TWI796023B - 藥物組合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種藥物組合物，其含有以下成分中之至少兩者的草藥混合物：乾薑；黨參；茯苓；陳皮；及白朮。亦提供藉由投與有效量之本文所揭示之藥物組合物用於治療或降低酒精宿醉、肝臟、腎臟及胃腸道損傷的用途。

Description

藥物組合物及其用途

本發明係關於一種治療或降低酒精宿醉、肝臟、腎臟及胃腸道損傷的新型藥物組合物。

酒精誘發之宿醉為最常報告的過度飲酒之不利影響，且在血液酒精濃度(BAC)恢復至幾乎為零時出現。由於乙醇可與水混溶，故其將以富含水之組織為目標，諸如腦，在此其將引起熟悉的症狀，諸如普遍的痛苦感、頭痛、疲倦、注意力問題、口渴、頭暈、噁心、認知障礙及情緒變化。酒精宿醉會導致工作場所曠工、工作績效受損、生產力下降、學業成績不佳，且可能危及潛在危險的日常活動，諸如駕駛汽車或操作重型機械。當與各種常見疾病及其他健康風險因素相比時，酒精宿醉之此等社會經濟後果及健康風險要高得多。

對酒精誘發之損害及副作用(包括宿醉)之治癒方法的尋找與酒精本身一樣古老。有許多治癒方法及預防劑可用，但普遍缺乏關於其有效性之科學證據。

因此，需要能夠迅速減少血液酒精濃度(BAC)升高之症狀或在飲酒後迅速恢復清醒，或減少或預防飲酒症狀之方法及組合物。本發明解決此需求及其他需求。

在一個實施例中，本發明揭示一種藥物組合物，其包含(1)草藥混合物，該混合物包含至少兩種選自由以下組成之群的草藥：乾薑；黨參；茯苓；陳皮及白朮；及(2)醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例中，提供包含以下之藥物組合物：(1)包含黨參；茯苓及陳皮之草藥混合物；及(2)醫藥學上可接受之載劑。

在另一個實施例中，提供包含以下之藥物組合物：(1)包含乾薑；黨參；茯苓；陳皮及白朮之草藥混合物；及(2)醫藥學上可接受之載劑。

亦包括本文所述之藥物組合物用於製造治療或降低飲酒影響之藥物的用途。

亦包括本文所述之藥物組合物用於製備治療或降低肝細胞發炎作用及脂肪堆積的藥物中的用途。

亦包括本文所述之藥物組合物用於製備治療或降低減少小腸黏膜或腸功能損傷的藥物中的用途。

亦包括本文所述之藥物組合物用於製備治療或降低腎小球損傷或腎功能損傷的藥物中的用途。

亦提供藉由投與本文所述之藥物組合物來治療或降低有需要之個體之飲酒影響的方法。

本專利中使用之術語「發明」及「本發明」旨在廣泛地指代本專利及以下專利申請專利範圍之所有主題。含有此等術語之陳述應理解為不限制本文所述之主題或不限制以下專利申請專利範圍之含義或範疇。本專利所涵蓋之本發明之實施例由以下申請專利範圍而非此發明內容定義。此發明內容為本發明之各種態樣的高級概述，且介紹一些在以下實施方式部分中進一步描述之 概念。此發明內容無意於確定所主張之主題的關鍵或基本特徵，亦無意於單獨用於確定所主張之主題的範疇。應藉由參考整個說明書之適當部分、任何或所有圖式及每一申請專利範圍來理解主題。

