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TWI732431B - 多形體 - Google Patents

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TWI732431B
TWI732431B TW109101941A TW109101941A TWI732431B TW I732431 B TWI732431 B TW I732431B TW 109101941 A TW109101941 A TW 109101941A TW 109101941 A TW109101941 A TW 109101941A TW I732431 B TWI732431 B TW I732431B
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pyrrolo
difluoromethyl
pyrimidin
fluoro
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布萊恩 薩瑪斯
衛斯理 克拉克
Original Assignee
美商輝瑞股份有限公司
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Abstract

本發明關於晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，以及關於其之組成物和治療用途。

Description

多形體
本發明關於一種(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受的鹽之新穎晶形。更具體地，本發明關於一種(1S,2S,3S, 5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之醫藥上可接受的鹽的新穎晶形。本發明也關於此種多形體的調配物(formulation)和治療用途。
化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇係藉由下式(I)表示。
Figure 02_image001
化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之鹽酸鹽的製備係於WO2017 /212385的實施例190中描述並描繪如下。
Figure 02_image003
在此程序中，6-(二氟甲基)-8-(((1S,2S,3S, 4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯先在二氯甲烷和二噁烷/HCl的混合物中去保護。分離出沉澱的固體，乾燥並凍乾，以提供呈「淺黃色固體」之(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇的鹽酸鹽。沒有具體說明所製備(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之鹽酸鹽的具體固體形式。可藉由標準鹼化技術而從此鹽製備(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇。
在本文參考例1中，盡可能相近地重複如WO2017 /212385的實施例190中所述之化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之鹽酸鹽的製備。PXRD和元素分析顯示，實施例190中獲得的產物是非晶質二鹽酸鹽，其中每莫耳的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇具有約1莫耳的水。
在WO2017/212385中，(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇被稱為PRMT5抑制劑，有用於治療哺乳動物(尤其人類)中的異常細胞生長，特別是治療癌症。
人類癌症包括各種各樣之共同是全世界已開發國家的主要死亡原因之一的疾病(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005)。癌症的進展是由一系列複雜的多種遺傳和分子事件引起的，這些事件包括基因突變、染色體易位、和核型異常(Hanahan & Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70)。儘管癌症的根本遺傳原因既多樣又復雜，但已觀察到各癌症類型展現共同的表徵及促進癌症進展之獲得的能力。這些所獲得的能力包括失調的細胞生長、持續募集血管的能力(即血管新生)以及腫瘤細胞局部擴散以及轉移至次發器官部位的能力(Hanahan & Weinberg 2000，同上述)。因此，在識別出新穎治療劑(其抑制癌症進展期間被改變的分子靶標、或是靶向各式腫瘤中癌症進展所共有的多個程序)的能力上，呈現出顯著未獲滿足的需求。
精胺酸殘基的轉譯後修飾(藉甲基化)對於許多關鍵細胞程序是重要的，該等程序包括染色質重塑、基因轉錄、蛋白質轉譯、訊息傳導、RNA剪接和細胞增殖。精胺酸甲基化被蛋白質精胺酸甲基轉移酶(PRMT)催化。總共有9個PRMT成員，已報告其中8個對標靶受質有酶促活性。
酶中的蛋白質精胺酸甲基轉移酶(PRMT)家族利用S-腺苷甲硫胺酸(SAM)將甲基轉移至目標蛋白質上的精胺酸殘基。第I型PRMT催化單甲基精胺酸和不對稱二甲基精胺酸的形成，而第II型PRMT催化單甲基精胺酸和對稱二甲基精胺酸的形成。PRMT5是一種第II型酶，將SAM的甲基兩次轉移到精胺酸的二個ω-胍基氮原子上，而導致蛋白質受質的ω-NG,N’G二對稱甲基化。
在細胞核和細胞質中都發現有PRMT5蛋白質，且PRMT5蛋白質具有多種蛋白質受質，諸如組蛋白、轉錄因子和剪接體蛋白質。PRMT5具有結合伴侶Mep50 (甲基轉移酶複合體蛋白質50)，並在多重蛋白質複合體中作用。PRMT5與染色質重塑複合體(SWI/SNF，NuRD)相締合，並通過組蛋白的甲基化而表觀遺傳學地控制涉及發育、細胞增殖、和分化的基因，包括腫瘤抑制因子(Karkhanis, V.et al. , Versatility of PRMT5 Induced Methylation in Growth Control and Development,Trends Biochem Sci 36(12) 633-641 (2011))。PRMT5也通過與募集PRMT5而將下列數種轉錄因子甲基化的蛋白質複合體相締合來控制基因表現：-p53 (Jansson, M.et al. , Arginine Methylation Regulates the p53 Response,Nat. Cell Biol. 10, 1431-1439 (2008))；E2F1 (Zheng, S.et al. , Arginine Methylation-Dependent Reader-Writer Interplay Governs Growth Control by E2F-1,Mol Cell 52(1), 37-51 (2013))；HOXA9 (Bandyopadhyay, S.et al. , HOXA9 Methylation by PRMT5 is Essential for Endothelial Cell Expression of Leukocyte Adhesion Molecules,Mol. Cell. Biol. 32(7):1202-1213 (2012))；和NFκB (Wei, H.et al. , PRMT5 dimethylates R30 of the p65 Subunit to Activate NFκB,PNAS 110(33), 13516-13521 (2013))。在細胞質中，PRMT5具有一組各式各樣之涉及其他細胞功能的受質，包括RNA剪接(Sm蛋白質)、高爾基體組配(gm130)、核醣體生合成(RPS10)、piRNA介導的基因沉默(Piwi蛋白質)和EGFR傳訊(Karkhanis, 2011)。
有關PRMT5之其他的論文包括：Aggarwal, P.et al., (2010) Nuclear Cyclin D1/CDK4 Kinase RegulatesCUL4B Expression and Triggers Neoplastic Growth via Activation of the PRMT5 Methyltransferase,Cancer Cell 18: 329-340；Bao, X.et al., Overexpression of PRMT5 Promotes Tumor Cell Growth and is Associated with Poor Disease Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer,J Histochem Cytochem 61: 206-217 (2013)；Cho E.et al. , Arginine Methylation Controls Growth Regulation by E2F1,EMBO J . 31(7) 1785-1797 (2012)；Gu, Z.et al ., Protein Arginine Methyltransferase 5 Functions in Opposite Ways in the Cytoplasm and Nucleus of Prostate Cancer Cells,PLoS One 7(8) e44033 (2012)；Gu, Z.et al ., Protein Arginine Methyltransferase 5 is Essential for Growth of Lung Cancer Cells,Biochem J . 