TWI727935B - 含有細胞週期蛋白抑制劑固體分散體的醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了含有細胞週期蛋白抑制劑固體分散體的醫藥組成物及其製備方法。具體地，本發明涉及一種以式I所示的6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮為活性成分的醫藥組成物及其製備方法和用途，該醫藥組成物包括式I化合物所製備的固體分散體、崩解劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑或潤滑劑。藉由採用固體分散體或包合物技術，提高了難溶藥物的溶出度，改善了其體內生物利用度。
Description
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及包含細胞週期蛋白抑制劑的藥物製劑及其製備方法。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)共有13個成員，都屬絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族，依賴與細胞週期蛋白(cyclin)的結合，促進細胞週期時相轉變，啟動DNA合成以及調控細胞轉錄等關鍵功能。
CDKs在所有細胞包括健康和腫瘤細胞的增殖與死亡中所起的關鍵作用，廣譜的CDK抑制劑，尤其是針對未經過基因篩選的患者很難展現較高的治療窗口。劑量大了毒性太高，而小了又沒有藥效。所以選擇性地抑制部分CDK就變得格外重要。當然因為大部分CDK亞型具有相對近似的化學結構，如何提高CDK抑制劑的選擇性又是另外一個挑戰。
式I化合物是一種靶向性CDK4/6抑制
劑，能夠選擇性抑制細胞週期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞週期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。其作用於MDA-MB-435乳腺癌細胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位點磷酸化，IC50分別為66nM和63nM。
式I化合物水中溶解度約9μg/ml，不溶或幾乎不溶，這直接影響了該化合物在體內的吸收和生物利用度。難溶藥的增溶方法主要包括：
微粉化技術；
成鹽成酯；
固體分散體、包合物等增溶技術。
本發明的目的在於解決本發明組合物活性成分作為難溶藥的增溶問題，提供一種能夠改善體內生物利用度的醫藥組成物。
本發明的技術方案是藉由下列方式實現的：醫藥組成物，其包含式I化合物所製備的固體分散體、崩解劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑，其中各組分重量比如下：
視需要的，該醫藥組成物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最佳的，上述各組分的重量百分比之和為100%。
較佳的，該各組分重量比如下：
視需要的，該醫藥組成物中還可以包含矯味劑、著色劑或包衣材料，最佳的，上述各組分的重量百分比之和為100%。
較佳的，固體分散體包含式I化合物、載體材料，該材料包括聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、蟲膠、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯中一種或幾種，較佳的，該式I化合物和載體材料的重量比為1：1~1：6，更佳的，該式I化合物和載體材料的重量比為
1：1~1：4。
較佳的，該稀釋劑選自糖、糖醇、澱粉和纖維素中的至少一種，更佳的，該稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、澱粉中的至少一種，其用量為15~50%。
較佳的，該黏合劑為纖維素衍生物和聚維酮類中的至少一種，更佳的，該黏合劑選自羥丙纖維素、聚維酮中的至少一種，其用量為2~10%。
較佳的，該崩解劑為纖維素類衍生物和澱粉衍生物中的至少一種，更佳的，該崩解劑選自交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種，其用量為1~15%。
較佳的，該潤滑劑為硬脂酸鹽，更佳的，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，其用量為0.1~2.5%。
較佳的，該助流劑為微粉矽膠和二氧化矽中的至少一種，其用量為1~5%。
該固體分散體是由熱熔擠出製粒機熱熔製粒、噴霧型固體分散體製備機或沸騰製粒乾燥機製備而成的，其中該藥物劑型為片劑或膠囊。
較佳的，該固體分散體的製備方法如下：(1)將式I化合物和載體材料混合均勻；(2)藉由熱熔擠出製粒機熱熔製粒、噴霧型固體分散體製備機或沸騰製粒乾燥機將步驟(1)所得混合物製備成固體分散體。
本發明的另一目的還在於提供一種製備該
醫藥組成物的方法，該醫藥組成物是藉由濕法製粒的，方法如下：(1)將申請專利範圍第13項之步驟(2)所得固體分散體與稀釋劑、崩解劑混合均勻，加黏合劑製粒，45℃乾燥1h；(2)視需要的，乾燥篩分步驟(1)乾燥的顆粒；(3)在混合機中混合步驟(2)乾燥的顆粒、助流劑與潤滑劑，獲得最終混合物；(4)視需要的，藉由合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟(3)的混合物，製備膠囊劑；(5)視需要的，藉由在合適的壓片機上壓製上述步驟(3)的混合物，將其壓片，從而製得片芯；(6)視需要的，用膜包衣對步驟(5)的片芯進行薄膜包衣。
本發明的另一目的還在於提供另一種替代的製備所述醫藥組成物的方法，該醫藥組成物是藉由乾法製粒的，方法如下：(1)在合適的滾筒壓製機中壓實申請專利範圍第13項之步驟(2)所得固體分散體、稀釋劑、崩解劑和黏合劑；(2)藉由合適的研磨或篩分步驟，將步驟(1)期間獲得的帶狀物碎成顆粒；(3)視需要的，在混合機中混合步驟(2)、潤滑劑和助流劑，獲得最終混合物；(4)視需要的，藉由合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟(3)的混合物，製備膠囊劑；(5)視需要的，藉由在合適的壓片機上壓製上述步驟(3)的混合物，將其壓片，從而製得片芯；(6)視需要的，用膜包衣對步驟(5)的片芯進行薄膜包衣。
