TWI708945B - 輔助判斷循環器官疾病等的風險之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示有一種輔助判斷循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險之方法、及輔助腦中風之診斷之方法。本發明之輔助判斷循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險之方法包括測定從活體分離出之血液中之LDL-TG值，所測定之LDL-TG值較高表示循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險較高。本發明之輔助腦中風之診斷之方法包括測定從活體分離出之血液中之LDL-TG值，所測定之LDL-TG值較高表示腦中風正在發病之可能性較高。
Description
本發明係關於一種輔助判斷循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險之方法、及輔助腦中風之診斷之方法。
血清、血漿中之脂質之主要之成分為膽固醇、三酸甘油酯、磷脂質等，該等血中脂質與缺輔基蛋白結合，而作為脂蛋白於血液中循環。該等脂蛋白因密度之差而分類為乳糜微粒(CM)、超低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(以下，有時稱為LDL)、高密度脂蛋白(以下，有時稱為HDL)等。該等脂蛋白之中，LDL係膽固醇自肝臟至各組織之主要之搬運體，認為LDL膽固醇(以下，有時稱為LDL-C)之增加與動脈硬化之產生有密切之關係。由此，認為LDL-C係動脈硬化症、缺血性心臟病(冠狀動脈疾病)等之危險因子，知曉LDL-C之含量於該等疾病之診斷、治療及預防方面係重要之指標。另一方面，亦發現大量即便血液中之LDL-C為正常範圍內，亦發生缺血性心臟病等之例，最近，亦開始注意到LDL粒子之質之變化。
大量包含三酸甘油酯之LDL(以下，有時稱為TG-rich LDL)係性狀與膽固醇之含量較高之正常之LDL不同的脂蛋白，多見於肝疾病患者之血液中，報告有隨著肝疾病之進展，其濃度於血
液中增加，且於肝疾病之末期，其係占血液中存在之脂蛋白之大部分。又，報告有TG-rich LDL使巨噬細胞泡沫化，但該由TG-rich LDL導致之巨噬細胞泡沫化率與作為氧化LDL之一種的丙二醛修飾LDL之血清中濃度成正比；與健康正常人血液中幾乎未檢測出過氧化三酸甘油酯相對，於肝疾病患者血液中可見過氧化三酸甘油酯之顯著增加；根據該等報告，認為LDL中之三酸甘油酯與氧化LDL之關聯亦較深。報告有於將產生冠狀動脈心臟病(Coronary Heart Disease；CHD)之患者與健康正常人之LDL中之三酸甘油酯(以下，有時稱為LDL-TG)進行比較之情形時，冠狀動脈心臟病患者之血中之LDL-TG增加(非專利文獻1)。然而，並不存在證據表明目前冠狀動脈疾病未發病之健康正常人中之LDL-TG較高者將來之冠狀動脈心臟病之發病風險會變高。
另一方面，關於腦中風，並不存在顯示與LDL-TG之關聯性之證據，尚不明確是否能夠用於診斷產生腦中風之患者，或高LDL-TG值之受驗者將來腦中風發病之風險是否變高。
作為LDL-TG之定量方法，有將區分分離與三酸甘油酯定量之2個階段之操作加以組合而求出之方法。區分分離操作有利用超離心法、電泳法、高效液相層析法之方法等，作為定量法，例如有使用臨床檢查時使用之自動分析裝置，藉由三酸甘油酯測定用試劑進行定量之方法等。將該兩者組合，可進行LDL-TG之定量，但該等係以將LDL與LDL以外之脂蛋白完全分離之預處理步驟與進行測定之步驟之2階段進行，故而操作較為繁雜而耗費時間。又，視分離方法不同，經分離之試樣本身難以回收，或難以定量地回收，或即便為能夠定量地回收之方法，亦對作業要求熟練或需要特
別之機器。該等之費用亦較昂貴，係就簡便性或經濟性而言不易普及之方法。
作為消除該等問題之能夠不進行區分操作而利用自動分析裝置等進行測定之方法，已知：於第1步驟中去除LDL以外之所有脂蛋白中之三酸甘油酯後，於第2步驟中測定剩餘之LDL中之三酸甘油酯的方法(專利文獻1、2)；或於第1步驟中去除(游離型甘油及)HDL中之三酸甘油酯後，於第2步驟中僅測定LDL中之三酸甘油酯的方法(專利文獻3)。
專利文獻1：JP 2006-180707 A
專利文獻2：US2005/042703 A1
專利文獻3：US2015/132834 A1
非專利文獻1：Circulation 2004；109，2844-2849
本發明之目的在於提供一種輔助判斷循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險之方法。進而，本發明之目的在於提供一種輔助腦中風之診斷之方法。
本案發明者等人進行了銳意研究，結果發現：循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風未發病之健康正常人於血中
LDL-TG值較高之情形時，將來循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風正在發病之可能性變高，又，發現：於腦中風發病之患者之中，其血中LDL-TG值較高，從而完成了本發明。
即，本發明提供以下者。
(1)一種輔助判斷循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險之方法，其包括測定從活體分離出之血液中之LDL-TG值，所測定之LDL-TG值較高表示循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險較高。