446: 235-241 (2012)；Kim, J.et al., Identification of Gastric Cancer Related Genes Using a cDNA Microarray Containing Novel Expressed Sequence Tags Expressed in Gastric Cancer Cells,Clin Cancer Res. 11(2) 473-482 (2005)；Nicholas, C.et al., PRMT5 is Upregulated in Malignant and Metastatic Melanoma and Regulates Expression of MITF and p27(Kip1),PLoS One 8(9) e74710 (2012)；Powers, M.et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Accelerates Tumor Growth by Arginine Methylation of the Tumor Suppressor Programmed Cell Death 4,Cancer Res. 71(16) 5579-5587 (2011)；Wang, L.et al., Protein Arginine Methyltransferase 5 Suppresses the Transcription of the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells,Mol. Cell Biol . 28(20), 6262-6277 (2008)。
在許多癌症中過度表現PRMT5，並且已在患者樣本和細胞株中觀察到PRMT5，包括B細胞淋巴瘤和白血病(Wang, 2008)以及以下實體腫瘤：胃(Kim 2005)、食道(Aggarwal, 2010)、乳腺(Powers, 2011)、肺(Gu, 2012)、前列腺(Gu, 2012)、黑色素瘤(Nicholas 2012)、結腸(Cho, 2012)和卵巢(Bao, 2013)。在許多這些癌症中，PRMT5的過度表現與不良預後有關。除與癌症相關外，異常之PRMT5受質的精胺酸甲基化也與其他適應症有關，諸如代謝失調症、炎性和自身免疫性疾病以及血紅素病變。
鑑於其在調節各種生物程序中的角色，PRMT5是利用小分子抑制劑，諸如(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇，來進行調節的誘人靶標。
多形體是同一化合物的不同晶形。術語多形體可以包括或可以不包括其他晶質固態分子形式，包括同一化合物的水合物(例如，於晶質結構中存在之結合水)和溶劑合物(例如，於晶質結構中存在之非水的結合溶劑)。多形體典型由於晶格中分子的不同堆積(packing)而具有不同的晶體結構。這導致不同的晶體對稱性和/或單位晶胞參數，此直接影響它的物理性質，諸如晶體或粉末的X射線繞射特性。
多形體形式(polymorphic form)對於製藥業以及尤其對於涉及開發合適劑型的那些來說是令人感興趣。如果在臨床或穩定性研究期間多形體形式不保持恆定，則所使用或所研究的確切劑量可能在一批與另一批之間不具有可比較性。當將化合物用於臨床研究或商業產品中時，亦所欲的是以高純度生產具有所選多形體形式之化合物的方法，這是因為存在任何雜質都可能產生非所欲毒理效果。某些多形體形式也可以展現增強的(例如熱力學)穩定性，或者可以更容易地以高純度大量製造，並因此更適合含納在醫藥調配物中。由於不同的晶格能量所致，某些多形體可能表現出其他有利的物理性質，諸如沒有吸濕傾向、改善的溶解度、和增加的溶解速率。
對於醫藥開發和商業化，需要識別出可以容易地製造、加工和調配之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的固體形式。因此，需要識別出具有所欲物理化學和製造性質之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的固體形式。
本發明提供一種(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之醫藥上可接受的鹽之新穎晶形。更特別地，本發明關於具有所欲性質(諸如高結晶度、高純度、和良好的物理穩定性、化學穩定性、溶解和機械性質)之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物。特別是，相對於WO2017/212385中揭示之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇的鹽酸鹽，晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物提供改善的物理穩定性(包括低吸濕性)。
藉由參考本發明實施態樣的以下詳細描述以及本文包括的實施例和圖示，可以更容易地理解本發明。應當理解，本文使用的術語僅出於描述特定實施態樣的目的，而無意於作為限制。進一步應理解，除非本文有特別定義，否則本文所用術語應賦予其在相關領域中已知的傳統含義。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5和10.7度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5、10.7和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、8.9、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜與圖1中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜具有與表1中所示基本上相同的PXRD峰列表。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約40.1、123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約40.1、121.3、123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約40.1、121.3、123.5、149.3和151.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜與圖2中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜峰列表與表2中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6 ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6和-128.4ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜與圖3中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜峰列表與表3中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜包含在約702、1604和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜與圖4中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜峰列表與表4中所示基本上相同。
上述本發明實施態樣之各者可以與本文描述之本發明的任一其他實施態樣相組合不與它所組合的實施態樣相矛盾。下面提供了此類組合的實例。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α (波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，且其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，且其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6 ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供晶質(1S,2S, 3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5和10.7度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5、10.7和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、8.9、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜與圖1中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜具有與表1中所示基本上相同的PXRD峰列表。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約40.1、123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約40.1、121.3、123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約40.1、121.3、123.5、149.3和151.