TWI701251B - 吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-2-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Abstract

本發明關於吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三𠯤-2-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明關於一種化學式(I)所示的吡唑并[1,5-a ][1,3,5]三𠯤-2-胺類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為A_2a 受體拮抗劑的用途和在製備用於治療通過對A_2a 受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。

Description

吡唑并[1,5-a][1,3,5]三𠯤-2-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本申請要求申請日為2018年2月6日的中國專利申請CN201810118455.1的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

本發明屬於醫藥領域，關於一種化學式(I)所示的吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為A_2a受體拮抗劑的用途和在製備用於治療通過對A_2a受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。

腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是許多生理功能的內生性調節因子。在心血管系統、中樞神經、呼吸系統、腎臟、脂肪和血小板的功能調節中發揮重要作用。

腺苷的作用由G蛋白偶聯受體家族介導，目前已知至少有四種亞型的腺苷受體，分類為A₁、A_2a、A_2b和A₃。其中A₁和A₃受體抑制腺苷酸環化酶的活性，而A_2a和A_2b受體刺激該酶的活性，由此調節細胞中環AMP水平，通過這些受體，腺苷調節廣泛的生理功能。

A_2a受體(A_2aR)在有機體分佈較為廣泛，在中樞神經系統主要表現於紋狀體，在外周、心、肝、肺、腎等組織也均有表現。數個臨床前研究顯示，腺苷A_2a受體拮抗劑對於治療神經退化性疾病，主要是帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症或阿茲海默症具有驚人療效(Trends in Neurosci.2006,29(11),647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents,2007,17,979-991等)。而且也可以用於治療其他中樞神經系統(CNS)相關的疾病例如憂鬱症、過動症、睡眠障礙和焦慮症(Clin.Neuropharmacol.2010,33,55-60；J.Neurosci.2010,30(48),16284-16292；Parkinsonisn Relat.Disord.2010,16(6),423-426；及其中的參考文獻：Mov.Disorders,2010,25(2),S305)。此外，腺苷A_2a受體拮抗劑還具有作為神經保護劑的治療潛力(參見Jenner P.J Neurol.2000；24 7Supp12：1143-50)。

近來研究顯示，在低血氧性缺氧、發炎、創傷、移植等諸多病理過程中，腺苷A_2a受體的活化可以發揮重要的免疫調節作用，這可能與A_2a受體在T細胞、B細胞、巨噬細胞、嗜中性球等多種免疫細胞上表現量較高有關。此外，A_2a受體的活化可以促使有機體產生免疫耐受性，密切參與了腫瘤細胞「免疫逃逸」或「免疫抑制」的形成，為腫瘤的發生發展創造了有利條件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006 Augl；66(15)：7758-65)證實自然殺手細胞上的A_2a受體活化可以通過升高cAMP，活化PKA抑制自然殺手細胞對腫瘤細胞的殺傷。還有研究顯示，活化A_2a受體可以促進黑色素瘤A375細胞、纖維母細胞瘤NIH3T3細胞及嗜鉻細胞瘤PC12細胞等腫瘤細胞的增殖，其可能與T細胞上A_2a受體的活化可以抑制T細胞活化、增殖、與腫瘤細胞的黏附及對腫瘤細胞產生細胞毒性作用相關；而A_2a受體基因剔除的小鼠則可以加強CD8⁺T細胞抗腫瘤的免疫作用，顯著抑制腫瘤的增殖。因此，A_2a受體拮抗劑也可用於腫瘤的治療。

儘管對多種腺苷受體亞型具有顯著生物學活性的化合物可具有治療作用，但它們可導致不想要的副作用。例如腺苷A₁受體在組織缺血/缺氧時，在中樞、循環、消化系統和骨骼肌中，細胞在處於缺氧和低氧的壓力環境時，胞外聚集的腺苷通過活化細胞膜上的A₁受體啟動相應的保護機制，從而增加細胞對缺氧低氧的耐受性。位於免疫細胞上的A₁受體在低氧環境中能促進細胞免疫反應。另外，A₁受體還能降低游離脂肪酸和三酸甘油酯，參與調節血糖。因此，A₁受體的持續阻斷可能會引起有機體組織中各種不良反應的發生(Chinese Pharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。有文獻報導，在動物模型上，阻斷A₁受體將會產生焦慮、覺醒等不良反應(Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,2011,109(3),203-7)。在心肌缺血期間，腺苷受體A₃(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)會對心臟的保護發揮作用，A₃受體的持續阻斷可能增加由任何預先存在的或正在發展的缺血性心臟病引起的併發症的可能性，所述缺血性心臟病諸如心絞痛或心臟衰竭。

目前，雖然已有許多化合物被開發為A_2a受體的拮抗劑用於治療很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2009156737、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。

本發明的目的在於提供一種化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：L選自CR⁴R⁵、O、NH或S；環A和環B相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-Y-R^a；Y選自共價鍵或亞烷基；R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；R^c選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代； R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基和羥烷基；或者R⁴和R⁵一起形成=NH或=O；R⁶選自氫原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-NR⁷R⁸；R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還任選含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、氧代基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R⁹選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且m為1或2。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混 合物形式或其可藥用的鹽，其中R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；其他基團的定義如本發明中所述。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自-Y-R^a；Y選自共價鍵或亞烷基；當Y為共價鍵時，R^a選自氫原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；當Y為亞烷基時，R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代； 其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自-Y-R^a；Y選自共價鍵或亞烷基；當Y為共價鍵時，R^a選自氫原子、鹵素、-COR⁹或-COOR⁹；當Y為亞烷基時，R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自-Y-R^a； Y選自共價鍵或亞烷基，所述的亞烷基為

，其中R^e和R^f各自獨立地為氫或烷基；當Y為共價鍵時，R^a選自氫原子、鹵素、-COR⁹或-COOR⁹；當Y為亞烷基時，R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其 中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自-Y-R^a；Y選自共價鍵或亞烷基，所述的亞烷基為

，其中R^e和R^f各自獨立地為氫或烷基；當Y為共價鍵時，R^a選自氫原子、-COR⁹或-COOR⁹；當Y為亞烷基時，R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自-Y-R^a； Y選自共價鍵或亞烷基，所述的亞烷基為

，其中R^e和R^f各自獨立地為氫或烷基；當Y為共價鍵時，R^a選自氫原子、-COR⁹或-COOR⁹；當Y為亞烷基時，R^a選自氫原子、烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和-OS(O)_mR⁶；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基和雜環基氧基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、羥基、羥烷基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Y為共價鍵或亞烷基，所述的亞烷基為

，其中R^e和R^f各自獨立地為氫或烷基；其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中

為

，其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(IV)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或 其混合物形式或其可藥用的鹽，其中

為

，其中R^3a的定義如R³，z為0、1或2，其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(IV)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中

為

或

，其他基團如本發明中所定義。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中-Y-R^a為氟、

、

、

、

在本發明一些優選的實施方式中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，所述的化學式(I)所示的化合物為化學式(II)所示的化合物：

其中：R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基；p為0、1、2或3；環A、環B、L、Y、R^a、R²、R³和s如化學式(I)中所定義。

在本發明一些優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的環A和環B相同或不同，且各自獨立地為芳基或雜芳基，優選選自苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的環A為苯基或吡啶基，和/或，環B為呋喃基。

在本發明一些優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為化學式(III)所示的化合物：

其中：G選自C、CH或N；L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(II)中所定義。

在本發明一些優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為化學式(III’)所示的化合物：

其中：G選自C、CH或N；L、Y、R^a、R²、R³和s如化學式(I)中所定義。

在本發明一些優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的-Y-為共價鍵或-CH₂-。

在本發明一些優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為化學式(IV)所示的化合物：

其中：G選自C、CH或N；L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(I)中所定義。

在本發明一些優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的L選自CR⁴R⁵、O、NH或S；R⁴和R⁵為氫原子；或者R⁴和R⁵一起形成=NH。

在本發明一些優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R²選自氫原子、鹵素或烷基，優選為氫原子。

在本發明一個優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R³選自氫原子、鹵素或烷基，優選為氫原子或C_1-6烷基。

在本發明的一些實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R^a選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基和-OS(O)_mR⁶；其中所述的烷基、烷氧基、雜環基、雜環基烷基和雜環基氧基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁶為烷基或胺基。

在本發明一個優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R^a選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和-OS(O)_mR⁶；其中所述的烷基、烷氧基、雜環基、雜環基烷基和雜環基氧基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁶為烷基或胺基；R^c選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自烷氧基、羥烷基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R⁹為烷基。

在本發明一個優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R^a選自氫原子、鹵素、烷基、羥烷基、雜環基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和OS(O)_mR⁶，其中所述的烷基和雜環基任選被選自烷基、羥基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；R^c選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷 基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、羥基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁶為烷基或胺基；R⁹為烷基。

在本發明一個優選的實施方式中，所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R^b選自氫原子、鹵素或烷基；p為0、1或2。

本發明的典型化合物包括但不限於：

或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽。

本發明的另一方面關於化學式(IA)所示的化合物：

或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；L選自CR⁴R⁵、O、NH或S；環A和環B相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和Y-R^a；Y選自共價鍵或亞烷基；R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代； R^c選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基和羥烷基；或者R⁴和R⁵一起形成=NH或=O；R⁶選自氫原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁹選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且m為1或2。

所述的化學式(IA)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，各基團可以如化學式(I)中所定義。

