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TWI784968B - 澱粉素類似物 - Google Patents

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TWI784968B
TWI784968B TW106130880A TW106130880A TWI784968B TW I784968 B TWI784968 B TW I784968B TW 106130880 A TW106130880 A TW 106130880A TW 106130880 A TW106130880 A TW 106130880A TW I784968 B TWI784968 B TW I784968B
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里特 亞力山卓 埃姆
賈科莫 弗薩蒂
傑斯帕 墨索夫 麥席森
利瑟 吉罕
翰維克 柯弗德 馬司
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Abstract

本發明係關於澱粉素類似物，及其在治療或預防各種疾病、病況或病症(包括肥胖症、過量食物攝取及相關代謝疾病，例如糖尿病)中之用途。該等類似物具有良好物理及化學穩定性、良好溶解性及長作用期間，且非常適合以液體調配物之形式使用。

Description

澱粉素類似物
本發明係關於為澱粉素受體激動劑之澱粉素類似物且關於其在治療及/或預防各種疾病、病況或病症(包括治療及/或預防過量食物攝取、肥胖症及過量體重、代謝疾病及本文所述之其他病況及病症)中之醫療用途。具體而言，本發明係關於具有長作用持續時間且非常適於以液體調配物形式使用之穩定澱粉素類似物。
澱粉素係肽激素家族中之一者，該家族包括澱粉素、抑鈣素、抑鈣素基因相關性肽、腎上腺髓素及中葉激素(中葉激素亦稱為AFP-6)，且該澱粉素與各種代謝疾病及病症相關。人類澱粉素作為第2型糖尿病患者之胰臟之小島中之類澱粉沈積物之主要組分經首次分離、純化及表徵。
天然人類澱粉素係具有下式之37-胺基酸肽
H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2(SEQ ID NO：1)
其中N-末端的H-表示氫原子，對應於在N-末端胺基酸殘基[即上文所示序列中之序列位置編號1的離胺酸(K)殘基]上存在游離胺基；其中C-末端的-NH2指示C-末端羧基呈醯胺形式；且其中與序列位置2及7之兩個半胱胺酸(C，Cys)殘基相關的括號()指示在兩個所述Cys殘基之間存在分子內二硫橋。
澱粉素可有益於治療代謝失調，例如糖尿病及/或肥胖症。據信澱粉素可調控胃排空，且可阻抑升糖素分泌及食物攝取，藉此調控葡萄糖釋放至循環之速率。澱粉素似乎補充胰島素之作用。與健康成人相比，第1型糖尿病患者無循環澱粉素，且第2型糖尿病患者展現降低之餐後澱粉素濃度。在人類試驗中，已顯示澱粉素類似物(稱為普蘭林肽(pramlintide)，闡述於WO 93/10146中且具有序列Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(SEQ ID NO：2)，其亦在位置2及7之Cys殘基之間具有二硫橋)可降低體重或降低增重。納入N-甲基化殘基且具有降低之原纖維化之傾向之替代性澱粉素類似物(命名為IAPP-GI)由Yan等人(PNAS,103(7),2046-2051,2006；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,10378-10383；WO2006/042745)闡述。然而，IAPP-GI似乎具有較天然澱粉素低之活性。
WO91/07978闡述低鈣性肽之類似物，包括澱粉素，其中內部二硫橋經替代性環化替代。未揭示該等替代性結構對澱粉素類似物之活性之效應。WO99/34764提供顯示2,7環-[2Asp,7Lys]-h-澱粉素具有較某些其他澱粉素類似物及人類澱粉素自身顯著更低之功效的數據。
澱粉素或普蘭林肽之其他類似物闡述於WO2013/156594、WO2012/168430、WO2012/168431及WO2012/168432以及WO2015/040182中。
據信肥胖症為第2型糖尿病發生之主要起因，其構成日益嚴重及世界性的主要健康問題。可能作為未經治療糖尿病之結果發生之疾病或病症包括心血管及外周動脈疾病、微血管及大血管併發症、中風及某些形式之癌 症(具體而言造血癌症)。
業內需要其他澱粉素類似物。例如，在pH 7或約pH 7下顯示降低之原纖維化傾向及/或高化學穩定性之澱粉素類似物可容許調配物處於生理pH或接近生理pH。具有適當長之血漿消除半衰期之澱粉素類似物亦可在投用之間具有較目前可能長的間隔(例如每週一次、或甚至更不頻繁)且因此改良患者順從性。澱粉素受體之高程度之激動劑活性亦可為合意的。
本發明係關於係人類澱粉素之類似物之化合物。
在第一態樣中，本發明提供澱粉素類似物，其係具有下式之化合物：R1-Z-R2
其中R1係氫、C1-4醯基、苯甲醯基或C1-4烷基或半衰期延長部分M，其中M視情況經由連接體部分L連接至Z；R2係OH或NHR3，其中R3係氫或C1-3-烷基；且Z係式I之胺基酸序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-X32-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (I)(SEQ ID NO：3)
其中X1選自由以下組成之群：Arg、Lys及Glu；X3選自由以下組成之群：Gly、Gln及Pro；X4選自由以下組成之群：Thr及Glu；X5選自由以下組成之群：Ala及Leu；X6選自由以下組成之群：Thr及Ser； X10選自由以下組成之群：Glu及Gln； X14選自由以下組成之群：Aad、His、Asp、Asn及Arg； X17選自由以下組成之群：Gln、His及Thr； X19-X20選自Ser-Ser、Thr-Thr、Ala-Thr、Ala-Ala、Gly-Thr、Gly-Gly及Ala-Asn或不存在； X27選自由以下組成之群：Leu及Pro； X32選自由以下組成之群：Val及Thr； X35選自由以下組成之群：Asn及Ser； X37選自由以下組成之群：Hyp及Pro；且 X2及X7係其側鏈一起形成內醯胺橋之胺基酸殘基； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中，X1選自Arg及Lys。 在一些實施例中，X3係Gly，X4係Thr，X5係Ala及/或X6係Thr，例如X3係Gly，X4係Thr，X5係Ala及X6係Thr。 在一些實施例中，X14選自His、Asp及Aad。 在一些實施例中，X17係Gln。 在一些實施例中，X19-X20選自Ser-Ser及Thr-Thr，或不存在，例如Ser-Ser。 在一些實施例中，X32係Val，X35係Asn及/或X37係Hyp。
因此，Z可為式II之胺基酸序列： X1-X2-Gly-Thr-Ala-Thr-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-Gln-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Hyp (II)(SEQ ID NO：4)
其中X1選自由以下組成之群：Arg及Lys；X10選自由以下組成之群：Glu及Gln；X14選自由以下組成之群：Aad、Asp及His；X19-X20選自Ser-Ser及Thr-Thr或不存在；X27選自由以下組成之群：Leu及Pro；且X2及X7係其側鏈一起形成內醯胺橋之胺基酸殘基。
在一些實施例中，X14係Aad，X19-X20係Ser-Ser且X27係Leu。
在整個此說明書中，澱粉素類似物之胺基酸位置係根據具有上文所顯示序列之天然人類澱粉素之相應位置來編號。式I及II(及本文之其他式)之序列含有對應於人類澱粉素之兩個殘基Asn21及Asn22之兩個胺基酸缺失。因此，為便於與澱粉素序列進行比較，將緊鄰位置X20之C-末端(下游)之Phe殘基指定為位置23，此乃因其與人類澱粉素之Phe23對準。因此，在上述式I及II中及在此說明書別處其他式中給出之任一殘基之編號反映人類澱粉素中之相應殘基(在與其最佳對準時)且不一定反映其在具體序列中之線性位置。
(將明瞭，此說明書中所呈現之相關式中之任一者均可經書寫以在適當位置包括殘基X21至X22，其中X21及X22不存在)。
已知天然澱粉素幾乎立即在水溶液中形成原纖維。因此，已多次試圖增強澱粉素類似物於液體調配物中之穩定性。可藉由納入N-甲基化殘基(如上文所提及)及/或藉由取代各個位置的某些胺基酸降低原纖維化之傾向。然而，儘管該等選項，亦期望進一步最佳化澱粉素類似物於水溶液中之穩定性。於水溶液中具有進一步增強之化學穩定性之澱粉素類似物將有利於例如於中性pH範圍(pH 7 - 7.4)下或接近該中性pH範圍潛在地甚至呈即用型調配物形式之相應醫藥產品的研發。
天然澱粉素及大多數澱粉素類似物(例如普蘭林肽)在位置2及7之半胱胺酸殘基之間含有二硫橋。完全功效及活性似乎需要此橋提供之內部環化。儘管含有內部二硫鍵之化合物通常較可能期望之較不化學穩定，且鍵之存在可例如經由二硫化物交換反應促進二聚化及寡聚化，但澱粉素或澱粉素類似物中之二硫鍵尚未報導為與水性調配物中之低化學穩定性相關之因子。 已報導幾次試圖替代澱粉素中之二硫橋。如上文所述，為試圖藉由減少化學及酶蛋白分解增強活體內穩定性及效能，WO91/07978提出用替代性環化替代低鈣性肽(包括例如降鈣素及澱粉素)之內部二硫橋。然而，未揭示該等替代性結構對澱粉素類似物之活性。WO99/34764提供顯示以下之數據：天然人類澱粉素序列中用分子內內醯胺橋替代二硫橋產生具有較野生型顯著更低之功效之澱粉素類似物(2,7 環-[2Asp,7Lys]-h-澱粉素)及許多其他澱粉素類似物，此可進一步解釋為何尚未進一步追尋替代性環化選項。 然而，現已發現基於內醯胺之環化與在位置21及22具有缺失之澱粉素類似物極為相容，此乃因二硫橋由內醯胺橋替代會導致於水溶液中之穩定性顯著增大(參見表2)，同時保留該等澱粉素類似物之其他生物性質(例如低的原纖維化傾向、高活性及良好溶解性)。儘管已知該等內醯胺橋會顯著降低肽之活性(參見WO 91/07978，第45頁第36至52行；WO 99/34764，第84頁，表A)，另外，現已發現，本發明之澱粉素類似物可保留高活性/顯示hCT-R、hAMYR1、hAMYR2及/或hAMYR3受體之活性不降低。另外或另一選擇為，其可具有優良化學穩定性及原纖維化抗性，尤其但不排他地在中性pH範圍內。 因此，本發明之澱粉素類似物包含在位置X2及X7之殘基之側鏈之間形成的內醯胺橋。為簡便起見，位置2及7將參照在內醯胺形成之前名義上存在之殘基加以論述。 位置X2及X7之殘基中之一者係具有包含羧酸基團之側鏈之殘基且另一者係具有包含胺基團之側鏈之殘基，其中在羧酸與胺基團之間形成內醯胺(環狀醯胺)。胺可為一級或二級胺，但通常係一級胺。側鏈可參與內醯胺橋之適宜胺基酸包括Asp、Glu及Aad (具有包含羧酸基團之側鏈)及Dap、Dab、Orn、Lys及hLys (具有包含胺基團之側鏈)。選自Asp、Glu及Aad之胺基酸中之任一者可原則上與選自由Dap、Dab、Orn、Lys及hLys組成之群之胺基酸中之任一者形成內醯胺橋。 因此，位置X2及X7之殘基中之一者可選自Asp、Glu及Aad，且另一者可選自Dap、Dab、Orn、Lys及hLys。 在一些實施例中，內醯胺橋之羧酸組分衍生自位置X2之胺基酸，而內醯胺橋之胺組分衍生自位置X7之胺基酸。因此，X2可選自Asp、Glu及Aad，且X7可選自Dap、Dab、Orn、Lys及hLys。 可能有益的是，位置X2之殘基之側鏈與位置X7之殘基之側鏈具有相同長度或比其短。該等殘基組合可提供包括與其他組合相比較高功效之益處。 在此上下文中，將側鏈長度計數為自側鏈之第一原子(其鍵結至肽主鏈之原子，即鍵結至大部分胺基酸之相關殘基之α碳)直至且包括參與內醯胺橋之醯胺鍵之原子(即羧酸官能基之碳原子或胺基團之氮原子)之直鏈中的原子數。 因此，將含有共用酸及胺之側鏈視為具有以下側鏈長度： Asp： 2個原子 Glu： 3個原子 Aad： 4個原子 Dap： 2個原子 Dab： 3個原子 Orn： 4個原子 Lys： 5個原子 hLys： 6個原子 在一些實施例中，位置X2之殘基之側鏈比位置X7之殘基之側鏈短。 期望地，醯胺鍵形成後由兩條側鏈提供之內醯胺橋之長度(不包括肽主鏈中之任何原子)係4、5、6、7或8個原子，例如5、6、7或8個原子、或5、6或7個原子。 因此，其中位置X2之側鏈比位置X7之側鏈短之位置X2及X7之殘基之適宜配對包括： X2係Asp且X7係Lys X2係Asp且X7係Orn X2係Asp且X7係Dab X2係Asp且X7係hLys X2係Dap且X7係Aad 具有相同側鏈長度之適宜配對之實例包括： X2係Glu且X7係Dab X2係Dab且X7係Glu 然而可考慮之其他配對包括： X2係Asp且X7係Dap X2係Aad且X7係Dap X2係Dap且X7係Asp X2係Dab且X7係Asp X2係Orn且X7係Asp 尤其感興趣之配對係： X2係Asp且X7係Lys X2係Asp且X7係Orn。 在上述式之一些實施例中： X1可為Arg； X10可為Glu。 X14可選自Asp及Aad。 X19-X20可為Ser-Ser X27可為Leu 澱粉素類似物可具有式： R1 -Z-R2 其中 R1 係氫、C1-4 醯基、苯甲醯基或C1-4 烷基或半衰期延長部分M，其中M視情況經由連接體部分L連接至Z； R2 係OH或NHR3 ，其中R3 係氫或C1-3 -烷基；且Z選自由以下組成之群之胺基酸序列：
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RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：27)
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：28)
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：29)
RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：30)
RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：31)
RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：32)
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：33)
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：34)
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：35)
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：36)
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：37)
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：38)
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp(SEQ ID NO：39)
ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：40)
RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：41)
KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)-LSSTEVGSNTHyp(SEQ ID NO：42)
RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：43)
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：44)
RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp(SEQ ID NO：45)
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：46)
KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp(SEQ ID NO：47)
R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：48)
R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：49)
R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：50)
R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：51)
R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：52)
R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：53)
RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：54)
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
位置2及7之內醯胺橋由在彼等位置之殘基後之括號()指示。