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜與圖2中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜峰列表與表2中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6和-128.4ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜與圖3中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜峰列表與表3中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜包含在約702、1604和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜與圖4中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜峰列表與表4中所示基本上相同。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，且其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，且其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。
在一種實施態樣中，本發明提供實質上純的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α(波長1.54Å)輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ (+/-0.2度2θ)之特徵峰，其中13 C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm ± 0.2ppm之特徵峰，其中19 F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm ± 0.2ppm之特徵峰，且其中FT拉曼光譜包含在約702和1630 cm-1 ± 2 cm-1 之特徵峰。 本文中所用的術語定義如下：
•除非另有指明，「異常細胞生長(abnormal cell growth)」是指獨立於正常調節機制外的細胞生長(例如，喪失接觸抑制)。異常細胞生長可能是良性的(非癌性)或惡性的(癌性)。在本文所提供方法的經常實施態樣中，異常細胞生長是癌症。
•「癌症(cancer)」是指異常細胞生長所造成的任何惡性和/或侵襲性生長或腫瘤。術語「癌症」包括但不限於起源於體內特定部位的原發性癌症、已從其開始處擴散到身體其他部位的轉移性癌症、在緩解後從原始原發性癌症復發、以及第二原發性癌症(為在具有與後發癌症不同類型之先前癌症病史的人中的一種新的原發性癌症)。
•當為本技術領域具有通常知識者所考慮時，術語「約(about)」是指具有落入距平均值可接受的標準差內的值。
•「晶質(crystalline)」是指具有三維順序，即規則地重複排列的分子或外表面平面。晶形(多形體)可能在熱力學穩定性、物理參數、x射線結構和特性、和製備程序方面有所不同。
•術語「基本上相同(essentially the same)」是指考慮了特定方法的典型可變性(variability)。例如，關於X射線繞射峰位置，術語「基本上相同」是指考慮了峰位置和強度的典型可變性。本技術領域具有通常知識者將理解，峰位置(2θ)將顯示有一些可變性，典型地為±0.2°。此外，本技術領域具有通常知識者將理解，相對峰強度將顯示有設備間的可變性，以及由於結晶度、較佳取向(preferred orientation)、製得的樣品表面、以及本技術領域具有通常知識者已知的其他因素所致可變性，且應該僅將其視作定性度量。類似地，拉曼光譜波數(cm-1 )值顯示有可變性，典型地高達± 2 cm-1 ，而13 C和19 F固態NMR光譜峰(ppm)顯示有可變性，典型地為± 0.2ppm。
•「哺乳動物(mammal)」是指人類或動物對象。在某些較佳實施態樣中，哺乳動物是人類。
•在晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的上下文中，「水合物(hydrate)」是指藉由非共價分子間鍵在晶格中結合有化學計量或非化學計量的水。在25℃且10%RH至90%RH之間，所觀察到此多形體存在的水合物狀態包括化學計量範圍為每莫耳活性部分約1.0至約1.4莫耳當量的水。舉例來說，此係藉由使用單晶X射線繞射測定晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的分子結構(參見圖5)來說明的，其表明所分析材料為(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇的單磷酸鹽的水合物。針對用來產生圖5結構之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物晶體，水的化學計量為，相對於1莫耳的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽，有約1.1莫耳的水。在結構中有著低佔比的水分子(圖5中之「O3W」，未繪出質子)。亦請參見示實施例9。
•「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable」之「載劑(carrier)」、「稀釋劑(diluent)」、「媒劑(vehicle)」、或「賦形劑(excipient)」是指可與特定的活性醫藥劑被包括以形成醫藥組成物的一種(或多種)材料，並且其可以是固體或液體。固體賦形劑或載劑的實例是乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載劑的實例是糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，載劑或稀釋劑可包括本技術領域中已知的延時(time-delay)或定時(time-release)釋放材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等一起。
•「實質上純(substantially pure)」是指與(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的任何其他物理形式相比，存在有等於或大於90%、等於或大於95%、等於或大於98%、或等於或大於99%的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物。
•術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」是指所投予化合物的量，該量在某種程度上將所治療的失調症的一或多種症狀緩減(relieve)。關於癌症的治療，治療有效量是指具有以下效果的量：(1)減小腫瘤的大小，(2)抑制(亦即，在某種程度上減慢，較佳停止)腫瘤轉移，(3)在某種程度上抑制(亦即，在某種程度上減慢，較佳停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲性，和/或(4)在某種程度上緩減(或較佳消除)與癌症有關的一或多種徵象(sign)或症狀。
•除非另有指明，本文所用術語「治療(treating)」是指逆轉、減輕(alleviating)、抑制使用此術語所指之失調症或病症或該失調症或病症的一或多種症狀的進展、或預防使用此術語所指之失調症或病症或該失調症或病症的一或多種症狀。除非另有指明，本文所用術語「治療(treatment)」是指上面剛定義為「治療(treating)」的治療行為。術語「治療(treating)」也包括對象的輔助治療(adjuvant treatment)和新輔助治療(neo-adjuvant treatment)。特別是關於癌症，這些術語僅表示受癌症影響的個體的預期壽命將會增加，或者該疾病的一種或多種症狀將會減少。
•術語「2θ值(2-theta value)」或「2θ」是指基於X射線繞射實驗的實驗設置之以度為單位的峰位置，並且在繞射圖譜中是常見的橫坐標單位。實驗設置要求：當入射光束與某個晶格平面呈角度theta (θ)，如果反射被繞射，則將反射光束以角度2-theta (2θ)記錄。應當理解，本文中針對特定多形體形式所提及的特定2θ值旨在表示使用本文所述的X射線繞射實驗條件測得的2θ值(以度為單位)。例如，如本文所述，將Cu K-α1 (波長1.54Å)用作輻射源。
本發明也提供一種醫藥組成物，其包含本文所述晶形和醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
另外，本發明提供治療哺乳動物中異常細胞生長的方法，該方法包含向哺乳動物投予治療有效量之本文所述晶形、或其組成物。
本發明進一步提供一種本文所述的晶形、或其組成物，其係用作藥物或用於治療哺乳動物中異常細胞生長。
此外，本發明提供本文所述晶形、或其組成物的用途，其係用於製備供治療哺乳動物中異常細胞生長的藥物。
異常細胞生長可能是癌症。本文所指的癌症可以是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、或腦垂腺腺瘤。