本發明的典型化合物包括但不限於：

本發明的另一方面關於一種製備化學式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：

化學式(IA)的化合物脫去胺基保護基，得到化學式(I)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；環A、環B、L、R¹~R³、n和s如化學式(I)中所定義。

本發明的另一方面關於一種製備化學式(II)所示的化合物的方法，該方法包括：

化學式(IIA)的化合物脫去胺基保護基，得到化學式(II)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；環A、環B、L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(II)中所定義。

本發明的另一方面關於一種製備化學式(III)所示的化合物的方法，該方法包括：

化學式(IIIA)的化合物脫去胺基保護基，得到化學式(III)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；G選自C、CH或N；L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(III)中所定義。

本發明的另一方面關於一種製備化學式(III’)所示的化合物的方法，該方法包括：

化學式(IIIA’)的化合物脫去胺基保護基，得到化學式(III’)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；G選自C、CH或N；L、Y、R^a、R²、R³和s如化學式(III’)中所定義。

本發明的另一方面關於一種製備化學式(IV)所示的化合物的方法，該方法包括：

化學式(IVA)的化合物脫去胺基保護基，得到化學式(IV)的化合物， 其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；G選自C、CH或N；L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(IV)中所定義。

本發明的另一方面關於一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的本發明化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本發明進一步關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物在製備用於抑制A_2a受體的藥物中的用途。

本發明進一步關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物在製備用於治療通過對A_2a受體抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。

在本發明中，通過對A_2a受體抑制而改善的病況或病症選自腫瘤、憂鬱症、認知功能病症、神經退化性病症(帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經發炎和成癮行為；優選為腫瘤。

本發明進一步關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物在製備治療腫瘤、憂鬱症、認知功能病症、 神經退化性病症(帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經發炎和成癮行為，優選腫瘤的藥物中的用途。

本發明進一步關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物在製備治療腫瘤的藥物中的用途。

本發明還關於一種抑制A_2a受體的方法，其包括給予所需患者治療有效劑量的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明還關於一種治療通過對A_2a受體抑制而改善的病況或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效劑量的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明關於一種治療腫瘤、憂鬱症、認知功能病症、神經退化性病症(帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經發炎和成癮行為，優選腫瘤的方法，其包括給予所需患者治療有效劑量的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。

本發明進一步關於一種化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物，其用作藥物。

本發明還關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用作A_2a受體拮抗劑。

本發明還關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其治療通過對A_2a受體抑制而改善的病況或病症。

本發明還關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用於治療腫瘤、憂鬱症、認知功能病症、神經退化性病症(帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經發炎和成癮行為，優選腫瘤。

本發明進一步關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用於治療腫瘤。

本發明中所述的腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅血球增多症、白 血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜癌和兒科腫瘤；優選為肺癌。

含活性成分的藥物組合物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供持續釋放作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可通過使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可通過加入抗氧化劑保存這些組合物。

通過加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

本發明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本發明的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等張氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳劑可通過局部大量注射，將注射液或微乳劑注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳劑。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本發明的藥物組合物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會融化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些藥物組合物。

如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、 化學式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

〔發明的詳細說明〕

除非有相反陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。

術語「烷基」指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子的烷基，更優選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代 的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代。

術語「亞烷基」指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子，更優選含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-亞乙基(-CH₂CH₂-)、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-亞丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-亞丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-亞丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)和1,5-亞丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代。

術語「烷氧基」指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代。

術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，優選包含3至10個碳原子，更優選包含3至6(例如3、4、5或6)個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語「螺環烷基」指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語「稠環烷基」指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語「橋環烷基」指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

所述環烷基環包括上述環烷基(例如單環、稠環、螺環和橋環環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括二氫茚基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；優選苯基並環戊基、四氫萘基。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代。

術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更優選包含3至10個環原子，其中1-4是雜原子；更優選包含5至6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡 喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌

基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌

基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語「螺雜環基」指5至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語「稠雜環基」指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語「橋雜環基」指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

所述雜環基環包括上述雜環基(例如單環、稠環、螺環和橋環雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選選自氫原子、鹵 素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代。

術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代。

術語「雜芳基」指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至10元，更優選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡

基、嗒

基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述雜芳基環包括上述雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代。

術語「胺基保護基」是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含三級丁基、三級丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。所述胺基保護基優選為三級丁基或三級丁氧羰基。

術語「氧代基」指=O。

術語「雜環基氧基」指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語「雜環基烷基」指烷基被一個或多個雜環基取代，其中烷基和雜環基如上所定義。

術語「鹵代烷基」指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語「鹵代烷氧基」指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語「羥基」指-OH。

術語「羥烷基」指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語「鹵素」指氟、氯、溴或碘。

術語「胺基」指-NH₂。

術語「氰基」指-CN。

術語「硝基」指-NO₂。

「任選」或「任選地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代，其中每個取代基都有獨立的選項(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥與其他化學成分的混合物，以及其他成分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

「可藥用鹽」是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本發明的化合物還可包含其同位素衍生物。術語「同位素衍生物」指結構不同僅在於存在一種或多種同位素濃縮原子的化合物。例如，具有本發明的結構，除了用「氘」或「氚」代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-濃縮的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本發明的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「治療有效劑量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效劑量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效劑量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。

其中：R⁶如化學式(I)中所定義。

本發明提供一種新型吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺類結構的腺苷A_2a受體拮抗劑，並發現具有此類結構的化合物具有強抑制活性和高選擇性，並且此類結構的化合物藥物代謝吸收良好。

〔本發明化合物的合成方法〕

為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：

方案一

本發明化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

化學式(IA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到化學式(I)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；環A、環B、L、R¹~R³、n和s如化學式(I)中所定義。

提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、氯化銨、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和TMSOTf，優選為三氟乙酸；上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

方案二

本發明化學式(II)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

化學式(IIA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到化學式(II)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；環A、環B、L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(II)中所定義。

提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、氯化銨、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和TMSOTf，優選為三氟乙酸；上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

方案三

本發明化學式(III)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

化學式(IIIA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到化學式(III)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；G選自C、CH或N；L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(III)中所定義。

提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、氯化銨、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和TMSOTf，優選為三氟乙酸；上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

方案四

本發明化學式(III’)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

化學式(IIIA’)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到化學式(III’)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；G選自C、CH或N；L、Y、R^a、R²、R³和s如化學式(III’)中所定義。

提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、氯化銨、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和TMSOTf，優選為三氟乙酸；上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

方案五

本發明化學式(IV)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

化學式(IVA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到化學式(IV)的化合物，其中：R^w為胺基保護基，優選為三級丁基或三級丁氧羰基；R⁷為氫原子或R^w；G選自C、CH或N；L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如化學式(IV)中所定義。

提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、氯化銨、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和TMSOTf，優選為三氟乙酸；上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。

實施例

化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆ )、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液相串聯儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)，waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)，THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相層析法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相層析儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相層析儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型層析儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型層析儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELED YNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

管柱層析法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar微量盤分光光譜儀(德國BMG公司)。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela Chem Bio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的溶析劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮體系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷體系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺1

第一步

(S)-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)-2-吡啶甲酸甲酯1b

將(S)-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)-2-氰基吡啶1a(37.5g,183.6mmol，採用專利申請「WO2009156737」公開的方法製備而得)溶解於700mL甲醇中，加入碳酸銫(119.65g,367.24mmol)，攪拌16小時。將反應液倒入750mL 1N鹽酸中，攪拌2小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7。反應液減壓濃縮，水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物1b(40.2g)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：238.5[M+1]。

第二步

(S)-(6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇1c

將粗品化合物1b(27.5g,115.91mmol)溶解於1L無水乙醇中，加入硼氫化鈉(15.56g,173.87mmol)和氯化鋰(10.50g,173.87mmol)，加熱至50℃，反應17小時。冷卻至室溫後，在反應液中加入400mL飽和氯化銨水溶液，反應液減壓濃縮，向殘餘物中加入200mL水，用乙酸乙酯(300mL×4)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系A純化，得到標題化合物1c(22.5g，產率：92.77%)。

MS m/z(ESI)：210.4[M+1]。

第三步

(S)-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶甲醛1d

將化合物1c(22.5g,107.53mmol)溶解於500mL甲苯，加入活性二氧化錳(46.74g,537.66mmol)，加熱至95℃，攪拌41小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用1L乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物1d(15.2g，產率：68.21%)。

MS m/z(ESI)：208.4[M+1]。

第四步

(5-甲基呋喃-2-羰基)亞胺基二硫代碳酸二甲酯1f

將5-甲基呋喃-2-甲醯胺1e(19.4g,155.04mmol，採用習知的方法「Journal of Chemical Research,2016,40(10),594-596」製備而得)、二硫化碳(47.2g,620.18mmol,37.5mL)、碘甲烷(70.4g,496.14mmol,33.5mL)溶解於600mL四氫呋喃中，再分批加入氫化鈉(12.4g,310.09mmol,60% purity)，攪拌反應30分鐘後再加熱到回流反應4小時。冷卻至室溫後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 減壓濃縮，殘餘物用管柱層析以溶析劑體系B純化，得到標題化合物1f(17.79g，產率：50.04%)。

MS m/z(ESI)：230.1[M+1]。

第五步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

1h

在氬氣氣氛下，將化合物1f(20.5g,89.40mmol)，3-胺基吡唑1g(7.8g,93.87mmol，韶遠科技(上海)有限公司)溶解於180mL N-甲基吡咯烷酮中，加熱至100℃，反應0.5小時，再升溫至185℃，反應3小時。冷卻到室溫，將反應液倒入2L水中，過濾，濾餅用水洗，乾燥，所得粗品用管柱層析法以溶析劑體系E純化，得到標題化合物1h(14.01g，產率：63.63%)。

