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TWI705056B - 製備三唑的方法 - Google Patents

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TWI705056B
TWI705056B TW105105065A TW105105065A TWI705056B TW I705056 B TWI705056 B TW I705056B TW 105105065 A TW105105065 A TW 105105065A TW 105105065 A TW105105065 A TW 105105065A TW I705056 B TWI705056 B TW I705056B
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傑森 肯尼迪
薩沙 凡摩根士頓
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德商拜耳作物科學股份有限公司
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Abstract

本發明係揭示有效之2-取代之-4-醯胺基-1,2,3-三唑的製備。

Description

製備三唑的方法
本發明係揭示有效之2-取代之-4-醯胺基-1,2,3-三唑的製備。
2-取代之-4-醯胺基-1,2,3-三唑為雜環之類屬，其等已證明之重要應用為，例如，害蟲控制劑(例如，結構1a、WO 2014/053450 A1)或醫藥品(例如，結構1b、WO 2014/051055 A1)。
Figure 105105065-A0202-12-0001-2
儘管有此等有用之性質，此等化合物用於大規模製備之簡單且有效的方法尚未開發出來。雖然4-醯胺基-1,2,3-三唑可容易地藉由4-胺基-1,2,3-三唑之標準醯化作用來製備，但此等胺基-衍生物本身難以製備。4-胺基-1,2,3-三唑之一些合成法業已報導，其係以引進4-胺基至預先存在之1,2,3-三唑為基礎，如經由柯替氏重排反應(Curtius rearrangement)(WO 2014/053450 A1、WO 2014/051055 A1)，或藉由添加氮親核試劑至經適當活化之三唑，根據貝格楚與同事們之方法進行(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1， 1981，503-513)。此等合成法往往費時且涉及耗能或不尋常的化合物不方便於技術規模反應中操作。
圖示1：經由貝格楚與同事們之方法的4-胺基-1,2,3-三唑
Figure 105105065-A0202-12-0002-3
尼基汀與同事們業已說明2-苯基-4-胺基-1,2,3-三唑藉由還原對應之4-硝基三唑(Zh.Obshchei.Khim.1992,28,2334-2343)，然後藉各種精於此方面技藝中之人士已知的方法醯化成對應之4-醯胺基-1,2,3-三唑而製備。該中間體胺可藉芳基重氮鹽與極敏感性硝基乙醛肟(methazonic acid)進行反應而製備(DE1168437)。雖然時間係合理地短，但該路線亦涉及高能化學及反應性中間體，其於大規模處理中對操作安全將是挑戰。
奧馬歐尼與同事們已報導4-胺基-1,2,3-三唑由肟基腙經由金屬所傳介之氧化作用或經由肟-醯化作用來製備(Pestic.Sci.1996,48,189-196；EP 0 350 237 A2)。除了通過一些高能之中間體，此等製備涉及不尋常之試劑或化學計算量之金屬氧化劑，其將導致昂貴或難以處理廢棄物。
替代地，於芳基叠氮化物與氰基亞甲基化合物(Albert,A.Adv.Heterocycl.Chem.1986,40,129-197)之間的迪姆羅氏環化作用(Dimroth cyclization)傳送1-芳基-2-胺基-1,2,3-三唑，其可於幾個步驟中轉換成2-未取代之-4-胺基-1,2,3-三唑(WO 2014/081689 A1)。現今，金屬催化之C-N鍵形成反應已被用來由類似之中間體製備2-芳化之-1,2,3-三唑(WO 2014/113303 A1；Buchwald等，Anfew.Chem.Int.Ed.Int.2011,50,8944-9747)。然而，此等C-N偶合通常不適用於製備技術數量之產物，因為彼等需要昂貴的催化劑(例如，Buchwald等，J.Org.Chem.2012,77,2543-2547)或於偶合中出現不良之選擇性(例如，Baxter等，Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375)。
大體上，上述之合成法於安全性、經濟性，或環境之觀點上，係費時，低效率，且需要不利於大規模生產之化學或試劑。因此，對於5位置上未取代之2-取代之-4-醯胺基-1,2,3-三唑之一般，簡單且可擴展之合成法的需求仍未滿足。
這個問題係藉本發明由易於取得之化合物起始且不依賴昂貴催化劑或能量不利之叠氮化物或重氮化方法，直接且有效地製備2-取代之-4-醯胺基-1,2,3-三唑而解決。由苯基酮(例如，具有一般結構2之化合物)所衍生之3-卡亞肼基(carbonohydrazonoyl)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0003-46
二唑已知於經由波爾頓-卡催斯基氏重排反應(Boulton-Katritzky rearrangement)得到4-醯胺基-5-苯基-1,2,3-三唑(一般結構5化合物)(史賓納利，D.等，Adv.Heterocycl.Chem.1981,29,141-169)。雖然有大量文件證明此等苯基-取代衍生物之製備，但經由該化學製備5-甲基-三唑只有說明不詳之報導(例如，一般結構3之腙到一般結構6之1,2,3-三唑之重排反應；Vivona等，Adv.Heterocycl.Chem.1993,56,50-154)，且令人驚奇地沒有使用醛-衍生之腙(一般結構4化合物)會導致5-未取代之三唑(一般結構1化合物)的先例。
Figure 105105065-A0202-12-0003-4
本發明係說明經由一般結構4之3-卡亞肼基-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0004-47
二唑之波爾頓-卡催斯基氏重排反應出乎意外簡單且方便地製備一般結構1之5-未取代之-4-醯胺基-1,2,3-三唑。自從第一次報導該重排反應後之三十年中，完全沒有涉及醛-衍生腙之實例。令人驚奇地，現今發現該一般結構4之腙基(hydrazonyl)
Figure 105105065-A0202-12-0004-48
二唑可參與有效之波爾頓-卡催斯基氏重排反應，導致良好產率之式1之4-醯胺基-1,2,3-三唑，其係於5位置未經取代者。該製備係由簡單的起始物質且避免能量不利之重氮化作用或叠氮化物化學而進行。
Figure 105105065-A0202-12-0004-5
於本發明中所說明之合成法係以製備一般結構8之醯胺肟(amidoxime)起始經由羥基胺加成至帶有一般結構7保護醛之腈而進行。醯胺肟8與適當醯化劑9進行反應導致醯胺肟酯10，然後其可被環化成
Figure 105105065-A0202-12-0004-50
二唑11。於11中該保護基裂解成醛12，接著與一般結構13之有機肼進行縮合反應而得到一般結構4之腙，其通常係以E-及Z-異構體之混合物呈現。最後，此等腙之波爾頓-卡催斯基氏重排反應傳送所要之一般結構1之4-醯胺基-1,2,3-三唑。
Figure 105105065-A0202-12-0005-6
或者，該方法之效率可於最後之二個或三個步驟中，以方便，一缽法，多步驟順序，允許任一保護之
Figure 105105065-A0202-12-0005-52
二唑11或醛12快速地轉換成三唑1，無需分離對應中間體而提高。
根據本發明方法之第一步驟為一般結構8之醯胺肟由一般結構7之腈來製備
Figure 105105065-A0202-12-0005-7