當閱讀以下附圖及實施方式時，本發明將變得更加清楚。

圖1為說明本發明藥物組合物對於小鼠體重之影響的折線圖。

圖2及圖3為說明本發明藥物組合物對於小鼠肝/體重比以及腎/體重比之影響的直方圖。

圖4及圖5為說明本發明藥物組合物對於小鼠血清肝功能(AST及ALT)水平之影響的直方圖。

圖6及圖7為說明本發明藥物組合物對於小鼠血清總膽固醇(T-CHO)及三酸甘油脂(TG)水平之影響的直方圖。

圖8為說明本發明藥物組合物對於小鼠血清葡萄糖水平之影響的直方圖。

圖9及圖10為說明本發明藥物組合物對於小鼠肝臟總膽固醇(T-CHO)及三酸甘油脂(TG)水平之影響的直方圖。

圖11為說明本發明藥物組合物對於治療酒精性肝病小鼠的脂肪變性評分的直方圖。

圖12為說明本發明藥物組合物之一個實施例對現場清醒測試表現之影響的直方圖。

圖13為說明本發明藥物組合物之一個實施例對飲酒後1小時酒精誘發之症狀之影響的直方圖。

圖14為說明本發明藥物組合物之一個實施例對飲酒後2小時酒精誘發之症狀之影響的直方圖。

圖15為說明本發明藥物組合物之一個實施例對飲酒後24小時酒精誘發之症狀之影響的直方圖。

圖16A至16C為說明本發明藥物組合物之一個實施例對肝功能測試(AST、ALT及γ-GT)之影響的直方圖。

圖17A及17B為說明本發明藥物組合物之一個實施例對腎功能測試(醛固酮及肌酐)之影響的直方圖。

圖18為說明本發明藥物組合物之一個實施例對葡萄糖-6-磷酸去氫酶(G6PD)之影響的直方圖。

圖19為蘇木精及伊紅染色(H及E)影像之集合，顯示酒精誘發之對空腸絨毛之損傷(B圖)及本發明藥物組合物之一個實施例減少酒精誘發之對小腸包膜之損傷(C至E圖)。

圖20為H及E影像之集合，顯示酒精誘發之對腎小球之損傷(B圖)及本發明藥物組合物之一個實施例減少酒精誘發之對腎小球之損傷(C至E圖)。

定義

如上文及本揭示內容通篇所採用，除非另外指明，否則以下術語應理解為具有以下含義。

如本文所用，除非上下文另外明確指出，否則單數術語「一(a/an)」及「該」包括複數個指代物。

如本文所用，「有效量」包括足以治療或改善至少一種由於飲酒 或BAC升高所致之症狀的藥物組合物的劑量。

如本文所用，術語「治療」係指姑息性用途或結果，及/或減緩或抑制酒精誘發之症狀或體徵的發展。

如本文所用，術語「個體」通常係指具有或疑似具有由於飲酒或BAC升高所致之症狀的人類或動物。即將飲酒的個體，無論是否具有飲酒或BAC升高之症狀或體徵，亦包括於術語「個體」之範疇內。

本文中之所有數字可理解為由「約」修飾。如本文所用，術語「約」意謂涵蓋±10%之變化。

在一個實施例中，本發明揭示一種藥物組合物，其包含(1)草藥混合物，該混合物包含至少兩種選自由以下組成之群的草藥：乾薑；黨參；茯苓；陳皮及白朮；及(2)醫藥學上可接受之載劑。

在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑及黨參。在一例示性實施例中，草藥混合物包含黨參及茯苓。在一例示性實施例中，草藥混合物包含茯苓及陳皮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含陳皮及白朮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑及茯苓。在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑及陳皮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑及白朮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含黨參及陳皮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含黨參及白朮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含茯苓及白朮。

在另一個實施例中，本發明揭示一種藥物組合物，其包含(1)草藥混合物，該混合物包含至少三種選自由以下組成之群的草藥：乾薑；黨參；茯苓；陳皮及白朮；及(2)醫藥學上可接受之載劑。

在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑、黨參及茯苓。在一例示性實施例中，草藥混合物包含黨參、茯苓及陳皮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含茯苓、陳皮及白朮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含陳皮、白朮及乾薑。在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑、陳皮及白朮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑、黨參及陳皮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑、茯苓及白朮。在一例示性實施例，草藥混合物之黨參：陳皮：茯苓之重量比例為約25-35%：25-35%：30-50%。

在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑、黨參及白朮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含乾薑、茯苓及白朮。