在一些實施例中，R1係M或M-L-，及/或R2係NH2。
本發明之具體化合物包括：
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me) (化合物1)
-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：55)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物2)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：56)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物3)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：57)
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)- (化合物4)
A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：58)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物5)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：59)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物6)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：60)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物7)
LSSTEVGSNTP-NH2(SEQ ID NO：61)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物8)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：62)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物9)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：63)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物10)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：64)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物11)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：65)
[19CD]-isoGlu-RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物12)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：66)
[19CD]-isoGlu-RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物13)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：67)
[19CD]-isoGlu-RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物14)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：68)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物15)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：69)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物16)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：70)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物17)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：71)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物18)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：72)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物19)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：73)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物20)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：74)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物21)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：75)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物22)
LSSTEVGSST-Hyp-NH2(SEQ ID NO：76)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物23)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：77)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物24)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：78)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物25)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：79)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物26)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：80)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物27)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：81)
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物28)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：82)
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物29)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：83)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物30)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：84)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物31)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：85)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物32)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：86)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物33)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：87)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物34)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：88)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物35)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：89)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物36)
LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：90)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物37)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：91)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物38)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：92)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)- (化合物39)
LSSTEVGSNTHyp-NH2(SEQ ID NO：93)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物40)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：94)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物41)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：95)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物42)
LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：96)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物43)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：97)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物44)
LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：98)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物45)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：99)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物46)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：100)
[19CD]-isoGlu-R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物47)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：101)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物48)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：102)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物49)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：103)
[19CD]-isoGlu-R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物50)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：104)
[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物51)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：105)
及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明進一步提供包含如上文所述之澱粉素類似物之組合物。該組合物可為醫藥組合物，且可包含醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
本發明進一步提供合成如上文所述之澱粉素類似物之方法。該方法可包含藉由固相或液相方法合成肽及視情況分離及/或純化最終產物之步驟。該方法可進一步包含在位置2及7之側鏈之間形成醯胺鍵之步驟。 本發明進一步提供本發明之澱粉素類似物，其用於醫療治療之方法中。 澱粉素類似物尤其可用於減少食物攝取、促進體重減輕及抑制或降低增重。因此，其可用於治療個體之各種病況、疾病或病症，包括(但不限於)肥胖症及各種肥胖症相關之病況、疾病或病症，例如糖尿病(例如第2型糖尿病)、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸中止及心血管疾病。個體可受伴有至少一種體重相關共病性病況(例如糖尿病(例如第2型糖尿病)、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸中止及心血管疾病)之肥胖症之影響。將瞭解，因此可將澱粉素類似物投與受特徵在於食慾控制不足或換言之過度餵養之病況(例如狂食症及普-韋二氏症候群(Prader-Willi syndrome))影響之個體。將清楚，該等類似物可用於治療所述病況之組合。 因此，本發明提供本發明之澱粉素類似物，其用於治療、抑制或降低增重、促進體重減輕及/或降低過量體重之方法中。治療可藉由(例如)控制食慾、餵養、食物攝取、卡路里攝取及/或能量支出來達成。 本發明亦提供本發明之澱粉素類似物，其用於治療肥胖症以及相關之疾病、病症及健康病況之方法中，該等病包括(但不限於)病態性肥胖症、手術前肥胖症、肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘導之睡眠呼吸中止及呼吸問題、軟骨退化、骨關節炎及肥胖症或超重之生殖健康併發症(例如不孕症)。個體可受伴有至少一種體重相關共病性病況(例如糖尿病(例如第2型糖尿病)、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸中止及心血管疾病)之肥胖症之影響。 本發明亦提供本發明之澱粉素類似物，其用於預防或治療以下疾病之方法中：阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病前期、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐量異常(IGT)、與血糖含量升高相關之疾病狀態、代謝疾病(包括代謝症候群)、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化異常血脂症、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟疾病(包括糖尿病性心肌病及心臟衰竭作為糖尿病併發症)、冠狀動脈心臟疾病、外周動脈疾病或中風及其組合。 本發明亦提供本發明之澱粉素類似物，其用於降低循環LDL含量及/或增加HDL/LDL比率之方法中。 澱粉素類似物對該等病況之效應可全部或部分地經由對體重之效應介導，或可獨立於對體重之該效應。 本發明進一步提供本發明之澱粉素類似物之用途，其用於製造用以治療、抑制或降低增重、促進體重減輕及/或降低過量體重之藥劑。 本發明亦提供本發明之澱粉素類似物之用途，其用於製造用以治療肥胖症以及相關之疾病、病症及健康病況之藥劑，包括(但不限於)病態性肥胖症、手術前肥胖症、肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘導之睡眠呼吸中止及呼吸問題、軟骨退化、骨關節炎，及肥胖症或超重之生殖健康併發症(例如不孕症)。個體可受肥胖症伴有至少一種體重相關共病性病況(例如糖尿病(例如第2型糖尿病)、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸中止及心血管疾病)影響。 