TWI731837B - 醫藥組合、包含該組合之醫藥組成物和套組以及該組合之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種組合，其包含糖皮質激素及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
有關一種包含該組合之醫藥組成物及有關一種包含該組合之套組，有關用於治療癌症的該組合、組成物或套組，及有關一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投予有效量之該組合、組成物或套組。
Description
本發明係關於適用於治療癌症、例如治療乳癌或血液癌之組合及組成物，該等血液癌諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
癌症為最威脅生命的疾病之一。癌症為其中身體某一部分中之細胞經歷失控生長之病況。根據美國癌症協會(American Cancer Society)之最新資料，據估計，2014年在美國將存在167萬新的癌症病例。癌症在美國為第二大死亡原因(僅次於心臟病)且聲稱將在2014年超過585,000個生命。實際上，據估計，生活在美國之所有男性中之50%及所有女性中之33%在其一生之中將患上某些類型之癌症。因此，在美國，癌症構成主要的公共健康負擔且代表著顯著成本。此等數字在其他地方在全球大多數國家中亦有所反映，但癌症類型及患有癌症之群體之相對比例視諸多不同因素而改變，該等因素包括遺傳及飲食。
數十年以來，已建立外科手術、化學療法及輻射來治療各種癌症。患者通常視其疾病之類型及程度而定，接受此等治療之組合。但當外科手術治療不可能時，化學療法為癌症患者之最重要選擇。雖然外科手術有時可有效移除位於某些部位、例如位於乳房、結腸及皮膚中之腫瘤，但其不能用於治療位於其他區域(諸如骨架)之腫瘤，亦不能用於治療播
散性血液癌，包括血液及造血組織(諸如骨髓)之癌症。該等血液癌包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。輻射療法涉及使活組織暴露於電離輻射，引起所暴露細胞之死亡或損傷。輻射療法之副作用可為急性的及暫時性的，而其他的可為不可逆的。化學療法涉及破壞細胞複製或細胞代謝。其最常用於治療乳癌、肺癌及睾丸癌。此癌症治療失效之主要原因之一為癌細胞發展出抗藥性，一個會導致疾病復發或甚至死亡之嚴重問題。因此，需要較有效之癌症治療。
多發性骨髓瘤為顯著的且愈來愈突出的問題。其為起因於漿細胞之癌症。正常漿細胞產生免疫球蛋白來對抗感染。在骨髓瘤中，漿細胞變得異常，不受控制地倍增且僅釋放出一種類型之抗體，已知該抗體為無有用功能之副蛋白質。其往往會累積在骨髓中且在血液中循環，且同樣可以在尿液中偵測到。其影響成年人體內骨髓通常活躍的多個部位(因此稱為『多發性』骨髓瘤)。多發性骨髓瘤(或骨髓瘤，因為其亦稱為骨髓瘤)之主要形式為活性骨髓瘤、漿細胞瘤、輕鏈骨髓瘤及非分泌性骨髓瘤。2011年在美國新的骨髓瘤病例之數目為每年每100,000名男性及女性6.1名且超過五年之存活率百分比為45%。據估計，在2014年美國的新病例之數目將超過24,000(所有癌症病例之1.4%)，同時2014年之死亡數目將剛好超過11,000(所有癌症病例之1.9%)。
在WO-A-2010/085377中，式I化合物顯示出具有針對多發性骨髓瘤細胞系之優良的試管內活性，且活性在比由苯達莫司汀(bendamustin)所展示之活性大出35-100倍的範圍內。
白血病為血液或骨髓之特徵為稱作「母細胞(blast)」之不
成熟白血球的異常增加的一類癌症。代替產生正常的起作用以對抗感染之白血球，身體產生大量此等非功能性母細胞。白血病為廣義術語，涵蓋一系列疾病。反過來，其又為影響血液、骨髓及淋巴系統之甚至更寬的一組疾病之一部分，該組疾病全被稱為血液贅瘤。最常見形式為急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)及慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)，且較不常見之形式包括毛細胞白血病(hairy cell leukemia；HCL)、T細胞前淋巴球性白血病(T-cell prolymphocytic leukemia；T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病及T細胞急性淋巴母細胞白血病。據估計，在2014年在美國新病例之數目將超過52,000(美國所有新癌症之3.1%)，其中死亡數超過24,000(美國所有癌症死亡之4.1%)。超過五年之存活率百分比目前為57.2%，該數字顯著低於許多其他癌症，且對於急性骨髓性白血病而言，超過五年之存活率尤其低，僅20%。
淋巴瘤為淋巴系統之癌症。存在兩種主要類型之淋巴瘤，即霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及非霍奇金淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤為淋巴瘤之較常見形式。淋巴系統運作遍佈全身，且因此可能在身體之幾乎所有部分中發現非霍奇金淋巴瘤。在患有非霍奇金淋巴瘤之患者中，其白血球(淋巴細胞)中之一些分裂異常。其不像正常細胞一樣具有任何休息時間且其開始連續不斷地分裂，由此產生過多細胞。其不像其通常那樣自然地相繼死去。此等細胞在其完全成熟之前就開始分裂且因此不能像正常白血球一樣對抗感染。所有異常淋巴細胞