在一例示性實施例中，草藥混合物包含黨參、陳皮及白朮。在一例示性實施例中，草藥混合物包含黨參、茯苓及白朮。

在另一實施例中，本發明揭示一種藥物組合物，其包含(1)草藥混合物，該混合物包含乾薑；黨參；茯苓；陳皮及白朮；及(2)醫藥學上可接受之載劑。

在一例示性實施例中，草藥提取物包含約5-15重量%之乾薑。在一例示性實施例中，草藥提取物包含約15-25重量%之黨參。在一例示性實施例中，草藥提取物包含約25-35重量%之茯苓。在一例示性實施例中，草藥提取物包含約15-25重量%之陳皮。在一例示性實施例中，草藥提取物包含約10-20重量%之白朮。一例示性實施例中，草藥提取物包含約20-25重量%之黨參；包含約30-35重量%之茯苓；包含約20-25重量%之陳皮；包含約15-18重量%之白朮及包含約6-12重量%之乾薑。

在一例示性實施例中，草藥混合物為所列草藥(亦即，乾薑；黨參；茯苓；陳皮及白朮)中之至少兩者的乾粉或凍乾粉。在一例示性實施例中，草藥混合物為所列草藥(亦即，乾薑；黨參；茯苓；陳皮及白朮)中之至少兩者的水或酒精提取物。

草藥混合物中之草藥可為原始草藥、原始草藥之乾粉、凍乾粉、研磨粉、煎劑、水或酒精粗提取物或提取顆粒。在一例示性實施例中，草藥混合物係藉由水性提取來製備，其中原始草藥(可視情況在提取前研磨以獲得最佳提取結果)在水或溶劑中加熱，隨後過濾、濃縮(其中液體提取物藉由真空或低壓濃縮凝聚)。

國家酒精濫用及酒精中毒研究所列出隨著血液酒精濃度(BAC)增加而出現的不同程度的損害：

輕度損害(BAC在0.0-0.05%之間)：輕度言語、記憶力、注意力、協調及平衡損害、放鬆及嗜睡。

中度損害(BAC水準在0.06-0.15%之間)：攻擊性風險增加，言語、記憶力、注意力、協調、平衡及駕駛技能之進一步損害。

重度損害(BAC水準在0.16-0.30%之間)：言語、記憶力、注意力、協調、平衡、判斷及決策之顯著損害，意識模糊、昏厥、噁心及嘔吐、意識喪失、情緒變化、呼吸不規則

危及生命(酒精過量，BAC為0.31-0.45%)：意識模糊、意識喪失、癲癇發作及體溫過低。

宿醉係指由於過度飲酒而出現的一組症狀。典型症狀包括疲勞、虛弱、口渴、頭痛、肌肉酸痛、噁心、胃痛、眩暈、對光線及聲音敏感、焦慮、易怒、出汗及血壓升高。

舉例而言，期望在社交飲用任何量的酒精之前、期間或之後不久投與藥物組合物，以減少BAC升高之症狀及體徵且使飲酒者能夠迅速清醒。亦期望投與藥物組合物以治療及預防胃腸道與泌尿系統損傷，如肝臟、腎臟或腸道損傷。

本發明提供藉由投與本文所述之藥物組合物來降低或治療有需要之個體之飲酒影響的方法。

飲酒影響之非限制性實例包括血液酒精濃度升高之症狀、體徵或酒精宿醉。

藥物組合物可易於用草藥混合物及醫藥學上可接受之載劑調配或製備。醫藥學上可接受之載劑可含有生理上可接受之化合物，其用於例如穩定或增加或降低本發明之藥物組合物的吸收或清除率。生理上可接受之化合物可包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑；低分子量蛋白質；清潔劑；脂質體載體；或其他穩定劑及/或緩衝劑。此類製劑可藉由各種技術來製備，包括使草藥混合物與適當 的醫藥學上可接受之載劑(例如液體載劑、固體載劑或兩者)結合。

本文提供之藥物組合物可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、懸浮劑、增稠劑、防腐劑、共溶劑及增黏劑或其他治療酒精病症之治療成分，諸如阿坎酸鈣(acamprosate)、鎮頑癲(gabapentin，商品名NEURONTIN)或妥泰(topiramate，商品名topamax)。在與藥物組合物相容且對個體無害之意義上，載劑及其他治療成分必須為可接受的。

