x)。將該等有機層合併，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，並且將溶劑蒸發。將殘餘物(3.9g；黃色油)藉由矽膠層析法(SiO₂；40g；洗提液：從97% DCM，3% MeOH，0.3% NH₄OH至90% DCM，10% MeOH，1% NH₄OH)進行純化。收集純級分並且將溶劑蒸發以給出666mg的淺棕色固體化合物156。

將化合物156藉由反相(YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流動相：梯度從50% NH₄HCO₃ 0.2%，50% ACN至0% NH₄HCO₃ 0.2%，100% ACN)進行純化。收集純級分，並且將溶劑蒸發以給出66mg的化合物157(無色油)和264mg的化合物156(8%；無色油)。

將50mg的化合物156用水-ACN冷凍-乾燥，以給出 47mg的化合物156(白色固體)。

將化合物157用水-ACN冷凍-乾燥，以給出53mg的化合物157(2%，白色固體)。

將化合物156(214mg)藉由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：75% CO₂，25% EtOH(0.3% iPrNH₂))進行純化。收集純級分，並且將溶劑蒸發以給出82mg的化合物193(無色油)和82mg的化合物162(無色油)。

將化合物193用水-ACN冷凍-乾燥，以給出72mg的化合物193(2%，白色固體)。

將化合物162用水-ACN冷凍-乾燥，以給出77mg的化合物162(2%，白色固體)。

藉由使用與用於製備化合物193所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B36

化合物161

的製備

化合物166：

和化合物167：

在密封管中，在N₂下，將1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(284mg；2.28mmol)和Ti(iPrO)₄(727μL；3.05mmol)添加至中間體11(500mg；1.52mmol)在THF(10mL)中的溶液裡。在50℃下將溶液攪拌2h。將反應混合物冷卻至5℃，並且逐滴添加iPrMgCl(3.8mL；7.61mmol)。允許該反應混合物緩慢升至室溫並攪拌過夜。將反應混合物傾倒進10%的K₂CO₃和EtOAc水性溶液中。將不可溶的物質通過Celite®墊過濾，然後將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾，並且將溶劑蒸發。將殘餘物(866mg，棕色油)藉由矽膠層析法(SiO₂；40g；洗提液：從96% DCM，4% MeOH，0.4% NH₄OH至93% DCM，7% MeOH，0.7% NH₄OH)進行純化。收集純級分並且將溶劑蒸發至乾燥。將殘餘物(496mg，黃色油)用乙醚重結晶。將沈澱物過濾，並且乾燥以給出324mg的化合物161(45%，白色固體)。

將270mg的化合物161藉由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流動相：70% CO₂，30% iPOH(0.3% iPrNH₂))進行純化。收集純級分，並且將溶劑蒸發以給出128mg的化合物166(18%，無色油)和131mg的化合物167(18%，無色油)。

將化合物166用水-ACN冷凍-乾燥，以給出110mg的化合物166(15%，白色固體)。

將化合物167用水-ACN冷凍-乾燥，以給出115mg的化合物167(16%，白色固體)。

藉由使用與用於製備化合物161所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。最相關的小偏差在產率列中指示。

實例B38

化合物170的製備：

中間體11b(198mg)和在THF(5mL)中的1-(3,5-二氟苯基)丙-2-酮)(86mg；0.51mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然後將NaBH(OAc)₃(161mg；0.76mmol)分部分地添加。將混合物在室溫下攪拌24h。將溶液傾倒進冷水中，用NaOH 3N的溶液鹼化，添加EtOAc。將該有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物(141mg)藉由矽膠層析法(不規則裸二氧化矽40g，流動相：0.1% NH₄OH，97% DCM，3% MeOH)進行純化。收集純級分並將溶劑蒸發。將殘餘物(50mg)用ACN/水20/80冷凍-乾燥以給出16mg的化合物170。

藉由使用與用於製備化合物170所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B39

化合物184的製備：

在50℃下，將中間體70a(250mg；0.73mmol)、異丁醛(200μL；2.19mmol)和AcOH(42μL；0.73mmol)在DCE(8mL)中的混合物攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫，並且添加NaBH(OAc)₃(464mg；2.19mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，傾倒進10%的K₂CO₃水性溶液中，並且用DCM萃取。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從100% DCM至10% MeOH(+10%NH₄OH)，90% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將鹽酸鹽進行製備：將殘餘物(110mg，38%)溶解於ACN中，並且添加在1,4-二

(2當量)中的HCl 4N。將溶液蒸發至乾燥，並且用ACN吸收若干次。將殘餘物由Et₂O結晶產出120mg的化合物184(HCl鹽)。

藉由使用與用於製備化合物184所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B40

化合物289

的製備

將中間體70a(100mg；0.29mmol)、對-甲苯甲醛(50μL；0.35mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液在室溫下攪拌3h。添加NaBH(OAc)₃(124mg；0.58mmol)，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。添加10%的K₂CO₃水性溶液和DCM。將有機層傾析，通過chromabond^®過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g；流動相：梯度從0% NH4OH，0% MeOH，100% DCM至0.5% NH₄OH，5% MeOH，95% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物由水/ACN(80/20；10mL)冷凍乾燥產出73mg(56%)的化合物289。

藉由使用與用於製備化合物289所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。最相關的小偏差在產率列中指示。

實例B41

化合物273

的製備

化合物200

和化合物222

將中間體71(546mg；1.01mmol)和TFA(1.5mL；19.6mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物蒸發至乾燥。將殘餘物用DCM和H₂O吸收，然後用水性NaOH 3N鹼化。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥產出400mg(90%)的化合物222。

將該等鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm；流動相：50% CO₂，50% EtOH(0.3% iPrNH₂))進行分離。收集純級分，並且蒸發至乾燥產出106mg(24%)的化合物273和130mg(29%)的化合物200。

使用相同的方法還可以由中間體71a來製備化合物273。使用相同的方法還可以由中間體71b來製備化合物200。使用與用於製備化合物273所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B42