(2)一種輔助腦中風之診斷之方法，其包括測定從活體分離出之血液中之LDL-TG值，所測定之LDL-TG值較高表示腦中風正在發病之可能性較高。
根據本發明，首次提供了一種在循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風未發病之階段準確地判斷將來該等疾病發病之風險之高低的方法。於判斷其風險較高之情形時，藉由改變生活習慣、或服用藥物等，能夠努力降低風險，可預防該等疾病之發病。
又，根據本發明，能夠對迅速、準確地腦中風之診斷進行輔助。因此，於腦中風發病之初期能夠進行迅速之處置，可預防因腦中風導致之死亡。
於本發明之方法中，係測定血液中之LDL-TG值。由
於使用血清或血漿作為血液試樣係容易進行測定，故而較佳。
測定血液中之LDL-TG值之方法係眾所周知(例如上述專利文獻1~3)，用於上述測定之試劑亦有市售，因此能夠使用市售之試劑容易地定量血中LDL-TG。若簡單地進行說明，則可藉由如下方法測定LDL-TG值：(1)利用作用於LDL以外之脂蛋白之界面活性劑(例如HLB值為13以上且14以下之聚環氧烷衍生物等)處理檢體，繼而，在作用於LDL之界面活性劑(HLB值為11以上且未滿13之聚環氧烷衍生物等)之存在下，使脂蛋白脂酶、甘油激酶及甘油-3-磷酸氧化酶作用於檢體，並定量產生之過氧化氫的方法；或(2)於作用於LDL以外之脂蛋白之界面活性劑(例如HLB值為13以上且15以下之聚環氧烷衍生物等)之存在下，使脂蛋白脂酶、膽固醇酯酶、甘油激酶及甘油-3-磷酸氧化酶作用於檢體，去除產生之過氧化氫，繼而，於作用於LDL之界面活性劑(HLB值為11以上且未滿13之聚環氧烷衍生物等)之存在下，使脂蛋白脂酶、甘油激酶及甘油-3-磷酸氧化酶作用於檢體，並定量已產生之過氧化氫的方法等。於下述實施例中，使用市售之LDL-TG定量套組(LDL-TG「Seiken」(DENKA SEIKEN股份有限公司製造))進行定量。
循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風未發病之健康正常人之血中LDL-TG值越高，將來該等疾病發病之可能性越高。因此，能夠基於所測定之血中LDL-TG值輔助判斷將來該等疾病發病之風險。由於血中LDL-TG值越高，將來該等疾病發病之可能性越高，故而可適當設定具體之判定基準。例如於下述實施例中，基於血中LDL-TG值，將受試者大致分成四等分，調查各群之15.6年以內之發病率，結果，若以LDL-TG值最低之第1四分位之
發病率為基準，則第2四分位、第3四分位及第4四分位之各群之發病率於統計學上具有較高之統計學上之顯著變異而顯著地增大。由於此時之第2四分位之下限值為17.1mg/dL，故而，例如將臨限值設定為17mg/dL，於超過17mg/dL之情形時，可判定為高風險。或者，於將更高之風險作為高風險之情形時，例如亦可將作為中間值之22.7mg/dL以上判定為高風險。如上所述，臨限值能夠考慮到與欲檢測之風險之高度之平衡而任意地設定。例如，能夠將17mg/dL~40mg/dL之範圍之任意之值、尤其是25mg/dL~35mg/dL之範圍之任意之值設定為臨限值。再者，LDL-TG值有可能因民族等群體而不同，因此，可將該群體內之中間值或平均值、第1四分位與第2四分位之邊界值等作為臨限值，或將該等附近之值(例如±20%以內之任意之值等)作為臨限值進行判斷。進而，由於與適當設定之臨限值相比越高，風險越高，故而可基於具體之測定值判定風險，亦可藉由將測定值與事件產生之頻度建立關聯而以數值表示概率。
同樣地，可基於血中LDL-TG值而輔助診斷發病中之腦中風，進而，能夠評價/判定中風(Stroke)是否為重症。例如於LDL-TG之定量值為20~40mg/dL、較佳為超過30mg/dL之情形時，判斷將來CVD(cardiovascular disease，心血管疾病)或CHD或中風發病之風險變高。但由於考慮到FCHL(familial combined hyperlipidemia，家族性混合型高脂血症)診斷之基準值視民族等不同而不同，故而不限於此。又，於診斷為CHD或中風發病之風險較高之人當中亦能夠按照LDL-TG值為40mg/dL、50mg/dL變高而判定其發病風險變高。
以下，基於實施例具體地說明本發明。但本發明並不限定於下述實施例。
使用美國之世代試驗之保存檢體(血清)，測定LDL-TG濃度。具體而言，以基準線之採血時CHD或腦中風未發病之9,334例作為對象，測定LDL-TG濃度。並且，根據追蹤世代研究之受驗者15.6年之結果，調查其間之CHD、腦中風發病(及兼有該等之CVD)，驗證與測定項目之關聯性。
LDL-TG之測定係使用LDL-TG「Seiken」(DENKA SEIKEN股份有限公司製造)。
將LDL-TG值分成四分位，使用COX比例回歸模型(COX proportional regression model)，比較相對於第1四分位群之風險比。
將結果示於表1。
如表1所示，相對於第1四分位之LDL-TG值，第2
四分位、第3四分位、第4四分位之CHD、腦中風、CVD之風險比上升，確認到風險之增加。以上之結果表示：藉由求出LDL-TG值，能夠判斷將來CHD、腦中風(及兼有該等之CVD)發病之風險之程度。
Claims (2)
- 一種輔助判斷循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險之方法，其包括測定從活體分離出之血液中之LDL-TG值，所測定之LDL-TG值越高，表示循環器官疾病、冠狀動脈心臟病或腦中風的風險越高。
- 一種輔助腦中風之診斷之方法，其包括測定從活體分離出之血液中之LDL-TG值，所測定之LDL-TG值越高，表示腦中風正在發病之可能性越高。
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