藥物組合物以有效減少個體之BAC升高之症狀或體徵的量投與。所投與之藥物組合物的劑量將取決於飲用的酒精量及其他臨床因素，諸如個體之體重及一般狀況以及投與途徑。本文提供之藥物組合物的有用劑量係藉由比較其活體外活性及在動物模型中之活體內活性來確定。將小鼠及其他動物之有效劑量外推至人類之方法為此項技術中已知的；例如參見美國專利第4,938,949號，其以引用之方式併入本文中。

根據本文提供之方法，藥物組合物藉由多種途徑中之任一者遞送，包括但不限於注射(例如，皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、皮內、玻璃體內)；皮膚；經皮；透皮；經口(例如，錠劑、散劑、丸劑、口含錠、膠囊、液體、可食用膜條或任何適用於草藥之劑型)；植入式滲透泵；栓劑；氣溶膠噴霧劑；局部；眼部；鼻部吸入；肺部吸入或印入皮膚。在一個實施例中，本發明之藥物組合物可以水性提取物形式經口投與。

藥物組合物可在一段時間內以單劑量治療或多劑量治療投與。藥物組合物可方便地以適當的間隔投與，例如一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、一天六次、每隔一天一次、每三天一次。

本文所述之方法亦涵蓋研究方法及用途，包括治療或降低個體在飲用任何量之酒精後之飲酒影響的活體外及活體內方法。

本發明之實施例藉由以下實例說明，該等實例不應以任何方式解釋為對本發明之範疇施加限制。在以下實例中所述之研究期間，除非另有說明，否則遵循習知程序。為了說明性目的，下面描述一些程序。

實例

實例1：關於藥物組合物對小鼠之影響的案例研究

本研究的目的係研究藥物組合物S1~S11對改善酒精性肝病小鼠模型中酒精性肝損傷的保護作用，藥物組合物S1~S11成分如下表1所示(“○”代表該成分存在)。

1.小鼠酒精性肝病

將52隻八週大的C57BL/6雄性小鼠適應成對餵養(pair-fed)的流質飲食(對照組飲食不含酒精)一週，接著，將小鼠分為酒精餵養組及成對餵養組(正常對照組)；酒精餵養組的小鼠每天接受Lieber-DeCarli流質飲食(高脂肪型酒精液體飼料)，酒精濃度為1~5%(每天增加1~5%)，且小鼠在流質飲食中隨意餵養5% 酒精持續5週；成對餵養的小鼠作為正常對照組接受了5週熱量匹配的流質飲食(液態載體為再蒸餾水(ddH₂O)。

2.治療

在疾病誘導期開始時，將載體(ddH₂O)或藥物組合物以口服(PO)方式給予小鼠一天一次(QD)，並治療小鼠35天或5週。劑量體積為12.3mL/kg(體重)，而治療的第1天表示為第0天。實驗設計如下表2所示。

將S1~S11等11組藥物組合物，對酒精性肝病小鼠進行測試，以評估對酒精性肝損傷的保護作用。第一組動物接受成對餵養流質飲食，而載體(ddH₂O)作為正常對照組；第2組動物接受Lieber-DeCarli流質飲食，而載體(ddH₂O)作為疾病對照組；第3組至第13組動物分別接受Lieber-DeCarli流質飲食以及藥物組合物S1~S11。

參考圖1，在餵養酒精的小鼠中觀察到其體重顯著下降；而與載體對照組(第2組)相比，在治療組中沒有觀察到顯著的體重變化。

參考圖2及圖3，在研究結束時(第34天)，肝/體重比平均值為5.78%，而正常對照組(第1組)為3.55%(p<0.05)；以及腎/體重比平均值為1.35%，而正常對照組(第1組)為1.01%(p<0.05)。由此可知，餵養酒精的小鼠肝/體重比以及腎/體重比均顯著提升。

此外，參考圖2，以治療組S1(第3組)、S2(第4組)、S3(第5組)、S5(第7組)、S6(第8組)或S10(第12組)進行治療後，其肝/體重比相較於載體對照組(第2組)顯著降低(p<0.05)。