開始聚集在淋巴結或其他位置中，諸如骨髓或脾臟。其隨後可以生長成腫瘤且開始在淋巴系統或其所生長之器官內引起問題。舉例而言，若淋巴瘤始於甲狀腺中，則其會影響甲狀腺激素之正常產生。存在諸多不同類型之非霍奇金淋巴瘤。其可以按若干不同方式分類。一種方式為根據受影響之細胞的類型。在非霍奇金淋巴瘤中，兩類淋巴細胞會受到影響：B細胞及T細胞。此歸類為B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。大多數患有非霍奇金淋巴瘤之人患有B細胞淋巴瘤。T細胞淋巴瘤在青少年及青年中較常見。
霍奇金淋巴瘤之細胞在顯微鏡下具有特殊的外觀。此等細胞被稱作里德-斯泰伯格細胞(Reed Sternberg cell)。非霍奇金淋巴瘤不具有里德-斯泰伯格細胞。醫生能夠分辨霍奇金淋巴瘤細胞與非霍奇金淋巴瘤細胞之間的差異為重要的，因為其為兩種不同疾病。在霍奇金淋巴瘤中，其為淋巴結中之已變成癌性之細胞。
在2009年，對於患有非霍奇金淋巴瘤之患者而言，超過5年之存活率百分比為63%，而對於患有霍奇金淋巴瘤之患者而言，超過相同時間段之存活率為83%。
乳癌為在乳房組織中形成之癌症。乳癌之最常見類型為導管癌，其始於乳管(將乳汁自乳房之小葉運載至乳頭之薄管)之內襯中。另一類型之乳癌為小葉癌，其始於乳房之小葉(乳腺)中。乳癌可以分為如下子群：緊密連接蛋白低型腫瘤(claudin-low tumor)、基底樣腫瘤、人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性腫瘤、魯米那A型(luminal A)腫瘤及魯米那B型腫瘤。侵襲性乳癌為已自其在乳房導管或小葉中所開始之處擴散至周圍正常組織中之乳癌。乳癌發生在男性及女性中，但男性乳癌稀少。
在2014年，據估計，在女性中將存在接近233,00個新病例且在男性中為2,400個，其中有40,00個女性死亡且剛好超過400個男性死亡。
每100名患有乳癌之女性中有約15名患有三陰性乳癌，亦即雌激素陰性、孕酮陰性且HER2陰性。復發性三陰性乳癌為醫療需要高度未滿足之病況，此係歸因於其侵襲性生物學、抗藥性之快速發展及缺乏分子目標。迄今為止，化學療法依然為中值整體存活率不良之晚期三陰性乳癌之護理標準。
在WO-A-2010/085377中，揭示以下式I化合物。其為有效力地抑制HDAC路徑之首創新藥(first-in-class)雙功能烷基化-HDACi融合分子。
生物分析顯示，式I化合物有效力地抑制HDAC酶(HDAC1 IC50為9nM)且其已顯示出具有針對多發性骨髓瘤細胞系之優良的試管內活性。
需要較有效之癌症治療，包括乳癌及血液癌之治療，該等血液癌諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。目前，此等病況影響許多人且對於此等病況中之多者而言，中期至長期預後不良。
在本發明之第一態樣中，提供一種組合，其包含糖皮質激素及式I化合物或其醫藥學上的鹽：
本發明者已發現，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及諸如地塞米松(dexamethasone)或強體松(prednisone)之糖皮質激素的組合在癌症治療方面尤其有效，該等癌症包括諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病之血液癌及乳癌。其在努力解決發現癌症之較有效治療的問題方面非常有前景。該等組合可以視情況進一步包含蛋白酶體抑制劑，諸如卡非佐米(carfilzomib)或硼替佐米(bortezomib)。此等進一步組合在癌症治療方面亦尤其有效。
在本發明之第二態樣中，提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑及根據本發明之第一態樣之組合。
在本發明之第三態樣中，提供一種套組，其包含根據本發明之第一態樣之組合及視情況存在之用於治療患者之說明書。
在本發明之第四態樣中，提供根據本發明之第一、第二或第三態樣之用於治療癌症的組合、組成物或套組。
在本發明之第五態樣中，提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投予根據本發明之第一、第二或第三態樣之組合、組成物或套組。
圖1為MM1S多發性骨髓瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育48小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重及三重)形式；圖2為MM1S多發性骨髓瘤細胞之呈對照組之百分比形式之試管內存活百分比對比不同測試化合物在培育72小時後之濃度的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合(雙重及三重)形式；以及圖3為針對不同測試化合物針對右側翼皮下接種有3×106個MM1S細胞之CB17-SCID小鼠，腫瘤生長(mm3)對比研究天數的圖，該等測試化合物為單一化合物及呈組合形式。
在本申請案中，使用多個一般術語及短語，其應該解釋如下。