化合物274

的製備

和化合物203

在N₂下，在室溫下，將1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(100mg；0.913mmol)和Ti(OEt)₄(0.25mL；1.233mmol)添加至中間體11(200mg；0.609mmol)在THF(3mL)中的溶液裡。將該溶液在室溫下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至5℃，並且逐滴添加在THF(1.5mL；3.045mmol)中的iPrMgCl 2M。在5℃下，將反應混合物攪拌30min，允許其在6小時內緩慢升至室溫，並且傾倒進K₂CO₃的冷水性溶液。添加DCM，並且將反應混合物通過Celite®墊過濾。將不可溶的物質用DCM洗滌若干次。將有機層傾析，經chromabond^®過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至0.8% NH₄OH，8% MeOH，92% DCM)進行純化。收集純級分，並且蒸發至乾燥產出195mg(69%)的外消旋化合物。將該等鏡像異構物藉由手性SFC(Lux纖維素-25μm 250*30mm；流動相：55% CO₂，45% MeOH(0.3% iPrNH₂))進行分離。將兩個級分由水/ACN(80/20；12mL)冷凍乾燥產出80mg(28%)的化合物274和82mg(29%)的化合物203。

實例B43

化合物197

的製備，化合物198

和化合物199

在N₂下，在室溫下，將1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(99mg；0.9mmol)和Ti(OEt)₄(0.25mL；1.2mmol)添加至中間體11(197mg；0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液裡，將該溶液在室溫下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃，並且逐滴添加CH₃MgBr(在Et₂O中3M；1mL；3mmol)。在0℃下將溶液攪拌30 min，並且允許其緩慢升至室溫持續6小時。將溶液傾倒進冷水和水性飽和NH₄Cl的混合物中，然後添加EtOAc。將混合物通過Celite^®墊過濾，並且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，24g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至0.5% NH₄OH，5% MeOH，95% DCM)進行純化。收集純級分，並且蒸發至乾燥產出130mg(50%)的化合物197。將該等鏡像異構物藉由手性SFC(Lux纖維素-45μm 250*21.2mm；流動相：60% CO₂，40% MeOH(+0.3% iPrNH₂))進行分離。收集純級分，蒸發並且由水/ACN(80/20)冷凍乾燥產出46mg(17%)的化合物198和45mg(17%)的化合物199。

使用與用於製備化合物274所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B44

化合物195

的製備

將一水合肼(34μL；0.86mmol)添加至中間體85(100mg；0.17mmol)在EtOH(4mL)中的溶液裡。在50℃下，將溶液加熱2h 30min。將反應混合物傾倒進冰水中並且用DCM萃取。將有機層分離，經MgSO₄乾燥，過濾，並且蒸發直到乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，12g；流動相：90% DCM，10% MeOH(+10% NH₄OH))進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物用Et₂O吸收，並且蒸發至乾燥產出35mg(45%)的化合物195。

實例B45

化合物287

的製備，化合物201

和化合物202

將中間體87(145mg；0.24mmol)和TFA(0.7mL；9.15mmol)在DCM(7mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物用DCM並且然後用H₂O稀釋，用水性NaOH 3N鹼化。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥產出100mg(83%)的化合物287。

將鏡像異構物藉由手性SFC(CHIRALPAK IC 5μm 250 x 20mm；流動相：50% CO₂，50% MeOH(+2% iPrNH₂))進行分離。收集含有每種鏡像異構物的級分，蒸發至乾燥並且藉由反相層析法(YMC-actus Triart-C18 10μm 30*150mm；流動相：梯度從75% NH₄HCO₃ 0.2%，25% ACN至35% NH₄HCO₃ 0.2%，65% ACN)進行純化。收集純級分，蒸發至乾燥並且由ACN/水(20/80)冷凍乾燥產出21mg(17%)的化合物201和23mg(19%)的化合物202。

實例B46

化合物224

的製備，化合物251

和化合物252

在N₂下，將中間體11b(1g)和5-乙醯基-1-甲基吡唑(168mg，1.35mmol)在THF(15mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然後，分部分地添加NaBH(OAc)₃(718mg；3.4mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌72h，傾倒進冷水中，用K₂CO₃粉末鹼化，並且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，12g；流動相：梯度從100% DCM，0% MeOH至95% DCM，5% MeOH，0.3% NH₄OH)進行純化。收集該等級分並且蒸發至乾燥。將殘餘物(300mg)藉由反相層析法(YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm；流動相：梯度從65% NH₄HCO₃ 0.2%水性溶液，35% ACN至25% NH₄HCO₃ 0.2%水性溶液，75% ACN)純化第二次。收集純級分，蒸發至乾燥產出104mg的化合物224。

將化合物224經受手性SFC分離((固定相：ChiralcelOD-H 5μm 250 x 21.2mm，流動相：70% CO2，30% EtOH(0.3% iPrNH₂))。

將含有產物的該等級分混合，濃縮並且冷凍-乾燥(ACN/水：80/20)以提供48mg的化合物251和46mg的化合物252。

使用與用於製備化合物224所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B47

化合物234

的製備

在室溫下，將中間體88(130mg；0.225mmol)和在1,4-二

(0.7mL；2.8mmol)中的HCl 4M在MeOH(7mL)中的混合物攪拌24小時。在5℃下將溶液冷卻並且添加Et₂O。將沈澱物過濾，並且乾燥產出111mg的化合物234(HCl鹽)。

實例B48

化合物270

的製備

和化合物271

在60℃下，將中間體11(300mg；0.854mmol)和(R)-氧化苯乙烯(293μL；2.563mmol)在EtOH(6mL)中的混合物攪拌4小時。將反應混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，12g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至1% NH₄OH，10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集含有產物的該等級分，並且蒸發至乾燥產出157mg的中間體殘餘物，將該殘餘物藉由反相層析法(YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm；流動相：梯度從60% NH₄HCO₃ 0.2%水性溶液，40% ACN至40% NH₄HCO₃ 0.2%水性溶液，60% ACN)進行純化。收集含有產物的該等級分，蒸發至乾燥並且由水/ACN(80/20；10mL)冷凍乾燥產出58mg(15%)的化合物270和62mg(16%)的化合物271。