本發明亦提供本發明之澱粉素類似物之用途，其用於製造用以預防或治療以下之藥劑：阿茲海默氏病、糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病前期、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐量異常(IGT)、與血糖含量升高相關之疾病狀態、代謝疾病(包括代謝症候群)、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化異常血脂症、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟疾病(包括糖尿病性心肌病及心臟衰竭作為糖尿病性併發症)、冠狀動脈心臟疾病、外周動脈疾病或中風，及其組合。 本發明亦提供本發明之澱粉素類似物之用途，其用於製造用以降低循環LDL含量及/或增加HDL/LDL比率之藥劑。 本發明進一步提供一種在個體中治療、抑制或降低增重、促進體重減輕及/或降低過量體重之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明之澱粉素類似物。 本發明亦提供一種治療個體之肥胖症以及相關疾病、病症及健康病況之方法，包括(但不限於)病態性肥胖症、手術前肥胖症、肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘導之睡眠呼吸中止及呼吸問題、軟骨退化、骨關節炎，及肥胖症或超重之生殖健康併發症(例如不孕症)，該方法包含向該個體投與治療有效量之本發明之澱粉素類似物。個體可受肥胖症伴有至少一種體重相關共病性病況(例如糖尿病(例如第2型糖尿病)、高血壓、異常血脂症、睡眠呼吸中止及心血管疾病)之影響。 本發明亦提供預防或治療個體之以下疾病之方法：阿茲海默氏病、糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病前期、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐量異常(IGT)、與血糖含量升高相關之疾病狀態、代謝疾病(包括代謝症候群)、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化異常血脂症、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟疾病(包括糖尿病性心肌病及心臟衰竭作為糖尿病性併發症)、冠狀動脈心臟疾病、外周動脈疾病或中風及其組合，其包含向該個體投與治療有效量之本發明之澱粉素類似物。 本發明進一步提供在個體中降低循環LDL含量及/或增加HDL/LDL比率之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明之澱粉素類似物。 本發明進一步提供如上文所述之澱粉素類似物，其用於美容性(即非治療性)體重減輕之方法中。將瞭解，澱粉素類似物之治療用途及包含投與澱粉素類似物之方法之提及可等同地涵蓋該等組合物之用途及投與。 自下文揭示內容將明瞭本發明之其他態樣及實施例。
優先權 本申請案主張於2016年9月9日提出申請之歐洲專利申請案第16188024.0號之優先權，該案件之揭示內容之全文以引用方式併入本文中。 除非本文中另有定義，否則本文所用科學及技術術語應具有熟習此項技術者通常瞭解之含義。通常，本文所述之結合化學、分子生物學、細胞及癌症生物學、免疫學、微生物學、藥理學、及蛋白質及核酸化學之技術之本文所用術語係業內習知且通常使用之術語。 此申請案中所提及之所有公開案、專利及經公開之專利申請案係以引用方式明確併入本文中。倘若出現衝突，則以本說明書(包括其明確定義)為準。 在整個此說明書中，詞語「包含(comprise)」或變化形式(例如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」)將理解為暗指包括所述整體或組分或整體或組分之所述群體，但不包括任何其他整體或組分或整體或組分之群組。 除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a，an)」及「該(the)」包括複數。 術語「包括」係用於意指「包括但不限於」。「包括」及「包括但不限於」可互換使用。 術語「患者」、「個體(subject及individual)」可互換使用且可指人類或非人類動物。個體通常係哺乳動物，包括人類、非人類靈長類動物(包括大猿類、舊世界猴及新世界猴)、家畜動物(例如，牛、豬)、伴侶動物(例如，犬、貓)及齧齒類動物(例如，小鼠及大鼠)。 如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」意欲指示對投與所述鹽之患者或個體無害之鹽。其可適宜地為選自(例如)酸加成鹽及鹼性鹽之鹽。酸加成鹽之實例包括氯化物鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼性鹽之實例包括其中陽離子選自以下各項之鹽：鹼金屬陽離子(例如鈉或鉀離子)、鹼土金屬陽離子(例如鈣或鎂離子)，以及經取代之銨離子，例如類型N(R1 )(R2 )(R3 )(R4 )+ 之離子，其中R1 、R2 、R3 及R4 通常將獨立地指定氫、視情況經取代之C1-6 -烷基或視情況經取代之C2-6 -烯基。相關C1-6 -烷基之實例包括甲基、乙基、1-丙基及2-丙基。可能相關之C2-6 -烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基。醫藥上可接受之鹽之其他實例闡述於以下中：「Remington’s Pharmaceutical Sciences」，第17版，Alfonso R. Gennaro (編輯), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (及其更新之版本)；「Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology」, 第3版, James Swarbrick (編輯), Informa Healthcare USA (Inc.), NY, USA, 2007；及J. Pharm. Sci . 66: 2 (1977)。 術語「溶劑合物」在本發明之上下文中係指在溶質(尤其根據本發明之肽或其醫藥上可接受之鹽)與溶劑之間形成之所定義化學計量之複合物。溶劑就此而言可為(例如)水、乙醇或另一醫藥上可接受之通常小分子有機物質，例如(但不限於)乙酸或乳酸。當所述溶劑為水時，此一溶劑合物通常稱作水合物。 如在本發明之上下文中所採用之術語「激動劑」係指通常藉由結合至所述受體類型(即作為配體)而活化該受體類型之物質。 本文所述之本發明之每一實施例均可單獨或與本發明之一或多個其他實施例組合實施。 在整個本說明書中，除非天然胺基酸以其全名(例如丙胺酸、精胺酸等)提及，否則其係藉由其習用三字母或單字母縮寫來命名(例如對於丙胺酸為Ala或A，對於精胺酸為Arg或R，等)。在某些較不常見或非天然胺基酸(即由標準哺乳動物遺傳密碼編碼之20個胺基酸除外之胺基酸)之情形下，除非其以其全名(例如肌胺酸、鳥胺酸等)提及，否則其殘基採用通常使用之三或四字符代碼，包括Orn (鳥胺酸，即2,5-二胺基戊酸)、Aib (α-胺基異丁酸)、Dab (2,4-二胺基丁酸)、Dap (2,3-二胺基丙酸)、Har (高精胺酸)、γ-Glu (γ-麩胺酸)、Gaba (γ-胺基丁酸)、β-Ala (即3-胺基丙酸)、8Ado (8-胺基-3,6-二氧雜辛酸)。 除非另外指示，否則提及所述胺基酸之L-異構形式。 其他縮寫包括以下： Gly(Me)： N-甲基甘胺酸[亦稱為肌胺酸(Sar)] Ile(Me)： N-甲基異白胺酸 Aad： 2-胺基己二酸，例如(2S)-2-胺基己二酸[亦(2S)-2-胺基己二酸]，亦稱為高麩胺酸 Hyp： 4-羥脯胺酸，例如(2S,4R)-4-羥脯胺酸[亦表示為(4R)-4-羥基-L-脯胺酸] Dap： 2,3-二胺基丙酸，例如 (2S)-2,3-二胺基丙酸 Dab： 2,4-二胺基丁酸，例如(2S)-2,4-二胺基丁酸 hLys： 2-胺基-7-胺基-庚酸，亦稱為高離胺酸，例如(2S)-2-胺基-7-胺基-庚酸 如本文在根據本發明之上述治療或其他治療性介入方法之背景下所使用之術語「治療有效量」係指足以治癒、改善、緩和或部分地阻止作為所述治療或其他治療性介入之目標之具體疾病、病症或病況之臨床表現之量，例如如藉由經確立臨床終點或其他生物標記(經確立或實驗)所量測。治療相關量可由熟習此項技術者基於所治療或預防之適應症及投與治療相關量之個體以經驗為主地來確定。例如，熟習此項技術者可量測本文所述之臨床相關之生物活性指示物中之一或多者，例如血漿脂質含量、血糖含量或胰島素釋放。熟習此項技術者可藉助活體外或活體內量測確定臨床相關量。其他實例性量測包括增重、體重減輕及血壓變化。 將足以實現該等效應中之任一者或所有之量定義為治療有效量。可調整所投與量及投與方法以達成最佳效能。對於所給目的有效之量將尤其取決於作為具體治療或其他治療性介入之目標之疾病、病症或病況之嚴重性、所述個體之體重及整體狀況、飲食、可能的同時醫藥及熟習醫學技術者熟知之其他因素。最適於向人類投與根據本發明之肽或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之適當劑量大小及給藥方案之確定可藉由本發明所獲得之結果來指導，且可在適當設計之臨床試驗中證實。有效劑量及治療方案可藉由習用手段來確定，其中在實驗室動物中以低劑量開始且隨後增加劑量，同時監測效應，且亦系統地改變劑量方案。臨床醫師在確定給定個體之最佳劑量時可考慮眾多因素。該等考慮因素為熟習此項技術者熟知。 如在本文上下文中使用之術語「治療(treatment)」及其語法變體(例如「治療(treated)」、「治療(treating)」、「治療(treat)」)係指獲得有益或期望臨床結果之方法。出於本發明之目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)症狀之減輕、疾病程度之減弱、疾病狀態之穩定(即，不惡化)、疾病進展之延遲或減緩、疾病狀態之改善或緩和及緩解(無論部分抑或全部)，無論可檢測抑或不可檢測。「治療」亦可意指相對於不接受治療之預期存活時間延長存活。因此，需要治療之個體(例如人類)可為已患所述疾病或病症之個體。術語「治療」包括相對於不存在治療抑制或降低病理狀態或症狀(例如增重或高血糖症)的嚴重程度增加，且並不一定意欲暗指完全中止相關疾病、病症或病況。 如在本文上下文中採用之術語「預防(prevention)」及其語法變體(例如，「預防(prevented)」、「預防(preventing)」、「預防(prevent)」)係指阻礙或預防病況、疾病或病症之發生或改變該病況、疾病或病症之病理學之方法。因此，「預防」可指防禦性或預防性措施。出於本發明之目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)預防或減緩疾病之症狀、進展或發展，無論可檢測抑或不可檢測。因此，需要「預防」之個體(例如人類)可為尚未患所述疾病或病症之個體。因此，術語「預防」包括相對於不存在治療抑制或減緩疾病之發作，且並不一定意欲暗指永久預防相關疾病、病症或病況。澱粉素類似物之合成 本發明進一步提供合成本發明之澱粉素類似物之方法。澱粉素類似物(其亦可稱作化合物或肽)可適宜地藉由標準合成方法來製造。因此，該等肽可藉由(例如)包含以下之方法來合成：逐步或藉由片段組裝藉由標準固相或液相方法合成肽，及視情況分離及純化最終肽產物。在此背景下，可參照WO 98/11125或尤其Fields, G.B.等人，「Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis」；Synthetic Peptides , Gregory A. Grant (編輯), Oxford University Press (第2版, 2002)及其中之合成實例。該方法通常進一步包含在例如如下文所述位置2及7之側鏈之間形成醯胺鍵的步驟。在固相合成之情形下，可在固相(例如樹脂)上原位實施環化，即之後自固相去除肽。C1-4 醯基 可在本發明化合物之背景下作為基團R1 存在之C1-4 醯基包括甲醯基(formyl) (即甲醯基(methanoyl))、乙醯基(acetyl) (即乙醯基(ethanoyl))、丙醯基、1-丁醯基及2-甲基丙醯基。C1-4 烷基 可在本發明化合物之背景下作為基團R1 存在之C1-4 烷基包括(但不限於) C1-3 烷基，例如甲基、乙基、1-丙基或2-丙基。C1-3 烷基 可在本發明化合物之背景下作為基團R3 存在之C1-3 烷基包括甲基、乙基、1-丙基及2-丙基。半衰期延長部分 M 如本文所闡述，本發明化合物中之N末端部分R1 可為半衰期延長部分(有時在該文獻中尤其稱作持續時間延長部分或白蛋白結合部分)，其視情況經由連接體部分L連接(共價附接)至肽部分Z。適宜半衰期延長部分尤其係某些類型之親脂性取代基。不希望受限於具體理論，認為該等親脂性取代基(及其他類別之半衰期延長部分)結合血流中之白蛋白，藉此防止本發明化合物腎過濾以及酶降解且因此可能延長活體內化合物之半衰期。親脂性取代基亦可調節化合物作為澱粉素(抑鈣素)受體之激動劑之功效。 親脂性取代基可經由酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺、胺或磺醯胺附接至N-末端胺基酸殘基或連接體L。因此，將瞭解，親脂性取代基較佳地包括形成酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺、胺或磺醯胺之一部分之醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子。較佳地，親脂性取代基中之醯基與胺基酸殘基或連接體一起形成醯胺或酯之一部分。 親脂性取代基可包含具有10至24個C原子、例如14至22個C原子、例如16至20個C原子之烴鏈。較佳地，其具有至少14個C原子，且較佳具有20個C原子或更少碳原子。舉例而言，烴鏈可含有14、15、16、17、18、19或20個碳原子。烴鏈可為直鏈或具支鏈，且可為飽和或不飽和的。此外，其可在烴鏈末端包括官能基，例如在合成期間可經保護或可不經保護之羧酸基團。自上文論述亦應瞭解，烴鏈較佳經如下部分取代：形成與肽部分Z之N-末端胺基酸殘基或連接體L之附接之部分，例如醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子。 最佳地，烴鏈經醯基取代，且因此，烴鏈可為烷醯基之一部分，例如十二烷醯基、2-丁基辛醯基、十四醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基、十九醯基或二十醯基。官能化烴鏈之實例係15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基及19-羧基-十九醯基。 如上文所提及，親脂性取代基M可經由連接體L連接至Z之N-末端胺基酸殘基。在實施例中，連接體部分L可自身包含一個、兩個、三個或更多個子部分L1 、L2 、L3 等。在連接體L包含僅一個該部分時，其附接至親脂性取代基及Z之N-末端胺基酸殘基。連接體可隨後獨立地藉助酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺、胺或磺醯胺鍵附接至親脂性取代基及Z之N-末端胺基酸殘基。因此，其可包括兩個獨立地選自醯基、磺醯基、N原子、O原子及S原子之部分。連接體可由直鏈或具支鏈C1-10 烴鏈或更佳地C1-5 烴鏈組成。此外，連接體可經一或多個選自以下之取代基取代：C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基及羧基C1-6 烷基。 在一些實施例中，連接體可包含一或多個(例如一個、兩個或三個)連接之胺基酸殘基，其可各自獨立地係任何天然或非天然胺基酸之殘基。舉例而言，連接體可包含一個、兩個或三個連接之胺基酸殘基，其各自可獨立地係Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、b-Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala (即3-胺基丙醯基)、4-胺基丁醯基、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基、10-胺基癸醯基或8Ado (即8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基)之殘基。 對γ-Glu、ε-Lys及β-Asp之提及指示胺基酸經由其側鏈羧基或胺官能基參與鍵之殘基。因此，γ-Glu及β-Asp經由其α胺基及側鏈羧基參與鍵，而ε-Lys經由其羧基及側鏈胺基參與。在本發明之上下文中，γ-Glu及isoGlu可互換使用。 在某些實施例中，連接體包含一個、兩個或三個獨立地選擇之Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala、4-胺基丁醯基、8-胺基辛醯基或8Ado之殘基或由其組成。 由isoGlu及isoGlu-isoGlu組成之連接體可尤佳。 包含親脂性部分M及連接體L之親脂性取代基之實例係在下式中顯示：
Figure 02_image001
。 此處，Arg殘基之主鏈氮(存在於澱粉素類似物之肽序列Z之位置X1)經由醯胺鏈接附接至Glu部分之側鏈羧基。19-羧基-十九醯基經由醯胺鏈接共價附接至Glu連接體之α胺基。因此，Glu連接體呈iso-Glu (或γ-Glu)構形。親脂性部分及附接至Arg殘基之連接體之此組合可由速記表示法[19CD]-isoGlu-R提及，例如在示於具體化合物之式中時。 熟練人員應充分明瞭用於製備本發明上下文中所利用之化合物之適宜技術。對於適宜化學法之實例，參見(例如) WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等人(J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32)及Knudsen等人 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669)。 親脂性取代基中之烴鏈可進一步經取代。例如，其可進一步經至多三個選自NH2 、OH及COOH之取代基取代。若烴鏈進一步經取代，則其較佳地進一步經僅一個取代基取代。或者或另外，烴鏈可包括環烷烴或雜環烷烴部分，例如如下文所顯示：
