TWI724499B - 西地那非用於製備治療局部缺血的醫藥組成物及用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種治療局部缺血的醫藥組成物，其係利用於罹患局部缺血的患者。醫藥組成物包括西地那非（Sildenafil）以及醫藥上可接受的載體，其中醫藥組成物的劑型為凝膠、經皮貼劑、霜劑或膏劑。本發明另揭露一種西地那非用於製備治療局部缺血的醫藥組成物之用途。利用本發明之用途及醫藥組成物，可用於治療局部缺血。
Description
本發明是關於一種治療局部缺血的醫藥組成物以及製備該醫藥組成物的用途。
局部缺血是指器官或組織中的含血量減少，其可以是全身性貧血的局部表現，或是局部血液循環障礙所造成的結果。根據局部缺血發生的位置，可分為肢體缺血或器官缺血，例如腦局部缺血(缺血性腦中風)、心臟局部缺血(缺血性心臟病)等。近年來，由於人口老化、吸菸、飲食習慣的改變以及糖尿病人口比例增加，使得周邊動脈阻塞疾病的發生率增加，進而導致肢體缺血的發生率也隨之增加，患病率甚至可能高達11%。除了周邊動脈阻塞疾病以外，雷諾氏現象、伯格氏病、血管痙攣、受到壓迫等也可能導致肢體缺血的發生。
肢體缺血也可能發生於新生兒，尤其是早產兒。其成因與成年人不同，可能是因血管發育不全、缺氧、貧血等造成。然而，不論是成年人或新生兒，肢體缺血都可能造成肢體末端感到麻木、疼痛或冰冷，隨著缺血時間的增加，更可能導致肢體發紫、發黑，甚至組織潰爛、壞死。
傳統上，局部缺血主要透過口服藥物進行治療，然而，經口服施用的藥物不僅會作用在局部缺血的部位，而是會作用於全身。因此可能產生系統性或全身性的副作用，也容易受到代謝藥物的器官(例如肝臟、腎臟等)影響藥物的作用速度及功效。
因此，現仍亟需一種用來治療局部缺血的醫藥組成物及其製備用途，能夠直接作用於局部缺血的組織，來促進其血液循環，以避免局部組織因缺血而造成麻木、疼痛，甚至發紫、發黑、潰爛或壞死，進而達到治療局部缺血的功效，更可同時避免藥物作用在其他組織而引起副作用。
有鑑於上述課題，本發明的目的為提供一種用來治療局部缺血的醫藥組成物及其製備用途，使用該醫藥組成物能夠直接作用於局部缺血的組織來促進其血液循環，以避免局部組織因缺血而造成麻木、疼痛、冰冷，甚至發紫、發黑、潰爛、壞死，進而達到治療局部缺血的功效，更可同時避免藥物作用在其他組織而引起副作用。
為達上述目的，本發明提供一種治療局部缺血的醫藥組成物，其係利用於罹患局部缺血的一患者，醫藥組成物包括一西地那非(Sildenafil)及一醫藥上可接受的載體，其中醫藥組成物的劑型為凝膠、經皮貼劑、霜劑或膏劑。
為達上述目的，本發明另提供一種西地那非用於製備治療局部缺血的醫藥組成物的用途，醫藥組成物係利用於罹患局部缺血的一患者，醫藥組成物包括一西地那非及一醫藥上可接受的載體，其中醫藥組成物的劑型為凝膠、經皮貼劑、霜劑或膏劑。
在一實施例中，西地那非的劑量介於0.3毫克/毫升至50毫克/毫升之間。
在一實施例中，西地那非的劑量介於0.5毫克/毫升至30毫克/毫升之間。
在一實施例中，西地那非的劑量介於0.3毫克/平方公分至50毫克/平方公分之間。
在一實施例中，西地那非的劑量介於0.5毫克/平方公分至30毫克/平方公分之間。
在一實施例中，醫藥上可接受的載體為礦物油、丙二醇、聚氧丙烯、乳化蠟、甘油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯、蔬菜油、矽氧油、凡士林、羊毛脂、蜂蠟、玻尿酸、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、糊精、多醣類、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素或羧丙基甲基纖維素。
在一實施例中，患者是一新生兒、嬰兒或幼兒。
承上所述，本發明的功效在於：藉由提供一種用來治療局部缺血的醫藥組成物及其製備用途，可直接作用於局部缺血的組織來促進局部組織的血液循環，以避免局部組織因缺血而造成麻木、疼痛，甚至發紫、發黑、潰爛或壞死，進而達到治療局部缺血的功效，更可同時避免藥物作用在其他組織而引起副作用。
以下將參照相關表格，說明依據本發明用來治療局部缺血的醫藥組成物及其製備用途的較佳實施例及實驗例，其中相同的元件將以相同的參照符號加以說明。
本發明的醫藥組成物及其製備用途，能夠直接作用於局部缺血的組織來促進局部組織的血液循環，以避免局部組織因缺血而造成麻木、疼痛，甚至發紫、發黑、潰爛或壞死，進而達到治療局部缺血的功效，更可同時避免藥物作用在其他組織而引起副作用。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域的通常知識者理解的相同的含義。儘管在本發明的測試實驗中可以使用與本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是本文描述了優選的材料和方法。在描述和要求保護本發明時，將使用以下術語。應該理解的是，這裡使用的術語的目的僅用於描述特定實施例，而非對本發明的限制。