本發明的另一目的還在於提供另一種替代的製備所述醫藥組成物的方法，該醫藥組成物是藉由幹法製粒的，方法如下：(1)在合適的滾筒壓製機中壓實申請專利範圍第13項之步驟(2)所得固體分散體、稀釋劑、崩解劑和黏合劑；(2)藉由合適的研磨或篩分步驟，將步驟(1)期間獲得的帶狀物碎成顆粒；(3)視需要的，在混合機中混合步驟(2)、潤滑劑和助流劑，獲得最終混合物；(4)視需要的，藉由合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟
(3)的混合物，製備膠囊劑；(5)視需要的，藉由在合適的壓片機上壓製上述步驟(3)的混合物，將其壓片，從而製得片芯；(6)視需要的，用膜包衣對步驟(5)的片芯進行薄膜包衣。
本發明的另一目的還在於提供另一種替代的製備所述醫藥組成物的方法，該醫藥組成物是藉由直接混合的方法製得的，步驟如下：(1)在料斗混合機中混合申請專利範圍第13項之步驟(2)所得固體分散體、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑，獲得混合物；(2)視需要的，藉由合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟(1)的混合物，製備膠囊劑；(3)視需要的，藉由在合適的壓片機上壓製上述步驟(1)的混合物，將其壓片，從而製得片芯；(4)視需要的，用膜包衣對步驟(3)的片芯進行薄膜包衣。
本發明的另一目的還在於提供另外一種醫藥組成物，其包括式I化合物所製備的環糊精包合物。
較佳的，該包合物的製備方法選自噴霧乾燥或冷凍乾燥中的一種。
本發明提供了一種式I化合物的固體分散體、包合物技術及其製備方法，大量研究顯示，本發明製備的固體分散體和包合物能夠顯著增加化合物的溶解度，
提高體內生物利用度。
發明人在進行大量實驗後發現，採用熱熔擠出製粒機熱熔製粒、噴霧型固體分散體製備機或沸騰製粒乾燥機將活性成分和載體材料製成含活性成分的固體分散體後，能顯著的增加藥物的溶解度，增加藥物的吸收和改善藥物體內生物利用度。
下面將結合具體實施例，對本發明的實施方案進行詳細描述。下面實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。
1.1 製備方法
將200g API、200gPEG4000加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、乳糖50g、微晶纖維素15g、羥丙纖維素8g、羧甲澱粉鈉8g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽4g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
1.2 溶解度
1.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
2.1 製備方法
將200g API、200gPEG4000加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體200g、乳糖50g、微晶纖維素25g、羥丙纖維素4g、羧甲澱
粉鈉4g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽2g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
2.2 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
3.1 製備方法
將200g API、200gPEG4000加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、微晶纖維素30g、澱粉20g、聚維酮12g、交聯聚維酮20g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽3g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
3.2 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
4.1 製備方法
將200g API、200gPEG4000加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、乳糖20g、澱粉30g、聚維酮12g、交聯聚維酮20g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽3g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
4.2 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
5.1 製備方法
將100g API、100g泊洛沙姆加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、乳糖30g、微晶纖維素20g、聚維酮12g、交聯聚維酮20g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽3g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
5.2 溶解度
5.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
6.1 製備方法