 其中， X 可以為硫或氧；R1 為C1-8-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、苯基(其係未經取代或被1-5個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-8-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、C1-4-烷氧基(其可為直鏈或分支者)，或硝基)。或者，該兩個R1-基團可由C1-3-烷基或1,2-雙取代苯基之一部分連結以形成環狀單元。該環狀單元可進一步被1-6個選自於下列清單中之基團所取代：C1-6-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、苄基、三甲基矽烷基、乙醯氧基、苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)、羧酸，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
於這個及下列之具體例中，“直鏈、環狀，或分支”各詞僅與具有超過兩個碳原子之基團有關。
於本發明之較佳具體例中X 為氧；R1 為C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)、苯基(其係未經取代或被1-2個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)、鹵素、C1-4-烷氧基(其可為直鏈或分支者)，或硝基)。或者，該兩個R1-基團可由C1-3-烷基或1,2-雙取代苯基之一部分連結以形成環狀單元。該環狀單元可進一步被1-4個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-6-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H及C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
於本發明之特別佳具體例中X 為氧； R1 為C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)。或者，該兩個R1-基團可由C1-3-烷基連結以形成環狀單元。該環狀單元可進一步被1-4個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H及C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
該醯胺肟可以類似已知於文獻中之方法，使用類似的腈製備(例如，拉瑪提納，J.L.等，J.Org.Chem.1984，49，4800-4805；WO 2013/171318 A1)。於結構8中所描述之醯胺肟的Z-立體化學尚未經實驗數據確認。精於此方面技藝中之人士將認同醯胺肟可以E-及Z-異構體存在且此等異構體可以互換(東都尼，A.等，J.Org.Chem.1975，40，2979-2980)。本發明係包括任一此等異構形式及其混合物之製備及使用。為了清楚起見，於本文中僅示出一種潛在的異構體用於通式8醯胺肟。
該方法之第二步驟為一般結構8醯胺肟與醯化劑9進行醯化作用以得到具有一般結構10之新穎化合物
Figure 105105065-A0202-12-0007-8
 其中，X及R1具有如上於製備一般結構8化合物時所提供之相同的定義，且；Y 為鹵素、OH、C1-4-烷氧基(其可為直鏈或分支者)、苯氧基(其係未經取代或被1-5個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)、鹵素，或硝基)，或式RZC(=O)O之基團，其中任一RZ 係與R2相同，或RZ為C1-8-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或C1-8-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)；R2 為烷基、芳族，或雜環之基團。
當R2為烷基時，其為C1-8-基團(其可為直鏈或分支者)，且可含有1-17個基團獨立地選自於下列之清單：鹵素、C1-8-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H及C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。或者，R2為C3-6-碳環，其可被1-6個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H及C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
當R2為芳族基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或芘基，且未經取代或被1-5個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-8-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、硝基、腈基，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H及C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
當R2為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間。該雜環係未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-8-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈、硝基、鹵素，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直 鏈或分支者)之間選擇)。
於本發明之較佳具體例中，X及R1具有如上於製備一般結構8化合物之較佳具體例時所提供之相同的定義，且Y 為鹵素，或式RZC(=O)O之基團，其中RZ係與R2相同，或RZ為C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)，或C1-4-鹵烷基(其可為直鏈或分支者)；R2 為烷基、芳族，或雜環之基團。
當R2為烷基時，其為C1-4-基團(其可為直鏈或分支者)，且可含有1-9個基團獨立地選自於下列之清單：鹵素、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H及C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。或者，R2為C3-6-碳環，其亦可被1-4個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或鹵素。
當R2為芳族基時，其為苯基、萘基，或蒽基，且未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、硝基、腈基，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H及C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
當R2為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間，且特別選自於包括下列之基團，
Figure 105105065-A0202-12-0009-9
 其可經由任何環碳原子連接到該分子之其餘部分。該雜環係未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈或分支者)、腈、硝基，鹵素，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
於本發明之特別佳具體例中，X及R1具有如上於製備結構8化合物之特別佳具體例時所提供之相同的定義，且Y 為鹵素或式RZC(=O)O之基團，其中RZ係與R2相同；R2 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R2為烷基時，其為C1-4-基團(其可為直鏈或分支者)，且可含有鹵素。或者，R2為C3-6-碳環，其可被1-3個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或鹵素。
當R2為芳族基時，其為苯基，且未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、硝基、腈基。
