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TWI723032B - 雙醋瑞因或瑞因外用製劑及其用途 - Google Patents

雙醋瑞因或瑞因外用製劑及其用途 Download PDF

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TWI723032B
TWI723032B TW105120973A TW105120973A TWI723032B TW I723032 B TWI723032 B TW I723032B TW 105120973 A TW105120973 A TW 105120973A TW 105120973 A TW105120973 A TW 105120973A TW I723032 B TWI723032 B TW I723032B
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陳志光
李靜宜
盧威書
步朗 周
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安成生物科技股份有限公司
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Abstract

一種含有雙醋瑞因及/或其類似物之外用醫藥組合物。一種使用此外用醫藥組合物治療各種疾病的方法。

Description

雙醋瑞因或瑞因外用製劑及其用途
本發明係關於一種含有雙醋瑞因(diacerein)及/或其類似物之外用醫藥組合物，以及一種使用此外用醫藥組合物於治療各種疾病或症狀的用途。
大黃苷(rhein)之化學名稱為9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二側氧基-2-蒽羧酸，具有式(I)所示之結構，而雙醋瑞因為大黃苷的前驅藥(prodrug)之一，化學名稱為4,5-雙(乙醯基氧基)9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二側氧基-2-蒽羧酸，具有式(II)所示之結構。雙醋瑞因於進入體循環前，會完全轉換成大黃苷，並於體內以大黃苷的形式發揮其生理功能。
Figure 105120973-A0305-02-0002-1
式(II)
Figure 105120973-A0305-02-0003-2
雙醋瑞因係被廣泛用於治療骨關節炎的抗發炎劑，且經證實可抑制介白素-1(IL-1)的訊息傳遞。目前，可取得50毫克劑量之雙醋瑞因膠囊，其以各種商標名在不同國家銷售，包括Art 50®及Artrodar®等。美國專利第8,536,152號及第8,865,689號揭露，雙醋瑞因可使用於第二型糖尿病的輔佐治療，且經發現可有效降低血中尿酸濃度，因此可用於治療高尿酸血症或與高尿酸血症相關之代謝性疾病。此外，經報導雙醋瑞因具有治療表皮分解性水疱症(epidermolysis bullosa)之效果的潛力(Wally et al.,Orphanet Journal of Rare Diseases,2013,vol.8,issue 69)。
儘管雙醋瑞因可經口投藥，其並無法完全由消化道所吸收，估計雙醋瑞因經口投藥的生體可用率約為40%至60%。雙醋瑞因的不完全吸收會造成不欲之副作用，例如腹瀉或軟便。活體外及活體內試驗已顯示未吸收之雙醋瑞因於結腸內代謝成大黃苷，其誘發腹瀉效應。
由於此類副作用因經口投藥而發生，非口服的雙醋瑞因組合物業經提出以解決副作用的問題。
PCT國際專利申請案第WO 2009/133430號揭露一種含有雙醋瑞因或大黃苷之外用組合物，其可為各種形式，例如乳液、乳霜、軟膏、貼片及膠等。惟，該等組合物並非設計用於任何特定之疾病，因此，一般人由此申請案的內容無法得知何種形式之組合物最適用於何種待治療之疾病。
Wally等人揭露一種用於表皮分解性水疱症之雙醋瑞因乳霜配方(Wally et al.,Orphanet Journal of Rare Diseases,2013,vol.8,issue 69)。然而，此文獻並未清楚說明配方之性質是否或如何影響表皮分解性水疱症的治療效果。
雙醋瑞因配方的確切性質對於各種不同疾病的治療效果似乎扮演著非常重要的角色。
基於文獻對於雙醋瑞因/大黃苷外用配方之物理化學性質及其治療效果之間的關係提供極少的資訊，因此本發明提供適用於不同疾病的外用配方。
本發明提供一種外用組合物，包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，該組合物係呈軟膏、乳霜或膠之形式，且至少約90%(以體積計)之化合物具有約0.5至35微米(μm)之顆粒尺寸。