如本文所述晶形可以單獨投予或以與一或多種醫藥上可接受的載劑或賦形劑締合的調配物投予。賦形劑的選擇在很大程度上將取決於諸如特定的投予模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的性質之因素。
將理解的是，當出於調配物目的而溶解本文所述晶形時，晶格不再存在。在此情況下，下面所提及之本文所述晶形之活性化合物是指本文所述晶形的(治療活性)化合物。
適合於遞送本文所述晶形及它們的製劑之醫藥組成物對於本技術領域具有通常知識者將是清楚明瞭的。此類組成物及它們的製備方法可以在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)中找到，其之揭示藉由引用其整體而併入本文中。
本文所述晶形可以口服投予。口服投予可能涉及吞嚥，而使晶形進入胃腸道，或者可採用頰或舌下投予而藉此使晶形直接從口腔進入血流。
適合口服投予的調配物包括固體調配物，諸如片劑；含有顆粒、液體、或粉末的膠囊；含片(包括填充液體的含片)；咀嚼劑；多顆粒和奈米顆粒；凝膠；固溶體；脂質體；膜(包括黏膜黏著性的膜)；胚珠(ovule)；噴劑；和液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿劑和酏劑。此種調配物可以用作軟質膠囊或硬質膠囊中的填料，並且典型包括載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體調配物也可藉由重構例如來自小包(sachet)的固體而製備。
如本文所述晶形也可以用於快速溶解、快速崩解的劑型中，諸如在Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)中所述者。
對於片劑劑型，取決於劑量，本文所述晶形可構成該劑型的0.5wt(重量)%至80wt%，更典型地構成該劑型的0.5wt%至20wt%。除含有藥物外，片劑通常還含有崩解劑。崩解劑的實例包括羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低級烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉和藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型的1wt%至25wt%，較佳2wt%至10wt%。
黏合劑通常用於賦予片劑調配物內聚性。合適的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可以包含稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥的單水合物、無水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫二鈣二水合物。
片劑也可視需要地包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯80，以及助流劑，諸如二氧化矽和滑石。當存在時，表面活性劑的量典型為片劑的0.2wt%至5wt%，而助流劑的量典型為片劑的0.2wt%至1wt%。
片劑通常也含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉、和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常以片劑的0.25wt%至10wt%，較佳0.5wt%至3wt%的量存在。
其他習用組成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑。
示例性片劑含有至多約80wt%的本文所述晶形，約10wt%至約90wt%的黏合劑，約0wt%至約85wt%的稀釋劑，約2wt%至約10wt%的崩解劑，和約0.25wt%至約10wt%的潤滑劑。
片劑摻混物可以直接壓製或藉由輥壓製來形成片劑。片劑摻混物或摻混的部分可以替代地在壓片之前被濕製粒、乾製粒、熔融製粒、熔融凝結、或擠出。最終調配物可以包括一或多層，並且可以是經塗佈或未經塗佈；或經囊封。
片劑的調配物在“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中詳細討論。
用於口服投予的固體調配物可以調配成立即釋放和/或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控靶向釋放和程式化釋放。
合適的改性調配物在美國專利案號6,106,864中有所描述。其他合適的釋放技術的詳情，諸如高能分散體、滲透和經塗覆粒子，可見於Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)。WO 00/35298中描述了使用口香糖實現受控釋放。
如本文所述晶形也可以直接投予到血流中、肌肉中、或內部器官中。用於腸胃外投予的合適手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下投予。用於腸胃外投予的合適裝置包括針頭(包括微針頭)注射器、無針頭注射器和輸注技術。
腸胃外調配物典型是水溶液，其可以含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物和緩衝劑(較佳至pH為3至9)，但是對於某些應用而言，它們可能更適合調配成無菌非水溶液或呈乾燥形式而與合適的媒劑(諸如無菌、無熱原的水)聯合使用。
在無菌條件下製備(例如藉由凍乾)腸胃外調配物可以容易地使用本技術領域具有通常知識者周知的標準醫藥技術完成。
在製備腸胃外溶液中所用之本文所述晶形的溶解度可藉由使用適當的調配技術(諸如併入溶解度增強劑)來增加。用於腸胃外投予的調配物可以調配成立即釋放和/或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。因此，本文所述晶形可以調配成固體、半固體、或觸變液體，用以呈經植入的貯庫投予，而提供活性化合物的改性釋放。此類調配物的例子包括經藥物塗覆的支架和PGLA微球。
本文所述晶形也可以局部投予至皮膚或粘膜，亦即經皮或透皮。用於此目的的典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉塵劑、敷料、泡沫、膜、皮膚貼劑、粉片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。也可以使用脂質體。典型的載劑包括酒精、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以併入滲透促進劑；參見例如，J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)。局部投予的其他手段包括藉由電穿孔(electroporation)、電離子透入法(iontophoresis)、聲泳法(phonophoresis)、超聲波導入法(sonophoresis)和微針或無針(例如Powderject™，Bioject™等)注射遞送。
用於局部投予的調配物可以調配成立即釋放和/或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控靶向釋放和程式化釋放。
本文所述晶形也可以鼻內或藉由吸入投予，典型以來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨、呈混合物，例如與乳糖的乾摻混物、呈混合之成分粒子，例如與磷脂，諸如磷脂醯膽鹼混合)投予，或，在有或沒有使用合適的推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)下，以來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳是使用電動流體力學產生細霧的霧化器)、或氣霧器的氣溶膠噴霧形式投予。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏著劑，例如殼聚醣或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器、或氣霧器含有本文所述晶形的溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液包含：例如乙醇、乙醇水溶液、或用於分散、增溶、或延長釋放活性物的合適替代劑；作為溶劑的一或多種推進劑；和視需要的表面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、或低聚乳酸)。
在用於乾粉末或懸浮液調配物之前，將藥物產品微粉化至適合於藉由吸入遞送的尺寸(典型小於5微米)。這可以藉由任何適當的粉碎方法來實現，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工以形成奈米顆粒、高壓均質化、或噴霧乾燥。
可以將用於吸入器或吹入器的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、泡罩和藥筒調配成含有本文所述晶形、合適的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)和性能改質劑(諸如l -白胺酸、甘露醇、或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的，或是單水合物的形式，較佳為後者。其他合適的賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適用於在使用電動流體力學產生細霧的霧化器中使用的合適溶液調配物於每次致動時可含有1μg至20 mg本文所述晶形，並且致動體積可在1μL至100μL之間變化。典型的調配物包括本文所述晶形、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可以用來代替丙二醇使用的替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