當R2為雜環時，其為吡啶環；吡
Figure 105105065-A0202-12-0010-53
環；噻吩環；噻唑環，或1-甲基吡唑環。該雜環係未經取代或被1-2個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈，或鹵素。
當Y為鹵素或式RZC(=O)O之基團時，該醯化作用可任意於 鹼如脂族胺(例如，三乙胺(NEt3)，亨氏鹼(Hünig’s base))，芳族胺(例如，吡啶、N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP))，或無機鹼(例如，鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽，或碳酸氫鹽)存在下進行。
當Y為鹵素或式RZC(=O)O之基團時，於式8醯胺肟與式9醯化劑之間的醯化反應可單純地或於溶劑存在下進行。於其中使用溶劑之反應中，溶劑如醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC))，腈類(例如，乙腈(MeCN)、丁腈(PrCN))，醚類(例如，二乙醚(Et2O)、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃(THF)、甲基第三丁基醚(MTBE))，酯類(例如，醋酸乙酯(EtOAc)、醋酸丁酯(BuOAc))，芳族烴或其鹵化衍生物(例如，甲苯、二甲苯、氯苯)，烴類或其鹵化衍生物(例如，甲基環己烷、二氯甲烷、二氯乙烷)，亞碸類(例如，二甲亞碸、環丁碸)，酮類(例如，丙酮、甲基異丁基酮)，或水，可單獨地或以其二種或多種之混合物使用。較佳使用鹵化烴、腈、醚、芳族烴，或其混合物。
當Y為OH時，該醯化作用可用脫水劑(例如，POCl3、SOCl2、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺(EDCI)，N-羥基苯並三唑(HOBT)，1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAT))進行。任意地，一般結構8化合物使用一般結構9試劑其中Y為OH之醯化作用，可於鹼及或上述於使用一般結構9醯化劑其中Y為鹵素或式RZC(=O)O基團時所說明之溶劑之一存在下進行。類似於那些以一般結構8所代表之醯胺肟，其與羧酸之醯化作用已由梅里特及同事們報導(Chimia,1997,51,832-837)。
於式8醯胺肟與式9試劑之間的反應化學計量範圍可由0.1當量至5當量，雖然以由0.5-1.5當量之範圍為佳。
該反應可於-40℃及150℃之間進行，且較佳於-10℃及120℃之間進行。
該反應可於0.1巴及10巴壓力之間進行，且較佳於0.8巴及1.2巴之間進行。
於結構10中所描述之醯化醯胺肟的Z-立體化學尚未經實驗數據確認。精於此方面技藝中之人士將認同這些化合物可以E-及Z-異構體存在且此等異構體可以互換。本發明係包括任一異構形式及其混合物之製備及使用。為了清楚起見，於本文中僅示出一種潛在的異構體用於式10化合物。
於該方法中，第三步驟為結構10醯化醯胺肟到結構11之1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0012-54
二唑的環化作用
Figure 105105065-A0202-12-0012-10
 其中，X、R1，及R2具有如上於製備通式10醯化醯胺肟時所提供之相同的定義。
於本發明之較佳具體例中，X、R1，及R2具有如上於製備通式10醯化醯胺肟之較佳具體例時所提供之相同的定義。
於本發明之特別佳具體例中，X、R1，及R2具有如上於製備通式10醯化醯胺肟之特別佳具體例時所提供之相同的定義。
到類似
Figure 105105065-A0202-12-0012-56
二唑之環化作用可於熱條件下按照貝德褔與同事們之方法(J.Med.Chem.1986,29,2174-2183)，鹼性條件根據邱氏與史尼之方法(J.Heterocycl.Chem.1989,26,125-128)，酸性條件(WO 2010/123451 A1)，或於脫水劑如1,1’-羰基二咪唑(CDI)存在下根據波可與同事們之方法 (Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,209-212)進行。或者，該環化作用可使用低於化學計算量之四-(正)-丁基銨氟化物(TBAF)根據甘洛夫與同事們之方法來達成(Tetrahedron Lett.2001,42,1441-1443)。較佳者係於TBAF存在下達成該環化作用。根據甘洛夫與同事們之工作，精於此方面技藝中之人士將預期該環化作用亦應可於其他氟化物來源(例如，KF)存在下完成。
於該方法中，第四步驟為該保護基於一般結構11之
Figure 105105065-A0202-12-0013-59
二唑中裂解而得到結構12之醛。
Figure 105105065-A0202-12-0013-11
 其中，X、R1，及R2具有如上於製備通式11經保護
Figure 105105065-A0202-12-0013-61
二唑時所提供之相同的定義。
於本發明之較佳具體例中，X、R1，及R2具有如上於製備通式11經保護
Figure 105105065-A0202-12-0013-62
二唑之較佳具體例時所提供之相同的定義。
於本發明之特別佳具體例中，X、R1，及R2具有如上於製備通式11經保護
Figure 105105065-A0202-12-0013-63
二唑之特別佳具體例時所提供之相同的定義。
該反應可使用裂解縮醛及硫縮醛之方法進行，如那些由格林及伍滋所說明者(格林，T.W.；伍滋，P.G.M.於有機合成法中之保護基，第3版；約翰威利父子公司：紐約，1999)。較佳者係使用無機酸(例如，HCl、H2SO4、H3PO4)或有機酸(例如，CF3CO2H、CH3SO3H、CF3SO3H、對-甲苯磺酸(pTSA))於溶劑中，如MeCN、甲苯、THF、水，或於包含二種或多種此等溶劑之混合物中。
布拉索與同事們(J.Heterocycl.Chem.1979、16、1469-1475)報導容易形成穩定一般結構14水合物之一般結構12醛，且此等水合形式與無水醛形式12具有相同的化學反應性。於一般結構1之5-未取代之-4-醯胺基-1,2,3-三唑之製備中，本發明應理解係包括任一醛形式12或對應水合物形式14之製備或使用。為了清楚，於本文中於圖示及圖表中一般僅示出醛形式12。
Figure 105105065-A0202-12-0014-12
到結構12所代表之醛的替代合成路線係包括該對應酯之還原作用(WO 2004/014370 A2)或對應醇之氧化作用(US 20140184460 A1)。此等醛亦可由3-氯甲基-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0014-64
二唑經由多步驟方法來製備(布拉索，G.等，J.Heterocycl.Chem.1979,16,1469-1475)。精於此方面技藝中之人士將理解，此等替代方法比上述之合成法費時，或需要因為成本高，廢物難以處理，或於反應過程中安全考量，不容易於大規模反應中施用之試劑。
該方法之第五步驟為結構12醛到結構4新穎腙之轉換作用：
Figure 105105065-A0202-12-0014-13
 其中，R2具有如上於製備通式12醛時所提供之相同的定義，且 R3 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R3為烷基時，其為C1-8-基團(其可為直鏈或分支者)，且可含有1-17個取代基獨立地選自於下列之清單：C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素，或C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)。或者，R3為C3-6-碳環，其可被1-5個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)，或鹵素。
當R3為芳族基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或芘基，且未經取代或被1-5個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)、結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)、硝基、腈，或鹵素。