本發明亦提供一種外用組合物，包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，該組合物係膠之形式，且至少約90%(以體積計)之化合物具有小於約1微米之顆粒尺寸。
本發明亦提供一種治療發炎性及/或過度增生性及發癢性皮膚疾病、以及上皮細胞屏障功能異常(epithelial barrier dysfunction)疾病之方法，包含向有需要之個體投予有效量之本發明組合物，其中，該上皮細胞屏障功能異 常疾病包括皮膚老化與表皮分解性水疱症。
本發明亦提供一種治療高尿酸血症、與高尿酸血症相關之代謝疾病、骨關節炎或第二型糖尿病之方法，包含向有需要之個體投予有效量之本發明組合物。
於一些實施態樣中，本發明之治療方法特別排除施用任何其他活性成分來治療可由本發明組合物治療之疾病。惟，於一些實施態樣中，本發明方法可施用其他活性成分。
本發明之治療方法有效治療較佳為至少一個體、更佳為相當數量之個體、最佳為大多數個體之相關疾病。
下文將配合隨附圖示描述本發明之詳細技術內容及較佳實施態樣，俾使本領域技藝人士瞭解本發明之特徵。
第1圖所示為施用三種受測之雙醋瑞因配方(G1、C1及O1，n=4)至皮膚組織8小時後，真皮層與表皮層中大黃苷濃度之統計直條圖。
第2A及2B圖所示為三種受測之雙醋瑞因配方(G1、C1及O1，n=4)其大黃苷自皮膚組織至接收處溶液中之穿透累積量(奈克/平方公分)對時間的關係圖。
第3圖所示為施用兩種受測之雙醋瑞因軟膏配方(O2及O3，n=3)至皮膚組織8小時後，真皮層與表皮層中大黃苷濃度之統計直條圖。
第4圖所示為兩種受測之雙醋瑞因軟膏配方(O2及O3，n=3)其大黃苷自皮膚組織至接收處溶液中之穿透累積量(奈克/平方公分)對時間的關 係圖。
第5圖所示為施用受測之雙醋瑞因軟膏配方(O3，n=3)或一比較例配方(n=3)至皮膚組織8小時後，真皮層與表皮層中大黃苷濃度之統計直條圖。
第6圖所示為受測之雙醋瑞因軟膏配方(O3，n=3)及一比較例配方(n=3)其大黃苷自皮膚組織至接收處溶液中之穿透累積量(奈克/平方公分)對時間的關係圖。
本文中「醫療上有效量」乙詞係指可減緩或減少疾病之一或多種症狀的量。
本文中「雙醋瑞因或其類似物」乙詞係指雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、或其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥。
除非本文中另有定義，本文(尤其是申請專利範圍)中之「一」、「該」或類似用詞皆應視為包含單數及複數形式。
如上所述，外部施用雙醋瑞因可避免因經口投藥引起之不欲的副作用，蓋因其避開具耐受度限制之腸胃途徑，且相較於經口投藥減少了雙醋瑞因進入體循環的量。此外，當使用雙醋瑞因治療皮膚疾病時，雙醋瑞因可輕易穿透角質層抵達目標位置(如真皮層或表皮層等皮膚疾病會發生之處)是有利的。同時，也希望雙醋瑞因停留在皮膚組織中的時間盡可能地久，以充分發揮其功能。因此，需要達到一種微妙的平衡，一方面使雙醋瑞因或大黃苷快速地穿透進入至目標位置，但另一方面，使其保留在目標位置很長一段時間。
本案發明人發現雙醋瑞因/大黃苷外用組合物之形式及/或包含於其內之活性成分的顆粒尺寸在皮膚組織內之穿透性(或擴散性)及滯留率方面扮演著關鍵角色。
因此，本發明提供一種雙醋瑞因/大黃苷外用醫藥組合物，其適用於皮膚疾病且符合上述需求。該外用醫藥組合物包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，該組合物係呈軟膏、乳霜或膠之形式，且至少約90%(以體積計)之化合物具有約0.5至35微米之顆粒尺寸。
本文中之顆粒尺寸分布(particle size distribution)係基於體積D值(即，Dv值，例如Dv10、Dv50及Dv90)，其被普遍用於表示一給定樣本之顆粒尺寸範圍。
較佳地，該組合物係提供為軟膏或乳霜，且較佳為軟膏。出乎預料地，相較於膠配方，軟膏或乳霜配方在皮膚組織中提供更高的滯留率及更長的滯留時間。
於一實施態樣中，該組合物中至少約90%(以體積計)之化合物具有約1至約15微米、較佳約2至約5微米之顆粒尺寸。較佳地，含有此顆粒尺寸之化合物的組合物係呈軟膏或乳霜的形式，且當其被施用至個體之皮膚上時，大於90%之化合物(以數量計)、較佳為實質上全部的化合物於施用後係保留於皮膚組織中達至少約2小時、較佳至少約4小時、更佳至少約6小時、最佳至少約8小時。化合物在皮膚組織中的滯留率和滯留時間可藉由如擴散單元試驗(diffusion cell study)等方式測量。於此試驗中，先裝設好一擴散單元裝置，此 裝置基本上是由兩個鉗子夾住一片皮膚而組成，將含有該化合物之配方塗敷至皮膚之一側(上方)，並於特定時間間隔在裝置之接收處部分(下方)測量化合物濃度。接受處可為一填注有緩衝液的容器，且該緩衝液係與皮膚相接觸。