術語「局部缺血」是指器官或組織中的含血量減少，其可以是全身性貧血的局部表現，或是局部血液循環障礙所造成的結果。根據局部缺血發生的位置，可分為肢體缺血或器官缺血，例如腦局部缺血(缺血性腦中風)、心臟局部缺血(缺血性心臟病)等。肢體缺血可能是由周邊動脈阻塞疾病、雷諾氏現象、伯格氏病、血管痙攣、受到壓迫、血管發育不全、缺氧、貧血等造成。而肢體缺血可能造成肢體末端感到麻木、疼痛或冰冷，且隨著缺血時間的增加，更可能導致肢體發紫、發黑，甚至組織潰爛、壞死。
術語「西地那非(Sildenafil)」又稱為「昔多芬」，其為第五型磷酸二酯酶抑制劑，作用於磷酸二酯酶5(PDE5)，其IUPAC命名1-[4-乙氧基-3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑並[4,3d]嘧啶-5基)苯磺醯]-4-甲基哌
嗪枸櫞酸鹽，枸櫞酸鹽為其製成藥品的形式。西地那非由美國食品及藥物管理局核准用於治療陰莖勃起功能障礙。該藥物係由輝瑞(Pfizer)以商品名Viagra®銷售，其呈膜衣錠劑型，內含25、50或100毫克的枸櫞酸西地那非。本發明的西地那非可以具有以下結構、或其鹽類(例如枸櫞酸鹽)、溶劑合物、水合物、前驅藥、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物。
如本說明書所使用的，個體健康狀態中的「疾病(disease)」是指個體不能維持體內恆定(homeostasis)，並且如果疾病沒有改善，則個體的健康持續惡化。
如本說明書所使用的，術語「治/處理」、「治療」及「治療方法」是指透過向個體施用藥劑或醫藥組成物，來降低個體所經歷疾病或病症症狀的頻率或嚴重程度。
如本說明書所使用的，術語「醫藥上可接受的」是指一種材料，例如載體或稀釋劑，該材料為可用於本發明的西地那非、或其鹽類、溶劑合物、水合物、前驅藥、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物，該西地那非可保有其生物活性或性質且相對無毒。即該材料可以施用於個體，但不會引起不希望的生物效應或與組成物所含的任何成分以有害的方式相互作用。
在本說明書中所使用之「醫藥上可接受的載體」包括鹽類、材料、組成物或載體，例如填充劑、稀釋劑、賦形劑或包封材料，其可讓本發明的西地那非塗抹在受試者體表並使西地那非發揮其預期的功能。每種鹽類或載體必須是與調配物的其他成分(包括可用於本發明的西地那非)相容且對受試者無害。可用作載體的材料的實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例
如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如鈉羧甲基纖維素、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；稀釋劑；製粒劑；潤滑劑；黏合劑；崩散劑；潤濕劑；乳化劑；著色劑；釋放劑；塗佈劑；芳香劑；防腐劑；抗氧化劑；塑化劑；膠凝劑；增稠劑；硬化劑；定型劑；界面活性劑；保濕劑；載體；穩定劑；和調配物中使用的其他無毒相容物質，或其任何組合。
本發明方法的醫藥組成物適合用於局部或經皮的施用途徑。適合的醫藥組成物的劑型例如但不限於凝膠、乳劑、經皮貼劑、霜劑、膏劑(pastes)。
適合於局部施用的調配物包括但不限於液體或半液體調配物，如擦劑、洗劑，水包油或油包水乳劑，如霜劑、軟膏劑或膏劑。儘管活性成分的濃度可以與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的調配物可以例如包含約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部施用的調配物可以進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。
可供局部或經皮施用的醫藥組成物之凝膠、乳劑、經皮貼劑、霜劑、膏劑中的載體可例如但不限於礦物油、丙二醇、聚氧丙烯、乳化蠟、甘油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯、蔬菜油、矽氧油、凡士林、羊毛脂、蜂蠟、玻尿酸、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、糊精、多醣類、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素或羧丙基甲基纖維素。