MS m/z(ESI)：247.0[M+1]。

第六步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

1i

將化合物1h(6.85g,27.81mmol)溶解於300mL二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(9.60g,55.63mmol)，攪拌反應2小時。反應液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL×1)和飽和氯化鈉溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物1i(8.92g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：279.1[M+1]。

第七步

N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺1j

在封管中將粗品化合物1i(2.5g,6.99mmol)溶解於30mL 1,4-二氧六環中，加入6mL三級丁胺，密閉後加熱至100℃，反應2小時。反應液減壓濃縮， 殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系E純化，得到標題化合物1j(1.9g，產率：77.51%)。

MS m/z(ESI)：272.3[M+1]。

第八步

8-溴-N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺1k

將化合物1j(3g,11.06mmol)溶解於80mL二氯甲烷，冷卻到0℃，緩慢加入N-溴代丁二醯亞胺(2.07g,11.61mmol)，加畢升溫到室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系E純化，得到標題化合物1k(3.14g，產率：80.96%)。

MS m/z(ESI)：350.1[M+1]。

第九步

(2-(三級丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)(6-((((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇1l

將化合物1k(1.89g,5.40mmol)溶解於50mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入7mL的1.6M正丁基鋰，反應0.5小時，再一次性加入化合物1d(1.45g,6.99mmol)，反應0.5小時。在反應液中加入30mL飽和氯化銨水溶液，升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系C純化，得到標題化合物1l(930mg，產率：36.01%)。

MS m/z(ESI)：479.6[M+1]。

第十步

(S)-N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺1m

將化合物1l(350mg,731μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2.25g,19.73mmol,1.5mL)，再滴加入三乙基矽烷(2.07g,17.8mmol,3mL)，攪拌反應過夜。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，分液，水相用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析以展開劑體系B純化，得到標題化合物1m(280mg，產率：82.76%)。

第十一步

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺1

將化合物1m(500mg,1.08mmol)溶解於10mL三氟乙酸中，加熱至70℃反應過夜。冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系A純化，得到標題化合物1(317mg，產率：72.15%)。

MS m/z(ESI)：407.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.27(d,1H),7.91(s,1H),7.72(t,1H),7.25(d,1H),7.21(d,1H),6.45-6.46(m,1H),4.61-4.66(m,2H),4.33-4.35(m,1H),4.12(s,2H),3.89-3.93(m,2H),3.80-3.84(m,2H),2.50(s,3H),2.05-2.11(m,2H)。

實施例2

(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲基)吡啶-2-基)甲醇2

第一步

6-((苄基氧)甲基)2-吡啶甲醛2b

將(6-((苄氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇2a(23.400g,102.0614mmol，採用習知的方法「Journal of organic chemistry,1998,Vol.63(12),3884-3894」製備而得)溶於600mL甲苯中，加入二氧化錳(44.364g,510.3017mmol)，加熱到回流過夜。冷卻到室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌三次，合併濾液，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物2b(15g，產率：64.7%)。

第二步

(6-((苄氧基)甲基)吡啶-2-基)(2-(三級丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲醇2c

將化合物1k(5.000g,14.2770mmol)溶於200mL四氫呋喃中，氬氣置換三次，冷卻到-78℃，滴加18.3mL 1.6M正丁基鋰，加畢繼續攪拌30分鐘，再加入化合物2b(3.244g,14.2745mmol)，-78℃攪拌30分鐘。加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物2c(2.1g，產率：29.5%)。

第三步

8-((6-((苄氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(三級丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺2d

將化合物2c(2.100g,4.2120mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(4.802g,42.1143mmol,3.2013mL)，再滴加入三乙基矽烷(4.897g,42.1149mmol,7.0971mL)，攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後分液，水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物2d(1.4g，產率：68.8%)。

MS m/z(ESI)：483.5[M+1]。

第四步

(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲基)吡啶-2-基)甲醇2

將化合物2d(1.400g,2.9011mmol)加入15mL三氟乙酸中，70℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系A純化，得標題化合物2(709mg，產率：72.6%)。

MS m/z(ESI)：337.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.18(d,1H),7.98(s,1H),7.66(t,1H),7.26(d,1H),7.20(s,2H),7.04(d,1H),6.52-6.53(m,1H),5.35(t,1H),4.52(d,2H),3.97(s,2H),2.45(s,3H)。

實施例3

8-((6-((2-甲氧乙氧)甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺3

第一步

8-((6-(氯甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺3a

將化合物2(709mg,2.1079mmol)溶於200mL二氯甲烷中，加入氯化亞碸(8.777g,73.77mmol,5.35mL)，攪拌反應1小時。加飽和碳酸氫鈉溶液調pH大於7，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物3a(550mg，產率：73.5%)。

第二步

8-((6-((2-甲氧乙氧)甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺3

將乙二醇單甲醚(19mg,250μmol)溶於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(17mg,425μmol)，反應在常溫攪拌30分鐘，再加入化合物3a(50mg,141μmol)，攪拌反應16小時。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物3(10mg，產率：30.0%)。

MS m/z(ESI)：395.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.26(m,1H),7.91(s,1H),7.71-7.73(t,1H),7.37-7.39(d,1H),7.20-7.22(d,1H),6.46(m,1H),4.64(s,2H),4.11(s,2H),3.72-3.73(m,2H),3.62-3.63(m,2H),3.39(s,3H),2.50(s,3H)。

實施例4

8-(2-氟苄基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺4

第一步

(2-(三級丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)(2-氟苯基)甲醇4b

將化合物1k(600mg,1.71mmol)溶解於30mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入正丁基鋰(1.6M,2.2mL,3.52mmol)，反應0.5小時，再一次性加入2-氟苯甲醛4a(319mg,2.57mmol)，反應0.5小時。在反應液中加入20mL飽和氯化銨水溶液後升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物4b(344mg，產率：50.78%)。

MS m/z(ESI)：396.3[M+1]。

第二步

N-(三級丁胺基)-8-(2-氟苄基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺4c

將化合物4b(344mg,870μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.05g,9.21mmol,0.7mL)，再滴加入三乙基矽烷(1.04g,8.90mmol,1.5mL)，攪拌反應16小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，分液。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析以展開劑體系B純化，得到標題化合物4c(168mg，產率：50.89%)。

MS m/z(ESI)：380.1[M+1]。

第三步

8-(2-氟苄基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺4

將化合物4c(168mg,447μmol)溶解於5mL三氟乙酸中，加熱至70℃反應16小時。冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以溶析劑體系B純化，得到標題化合物4(96mg，產率：62.87%)。

MS m/z(ESI)：323.9[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.36(d,1H),7.86(s,1H),7.24-7.27(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.02-7.06(m,2H),6.36-6.37(d,1H),5.42(s,2H),4.01(s,2H),2.54(s,3H)。

實施例5

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(嗎啡啉基甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺5

將化合物3a(50mg,140.9μmol)溶解於30mL乙腈和四氫呋喃(V：V=5：1)的混合溶劑中，加入嗎啡啉(70mg,803.4μmol)，加熱至60℃反應16小時。冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物用甲醇打漿得到標題化合物5(54mg，產率：94.50%)。

MS m/z(ESI)：406.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.20(d,1H),7.98(s,1H),7.64(t,1H),7.25(d,1H),7.21(s,2H),7.06(d,1H),6.53-6.55(m,1H),3.98(s,2H),3.57-3.60(m,4H),3.56(s,2H),2.43(s,3H),2.40-2.42(m,4H)。

實施例6

(R)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺6

將(3R)-四氫呋喃-3-醇(37mg,420μmol)溶於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(16mg,696μmol)，反應在常溫攪拌30分鐘，再加入化合物3a(50mg,141μmol)，攪拌反應16小時。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物6(10mg，產率：17.4%)。

MS m/z(ESI)：407.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20(m,1H),7.99(s,1H),7.66-7.70(t,1H),7.22-7.24(brs,3H),7.10-7.12(d,1H),6.54(m,1H),4.52(s,2H),4.26(m,1H),3.99(s,2H),3.75-3.77(m,2H),3.66-3.70(m,2H),2.46(s,3H),1.95-1.99(m,2H)。

實施例7

8-((6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺7

將碳酸氫鈉(360mg,4.28mmol)和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽7a(190mg,1.32mmol，採用習知的方法「Angewandte Chemie-International Edition,2008,47(24),4512-4515」製備而得)加入到60mL乙腈中，攪拌反應30分鐘。再加入化合物3a(105mg,295.9μmol)和8mL四氫呋喃，加熱至60℃反應16小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物7(75mg，產率：60.70%)。

MS m/z(ESI)：418.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.27(d,1H),7.91(s,1H),7.68(t,1H),7.17-7.21(m,2H),6.45-6.46(m,1H),4.74(s,4H),4.10(s,2H),3.72(s,2H),3.52(s,4H),2.50(s,3H)。

實施例8

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-((4-甲基哌

-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺8

將化合物3a(50mg,140.9μmol)，N-甲基哌

(70mg,698.9μmol)溶解於30mL乙腈和四氫呋喃(V：V=5：1)的混合溶劑中，加熱至60℃反應16小時。冷卻到室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物8(47mg，產率：79.69%)。

MS m/z(ESI)：419.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.27(d,1H),7.91(s,1H),7.69(t,1H),7.32(d,1H),7.20(s,1H),6.46-6.47(m,1H),4.12(s,2H),3.69(s,2H),2.50-2.57(m,11H),2.30(s,3H)。