此外，當施用該組合物至個體之皮膚上8小時後，化合物的濃度可為例如每公克表皮層組織約8至約20微克(μg)之化合物，及/或每公克真皮層組織約1至約3微克之化合物。
於另一實施態樣中，該組合物中至少約90%(以體積計)之化合物具有約10至約30微米、較佳約12至約25微米之顆粒尺寸。較佳地，含有此顆粒尺寸之化合物的組合物係呈軟膏或乳霜、較佳為軟膏的形式，且當其被施用至個體之皮膚上時，大於90%之化合物(以數量計)、較佳為實質上全部的化合物於施用後係保留於皮膚組織中達較佳至少約4小時、更佳至少約6小時、最佳至少約8小時。
此外，當施用該組合物至個體之皮膚上8小時後，化合物的濃度可為例如每公克表皮層組織約3至約6微克之化合物，及/或每公克真皮層組織約0.2至約2微克之化合物。
具有上述性質之外用醫藥組合物提供穿透性與滯留性間的良好平衡，因此可用於治療皮膚疾病，例如發炎性及/或過度增生性及發癢性皮膚疾病，包括異位性皮膚炎、牛皮癬、膿皰性牛皮癬、玫瑰斑、蟹足腫(keloids)、肥厚性瘢痕(hypertrophic scars)、痤瘡、先天性角化不全症(Netherton’s syndrome)或其他發癢性皮膚病，包括結節性癢疹(prurigo nodularis)、老年人不明的發癢、以及上皮細胞屏障功能異常疾病，包括皮膚老化與表皮分解性水疱症。較佳地，該組合物可用於治療表皮分解性水疱症。
本發明亦關於一種治療發炎性及/或過度增生性及發癢性皮膚疾病、以及上皮細胞屏障功能異常疾病之方法，包含向有需要之個體投予有效量之本發明組合物，其中該上皮細胞屏障功能異常疾病包括皮膚老化及表皮分解性水疱症。
本發明進一步提供一種雙醋瑞因/大黃苷外用醫藥組合物，其可用於治療高尿酸血症、與高尿酸血症相關之疾病(例如急性痛風、慢性痛風、痛風發作、尿酸腎結石及痛風性腎臟病變等)、骨關節炎及第二型糖尿病。不同於那些用於治療皮膚疾病的組合物，這裡的組合物允許活性化合物輕易地穿透至皮膚組織內，且相對較快地進入體內，以進入體循環於體內發揮其作用。此外用醫藥組合物包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，該組合物係膠之形式，且至少約90%(以體積計)之化合物具有小於約1微米、且較佳大於約0.1微米之顆粒尺寸。
較佳地，當此組合物被施用至個體之皮膚上時，化合物於施用後約6小時內、較佳約4小時內、更佳約2小時內自皮膚組織釋放至體內。
本發明亦提供一種治療高尿酸血症、與高尿酸血症相關之疾病(例如急性痛風、慢性痛風、痛風發作、尿酸腎結石及痛風性腎臟病變等)、骨關節炎及第二型糖尿病的方法，包含向有需要之個體投予有效量之本發明組合物。
於一些實施態樣中，本發明之治療方法特別排除施用任何其他活性成分來治療可由本發明組合物治療之疾病。惟，於一些實施態樣中，本發明方法可施用其他活性成分。
本發明之治療方法有效治療較佳為至少一個體、更佳為相當數量之個體、最佳為大多數個體之相關疾病。
本發明之外用醫藥組合物可包含較佳約0.1%至約10%重量百分比、更佳約0.1%至約5%重量百分比、最佳約0.5%至約2%重量百分比之化合物，以該組合物之總重計。
於該組合物中的醫藥上可接受賦形劑可包括抗氧化劑、膠化劑/水溶膠基底、pH調節劑/緩衝液、穿透促進劑、防腐劑、螯合劑、保溼劑、界面活性劑、乳化劑、增稠劑、溶劑及穩定劑等。於此，本發明中之賦形劑/成分可具有多種功能，例如一賦形劑可同時作為界面活性劑及/或穩定劑及/或乳化劑等。
抗氧化劑的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：維生素C、維生素A、α-硫辛酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚(BHA)、及丁基羥基甲苯(BHT)等。
適合的膠化劑/水溶膠基底可包括，但不限於以下群組中之一或多者：瓜爾膠(guar gum)、黃原膠(xanthan gum)、卡拉膠(carregeenan gum)、陰離子、非離子、陽離子及經親脂性修飾之瓜爾膠、聚丙烯酸(如卡波姆)、聚甲基丙烯酸、纖維素樹脂、聚乙二醇、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、及聚伸烷基胺等。