Figure 02_image003
。 在一些實施例中，環烷烴或雜環烷烴部分係6員環，例如六氫吡啶環。 在本發明之替代實施例中，本發明化合物中Z之N-末端胺基酸可視情況經由連接體部分L連接(共價附接)至生物素基取代基。不希望受限於具體理論，同樣相信該生物素基取代基結合至血流中之白蛋白，藉此防止本發明化合物酶降解且因此可能延長活體內化合物之半衰期。連接體(當存在時)可在肽部分Z與生物素基取代基之間提供間隔。 生物素基取代基可經由馬來醯亞胺酯鍵、磺醯基酯鍵、硫酯鍵、醯胺鍵、胺鍵或磺醯胺鍵附接至N-末端胺基酸殘基或連接體。因此，將瞭解，生物素基取代基較佳包含形成所述酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺、胺或磺醯胺鍵之一部分之馬來醯亞胺基、醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子。 生物素基取代基之實例可包括
Figure 02_image005
生物素稱為維生素H或輔酶R，且係水溶性複合維生素B (維生素B7)。已顯示可增加某些藥物之經口攝取。化合物之效能 本發明化合物係澱粉素受體激動劑，即其能夠結合至視為人類澱粉素之生理受體之一或多種受體或受體複合物並藉由該等誘導信號傳導。該等包括人類降鈣素受體hCT-R、以及包含人類降鈣素受體hCT-R及命名為hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3之人類受體活性修飾蛋白中之至少一者的複合物。hCT-R與hRAMP1、hRAMP2與hRAMP3之間之複合物分別命名為hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3 (即人類澱粉素受體1、2及3)。 不期望受限於理論，若化合物在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之一或多者具有激動劑活性、例如針對hAMYR1及/或hAMYR3、例如於hAMYR3，則可將該化合物視為澱粉素受體激動劑。 通常，在不存在hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3下表現時，澱粉素受體激動劑亦將在hCT-R具有激動劑活性。通常，在比較分析中，激動劑在hCT-R所具有之活性(在不存在hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3下表現時)將比其在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之任一者之活性(即其在所有該等受體之活性)高小於10倍。在hCT-R之激動劑活性可比在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3之激動劑活性高小於5倍，實質上等於(例如+/- 10%)在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3之激動劑活性，或小於在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3之激動劑活性。就此而言，僅比較hCT-R與hAMYR3之間之活性即可能足矣。 通常將由於結合至相關受體或受體複合物而誘導cAMP形成(即誘導腺苷酸環化酶活性)之能力視為指示激動劑活性。其他細胞內信號傳導路徑或事件亦可用作澱粉素受體激動劑活性之讀數。該等細胞內信號傳導路徑或事件可包括鈣釋放、β-抑制蛋白招募、受體內化、激酶活化或失活、脂酶活化、磷酸肌醇釋放、二醯基甘油釋放或核轉錄因子易位。 適宜可比較分析模式將利用表現hCT-R且不同之處僅在於hRAMP1、2及3之其表現的細胞。舉例而言，不表現hCT-R、hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3中之任一者之「基底」細胞系可經改造以生成如下細胞：表現(i) hCT-R，及(ii) hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之一者(即hCT-R加上hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3中之一者)，例如hAMYR3。基底細胞通常將為哺乳動物細胞且可為靈長類動物細胞。其可為非人類靈長類動物細胞。較佳地，基底細胞不表現CT-R、RAMP1、RAMP2或RAMP3中之任一者(人類，或若基底細胞係非人類，則對於基底細胞係天然的)。基底細胞可為纖維母細胞。適宜非人類纖維母細胞基底細胞包括來自非洲綠猴(African green monkey)之COS7細胞，其並不表現天然CT-R或RAMP。 比較活性可藉由任一適宜方式來量測，例如經由如下文所述之EC50 值之測定。將明瞭，相同生物讀數必須針對兩種受體類型。 本發明化合物可展現多種與人類澱粉素及其現存類似物(例如普蘭林肽、IAPP-GI及WO2012/168430、WO2012/168431及WO2012/168432中所述之類似物)相關的有利的性質。與人類澱粉素或彼等類似物中之任一者相比，本發明化合物可(例如)在受體hCT-R、hAMYR1、hAMYR2或hAMYR3中之一或多者展現改良之效能(例如，呈改良之活體外活性或功效形式)。另外或或者，本發明化合物可展現於水性介質中、尤其在4至7.5範圍內之pH值下或在該範圍內之pH值範圍下改良之溶解性。此外，本發明化合物可另外或或者在醫藥相關水性介質中、尤其在4至7範圍內之pH值下或在該範圍內之pH值範圍下展現降低之經歷原纖維化傾向。此外，本發明化合物可另外或或者在水性介質中、尤其在4至9範圍內之pH值下或在該範圍內之pH值範圍下展現改良之化學穩定性(即降低之經歷化學降解傾向)。 因此，本發明化合物可充分適於在酸性介質(例如pH 4)中及在中性或近中性介質(例如pH 7或7.4)中之調配物。與普蘭林肽相比，例如，其通常在醫藥相關水性介質中在中性pH下展現差化學穩定性及快速原纖維化，因此，本發明化合物可充分適於與(例如)需要中性或近中性調配物pH之胰島素、各種胰島素類似物及/或其他治療性(例如抗糖尿病性或抗肥胖症)藥劑共調配。 一般而言，較佳使用如上文所論述量測由化合物與相關受體之結合引起之細胞內信號傳導之生物分析。本發明化合物(其性質與受體之激動劑一樣)對抑鈣素/澱粉素受體之活化誘導cAMP形成及其他細胞內信號傳導路徑及事件之活化。因此，在表現受體之適宜細胞中cAMP或任何其他適宜參數之產生可用於監測針對受體之激動劑活性。 熟習此項技術者將瞭解，適宜分析模式及實例提供於下文中。舉例而言，分析可利用人類降鈣素受體(hCT-R，例如hCT-R之同種型2)或hAMYR3受體(參見下文實例)。倘若提及前體蛋白之序列，則應瞭解該等分析可利用不具有信號序列之成熟蛋白。 可使用EC50 值作為對給定受體之激動劑效能之數值量度。EC50 值係化合物在具體分析中達成化合物最大活性之一半所需濃度之量度。因此，例如，在具體分析中具有低於天然人類澱粉素之EC50 [hCT-R]或低於普蘭林肽之EC50 [hCT-R]之EC50 [hCT-R]之化合物可視為對該受體之功效或活性分別高於澱粉素或高於普蘭林肽。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hCT-R之EC50 低於1.5 nM (例如0.001 nM至1.5 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hCT-R之EC50 低於0.9 nM (例如0.001 nM至0.9 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hCT-R之EC50 低於0.5 nM (例如0.001 nM至0.5 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hCT-R之EC50 低於0.3 nM (例如0.001 nM至0.3 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hCT-R之EC50 低於0.2 nM (例如0.001 nM至0.2 nM)。 在hCT-R之EC50 可指示化合物對食物攝取、增重及/或體重減輕之效應。在hCT-R具有較低EC50 值之化合物可具有對該等參數較大之效應。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hAMYR3之EC50 低於1.0 nM (例如0.001 nM至1.0 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hAMYR3之EC50 低於0.5 nM (例如0.001 nM至0.5 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hAMYR3之EC50 低於0.4 nM (例如0.001 nM至0.4 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hAMYR3之EC50 低於0.3 nM (例如0.001 nM至0.3 nM)。 在本發明化合物之一些實施例中，對於hAMYR3之EC50 低於0.2 nM (例如0.001 nM至0.2 nM)。 在hCT-R之EC50 (在不存在hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3表現時)可小於在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之任一者或全部、例如在hAMYR3之EC50 。 舉例而言，在hCT-R之EC50 (在不存在hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3表現時)可比在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之任一者或全部、例如在hAMYR3之EC50 低小於10倍。 在hCT-R之EC50 (在不存在hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3表現時)可比在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之任一者或全部、例如在hAMYR3之EC50 低小於5倍。 在hCT-R之EC50 (在不存在hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3表現時)可實質上等於(例如+/- 50%)在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之任一者或全部、例如在hAMYR3之EC50 。 在hCT-R之EC50 (在不存在hRAMP1、hRAMP2及hRAMP3表現時)可高於在hAMYR1、hAMYR2及hAMYR3中之任一者或全部、例如在hAMYR3之EC50 。 該等分析可在下文實例2中所述之條件下實施。 另外或或者，本發明化合物可顯示優良原纖維化抗性。例如，其在pH 4.0及/或pH 7.0下例如在40℃下例如在闡述於實例4中之條件下在96小時之後可不顯示可檢測到之原纖維化。 另外或或者，本發明化合物可顯示優良化學穩定性，即在溶液中之降解抗性。舉例而言，其可在pH 4、pH 6及/或pH 7下在例如闡述於實例5中所闡述之條件下在40℃下培育72小時或14天後保留至少70%純度、至少75%純度、至少80%純度、至少85%純度、至少90%純度或至少95%純度。治療用途 本發明化合物尤其可用於減少食物攝取、促進體重減輕及抑制或降低增重。因此，其可為尤其由過量體重造成、特徵在於過量體重或與過量體重相關之肥胖症及代謝疾病提供有吸引力之治療選項。 因此，該等化合物可用於治療、抑制或降低增重、促進體重減輕、減少食物攝取及/或降低過量體重之方法中。治療可藉由(例如)控制食慾、餵養、食物攝取、卡路里攝取及/或能量支出來達成。 該等化合物可用於治療肥胖症以及相關之疾病、病症及健康病況之方法中，該等病包括(但不限於)病態性肥胖症、手術前肥胖症、肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘導之睡眠呼吸中止及呼吸問題、軟骨退化、骨關節炎及肥胖症或超重之生殖健康併發症(例如不孕症)。 該等化合物亦可用於預防或治療以下疾病之方法中：阿茲海默氏病、糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病前期、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐量異常(IGT)、與血糖含量升高相關之疾病狀態、代謝疾病(包括代謝症候群)、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化異常血脂症、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟疾病(包括糖尿病性心肌病及心臟衰竭作為糖尿病性併發症)、冠狀動脈心臟疾病、外周動脈疾病或中風。 該等化合物亦可用於降低循環LDL含量及/或增加HDL/LDL比率。 上述化合物之效應可全部或部分地經由對體重之效應介導或可獨立於對體重之該效應。 代謝症候群係藉由身體中之一群代謝風險因子來表徵。其包括腹部肥胖症(腹部內臟周圍之過量脂肪組織)、致動脈粥樣硬化異常血脂症(血液脂肪病症，包括高甘油三酯、低HDL膽固醇及/或高LDL膽固醇，其促進動脈壁中血小板之聚集)、升高之血壓(高血壓)、胰島素抗性及葡萄糖不耐性、促血栓狀態(例如血液中之高纖維蛋白原或血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1)及促炎狀態(例如，血液中升高之C-反應性蛋白質)。 患有代謝症候群之個體之冠狀動脈心臟疾病及與動脈硬化之其他表現(例如中風及周圍血管疾病)相關之其他疾病之風險有所增加。此症候群之主要潛在風險因子似乎為腹部肥胖症。醫藥組合物 本發明亦擴展至包含澱粉素類似物之組合物，例如醫藥組合物。就本發明之所有態樣而言，應瞭解，對澱粉素類似物之提及涵蓋對醫藥上可接受之鹽及溶劑合物之提及。 可將本發明之澱粉素類似物調配為醫藥組合物，該等組合物適於在儲存下或未經儲存投與，且其通常包含治療有效量之至少一種本發明肽以及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。 術語「醫藥上可接受之載劑」包括標準醫藥載劑中之任一者。用於治療用途之醫藥上可接受之載劑為醫藥界熟知且闡述於(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第17版, Alfonso R. Gennaro (編輯), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985中。例如，可使用輕微酸性或生理pH下之無菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。適宜pH緩衝劑可為(例如)磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷(TRIS)、N-參(羥基甲基)甲基-3-胺基丙烷磺酸(TAPS)、碳酸氫銨、二乙醇胺、組胺酸、精胺酸、離胺酸或乙酸鹽(例如如乙酸鈉)或其混合物。該術語進一步涵蓋美國藥典(US Pharmacopeia)中所列示用於動物(包括人類)之任何載劑。 本發明之醫藥組合物可呈單位劑型。在此形式中，該組合物可分為含有適當量活性組分之單位劑量。單位劑型可呈現為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如經包裝之錠劑、膠囊或於小瓶或安瓿中之粉末。該單位劑型亦可為例如膠囊、扁囊劑(cachet)或錠劑本身，或其可為適當數量之任何該等包裝形式。單位劑型亦可以單劑量可注射形式，例如以含有液相(通常水性)組合物之筆式裝置之形式提供。組合物可經調配用於任何適宜之投與途徑及手段。醫藥上可接受之載劑或稀釋劑包括用於適合例如經口、玻璃體內、直腸、陰道、經鼻、局部、腸內或非經腸(包括皮下(sc)、肌內(im)、靜脈內(iv)、皮內及經皮)投與或藉由吸入投與之調配物中者。該等調配物可便利地以單位劑型呈現且可藉由製藥調配界內熟知之任何方法製備。 皮下或經皮投與模式在一些情形下可適於本發明之肽。 其他實施例係關於用於遞送本發明醫藥調配物之裝置、劑型及包裝。因此，可根據本發明經由各種遞送方法將於本文所述之穩定或保存調配物或溶液中之至少一種肽投與患者，該等方法包括藉由sc或im注射或藉由經皮、經肺或經黏膜投與或藉由植入物或藉由使用滲透幫浦、筒、微幫浦或熟習此項技術者認知之其他方式。 其他實施例係關於經口調配物及經口投與。用於經口投與之調配物可依賴於佐劑(例如間苯二酚及/或非離子表面活性劑(例如聚氧乙烯油醚及正十六烷基聚乙烯醚))之共投與以人工增加腸壁之滲透性，及/或酶抑制劑(例如胰臟胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸鹽(DFF)或特斯樂(trasylol))之共投與以抑制酶降解。