實施例9

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-((四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺9

將化合物3a(105mg,295.9μmol)溶解於55mL乙腈和四氫呋喃(V：V=10：1)的混合溶劑中，加入六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯9a(90mg,795.3μmol，採用專利申請「WO2013071697」公開的方法製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(365mg,2.82mmol,0.5mL)，加熱至60℃反應16小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物9(50mg，產率：39.15%)。

MS m/z(ESI)：432.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.20(d,1H),7.98(s,1H),7.64(t,1H),7.22-7.24(m,3H),7.05(d,1H),6.53-6.54(m,1H),3.98(s,2H),3.71-3.75(m, 2H),3.64(s,2H),3.39-3.41(m,2H),2.70-2.72(m,2H),2.56-2.58(m,2H),2.46(s,3H),2.37-2.39(m,2H)。

實施例10

8-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺10

第一步

4-(呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

10b

在氬氣氣氛下，將(呋喃-2-羰基)亞胺基二硫代碳酸二甲酯10a(4.7g,21.83mmol，採用習知的方法「Synthesis,1981,7,554-557」製備而得)，3-胺基吡唑(1.82g,21.90mmol)溶解於50mL N-甲基吡咯烷酮中，加熱至100℃反應30分鐘，再升溫至185℃反應3小時。冷卻到室溫，將反應液倒入500mL乙酸乙酯中，有機相依次用水(50mL×4)和飽和氯化鈉溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析以溶析劑體系E純化，得到標題化合物10b(2.26g，產率：44.57%)。

第二步

8-溴-4-(呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

10c

將化合物10b(1.78g,7.67mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入N-溴代丁二醯亞胺(1.52g,8.54mmol)，攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析以溶析劑體系E純化，得到標題化合物10c(2.68g，產率：112.2%)。

第三步

8-溴-4-(呋喃-2-基)-2-(甲碸基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

10d

將化合物10c(2.86g,9.19mmol)溶解於150mL二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(3.15g,18.25mmol)，攪拌反應2小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液後分液，有機相用水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物10d(4.04g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第四步

8-溴-N-(三級丁基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺10e

在封管中，將粗品化合物10d(4.04g,11.77mmol)加入到70mL二氧六環中，再加入10mL三級丁胺，密封後100℃反應3小時。冷卻到室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系E純化，得到標題化合物10e(2.34g，產率：59.12%)。

第五步

(2-(三級丁胺基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)(2-氟苯基)甲醇10f

將化合物10e(800mg,2.38mmol)溶解於40mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入正丁基鋰(1.6M,2mL)，反應30分鐘。再加入化合物4a(443mg,3.57mmol)，反應30分鐘。加入30mL飽和氯化銨水溶液，升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾 液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物10f(168mg，產率：18.51%)。

第六步

N-(三級丁基)-8-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺10g

將化合物10f(168mg,440μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.5g,13.15mmol,1mL)，再滴加入三乙基矽烷(1.38g,11.86mmol,2mL)，攪拌反應16小時，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析劑體系B純化，得到標題化合物10g(168mg，產率：18.51%)。

第七步

8-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺10

將化合物10g(90mg,246μmol)溶解於5mL三氟乙酸中，加熱至70℃反應16小時，減壓濃縮反應液，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以溶析劑體系B純化，得到標題化合物10(54mg，產率：70.88%)。

MS m/z(ESI)：310.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.34(d,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.05-7.07(m,2H),6.79-6.81(m,1H),3.96(s,2H)。

實施例11

(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲基)吡啶-2-基)甲基胺基磺酸酯11

將化合物2(60mg,178μmol)溶於3mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入1mL吡啶，再加入1mL胺基磺醯氯(41mg,354μmol)的二氯甲烷溶液，常溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物11(10mg，產率：13.5%)。

MS m/z(ESI)：415.9[M+1]。

1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.19-8.20(m,1H),8.01(s,1H),7.73-7.75(m,1H),7.70(brs,2H),7.30-7.32(m,1H),7.18-7.24(m,3H),6.55(m,1H),5.10(s,2H),4.02(s,2H),2.46(s,3H)。

實施例12

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺12

第一步

3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛12b

將3-羥基苯甲醛12a(10.5g，85.98mmol，採用習知的方法「Synthetic Communications,2008,38(15),2638-2645」製備而得)、4-甲基苯磺酸吡啶陽離子(648mg，2.58mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(21.70g，257.94mmol)，攪拌反應48小時。停止反應，加入200mL二氯甲烷，用水洗(100mL×2)，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以溶析液體系B純化，得標題化合物12b(17.7g，產率：99.8%)。

第二步

(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲醇12c

將化合物12b(8.0g，38.79mmol)溶解於100mL甲醇中，0℃條件下，加入硼氫化鈉(1.69g，44.61mmol)，攪拌20分鐘。停止反應，加入100mL水，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以溶析液體系B純化，得標題化合物12c(6.51g，產率：80.5%)。

MS m/z(ESI)：209.4[M+1]

第三步

2-(3-(溴甲基)苯氧基)四氫-2H-吡喃12d

依次加入化合物12c(1.0g，4.80mmol)、四溴化碳(1.75g，5.28mmol)、三苯基膦(1.40g，5.33mmol)和N,N-二異丙基乙胺(670mg，5.19mmol)溶解於40mL二氯甲烷中，攪拌1小時。停止反應，加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以溶析液體系B純化，得標題化合物12d(957mg，產率：73.5%)。

第四步

2-(3-((((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)四氫-2H-吡喃12e

將S-3-羥基四氫呋喃(373mg，4.24mmol，採用已公開的專利方法「WO2005/121111」製備而得)溶解於20mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(110mg，4.59mmol)，攪拌40分鐘，加入化合物12d(957mg，3.53mmol)的四氫呋喃溶液1mL，0℃條件下，攪拌17小時。停止反應，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以溶析液體系B純化，得標題化合物12e(788mg，產率：80.2%)。

MS m/z(ESI)：279.5[M+1]。

第五步

(S)-3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯酚12f

將化合物12e(788mg，2.83mmol)溶解於20mL甲醇中，加入4-甲基苯磺酸吡啶陽離子(22mg，0.084mmol)，攪拌65小時。停止反應，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以溶析液體系B純化，得標題化合物12f(473mg，產率：86.0%)。

MS m/z(ESI)：195.4[M+1]。

第六步

(S)-N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺12g

依次加入化合物12f(266mg，1.37mmol)、化合物1k(240mg，0.685mmol)和碳酸銫(447mg，1.37mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，95℃條件下，攪拌65小時。停止反應，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以溶析液體系B純化，得標題化合物12g(51mg，產率：16.1%)。

MS m/z(ESI)：464.8[M+1]。

第七步

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺12

將化合物12g(51mg，0.110mmol)溶解於2mL三氟乙酸中，回流條件下，攪拌2小時。停止反應，減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)洗，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系B純化，得標題化合物12(21.2mg，產率：47.3%)。

MS m/z(ESI)：408.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.91-7.90(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.27-7.19(m,5H),6.49-6.48(m,1H),5.47(s,1H),4.51-4.50(m,2H),4.20(s,1H),3.76-3.63(m,4H),2.43(s,3H),1.96-1.91(m,2H)。

實施例13

8-((6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺13

將化合物3a(30mg,84μmol)溶於5mL甲醇中，加入甲醇鈉(9mg,166μmol)，反應在70℃攪拌16小時。加水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物13(5mg，產率：16.9%)。

MS m/z(ESI)：351.4[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.28(m,1H),7.91(s,1H),7.71-7.73(t,1H),7.32-7.34(d,1H),7.20-7.22(d,1H),6.46-6.47(m,1H),4.56(s,2H),4.12(s,2H),3.47(s,3H),2.50(s,3H)。

實施例14

8-((6-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺14

將2-氟乙醇(27mg,421μmol)溶於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(33mg,825μmol)，反應在常溫攪拌30分鐘，再加入化合物3a(30mg,84μmol)，攪拌 反應16小時。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物14(19mg，產率：49.7%)。

MS m/z(ESI)：383.4[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.28(m,1H),7.91(s,1H),7.71-7.73(t,1H),7.38-7.39(d,1H),7.21-7.23(d,1H),6.5-6.47(m,1H),4.68(s,2H),4.65-4.67(m,1H),4.53-4.55(m,1H),4.12(s,2H),3.85-3.87(m,1H),3.785-3.80(m,1H),2.50(s,3H)。

實施例15

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧雜)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺15

將(3S)-3-羥基-1-甲基吡咯烷(42mg,415μmol)溶於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(16mg,695μmol)，攪拌反應30分鐘，再加入化合物3a(50mg,140μmol)，攪拌反應16小時。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物15(5mg，產率：8.4%)。

MS m/z(ESI)：420.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.26(m,1H),7.90(s,1H),7.70-7.73(t,1H),7.35-7.37(d,1H),7.20-7.22(d,1H),6.45(m,1H),4.58(s,2H),4.25(brs,1H),4.10(s,2H),2.75-2.85(m,3H),2.50-2.56(m,1H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),2.17-2.23(m,1H),1.96-1.99(m,1H)。