當R3為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間。該雜環係未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)、結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)、硝基、腈，或鹵素。
於本發明之較佳具體例中，R2具有如上於製備通式12醛之較佳具體例時所提供之相同的定義，且R3 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R3為烷基時，其為C1-4-基團(其可為直鏈或分支者)且可含有1-9個鹵素。或者，其為C3-6-碳環，其可被1-3個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或鹵素。
當R3為芳族基時，其為苯基、萘基，或蒽基，且未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、硝基、腈，或鹵素。
當R3為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間，且特別選自於包括下列之基團
Figure 105105065-A0202-12-0016-14
 其可經由任何環碳原子連接到該分子之其餘部分。該雜環係未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、硝基、腈，或鹵素。
於本發明之特別佳具體例中，R2具有如上於製備通式12醛之特別佳具體例時所提供之相同的定義，且R3 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R3為烷基時，其為C1-4-基團(直鏈或分支者)且可含有1-9個鹵素。或者，其為C3-6-碳環，其亦可被1-2個獨立地選自於下列清單中之 取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或鹵素。
當R3為芳族基時，其為苯基，且未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、硝基、腈，或鹵素。
當R3為雜環時，其為吡啶環；吡
Figure 105105065-A0202-12-0017-65
環；噻吩環；噻唑環，或1-甲基吡唑環。該雜環係未經取代或被1-2個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈，或鹵素。
該反應可使用一般結構13之無水肼或使用此等肼之鹽進行。當使用這樣的鹽時，其可為該一般結構13肼之氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽，或4-甲苯磺酸鹽。較佳者係使用無水肼或其氫氯化物鹽。
精於此方面技藝中之人士將了解結構12醛與結構13肼(或其對應鹽)之縮合作用可單純地或於多種溶劑中進行，如MeCN、水、甲苯，或THF，且該反應可任意於酸(例如，HCl、H2SO4、HOAc、pTSA、MeSO3H)存在下進行。
精於此方面技藝中之人士將進一步了解一般結構4腙可以E-或Z-異構體存在，且此等異構體可以互換。如果需要，此等異構體通常可藉由標準離析技術(例如，色層分離法、再結晶、蒸餾作用)予以分離。本發明係包括任一此等異構形式及其混合物之製備與使用。
於本發明之更有效的具體例中，一般結構4之腙可直接由保護之二唑11以兩步驟順序，無需分離中間體醛12而製備。當該對應中間體醛難以或不方便單離時，該串聯順序為特別佳。
該方法之第六步驟為一般結構4到一般結構1之1,2,3-三唑的轉換作用
Figure 105105065-A0202-12-0018-15
 其中，R2及R3具有如上於製備一般結構4腙時所提供之相同的定義。
於本發明之較佳具體例中，R2及R3具有如上於製備一般結構4腙之較佳具體例時所提供之相同的定義。
於本發明之特別佳具體例中，R2及R3具有如上於製備一般結構4腙之特別佳具體例時所提供之相同的定義。
該重排反應已經由苯基酮所衍生之腙證明(結構類似通式1化合物，其中明確地顯示於亞胺碳上之氫原子已被苯基所替代)。具有此等苯基類似物之反應業已於熱性(史賓納利等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,1978,19-22)，鹼性(史賓納利等，J.Org.Chem.2002,67,8010-8018)，或酸性條件下(史賓納利等，J.Org.Chem.2004,69,8718-8722)，以及於路易士酸催化劑存在下完成(史賓納利等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1993,2491-2493)。
令人驚奇地，自從第一次報導該重排反應後，經過三十年沒有使用結構4醛衍生腙之單一實例報導。吾人發現此等顯著更不穩定之一般 結構4醛衍生之腙，於熱條件下或於活化劑存在下進行意外地有效且順暢重排成一般結構1之1,2,3-三唑。用於該重排反應之適當活化劑包括無機鹼(例如，鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)，簡單醇之鹼金屬鹽(例如，MeONa、(t)-BuOK、EtONa)，脂族或芳族胺(例如，NEt3、亨氏鹼、Bu3N、DBU、吡啶、DMAP)，強酸(例如，HCl、H2SO4、CH3SO2H、pTSA、CF3CO2H、CF3SO3H)，及銅鹽(CuCl2、Cu(OAc)2)。一般結構4腙至一般結構1之1,2,3-三唑之重排反應係優先於任一無機鹼或強酸存在下進行。
該一般結構4之腙至一般結構1之1,2,3-三唑的重排反應可單純地或於溶劑存在下進行。於其中使用溶劑之反應中，溶劑如醯胺類(例如，DMF、DMAC)，腈類(例如，MeCN、PrCN)，醇類(例如，MeOH、EtOH、(i)-PrOH、(n)-BuOH)，醚類(例如，Et2O、2-甲基四氫呋喃、THF、MTBE)，酯類(例如，EtOAc、BuOAc)，芳族烴或其鹵化衍生物(例如，甲苯、二甲苯、氯苯)，烴類或其鹵化衍生物(例如，甲基環己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷)，亞碸類(例如，二甲亞碸、環丁碸(sulfolane))，酮類(例如，丙酮、甲基異丁基酮)，或水，可單一地或作為其二種或多種之混合物使用。較佳使用腈、醇、水，或其混合物。特別佳者係使用MeOH、(i)-PrOH、(n)-BuOH、MeCN、水，或二種或多種此等溶劑之混合物。
當該重排反應於溶劑或溶劑之混合物中進行時，一般結構4腙於產生之混合物中之濃度可位於1%-50%(重量/重量)之間，雖然以由5%-30%(重量/重量)之範圍為佳。
若使用活化劑，則於結構4腙與活化劑之間的反應化學計量範圍可由0.01當量至10當量，雖然以由0.05-5當量之範圍為佳。
該反應可於-40℃及180℃之間實行，且較佳於-10℃及120℃之間實行。
該反應可於0.1巴及10巴壓力之間實行，且較佳於0.8巴及1.2巴之間實行。
精於此方面技藝中之人士將進一步了解，如那些以一般結構4所代表之腙可以E-或Z-異構體存在，且此等異構體可以互換。到一般結構1之1,2,3-三唑的重排反應可以其之純形式於一種此等異構體上或於該兩個立體異構體之混合物上進行。
於本發明之更有效的具體例中，一般結構1之1,2,3-三唑可直接由一般結構12醛，於涉及一般結構13肼(或其鹽)之二步驟順序中，無需分離一般結構4中間體腙而製備。
Figure 105105065-A0202-12-0020-16
於本發明之甚至更有效的具體例中，一般結構1之1,2,3-三唑可直接由一般結構11之經保護
Figure 105105065-A0202-12-0020-66
二唑，於涉及一般結構13肼(或其鹽)之三步驟順序中，無需分離對應醛12或腙4而製備。
Figure 105105065-A0202-12-0021-17
除了到一般結構1之4-醯胺基-1,2,3-三唑之方法，吾人請求先前未報導之一般結構10醯化醯胺肟之製備與使用
Figure 105105065-A0202-12-0021-18