3.血清化學測量

小鼠於第0天及第34天採血前禁食過夜，於最後一次給藥後4小時採集血液樣品用於血清化學分析。血清化學參數包含AST(天冬胺酸胺基轉移酶，Aspartate aminotransferase)、ALT(丙胺酸胺基轉移酶，Alanine aminotransferase)、總膽固醇(T-CHO)、三酸甘油脂(TG)及血糖(GLU)，其中AST、ALT、CHO及TG係使用Hitachi 7180分析儀測量，而GLU係使用血糖儀測量。

參考圖4及圖5，於第34天之血液化學分析顯示，與正常對照組(第1組)相比，餵養酒精的小鼠血清AST及ALT水平顯著增加，其AST值為122.5±29.6U/L，而正常對照組(第1組)為80.8±3.5U/L；ALT值為49.7±6.3U/L，而正常對照組(第1組)為33.9±3.0U/L(p<0.05)。然而，當與載體對照組(第2組)相比時，在治療組中觀察到血清AST及ALT並未有顯著差異。

參考圖6，於治療開始時(第0天)，治療組S1(第3組)、S3(第5組)、S5(第7組)、S7(第9組)或S9(第11組)的血清總膽固醇(T-CHO)水平相較於載體對照 組(第2組)顯著提升(p<0.05)；而在研究結束時(第34天)，與正常對照組(第1組)相比，餵養酒精的小鼠血清T-CHO水平顯著提升(p<0.05)。然而，與載體對照組(第2組)相比，在治療組中並沒有發現血清T-CHO具有顯著提升。

參考圖7，與載體對照組(第2組)相比，治療組S2(第4組)、S3(第5組)、S5(第7組)、S6(第8組)及S9(第11組)的血清三酸甘油脂(TG)水平顯著降低(p<0.05)；而在研究結束時(第34天)，與正常對照組(第1組)相比，餵養酒精的小鼠血清TG水平顯著降低(p<0.05)；然而，與載體對照組(第2組)相比，在治療組中並沒有發現血清TG具有顯著變化。

參考圖8，在治療開始時(第0天)，治療組S1(第3組)、S2(第4組)或S5(第7組)的血清葡萄糖水平與載體對照組(第2組)相比顯著提升(p<0.05)；而在研究結束時(第34天)，與載體對照組(第2組)相比，治療組S8(第10組)中餵養酒精的小鼠血清葡萄糖水平顯著降低(p<0.05)。

4.肝總膽固醇(T-CHO)及三酸甘油脂水平測量

在第34天研究結束時，收集肝組織並用PBS萃取；藉由使用Hitachi 7180分析儀分析組織中的總膽固醇(T-CHO)及三酸甘油脂(TG)。

參考圖9及圖10，餵養酒精的小鼠肝臟總膽固醇(T-CHO)及三酸甘油脂(TG)水平增加。與載體對照組(第2組)相比，治療組S7(第9組)、S8(第10組)、S9(第11組)及S11(第13組)的肝臟T-CHO水平顯著降低(p<0.05)；而與載體對照組(第2組)相比，治療組S8(第10組)中肝臟TG水平顯著降低(p<0.05)。

5.肝酵素測量

藉由ELISA法測量肝臟中穀胱甘肽過氧化物酶(GPx)的水平，其結果如下表3所示。

6.顯微鏡評估

在解剖小鼠時，收集組織樣品並保存在10%中性緩衝福馬林(neutral buffered formalin,NBF)；肝臟、腎臟及腸道被修剪、石蠟包埋、切片並用H(蘇木精)及E(伊紅)進行染色，再由對治療性質不知情的獸醫病理學家對其進行顯微鏡(Leica DM2700M)檢驗。

6.1肝脂肪變性病灶半定量評分

顯微鏡下肝臟脂肪變性病灶的嚴重程度分級系統如下表4所示，而各組經治療後的評分如下表5及圖11所示。

參考圖11，與載體對照組(第2組)相比，經治療組S5(第7組)治療的Lieber-DeCarli流質飲食餵養的小鼠肝脂肪變性病灶評分顯著降低(p<0.05；單向方差分析)；故由其結果表明，治療組S5(第7組)可保護小鼠免受酒精誘導的肝臟脂肪變性增加，並改善酒精性肝病小鼠模型中的肝臟病理。