可將用於經口投與之固體類型劑型之活性組分化合物與至少一種添加劑混合，例如蔗糖、乳糖、纖維素、甘露醇、海藻糖、棉籽糖、麥芽糖醇、聚葡萄糖、澱粉、瓊脂、海藻酸鹽、幾丁質、幾丁聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠(gum arabic)、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。該等劑型亦可含有其他類型之添加劑，例如無活性稀釋劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、對羥苯甲酸酯、防腐劑(例如山梨酸、抗壞血酸或α-生育酚)、抗氧化劑(例如半胱胺酸)、崩解劑、黏合劑、增稠劑、緩衝劑、pH調節劑、甜味劑、矯味劑或芳香劑。劑量 如本發明上下文中所採用之澱粉素類似物之典型劑量可在約0.0001 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天之範圍內，例如約0.0005 mg/kg體重/天至至約50 mg/kg體重/天，例如約0.001 mg/kg體重/天至至約10 mg/kg體重/天，例如約0.01 mg/kg體重/天至至約1 mg/kg體重/天，其係以一或多個劑量(例如1至3個劑量)投與。所採用之確切劑量將尤其取決於：欲治療疾病或病症之性質及嚴重性、欲治療個體之性別、年齡、體重及整體狀況、正經歷或欲經歷治療之可能其他併發疾病或病症，以及熟習此項技術之開業醫師將熟知之其他因素。 本發明之澱粉素類似物可連續投與(例如藉由靜脈內投與或另一連續藥物投與方法)，或可以一定間隔、通常以規律時間間隔投與個體，此端視期望劑量及由熟習此項技術之執業醫師針對具體個體所選擇之醫藥組合物而定。規律投與給藥間隔包括(例如)每日一次、每日兩次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次或每六天一次、每週一次或兩次、每月一次或兩次及諸如此類。該等規律肽投與方案在某些情形下(例如在長期投與階段間)可有利地中斷一定時間段以使得經醫藥治療之個體降低該醫藥之含量或停止服用該醫藥，此通常稱作休「藥物假期」。藥物假期可用於(例如)尤其在長期治療治療期間維持或再獲得對藥物之敏感性，或用於降低利用該藥物之個體之長期治療之不期望副效應。藥物假期之定時取決於規律給藥方案之定時及休藥物假期之目的(例如，用於再獲得藥物敏感性及/或用於降低連續長期投與之不期望副效應)。在一些實施例中，藥物假期可為藥物劑量之降低(例如至低於治療有效量並保持某一時間間隔)。在其他實施例中，將藥物之投與停止某一時間間隔，之後使用相同或不同的給藥方案(例如在較低或較高劑量及/或投與頻次下)再次開始投與。因此，本發明之藥物假期可選自寬範圍之時間段及劑量方案。實例性藥物假期係兩天或更多天、一或多個週或一或多個月、至多約24個月之藥物假期。因此，例如，本發明肽之規律每日給藥方案可中斷(例如)一週或兩週或四週之藥物假期，此時間後恢復前述規律劑量方案(例如每日或每週給藥方案)。預期各種其他藥物假期方案均可用於投與本發明肽。 因此，可經由包含由各別藥物假期階段分開之兩個或更多個投與階段之投與方案遞送該肽。 在每一投與階段期間，根據預定投與型式以治療有效量將肽投與接受者個體。投與型式可包含經投與階段之持續時間將藥物連續投與接受者個體。或者，投與型式可包含將複數個劑量之肽投與接受者個體，其中該等劑量係由給藥間隔分開。 給藥型式可包含至少2個劑量/投與階段、至少5個劑量/投與階段、至少10個劑量/投與階段、至少20個劑量/投與階段、至少30個劑量/投與階段或更多。 該等給藥間隔可為規律給藥間隔，其可如上文所闡述，包括每日一次、每日兩次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次或每六天一次、每週一次或每週兩次、每月一次或每月兩次、或規律且甚至較不頻率給藥間隔，此端視肽之具體劑量調配物、生物利用度及藥物動力學概況而定。 投與階段可具有至少兩天、至少一週、至少2週、至少4週、至少一個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月或更長之持續時間。 倘若投與型式包含複數個劑量，則可能的下一藥物假期階段之持續時間長於投與型式中所使用之給藥間隔。倘若給藥間隔不規律，則藥物假期階段之持續時間可大於投與階段之過程內劑量之間之平均間隔。或者，藥物假期之持續時間可長於投與階段期間連續劑量之間之最長間隔。 可能藥物假期階段之持續時間可為相關給藥間隔之至少兩倍(或其平均值)、相關給藥間隔之至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍或至少20倍或其平均值。 在該等限制內，藥物假期階段可具有至少2天、至少一週、至少2週、至少4週、至少一個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月或更長之持續時間，此端視前一投與階段期間之投與型式。 需要使用藥物假期之投與方案包含至少2個投與階段。連續投與階段係由各別藥物假期階段分開。因此，投與方案可包含至少3、至少4、至少5、至少10、至少15、至少20、至少25或至少30個或更多投與階段，其各自有各別藥物假期階段分開。 連續投與階段可利用相同投與型式，但此可能並非總是合意或必需的。然而，若其他藥物或活性劑與本發明肽組合投與，則通常藥物或活性劑之相同組合係在連續投與階段中給予。在某些實施例中，接受者個體係人類。組合療法 本發明之澱粉素類似物可作為組合療法之一部分與用於治療所述疾病或病症之另一活性劑一起投與，例如抗糖尿病劑、抗肥胖症劑、用於治療代謝症候群之藥劑、抗異常血脂症劑、抗高血壓劑、質子幫浦抑制劑或抗發炎藥劑。在該等情形下，兩種活性劑可一起或單獨給予，例如作為同一醫藥組合物或調配物中之組分或作為單獨調配物。 因此，本發明之肽若與已知類型之抗糖尿病劑組合投與可具有一些益處，該抗糖尿病劑包括但不限於二甲雙胍(metformin)、磺醯脲、格列奈、DPP-IV抑制劑、格列酮(glitazone)、GLP-1受體激動劑(包括GLP-1或GLP-1類似物、艾塞那肽-4 (exendin-4)或艾塞那肽-4類似物、任何其他GLP-1受體激動劑，包括利拉魯肽(liraglutide) (Saxenda™、Victoza™)、度拉糖肽(Dulaglutide)或阿必魯肽(Albiglutide)或升糖素-GLP-1雙重激動劑、例如如以下中所述：WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195、WO2015/055801、WO2015/055802)、SGLT2抑制劑(即鈉-葡萄糖運輸抑制劑，例如格列淨(gliflozin)，例如恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)或伊格列淨(ipragliflozin))、GPR40激動劑(FFAR1/FFA1激動劑，例如法格列凡(fasiglifam))、或胰島素或胰島素類似物。適當胰島素類似物之實例包括(但不限於) Lantus™、Novorapid™、Humalog™、Novomix™、Actraphane™ HM、Levemir™ Degludec™及Apidra™。就此而言，其他相關抗糖尿病劑包括GLP-1受體激動劑，例如艾塞那肽(Byetta™及Bydureon™艾塞那肽-4)及Byetta LAR™、利西拉肽(lixisenatide) (LyxumiaTM )及利拉魯肽(Victoza™)。 此外，本發明之肽可與已知類型之抗肥胖症劑組合使用，該抗肥胖症劑包括但不限於肽YY或其類似物、神經肽Y (NPY)或其類似物、大麻素受體1拮抗劑、脂酶抑制劑、人類前胰島肽(HIP)、黑皮質素受體4激動劑、GLP-1受體激動劑(包括GLP-1或GLP-1類似物、艾塞那肽-4或艾塞那肽-4類似物、任何其他GLP-1受體激動劑，包括利拉魯肽(Saxenda™、Victoza™)、度拉糖肽或阿必魯肽或升糖素-GLP-1雙重激動劑，例如如以下中所述：WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195、WO2015/055801、WO2015/055802)、OrlistatTM 、SibutramineTM 、芬他命(phentermine)、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、CCK、澱粉素、普蘭林肽及瘦素、以及其類似物。 本發明之肽可進一步與已知類型之抗高血壓劑組合使用，該等抗高血壓劑包括(但不限於)血管收縮肽轉化酶抑制劑、血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑。 本發明肽可再進一步與已知類型之抗異常血脂症劑組合使用，該抗異常血脂症劑包括但不限於史他汀(statin)、纖維酸(fibrate)、菸鹼酸、PSCK9 (9型前蛋白轉化酶枯草菌蛋白酶/可欣蛋白酶，Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)抑制劑或膽固醇吸收抑制劑。 本發明之肽亦可與已知類型之質子幫浦抑制劑(即具有作為H+ /K+ -ATPase之抑制劑之藥理學活性之醫藥劑)組合使用，該質子幫浦抑制劑包括但不限於苯并咪唑衍生物類型或咪唑并吡啶衍生物類型之藥劑，例如Omeprazole™、Lansoprazole™、Dexlansoprazole™、Esomeprazole™、Pantoprazole™、Rabeprazole™、Zolpidem™、Alpidem™、Saripidem™或Necopidem™。 另外，就抗發炎治療而言，本發明之肽若與已知類型之抗發炎藥劑組合投與可能有益，包括(但不限於)： 類固醇及皮質類固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、普賴松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及氫化可體松(hydrocortisone)； 非類固醇抗發炎藥劑(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofe)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚布洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen))；乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧品酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))；芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(甲氯芬那酸)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))；聯苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳(diflunisal)及氟苯沙酸(flufenisal))；昔康類(oxicams) (例如伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxicam))；柳酸鹽(例如乙醯基柳酸及磺胺塞拉金(sulfasalazine))；及吡唑啉酮(例如阿紮丙宗(apazone)、苄派立隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非保松(mofebutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)及苯丁吡唑酮(phenylbutazone))； COX II抑制劑，例如羅非昔布(rofecoxib)及塞來昔布(celecoxib)；干擾素β之製劑(例如干擾素β-1a或干擾素β-1b)； 及某些其他化合物，例如5-胺基柳酸及其前藥及醫藥上可接受之鹽。 二甲雙胍亦已展現具有抗發炎性質(例如，參見Haffner等人，Diabetes 54: 1566-1572 (2005))且因此亦可與本發明化合物(肽)組合使用。裝置及套組 在一些實施例中，本發明係關於包含本發明之澱粉素類似物或醫藥組合物之裝置，其用於將該類似物遞送至個體。經由該等裝置，可經由各種遞送方法將澱粉素類似物投與患者，包括：靜脈內、皮下、肌內或腹膜內注射；經口投與；經皮投與；經肺或經黏膜投與；藉由植入物、滲透幫浦、筒或微幫浦投與；或藉由熟習此項技術者公認之其他方式。 在一些實施例中，本發明係關於包含本發明之澱粉素類似物或本發明醫藥組合物之套組。在某些實施例中，該套組進一步包含包裝及/或使用說明書。 該裝置或套組可用於如上文所述之組合療法。因此，該裝置或套組可進一步包含另一活性劑，例如如上文所述之抗糖尿病劑、抗肥胖症劑、用於治療代謝症候群之藥劑、抗異常血脂症劑、抗高血壓劑、質子幫浦抑制劑或抗發炎藥劑或包含此一活性劑之醫藥組合物。 實例 以下實例展現本發明之某些特定實施例。除非另有詳細闡述，否則使用標準技術實施以下實例，該等技術為熟習此項技術者所熟知且係常規技術。應瞭解，該等實例僅出於闡釋目的且並非意欲完全限制本發明之條件或範圍。因此，其不應視為以任一方式限制本發明之範圍。 實例中所用縮寫包括： Acm： 乙醯胺基甲基 Alloc： 烯丙基氧基羰基 Boc 第三丁氧基羰基 BSA： 牛血清白蛋白 cAMP： 環狀單磷酸腺苷 COMUTM ： 六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓 DCM： 二氯甲烷 DIPEA： 二異丙基乙胺 DMEM： 杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium) DMF： N,N-二甲基甲醯胺 DODT： 3,6-二氧雜-1,8-辛烷二硫醇 ESI-MS： 電噴灑電離質譜 EtOH： 乙醇 Et2 O： 二乙醚 FCS： 胎牛血清 Fmoc： 9-茀基甲氧基羰基 HATU： 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 HEPES： N-2-羥基乙基六氫吡嗪-N'-2-乙磺酸 HPLC： 高效液相層析 IBMX： 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤
MeCN：乙腈
MS：質譜法
NEP：N-乙基吡咯啶酮
NMP N-甲基吡咯啶酮
OAll：烯丙基酯
PBS：磷酸鹽緩衝鹽水
p-ERK：磷酸化細胞外調控之激酶
RP-HPLC：反相高效液相層析
TFA：三氟乙酸
TIS：三異丙基矽烷
Trt：三苯甲基(即三苯基甲基)
v/v：體積/體積
w/v：重量/體積
以下實例經提供以闡釋本發明之某些實施例且並非意欲限制本發明之範圍。
生理參數之量測
除非另外規定，否則藉由Biosen(EKF Diagnostic,Germany)基於酶之電極方法在尾靜脈血液試樣上測定全血葡萄糖含量。使用Cobas c111分析儀(Roche Diagnostics,Mannheim,Germany)分析血液試樣之糖化血紅素(HbA1c)。
實例1：化合物之合成
合成以下化合物：
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物1)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：55)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物2)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：56)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物3)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：57)
[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A- (化合物4)
11e(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：58)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物5)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：59)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物6)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：60)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物7)
LSSTEVGSNTP-NH2(SEQ ID NO：61)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物8)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：62)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物9)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：63)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物10)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：64)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物11)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：65)