實例B50

化合物105

的製備

將TFA(2.5mL)添加至中間體93(500mg；0.95mmol)在DCM(25mL)中的溶液裡，並且將該反應混合物攪拌18小時。該反應混合物傾倒進10% K₂CO₃水性溶液中並用DCM萃取。將有機層分離，經Chromabond^®過濾，並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g；流動相：0.7% NH₄OH，7% MeOH，93% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物由二異丙基乙醚結晶，並且乾燥產出120mg(29%)的化合物105。

使用與用於製備化合物105所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B51

化合物89

的製備

將在1,4-二

(0.708mL；2.833mmol)中的HCl 4 N添加至中間體101(150mg；0.283mmol)在ACN(7.5mL)中的溶液裡，並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。該反應混合物傾倒進10% K₂CO₃水性溶液中並用DCM萃取。將有機層傾析，經chromabond^®過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，12g；流動相：梯度從0% MeOH，100% DCM至15% MeOH，85% DCM)進行純化。收集純級分並蒸發至乾燥。將殘餘物用Et₂O吸收若干次產出30mg(25%)的化合物89。

使用與用於製備化合物89所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B56

化合物317的製備：

在90℃下，將中間體11(266mg，0.812mmol)、中間體110(377mg，1.62mmol)和K₂CO₃在ACN(8mL)中攪拌過夜。將該混合物傾倒進水中，然後用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(固定相：不規則SiOH 15μm至40μm 40g，流動相：DCM/MeOH：梯度從100/0至92/8)進行純化。將殘餘物藉由矽膠層析法藉由反相(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30*150mm，流動相：0.2% NH₄HCO₃/ACN：梯度從60/40至0/100)進行純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥。將所得殘餘物溶解於ACN中，並且添加2當量的在二

中的4N HCl溶液。將混合物濃縮並且然後用乙腈/水20/80冷凍-乾燥產出0.091g的化合物317(HCl鹽)。

實例B57

化合物320

的製備

向中間體11b(200mg)在乙醇(5mL)的溶液中添加1-(3-甲氧基苯基)丙-2-酮(200mg，1.218mmol)、PtO₂(20mg)和AcOH(2滴)。在H₂下，在60℃下攪拌過夜後，將反應混合物濃縮以給出殘餘物，將該殘餘物藉由製備型HPLC(柱：SunFire 19*250mm 10um，流動相A：0.1% TFA/H₂O，B：ACN)進行純化以給出35mg(12%)呈黃色固體的化合物320。

使用與用於製備化合物320所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

實例B57

化合物61與中間體68、68a和68b一起合成。參見針對中間體68、68a和68b的合成方案。

轉化

轉化C1

化合物196

的製備

將化合物273(106mg；0.24mmol)、水性甲醛37% w/w(110μL；1.48mmol)和MgSO₄(580mg；4.83mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。添加NaBH(OAc)₃(614mg；2.9mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將溶液傾倒進冰水中，用K₂CO₃鹼化，並且用DCM萃取(x2)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，10g，流動相：梯度從100% DCM，0% MeOH，0% NH₄OH至90% DCM，10% MeOH，0.5% NH₄OH)進行純化。收集純級分，蒸發至乾燥並且將殘餘物由ACN/水(20/80)冷凍乾燥產出70mg(64%)的化合物196。

使用與用於製備化合物196所述的類似方法，由各自的起始材料開始，製備下表中的化合物。

轉化C2

化合物216

的製備

將化合物200(110mg；0.25mmol)和水性甲醛37% w/w(19μL；0.25mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時。添加NaBH₄(19mg；0.5mmol)，並且將反應混合物在室溫下攪拌15小時，傾倒進冰水中，用K₂CO₃鹼化，並且用DCM萃取(x2)。將有機層用鹽水洗滌，然後經MgSO₄乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH 300g；流動相：梯度從0.1% NH₄OH，5% MeOH，95% DCM至1% NH₄OH，10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集純級分，蒸發至乾燥，並且由ACN/水20/80冷凍-乾燥產出15mg(13%)的化合物216。

轉化C3

化合物303

的製備

在N₂下，在10℃下，將溴乙基(45μL；0.6mmol)添加至化合物222(150mg；0.34mmol)和DIPEA(207μL；1.2mmol)在THF(3mL)中的溶液裡。將溶液在室溫下攪拌過夜，然後傾倒進冷水中。將產物用EtOAc萃取。將有機層經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物(164mg)藉由矽膠層析(固定相：不規則裸二氧化矽12g，流動相：梯度從100% DCM，0% MeOH(+10% NH₄OH)至90% DCM，10% MeOH(+10% NH₄OH))進行純化。將含有產物的該等級分混合並且濃縮以提供77mg的中間體級分，將該中間體級分藉由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流動相：梯度從65% NH₄HCO₃ 0.2%，35% ACN至25% NH₄HCO₃ 0.2%，75% ACN)進一步純化。將含有產物的該等級分混合並且濃縮以提供40mg的殘餘物，將其殘餘物用乙腈/水20/80冷凍-乾燥，以給出34mg(21%)呈白色粉末的化合物303。

轉化C4

化合物316

的製備

將化合物315(114mg；0.237mmol)、甲醛(37%，在水中)(106μL；1.42mmol)和MgSO₄(568mg)在DCM(5mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。然後，添加NaBH(OAc)₃(602mg；2.84mmol)並且將混合物在室溫下攪拌過夜.將反應混合物用DCM稀釋，並且用10%的K₂CO₃水性溶液鹼化。將有機層傾析，經MgSO₄乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠層析法(不規則SiOH，12g；流動相：梯度從0% NH₄OH，0% MeOH，100% DCM至1% NH₄OH，10% MeOH，90% DCM)進行純化。收集含有產物的該等級分，蒸發至乾燥並且由水/ACN(80/20；10mL)冷凍燥產出110mg(94%)的化合物316。