實施例16

(S)-8-(亞胺基(6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺16

第一步

(S)-2-溴-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶16c

將(3S)-四氫呋喃-3-醇16a(5.06g,57.43mmol,4.6mL)溶解於200mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(2.63g,65.88mmol,60% purity)，攪拌反應0.5小時。再加入2-溴-6-(氯甲基)吡啶16b(10.88g,52.70mmol，採用習知的方法 「Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(23),8421-8439」製備而得)，加熱到70℃反應16小時。將反應液冷卻至室溫，加入100mL飽和氯化鈉溶液，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物16c(12.2g，產率：89.69%)。

MS m/z(ESI)：257.9[M+1]。

第二步

4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺16d

在封管中，將化合物1i(3.77g,13.54mmol)加入到50mL二氧六環中，再加入10mL氨水，密封後加熱至100℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物16d(3.28g)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：216.2[M+1]。

第三步

8-溴-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺16e

將粗品化合物16d(1.8g,8.36mmol)溶解於250mL二氯甲烷中，加入N-溴代丁二醯亞胺(1.65g,9.27mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以溶析液體系D純化，得標題化合物16e(2.25g，產率：91.46%)。

MS m/z(ESI)：294.0[M+1]。

第四步

2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-甲腈16f

在氬氣氣氛下，將化合物16e(1g,3.4mmol)、氰化亞銅(1.52g,16.97mmol)、碘化亞銅(120mg,630μmol)加入到30mL二甲亞碸中，加熱至165 ℃反應5小時。將反應液冷卻至室溫，加入250mL乙酸乙酯，過濾，濾餅用50mL乙酸乙酯洗滌，合併濾液，依次用水(30mL×4)和飽和氯化鈉溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物16f(600mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：241.1[M+1]。

第五步

N-三級丁氧羰基-N-[8-氰基-4-(5-甲基-2-呋喃基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-基]胺基甲酸三級丁酯16g

將粗品化合物16f(600mg,2.50mmol)溶解於50mL四氫呋喃中，加入二碳酸二三級丁酯(2.72g,12.46mmol)和4-二甲胺基吡啶(3mg,24.3μmol)，攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物16g(220mg，產率：20.0%)。

第六步

N-三級丁氧羰基-N-[4-(5-甲基-2-呋喃基)-8-[6-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基甲基]吡啶-2-甲醯亞胺]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-基]胺基甲酸三級丁酯16i

將化合物16c(176mg,681.9μmol)溶解於30mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入正丁基鋰(1.6M,0.42mL)，反應0.5小時，再加入化合物16g(200mg,454.1μmol)的10mL四氫呋喃溶液，反應1小時。加入10mL飽和氯化銨水溶液，升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物16i(53mg，產率：18.83%)。

第七步

(S)-8-(亞胺基(6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺16

將化合物16i(53mg,85.5μmol)溶解於2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析以展開劑體系A純化，得到標題化合物16(20mg，產率：55.75%)。

MS m/z(ESI)：420.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.55(d,1H),7.87(t,1H),7.76(s,1H),7.49(d,1H),6.99(d,1H),6.71(brs,2H),6.08-6.09(m,1H),6.01-6.02(m,1H),4.57-4.61(m,2H),4.27-4.29(m,1H),3.74-3.80(m,2H),3.67-3.70(m,2H),2.39(s,3H),1.94-1.99(m,2H)。

實施例17

8-((6-((環丙甲氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺17

將環丙基甲醇(30mg,422μmol)溶於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(33mg,1.41mmol)，反應在常溫攪拌30分鐘，再加入化合物3a(50mg,140μmol)，反應在常溫攪拌16小時。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相， 無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物17(8mg，產率：14.5%)。

MS m/z(ESI)：391.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.23-8.24(m,1H),7.88(s,1H),7.68-7.72(t,1H),7.33-7.35(d,1H),7.18-7.20(d,1H),6.44(m,1H),4.61(s,2H),4.09(s,2H),3.40-3.42(d,2H),2.48(s,3H),1.10-1.12(m,1H),0.52-0.55(m,2H),0.22-0.24(m,2H)。

實施例18

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-yl)-N ⁸-(6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺18

第一步

N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-亞硝基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺18a

將化合物1j(11.03g,40.65mmol)溶解於250mL乙醇中，冷卻到0℃，加入氯化氫二氧六環溶液(4M,30mL)，再滴加入亞硝酸異戊酯(4.78g,40.80mmol,5.5mL)，加畢，升溫至室溫攪拌2小時。將反應液倒入2L飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌5分鐘後過濾，濾餅水洗，再將濾餅用500mL二氯甲 烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用100mL二氯甲烷和正己烷混合溶劑(V：V=1：10)打漿，過濾，濾餅乾燥得到標題化合物18a(10.7g，產率：87.64%)。

MS m/z(ESI)：300.9[M+1]。

第二步

(S)-N ²-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-N ⁸-(6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺18b

在氬氣氣氛下，將化合物16c(13g,50.36mmol)溶解於150mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入正丁基鋰(1.6M,30mL)，攪拌反應30分鐘，將上述反應液一次性加入到已經預冷至-78℃的化合物18a(6.75g,22.47mmol)的100mL四氫呋喃溶液中，攪拌反應1小時。加入50mL飽和氯化銨水溶液，升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物18b(1.6g，產率：15.35%)。

MS m/z(ESI)：463.9[M+1]。

第三步

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-yl)-N ⁸-(6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺18

將化合物18b(2g,4.31mmol)溶解於30mL三氟乙酸中，加熱至70℃反應16小時。冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系A純化，得到標題化合物18(1.2g，產率：68.26%)。

MS m/z(ESI)：408.4[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.29(s,1H),8.23(d,1H),8.05(s,1H),7.41(t,1H),7.18(s,2H),6.63(d,1H),6.56(d,1H),6.44(d,1H),4.36-4.39(m,2H),4.23-4.26(m,1H),3.72-3.79(m,2H),3.66-3.69(m,2H),2.47(s,3H),1.76-1.99(m,2H)。

實施例19

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺19

第一步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-甲醛19a

將化合物1h(4g,16.24mmol)溶解於50mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入三氯氧磷(3.79g,24.75mmol)，加熱到80℃反應1小時。將反應液冷卻到室溫後倒入500mL飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌15分鐘，過濾，濾餅依次 用水洗，少量甲醇洗，乙醚洗滌，真空乾燥得到標題化合物19a(4.3g，產率：96.52%)。

第二步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲基磺醯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-酚19b

將化合物19a(4.3g,15.67mmol)溶解於100mL氯仿中，加入間氯過氧苯甲酸(10.8g,62.58mmol)，加熱到65℃反應1小時。將反應液冷卻到室溫，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL×2)、水(50mL×1)、飽和氯化鈉溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系C純化，得到標題化合物19b(650mg，產率：14.08%)。

第三步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲基磺醯基)-8-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

19c

將化合物19b(650mg,2.21mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(6.45g,76.72mmol)和吡啶對甲苯磺酸鹽(55mg,218.8μmol)，攪拌反應1小時。再加入2mL三級丁胺後旋乾反應液，得到粗品標題化合物19c(1g)，產品不經純化直接用於下一步。

第四步

N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺19d

將粗品化合物19c(1.0g,2.64mmol)溶解於30mL 1,4-二氧六環中，加入6mL三級丁胺，封管100℃反應1.5小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物19d(420mg，產率：42.78%)。

第五步

2-(三級丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-酚19e

將化合物19d(420mg,1.13mmol)溶解於30mL甲醇中，加入對甲苯磺酸吡啶鹽(28mg,111.4μmol)，攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物19e(140mg,43.09%)。

第六步

(S)-N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺19f

在氬氣氛下，將化合物19e(50mg,0.174mmol)、化合物16c(54mg,0.209mmol)、三二亞苄基丙酮二鈀(8mg,0.009mmol)、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-聯苯(10mg,0.019mmol)和碳酸銫(114mg,0.350mmol)溶解於4mL甲苯中，升溫至95℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，殘留物用管柱層析法以溶析液體系B純化，得到標題化合物19f(54mg,產率：66.80%)。

MS m/z(ESI)：465.2[M+1]。

第七步

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺19

將化合物19f(77mg,0.166mmol)溶解於4mL三氟乙酸中，加熱至回流，攪拌2小時。冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以溶析液體系B純化，得到標題化合物19(53.4mg，產率：78.88%)。

MS m/z(ESI)：409.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.23-8.22(m,1H),8.20(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.31(brs,2H),7.12-7.10(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.58-6.57(m,1H),4.37(s,2H),4.21-4.20(m,1H),3.74-3.60(m,4H),2.47(s,3H),1.92-1.88(m,2H)。

實施例20

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-丙基吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺20

第一步

2-溴-6-(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)吡啶20b

將1-(6-溴吡啶-2-基)丙基-1-醇20a(760mg,3.52mmol，採用習知的方法「Tetrahedron Letters,2014,55(41),5591-5594」製備而得)溶於20mL二氯甲烷中，加入三級丁基二甲基氯矽烷(795mg,5.27mmol)和咪唑(359mg,5.27mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快 速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物20b(830mg，產率：71.44%)。

第二步

6-(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)吡啶-2-甲醛20c

將化合物20b(830mg,2.51mmol)溶於10mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加正丁基鋰1.6M(1.6M,1.73mL)，攪拌反應1小時，再加入N,N-二甲基甲醯胺(367mg,5.02mmol,387.13uL)，反應繼續攪拌1小時。加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物20c(480mg，產率：68.36%)。

MS m/z(ESI)：280.2[M+1]。

第三步

(2-(三級丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)(6-(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)吡啶-2-基)甲醇20d