[19CD]-isoGlu-RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物12)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：66)
[19CD]-isoGlu-RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物13)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：67)
[19CD]-isoGlu-RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物14)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：68)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物15)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：69)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物16)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：70)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物17)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：71)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物18)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：72)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物19)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：73)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物20)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：74)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物21)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：75)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物22)
LSSTEVGSST-Hyp-NH2(SEQ ID NO：76)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物23)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：77)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物24)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：78)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物25)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：79)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物26)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：80)
[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物27)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：81)
[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物28)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：82)
[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物29)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：83)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物30)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：84)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物31)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：85)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物32)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：86)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物33)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：87)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物34)
PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：88)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物35)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：89)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物36)
LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：90)
[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物37)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：91)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物38)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：92)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)- (化合物39)
LSSTEVGSNTHyp-NH2(SEQ ID NO：93)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物40)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：94)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物41)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：95)
[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物42)
LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：96)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物43)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：97)
[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物44)
LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：98)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物45)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：99)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物46)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：100)
[19CD]-isoGlu-R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物47)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：101)
[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物48)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：102)
[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物49)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：103)
[19CD]-isoGlu-R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物50)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：104)
[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物51)
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：105)
出於比較目的，合成三種具有二硫橋(代替內醯胺橋)之化合物及兩種非環化化合物：
[19CD]-isoGlu-RDGTAT-Orn-ATERLAHFLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT- Ref.1
Hyp-NH2(SEQ ID NO：106)
[19CD]-isoGlu-RC()GTATC()ATERLAHFLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT- Ref.2
Hyp-NH2(SEQ ID NO：107)
[19CD]-isoGlu-RDGTAT-Orn-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)- Ref.3
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：108)
[19CD]-isoGlu-RC()GTATC()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)- Ref.4
LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：109)
[19CD]-isoGlu-RC()NTATC()ATQRLADFLQRSSF-Sar-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT- Ref.5
Hyp-NH2(SEQ ID NO：110)
命名為NN96之又一參考化合物係{N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-普蘭林肽；在WO 2012/168430 A2中揭示為實例96，且具有胺基酸序列RC()NTATC()ATQRLAEFLHHSSNNFGPILPPTNVGSNTP。
括號「()」指示在相關胺基酸序列之位置2及7之殘基之側鏈之間形成的分子內內醯胺橋(或二硫橋，若適當)。
除非另外規定，否則下文中所採用之試劑及溶劑係以標準實驗室試劑或分析等級購得且未經進一步純化即使用。
肽之固相合成之一般程序 使用標準Fmoc化學法，採用CEM Liberty肽合成器或CEM Liberty Blue肽合成器。在使用前使TentaGel™ S Ram樹脂(1 g；0.25 mmol/g)在DMF (10 ml)中膨脹並使用DCM及DMF在管與反應器皿之間轉移。使用偽脯胺酸[即用於在肽合成期間最小化聚集之二肽，例如Fmoc-Phe-Thr(ψ-Me,Me-Pro)-OH及Fmoc-Asp-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH及Fmoc-Ser-Ser(ψ-Me,Me-Pro)-OH] (若適當)且採用非天然胺基酸及其他適宜結構單元而不對一般程序作任何改變。 在化合物之合成中採用具體胺基酸(包括非天然胺基酸)之以下光學異構物： Hyp： (2S,4R)-4-羥脯胺酸[亦表示為(4R)-4-羥基-L-脯胺酸]。 Aad： (2S)-2-胺基己二酸 Dab： (2S)-2,4-二胺基丁酸 Dap： (2S)-2,3-二胺基丙酸 hLys： (2S)-2-胺基-7-胺基-庚酸，亦稱為高離胺酸 Gly(Me)： N-甲基甘胺酸，亦稱為肌胺酸 Ile(Me)： N-甲基異白胺酸偶合 ： CEM Liberty肽合成器：將DMF/DCM (2:1；0.2 M；5 ml)中之Fmoc-胺基酸在CEM Discover微波單位中連同COMU/DMF (0.5 M；2 ml)及DIPEA/NMP (2.0 M; 1 mL)一起添加至樹脂中。將偶合混合物加熱至75℃並保持5 min，同時使氮鼓泡穿過該混合物。然後用DMF (4 ×10 mL)洗滌樹脂。或者，在不加熱下進行偶合且在此情形下反應時間延長至60 min。 CEM Liberty Blue肽合成器：將DMF (0.2 M；5 mL)中之Fmoc-胺基酸在CEM Discover微波單元中連同DIC/DMF (0.5 M；2 mL)及Oxyma/DMF (2.0 M；1 mL)添加至樹脂中。將偶合混合物加熱至90℃並保持2 min，同時使氮鼓泡穿過該混合物。然後用DMF (4 ×10 mL)洗滌樹脂。或者，在不加熱下進行偶合且在此情形下反應時間延長至60 min。 獨立於CEM合成器類型，在難以偶合(例如使殘基在熟習此項技術者公認之N-甲基化胺基酸殘基或其他立體受阻胺基酸殘基之後立即偶合)之情形下，將偶合重複一或多次。去保護 ： 將六氫吡啶/DMF (1:4，即1份六氫吡啶對4份DMF (以體積計)；10 mL)添加至樹脂中用於初始去保護，並微波加熱混合物(40℃；30 sec)。排出反應容器並添加第二份六氫吡啶/DMF (1:4；10 mL)並再次加熱(75℃；3 min)。然後用DMF (6 ×10 mL)洗滌樹脂。氧化環化 在同時Acm去保護及二硫橋形成步驟中使用5 mL NMP中之163 mg三氟乙酸鉈(III) [Tl(TFA)3 ]實施在位置2及7之Cys殘基之間之分子內環形成(二硫橋形成) (最初以Acm保護之半胱胺酸形式偶合)，且肽仍附接至樹脂。(替代性方法：向樹脂結合之肽於乙酸中之50 mM溶液中添加10eq碘並攪拌18-24 h)內醯胺環化 以下用於偶合Asp及Lys之程序代表所有內醯胺形成，其中含有羧基功能之胺基酸側鏈經OAll保護且含有胺基之胺基酸側鏈經Alloc保護。在全肽序列裝配後，使用29 mg四(三苯基膦)鈀(0)及20 mL DCM中之125 μL苯基矽烷實施位置2中之Asp(OAll)及位置7中之Lys(Alloc)之去保護。隨後，使用414 mg HCTU及20 mL DMF中之346 μL DIPEA在Asp殘基(2)與Lys殘基(7)之間形成內醯胺橋。兩個步驟皆係在肽仍附接至樹脂情況下實施。裂解 ： 將樹脂用EtOH (3 × 10 mL)及Et2 O (3 × 10 mL)洗滌並於室溫(r.t.)下乾燥至恆定重量。藉由用TFA/TIS/H2 O (90:5:5；40 mL；2 h；r.t.)處理或另一選擇為用TFA/DODT (95:5；40 mL；2 h；r.t.)處理自樹脂裂解粗製肽。在減壓下去除大多數TFA，並使粗製肽沈澱並用Et2 O洗滌三次並在室溫下乾燥至恆定重量。純化及表徵： 藉由製備型反相HPLC使用溶劑A (0.1% TFA水溶液)及溶劑B (0.1% TFA，90% MeCN，於水中)之梯度在PerSeptive Biosystems VISION Workstation或Gilson系統(幫浦：「幫浦305」，「331幫浦」、「332幫浦」、「402注射幫浦」；管柱交換器「Valvemate® II」UV檢測器「UV/Vis-155」；及配備有適宜管柱及部分收集器之部分收集器「GX 281」)或Waters Autopurification HPLC/MS系統(2525幫浦系統，Waters 2996 DAD，試樣管控器Waters 2767，MS ZQ單四極桿上純化粗製肽。管柱：XSelect CSH 130 Prep C18 5 mm ODB 30×150 mm或Kinetex 5 mm C8 100A 150×21.2 mm)。