局部施用的醫藥組成物可以任選地與其它成分例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、潤濕劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等組合。在其他實施例中，組成物中包括滲透或穿透促進劑，並且相對於缺乏滲透促進劑的組成物，其會有效的改善活性成分進入並穿過角質層的經皮滲透。各種滲透促進劑是本領域技術人員已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一實施例中，該組成物可以進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的
紊亂程度，從而使穿過角質層的運輸有所提高。本領域技術人員已知的各種增溶劑如異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。
本說明書所述的醫藥組成物的調配物，可以透過藥理學及藥劑學領域所知的或今後所開發的任何方法來製備。一般來說，這樣的製備方法包括以下步驟：使活性成分與載體或一種或多種的其他輔助成分結合，接著-如果需要或可行的話-將產品形成或包裝成預計的單劑量或多劑量的單元。
在本說明書中所使用之「患者」、「個體」、「受試者」可以互換使用，其是指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜和寵物，例如羊、牛、豬、犬科、貓科和鼠類哺乳動物。優選地，患者是人類。
術語「新生兒」係指出生後28天內的人類。術語「嬰兒」係指出生後28天後至1週歲之間的人類。術語「幼兒」係指1週歲至3週歲之間的人類。術語「早產兒」特別是指懷孕週數滿20週，但未滿37週即出生的新生兒。
在本說明書中所使用之「劑量」意指西地那非可以促進血液循環之劑量。在本發明的凝膠、霜劑或膏劑中，西地那非的劑量係介於0.3毫克/毫升至50毫克/毫升之間。較佳地，西地那非的劑量係介於0.5毫克/毫升至30毫克/毫升之間。較佳地，西地那非的劑量係介於1毫克/毫升至5毫克/毫升之間。在本發明的經皮貼劑中，西地那非的劑量係介於0.3毫克/平方公分至50毫克/平方公分之間。較佳地，西地那非的劑量係介於0.5毫克/平方公分至30毫克/平方公分之間。較佳地，西地那非的劑量係介於1毫克/平方公分至5毫克/平方公分之間。
範圍：貫穿本發明，本發明的各個實施例可以以範圍的形式呈現。應該理解的是，範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，不應該被解釋為對本發明權利範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體公開了所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1到6的範圍的描述應該被視為具有特定公開的子範圍，例如從1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及在該範圍內的單一及部分數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。前述規則無論範圍的跨度如何皆有適用。
依據本發明之一種治療局部缺血的醫藥組成物，其係利用於罹患局部缺血的一患者，醫藥組成物包括一西地那非(Sildenafil)及一醫藥上可接受的載體，其中醫藥組成物的劑型為凝膠、經皮貼劑、霜劑或膏劑。在本實施例中，可以抽取或秤取一劑量的西地那非，並加入醫藥上可接受的載體來製備成一個醫藥組成物，再施用於患者的局部缺血部位來達成促進該部位血液循環的功效，並進而用來治療局部缺血。特別地，西地那非可以具有以下結構、或是其鹽類、溶劑合物、水合物、前驅藥、鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物，本發明不作限制。
另外，本發明的醫藥組成物包括的劑型為凝膠、經皮貼劑、霜劑或膏劑。在本實施例中，當醫藥組成物的劑型為凝膠、霜劑或膏劑時，西地那非的劑量介於0.3毫克/毫升至50毫克/毫升之間，較佳地，西地那非的劑量介於0.5毫克/毫升至30毫克/毫升之間。較佳地，西地那非的劑量係介於1毫克/毫升至5毫克/毫升之間。在本實施例中，當醫藥組成物的劑型為經皮貼劑時，西地那非的劑量介於0.3毫克/平方公分至50毫克/平方公分之間，較佳地，西地那非的劑量介於0.5毫克/平方公分至30毫克/平方公分之間。較佳地，西地那非的劑量係介於1毫克/平方公分至5毫克/平方公分之間。當然，西地那非的劑量可以是前述範圍內的任兩個數值之間所涵蓋的任意數值及範圍，且可能會隨配合的處理上之載體、投予路徑或有需要之個體及其生理狀況的不同而有所變化。