可以將適當的調味劑(例如薄荷醇和左薄荷醇)、或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)添加到意圖用於吸入/鼻內投予之本發明的調配物中。
用於吸入/鼻內投予之調配物可以使用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)調配成立即釋放和/或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。
在乾粉末吸入劑和氣溶膠的情況下，劑量單位係利用閥(其遞送經量計的量)決定。根據本發明，單位典型佈置成投予含有所欲量之本文所述晶形的經量計的劑量或「噴氣」。每日總劑量可以單劑量投予，或更通常地，全天以分割劑量投予。
本文所述晶形可經直腸或陰道投予，例如以栓劑、子宮托、或灌腸劑的形式。可可脂是傳統的栓劑基料，但可以酌情使用各種替代品。直腸/陰道投予之調配物可以調配成立即釋放和/或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。
本文所述晶形也可以直接投予至眼睛或耳朵，典型地以在等滲且經調節pH的無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液的滴劑形式投予。其他適合用於經眼和經耳投予的調配物包括軟膏、可生物降解的(例如可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和不可生物降解的(例如矽酮)植入物、粉片、鏡片和顆粒或囊泡系統，諸如類脂質體(noisome)或脂質體。可以將諸如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素)的聚合物、或雜多醣聚合物(例如多醣膠)與防腐劑(諸如氯化苄烷銨)一起併入。此類調配物也可以藉由電離子透入法遞送。
用於經眼和經耳投予的調配物可以調配成立即釋放和/或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放和程式化釋放。
本文所述晶形可以與可溶性大分子實體，諸如環糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物組合，以改善溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或穩定性，以用於上述投予模式之任一者。
例如，發現藥物-環糊精複合物通常有用於大多數劑型和投予途徑。包涵物(inclusion)和非包涵物複合物二者都可以使用。替代用於與藥物直接複合，環糊精可以用作為輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常見用於這些目的的是α-、β-和γ-環糊精，其實例可見於WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
待投予之本文所述晶形的活性化合物的量將取決於所治療的對象、失調症或病症的嚴重性、投予速率、化合物的處置以及處方醫生的判斷力。然而，有效劑量典型在每kg體重每天約0.001至約100mg的範圍(採單劑量或分割劑量)，較佳約0.01至約35mg/kg/天。對於70kg的人類，這將相當於約0.07至約7000mg/天，較佳約0.7至約2500mg/天的量。在某些情況下，低於上述範圍下限的劑量水平可能綽綽有餘，而在其他情況下，可以使用仍更大劑量而不會造成任何有害副作用，使用此等較大劑量典型會分割成幾個較小劑量，以便全天投予。
由於可能所欲的是投予本文所述晶形和另外的抗癌化合物的組合，例如，為了治療特定的疾病或病症，因此落入本發明範圍內的是，可以將二或更多種醫藥組成物(其中至少一者包含本文所述晶形的活性化合物)以適合於該等組成物之共投予的套組形式方便地組合。因此，本發明的套組包括二或更多種分開的醫藥組成物(其中至少一者包含本文所述晶形)，以及用於分開保存所述組成物的裝置，諸如容器、分隔的瓶子或分隔的箔包裝。此類套組的實例是用於包裝片劑、膠囊等的常見的泡罩包裝。
本發明的套組特別適合於投予不同的劑型，例如口服和腸胃外劑型，用於以不同的劑量間隔投予分開的組成物，或用於利用分開的組成物彼此滴定。為了幫助順從性，套組通常包括投予說明書，並且可以提供有記憶輔助物。
將參考以下實施例描述本發明。應當理解，本發明的範圍不受以下實施例範圍的限制。 實施例1A 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之合成
向反應器中進料(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇(6.53g，14.56mmol)，然後進料2-丙醇(9.3mL/g，61mL)。接著在環境溫度(約25℃)下進料水(4.14mL/g，27.0mL)，並將所得溶液升溫至40℃。以至少10分鐘，緩慢進料磷酸(85%wt/wt在水中，1.1mol當量，16.02mmol，1.1mL)的2-丙醇(3 mL/g，19.6mL)溶液。然後將溶液升溫至70℃，並經由加料漏斗以至少10分鐘進料2-丙醇(8.78mL/g，57.3 mL)。此時，自體引發結晶化，將混合物在約65℃保持2小時。接著以4小時將其冷卻至約10℃，以2小時將其升溫至約50℃，在約50℃保持2小時，並最後遵循-0.1℃/min的速度冷卻至10℃。在約10℃攪拌至少2小時後，將漿液過濾並將濾餅用冷的2-丙醇/水95:5 v/v (2mL/g，13.1mL)洗滌。接著允許濾餅在過濾器上減壓乾燥至少1小時，而得到標題化合物，呈灰白色固體(7.73g，13.7mmol，94%)。 實施例1B 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之PXRD分析
使用配備有Cu輻射源、固定狹縫(發散度= 0.2)和Lynxeye檢測器的Bruker D2繞射儀進行粉末繞射，藉以將材料示性。在Cu K-α (波長1.54Å)下，於Theta-Theta測角計中，收集從3.0到40.0度2θ的數據(使用0.0141度的步進大小和0.5秒的步進時間)。X射線管的電壓和安培分別設在30kV和10mA。藉由將樣品放置在Bruker提供的丙烯酸系樣品架中來準備樣品，並在數據收集期間旋轉(30 RPM)樣品。在Eva Diffraction軟體版本4.2.1中讀取並分析PXRD數據。針對在2到25度2θ範圍的所有強峰，手動進行峰搜索。仔細檢查峰選擇，以確保已捕獲所有主要峰，並且峰位置代表峰的中心點。峰選擇中省略掉峰肩。實施例1A的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物藉由PXRD分析示性，並具有與圖1和表1 (參見實施例4)基本上相符的圖譜和特徵峰列表。具體而言，於圖6提供此實施例的PXRD圖譜。於表5提供峰列表。
Figure 02_image005
實施例2 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之醫藥調配物
可以使用常用於醫藥片劑調配物中的習用賦形劑來製備包含晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的原型調配物摻混物。片劑典型含有0.5-30%wt/wt的晶質(1S,2S,3S, 5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物。微晶纖維素和無水磷酸氫二鈣可用作片劑填料，而羧甲基澱粉鈉可用作崩解劑。硬脂酸鎂可以用作潤滑劑。
於表A中提供典型的片劑配方。
Figure 02_image007
實施例3 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之合成
將(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇(2.30Kg，1.0當量，5.13mol)的2-丙醇(9.3L/Kg，21.3L)和水(4.14L/Kg，9.5L)中環境溶液升溫至40℃。以至少10分鐘，經由頂槽向此溫熱溶液中進料磷酸(85%w/w於水中，0.64Kg，1.1當量)的2-丙醇(3L/Kg，6.9L)溶液。用2-丙醇(0.5L)沖洗磷酸溶液的容器，並向反應器中進料此沖洗液。此時，溶液的pH在3.5-4.5範圍內。接著將所得溶液升溫至70℃，並經由頂槽以至少45分鐘進料2-丙醇(8.78L/Kg，20L)。此時，發生粒化，將混合物在65℃保持2小時。接著以至少4小時將其冷卻至10℃，以至少2h升溫至50℃，在50℃保持至少2h，並最後遵循-0.1℃/min的速度冷卻至10℃。在10℃攪拌至少7小時後，將漿液在Nutsche (商標)過濾器上過濾，並將濾餅用冷的2-丙醇/水(95:5 v/v，4.63L)洗滌。接著允許濾餅在過濾器上減壓乾燥至少1小時。於此同時，反應器中依次進料2-丙醇(2.17L/Kg，5L)和水(2.17L/Kg，5L)，並將混合物在80℃加熱至少30分鐘，以幫助溶解反應器壁上的固體。將該溶液在80℃保持至少1h，接著以至少30分鐘冷卻至20℃。此時，經由頂槽向反應器中進料2-丙醇(4.35L/Kg，10L)，然後進料固體的濕餅和沖洗壁之2-丙醇(2.17L/Kg，5L)。將混合物在50℃加熱至少30分鐘，在50℃保持至少1h，以至少2h冷卻至10℃，以至少30分鐘加熱至50，保持在50℃至少1h，以至少2h冷卻至10℃，以至少30分鐘回熱至50℃，保持在50℃至少2h，且最後以至少5h冷卻至10℃。將混合物在10℃保持5h後，向反應器中進料水(3.04 L/Kg，7L)，並將混合物在75℃加熱至少45分鐘，並保持在該溫度至少15分鐘。接著將混合物以至少15分鐘冷卻至65℃，保持在65℃至少1h，並以至少2h冷卻至20℃。接著，經由頂槽以至少30分鐘進料2-丙醇(12.17L/Kg，28L)，並保持攪拌至少1h，接著將混合物在50℃加熱至少2h，保持在50℃至少1h，並以至少5h冷卻至10℃。在10℃攪拌至少5h後，將漿液在Nutsche (商標)過濾器上過濾，並將濾餅用冷的2-丙醇/水(95:5 v/v，2.5L)洗滌。將濾餅洗滌液用來沖洗反應器。將固體置於三個烤箱托盤上。將托盤置於環境溫度下的密封真空烘箱中17小時(連同烤箱底部的有蓋水托盤一起以允許加濕乾燥和充份補水)，而提供標題化合物(2.60Kg，4.61mol，90%，灰白色固體)。 實施例4 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之PXRD分析