 其中，X及R1具有如上於製備一般結構8化合物時所提供之相同的定義，且；R2 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R2為烷基時，其為C1-8-基團(其可為直鏈或分支者)，且可含有1-17個基團獨立地選自於下列之清單中：鹵素、C1-8-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直 鏈或分支者)之間選擇)。或者，R2為C3-6-碳環，其可被1-6個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
當R2為芳族基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或芘基，且未經取代或被1-5個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-8-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、硝基，腈基，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
當R2為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間。該雜環係未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-8-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-8-烷基硫基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈、硝基，鹵素，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
於本發明之較佳具體例中，X及R1具有如上於製備一般結構8化合物之較佳具體例時所提供之相同的定義，且R2 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R2為烷基時，其為C1-4-基團(其可為直鏈或分支者)，且可含有1-9個基團獨立地選自於下列之清單：鹵素、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、 環狀，或分支者)，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。或者，R2為C3-6-碳環，其亦可被1-4個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或鹵素。
當R2為芳族基時，其為苯基、萘基，或蒽基，且未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、硝基，腈基，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
當R2為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間，且特別選自於包括下列之基團
Figure 105105065-A0202-12-0023-19
 其可經由任何環碳原子連接到該分子之其餘部分。該雜環係未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈或分支者)、腈、硝基，鹵素，或結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)。
於本發明之特別佳具體例中，X及R1具有如上於製備結構8化合物之特別佳具體例時所提供之相同的定義，且 R2 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R2為烷基時，其為C1-4-基團(其可為直鏈、環狀，或分支者)，且可含有鹵素。或者，R2為C3-6-碳環，其可被1-3個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或鹵素。
當R2為芳族基時，其為苯基，且未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素、硝基，腈基。
當R2為雜環時，其為吡啶環；吡
Figure 105105065-A0202-12-0024-67
環；噻吩環；噻唑環，或1-甲基吡唑環。該雜環係未經取代或被1-2個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈，或鹵素。
同樣地，本發明之部分係製備及使用先前未說明之結構4腙：
Figure 105105065-A0202-12-0024-20
 其中，R2具有如上於製備通式12醛時之相同的定義，且R3 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R3為烷基時，其為C1-8-基團(其可為直鏈或分支者)，且可 含有1-17個獨立地選自於下列清單中之取代基：C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、鹵素，或C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)。或者，R3為C3-6-碳環，其可被1-5個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)，或鹵素。
當R3為芳族基時，其為苯基、萘基、蒽基、菲基，或芘基，且未經取代或被1-5個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)、結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)、硝基、腈，或鹵素。
當R3為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間。該雜環係未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基羰基(其可為直鏈或分支者)、結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或C1-4-烷基(其可為直鏈或分支者)之間選擇)、硝基、腈，或鹵素。
於本發明之較佳具體例中，R2具有如上於製備通式12醛之較佳具體例時所提供之相同的定義，且R3 為烷基、芳族或雜環之基團。
當R3為烷基時，其為C1-4-基團(其可為直鏈或分支者)，且可含有1-9個鹵素。或者，其為C3-6-碳環，其可被1-3個獨立地選自於下列清單 中之基團所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)，或鹵素。
當R3為芳族基時，其為苯基、萘基，或蒽基，且未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、硝基、腈，或鹵素。
當R3為雜環時，其為4-、5-，或6-節環，含有1-4個雜原子獨立地選自於O、N，及S之間，且特別選自於包括下列之基團，
Figure 105105065-A0202-12-0026-21
 其可經由任何環碳原子連接到該分子之其餘部分。該雜環係未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、硝基、腈，或鹵素。
於本發明之特別佳具體例中，R2具有如上於製備通式12醛之特別佳具體例時所提供之相同的定義，且R3 為烷基、芳族，或雜環之基團。
當R3為烷基時，其為C1-4-基團(直鏈的或分支者)且可含有1-9個鹵素。或者，其為C3-6-碳環，其係未經取代或被1-2個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分 支者)，或鹵素。
當R3為芳族基時，其為苯基，且未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、硝基、腈，或鹵素。
當R3為雜環時，其為吡啶環；吡
Figure 105105065-A0202-12-0027-68