「動物」包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿及其類似者)及非哺乳動物(例如鳥類及其類似者)。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物之如上文所定義為醫藥學上可接受的且具有所要之藥理活性的鹽。該等鹽包括用無機酸或用有機酸形成之酸加成鹽。醫藥學上可接受之鹽亦包括可以在存在酸性質子時，能夠與無機或有機鹼反應形成的鹼加成鹽。一般而言，該等鹽例如藉由使此等化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備。一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。酸加成鹽之實例包括無機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺
基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；及有機酸加成鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽之實例包括無機鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及銨鹽；及有機鹼式鹽，諸如乙二胺、乙醇胺、N,N-二伸烷基乙醇胺、三乙醇胺及鹼性胺基酸鹽。
已意外地發現，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與諸如地塞米松之糖皮質激素之組合在治療包括血液癌(諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病)及乳癌之癌症方面尤其有效，使得其在努力解決尋找癌症之較有效治療之問題方面非常有前景。該等組合可以視情況進一步包含蛋白酶體抑制劑，諸如卡非佐米或硼替佐米。此等進一步組合在癌症治療方面亦尤其有效。
在本發明組合中，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽較佳可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽或乙酸鹽，且更佳為乙酸鹽。
在本發明之組合中，糖皮質激素可以例如選自由地塞米松、
丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)及強體松組成之群，其中地塞米松較佳。
本發明組合可以進一步包含蛋白酶體抑制劑。用於本發明組
合之蛋白酶體抑制劑之適合實例包括硼替佐米、卡非佐米、馬瑞佐米(marizomib)、迪蘭佐米(delanzomib；CEP-18770)、奧普洛佐米(oprozomib；ONX 0912)、依薩佐米(ixazomib；MLN-9708)及LU-102。在此等物質中，硼替佐米、卡非佐米及LU-102為較佳的。
此等蛋白酶體抑制劑之結構如下：
在包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、糖皮質激素及視情況存在之蛋白酶體抑制劑的另一較佳本發明組合中，該組合可以進一步包含一或多種額外醫藥活性劑。尤其適合之醫藥活性劑為具有與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、糖皮質激素及蛋白酶體抑制劑不同的作用模式之抗腫瘤劑，例如烷基化劑，諸如亞硝基脲、乙烯亞胺、烷基磺酸鹽、肼及三
；及鉑類藥劑；植物鹼、紫杉烷(taxane)、長春花屬生物鹼(vinca alkaloid)；抗腫瘤抗生素，諸如色黴素(chromomycin)、蒽環黴素(anthracycline)；及混雜抗生素，諸如絲裂黴素(Mitomycin)及博萊黴素(Bleomycin)；抗代謝物，諸如葉酸拮抗劑、嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑及腺
苷去胺酶抑制劑；拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑，諸如拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑；混雜抗贅生劑，諸如核糖核苷酸還原酶抑制劑、腎上腺皮質類固醇抑制劑、抗微管劑；及類視黃素；蛋白激酶；熱休克蛋白、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)、缺氧誘導因子(HIF)、蛋白酶體、Wnt/Hedgehog/Notch信號傳導蛋白、TNF-α、基質金屬蛋白酶、法呢基轉移酶(farnesyl transferase)、細胞凋亡路徑、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)、組蛋白乙醯轉移酶(HAT)及甲基轉移酶；激素療法、血管破裂劑、基因治療、RNAi癌症療法、化學保護劑、抗體結合物、癌症免疫療法，諸如介白素-2、癌症疫苗或單株抗體；及較佳地，DNA損傷劑、抗代謝物、拓撲異構酶抑制劑、抗微管劑、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、VEGFR2抑制劑、BRAF抑制劑、Bcr-Abl抑制劑、PDGFR抑制劑、ALK抑制劑、PLK抑制劑、MET抑制劑、表觀遺傳劑、HSP90抑制劑、PARP抑制劑、CHK抑制劑、芳香酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑以及靶向VEGF、HER2、EGFR、CD50、CD20、CD30、CD33之抗體等。
在本發明組合之一個具體實例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、糖皮質激素及(若存在)蛋白酶體抑制劑適於並行地、依序地或分別地投予。較佳地，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、糖皮質激素及(若存在)蛋白酶體抑制劑適於並行地投予。