以PXRD分析實施例3的方法所製備之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的樣品，並在適配有自動進樣器、theta-2 theta測角計、電動光束發散狹縫、和PSD Vantec-1檢測器的Bruker-AXS Ltd. D4粉末X射線繞射儀(商標)上收集數據。X射線管的電壓和安培分別設在35kV和40 mA。使用0.018度的步進大小和11.3秒小時掃描時間掃描從2.0到65.0度2θ，在Cu K-α (波長1.54Å)下收集數據。藉由將粉末放入Si低背景腔支架中來準備樣品。樣品粉末被載玻片壓緊以確保達到合適的樣品高度。使用Bruker DIFFRAC軟體(商標)收集數據，並藉由DIFFRAC EVA軟體(版本3.1)(商標)進行分析。所收集的PXRD圖譜被導入到Bruker DIFFRAC EVA軟體(商標)中。檢查手動進行的峰選擇，以確保捕獲到所有低於25度2θ的峰，並且確保準確指派所有峰位置。將± 0.2° 2θ峰值位置典型誤差應用於這些數據。與此量測相關之± 0.2° 2θ誤差可因各種因素發生，包括：(a)樣品製備(例如，樣品高度)，(b)儀器，(c)校準，(d)操作員(包括判定峰位置時出現的那些誤差)，以及(e)材料的性質(例如，較佳取向和透明度誤差)。因此，峰被認為具有典型相關誤差± 0.2° 2θ。當列表中的二個峰被認為重疊時，從列表中刪除強度較低的峰。也從峰列表中刪除在較高強度相鄰峰上作為肩存在的峰。儘管肩可能與相鄰峰的位置相距＞± 0.2° 2θ，但不能認為它們可與相鄰峰區別。為了獲得絕對峰值位置，粉末圖譜應對照參考物對齊。這可以是從在室溫下溶解的同一化合物的單晶結構測定所計算出的PXRD圖譜，或是從內標準品(例如二氧化矽或剛玉)所計算出的PXRD圖譜。
在圖1中提供實施例3之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的PXRD圖譜。在表1中提供特徵峰列表。選擇某些峰作為實施例1之標題化合物的特徵峰。應注意，針對實施例1之標題化合物，表1中列出之特徵峰的二個出現在10.5和10.7° 2θ處。如上所述，雖然這些峰位置的分離落在0.2° 2θ峰位置之可接受誤差的極限，但是這些峰被認為是離散的峰。
Figure 02_image009
將表1中的數據與於表1A中所示數據(關於從單晶結構測定獲得之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物所計算出之PXRD圖譜)(參見實施例5)相比較，顯示有良好的特徵峰相關性，此表明樣品為晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之事實。圖1中某些峰缺失或缺乏解析率(與表1A相比)是可以預料的，這可能是由於與(a)樣品製備(例如，樣品高度和質量)，(b)儀器，(c)校準，(d)操作員，及/或(e)材料的性質(例如，較佳取向)相關的實驗數據的固有缺陷。 實施例5 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之計算的PXRD圖譜
晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之計算的PXRD圖譜是從單晶結構測定獲得。單晶在2-丙醇/水中生長，並如實施例9所述從此晶體解出晶體結構。藉由使用Materials Studio 2018軟體包(商標)中的Reflex/Powder Diffraction Toolbox，從解出之晶體結構計算獲得計算的PXRD粉末圖譜。晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的單晶結構測定示於圖5。從單晶結構測定獲得之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之計算的PXRD圖譜之峰列表示於表1A中。晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之計算的PXRD圖譜含有所有可能會在此多形體的PXRD圖譜中觀察到之可能的峰。可以預期，在以實驗測定的PXRD圖譜中並非所有可能的峰都將被檢測到。這可能是由於與(a)樣品製備(例如，樣品高度和質量)，(b)儀器，(c)校準，(d)操作員，及/或(e)材料的性質(例如，較佳取向)相關的實驗數據固有的不完美所致。因此，計算的PXRD之峰表通常比實驗的PXRD圖譜具有更多的峰。
Figure 02_image011
實施例6 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之固態13 C-NMR (13 C-ssNMR)
藉由13 C-ssNMR分析由實施例3的方法所製備之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的樣品。於圖2中提供13 C-ssNMR光譜。於表2中提供峰列表。13 C-ssNMR光譜分析是在Bruker-BioSpin Avance III HD 400 MHz (1 H頻率) NMR光譜儀(商標)上進行的。數據是在4 mm MAS探針上以10 kHz的魔角旋轉速率收集。將溫度調節到20℃。利用1 ms CP接觸時間和3秒循環延遲，記錄具有TOSS旋轉邊帶抑制的交叉極化(CP)光譜。在光譜搜集期間施加~70 kHz的調相質子去耦場。調整掃描次數以獲得足夠的信噪比，並收集3600次掃描。使用晶質金剛烷外標準品作為13 C化學位移標度的參照物，而將其低場共振值設為38.5ppm。使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.2版軟體(商標)進行自動峰選取。通常，使用3%相對強度的閾值來初步選擇峰。目視檢查自動峰選取的輸出以確保有效性，並在必要時手動進行調整。儘管本文報告具體的13 C- ssNMR峰值，但由於儀器、樣品、和樣品製備的差異，的確存在有這些峰值的範圍。對於晶質固體，13 C化學位移x軸值的典型可變性量級為± 0.2ppm。本文報告的13 C -ssNMR峰高度是相對強度。13 C -ssNMR強度可以取決於實驗參數的實際設定和樣品的熱歷史而有變化。
Figure 02_image013
實施例7 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之固態19 F-NMR (19 F-ssNMR)
藉由19 F-ssNMR分析由實施例3的方法所製備之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的樣品。於圖3中提供19 F-ssNMR光譜。於表3中提供峰列表。19 F-ssNMR光譜分析是使用與上述13 C-ssNMR分析所用相同的光譜儀進行的。數據是在3.2 mm MAS探針上以20 kHz的魔角旋轉速率收集。將溫度調節到20℃。利用400 µs CP接觸時間和3秒循環延遲，記錄交叉極化(CP)光譜。在光譜搜集期間施加~65 kHz的調相質子去耦場。調整掃描次數以獲得足夠的信噪比，並收集256次掃描。使用三氟乙酸和水(50/50體積/體積)外標準品作為19 F化學位移標度的參照物，而將其共振值設為-76.54ppm (相對於CFCl3 )。使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.2版軟體(商標)進行自動峰選取。通常，使用3%相對強度的閾值來初步選擇峰。目視檢查自動峰選取的輸出以確保有效性，並在必要時手動進行調整。儘管本文報告具體的19 F-ssNMR峰值，但由於儀器、樣品、和樣品製備的差異，的確存在有這些峰值的範圍。對於晶質固體，19 F化學位移x軸值的典型可變性量級為± 0.2ppm。本文報告的19 F-ssNMR峰高度是相對強度。19 F-ssNMR強度可以取決於實驗參數的實際設定和樣品的熱歷史而有變化。
Figure 02_image015
實施例8 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之FT拉曼光譜法