在本實施例中，醫藥上可接受的載體為礦物油、丙二醇、聚氧丙烯、乳化蠟、甘油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯、蔬菜油、矽氧油、凡士林、羊毛脂、蜂蠟、玻尿酸、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、糊精、多醣類、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素或羧丙基
甲基纖維素。較佳地，醫藥上可接受的載體是凡士林。
在本實施例中，局部缺血是肢體缺血，也稱為肢端缺血或末端缺血，例如但不限於慢性肢端缺血或急性肢端缺血。
在本實施例中，患者是新生兒、嬰兒或幼兒。較佳地，患者是新生兒中的早產兒。
本發明另提供一種西地那非(Sildenafil)用於製備治療局部缺血的醫藥組成物之用途。另外，本發明提供一種用於治療局部缺血之方法，包括將一醫藥組成物施用於罹患局部缺血的一患者的患部，該醫藥組成物包括一西地那非(Sildenafil)以及一醫藥上可接受的載體，醫藥組成物的劑型為凝膠、經皮貼劑、霜劑或膏劑，局部缺血係為肢端缺血，患者係為早產兒。然而，該醫藥組成物的劑量、載體的種類、及其他性質與前述說明之醫藥組成物大致相同，可參考前述，於此不再贅述。
承上所述，依據本發明的醫藥組成物及其製備用途，能夠直接作用於局部缺血的組織來促進局部組織的血液循環，以避免局部組織因缺血而造成麻木、疼痛，甚至發紫、發黑、潰爛或壞死，進而達到治療局部缺血的功效，更可同時避免藥物作用在其他組織而引起副作用。
以下實驗例用來說明本發明之用途及醫藥組成物，對於改善肢端缺血的治療效果，提供了顯著的功效。
實驗例一：製備醫藥組成物。
將1毫克至5毫克的西地那非(Sildenafil，商品名Viagra®或Revatio®，輝瑞大藥廠)與1毫升的無菌凝膠(病患用潤滑劑(滅菌)，CEYOTEK Patient lubricant(Sterile)，旭宇科技有限公司)混合，以製成西地那非劑量為1毫克/毫升至5毫克/毫升的醫藥組成物，用於後續實驗例二的實驗。
實驗例二：西地那非可改善早產兒肢端缺血的症狀的研究結果。
參與的患者
患者來自台灣新光醫療財團法人新光吳火獅紀念醫院於2018年6月至2018年12月治療的早產兒患者，該些患者患有肢端缺血。進行本實驗的早
產兒患者都由其家長或法定代理人簽署經該院的研究作業倫理規範審議小組(Institutional Review Board，IRB)批准的書面知情同意書。
使用本發明醫藥組成物的治療方法
取實驗例一所製備的醫藥組成物，塗抹於患者1及患者2的局部缺血部位(患部)。塗抹厚度約為1mm、塗抹面積依據患部的面積而改變，需完全覆蓋患部。於塗抹後覆蓋一層紗布並進行30分鐘的溫敷，使醫藥組成物被患部吸收。隨後再將紗布移除並塗抹醫藥組成物，覆蓋一層新的紗布並靜置30分鐘(不溫敷)，上述步驟為一次療程。重複進行上述療程：塗抹醫藥組成物，覆蓋一層紗布並進行30分鐘的溫敷，接著移除紗布並塗抹醫藥組成物後覆蓋一層新紗布並靜置30分鐘(不溫敷)，直到患部的缺血情況明顯改善時記錄其改善的狀況，之後繼續治療直到完全治癒。患者發生局部缺血時患部的狀況及觀察到症狀改善時患部的狀況列於下表2、表3中。
請同時參照表1及表2，用以解釋患者1的治療狀況。如表1所示，患者1於出生後第12天發生局部缺血症狀，而使用本發明醫藥組成物進行治療2小時後觀察到症狀改善，其發生局部缺血時的患部面積及觀察到症狀改善(治療2小時後，亦即進行2次療程)的患部面積列於表2中。如表2所示，觀察到症狀改善時的患部面積明顯得較發生局部缺血時的患部面積(治療前)小，且於第二腳趾觀察到缺血所造成的發紫狀況亦獲得改善(紫色變淡)，甚至觀察到第五腳趾在治療2小時(2次療程)後已被治癒。另外，患者1的局部缺血症狀完全治癒時間為3天(參見表1的治療期間)。
請同時參照表1及表3，用以解釋患者2的治療狀況。如表1所示，患者2於出生後第10天發生局部缺血症狀，而使用本發明醫藥組成物進行治療9小時後觀察到症狀改善，其發生局部缺血時的患部面積及觀察到症狀改善(治療9小時後，亦即進行9次療程)的患部面積列於表3中。如表3所示，觀察到症狀改善時的患部面積明顯得較發生局部缺血時的患部面積(治療前)小，且缺血所造成的發紫狀況亦獲得改善(紫色變淡)。另外，患者2的局部缺血症狀完全治癒的時間為8天(參見表1的治療期間)。
依據上述實驗例的結果顯示，本發明實施例的醫藥組成物，可以改善，甚至治癒早產兒肢端(腳趾)缺血的狀況。特別地，前述實驗例雖以治
療早產兒的肢端缺血為例用以說明，然而，本發明的醫藥組成物及其製備用途亦可用於非早產兒的新生兒、嬰兒或幼兒，甚至其他患者中，本發明不以此為限，而治療的部位亦可用於其他部位，例如但不限於手指、手臂、小腿、大腿等。另外，上述實驗例的醫藥組成物使用的載體雖以凝膠為例用以說明，然而，醫藥組成物亦可包括本文其他部分所述的載體，於此不作限制。
綜上所述，本發明的醫藥組成物及其製備用途，能夠直接作用於局部缺血的組織來促進局部組織的血液循環，以避免局部組織因缺血而造成麻木、疼痛，甚至發紫、發黑、潰爛或壞死，進而達到治療局部缺血的功效，更可同時避免藥物作用在其他組織而引起副作用。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