在本發明組合之一個具體實例中，糖皮質激素為地塞米松且式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽為
或其乙酸鹽。此組合可以視情況進一步包含選自硼替佐米、卡非佐米及LU-102之蛋白酶體抑制劑。
在本發明組合之一個具體實例中，該組合中之糖皮質激素：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：500至500：1。較佳地，該組合中之糖皮質激素：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：500至1：100，更佳1：300至1：100，且最佳1：250至1：150，例如1：150、1：200、1：250或1：300。
本發明組合之一個尤其較佳具體實例包含式I化合物或其乙酸鹽及地塞米松，其中該組合中之地塞米松：式I化合物或其乙酸鹽之莫耳比為1：250至1：150，例如1：150、1：200或1：250。
已意外地發現，包含糖皮質激素及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合中之多者為協同組合。換言之，已用Calcusyn軟體(biosoft,Ferguson,MO,USA)量測該等組合之效能，該軟體基於Chou Talay方法(Chou等人，Adv.Enzyme Regul.,22,27-55(1984))，計算組合指數(combination index；CI)，且解釋如下：
CI 1>1：拮抗效應；CI=1：累加效應；且CI<1，協同效應。
關於包含糖皮質激素及式I化合物或醫藥學上可接受之鹽之本發明雙重組合中之多者，已發現CI小於1，指示協同作用。
本發明組合之另一具體實例進一步包含蛋白酶體抑制劑，其中該組合中之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：糖皮質激素之莫耳比為1：1000：20至1000：1：20。較佳地，該組合中之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：糖皮質激素之莫耳比為1：1000：10至1：100：2。更佳地，該組合中所用之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：糖皮質激素之莫耳比為1：1000：5至1：200：2，且最佳1：700：4至1：400：3，例如1：1000：5、1：900：5、1：800：4、1：700：4、1：600：4、1：500：3或1：400：3。
一個尤其較佳之本發明組合包含選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其乙酸鹽及地塞米松，其中該組合中之選自硼替佐米及卡非佐米之蛋白酶體抑制劑：式I化合物或其乙酸鹽：地塞米松之莫耳比為1：700：4至1：400：3，例如1：700：4、1：700：3、1：600：4、1：600：3、1：500：3或1：400：3。本發明第一態樣之另一尤其較佳組合包含選自LU-102之蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其乙酸鹽及地塞米松，其中該組合中之LU-102：式I化合物或其乙酸鹽：地塞米松之莫耳比為1：3：4至1：0.5：3，例如1：3：4、1：3：3、1：2：4、1：2：3、1：1：4、1：1：3或1：0.5：3。
亦已意外地發現，包含蛋白酶體抑制劑、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及糖皮質激素之本發明三重組合中之多者亦為協同組合，亦即已發現組合指數CI小於1。
根據本發明第二態樣之醫藥組成物包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑及根據本發明第一態樣之組合。本發明第二態樣之較佳組成物包括包含如上文所描述且所例示之較佳本發明組合之彼等組成物。根據本發明第二態樣之醫藥組成物之醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑可為任何
適合之分散劑、賦形劑、佐劑或充當本發明組合之活性劑之載劑且不干擾該組合中所存在之活性劑的其他物質。典型醫藥學上可接受之載劑及稀釋劑之實例可見於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中，且此等載劑及稀釋劑包括水、生理鹽水、右旋糖溶液、血清溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)、聚乙二醇(例如PEG400)、界面活性劑(例如克列莫佛(Cremophor))、環多醣(例如羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精)、聚合物、脂質體、微胞、奈米球等。
在本發明之第三態樣中，提供一種套組，其包含根據本發明第一態樣之組合及視情況存在之用於治療患者之說明書。典型地，套組可以包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、糖皮質激素及蛋白酶體抑制劑以及用於治療患者之說明書。各活性劑可以提供於適合容器中。該套組可以進一步包含遞送系統，例如用於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、糖皮質激素或蛋白酶體抑制劑或其任何組合。