6.2組織病理學觀察的半定量評分

根據Toxicologic Pathology(Shackelfold et al.,2002)上發表的參考資料，其他微觀病變(肝臟、腎臟及腸道)的嚴重程度分級系統標準如下表6所示，而各組經治療後的評分如下表7所示。

由表7中可得知，在肝臟中，觀察到局部最小單核細胞浸潤(第1組中2/4雄性動物、第2組中3/4雄性動物、第4組中1/4雄性動物、第5組中3/4雄性動物、第6組中1/4雄性動物、第7組中1/4雄性動物、第8組中3/4雄性動物、第9組中1/4雄性動物、第10組中1/4雄性動物、第11組中2/4雄性動物、第12組中2/4雄性動物以及第13組中2/4雄性動物)。治療組及載體對照組(第2組)之間微觀變化的嚴重程度沒有統計學差異(p>0.05；單向方差分析)。

由表7中可得知，在腎臟中，觀察到皮質局灶性輕微慢性進展腎病變(第4組中1/4雄性動物)、皮質腎小管局部嗜酸細胞最小增生(第3組中1/4雄性 動物)、皮質腎小管局部嗜酸細胞最小增生(第5組中1/4雄性動物)、腎小管局部最小至輕微管型(第5組中1/4雄性動物及第7組中1/4雄性動物)、局灶性腎小管最小擴張(第5組中1/4雄性動物及第9組中1/4雄性動物)，以及乳頭狀小管局部最小礦化(第7組中1/4雄性動物)。治療組及載體對照組(第2組)之間微觀變化的嚴重程度沒有統計學差異(p>0.05；單向方差分析)。

由表7中可得知，在腸道中，觀察到局灶性最小至輕微變性/壞死(第5組中1/4雄性動物及第10組中1/4雄性動物)。治療組及載體對照組(第2組)之間微觀變化的嚴重程度沒有統計學差異(p>0.05；單向方差分析)。

綜上整體結果表明，藥物組合物S5可保護小鼠免受酒精誘導的肝脂肪變性增加，並改善上述小鼠模型中的肝臟病理。

7.統計分析

所有數值均以平均值±標準差(S.D.)或平均值標準誤差(SEM)表示；未配對學生t檢驗(unpaired Student’s t-test)用於在正常組(第1組)及載體組(第2組)之間進行比較，並使用單向方差分析(one-way ANOVA)以及Dunnett檢驗(Dunnett’s test)來比較載體組(第2組)及其他治療組(第3組至第13組)用於統計分析。當p值小於0.05(p<0.05)時，其差異被認為具有統計學意義。

實例2：關於藥物組合物對人體之影響的案例研究

進行一項涉及25名志願者個體之研究，以評估本發明之藥物組合物對升高之BAC的影響。入選研究的有21名男性及4名女性，年齡在31至50歲之間。表8顯示入選個體之基本人口統計詳情。

藥物組合物(以下稱為「CGW3調配物」)包含草藥混合物之提取物，該草藥混合物包含約5-15重量%之乾薑；約15-25重量%之黨參；約25-35重量%之茯苓；約15-25重量%之陳皮；及約10-20重量%之白朮。

在以下3種條件中之每一者下檢查每一個體：

1)飲酒而不服用CGW3調配物(對照設置)

2)在飲酒前30分鐘及飲酒後30分鐘攝入120ml CGW3調配物。

3)在飲酒前15天一天一次，及在飲酒前30分鐘及飲酒後30分鐘，攝入120ml CGW3調配物。

每名男性個體飲用147ml酒精，每名女性飲用73.5ml酒精。飲酒後，由神經科醫生進行以下檢查及評定：

(a)現場清醒測試，包括指鼻測試、計數測試(閉眼計數)及Romberg平衡測試。

(b)飲酒後1小時、2小時及24小時之自填式問卷。飲酒後1小時問卷針對酒精誘發之宿醉症狀，諸如頭暈、發燒、出汗、頭痛、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢及皮疹以及腹痛。飲酒後2小時問卷針對酒精誘發之宿醉症狀，包括語無倫次、意識水準改變、意識模糊、步態不穩、視力模糊及手部顫抖。24小時飲酒問卷針對以下酒精誘發之宿醉症狀：工作表現、注意力或記憶力下降、噁心、嘔吐、腹部不適、背痛、頭頸部疼痛、眼睛乾澀不適、失眠及嗜睡。