藉由分析型HPLC及MS分析部分，並彙集相關部分並凍乾。藉由HPLC及MS表徵最終產物。 熟習此項技術者將瞭解，可使用肽合成之標準方法生成本發明化合物。實例 2 hCT-R 及 hAMYR3 分析 為評價測試肽之活體外活性，在人類星細胞瘤細胞系1321N1之背景中表現重組人類降鈣素受體(hCT-R)或重組人類澱粉素3受體(hAMYR3)之細胞系係購自DiscoveRx Corporation (目錄編號95-0161C6及95-0166C6)。hAMYR3係在兩個基因在同一細胞中表現時形成之降鈣素受體(同種型2；Gene ID 799)及RAMP3 (Gene ID 10268)之異質寡聚物。hCT-R細胞系僅表現重組人類降鈣素受體基因(同種型2；Gene ID 799)。在由測試肽活化hCT-R或hAMYR3後，誘導cAMP之形成並使用來自Perkin-Elmer (目錄編號6760635R)之AlphaScreen® cAMP分析套組。 簡言之，將表現hCT-R或hAMYR3之1321N1細胞以50 µL生長培養基/孔(AssayComplete 1321N1細胞培養套組，iscoveRx Corp.)以5,000個細胞接種於384孔微量滴定板(Falcon Optilux White，目錄編號10448642)中，並於37℃、5 % CO2下培育24 h。在分析當天，去除生長培養基並藉由添加10 µL含有增加濃度之測試肽之刺激緩衝液(10 nM Hepes pH 7.4、140 nM NaCl、3.6 nM KCl、0.5 nM NaH2 PO4 、0.5nM MgSO4 、1.5 nM CaCl2 、5 nM NaHCO3 、0.5 nM IBMX、0.1% BSA)刺激細胞，並於室溫下培育45 min。藉由添加5.6 µL/孔之供體珠粒檢測混合物(5 mM Hepes pH7.4、0.5% TWEEN 20、0.1% BSA、0.05 mg/mL供體珠粒、62.5 nM生物素化cAMP)及4.5 µL/孔之受體珠粒溶液(5 mM Hepes pH7.4、0.5% TWEEN 20、0.1% BSA、0.05 mg/mL受體珠粒)停止刺激。在充分混合後，將板於室溫下在黑暗中培育1 h，並根據AlphaScreen® cAMP分析製造商之說明書評估所得細胞溶解物之cAMP內容物。藉由電腦輔助之至少7種不同化合物濃度之曲線擬合評估EC50值。 活體外活性結果(表示為EC50 值)概述於下表1中。實例 3 溶解性測定 將測試肽稱重至適宜小瓶中並添加各別緩衝液(乙酸鹽緩衝液pH 4.0、磷酸鹽緩衝液pH 6、組胺酸緩衝液pH 6及7；所有皆於40 nM濃度下)至0.5 mL之總體積。 將小瓶於室溫下振盪2 h並經由0.45 µm過濾器過濾。藉由RP-HPLC在C18管柱上利用使用甲酸/乙腈/水溶析液系統之梯度溶析分析所得溶液。在每一取樣時間點藉由230 nm之UV光譜學測定主峰之面積。藉由外標方法計算溶解之濃度。實例 4 物理穩定性之評價 使用類澱粉特異性染料硫磺素T (ThT) (其通常用於展現溶液中存在原纖維)檢測呈原纖維形成形式之聚集(例如，參見Groenning, M., J. Chem. Biol.3 (1) (2010), 第1-18頁；Groenning等人，J. Struct. Biol.158 (2007)，第358-369頁；及Levine, H., III, Protein Sci.2 (1993)，第404-410頁)。於環境溫度(通常25℃)下將測試肽(2 mg/mL)溶解於經HCl調節至pH 2.5之去礦物質水中。將含有(i) 1 mg/mL測試肽、40 μM ThT及50 mM磷酸鹽(Ph)緩衝液(pH 7.0)、(ii) 1 mg/mL測試肽、40 μM ThT及50 mM組胺酸(His)緩衝液(pH 7.0)、及(iii) 1 mg/mL測試肽、40 μM ThT及50 mM乙酸鹽(Ac)緩衝液(pH 4.0)之溶液一式三份地裝載至96孔黑色螢光板(透明底部)中。於40℃下在96小時之時段內以10 min之固定間隔收集數據，每次收集之前先進行300 s自動混合(攪動)。藉由隨時間量測螢光強度測定物理穩定性。將強度之顯著增加評定為檢測到原纖維化(FD)。數據概述於下表1中。實例 5 化學穩定性之評價 將每一測試肽之試樣溶解於乙酸鹽緩衝液pH 4及磷酸鹽緩衝液pH 6及7 (所有緩衝液皆為40 mM)中。最終肽濃度係1 mg/mL。將試樣放置於玻璃小瓶中並於40℃下培育。藉由RP-HPLC在C8管柱上利用使用三氟乙酸/乙腈/水溶析液系統之梯度溶析分析試樣。在每一取樣時間點藉由220 nm之UV光譜學測定主峰之面積百分比(面積-%)。 藉由自每一取樣時間點之主峰面積百分比減去開始(t = 0)時之主峰面積百分比計算降解%。 3天培育時間後化學穩定性評價之結果以降解%形式概述於表1 (下文)中。 14天培育時間後化學穩定性評價之結果以降解%形式概述於表2 (下文)中。 在替代性分析中，將肽溶解於MilliQ水中並將pH調節至4.0、7.5或9.0。將試樣放置於玻璃小中並於40℃下培育。藉由RP-HPLC在C8管柱上利用使用三氟乙酸/乙腈/水溶析液系統之梯度溶析分析試樣。在每一取樣時間點藉由220 nm之UV光譜學測定主峰之面積百分比(面積-%)。 藉由自每一取樣時間點之主峰面積百分比減去開始(t = 0)時之主峰面積百分比計算降解%。 8天培育時間後化學穩定性評價之結果以降解%形式概述於表3 (下文)中。表 1. EC50 ， 化學穩定性及原纖維化數據
Figure 106130880-A0304-0004
 * FND = 未檢測到原纖維化；FD = 檢測到原纖維化表 2. 化學穩定性
Figure 106130880-A0304-0005
 ND-未測定表 3. 化學穩定性
Figure 106130880-A0304-0006
 實例 6 大鼠中之藥物動力學 (PK) 概況 給予Sprague Dawley雄性大鼠每一欲測試肽之單一皮下(sc)濃注，如下文所指定。 投與30 nmol/kg劑量之化合物。在給藥前及給藥後24小時及96小時自尾部靜脈抽取血樣。在最後血液取樣之後立即藉由震盪及頸椎脫位術對大鼠實施安樂死。 每一測試肽所使用之給藥媒劑為含有甘露醇之組胺酸緩衝液(pH 7.0)。在利用乙醇沈澱後藉由液體層析質譜(LC-MS/MS)分析血漿試樣。使用平均血漿濃度來計算藥物動力學參數。 血漿終末消除半衰期(t½ )測定為ln(2)/λz，其中λz係在終末期期間對數濃度之對數線性回歸對時間曲線之斜率的量度。結果 所有測定肽之血漿終末消除半衰期(t1/2 )經測定在21.3 h至36.1 h之範圍內。表 4 ：活體內半衰期
Figure 106130880-A0304-0007
 實例 7 正常 Sprague Dawley 大鼠中對急性食物攝取及體重之效應 Sprague Dawley (SD)大鼠係自Janvier Labs, France獲得。在開始研究之前動物到達至少14天以容許適應實驗條件。自到達開始且在整個研究期間，大鼠在光、溫度及濕度控制之房間中以2至4(n = 2-4)之組圈養。動物在整個研究期間隨意獲取食物(KLIBA 3430, Provimi Kliba AG, Switzerland)及水(國產品質自來水)。每組包括6-8隻大鼠。在每一組測試中均包括媒劑組及陽性對照組。在早晨在關掉燈之前1小時立即使用體重校正之劑量(30 nmol/kg)之測試肽對大鼠進行一次皮下(sc)給藥。給藥體積係2 ml/kg。使用自動化食物攝取系統(HM02, MBRose, Denmark)在線記錄食物攝取4天，或在給藥前0 h時及隨後給藥後24 h、48 h、72 h及96 h人工記錄。每日量測體重。 使用GraphPad™ Prism版本7實施統計分析。使用雙向ANOVA、之後Dunnett多重比較測試比較經量測參數。認為在p ＜ 0.05下之差異具有統計學顯著性。結果 給藥後48 h，每一測試化合物(化合物30及37除外)產生食物攝取之明顯、統計上顯著之抑制(經媒劑校正，%)。此食物攝取減少由體重減輕(經媒劑校正，%)反映。隨後恢復正常餵養行為。表 5. 對食物攝取及體重之效應
Figure 106130880-A0304-0008
 實例 8 糖尿病 ZDF 大鼠之急性餵養之基底葡萄糖變化 雄性Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF-Leprfa /Crl)係自Charles River, US獲得。在開始研究之前，使動物適應實驗條件至少14天。自到達開始且在整個研究期間，大鼠在光、溫度及濕度控制之房間中以2 (n = 2)之組圈養。動物在整個研究期間隨意獲取食物(KLIBA 2437, Provimi Kliba AG, Switzerland)及水(國產品質自來水)。 基於血糖、HbA1c及體重將大鼠隨機分成指定測試及媒劑組。每組動物之總數為10 (n =10)。在早晨使用體重校正之劑量(10 nmol/kg)之測試肽對大鼠進行一次皮下(sc)給藥。給藥體積係2 ml/kg。 使用血糖測計儀(GlucoSmart SwingTM ；MSP Bodmann GmbH, Germany)測定給藥後24小時、72小時、96小時及168小時獲取之尾部血樣中之血糖含量。 使用GraphPad™ Prism版本7實施統計分析。使用雙向ANOVA、之後Sidak多重比較測試比較經量測參數。認為在p ＜ 0.05下之差異具有統計學顯著性。
<110> 丹麥商西蘭製藥公司(ZEALAND PHARMA A/S)
<120> 澱粉素類似物
<130> GRF/FP7286826
<140> 106130880
<141> 2017-09-08
<150> EP16188024.0
<151> 2016-09-09
<160> 110
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> DISULFID
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成二硫橋
<400> 1
Figure 106130880-A0305-02-0066-1
<210> 2
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> DISULFID
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成二硫橋
<400> 2
Figure 106130880-A0305-02-0066-2
Figure 106130880-A0305-02-0067-3
<210> 3
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之式I的
胺基酸序列Z
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa選自由Arg、Lys及Glu組成之群
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 位置2及7之Xaa係其側鏈一起形成內醯胺橋之胺基酸殘基
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa選自由Gly、Gln及Pro組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Xaa選自由Thr及Glu組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Xaa選自由Ala及Leu組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa選自由Thr及Ser組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa選自由Glu及Gln組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa選自由Aad、His、Asp、Asn及Arg組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa選自由Gln、His及Thr組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(20)
<223> Xaa-Xaa選自Ser-Ser、Thr-Thr、Ala-Thr、Ala-Ala、Gly-Thr、Gly-Gly
及Ala-Asn或不存在
<220>
<221> SITE
<222> (21)..(22)
<223> Xaa21至Xaa22不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> MeIle
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa選自由Leu及Pro組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (32)..(32)
<223> Xaa選自由Val及Thr組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (35)..(35)
<223> Xaa選自由Asn及Ser組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (37)..(37)
<223> Xaa選自由Hyp及Pro組成之群
<400> 3
Figure 106130880-A0305-02-0068-4
<210> 4
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之式II的胺基酸序列Z
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa選自由Arg及Lys組成之群
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> Xaa2及Xaa7係其側鏈一起形成內醯胺橋之胺基酸殘基
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa選自由Glu及Gln組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (14)..(14)
<223> Xaa選自由Aad、Asp及His組成之群
<220>
<221> VARIANT
<222> (19)..(20)
<223> Xaa19及Xaa20選自Ser-ser及Thr-Thr，或不存在
<220>
<221> SITE
<222> (21)..(22)
<223> Xaa20及Xaa21不存在
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> MeIle
<220>
<221> VARIANT
<222> (27)..(27)
<223> Xaa選自由Leu及Pro組成之群
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> 4Hyp
<400> 4
Figure 106130880-A0305-02-0069-5
<210> 5
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 二胺基丙酸(Dap)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 5
Figure 106130880-A0305-02-0070-6
<210> 6
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 2,4-二胺基丁酸(Dab)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 6
Figure 106130880-A0305-02-0071-7
<210> 7
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 7
Figure 106130880-A0305-02-0071-8
Figure 106130880-A0305-02-0072-9
<210> 8
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 8
Figure 106130880-A0305-02-0072-10
<210> 9
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> 4Hyp
<400> 9
Figure 106130880-A0305-02-0073-11
<210> 10
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<400> 10
Figure 106130880-A0305-02-0073-12
Figure 106130880-A0305-02-0074-13
<210> 11
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 11
Figure 106130880-A0305-02-0074-14
<210> 12
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 12
Figure 106130880-A0305-02-0075-15
<210> 13
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 13
Figure 106130880-A0305-02-0076-16