該等說明書可以根據以下變數建議並行地、依序地或分別地投予該組合之糖皮質激素、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)蛋白酶體抑制劑，該等變數諸如待治療之特定病況、該病況之狀態、所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合；患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定化合物之排泄率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫療技術中熟知之類似因素。
根據本發明第三態樣之較佳套組包括包含如上文所描述且例示之較佳本發明組合之彼等套組。
在本發明之第四態樣中，提供根據本發明之第一、第二或第三態樣之用於治療癌症之組合、組成物或套組。
在本發明之第五態樣中，提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投予根據本發明第一、第二或第三態樣之組合、組成物或套組。
已發現，本發明之組合、組成物及套組具有針對各種腫瘤細胞類型之試管內及活體內的高度活性。由本發明之此等雙重及三重組合及由本發明之組成物及套組中之組合所展示之抗腫瘤活性在多數情況下超過簡單地累加，說明組合指數CI顯著小於1，指出此等組合之協同作用。此出人意料之發現進一步支持本發明之組合、組成物及套組在癌症治療中之特定有效性。
可藉由本發明之組合、組成物及套組治療之癌症的實例包括血液癌，諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病；乳癌；肺癌；結腸直腸癌；前列腺癌；睾丸癌；胰腺癌；肝癌；胃癌；膽道癌；食道癌；胃腸道基質腫瘤；子宮頸癌；卵巢癌；子宮癌；腎癌；黑素瘤；基底細胞癌；鱗狀細胞癌；膀胱癌；肉瘤；間皮瘤；胸腺瘤；骨髓發育不良症候群；神經膠母細胞瘤及骨髓增生病。詳言之，本發明之組合、組成物及套組可有效針對諸如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病之血液癌及乳癌。在根據本發明第四態樣之用於治療癌症之組合、組成物或套組或根據本發明第五態樣之治療方法的一個具體實例中，該癌症選自血液癌及乳癌。
在本發明之組合、組成物或套組用於治療血液癌之情況下，該血液癌較佳可以選自多發性骨髓瘤(例如活性骨髓瘤、漿細胞瘤、輕鏈
骨髓瘤或非分泌性骨髓瘤)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)及白血病[急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML，包括骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病及急性巨細胞性白血病(處於所有階段(包括復發階段及難治癒階段)之所有形式皆可治療)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(HCL)、T細胞前淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病或T細胞急性淋巴母細胞白血病]。
在本發明之組合、組成物或套組用於治療乳癌之情況下，該乳癌可以典型地選自緊密連接蛋白低型腫瘤、基底樣腫瘤、人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性腫瘤、魯米那A型腫瘤及魯米那B型腫瘤，且較佳為三陰性乳癌。
在根據本發明之用於治療癌症之組合、組成物或套組及根據本發明之癌症治療方法的一個較佳具體實例中，糖皮質激素、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)蛋白酶體抑制劑並行地、依序地或分別地投予。更佳地，糖皮質激素、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)蛋白酶體抑制劑並行地投予。
在根據本發明之用於治療癌症之組合、組成物或套組及癌症治療方法中，該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽典型地以每公斤患者體重10至100mg之劑量範圍，且較佳以每公斤患者體重40至80mg之劑量範圍向有需要之患者投予。典型地，糖皮質激素以每公斤患者體重0.1至1mg之劑量範圍且較佳以每公斤患者體重0.3至0.5mg之劑量範圍投予。在
蛋白酶體抑制劑亦連同式I化合物或其鹽及糖皮質激素一起向患者投予的情況下，其典型地以每公斤患者體重0.01至0.3mg之劑量範圍投予。較佳地，蛋白酶體抑制劑以每公斤患者體重0.05至0.15mg之劑量範圍向患者投予。
根據本發明之組合、組成物或套組之治療有效量為該組合、組成物或套組在適用於任何醫學治療之合理的效益/風險比下賦予所治療之個體根據本發明第四及第五態樣之治療作用的量。治療作用可為客觀的(亦即，可通過一些測試或標記物量測)或主觀的(亦即，個體給出作用之指示或感覺到作用)。咸信根據本發明之組合、組成物或套組之有效量為以下情況：其中式I化合物或其鹽以每公斤患者體重10至100mg(例如每公斤體重40至80mg，諸如每公斤體重40、50、60、70或80mg)之劑量範圍包括在該組合中，糖皮質激素以每公斤患者體重0.03至1mg(例如每公斤患者體重0.3至0.5mg，諸如每公斤患者體重0.3、0.4或0.5mg)之劑量範圍包括且蛋白酶體抑制劑(若存在)以每公斤患者體重0.01至0.3mg(例如0.05至0.15mg/kg，諸如每千克體重0.05、0.1或0.15mg)之劑量範圍包括。