pH調節劑/緩衝液的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物、胺基酸、甘氨酸鋁、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、聚磷酸鈉、聚磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二 鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸鈉、醋酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、醋酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、及檸檬酸等。
穿透促進劑的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：二乙二醇單乙醚、二甲基亞碸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、鈣泊三醇(calcipotriene)、清潔劑、柔軟劑、乙氧基二乙二醇、三乙酸甘油酯、丙二醇、苯甲醇、聚氧乙烯烷基硫酸鈉、二甲基異山梨醇酯、中鏈三酸甘油酯(MCT)油、薄荷醇、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、單硬脂酸丙二酯、卵磷脂、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、十八烯酸、十八烯酸乙酯、尿素、甘油十八酸酯、三辛/三癸甘油脂、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚氧乙烯烷基4(Laureth 4)、油醇聚醚-2(Oleth-2)、油醇聚醚-20(Oleth-20)、碳酸丙烯酯、壬苯醇醚-9(Nonoxynol-9)、2-正-壬基-1,3-二氧戊烷、C7至C14烴基取代之1,3-二氧戊烷、1,3-二氧戊烷或縮醛、及壬苯醇醚-15(Nonoxynol-15)等。
防腐劑可為例如以下群組中之一或多者：苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、乙二胺四乙酸(EDTA)、對氧基苯甲酸酯類(paraoxybenzoic acid esters)、氯丁醇、苯甲醇、苯基乙基醇、去氫醋酸、己二烯酸、氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、氯化苯二乙烴銨(benzethonium chloride)、酚、硝酸苯汞、硫柳汞(thimerosal)、及甲基、乙基及/或丙基對羥基苯甲酸酯。
合適溶劑的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：醇類、蓖麻油、己二酸二異丙酯、乙氧基化醇、乙醇、脂肪醇檸檬酸酯、甘油、1,2,6-己烷三醇、己二醇、異丙醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、磷酸、 聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇8000、聚乙二醇1000單十六基醚、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇400單硬脂酸酯、聚乙二醇類、聚乙二醇20十六十八基醚(polyoxyl 20 cetostearyl ether)、聚乙二醇伸丙基15-十八烷基醚(polyoxypropylene 15-stearyl ether)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯類、碳酸丙烯酯、丙二醇、純化水、特殊變性醇40(SD alcohol 40)、及飽和脂肪酸之三酸甘油脂類等。
合適的穩定劑或界面活性劑可為例如以下群組中之一或多者：離子性聚山梨醇酯界面活性劑、吐溫(Tween)20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、壬基酚聚乙二醇醚類、烷基酚-羥基聚氧乙烯、聚(氧-1,2-乙烷二基)-、α-(4-壬基酚)-ω-羥基-、分支(即Tergitol® NP-40界面活性劑)之壬基酚聚乙二醇醚混合物(即Tergitol® NP-70(70% AQ)界面活性劑)、苯氧基聚乙氧基乙醇類及其聚合物(例如Triton®、Poloxamer®、Spans®及Tyloxapol®)、不同等級的Brij、十二烷基硫酸鈉、十六醇、硬脂酸、及聚氧乙烯硬脂酸酯等。
螯合劑的例子包括，但不限於抗氧化劑、檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙二胺四乙酸、羥丁二酸、麥芽醇、五醋三胺(pentetic acid)、乙二胺四乙酸鈉、及乙二胺四乙酸三鈉等。