分析部分

LCMS(液相層析/質譜)

通用程序

使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下方法表)。

將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀 (MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。

藉由其實驗保留時間(R_t)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]⁺(質子化的分子)和/或[M-H]^-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定加合物類型(即[M+NH₄]⁺、[M+HCOO]^-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。

在下文中，“SQD”意思係單四極檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合體，“HSS”高強度二氧化矽，“DAD”二極體陣列檢測器。所有其他使用的縮寫詞如前文的定義。

SFCMS-方法

用於SFC-MS方法的通用程序

使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO₂)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱烘箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒別化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。

在相同的SFCMS條件下，針對化合物188、189、190和191還測量了SFC-MS。結果顯示於表2c中。(異構物洗提順序‘A’在‘B’之前，‘B’在‘C’之前，‘C’在‘D’之前)

旋光度(OR)

旋光度用偏振計341 Perkin Elmer進行測量。使偏振光通過樣品，路徑長度為1分米並且樣品濃度為0.2至0.4克/100毫升。將2mg至4mg的小瓶中的產物稱重，然後用1ml至1.2ml的光譜溶劑(例如DMF)溶解。將電池填充溶液，並在20℃的溫度下放入偏光計。以0.004°的精度讀出OR。

濃度的計算：重量以克x 100/體積(以ml計)

比旋光度(OR)：[α]_d ²⁰：(旋光讀數x 100)/(1.000dm x濃度)。

^d係鈉D線(589奈米)。

NMR

使用以下儀器進行NMR試驗：Bruker Avance 500光譜儀(配備有具有z梯度的Bruker 5mm BBFO探頭)並且針對質子在500MHz下工作，並且針對碳在125MHz下工作，或使用Bruker Avance DRX 400光譜儀，使用內部氘鎖並配備有具有z梯度的反向雙重共振(¹H、¹³C、SEI)探頭，並且針對質子在400MHz下工作，並且針對碳在100MHz下工作。化學位移(δ)以百萬分率(ppm)報告。J值以Hz表示。可替代地，一些NMR試驗使用以下儀器進行：在環境溫度下(298.6K)使用Bruker Avance III 400光譜儀，使用內部氘鎖，並且配備有具有z梯度的5mm PABBO BB-探頭，並且針對質子在400MHz下工作，並且針對碳在100MHz下工作。化學位移(δ)以百萬分率(ppm)報告。J值以Hz表示。

化合物13：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.42(s,1H),7.38(s,1H),3.95(br s,2H),3.83(br t,J=6.6Hz,2H),3.63(q,J=10.1Hz,2H),3.27(br s,4H),2.32(d,J=6.8Hz,2H),2.28-2.18(m,2H),1.69-1.57(m,1H),0.90(d,J=6.6Hz,6H)

化合物20b：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.64(br s,1H)8.49(s,1H)7.77(s,1H)7.67(br d,J=3.8Hz,2H)7.35-7.51(m,3H)4.32-4.48(m,2H)4.03-4.18(m,2H)3.91(br s,4H)3.17-3.61(m,4H)2.00-2.32(m,4H)

化合物82：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.35(s,1H)7.39(s,1H)4.28-4.77(m,6H)4.01-4.19(m,4H)3.62(br t,J=7.9Hz,1H)2.88(dd,J=9.9,6.8Hz,1H)2.45(br dd,J=9.9,7.7Hz,1H)2.00-2.21(m,2H)1.17-1.28(m,1H)0.95(d,J=6.3Hz,3H)

化合物84：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.33(s,1H)7.72(s,1H)7.22(dd,J=8.4,5.8Hz,2H)7.09(t,J=9.0Hz,2H)4.08(q,J=11.0Hz,2H)3.66-3.96(m,4H)3.17(s,4H)2.65-2.73(m,1H)2.38-2.45(m,1H)2.27(dd,J=12.9,8.5Hz,1H)2.14(br s,2H)0.72(d,J=6.3Hz,3H)

化合物193：¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.32(s,1H)7.70(s,1H)4.07(q,J=11.1Hz,2H)3.65-3.91(m,6H)3.07-3.30(m,6H)2.14(br s,2H)1.85(br s,1H)1.70-1.82(m,1H)1.63(br s,1H)1.28-1.52(m,4H)0.88(dd,J=9.6,7.1Hz,6H)

化合物196：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.32(s,1H)7.70(s,1H)4.07(q,J=10.9Hz,2H)3.52-3.97(m,4H)3.34-3.43(m,2H)3.02-3.22(m,4H)2.72(dd,J=8.5,6.3Hz,1H)2.58(dd,J=8.8,6.6Hz,1H)2.51-2.53(m,1H)2.28-2.35(m,1H)2.19(dd,J=9.5,2.2Hz,1H)2.12(s,4H)1.58(td,J=7.1,2.2Hz,1H)0.79(dd,J=14.8,6.9Hz,6H)

化合物273：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.32(s,1H)7.67(s,1H)4.03(q,J=11.0Hz,2H)3.87(s,2H)3.79(t,J=6.9Hz,2H)3.61(br t,J=7.6Hz,1H)3.46(br t,J=7.9Hz,1H)3.12-3.34(m,7H)2.66-2.77(m,1H)2.28(dd,J=9.1,2.2Hz,1H)2.15(t,J=6.9Hz,2H)1.62(td,J=6.9,2.2Hz,1H)0.82(dd,J=14.2,6.9Hz,6H)