有效劑量將視投藥途徑以及與其他活性劑之共同使用之可能性而改變。然而，應瞭解，本發明之組合、組成物及套組之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範圍內來決定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組成物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定化合
物之排泄率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫療技術中熟知之類似因素。本發明亦有關根據本發明之第一、第二或第三態樣之組合、組成物或套組之用途，其用於製造供治療癌症用、例如供治療血液癌或乳癌用之藥劑。
本發明組合、組成物或套組之投予形式之適合實例包括(但不限於)經口、局部、非經腸、舌下、經直腸、經陰道、經眼及鼻內。非經腸投藥包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。較佳地，該等組合、組成物及套組非經腸投予。本發明之組合、組成物及套組可以調配成使得一旦向動物、較佳人類投予本發明之組合、組成物或套組，該組合或組成物即為生物可用的。組成物可以呈一或多個劑量單位形式，其中舉例來說，錠劑可為單一劑量單位，且呈氣霧劑形式之本發明組合或組成物之容器可以容納複數個劑量單位。
較佳地，本發明組合以套組形式提供。典型地，套組包括糖皮質激素、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況存在之蛋白酶體抑制劑。在某些具體實例中，套組可以包括一或多個遞送系統，例如糖皮質激素、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況存在之蛋白酶體抑制劑或其任何組合，以及關於該套組之用途之說明(例如用於治療個體之說明書)。此等說明/說明書可以根據以下變數建議並行地、依序地或分別地投予該組合之糖皮質激素、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)蛋白酶體抑制劑，該等變數諸如待治療之特定病況、該病況之狀態、所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合；患者之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定化合物之排泄率；治療
之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及醫療技術中熟知之類似因素。
醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑可為微粒，使得組成物呈例如錠劑或散劑形式。載劑可為液體，且該等組合、組成物或套組為例如口服糖漿或可注射液體。此外，載劑可為氣體，以便提供適用於例如吸入投藥之氣霧劑組成物。該等醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似者。載劑可為生理鹽水、阿拉伯膠(gum acacia)、明膠、澱粉糊劑、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素及其類似者。此外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個具體實例中，當向動物投予時，本發明之組合、組成物或套組及醫藥學上可接受之載劑為無菌的。當本發明之組合或組成物靜脈內投予時，水為較佳載劑。亦可以使用生理鹽水溶液及右旋糖水溶液以及甘油溶液作為液體載劑，特定言之用於可注射溶液。適合之醫藥載劑亦包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇及其類似者。必要時，本發明組成物亦可以含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
當意欲用於口服時，該組合或組成物可以呈固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括在本文中視為固體或液體之形式內。
作為用於口服之固體組成物，該組合、組成物或套組可以調配成散劑、顆粒劑、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口嚼錠、粉片或其類似形式。
此類固體組成物典型地含有一或多種惰性稀釋劑，呈包含所有活性劑之單一錠劑形式或呈多種分開的固體組成物形式，各自包含本發明組合之單一活性劑(在套組之情況下)。此外，可以存在以下各者中之一或多者：黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉及其類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑；及著色劑。
當該組合或組成物呈膠囊(例如明膠膠囊)形式時，其除以上各類物質以外還可以含有液體載劑，諸如聚乙二醇、環糊精或脂肪油。