潤濕劑的例子包括，但不限於甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、多醣類(例如果糖、葡萄糖及麥芽糖等)、玉米糖漿、多醇類、尿素及衍生物、以及天然蜂蜜。較佳之潤濕劑為丙二醇及甘油。
增稠劑的例子包括，但不限於硬脂酸、纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆(poloxamer)、及多醣類等。
用於乳霜之油基底的例子包括，但不限於植物油(如蓖麻油)、白石蠟脂、及礦物油等。
軟膏基底的例子包括，但不限於石蠟脂、脂肪油、羊毛脂、凡士林、甘油、石臘、泊洛沙姆、聚乙二醇、硬脂酸、及蜂蠟等。軟膏基底修飾劑的例子包括，但不限於礦物油及液態石蠟等。
於一實施態樣中，本發明之外用醫藥組合物係呈膠的形式，且包含約0.1%至約10%重量百分比之雙醋瑞因或其類似物、約0.1%至約5%重量百分比之水溶膠基底、約2%至約50%重量百分比之潤濕劑、以及約0.1%至約2.5%重量百分比之穩定劑/界面活性劑。
於一實施態樣中，本發明之外用醫藥組合物係呈乳霜的形式，且包含約0.1%至約10%重量百分比之雙醋瑞因或其類似物、約0.5%至約25%重量百分比之界面活性劑、約0.5%至約25%重量百分比之油基底、約2%至約50%重量百分比之潤濕劑、以及水。
於一實施態樣中，本發明之外用醫藥組合物係呈乳霜的形式，且包含一A部分及一B部分；其中，該A部分包含約0.1%至約10%重量百分比之雙醋瑞因或其類似物、約1.5%至約40%重量百分比之增稠劑、約1%至約40%重量百分比之油基底、以及約0.4%至約10%重量百分比之界面活性劑；且該B部分包含約0.2%至約5%重量百分比之穩定劑、約0.6%至約15%重量百分比之潤濕劑、以及水。
於一實施態樣中，本發明之外用醫藥組合物係呈軟膏的形式，且包含約0.1%至約10%重量百分比之雙醋瑞因或其類似物、約15%至約99%重量百分比之油基底、約0%至約60%重量百分比之基底調節劑、以及約0%至約10%重 量百分比之界面活性劑。
較佳地，本發明之外用醫藥組合物係一每日施用一次或兩次的組合物。意即，該醫藥組合物係適合每日施用一次或兩次，以達到所欲的治療效果。
本發明之外用醫藥組合物具有以下優點。第一，其可直接施用在被皮膚表皮下症狀所影響的部位，繞過腸胃道途徑並大幅降低全身性的體內接觸。第二，對病患來說，其易於施用，因此也更方便。第三，對於有吞嚥困難或排斥藥物味道的病患而言，相較於口服劑型，他們會傾向於使用此種外用配方。第四，其可更易於達成對目標位置的持續性接觸。
本發明亦關於一種治療發炎性及/或過度增生性及發癢性皮膚疾病、以及上皮細胞屏障功能異常(epithelial barrier dysfunction)疾病之方法，包含向有需要之個體投予一有效量之外用醫藥組合物，其中，該上皮細胞屏障功能異常疾病包括皮膚老化與表皮分解性水疱症；其中，該組合物包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，當該組合物施用至個體之皮膚上時，大於90%(以數量計)之該化合物於施用後係保留於皮膚組織中達至少約2小時，較佳至少約4小時、更佳至少約6小時、最佳至少約8小時。
本發明亦關於一種治療發炎性及/或過度增生性及發癢性皮膚疾病、以及上皮細胞屏障功能異常疾病之方法，包含向有需要之個體投予一有效量之外用醫藥組合物，其中，該上皮細胞屏障功能異常疾病包括皮膚老化與表皮分解性水疱症；其中，該組合物包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合 物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，當該組合物施用至個體之皮膚上8小時後，該化合物之濃度可為例如每公克表皮層組織約8至約20微克之化合物，及/或每公克真皮層組織約1至約3微克之化合物。
本發明亦關於一種治療發炎性及/或過度增生性及發癢性皮膚疾病、以及上皮細胞屏障功能異常疾病之方法，包含向有需要之個體投予一有效量之外用醫藥組合物，其中，該上皮細胞屏障功能異常疾病包括皮膚老化與表皮分解性水疱症；其中，該組合物包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，當該組合物施用至個體之皮膚上8小時後，該化合物之濃度可為例如每公克表皮層組織約3至約6微克之化合物，及/或每公克真皮層組織約0.2至約2微克之化合物。