化合物274：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.31(s,1H)7.69(s,1H)7.45(s,1H)7.20(s,1H)4.07(q,J=10.9Hz,2H)3.58-3.93(m,7H)2.97-3.08(m,4H)2.52-2.55(m,1H)2.12(br s,2H)1.7(td,J=6.6,4.4Hz,1H)0.70(dd,J=12.6,6.6Hz,6H)

化合物320：1HNMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.37(s,1H),7.63(s,1H),7.28(t,J=8.8Hz,1H),6.87-6.86(m,3H),4.30-4.18(m,5H),4.08-3.93(m,3H),3.91-3.88(m,2H),3.88-3.85(s,3H),3.72-3.70(m,1H),3.06(dd,J=5.2Hz,J=13.6Hz,1H),2.64(dd,J=9.2Hz,J=13.6Hz,1H),2.47-2.385(m,2H),1.19-1.18(d,J=6.8Hz 3H)

化合物321：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.38(d,J=5.2Hz 1H),7.65(s,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),3.75-4.33(m,11H),3.74(s,3H),3.61(s,1H),2.93(dd,J=3.6Hz,12.8Hz,1H),2.27-2.36(m,2H,),1.03(d,J=5.6Hz,3H)。

化合物322：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.40(s,1H),7.66(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.22-1.13(m,2H),4.37-4.26(m,5H),4.13(s,1H),4.01(s,2H),3.91(q,J=10.4Hz,2H),3.74-3.69(m,1H),2.98(dd,J=3.6Hz,13.2Hz 1H),2.68(dd,J=9.6Hz,13.2Hz 1H),2.47(s,2H),1.20(d,J=6.4Hz 3H)。

化合物323：¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.64(s,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),6.78(d,J=8.4Hz,2H),3.86-7.27(m,10H),3.60-6.62(m,1H),2.96(dd,J=4.8Hz,14.0Hz,1H),2.60(dd,J=4.8Hz,14.0Hz1H),2.37-2.46(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)。

化合物324：1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.36(s,1H),7.62(s,1H),7.19-7.15 (m,4H),4.28-4.16(m,5H),4.14-3.98(m,4H),3.93-3.87(m,2H),3.66-3.64(m,1H),3.04(dd,J=4.8Hz,J=13.6Hz,1H),2.63(dd,J=9.2Hz,J=13.6Hz 1H),2.46-2.32(m,5H),1.18(d,J=6.4Hz,3H)。

藥理學部分

1)Menin/MLL螢光偏振測定

向非表面結合，黑色384孔微量滴定板上添加在DMSO中的50nL 160X測試化合物和在測定緩衝液(40mM Tris．HCl，pH 7.5，50mM NaCl，1mM DTT和0.001%吐溫20)中的4μL 2X menin。在環境溫度下，將測試化合物和menin孵育10min之後，添加在測定緩衝液中的4μL 2X FITC-MBM1肽(FITC-β-丙胺酸-SARWRFPARPGT-NH₂)，在1000rpm將微量滴定板離心1min，並且將測定混合物在環境溫度下孵育15min。在環境溫度下，藉由用BMG Pherastar平板讀數儀(ex. 485nm/em. 520nm)測量FITC標記的螢光偏振(FP)來確定在測定混合物中存在的menin．FITC-MBM1複合物的相對量。在結合測定中試劑的終濃度係在測定緩衝液中100nM menin、5nM FITC-MBM1肽和0.625% DMSO。使用11個點，三倍連續稀釋方案，在31μM處開始進行測試化合物的劑量-反應滴定。

根據以下公式1藉由首先計算在每個化合物濃度處的%抑制來確定化合物效能：%抑制=((HC-LC)-(FP^化合物-LC))/(HC-LC))*100(公式1)

其中化合物的飽和濃度存在或缺失的情況下測定的LC和HC係FP值，該化合物與FITC-MBM1競爭對menin結合，並且在測試化合物的存在下用FP^化合物測定FP值。HC和LC FP值表示至少16個重複/平板的平均值。對於每種測試化合物，對比測試化合物濃度的對數繪製%抑制值，並且IC ₅₀值來源於將該等數據根據公式2擬合： %抑制=底部+(頂部-底部)/(1+10^((logIC ₅₀-log[cmpd])*h))(公式2)

其中底部和頂部分別是劑量-反應曲線的較低和較高的漸近線，IC ₅₀係產生50%信號抑制的化合物濃度，並且h係希爾係數(Hill coefficient)。

2)增殖測定

在人類白血病細胞系中評價menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制劑測試化合物的抗增殖效應。細胞系MV-4-11和MOLM14分別帶有MLL易位並且表現MLL融合蛋白MLL-AF4和MLL-AF9，以及來自第二個等位基因的野生型蛋白質。因此，MLL重排的細胞系MV-4-11和MOLM14展示幹細胞樣HOXA/MEIS1基因表現標記。將K562和KG1用作含有兩種MLL野生型等位基因的對照細胞系，以便於排除顯示一般細胞毒性效應的化合物。

將MV-4-11和MOLM14在補充有10%胎牛血清(HyClone)、2mM L-穀胺醯胺(西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich))和50μg/ml慶大黴素(Gibco)的RPMI-1640(西格瑪奧德里奇公司)中進行培養。將K562在補充有20%胎牛血清(HyClone)、2mM L-穀胺醯胺(西格瑪奧德里奇公司)和50μg/ml慶大黴素(浠思生物測定技術有限公司(Gibco))的RPMI-1640(西格瑪奧德里奇公司)中繁殖。將KG1在補充有20%胎牛血清(HyClone)、2mM L-穀胺醯胺(西格瑪奧德里奇公司)和50μg/ml慶大黴素(浠思生物測定技術有限公司(Gibco))的Iscove’s MDM(浠思生物測定技術有限公司(Gibco))中進行培養。在培養過程中將細胞保持在0.3至250萬細胞/ml，並且傳代數不超過25。