該組合、組成物或套組可以呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。液體可以適用於口服或藉由注射遞送。當意欲用於口服時，組合、組成物或套組可以包含甜味劑、防腐劑、染料/著色劑及風味增強劑中之一或多者。在用於藉由注射投藥之組合或組成物中，亦可以包括界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中之一或多者。在本發明之套組中，包含該組成物之活性劑中之一或多者的液體組分可以在投藥之前合併且並行地投予或各活性劑可以依序地或分別地投予。
較佳投藥途徑為非經腸投藥，包括(但不限於)皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、鼻內、腦內、室內、鞘內、陰道內或經皮。較佳投藥模式留給行醫者判斷，且將部分地視醫學病況之部位(諸如癌症部位)而定。在一更佳具體實例中，本發明之組合、組成
物及套組靜脈內投予。
本發明之液體組合、組成物及套組無論其為溶液、懸浮液或其他類似形式，均亦可以包括以下各者中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液，較佳為生理鹽水、林格氏溶液、等張氯化鈉、不揮發性油，諸如合成單甘油酯或二甘油酯、聚乙二醇、甘油或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；以及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸組合或組成物可以密封於由玻璃、塑膠或其他材料製成之安瓶、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳佐劑。
關於投藥(例如，靜脈內)，該組合或組成物可以典型地以每公斤患者體重10至100mg之劑量範圍包含式I化合物或其鹽，以每公斤患者體重0.1至1mg之劑量範圍包含糖皮質激素且以每公斤患者體重0.01至0.3mg之劑量範圍包含蛋白酶體抑制劑。更佳地，該組合或組成物可以典型地以每公斤患者體重40至80mg之劑量範圍包含式I化合物或其鹽，以每公斤患者體重0.3至0.5mg之劑量範圍包含糖皮質激素且以每公斤患者體重0.05至0.15mg之劑量範圍包含蛋白酶體抑制劑。
本發明組合可以調配成使得糖皮質激素、式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(若存在)蛋白酶體抑制劑適於並行地、依序地或分別地投予。較佳地，其並行地投予。
本發明之組合、組成物或套組可以藉由任何適宜途徑投予，例如藉由輸注或快速注射，藉由經上皮或黏膜皮膚內襯吸收。
在特定具體實例中，向需要治療之區域局部投予一或多種本發明之組合、組成物或套組或多種組合、組成物或套組可為合乎需要的。
在一個具體實例中，投藥可以藉由在癌症、腫瘤或贅生性或前贅生性組織之部位(或形成部位)直接注射。
亦可以採用經肺投藥，例如藉由使用吸入器或噴霧器，且用氣霧劑調配，或經由在氟碳化合物或合成的肺界面活性劑中之灌注液。在某些具體實例中，本發明之組合、組成物或套組或組成物可以用傳統的黏合劑及載劑(諸如三酸甘油酯)調配呈栓劑形式。
本發明組合、組成物或套組可以呈以下形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、丸粒、膠囊、含液體之膠囊、散劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液或適用於使用之任何其他形式。適合醫藥載劑之其他實例描述於E.W.Martin之「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。
醫藥組合、組成物及套組可以使用醫藥技術中熟知之方法製備。舉例而言，意欲藉由注射投予之組成物可以藉由將本發明套組之組分與水組合以便形成溶液來製備。可以添加界面活性劑以促進形成均勻溶液或懸浮液。
本發明之組合、組成物及套組在癌症治療方面尤其有效。本發明之組合、組成物及套組已顯示出具有針對各種腫瘤細胞類型之試管內及活體內優良活性，使其在研發關於治療癌症、例如血液癌及乳癌之用途方面尤其受到關注。
實施例
在以下實施例中，具有下式I之化合物稱作EDO-S101(或在圖中稱作EDO)：
此物質可以如WO-A-2010/085377之實施例5中所述製備。
實施例1 試管內EDO-S101組合-多發性骨髓瘤MM1S細胞系
將試管內EDO-S101與地塞米松及硼替佐米組合用於多發性骨髓瘤MM1S細胞系(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)中。藉由MTT分析量測活性，該分析基於自3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑(MTT)之代謝溴化物還原，該MTT由線粒體酶琥珀酸去氫酶產生，變成帶藍色之化合物，命名為甲
。隨後測定經處理細胞之線粒體功能。此方法已廣泛地用於量測細胞增殖及存活能力。剩餘活細胞與所產生之甲
之量成比例。
簡言之，該方法如下：
˙將30,000個MM1S細胞/孔接種至96孔微量滴定盤中。
˙在DMSO中製備EDO-S101及PI稀釋且製備含地塞米松之乙醇，且將其添加至孔中至實驗中所規定之最終濃度。
˙在培育箱中在37℃下在含濕氣氛圍中在5% CO2/95%空氣存在下，將培養盤培育24-48-72小時。
˙在培育之後，在各孔中添加10μL MTT溶液且培育2小時以允許形成甲
晶體。
˙添加100μl含SDS加HCl(每12mL SDS，10μL HCl)之混合溶液
以溶解甲
晶體。
˙在570nm OD下讀取吸光度且使用650nm之參考波長。