本發明進一步關於一種治療高尿酸血症、與高尿酸血症相關之疾病、骨關節炎及第二型糖尿病的方法，包含向有需要之個體投予一有效量之外用醫藥組合物，其中，該組合物包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類或酯類或前驅藥；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，當該組合物施用至個體之皮膚上時，該化合物於施用後約6小時內、較佳約4小時內、更佳約2小時內自皮膚組織釋放至體內。
下文將參照以下實施例進一步說明本發明。惟，該等實施例僅係提供用於例示目的，而非限制本發明之範疇。
[製備例]製備雙醋瑞因外用組合物
根據下表1至4製備三種不同形式(膠、乳霜及軟膏)的七種雙醋 瑞因外用組合物(G1、C1、C2及O1至O4)。使用Mastersizer 2000第5.60版測量各組合物中化合物的顆粒尺寸(Dv90)。下表中所列之賦形劑/成分可具多種功能，例如，一種賦形劑可使用作為界面活性劑及/或穩定劑及/或乳化劑等。
Figure 105120973-A0305-02-0016-3
Figure 105120973-A0305-02-0016-4
Figure 105120973-A0305-02-0017-5
Figure 105120973-A0305-02-0018-6
Figure 105120973-A0305-02-0018-7
Figure 105120973-A0305-02-0019-8
[實施例1]外用雙醋瑞因組合物之擴散單元試驗
程序：以頸椎脫位術犧牲小鼠。移除全層側腹皮膚，並置於與接收相相接觸的擴散單元上，其中，接收相為含有30%聚乙二醇300之磷酸鹽緩衝液(pH 5.4、37℃)。以3至4毫升/小時的流速，將緩衝液抽吸通過接收處隔室。將一劑量20微升之1%雙醋瑞因膠(G1配方)、1%雙醋瑞因乳霜(C1及C2配方)、或1%雙醋瑞因軟膏(O1、O2及O3配方)添加至在供應處隔室內的皮膚表面上。於第0、1、2、4、6及8小時收集接收處溶液。以各配方處理8小時後，將皮膚自擴散單元拆卸下來，再以三片酒精棉片仔細清潔皮膚表面，而不使用膠帶撕貼法。使用解剖刀片分離表皮層與真皮層。秤重並切碎經分離之表皮層與真皮層，使用0.5毫升之乙腈、醋酸及水混合物(60：0.1：40)劇烈搖動1小時，以進行 兩次萃取。以14,500轉/分鐘之轉速離心皮膚萃取物達20分鐘。所有程序皆於降低的光線條件下進行。將皮膚萃取物與接收處溶液儲存於-20℃，直到以高效能液相層析儀分析雙醋瑞因和大黃苷的濃度(於試驗中，雙醋瑞因容易轉化成大黃苷)。自大黃苷累積穿透濃度對時間作圖之曲線的線性部分斜率來計算皮膚通量。茲整理結果如后。
[配方形式對穿透性與滯留性的影響]
穿透性
如第1圖所示，相較於乳霜及軟膏配方(C1及O1)，雙醋瑞因膠配方(G1)穿透角質層的效果較好。於施用後8小時，大黃苷於每公克表皮層組織的濃度為204.0微克(G1)、16.1微克(C1)、或31.2微克(O1)；且於每公克真皮層組織的濃度為11.9微克(G1)、2.53微克(C1)、或3.14微克(O1)。
滯留性
如第2A及2B圖所示，大黃苷穿透皮膚組織並釋放至接收處溶液的時間為施用後1小時(膠配方，G1)或2小時(乳霜配方，C1)；但在軟膏配方(O1)，一直到4小時的時間內，大黃苷皆未穿透皮膚組織並進入接收處溶液，顯示相較於膠和乳霜配方，軟膏配方具有較高之滯留率及較長之滯留時間。
這些結果顯示，相較於乳霜或軟膏配方，雙醋瑞因/大黃苷在膠配方中對角質層有較高之穿透性；且相較於乳霜或膠配方，雙醋瑞因/大黃苷在軟膏配方中於皮膚中目標位置有較長的滯留時間。在三種配方中，膠配方在皮膚中目標位置的滯留時間最短。
[顆粒尺寸對穿透性與滯留性的影響]
第3圖顯示具有較小顆粒尺寸的軟膏配方(O2)，其穿透速度較 具較大顆粒尺寸之軟膏配方(O3)為快。於施用後8小時，大黃苷於每公克表皮層組織的濃度為10.7微克(O2)或4.8微克(O3)；且於每公克真皮層組織的濃度為1.6微克(O2)或0.7微克(O3)。
第4圖顯示軟膏配方O2自施用後4小時開始釋放大黃苷，而軟膏配方O3直至施用後8小時或更久皆未釋放大黃苷。相較於軟膏配方O2，軟膏配方O3顯現在皮膚層中有相近的化合物濃度，但卻具有更長的滯留時間。
[實施例2]比較例
Wally等人揭露一種乳霜配方，其係於常用之護理霜ultraphil®內含有1%之雙醋瑞因(Wally et al.,Orphanet Journal of Rare Diseases,2013,vol.8,issue 69)。進行比較試驗，比較此乳霜配方(比較例配方)與本發明之軟膏配方O3。結果顯示於第5圖及第6圖。
如第5圖所示，相較於比較例配方，軟膏配方O3穿透角質層的量更多，且顯現較高之皮膚層中的滯留率。此外，如第6圖所示，於施用後4小時，在比較例配方中的大黃苷穿透皮膚組織，且可於接收處溶液中被偵測到，然而在O3配方中的大黃苷直到6小時都未穿透皮膚組織進入接收處溶液。