將化合物1k(600mg,1.71mmol)溶於10mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加正丁基鋰(1.6M,2.20mL)，加畢繼續攪拌30分鐘，再加入化合物20c(480mg,1.72mmol)，反應在-78℃攪拌30分鐘。加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物20d(300mg，產率：31.79%)。

MS m/z(ESI)：551.3[M+1]。

第四步

N-(三級丁基)-8-((6-(1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺20e

將化合物20d(300mg,544.70μmol)溶於二氯甲烷中，加入三氟乙酸(621mg,5.45mmol,414.00uL)，再滴加入三乙基矽烷(633mg,5.44mmol,917.39uL)，攪拌反應24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後分液，水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物20e(110mg，產率：37.76%)。

MS m/z(ESI)：535.3[M+1]。

第五步

1-(6-((2-(三級丁胺基)-4-(5-甲基呋喃2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲基)吡啶-2-基)丙基-1-醇20f

將化合物20e(110mg,205.70μmol)加入10mL四氫呋喃中，再加入正四丁基氟化銨(69mg,306.43μmol)，攪拌反應2小時。加水，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物20f(72mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：421.3[M+1]。

第六步

N-(三級丁基)-8-((6-(1-氯丙基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺20g

將粗品化合物20f(170mg,404.27μmol)溶解於20mL二氯甲烷中，再加入氯化亞碸(96mg,806.93μmol)，攪拌反應2小時。將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物20g(170mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：439.2[M+1]。

第七步

N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-丙基吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺20h

將化合物20g(170mg,387.29μmol)溶解於20mL甲醇中，再加入鈀碳加氫催化劑(濕)(82mg,38.53μmol,5% purity)，用氫氣置換三次，攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化得到標題化合物20h(72mg，產率：45.96%)。

MS m/z(ESI)：405.2[M+1]。

第八步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-丙基吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺20

將化合物20h(72mg,177.99μmol)溶於5mL三氟乙酸中，70℃攪拌16小時。冷卻，減壓濃縮，殘餘物加水，用飽和碳酸氫鈉調PH大於7，乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化得到標題化合物20(41mg，產率：66.11%)。

MS m/z(ESI)：349.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.19-8.20(m,1H),7.98(s,1H),7.54-7.56(m,1H),7.22(br,2H),7.04-7.05(d,1H),6.98-7.00(d,1H),6.53-6.54(m,1H),3.97(s,2H),2.65-2.69(t,2H),2.46(s,3H),1.65-1.71(m,2H),0.89-0.93(t,3H)。

實施例21

(R)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-N ⁸-(6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺21

第一步

(S)-2-溴-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶21b

採用實施例16中化合物16c的合成路線，將第一步原料化合物16a替換為原料化合物(3R)-四氫呋喃-3-醇21a，製得標題化合物21b(3.87g)。

採用實施例18的合成路線，將第二步原料化合物16c替換為原料化合物21b，製得標題化合物21(125mg)。

MS m/z(ESI)：408.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.29(s,1H),8.23(d,1H),8.05(s,1H),7.41(t,1H),7.18(s,2H),6.63(d,1H),6.57(d,1H),6.44(d,1H),4.36(s,2H),4.24-4.25(m,1H),3.73-3.79(m,2H),3.66-3.71(m,2H),2.47(s,3H),1.93-1.99(m,2H)。

實施例22

8-((6-((環戊基氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺22

採用實施例17的合成路線，將原料環丙基甲醇替換成環戊醇，製得目標產物22(5mg)。

MS m/z(ESI)：405.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.25-8.26(m,1H),7.90(s,1H),7.71-7.75(m,1H),7.35(d,1H),7.21(d,1H),6.44-6.45(m,1H),4.57(s,2H),4.09-4.11(m,3H),2.49(s,3H),1.71-1.78(m,6H),1.56-1.58(m,2H)。

實施例23

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(吡啶-2-基氧基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺23

採用實施例19的合成路線，將第六步原料16c替換成2-溴吡啶，製得目標產物23(5mg)。

MS m/z(ESI)：309.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.32-8.33(m,1H),8.05-8.06(m,1H),8.05(s,1H),7.79-7.83(m,1H),7.03-7.10(m,2H),6.47-6.48(m,1H),2.50(s,3H)。

實施例24

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺24

第一步

(S)-3-((3-(溴甲基)苄基)氧基)四氫呋喃24b

將化合物16a(8.41g,95.47mmol,7.65mL)溶於300mL四氫呋喃中，加入鈉氫(4.00g,100.02mmol,60% purity)，室溫攪拌1小時。再加入1,3-二(溴甲基)苯24a(24g,90.92mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)，反應回流16小時。加入飽和氯化鈉溶液100mL和200mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物24b(13.75g，產率：55.77%)。

第二步

(S)-3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯甲醛24c

將化合物24b(4.42g,16.30mmol)，分子篩(2g,16.30mmol)加入到200mL乙腈中，加入N-甲基-N-氧化嗎啡啉(3.82g,32.60mmol)，反應1小時。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌一次，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物24c(2.14g，產率：63.57%)。

採用實施例1的合成路線，將第九步原料化合物1d替換為化合物24c，製得標題產物24(15mg)。

MS m/z(ESI)：406.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.37-8.39(m,1H),7.85(s,1H),7.22-7.24(m,2H),6.39-6.40(m,1H),5.35-5.36(m,2H),4.51-4.53(m,2H),4.23-4.25(m,1H),3.84-4.02(m,6H),2.57(s,3H),2.05-2.07(m,2H)。

實施例25

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-N ⁸-(3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺25

採用實施例21的合成路線，將第一步原料化合物16b和化合物21a分別替換為化合物1-溴-3-溴甲基苯(韶遠科技(上海)有限公司)和化合物16a，得到標題化合物25(10mg，產率：5.2%)。

MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.23(d,1H),8.05(s,1H),7.24(brs,2H),7.16(s,1H),7.01(t,1H),6.56(brs,2H),6.47-6.53(m,2H),4.30(s,2H),4.13(s,1H),3.60-3.71(m,4H),2.47(s,3H),1.89(brs,2H)。

實施例26

(S)-N ⁸-(2-氟-3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺26

第一步

N ²-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺26c

將化合物18a(950mg,3.16mmol)溶於20mL乙醇和10mL水中，加熱至70℃，分別加入氯化銨(1.38g,25.32mmol)和鐵粉(884mg,15.83mmol)。保溫攪拌1小時，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(50mL×3)，濾液減壓濃縮，再加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物26c(780mg,，產率：86.11%)。

第二步

(S)-3-((3-溴-2-氟苄基)氧基)四氫呋喃26b

將化合物16a(658mg,7.47mmol)溶於20mL N,N二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(299mg,7.48mmol,60% purity)，反應1小時。再加入1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯26a(1.00g,3.73mmol，採用專利申請「US2012172448A1」公開的方法製備而得)，反應繼續17小時。加水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併 有機相，用水洗(20mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物26b(950mg，產率：92.51%)。

第三步

(S)-N ²-(三級丁基)-N ⁸-(2-氟-3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺26d

在氬氣氛下，依次將化合物26b(500mg,1.82mmol)，化合物26c(496mg,1.73mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(159mg,173.63μmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(200mg,345.65μmol)和三級丁醇鈉(167mg,1.74mmol)加入到50mL甲苯中，100℃攪拌17小時。冷卻，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物26d(200mg，產率：24.04%)。

MS m/z(ESI)：481.3[M+1]。

第四步

(S)-N ⁸-(2-氟-3-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺26

將化合物26d(200mg,416.20μmol)溶解於5mL三氟乙酸中，加熱至70℃反應7小時。冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到標題化合物26(45mg，產率：25.47%)。

MS m/z(ESI)：425.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.33-8.34(m,1H),8.03(s,1H),6.71-6.91(m,1H),6.69-6.72(m,1H),6.56-6.60(m,1H),6.49-6.50(m,1H),4.59-4.61(m,2H),4.31-4.32(m,1H),3.81-3.90(m,4H),2.52(s,3H),2.00-2.10(m,2H)。

實施例27

4-(5-甲基呋喃-2-基)-N ⁸-(6-(嗎啡啉基甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺27

第一步

N ²-(三級丁基)-N ⁸-(6-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺27b

將2-溴-6-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡啶27a(2.013g,6.66mmol)溶於10mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入正丁基鋰(1.6M,4.17mL)，加畢，-78℃反應30分鐘，將上述反應液加入到已經預冷至-78℃的化合物18a(1.00g,3.33mmol)30mL四氫呋喃溶液中，-78℃反應1小時。加入飽和氯化銨水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物27b(300mg，產率：8.87%)。

第二步

(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)胺基)吡啶-2-基)甲醇27c

將化合物27b(300mg,590.90μmol)溶於10mL三氟乙酸中，70℃攪拌16小時。溶劑減壓濃縮，殘餘物中加水，用飽和碳酸氫鈉調節PH大於7，用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物27c(199mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

第三步

N ⁸-(6-(氯甲基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺27d

將化合物27c(199mg,589.92μmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入氯化亞碸(140mg,1.18mmol)，攪拌1小時。加入碳酸氫鈉水溶液並調節pH大於7，分液，水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物27d(120mg,57.17%)。

MS m/z(ESI)：356.1[M+1]。

第四步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-N ⁸-(6-(嗎啡啉基甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺27

將化合物27d(30mg,84.3215μmol)和嗎啡啉(73mg,837.92μmol)加入10mL四氫呋喃中，70℃攪拌16小時。冷卻，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析法以展開劑體系A純化，得到粗品，粗品用溶析液體系B洗滌二次，得到標題化合物27(21mg，產率：61.27%)。

MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.30-8.31(m,1H),8.23-8.24(m,1H),8.01(s,1H),7.36-7.40(m,1H),7.17(brs,2H),6.64(d,1H),6.56-6.57(m,1H),6.39(d,1H),3.57-3.60(m,4H),3.40(s,2H),2.47(s,3H),2.42-2.43(m,4H)。

實施例28

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫代)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺28

第一步

(S)-2-(苄氧基)-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶28a

將化合物16c(7.00g,27.12mmol)，苯甲醇(3.52g,32.55mmol)溶解於200mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(1.62g,40.67mmol,60% purity)，加熱到90℃攪拌17小時。將反應液冷卻至室溫，加入500mL水，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(250mL)、飽和氯化鈉溶液(250mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物28a(7.32g，產率：94.59%)。

第二步

(S)-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-酚28b

將化合物28a(7.32g,25.65mmol)溶解於500mL甲醇，加入10%鈀碳(1.36g,12.82mmol，含水50%)，在氫氣氣氛下攪拌4小時。將反應液過濾，濾液濃縮得到標題化合物28b(4.8g，產率：95.84%)。

第三步

(S)-6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-硫酚28c

在氬氣氣氛下，將化合物28b(1.37g,7.01mmol)，1,3,2,4-二硫，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫化物(1.72g,4.25mmol)加入到50mL甲苯中，加熱到115℃反應16小時。將反應液冷卻到室溫，旋乾，用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系A純化後，再加入20mL 3M氫氧化鈉水溶液，用甲基三級丁基醚(50mL×3)萃取，水相用檸檬酸調節至pH小於7，再用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物28c(580mg，產率：39.11%)。

第四步

1,2-雙(6-((((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)二硫醚28d

將氫氧化鈉(126mg,3.15mmol)溶解於5mL水中，把所得溶液加入到化合物28c(580mg,2.74mmol)中，攪拌0.5小時。再加入鐵氰化鉀(1.04g,3.15mmol)的10mL水溶液，攪拌16小時。將反應液過濾，濾餅用水徹底洗淨，真空乾燥得標題化合物28d(385mg，產率；33.35%)。

第五步

(S)-N-(三級丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫代)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺28e

將化合物1k(217mg,619.2μmol)溶解於20mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入0.78mL的1.6M正丁基鋰，反應0.5小時，再加入化合物28d的10 mL四氫呋喃溶液，反應1小時。在反應液中加入30mL飽和氯化銨水溶液後升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物28e(120mg，產率：40.29%)。

第六步

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫代)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺28

將化合物28e(120mg,249.6μmol)溶解於5mL三氟乙酸中，加熱到70℃反應過夜。冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系A純化，得到標題化合物28(43mg，產率：40.57%)。

MS m/z(ESI)：425.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 8.24(s,1H),8.23(d,1H),7.61(s,2H),7.56(t,1H),7.10(d,1H),6.72(d,1H),6.58-6.59(m,1H),4.47(s,2H),4.24-4.25(m,1H),3.73-3.79(m,2H),3.66-3.69(m,2H),2.48(s,3H),1.93-1.99(m,2H)。

實施例29

4-(5-甲基呋喃-2-基)-N ⁸-(6-((4-甲基哌

-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺29

採用實施例27的合成路線，將第四步原料化合物嗎啡啉替換為化合物N-甲基哌

，製得標題產物29(5mg，產率：14.13%)。

MS m/z(ESI)：420.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.27-8.31(m,2H),7.43-7.45(m,1H),6.72-6.77(m,1H),6.45-6.47(m,2H),3.52(s,2H),2.50(s,3H),2.47-2.70(m,8H),2.29(s,3H)。

實施例30

4-(5-甲基呋喃-2-基)-N ⁸-(6-((四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺30

採用實施例27的合成路線，將第四步原料化合物嗎啡啉替換為化合物六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯，製得標題產物30(18mg，產率：29.61%)。

MS m/z(ESI)：433.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.30(s,1H),8.23-8.24(m,1H),8.00-8.01(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.18(brs,2H),6.63(d,1H),6.56-6.57(m,1H),6.41-6.43(m,1H),3.70-3.72(m,2H),3.44-3.53(m,3H),3.24-3.25(m,1H),2.70-2.71(m,2H),2.47(s,3H),2.39-2.41(m,2H),1.23-1.24(m,1H),0.81-0.82(m,1H)。

實施例31

N ⁸-(2-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺31

第一步

N ²-(三級丁基)-N ⁸-(2-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺31b

在氬氣氣氛下，將2-氟溴苯(160mg,914.2μmol)，化合物26a(250mg,873.1μmol)，三級丁醇鈉(84mg,874.0μmol)，4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(101mg,174.5μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(80mg,87.36μmol)加入到15mL甲苯中，加熱到95℃反應16小時。冷卻到室溫後減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物31b(226mg，產率：68.04%)。

第二步

N-(2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)-2,2,2-三氟-N-(2-氟苯基)乙醯胺31c

將化合物31b(220mg,578.31μmol)溶解於10mL三氟乙酸中，加熱到70℃反應16小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH大於7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物31c(75mg，產率：30.85%)。

第三步

N ⁸-(2-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺31將化合物31c(75mg,178.4μmol)加入到10mL甲醇中，加入碳酸鉀(200mg,1.45mmol)，加熱到50℃反應2小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，加入20mL水和20mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化得到標題化合物31(30mg，產率：51.84%)。

MS m/z(ESI)：325.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.24(d,1H),8.05(s,1H),7.28(s,2H),7.03-7.06(m,1H),7.00(s,1H),6.85(d,1H),6.56-6.57(m,2H),6.45-6.47(m,1H),2.48(s,3H)。

實施例32

N ⁸-(6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2,8-二胺32

採用實施例27的合成路線，將第四步原料化合物嗎啡啉替換為化合物2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半乙二酸鹽(南京藥石科技股份有限公司)，製得標題產物32(43mg)。

MS m/z(ESI)：419.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.30-8.31(m,1H),8.27(s,1H),7.41-7.45(t,1H),6.59(d,1H),6.46-6.50(m,2H),4.72(s,4H),3.61(s,2H),3.58(s,4H),2.49(s,3H)。

實施例33

8-苄基-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺33

採用實施例10的合成路線，將第五步原料化合物4a替換為化合物苯甲醛，製得標題產物33(82mg，產率：69.85%)。

MS m/z(ESI)：292.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.24-8.25(m,1H),8.17-8.18(m,1H),7.95-7.96(m,1H),7.23-7.24(m,4H),7.15-7.17(m,1H),6.87-6.89(m,1H),3.87(s,2H)。

實施例34

8-(3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺34

第一步

(2-(三級丁胺基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)(3-氟苯基)甲醇34b

將化合物10e(600mg,1.78mmol)溶解於50mL四氫呋喃中，冷卻到-78℃，滴加入正丁基鋰(1.6M,2.2mL)，反應30分鐘。再加入化合物3-氟苯甲醛 34a(332mg,2.67mmol)，反應30分鐘。加入30mL飽和氯化銨水溶液，升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物34b(210mg，產率：30.85%)。

第二步

N-(三級丁基)-8-(3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺34c

將化合物34b(210mg,550μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.25g,10.96mmol)，再滴加入三乙基矽烷(1.28g,11.01mmol)，攪拌反應16小時，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物34c(160mg,產率：79.53%)。

第三步

8-(3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-2-胺34

將化合物34c(160mg,437μmol)溶解於5mL三氟乙酸中，加熱至70℃反應16小時，減壓濃縮反應液，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液至pH大於7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以溶析液體系B純化，得到標題化合物34(10mg，產率：7.38%)。

MS m/z(ESI)：309.9[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.35(d,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.92-6.83(m,2H),3.97(s,2H)。

實施例35

2-(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)氧基)吡啶-2-基)丙基-2-醇35

1-(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)氧基)吡啶-2-基)乙基-1-酮36

採用實施例19的合成方法，將第六步原料16c替換成6-溴吡啶甲酸甲酯，得到化合物6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)氧基)吡啶甲酸甲酯35a(60mg，產率：93.49%)。

將化合物35a(60mg,163.7μmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入甲基溴化鎂(3M,0.28mL)，攪拌反應30分鐘，再補加入甲基溴化鎂(3M,0.28mL)，攪拌反應30分鐘。加入10mL飽和氯化銨水溶液，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備板以體系A純化，得到標題化合物35(16mg)和化合物36(20mg)。

化合物35

MS m/z(ESI)：367.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20-8.21(m,2H),7.72(t,1H),7.29(d,1H),7.25(s,2H),6.74(d,1H),6.53-6.54(m,1H),5.09(s,1H),2.44(s,3H),1.28(s,6H)。

化合物36

MS m/z(ESI)：351.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.29(s,1H),8.20(d,1H),7.96(t,1H),7.63(d,1H),7.26-7.28(m,3H),6.52(d,1H),2.43(s,3H),2.38(s,3H)。

實施例37

1-(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)氧基)吡啶-2-基)乙基-1-醇37

將化合物36(6mg,17.12μmol)溶解於6mL甲醇中，加入硼氫化鋰(2M,0.1mL)，攪拌反應1小時。加入15mL氯化銨水溶液，攪拌5分鐘，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備板以體系A純化，得到標題化合物37(2mg，產率：33.14%)。