(c)血清學檢查：葡萄糖-6-磷酸去氫酶(G6PD)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、γ-麩胺酸轉胺酶(γ-GT)、肌酐及醛固酮。

如圖12及表9所示，與對照設置相比，在飲酒前服用CGW3調配物15次之個體在指鼻測試、計數測試中表現得顯著更好，且保持更好的平衡。另外，與對照設置相比，在飲酒前服用CGW3調配物一次之個體亦具有顯著更正確的計數測試且保持更好的平衡。結果表明，在飲酒前至少攝入一次CGW3調配物顯著提高非標準化現場清醒測試(指鼻測試、計數測試及平衡測試)之表現。

表10及圖13至15顯示，在飲酒前攝入CGW3調配物一次或15次減少所有酒精誘發之宿醉症狀。具體而言，與對照設置相比，在飲酒前服用CGW3調配物15次顯著減少頭暈、意識模糊且改善第二天的注意力或記憶力。與對照設置相比，在飲酒前服用CGW3調配物一次顯著減少語無倫次、意識水準改變且改善第二天的工作表現。

表11及圖16-18顯示CGW3調配物對肝功能測試、腎功能測試及G6PD之影響。與對照設置相比，在飲酒前服用CGW3調配物一次顯著降低G6PD及γ-GT之血清水平，在飲酒前服用CGW3調配物15次顯著降低ALT及AST之血清水平，且注意到血清肌酐水準有下降趨勢。

實例3：關於藥物組合物之影響的活體內研究

對CGW3調配物對小鼠腸道包膜及腎小球之影響進行評估。

研究中使用8-10週齡雄性C57BL/6小鼠，體重約20公克(購自臺灣國立動物中心且飼養於長庚大學動物中心，IACUC編號CGU108-009)。該研究包括以下5個研究組，每組10隻小鼠。

1.常規對照飲食：藉由經口管飼向小鼠飼餵Lieber-DeCarli飲食(221.78g Lieber-DeCarli標準飲食粉末攪拌於1公升蒸餾水中)4週。在常規對照飲食前一週及整個過程中，藉由經口管飼投與12.3ml/kg體重/每日的蒸餾水。

2.液體酒精飲食：根據臺灣食品藥物管理署2016年公佈的「健康食品之肝臟保健功效評估方法(Evaluation Method of Liver Health Care Efficacy of Healthy Food)」，藉由經口管飼向小鼠飼餵Lieber-DeCarli酒精飲食(132.18g Lieber-DeCarli標準飲食粉末及67ml 95%酒精於933ml蒸餾水中)4週，以誘發腸道及腎臟損傷。在液體酒精飲食前一週及整個過程中，藉由經口管飼投與12.3ml/kg體重/每日的蒸餾水。

3.液體酒精飲食+4.1ml/kg體重/天的CGW3調配物：藉由經口管飼向小鼠飼餵Lieber-DeCarli酒精飲食4週。在液體酒精飲食前一週及整個過程中，藉由經口管飼投與4.1ml/kg體重/天的CGW3調配物(相當於人類之0.33mg/kg體重/天)，一天一次，持續共5週)。

4.液體酒精飲食+12.3ml/kg體重/天的CGW3調配物：藉由經口管飼向小鼠飼餵Lieber-DeCarli酒精飲食4週。在液體酒精飲食前一週及整個過程中，藉由經口管飼投與12.3ml/kg體重/天的CGW3調配物(相當於人類之1mg/kg體重/天)，一天一次，持續共5週。