藉由FT拉曼光譜法分析由實施例3的方法所製備之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的樣品。於圖4中提供FT拉曼光譜。於表4中提供峰列表。拉曼光譜是使用附接到Bruker Vertex 70 FTIR光譜儀(商標)的RAM II FT拉曼模組收集的。該儀器配備有1064 nm Nd:YAG雷射和液態氮冷卻的鍺檢測器。在數據搜尋之前，使用白光光源以及聚苯乙烯和萘參照物進行儀器性能和校準驗證。製備樣品並在截斷NMR管(5mm直徑)中進行分析。在量測期間使用樣品旋轉器(Ventacon)，以使數據收集期間材料暴露於雷射的體積最大化。最佳化來自樣品的反向散射拉曼信號，並使用500 mW的雷射功率，以2cm-1 的光譜解析率收集數據。應用Blackmann-Harris 4-term apodization function (4項切趾函數)以最小化光譜像差。在介於3500和200cm-1 間產生光譜，並相應調整掃描次數以確保足夠的信噪比。藉由將最強峰的強度設在1.00來將光譜標準化。接著使用GRAMS/AI v9.2軟體(Thermo Fisher Scientific)中的自動峰選取功能來識別峰，並將閾值設在0.05。提取峰位置和相對峰強度並製成表格，接著將強度範圍分別為1.00-0.75、0.74-0.50、0.49-0.25、和＜0.25的峰分類為非常強(vs)、強(s)、中(m)、和弱(w)。在此實驗配置下，峰位置的可變性在±2cm-1 之內。可以預期，由於FT拉曼和色散拉曼是相似的技術，假設有適當的儀器校準下，本文中報告之FT拉曼光譜的峰位置將與使用色散拉曼量測觀察到的峰位置一致。
Figure 02_image017
實施例9 晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之單晶結構測定
在室溫下，在Bruker D8 Venture繞射儀上進行數據收集。數據收集由ω和Ф掃描所組成。在單斜空間組P21中利用以下晶胞參數，使用SHELX軟體套件而藉由固有定相(intrinsic phasing)來解出結構：a = 15.3572(6) Å；b = 8.1080(3) Å；c = 19.9014(8) Å；α= 90°；β= 91.447(2)°；γ= 90°。隨後藉由全矩陣最小平方法使結構完善。找到所有非氫原子，並使用各向異性位移參數使其完善。從傅立葉差圖中找到位於氮和氧上的氫原子，並在約束距離下使其完善。將剩餘的氫原子放在所計算出的位置，並使它們搭配在它們的載體原子上。最終的完善法包括針對所有氫原子的各向同性位移參數。如圖所示，其中一個水分子沒有給出鍵結的氫原子。晶格含有二個水分子在不對稱單元中：一個水具有完全的佔比，而一個水位置具有大約0.2的佔比。總體而言，API與水的比例約為1到1.1。使用PLATON (Spek 2010)進行使用似然法(Hooft 2008)之絕對結構的分析。假設提交的樣品是對映異構體純的(enantiopure)，該等結果表明絕對結構已正確指派。最終R指數為3.9%。最終的差異傅立葉表明沒有丟失或錯置的電子密度。圖5描繪晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物的不對稱單元，其位移參數以50%的概率繪製。省略了在水分子O3W上的氫。 參考例1 如WO2017/212385實施例190中所述般重複化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽(ZZZ-16)的製備
Figure 02_image019
在25 mL梨形圓底燒瓶中，在0℃下，向ZZZ-15 (210 mg，0.383 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中添加4M HCl的二噁烷(0.766 mL，3.06 mmol)溶液。除去冰浴，並將混合物在室溫(23℃)攪拌2小時。沉澱出白色固體，其黏附在燒瓶的壁上。LCMS表示轉化率＞ 95%。用移液管除去清澈液體，並將固體減壓乾燥。將該固體溶於4 mL水中，並藉由凍乾法冷凍乾燥70小時，而給出非晶質灰白色固體的ZZZ-16 (184 mg，92%)。LCMS [M+1] = 449；1 H NMR (400MHz, D2 O)：δ = 8.85 (s, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.18 - 6.87 (m, 3H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.40 (br. s., 2H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 3.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H)ppm。[等同於WO2017/212385實施例190中生產的ZZZ-16：LCMS [M+1] 449；1H NMR (400 MHz, D2O) δppm 8.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24 - 6.88 (m, 3H), 5.41 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.87 (br dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H)。] 參考例2 參考例1之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)- 5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽的元素分析
基於元素分析，參考例1的產物顯示每莫耳含有2莫耳的HCl和〜1 H2 O。元素分析由Atlantic Microlab, Inc. (Norcross GA)進行。在電子微量天平(Perkin-Elmer AD4型或AD6型；Mettler MT5型；Cahn 30型、31型、33型或34型)上稱重樣品，而且稱重任何樣品之前每天校準天平。碳、氫和氮的分析在自動分析儀上進行，該分析儀利用了基於經典Pregl和Dumas方法之改良的技術。分析儀為：Perkin-Elmer 2400型系列II自動分析儀或Carlo Erba 1108型分析儀，在分析任何樣品之前，每天用超高純度標準品校準之。儀器規格列出了+/- 0.3%的精度。稱重樣品，然後將其引入自動分析儀中，該分析儀使用氦氣載氣保持在正壓下。氟、氯、溴、和碘藉由Schoniger Flask燃燒(Schoniger Flask Combustion)進行，然後使用離子色譜法進行分析。將樣品稀釋、過濾並注入IC中。處理數據以產生各個鹵素的PPM，接著藉由以下計算將其轉換為百分比：PPM X體積(L)/樣品重量(KG) X 10000 (10000PPM=1%)。於表6中呈現元素分析的結果：
Figure 02_image021
此元素分析顯示，該產品為(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之二鹽酸鹽1.0-1.28水合物。 參考例3 參考例1之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)- 5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽的PXRD分析
參考例1產物的PXRD分析結果顯示為非晶質。使用Rigaku Miniflex 600繞射儀進行分析。使用Cu輻射以15 mA和40 kV的功率在4至40度的範圍收集數據。PXRD圖譜表明獲得非晶質產物。參見圖7。 比較例1 相較於晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇鹽酸鹽的吸濕性
使用動態蒸氣吸附(Dynamic Vapor Sorption；DVS)測試參考例1和實施例3之產品的吸濕性。使用Surface Measurement Systems Ltd.的動態蒸汽吸附優勢設備(Dynamic Vapour Sorption Advantage Equipment)，該設備採用在25℃下有10%RH變化，其從40%RH開始，並從0%RH到90%RH且再回到0%RH迴圈兩次。將參考例1的二鹽酸鹽材料漸暴於增加的相對濕度中並記錄樣品質量。進行二個從0%RH到90%RH的完整循環。計算出相對於首次暴露於0%RH的樣品質量(乾重)下的質量增加百分比，並於表7中呈現。在DVS運行之後，藉由PXRD檢查參考例1材料的結晶度，並顯示材料已轉化為晶質固體。類似地產生關於實施例3磷酸鹽水合物的DVS數據，並且也提供在表7中。DVS數據表明，二鹽酸鹽非常吸濕，在70%RH下其質量增加了14.7%。亦注意到，在80%RH下質量會下降，這與在這些條件下發生的固態變化一致。此為DVS運行後的PXRD分析(圖8)所支持，證實二鹽酸鹽非物理上穩定、非常吸濕、並且暴露於RH≥80%RH時會結晶。與二鹽酸鹽相反地，實施例3的磷酸鹽在70%RH下質量僅增加4.57% (單水合物化學計量比為3.3%)。在10%RH下發生水合(1莫耳水當量)，且在10%RH至90%RH下質量增加是逐漸增大，這與沒有因吸水所致的結構變化一致。
Figure 02_image023
在不脫離本發明的基本方面的情況下，可以對前述內容進行修改。儘管已經參考一個或多個具體實施態樣對本發明進行了詳細描述，但是本技術領域具有通常知識者將認識到可以對本案具體揭示的實施態樣進行改變，但是這些修改和改善落在本發明的範圍和精神內。