Claims (8)
- 一種治療局部缺血的醫藥組成物，其係利用於罹患局部缺血的一患者，該醫藥組成物包括一西地那非(Sildenafil)及一醫藥上可接受的載體，其中該醫藥組成物的劑型為凝膠，該患者是一新生兒、嬰兒或幼兒。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該西地那非的劑量介於0.3毫克/毫升至50毫克/毫升之間。
- 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該西地那非的劑量介於0.5毫克/毫升至30毫克/毫升之間。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該醫藥上可接受的載體為礦物油、丙二醇、聚氧丙烯、乳化蠟、甘油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯、蔬菜油、矽氧油、凡士林、羊毛脂、蜂蠟、玻尿酸、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、糊精、多醣類、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素或羧丙基甲基纖維素。
- 一種西地那非用於製備治療局部缺血的醫藥組成物的用途，該醫藥組成物係利用於罹患局部缺血的一患者，該醫藥組成物包括一西地那非及一醫藥上可接受的載體，其中該醫藥組成物的劑型為凝膠，該患者是一新生兒、嬰兒或幼兒。
- 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中該西地那非的劑量介於0.3毫克/毫升至50毫克/毫升之間。
- 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中該西地那非的劑量介於0.5毫克/毫升至30毫克/毫升之間。
- 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中該醫藥上可接受的載體為礦物油、丙二醇、聚氧丙烯、乳化蠟、甘油、聚乙二醇、脂肪醇、脂肪醚、脂肪酸酯、蔬菜油、矽氧油、凡士林、羊毛脂、蜂蠟、玻尿酸、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、糊精、多醣類、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素或羧丙基甲基纖維素。
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-
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- 2019-08-16 TW TW108129352A patent/TWI724499B/zh active
Non-Patent Citations (3)
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|---|
| Matthieu Roustit et al, "Sildenafil increases digital skin blood flow during all phases of local cooling in primary Raynaud's phenomenon", Clin Pharmacol Ther. 2012 May; 91(5): 813–819. |
| Matthieu Roustit et al, "Sildenafil increases digital skin blood flow during all phases of local cooling in primary Raynaud's phenomenon", Clin Pharmacol Ther. 2012 May; 91(5): 813–819. 陳宣雅;江睿玲;鄭奕帝;陳英仁，Sildenafil的臨床應用與未來發展趨勢，藥學雜誌 24:2=95 2008.06[民97.06] 頁50-57 * |
| 陳宣雅;江睿玲;鄭奕帝;陳英仁，Sildenafil的臨床應用與未來發展趨勢，藥學雜誌 24:2=95 2008.06[民97.06] 頁50-57。 |
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| Publication number | Publication date |
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