為了評價抗增殖效應，將1,500MV-4-11、300MOLM14、750K562或1,300KG1細胞以200μl介質/孔接種在96孔圓底，超低附接板中(Costar，目錄編號7007)。基於生長曲線選擇細胞接種數，以確保貫穿實驗中的線性增長。在不同的濃度下添加測試化合物，並且將DMSO含量標準化至0.3%。在37℃和5% CO₂下將細胞孵育8d。藉由活細胞成像(IncuCyteZOOM，Essenbio，4x物鏡)即時監測球形樣生長，持續8d每四小時獲取一次圖像。使用整合的分析工具確定作為球形尺寸度量的融合度(%)。

為了確定測試化合物隨時間的累積效應，計算在融合度對時間的圖的曲線下面積(AUC)。在試驗的開始(t=0)將融合度用作用於AUC計算的基線。

根據以下方法計算絕對IC₅₀值：%對照=(AUC樣品/AUC對照)*100

AUC對照=對照值的平均AUC(不含有化合物/DMSO的細胞作為載體對照)

使用最小二乘法(普通)擬合方法將非線性曲線擬合應用於%對照對比化合物濃度的圖。基於此，計算絕對IC₅₀值(相對於載體對照物，引起相對於載體對照50%的抗增殖效應的測試化合物的一半最大抑制濃度)。

3)Menin/MLL均相時間分辨螢光(HTRF)測定

向未經處理的，白色384-孔微量滴定板中添加在DMSO中的40nL 200X測試化合物和在在測定緩衝液(40mM Tris．HCl．pH 7.5，50mM NaCl，1mM DTT和0.05% Pluronic F-127)中的4μL 2X鋱螯合標記的menin(見下文用於製備)。在環境溫度下，將測試化合物和鋱螯合標記的menin孵育5min之後，添加在測定緩衝液中的4μL 2X FITC-MBM1肽(FITC-β-丙胺酸-SARWRFPARPGT-NH₂)，在1000rpm下將微量滴定板離心1min，並且將測定混合物在環境溫度下孵育15min。在環境溫度下，使用BMG Pherastar平板讀數儀(ex. 337nm/鋱em. 490nm/FITC em. 520nm)，藉由測量鋱/FITC供體/受體螢光對的均相時間分辨螢光(HTRF)來確定存在於測定混合物中的menin．FITC-MBM1複合物的相對量。將螢光共振能量轉移(HTRF值)度表示為FITC的螢光發射強度和鋱螢光(F ^em 520nm/F ^em 490nm)的比率。在結合測定中試劑的終濃度係在測定緩衝液中100pM鋱螯合標記的menin、75nM FITC-MBM1肽和0.5% DMSO。使用11個點，三倍連續稀釋方案，在31μM處開始進行測試化合物的劑量-反應滴定。

根據以下公式1藉由首先計算在每個化合物濃度處的%抑制來確定化合物效能：%抑制=((HC-LC)-(HTRF^化合物-LC))/(HC-LC))*100(公式1)

其中化合物的飽和濃度存在或缺失的情況下測定的LC和HC係HTRF值，該化合物與FITC-MBM1競爭對menin結合，並且在測試化合物的存在下用HTRF^化合物測定HTRF值。HC和LC HTRF值表示至少16個重複/平板的平均值。對於每種測試化合物，對比測試化合物濃度的對數繪製%抑制值，並且IC ₅₀值來源於將該等數據根據公式2擬合：%抑制=底部+(頂部-底部)/(1+10^((logIC ₅₀-log[cmpd])*h))(公式2)

其中底部和頂部分別是劑量-反應曲線的較低和較高的漸近線，IC ₅₀係產生50%信號抑制的化合物濃度，並且h係希爾係數。

Menin的鋱穴狀化合物標記的製備：將Menin(a.a.1-610-6xhis標籤)用鋱穴狀化合物標記如下。將2mg Menin的緩衝液交換為1x磷酸鹽緩衝鹽水。在室溫下，將16uM Menin用4倍莫耳過量的NHS-鋱穴狀化合物(浠思生物測定技術有限公司(Cisbio Bioassays)，貝德福德，麻塞諸塞州)孵育2小時。將經標記的蛋白質藉由經Superdex 200 Increase 10/300 GL柱，以0.75ml/min。運行反應從游離標記中純化澄清。收集峰級分，等分並且在-80℃下冷凍。