[圖1]顯示晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之PXRD圖譜。 [圖2]顯示晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之13 C固態NMR光譜。 [圖3]顯示晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之19 F固態NMR光譜。 [圖4]顯示晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之FT拉曼光譜。 [圖5]顯示藉由使用單晶X射線繞射所測定的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物之結構(圖5中OW3上的質子未示出)。 [圖6]顯示在實施例1A中合成之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽之PXRD圖譜。 [圖7]顯示在參考例1中合成並進一步在參考例2和3中討論之非晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇(二)鹽酸鹽之PXRD圖譜。 [圖8]顯示參考例1中合成之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇(二)鹽酸鹽之PXRD圖譜：暴露於80% RH前(非晶質，單個定義的峰可能是樣品製備的假象)(A)；以及儲存於高於80% RH後(晶質)(B)。

Claims (33)

  1. 一種晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物。
  2. 如請求項1之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜包含至少三個選自約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ(+/-0.2度2θ)之特徵峰。
  3. 如請求項2之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5和10.7度2θ(+/-0.2度2θ)之特徵峰。
  4. 如請求項2之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、11.5和17.5度2θ(+/-0.2度2θ)之特徵峰。
  5. 如請求項3之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、 10.5、10.7和17.5度2θ(+/-0.2度2θ)之特徵峰。
  6. 如請求項2之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ(+/-0.2度2θ)之特徵峰。
  7. 如請求項6之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜包含在約5.8、8.9、10.5、10.7、11.5和17.5度2θ(+/-0.2度2θ)之特徵峰。
  8. 如請求項2之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜與圖1中所示基本上相同。
  9. 如請求項2之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中使用Cu K-α輻射測得之PXRD圖譜具有與表1中所示基本上相同的PXRD峰列表。
  10. 如請求項1之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水 合物，其中13C-ssNMR光譜包含在約123.5和149.3ppm±0.2ppm之特徵峰。
  11. 如請求項10之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13C-ssNMR光譜包含在約40.1、123.5和149.3ppm±0.2ppm之特徵峰。
  12. 如請求項11之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13C-ssNMR光譜包含在約40.1、121.3、123.5和149.3ppm±0.2ppm之特徵峰。
  13. 如請求項12之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13C-ssNMR光譜包含在約40.1、121.3、123.5、149.3和151.3ppm±0.2ppm之特徵峰。
  14. 如請求項10之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中13C-ssNMR光譜與圖2中所示基本上相同。
  15. 如請求項10之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水 合物，其中13C-ssNMR光譜峰列表與表2中所示基本上相同。
  16. 如請求項1之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19F-ssNMR光譜包含在約-129.6ppm±0.2ppm之特徵峰。
  17. 如請求項16之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19F-ssNMR光譜包含在約-129.6和-128.4ppm±0.2ppm之特徵峰。
  18. 如請求項16之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19F-ssNMR光譜與圖3中所示基本上相同。
  19. 如請求項16之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中19F-ssNMR光譜峰列表與表3中所示基本上相同。
  20. 如請求項1之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水 合物，其中FT拉曼光譜包含在約702和1630cm-1±2cm-1之特徵峰。
  21. 如請求項20之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜包含在約702、1604和1630cm-1±2cm-1之特徵峰。
  22. 如請求項20之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜與圖4中所示基本上相同。
  23. 如請求項20之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中FT拉曼光譜峰列表與表4中所示基本上相同。
  24. 如請求項1之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其係於實質上純的形式。
  25. 如請求項24之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中「實質上純」是指與(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H- 吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物的任何其他物理形式相比，存在有等於或大於90%、等於或大於95%、等於或大於98%、或等於或大於99%重量/重量的晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物。
  26. 如請求項24之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中每莫耳(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽存在有約1.0至約1.4莫耳當量的水。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至26中任一項之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  28. 如請求項1至26中任一項之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物或如請求項27之醫藥組成物，其係用作為藥劑。
  29. 如請求項1至26中任一項之晶質 (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物或如請求項27之醫藥組成物，其係用於治療哺乳動物之異常細胞生長。
  30. 如請求項29之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物，其中該異常細胞生長是癌症。
  31. 一種如請求項1至26中任一項之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物或如請求項27之醫藥組成物的用途，其係用於製備供治療哺乳動物之異常細胞生長的藥劑。
  32. 如請求項31之用途，其中該異常細胞生長是癌症。
  33. 一種組合，其包括如請求項1至26中任一項之晶質(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇單磷酸鹽水合物或如請求項27之醫藥組成物與另一抗癌藥。
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