環；噻吩環；噻唑環，或1-甲基吡唑環。該雜環係未經取代或被1-2個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：C1-4-烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-鹵烷基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、C1-4-烷氧基(其可為直鏈、環狀，或分支者)、腈，或鹵素。
精於此方面技藝中之人士將進一步了解，一般結構4之腙可以E-或Z-異構體存在，且此等異構體可以互換。如果需要，此等異構體通常可藉標準離析技術(例如，色層分離法、再結晶、蒸餾作用)予以分離。本發明係包括任一此等異構形式及其混合物之製備與使用。
實例
所用之縮寫：RT=室溫、Me=甲基、Et=ethyl、Ph=苯基、h=小時，min=分鐘
本發明係藉由下列之實例詳細說明，雖然該等實例不應以限制本發明之方式來解釋。
實例1：一般結構8醯胺肟：2,2-二乙氧基-N'-羥基乙烷亞胺醯胺8a之製備
Figure 105105065-A0202-12-0028-22
將羥基胺氫氯化物(59.3克，827毫莫耳)與二乙氧基乙腈(73.5克，551毫莫耳)於水(180毫升)及乙醇(360毫升)中之溶液逐份地於室溫用固態Na2CO3(45.6克，430毫莫耳)處理。於1小時後，於減壓下藉由蒸餾將該乙醇由該混合物中去除。將該產生之混合物用水(250毫升)稀釋且用二氯甲烷萃取(1 x 300毫升，2 x 100毫升)。將該合併的有機提出物乾燥(Na2SO4)且於減壓下濃縮以得到呈白色固體之標的化合物(87.0克，536毫莫耳，97%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)：δ 7.51(br s,1H)，4.73(br s,2 H)，4.62(s,1H)，3.55(m,4 H)，1.17(t,J=7.1Hz,6H)。
實例2：醯胺肟之醯化作用以得到一般結構10化合物：2,2-二乙氧基-N'-[(4-甲氧基苯甲醯)氧基]乙烷亞胺醯胺10a
Figure 105105065-A0202-12-0028-23
將吡啶(6.44克，81.3毫莫耳)及2,2-二乙氧基-N'-羥基乙烷亞胺醯胺(12.0克，73.9毫莫耳)於CH2Cl2(100毫升)中之溶液於0-5℃之間用含有4-甲氧基苯甲醯氯化物(13.4克，77.6毫莫耳)於CH2Cl2(20毫升)中之溶液處理。將該產生之混合物帶至室溫且於添加水(75毫升)之前攪拌達45分鐘。將各相分離且將該有機層用水(20毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)且於減壓下濃縮以得到呈米色固體之標的化合物(22.0克，95%純度70.6毫莫耳，95%)。
Figure 105105065-A0202-12-0029-24
實例3：醯化醯胺肟到一般結構11經保護1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0029-70
二唑之環化作用：5-(4-甲氧基苯基)-3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0029-71
二唑11a
Figure 105105065-A0202-12-0029-25
將2,2-二乙氧基-N'-[(4-甲氧基苯甲醯)氧基]-乙烷亞胺醯胺(500毫克，1.60毫莫耳)於甲苯(4毫升)中之溶液用TBAF(1M於THF中，320微升，0.320毫莫耳)處理且於60℃攪拌過夜。然後將該產生之混合物冷卻至室溫，且用10% NaOH(1毫升)洗滌。將該有機相分離且將剩餘的含水相 用甲苯(2毫升)萃取。將該合併的有機相經由矽膠墊過濾，乾燥(MgSO4)，且於減壓下濃縮以得到呈無色油之標的化合物(400毫克，98%純度，1.41毫莫耳，88%)。
Figure 105105065-A0202-12-0030-26
實例4：經保護1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0030-72
二唑至一般結構12醛之脫保護作用：5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0030-73
二唑-3-卡巴醛(carbaldehyde)12a之製備
Figure 105105065-A0202-12-0030-27
將5-(4-甲氧基苯基)-3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0031-75
二唑(13.0克，45.5毫莫耳)於MeCN(130毫升)中之溶液用10% HCl(55毫升，160毫莫耳)處理且於60℃攪拌達1.5小時。將大多數乙腈於減壓下藉由蒸餾去除且將該產生之白色懸浮液用水(130毫升)稀釋，冷卻至室溫，且過濾。將該濾餅用水(20毫升)洗滌且於真空烘箱中乾燥過夜(50℃，20毫巴)以得到呈白色固體之標的化合物(8.64克，42.3毫莫耳，93%)。
Figure 105105065-A0202-12-0031-28
實例5A：醛與一般結構13肼至一般結構4腙之縮合作用：3-[((2,4-二氯苯基)亞聯胺基)甲基]-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0031-76
二唑4a之製備
Figure 105105065-A0202-12-0031-29
將5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0031-77
二唑-3-卡巴醛(500毫克，2.40毫 莫耳)與2,4-二氯苯基肼(450毫克，2.52毫莫耳)於MeCN(15毫升)中之溶液用31% HCl(300微升，2.64毫莫耳)處理且於室溫攪拌達3小時。將該產生之白色懸浮液用水(15毫升)稀釋且過濾。將該濾餅用水(10毫升)洗滌且於真空烘箱中乾燥過夜(50℃，20毫巴)以得到呈白色固體之標的化合物(860毫克，2.37毫莫耳，99%，大約10：1立體異構體之混合物)。
實例5B：醛與一般結構13肼之鹽至一般結構4腙之縮合作用：2-(2-[[5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0032-78
二唑-3-基]亞甲基]肼基)-5-(三氟甲基)吡啶4b之製備
Figure 105105065-A0202-12-0032-30
將5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0032-79
二唑-3-卡巴醛(500毫克，2.40毫莫耳)與2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶氫氯化物(877毫克，2.52毫莫耳)於MeCN(10毫升)中之混合物於室溫攪拌達3小時。將產生之懸浮液用水(10毫升)稀釋且過濾。將該濾餅用水(10毫升)洗滌且於真空烘箱中乾燥過夜(50℃，20毫巴)以得到呈棕色固體之標的化合物(630毫克，1.73毫莫耳，72%，大約90：10立體異構體之混合物)。
實例5C：一般結構4腙由一般結構11經保護
Figure 105105065-A0202-12-0032-80
二唑之串聯製備：2-[2-[(5-(6-氯吡啶-2-基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0032-83
二唑-3-基)亞甲基]肼基]-5-(三氟甲基)-吡啶4g之製備
Figure 105105065-A0202-12-0032-31
將2-氯-6-[3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0033-84
二唑-5-基]吡啶(750毫克，2.58毫莫耳)於MeCN(10毫升)中之溶液用10% HCl(3毫升，9毫莫耳)處理且於85℃攪拌達3小時。然後將該產生之溶液冷卻至室溫且用2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶氫氯化物(943毫克，2.71毫莫耳)處理。於攪拌達1.5小時後，於室溫將該細懸浮液用水(15毫升)稀釋且過濾。將該濾餅用水(10毫升)洗滌且於室溫乾燥以得到呈棕色固體之標的化合物(790毫克，92%純度，1.97毫莫耳，76%，>95：5立體異構體之混合物)。
Figure 105105065-A0202-12-0033-33