˙如下獲得細胞活力(百分比)：活力%=經OD處理之細胞×100/OD對照組細胞。
˙一式四份地測試各劑量且各實驗進行至少兩次。
針對所有實驗而言，不同藥物之濃度為比率恆定的。EDO-S101為500nM、1μM、2.5μM；地塞米松為2.5nM、5nM、10nM；且硼替佐米為0.75nM、1.5nM、3nM。
結果如下表1及圖1中所示。
用Calcusyn軟體(bIosoft,Ferguson,MO,USA)定量該等組合之效能，該軟體基於Chou Talay方法(Chou等人，Adv.Enzyme Regul.,22,27-55(1984))計算組合指數(CI)，且解釋如下：
CI 1>1：拮抗效應；CI=1：累加效應；且CI<1，協同效應。
自圖1及自上文可以看出，EDO-S101展示出與地塞米松之協同作用且亦展示出在與地塞米松及硼替佐米之三重組合中之協同作用。
在另一實驗中，將相同恆定劑量之此等藥物培育72小時而非48小時。結果如下表2及圖2中所示。
再次，自圖2及表2中之以上結果可以看出，EDO-S101展示出與地塞米松之協同作用且亦展示出在與地塞米松及硼替佐米之三重組合中之協同作用。
實施例2 EDO-S101組合活體內針對皮下漿細胞瘤之異種移植
將於100μL RPMI 1640培養基及100μL基質膠(BD Biosciences)中之3×106個多發性骨髓瘤MM1S細胞(自LGC Standards公司，6,rue Alfred Kastler,BP 83076,F-67123 Molsheim Cedex,France獲得)皮下接種
至CB17-SCID小鼠(自Jackson實驗室，Bar Harbor,ME獲得)之右側翼中。當腫瘤變得可觸知時，將小鼠隨機分成8個處理組，各組5隻小鼠。
該等組為：
˙對照組(僅用媒劑處理之組)
˙硼替佐米1mg/kg，每週兩次，腹膜內，持續三週
˙地塞米松0.5mg，每週兩次，靜脈內，持續三週
˙EDO-S101，靜脈內，以30mg/kg之劑量，每週一次，3個劑量
˙硼替佐米加地塞米松
˙硼替佐米加EDO-S101
˙EDO-S101加地塞米松
˙EDO-S101加硼替佐米及地塞米松之三重組合
每日進行腫瘤直徑之卡尺量測，且使用以下公式按橢圓之體積估算腫瘤體積：V=4/3 π×(a/2)×(b/2)2，其中「a」及「b」分別對應於最長及最短直徑。
腫瘤生長結果如圖3中在腫瘤生長(mm3)對比研究天數之圖中所示。可以看出，EDO-S101與地塞米松之組合促使腫瘤體積低於單獨的任一藥劑所見之腫瘤體積，同時EDO-S101、硼替佐米及地塞米松之三重組合展示出在研究結束時，腫瘤體積顯著低於活性劑中之任一者單獨之情況。
總之，可以看出，式I化合物(EDO-S101)與諸如地塞米松之糖皮質激素抑制劑組合在試管內及活體內起作用抵抗多發性骨髓瘤方面展現出極佳活性。此外，可以看出，此等組合之活性為出人意料地協同的。
然而此外，看到包含式I化合物、糖皮質激素及諸如硼替佐米之蛋白酶體抑制劑之三重組合展現出特別強的協同作用。可預期此等組合將具有針對各種血液癌之活性，該等血液癌不僅為骨髓瘤，而且為其他血液病況，諸如淋巴瘤及白血病。吾人亦相信，此等組合可能具有針對諸如乳癌之其他癌症的活性。
因此，可預期本發明式I化合物與糖皮質激素、視情況包含蛋白酶體抑制劑之組合將具有治療癌症、尤其血液癌及乳癌之用途。
Claims (11)
- 一種組合，其包含地塞米松(dexamethasone)及式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
- 如申請專利範圍第1項之組合，其中該式I化合物之該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽或乙酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項之組合，其中該組合中之地塞米松：式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之莫耳比為1：500至500：1。
- 一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑及如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之組合。
- 一種套組，其包含如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之組合及用於治療患者之說明書。
- 一種如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之組合之用途，其係用於製造用於治療癌症之醫藥品。
- 如申請專利範圍第6項之用途，其中該癌症係選自乳癌、多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。
- 如申請專利範圍第6項之用途，其中該癌症係復發的及/或難治的。
- 如申請專利範圍第6項之用途，其中在該治療中，該糖皮質激素及該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係並行地、依序地或分別地投予。
- 如申請專利範圍第6項之用途，其中在該治療中，該糖皮質激素以每公斤患者體重0.1至1mg之劑量範圍投予。
- 如申請專利範圍第10項之用途，其中在該治療中，該糖皮質激素以每公斤患者體重0.3至0.5mg之劑量範圍投予。
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