MS m/z(ESI)：353.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.34(d,1H),8.12(d,1H),7.78(t,1H),7.22(d,1H),6.85(d,1H),6.48(d,1H),4.70(q,1H),2.51(d,3H),1.40(d,3H)。

實施例38

2-(6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,51三

-8-基)甲基)吡啶-2-基丙基-2-醇38

採用實施例1的合成路線，將第九步原料化合物1d替換成6-甲醯基-2-吡啶甲酸甲酯(上海畢得科技醫藥有限公司)，製得化合物6-((2-胺基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三

-8-基)甲基)吡啶甲酸甲酯38a(70mg)。

將化合物38a(70mg,192μmol)溶解於20mL四氫呋喃中，冷卻到0℃，加入甲基溴化鎂(91mg,768μmol)，緩慢升至室溫，繼續反應2小時，加入30mL飽和氯化銨水溶液，升溫到室溫，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液體系B純化，得到標題化合物38(20mg，產率：28.56%)。

MS m/z(ESI)：365.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.35(d,1H),7.96(s,1H),7.64(s,1H),7.20-7.14(m,2H),5.41(s,2H),4.20(s,2H),2.54(s,3H),1.55(s,6H)。

測試例：

生物學評價

測試例1、本發明化合物對腺苷A_2a受體(adenosine A_2a receptor，A_2aR)cAMP訊息傳遞路徑，腺苷A₁受體(adenosine A₁ receptor，A₁R)cAMP訊息傳遞路徑和腺苷A₃受體(adenosine A₃ receptor，A₃R)cAMP訊息傳遞路徑抑制活性的測定。

以下方法用來測定本發明化合物對腺苷A_2a受體cAMP訊息傳遞路徑，腺苷A₁受體cAMP訊息傳遞路徑和腺苷A₃受體cAMP訊息傳遞路徑的抑制活性。實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1.CHO-K1/A_2aR細胞(NM_000675.5)或CHO-K1/A₁R細胞(NM_000674.2)或CHO-K1/A₃R細胞(NM_000677.3)

2.胎牛血清(Gibco,10099-141)

3.博萊黴素(Thermo,R25001)或G418(ENZO,ALX-380-013-G005)或嘌呤黴素(Thermo,10687-010)

4.DMEM/F12培養基(GE,SH30023.01)

5.細胞分離緩衝液(Thermo Fisher,13151014)

6.HEPES(Gibco,42360-099)

7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals,219989725)

8.咯利普蘭(sigma,R6520-10MG)

9.腺苷脫氨酶(sigma,10102105001)

10.毛喉素(sigma，E6886)

11.2Cl-IB-MECA(Tocrics,1104/10)

12.N6-環戊基腺苷(Tocris，1702/50)

13.平衡鹽緩衝液(Thermo,14025-092)

14.cAMP動態2試劑盒(cAMP dynamic 2 kit)(Cisbio,62AM4PEB)

15.384孔板(Corning,4514)或(Nunc,267462#)

16.乙咔唑(Torcis,1691/10)

17.PHERAstar多功能微量盤分光光譜儀(Cisbio,62AM4PEB)

二、實驗步驟

2.1 腺苷A_2a受體

CHO-K1/A_2aR細胞用含有10%胎牛血清和800μg/mL博萊黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為10⁶個/mL。在384孔板中每孔加入5μL細胞懸液，2.5μL用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入2.5μL用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的乙咔唑，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256，0.00512，0.001024nM，乙咔唑終濃度是20nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物(Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μL稀釋後的cAMP-d2，再加入5μL稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能微量盤分光光譜儀讀取 HTRF吸光值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，見表1。

2.2 腺苷A₁受體

CHO-K1/A₁R用含有10%胎牛血清和1mg/mL G418的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，然後用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為5×10⁵個/mL。在384孔板中每孔加入12.5μL細胞懸液，6.25μL用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25μL用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和N6-環戊基腺苷，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的終濃度是10μM，CPA的終濃度是10nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5μL稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5μL稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能微量盤分光光譜儀讀取HTRF吸光值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，見表2。

2.3 腺苷A₃受體

CHO-K1/A₃R用含有10%胎牛血清和10μg/mL嘌呤黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重懸細胞並計數，將細胞密度調整為5×10⁵/mL。在384孔板中每孔加入12.5μL細胞懸液，6.25μL用含 有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25μL用含有20mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白，54μM咯利普蘭和2.7U/mL腺苷脫氨酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的終濃度是10μM，2Cl-IB-MECA的終濃度是5nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5μL稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5μL稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能微量盤分光光譜儀讀取HTRF吸光值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，見表3。

結論：本發明化合物對腺苷A_2a受體cAMP訊息傳遞路徑具有明顯的抑制活性。

結論：本發明化合物對腺苷A₁受體抑制活性作用較弱，說明本發明化合物對A_2a受體具有高選擇性。

結論：本發明化合物對A₃受體抑制活性作用較弱，說明本發明化合物對A_2a受體具有高選擇性。

藥物動力學評價

測試例2、本發明化合物的小鼠藥物動力學測試

1、摘要

以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予實施例1化合物、實施例18化合物和實施例19化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在小鼠體內的藥物動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例1化合物、實施例18化合物和實施例19化合物。

2.2 試驗動物

C57小鼠27隻，雌性，每組9隻，平均分成3隻，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。

2.3 藥物配製

稱取一定量藥物，加2.5%體積的DMSO、2.5%體積的tween80和95%生理食鹽水配置成0.1mg/mL無色澄清透明液體。

2.4 給藥

C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為0.2mL/10g。

3、操作

小鼠灌胃給藥實施例1化合物、實施例18化合物和實施例19化合物，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時採血0.1mL(每個時間點3隻動物)，置於肝素處理試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼30μL(100ng/mL)，乙腈200μL，震盪混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，取上清液3μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物動力學參數結果

本發明化合物的藥物動力學參數如下表4：

結論：本發明化合物的藥物代謝吸收較好，具有藥物動力學優勢。

Claims (25)

1. 一種化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

   

   其中：L選自CR⁴R⁵、O、NH或S；環A和環B相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-Y-R^a；Y選自共價鍵或亞烷基；R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代； R^c選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基和羥烷基；或者R⁴和R⁵一起形成=NH或=O；R⁶選自氫原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-NR⁷R⁸；R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還任選含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、氧代基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R⁹選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且m為1或2。
2. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代；R⁶如請求項1中所定義。
3. 根據請求項1或2中所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為化學式(II)所示的化合物：

   

   其中： R^b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基；p為0、1、2或3；環A、環B、L、Y、R^a、R²、R³和s如請求項1中所定義。
4. 根據請求項1或2所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的環A和環B相同或不同，且各自獨立地為芳基或雜芳基。
5. 根據請求項1或2所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的環A和環B相同或不同，且各自獨立地選自苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。
6. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為化學式(III)所示的化合物：

   

   其中：G選自C、CH或N； L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如請求項1中所定義。
7. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的-Y-為共價鍵或-CH₂-。
8. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為化學式(IV)所示的化合物：

   

   其中：G選自C、CH或N；L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如請求項1中所定義。
9. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的L選自CR⁴R⁵、O、NH或S；R⁴和R⁵為氫原子；或者R⁴和R⁵一起形成=NH。
10. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R²選自氫原子、鹵素或烷基。
11. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R³選自氫原子、鹵素或烷基。
12. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R^a選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和-OS(O)_mR⁶；其中所述的烷基、烷氧基、雜環基、雜環基烷基和雜環基氧基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R⁶為烷基或胺基；R^c選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R⁹為烷基。
13. 根據請求項3所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中所述的R^b選自氫原子、鹵素或烷基；p為0、1或2。
14. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物，或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：

    

    
15. 一種化學式(IA)所示的化合物：

    

    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R^w為胺基保護基；R⁷為氫原子或R^w；L選自CR⁴R⁵、O、NH或S；環A和環B相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和Y-R^a；Y選自共價鍵或亞烷基；R^a選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基、雜芳基和-OS(O)_mR⁶中的一個或多個取代基所取代； R^c選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R²選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R³選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基和羥烷基；或者R⁴和R⁵一起形成=NH或=O；R⁶選自氫原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁹選自氫原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且m為1或2。
16. 根據請求項15所述的化學式(IA)所示的化合物，其中R^w為三級丁基或三級丁氧羰基。
17. 根據請求項15所述的化學式(IA)所示的化合物，其選自以下任一化合物：

    

    
18. 一種製備根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：

    

    化學式(IA)的化合物脫去胺基保護基，得到化學式(I)的化合物，其中：R^w為胺基保護基；R⁷為氫原子或R^w；環A、環B、L、R¹~R³、n和s如請求項1中所定義。
19. 根據請求項18所述的化學式(I)所示的化合物的方法，R^w為三級丁基或三級丁氧羰基。
20. 一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據請求項1~14中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
21. 一種根據請求項1~14中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或根據請求項20所述的藥物組合物在製備用於抑制A_2a受體的藥物中的用途。
22. 一種根據請求項1~14中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或根據請求項20所述的藥物組合物在製備用於治療通過對A_2a受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
23. 根據請求項22所述的用途，其中所述的通過對A_2a受體的抑制而改善的病況或病症選自腫瘤、憂鬱症、認知功能病症、神經退化性病症、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經發炎和成癮行為。
24. 根據請求項22所述的用途，其中所述的通過對A_2a受體的抑制而改善的病況或病症為腫瘤。
25. 根據請求項24所述的用途，其中所述的腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、 前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅血球增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜癌和兒科腫瘤。