MENIN蛋白質序列(SEQ ID NO：1)：

<110> 比利時商健生藥品公司

<120> MENIN-MLL相互作用之螺二環抑制劑

<130> JAB6091

<150> EP16192431.1

<151> 2016-10-05

<150> US62/394295

<151> 2016-09-14

<160> 1

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 616

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 具His標記之MENIN蛋白質序列

<400> 1

Claims

一種具有式(I)之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，
其中R¹選自由以下各項組成之群組：CH₃、CH₂F、CHF₂、和CF₃；R²選自由以下各項組成之群組：氫和CH₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，前提係它係N-連接至噻吩并嘧啶基雜環；並且--L²-R³選自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)，或(g)，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>SO₂、>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中(i)當L²連接至L¹的碳原子時，那麼R^4a和R⁵各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；(ii)當L²連接至L¹的氮原子時，那麼R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或R^4a和R^4b連同它們所附接的碳原子一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、和-C(=O)NR^10aR^10b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4cR^4d和-CHR^4cCHR^5a-，其中R^4c、R^4d、和R^5a各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³係
；其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-OH或-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；以及-OC_1-6烷基；或(c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_3-6烷基；Ar；Het¹；Het²；7員至10員飽和螺碳二環系統；-CH₂-Ar；-CH₂-Het¹；-CH₂-Het²；以及-CH₂-(7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或(e)--L²-R³係-O-CHR⁵-R³，當L²連接至L¹的碳原子時，其中R⁵選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^13aR^13b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-OR¹⁴、和-NR^15aR^15b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^13a、R^13b、R¹⁴、R^15a和R^15b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^16aR^16b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁷和-NR^16aR^16b；其中R^16a、R^16b和R¹⁷各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-4烷基；-CN；Ar；Het¹；Het²；和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(f)--L²-R³係
，其中R¹⁸選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被氟或-CN取代基取代的C_1-4烷基；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁹和-NR^20aR^20b；其中R¹⁹、R^20a和R^20b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN和-C(=O)NR^21aR^21b；被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²²和-NR^21aR^21b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^21a、R^21b和R²²各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R^18a選自由以下各項組成之群組：氫、氟和C_1-4烷基；R^18b選自由以下各項組成之群組：氟、-OC_1-4烷基和視情況被1、2或3個氟取代基取代的C_1-4烷基；或 R^18a和R^18b與相同的碳原子結合並且一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；或(g)--L²-R³係
或
；並且其中Ar係苯基或萘基，其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、和異
唑基；或選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并
唑基、異苯并
唑基、苯并異
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲
基(indolizinyl)、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡
基、咪唑并嗒
基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的非芳香族雜環基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；其中R²⁴、R^25a、R^25b、R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^28aR^28b；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²⁹和-NR^28aR^28b；其中R^28a、R^28b和R²⁹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其前提係以下化合物，及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物被排除在外：
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>SO₂、>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中(i)當L²連接至L¹的碳原子時，那麼R^4a和R⁵各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；(ii)當L²連接至L¹的氮原子時，那麼R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或>CR^4aR^4b形成>C_3-5環烷烴二基或含有氧原子的>C-連接的4員至6員雜環二基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、和-C(=O)NR^10aR^10b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4cR^4d和-CHR^4cCHR^5a-，其中 R^4c、R^4d、和R^5a各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³係
；其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-OH或-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；或(c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar，Het¹；-CH₂-Ar、-CH₂-Het¹、和-CH₂-(7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或 (e)--L²-R³選自由以下各項組成之群組：
，其中R¹⁸係氫；或(f)--L²-R³係
或
；並且其中Ar係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素，-CN，和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、和異
唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且 Het²係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基的非芳香族雜環基；其中R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R¹係CF₃；(a)L²係>CR^4aR^4b；其中R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；其中R^7a和R^7b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²係>CR^4cR^4d，其中R^4c和R^4d各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³係
；其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；或(c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、-CH₂-Ar、-CH₂-Het¹、和-CH₂-(7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或 (e)--L²-R³選自由以下各項組成之群組：
，其中R¹⁸係氫；或 (f)--L²-R³係
或
；並且其中Ar係視情況被鹵素取代基取代的苯基；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、和4-或5-噻唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基的非芳香族雜環基；其中R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R¹係CF₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)
其中a表示連接至噻吩并嘧啶基雜環的位置；(a)L²係>CH₂；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；並且其中Ar係視情況被鹵素取代基取代的苯基；並且Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、和4-或5-噻唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個或兩個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R¹係CF₃；R²係氫；L¹表示含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)
其中a表示連接至噻吩并嘧啶基雜環的位置；(a)L²係>CH₂；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；並且其中Ar係視情況被鹵素取代基取代的苯基；並且Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、吡咯基、吡唑基、和咪唑基；或二環雜芳基，該二環雜芳基選自咪唑并吡啶基，特別是咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自可以視情況被一個或兩個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素和C_1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R¹係CF₃；R²選自由以下各項組成之群組：氫和CH₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，前提係它係N-連接至噻吩并嘧啶基雜環；並且--L²-R³選自(a)、(b)、(c)、(d)、(f)或(g)，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4aR^4b和-CHR^4aCHR⁵-；其中L²連接至L¹的氮原子；R^4a選自由以下各項組成之群組：氫；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：-OR⁸、和-NR^9aR^9b；和含有至少一個氮原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；和C_1-4烷基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或R^4a和R^4b連同它們所附接的碳原子一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；和C_1-4烷基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²係>CR^4cR^4d，其中R^4c和R^4d係氫；並且R³係
；其中R^12a、R^12b、和R^12c係C_1-6烷基1；或(c)--L²-R³係視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³係-CH₂-Ar；或(f)--L²-R³係