將50g API、100g泊洛沙姆加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體75g、乳糖30g、微晶纖維素20g、聚維酮12g、交聯聚維酮20g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽3g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
6.2 溶解度
6.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
7.1 製備方法
將50g API、200g泊洛沙姆加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體125g、乳糖30g、微晶纖維素20g、聚維酮12g、交聯聚維酮20g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽3g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
7.2 溶解度
7.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
8.1 製備方法
將50g API、100g Kollidon VA 64加入到熱熔擠出儀中熱熔擠出，得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體75g、乳糖30g、微晶纖維素20g、羥丙纖維素12g、交聯聚維酮20g，壓實上述混合物，碎成顆粒，加入二氧化矽2.5g
和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
8.2 溶解度
8.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
9.1 製備方法
將50g API、150g聚維酮溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴霧乾燥製得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體100g、乳糖30g、微晶纖維素30g、交聯羧甲基纖維素鈉10g，壓實上述混合物，碎成顆粒，加入硬脂酸鎂1.5g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
9.2 溶解度
9.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
10.1 製備方法
將50g API、100g聚維酮溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴霧乾燥製得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體75g、乳糖30g、微晶纖維素20g、羥丙纖維素3g、交聯羧甲基纖維素鈉6g，壓實上述混合物，碎成顆粒，加入硬脂酸鎂1.0g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
10.2 溶解度
10.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
11.1 製備方法
將50g API、50g聚維酮溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴霧乾燥製得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、乳糖30g、微晶纖維素20g、羥丙纖維素6g、交聯羧甲基纖維素鈉10g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽2g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
11.2 溶解度
11.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
12.1 製備方法
將50g API、50g聚維酮溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴霧乾燥製得固體分散體，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體50g、乳糖50g、微晶纖維素50g、羥丙纖維素10g、交聯聚維酮20g，加入二氧化矽2g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
12.2 溶解度
12.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
13.1 製備方法
將100g微晶纖維素PH200投入沸騰微丸乾燥機中預熱，將50g API、150g聚維酮溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴入沸騰微丸乾燥機中，待溶液噴完後，乾燥得固體分散體，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體100g、乳糖50g、微晶纖維素30g、羥丙纖維素10g、交聯聚維酮10g，加入二氧化矽2g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
13.2 溶解度
13.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
14.1 製備方法
將100g微晶纖維素PH200投入沸騰微丸乾燥機中預熱，將50g API、150g聚維酮溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴入沸騰微丸乾燥機中，待溶液噴完後，乾燥得固體分散體，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體