此結果顯示，相較於比較例配方，O3配方對角質層有較高之穿透性、較高之滯留率、以及較長之滯留時間，因此O3配方可於皮膚層中維持較高的藥物濃度。
上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。

Claims (18)

  1. 一種外用醫藥組合物，包含：一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷及其鹽類；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，該組合物係呈軟膏、乳霜或膠之形式，且至少約90%(以體積計)之該化合物具有約0.5至約35微米(μm)之顆粒尺寸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其係呈軟膏或乳霜的形式。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其係呈軟膏的形式。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之組合物，其包含約0.1%至10%重量百分比的雙醋瑞因，約15%至約99%重量百分比的軟膏基質，約0%至60%重量百分比的軟膏基改性劑，以及0%至10%重量百分比的表面活性劑。
  5. 一種如申請專利範圍第3項所述之組合物之用途，用於製備治療發炎性及/或過度增生性及發癢性皮膚疾病、以及上皮細胞屏障功能異常疾病之藥物，其中該組合物以有效量投予有需要之個體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之組合物之用途，其中該上皮細胞屏障功能異常疾病為皮膚老化及表皮分解性水疱症。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之組合物，其中至少約90%(以體積計)之該化合物具有約10至約30微米之顆粒尺寸。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之組合物，其中至少約90%(以體積計)之該化合物具有約12至約25微米之顆粒尺寸。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其係用於治療選自異位性皮膚炎、牛皮癬、膿皰性牛皮癬、玫瑰斑、蟹足腫(keloids)、肥厚性瘢痕(hypertrophic scars)、痤瘡、先天性角化不全症(Netherton’s syndrome)或其他發癢性皮膚病。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之組合物，其中該皮膚疾病係表皮分解性水疱症。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物包含約0.1%至約10.0%重量百分比之該化合物，以該組合物之總重計。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之組合物，其中該組合物包含約0.1%至約5.0%重量百分比之該化合物，以該組合物之總重計。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之組合物，其中該組合物包含約0.5%至約2.0%重量百分比之該化合物，以該組合物之總重計。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該組合物係一天施用一次或兩次之組合物。
  15. 一種外用醫藥組合物，包含一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其鹽類；以及一或多種醫藥上可接受之賦形劑；其中，該組合物係呈膠之形式，且至少約90%(以體積計)之該化合物具有小於約1微米之顆粒尺寸。
  16. 一種如申請專利範圍第15項所述之組合物之用途，用於製備治療高尿酸血症、與高尿酸血症相關之疾病、骨關節炎及第二 型糖尿病之病症之藥物，其中該組合物以有效量投予有需要之個體。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之組合物，其係用於治療骨關節炎、高尿酸血症、與高尿酸血症相關之疾病、及第二型糖尿病。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之組合物，其係用於治療骨關節炎。
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