，其中R¹⁸選自由以下各項組成之群組：氫；和C_1-4烷基；R^18a選自由以下各項組成之群組：氫、和氟；R^18b選自由以下各項組成之群組：氟、-OC_1-4烷基和視情況被1、2或3個氟取代基取代的C_1-4烷基；或R^18a和R^18b與相同的碳原子結合並且一起形成C_3-5環烷基；或(g)--L²-R³係
；並且其中 Ar係可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-OR²⁴、和視情況被-OR²⁶取代的C_1-4烷基；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、異噻唑基、和異
唑基；或選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：吲哚基、咪唑并吡啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：-CN、-OR²⁶、和-NR^27aR^27b；並且Het²係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的非芳香族雜環基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、和視情況被-OR²⁶取代的C_1-4烷基；其中R²⁴、R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和被-NR^28aR^28b取代的C_2-4烷基；其中R^28a和R^28b係氫。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中R¹選自由以下各項組成之群組：CH₃、CH₂F、CHF₂、和CF₃；R²選自由以下各項組成之群組：氫和CH₃；L¹表示含有一個或兩個N原子的7員至10員飽和螺雜二環系統，前提係它係N-連接至噻吩并嘧啶基雜環；並且--L²-R³選自(a)、(b)、(d)、(e)，或(f)，其中(a)L²選自由以下各項組成之群組：>SO₂、>CR^4aR^4b、和-CHR^4aCHR⁵-；其中(i)當L²連接至L¹的碳原子時，那麼R^4a和R⁵各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、 -CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；(ii)當L²連接至L¹的氮原子時，那麼R^4a選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R⁵選自由以下各項組成之群組：氫；-OR⁶；-NR^7aR^7b；-C(=O)NR^7aR^7b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR⁸、和-NR^9aR^9b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；R^4b選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；或R^4a和R^4b連同它們所附接的碳原子一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；其中R⁶、R^7a、R^7b、R⁸、R^9a和R^9b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、和-C(=O)NR^10aR^10b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹¹和-NR^10aR^10b；其中R^10a、R^10b和R¹¹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：Ar、Het¹、Het²、和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(b)L²選自由以下各項組成之群組：>CR^4cR^4d和-CHR^4cCHR^5a-，其中R^4c、R^4d、和R^5a各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R³係
；其中R^12a、R^12b、和R^12c各自獨立地選自由以下各項組成之群組：視情況被-OH或-NH₂取代基取代的C_1-6烷基；以及 -OC_1-6烷基；或(d)L²係O，並且R³選自由以下各項組成之群組：視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_3-6烷基；Ar；Het¹；Het²；7員至10員飽和螺碳二環系統；-CH₂-Ar；-CH₂-Het¹；-CH₂-Het²；以及-CH₂-(7員至10員飽和螺碳二環系統)；當L²連接至L¹的碳原子時；或(e)--L²-R³係-O-CHR⁵-R³，當L²連接至L¹的碳原子時，其中R⁵選自由以下各項組成之群組：-C(=O)NR^13aR^13b；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-OR¹⁴、和-NR^15aR^15b；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^13a、R^13b、R¹⁴、R^15a和R^15b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^16aR^16b；以及被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁷和-NR^16aR^16b；其中R^16a、R^16b和R¹⁷各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；並且R³選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被一個、兩個或三個氟取代基取代的C_1-4烷基；-CN；Ar；Het¹；Het²；和7員至10員飽和螺碳二環系統；或(f)--L²-R³係
，其中R¹⁸選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被氟或-CN取代基取代的C_1-4烷基；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR¹⁹和-NR^20aR^20b；其中R¹⁹、R^20a和R^20b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN和-C(=O)NR^21aR^21b；被選自下組的取代基取代的C_2-4 烷基，該組由以下各項組成：-OR²²和NR^21aR^21b；以及含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基；其中R^21a、R^21b和R²²各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C_1-4烷基；並且R^18a選自由以下各項組成之群組：氫、氟和C_1-4烷基；R^18b選自由以下各項組成之群組：氟、-OC_1-4烷基和視情況被1、2或3個氟取代基取代的C_1-4烷基；或R^18a和R^18b與相同的碳原子結合並且一起形成C_3-5環烷基或含有氧原子的C-連接的4員至6員雜環基；並且其中Ar係苯基或萘基，其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、4-或5-噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、和異
唑基；或選自下組的二環雜芳基，該組由以下各項組成：咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并
唑基、異苯并
唑基、苯并異
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲
基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡
基、咪唑并嗒
基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係視情況被一個、兩個或三個取代基取代的非芳香族雜環基，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；其中R²⁴、R^25a、R^25b、R²⁶、R^27a、和R^27b各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟和-C(=O)NR^28aR^28b；和被選自下組的取代基取代的C_2-4烷基，該組由以下各項組成：-OR²⁹和-NR^28aR^28b；其中R^28a、R^28b和R²⁹各自獨立地選自由以下各項組成之群組：氫；C_1-4烷基；和含有至少一個氮、氧或硫原子的C-連接的4員至7員非芳香族雜環基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中--L²-R³係(a)；R³係Het¹或Het²；Het¹係選自下組的單環雜芳基，該組由以下各項組成：吡啶基、4-、5-或6-嘧啶基、吡
基、嗒
基、吡咯基、吡唑基、和咪唑基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b；並且Het²係選自下組的非芳香族雜環基，該組由以下各項組成：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、和哌啶基；其各自可以視情況被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下各項組成之群組：鹵素、-CN、-OR²⁴、-NR^25aR^25b、和視情況被選自下組的取代基取代的C_1-4烷基，該組由以下各項組成：氟、-CN、-OR²⁶、-NR^27aR^27b、和-C(=O)NR^27aR^27b。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中L¹表示含有一個或兩個N原子的N-連接的7員至10員飽和螺雜二環系統，該N原子選自由以下各項組成之群組：(a)、(b)、(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、和(i)
其中a表示連接至噻吩并嘧啶基雜環的位置。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1到9項中任一項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
一種用於製備如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物之方法，該方法包括：將藥學上可接受的載體與治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物混合。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其用作藥物。
如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其用作藥物。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其用於預防或治療癌症、骨髓增生異常綜合症(MDS)和糖尿病。
如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其用於預防或治療癌症、骨髓增生異常綜合症(MDS)和糖尿病。
如申請專利範圍第14項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中該癌症選自白血病，骨髓瘤或實體瘤癌症。
如申請專利範圍第16項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中該實體瘤癌症係前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、黑色素瘤或膠質母細胞瘤。
如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中該癌症選自白血病，骨髓瘤或實體瘤癌症。
如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物，其中該實體瘤癌症係前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、黑色素瘤或膠質母細胞瘤。
如申請專利範圍第16項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中該白血病選自以下各項：急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-陽性白血病，以及展示HOX/MEIS1基因表現標記的白血病。
如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物，其中該白血病選自以下各項：急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-陽性白血病，以及展示HOX/MEIS1基因表現標記的白血病。
一種如申請專利範圍1至9項中任一項所述之化合物或其互變異構物或立體異構形式或其藥學上可接受的鹽或水合物或申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物之用途，其用於製備治療或預防選自癌症、骨髓增生異常綜合症(MDS)和糖尿病的病症之醫藥品。
如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該病症係癌症。
如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該癌症選自白血病，骨髓瘤或實體瘤癌症。
如申請專利範圍第24項所述之用途，其中該實體瘤癌症係前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌、肝癌、黑色素瘤或膠質母細胞瘤。
如申請專利範圍第24項所述之用途，其中該白血病選自以下各項：急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、T細胞前淋巴細胞白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-陽性白血病，以及展示HOX/MEIS1基因表現標記的白血病。