100g、乳糖20g、微晶纖維素10g、羥丙纖維素10g、羧甲澱粉鈉5g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽2g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
14.2 溶解度
14.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
15.1 製備方法
將100g微晶纖維素PH200投入沸騰微丸乾燥機中預熱，將50g API、150g聚維酮溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴入沸騰微丸乾燥機中，待溶液噴完後，乾燥得固體分散體，待用。
1000片/粒處方：稱取上述固體分散體100g、乳糖20g、微晶纖維素10g、羥丙纖維素10g、羧甲澱粉鈉5g，壓實上述混合物，碎成顆粒，加入硬脂酸鎂1.0g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
15.2 溶解度
15.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
將50g API、50g β-環糊精溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，噴霧乾燥製得包合物，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述包合物50g、乳糖50g、微晶纖維素50g、羥丙纖維素8g、交聯聚維酮15g，加入二氧化矽2g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
16.2 溶解度
16.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
將50g API、20g β-環糊精、30g甘露醇溶解於甲醇/二氯甲烷混合溶劑中，冷凍乾燥製得包合物，將其粉碎過100目篩，待用。
1000片/粒處方：稱取上述包合物50g、乳糖30g、微晶纖維素20g、羥丙纖維素8g、交聯羧甲基纖維素鈉15g，投入濕法製粒機中，攪拌20min，加50%乙醇水製粒，50℃流化床乾燥10min，1.0mm篩網整粒，加入二氧化矽2g和硬脂酸鎂1g，中控含量，灌裝膠囊或者壓片。
17.2 溶解度
17.3 溶出結果
以上述膠囊劑進行溶出度考察，參考中國藥典2010年版二部附錄XC第二法槳法，攪拌速度為75rpm，溶出介質為900mL pH4.5緩衝液，取樣時間點為45min。
Claims (9)
- 一種醫藥組成物，其包括式I化合物所製備的固體分散體、崩解劑、稀釋劑、黏合劑、助流劑或潤滑劑：
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該式I化合物和載體材料的重量比為1：1~1：6。
- 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中，該式I化合物和載體材料的重量比為1：1~1：4。
- 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物，其中，該醫藥組成物製成片劑或膠囊。
- 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物，其中，該固體分散體是由熱熔擠出製粒機、噴霧型固體分散體製備機或沸騰製粒乾燥機製備而成的。
- 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中，該固體分散體的製備方法如下：1)將式I化合物和載體材料混合均勻；2)藉由熱熔擠出製粒機熱熔製粒、噴霧型固體分散體製備機或沸騰製粒乾燥機將步驟1)所得混合物製備成固體分散體。
- 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物的方法，其特徵在於，該醫藥組成物是藉由濕法製粒的，方法如下：1)將申請專利範圍第6項之步驟2)所得固體分散體與稀釋劑、崩解劑混合均勻，加黏合劑製粒， 45℃乾燥1h；2)視需要的，乾燥篩分步驟1)乾燥的顆粒；3)在混合機中混合步驟2)乾燥的顆粒、助流劑與潤滑劑，獲得最終混合物；4)視需要的，藉由合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟3)的混合物，製備膠囊劑；5)視需要的，藉由在合適的壓片機上壓製上述步驟3)的混合物，將其壓片，從而製得片芯；6)視需要的，用膜包衣對步驟5)的片芯進行薄膜包衣。
- 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物的方法，其特徵在於，該醫藥組成物是藉由乾法製粒的，方法如下：1)在合適的滾筒壓製機中壓實申請專利範圍第6項之步驟2)所得固體分散體、稀釋劑、崩解劑和黏合劑；2)藉由合適的研磨或篩分步驟，將步驟1)期間獲得的帶狀物碎成顆粒；3)視需要的，在混合機中混合步驟2)、潤滑劑和助流劑，獲得最終混合物；4)視需要的，藉由合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟3)的混合物，製備膠囊劑；5)視需要的，藉由在合適的壓片機上壓製上述步驟3)的混合物，將其壓片，從而製得片芯； 6)視需要的，用膜包衣對步驟5)的片芯進行薄膜包衣。
- 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物的方法，其特徵在於，該醫藥組成物是藉由直接混合的方法製得的，步驟如下：1)在料斗混合機中混合申請專利範圍第6項之步驟2)所得固體分散體、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑，獲得混合物；2)視需要的，藉由合適的膠囊灌裝機灌裝上述步驟1)的混合物，製備膠囊劑；3)視需要的，藉由在合適的壓片機上壓製上述步驟1)的混合物，將其壓片，從而製得片芯；4)視需要的，用膜包衣對步驟3)的片芯進行薄膜包衣。
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