Figure 105105065-A0202-12-0034-34
實例6A：一般結構4之腙基-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0034-86
二唑於鹼性條件下至一般結構1之1,2,3-三唑之重排作用：N-[2-(2,4-二氯苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-4-甲氧基苯甲醯胺1c之製備
Figure 105105065-A0202-12-0034-35
將3-[(2,4-二氯苯基)卡亞肼基]-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0034-87
二唑(650毫克，1.80毫莫耳)於(i)-PrOH(10毫升)中之白色懸浮液用10% NaOH(0.65毫升，1.8毫莫耳)處理，且將產生之淺黃色懸浮液於80℃攪拌達1小時。然後將該溶劑於減壓下藉由蒸餾去除，且將該殘質於水(5毫升)中提取且用CH2Cl2萃取(2 x 20毫升)。將合併的有機提出物乾燥(MgSO4)，於減壓下 濃縮，且於真空烘箱中乾燥過夜(50℃，20毫巴)以得到呈米色固體之標的化合物(610毫克，1.65毫莫耳，92%)。
實例6B：一般結構4之腙基-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0035-88
二唑於酸性條件下至一般結構1之1,2,3-三唑之重排作用：4-甲氧基-N-[2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2H-1,2,3-三唑-4-基]苯甲醯胺1d之製備
Figure 105105065-A0202-12-0035-36
將2-[2-[(5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0035-89
二唑-3-基)亞甲基]肼]-5-(三氟甲基)吡啶(10：1立體異構體之混合物，620毫克，1.70毫莫耳)於MeCN(10毫升)中之懸浮液用MeSO3H(335微升，5.12毫莫耳)處理且於85℃攪拌達6小時。將產生之紅色懸浮液冷卻至室溫，用水(10毫升)稀釋且過濾。將該濾餅用水(5毫升)洗滌以得到呈淺棕色固體之標的化合物(0.60克，1.6毫莫耳，97%)。
實例6C：一般結構4之腙基-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0035-91
二唑於路易斯酸(Lewis acid)催化劑存在下至一般結構1之1,2,3-三唑之重排作用：N-[2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基]-2-(三氟甲基)苯甲醯整1g之製備
Figure 105105065-A0202-12-0035-37
將3-[(Z)-苯基亞聯胺基]甲基]-5-[2-三氟甲基苯基]-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0036-92
二唑(50毫克，0.15毫莫耳)於MeOH(1毫升)中之溶液用Cu(OAc)2(3毫克，0.02毫莫耳)處理。於攪拌達3小時後，於室溫將該混合物用水(4毫升)稀釋且用MTBE(15毫升)萃取。將該有機相用水(5毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)且於減壓下濃縮以得到呈無色油之標的化合物(40毫克，0.12毫莫耳，83%產率)。
實例6D：一般結構1之1,2,3-三唑由一般結構12醛無需分離中間體腙之串聯製備：N-[2-(2,6-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-2-(三氟甲基)-苯甲醯胺1h之製備
Figure 105105065-A0202-12-0036-38
將5-(2-三氟甲基苯基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0036-93
二唑-3-卡巴醛(1.00克，3.88毫莫耳)與(2,6-二氟苯基)
Figure 105105065-A0202-12-0036-94
氯化物(0.817克，4,20毫莫耳)於乙腈(7.5毫升)中之懸浮液用20%硫酸(170微升，0.396毫莫耳)處理且於室溫攪拌達2小時。然後將產生之溶液(大約1：1腙立體異構體之混合物)溫熱至50℃，用32% NaOH(0.8毫升，9毫莫耳)處理且攪拌過夜。將產生之紅色溶液用水(10毫升)稀釋且將該乙腈於減壓下藉由蒸餾去除。將產生之懸浮液用CH2Cl2萃取(1 x 50毫升，1 x 10毫升)，乾燥(MgSO4)且藉閃蒸色層分離法予以純化以得到呈米色固體之標的化合物(1.20克，96%純度，3.13毫莫耳，81%)。
實例6E：一般結構1之1,2,3-三唑由一般結構11經保護
Figure 105105065-A0202-12-0036-95
二唑無需分離中間體醛或腙之串聯製備：N-[2-(2,6-二氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]乙醯胺1k之製備
Figure 105105065-A0202-12-0037-39
將5-甲基-3-(二乙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 105105065-A0202-12-0037-96
二唑(102毫克，0.545毫莫耳)、(2,6-二氟苯基)
Figure 105105065-A0202-12-0037-97
氯化物(103毫克，0.568毫莫耳)與96% H2SO4(5微升，0.09毫莫耳)於水(1毫升)中之混合物於80℃攪拌達3小時。然後將該產生之黃色懸浮液用10% NaOH(300微升，0.83毫莫耳)及(n)-BuOH(1毫升)處理，且於80℃攪拌達1小時。然後將該兩相分離且將含水相用MTBE萃取(3 x 1毫升)。將合併的有機相乾燥(Na2SO4)且於減壓下濃縮以得到呈棕色粉末之標的化合物(114毫克，0.478毫莫耳，88%)。
Figure 105105065-A0202-12-0037-40
Figure 105105065-A0202-12-0038-41
Figure 105105065-A0202-11-0002-1

Claims (4)

  1. 一種用於製備式1化合物之方法
    Figure 105105065-A0305-02-0041-1
     其中，R2 為C1-4-烷基，其可為直鏈或分支者且可含有鹵素，或為C3-6-碳環，其可被1-3個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷氧基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-鹵烷基及鹵素，或R2 為苯基，且其係未經取代或被1-3個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-鹵烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷氧基、鹵素、硝基及腈基，或R2 為吡啶環；吡
    Figure 105105065-A0305-02-0041-4