5.液體酒精飲食+36.9ml/kg體重/天的CGW3調配物：藉由經口管飼向小鼠飼餵Lieber-DeCarli酒精飲食4週。在液體酒精飲食前一週及整個過程中，藉 由經口管飼投與36.9ml/kg體重/天的CGW3調配物(相當於人類之3mg/kg體重/天)，一天一次，持續共5週。

在投與5週CGW3調配物後，評估CGW3調配物對腸道包膜及腎小球之保護作用。

病理檢查

在處死小鼠後，將空腸及腎臟組織固定於10%福馬林中，且根據蘇木精及伊紅方案進行染色。染色結果：細胞核為藍色，且細胞質及間質組織為紅色。

結果：

圖19之B圖顯示，與常規對照飲食之小鼠(圖19之A圖)相比，食用液體酒精飲食之小鼠的空腸絨毛受損。空腸絨毛損傷藉由定期飼餵CGW3調配物而逆轉或減弱(圖19之C至E圖)。

圖20之B圖顯示，與常規對照飲食之小鼠(圖20之A圖)相比，食用液體酒精飲食之小鼠的腎小球損傷。腎小球為一種腎臟組織，其過濾產生之原始尿液包裹於鮑氏囊(Bowman's capsule)中。腎小球之主要功能為過濾血漿以移除廢物且形成尿液。腎小球損傷藉由定期飼餵CGW3調配物而逆轉或減弱(圖20之C至E圖)。

實例4：關於飲用紅酒後服用藥物組合物之案例研究

尋找兩名成年人志願者飲用250mL紅酒做為控制組，並服用含有黨參、茯苓及陳皮三種成分之S5藥物組合物(黨參、茯苓及陳皮之重量比例為25-35%：30-50%：25-35%)與250mL紅酒作為實驗組1，以及服用含有黨參、茯苓及青皮三種成分之藥物組合物(黨參、茯苓及青皮之重量比例為25-35%：30-50%：25-35%)與250mL紅酒作為實驗組2進行試驗，確認於藥物組合物中添 加陳皮或青皮兩者之間對於酒精濃度降低之差異，其酒精濃度之測定係使用漢訊科技之專業電化學酒測儀(型號HOHOGA-AT576-AlcoREAL)進行測定；兩名志願者酒精濃度平均值如下表12所示。

由表12中可知，實驗組1於30分鐘後所測得之酒精濃度低於控制組與實驗組2；且實驗組1於90分鐘後其酒精濃度為0，即酒測儀無法測得。由上述結果可知，本發明之藥物組合物中含有陳皮之解酒效果，相較於含有青皮之組合物更佳，可於更短的時間內將酒精濃度降為0。

Claims (9)

1. 一種藥物組合物，該藥物組合物包含：(1)草藥混合物，其包含黨參、茯苓及陳皮；以及(2)醫藥學上可接受之載劑，其中以該草藥混合物之總重量計，黨參為25-35重量%、陳皮為25-35重量%及茯苓為30-50重量%。
2. 一種藥物組合物，該藥物組合物包含：(1)草藥混合物，其包含黨參、茯苓、陳皮、乾薑及白术；以及(2)醫藥學上可接受之載劑，其中以該草藥混合物之總重量計，黨參為15-25重量%、茯苓為25-35重量%、陳皮為15-25重量%、乾薑為5-15重量%及白朮為10-20重量%。
3. 一種如請求項1所述藥物組合物用於製備用於治療或降低個體之飲酒影響的藥物中的用途。
4. 一種如請求項2所述藥物組合物用於製備用於治療或降低個體之飲酒影響的藥物中的用途。
5. 如請求項3或請求項4所述之用途，其中該藥物組合物係在飲酒之前投與。
6. 如請求項3或請求項4所述之用途，其中該飲酒影響係選自由以下組成之群：血液酒精濃度升高之症狀與酒精宿醉。
7. 一種如請求項1所述藥物組合物用於製備治療或降低肝細胞發炎作用及脂肪堆積的藥物中的用途。
8. 一種如請求項2所述藥物組合物用於製備治療或降低減少小腸黏膜或腸功能損傷的藥物中的用途。
9. 一種如請求項1所述藥物組合物用於製備治療或降低腎小球損傷或腎功能損傷的藥物中的用途。

Images