    環；噻吩環；噻唑環，或1-甲基吡唑環，該環係未經取代或被1-2個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-鹵烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷氧基、腈及鹵素，R3 為C1-8-烷基基團，其可為直鏈或分支者，且可含有1-17個獨立地選自於下列之清單的取代基：可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷氧基、鹵素，或可為直鏈或分支之C1-4-烷氧基羰基，或R3為C3-6-碳環，其可被1-5個獨立地選自於下列清單中之基團所取代：可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-鹵烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷氧 基、可為直鏈或分支之C1-4-烷氧基羰基，或鹵素，或R3 為苯基、萘基、蒽基、菲基，或芘基，且其係未經取代或被1-5個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-鹵烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷氧基、可為直鏈或分支之C1-4-烷氧基羰基、結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或可為直鏈或分支之C1-4-烷基之間選擇)、硝基、腈，或鹵素，或R3 為4-、5-或6-員環，其含有1-4個獨立地選自於O、N，及S間之雜原子，該環係未經取代或被1-4個獨立地選自於下列清單中之取代基所取代：可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-鹵烷基、可為直鏈、環狀或分支之C1-4-烷氧基、可為直鏈或分支之C1-4-烷氧基羰基、結構C(=O)NRaRb之基團(其中，Ra及Rb係獨立地於H或直鏈或分支之C1-4-烷基之間選擇)、硝基、腈或鹵素，其係藉由式4化合物
    Figure 105105065-A0305-02-0042-2
     其中，R2及R3具有上述意義，轉換成式1化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該轉換作用係用熱或於活化劑存在下進行。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中，該活化劑係包括無機鹼、簡單醇之鹼金屬鹽、脂族或芳族胺、強酸及銅鹽。
  4. 一種式4化合物
    Figure 105105065-A0305-02-0043-3
     其中，R2及R3具有於申請專利範圍第1項中所提及之意義。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014053450A1 (de) * 2012-10-02 2014-04-10 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1168437B (de) 1962-11-17 1964-04-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Nitro-1, 2, 3-triazolen
EP0350237A3 (en) 1988-07-08 1990-08-29 Schering Agrochemicals Limited Triazole insecticides
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
US20040132726A1 (en) 2002-08-09 2004-07-08 Astrazeneca Ab And Nps Pharmaceuticals, Inc. New compounds
WO2014051055A1 (ja) 2012-09-28 2014-04-03 東レ株式会社 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途
CA2891412A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA2892042C (en) * 2012-11-29 2022-06-14 Chemocentryx, Inc. Cxcr7 antagonists
US9431714B2 (en) 2013-01-03 2016-08-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Antenna structures
US9550786B2 (en) 2013-01-16 2017-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoropiperidine orexin receptor antagonists
AR096393A1 (es) * 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014053450A1 (de) * 2012-10-02 2014-04-10 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Andrea Bottoni ET AL., "Convergent Results from Experimental and Theoretical DFT Studies of the Intramolecular Rearrangement of Z-Hydrazones of 3-Acyl-1,2,4-Oxadiazoles", J . Phys. Chem. A , 2004, 108(10), Pages 1731-1740 *
Andrea Bottoni ET AL., "Convergent Results from Experimental and Theoretical DFT Studies of the Intramolecular Rearrangement of Z-Hydrazones of 3-Acyl-1,2,4-Oxadiazoles", J . Phys. Chem. A , 2004, 108(10), Pages 1731-1740。
Vincenzo Frenna ET AL., "Mononuclear heterocyclic rearrangements. Part 16. Kinetic study of the rearrangement of some ortho-substituted Z-phenylhydrazones of 3-benzoyl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole into 2-aryl-4-benzoylamino-5-phenyl-1,2,3-triazoles in dioxane-water and in benzene", Tetrahedron, Volume 55, Issue 44, 1999, Pages 12885-12896 *
Vincenzo Frenna ET AL., "Mononuclear heterocyclic rearrangements. Part 16. Kinetic study of the rearrangement of some ortho-substituted Z-phenylhydrazones of 3-benzoyl-5-phenyl-1,2,4-oxadiazole into 2-aryl-4-benzoylamino-5-phenyl-1,2,3-triazoles in dioxane-water and in benzene", Tetrahedron, Volume 55, Issue 44, 1999, Pages 12885-12896。
VIVONA N ET AL., "MONONUCLEAR HETEROCYCLIC REARRANGEMENTS. IV: SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF THE 4-ISOMER PHENYLHYDRAZONE OF 3-BENZOYL-5-PHENYL-1,2,4-OXADIAZOLE", J. HETEROCYCL. CHEM, 1980, VOL. 17; NO 2; Pages 401-402 *
VIVONA N ET AL., "MONONUCLEAR HETEROCYCLIC REARRANGEMENTS. IV: SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF THE 4-ISOMER PHENYLHYDRAZONE OF 3-BENZOYL-5-PHENYL-1,2,4-OXADIAZOLE", J. HETEROCYCL. CHEM, 1980, VOL. 17; NO 2; Pages 401-402。

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