<210> 14
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 14
Figure 106130880-A0305-02-0076-17
<210> 15
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 15
Figure 106130880-A0305-02-0077-18
<210> 16
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 16
Figure 106130880-A0305-02-0078-19
<210> 17
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 17
Figure 106130880-A0305-02-0078-20
<210> 18
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 18
Figure 106130880-A0305-02-0079-21
<210> 19
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 19
Figure 106130880-A0305-02-0080-22
<210> 20
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 20
Figure 106130880-A0305-02-0080-23
<210> 21
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 21
Figure 106130880-A0305-02-0081-24
<210> 22
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> hLys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 22
Figure 106130880-A0305-02-0082-26
<210> 23
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 23
Figure 106130880-A0305-02-0082-27
Figure 106130880-A0305-02-0083-28
<210> 24
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 24
Figure 106130880-A0305-02-0083-29
<210> 25
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 25
Figure 106130880-A0305-02-0084-30
<210> 26
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 26
Figure 106130880-A0305-02-0085-31
<210> 27
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 27
Figure 106130880-A0305-02-0086-32
<210> 28
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 28
Figure 106130880-A0305-02-0087-33
<210> 29
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 29
Figure 106130880-A0305-02-0087-34
<210> 30
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 30
Figure 106130880-A0305-02-0088-35
<210> 31
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 31
Figure 106130880-A0305-02-0089-36
<210> 32
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 32
Figure 106130880-A0305-02-0090-37
<210> 33
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 33
Figure 106130880-A0305-02-0090-38
Figure 106130880-A0305-02-0091-39
<210> 34
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 34
Figure 106130880-A0305-02-0091-40
<210> 35
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 35
Figure 106130880-A0305-02-0092-41
<210> 36
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 36
Figure 106130880-A0305-02-0093-42
<210> 37
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 37
Figure 106130880-A0305-02-0093-43
<210> 38
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 38
Figure 106130880-A0305-02-0094-44
<210> 39
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 39
Figure 106130880-A0305-02-0095-45
<210> 40
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 40
Figure 106130880-A0305-02-0096-46
<210> 41
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 41
Figure 106130880-A0305-02-0096-47
<210> 42
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 42
Figure 106130880-A0305-02-0097-48
<210> 43
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 43
Figure 106130880-A0305-02-0098-49
<210> 44
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 44
Figure 106130880-A0305-02-0098-50
<210> 45
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 45
Figure 106130880-A0305-02-0099-51
<210> 46
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 46
Figure 106130880-A0305-02-0100-52
<210> 47
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 47
Figure 106130880-A0305-02-0100-53
<210> 48
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 48
Figure 106130880-A0305-02-0101-54
<210> 49
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 49
Figure 106130880-A0305-02-0102-55
<210> 50
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 50
Figure 106130880-A0305-02-0103-56
<210> 51
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 51
Figure 106130880-A0305-02-0103-57
<210> 52
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 52
Figure 106130880-A0305-02-0104-58
<210> 53
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 53
Figure 106130880-A0305-02-0105-59
<210> 54
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 為具有式R1-Z-R2之化合物之合成澱粉素類似物中之胺基酸序列Z
<220>
<221> STRAND
<222> (2)..(7)
<223> 在位置2與7之殘基之間形成內醯胺橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (22)..(22)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 4Hyp
<400> 54
Figure 106130880-A0305-02-0106-60
<210> 55
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 二胺基丙酸(Dap)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 55
Figure 106130880-A0305-02-0106-61
Figure 106130880-A0305-02-0107-62
<210> 56
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 2,4-二胺基丁酸(Dab)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 56
Figure 106130880-A0305-02-0107-63
<210> 57
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 57
Figure 106130880-A0305-02-0108-64
<210> 58
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> STRAND
<222> (4)..(9)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
<400> 58
Figure 106130880-A0305-02-0109-65
<210> 59
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 59
Figure 106130880-A0305-02-0110-125
<210> 60
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
<400> 60
Figure 106130880-A0305-02-0111-66
<210> 61
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 61
Figure 106130880-A0305-02-0112-67
<210> 62
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
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<210> 63
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
<400> 63
Figure 106130880-A0305-02-0114-69
<210> 64
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
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<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
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<220>
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<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
<400> 64
Figure 106130880-A0305-02-0114-70
Figure 106130880-A0305-02-0115-71
<210> 65
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 65
Figure 106130880-A0305-02-0115-72
<210> 66
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> Site
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> Site
<222> (1)..(1)
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<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
<400> 66
Figure 106130880-A0305-02-0116-73
<210> 67
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<400> 67
Figure 106130880-A0305-02-0117-74
<210> 68
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> STRAND
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 68
Figure 106130880-A0305-02-0118-75
<210> 69
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 4Hyp
<400> 69
Figure 106130880-A0305-02-0118-76
Figure 106130880-A0305-02-0119-77
<210> 70
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<221> STRAND
<222> (3)..(8)
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<220>
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<220>
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<400> 70
Figure 106130880-A0305-02-0119-78
<210> 71
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
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<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
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<400> 71
Figure 106130880-A0305-02-0120-79
<210> 72
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
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<220>
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<220>
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<223> 4Hyp
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Figure 106130880-A0305-02-0121-80
<210> 73
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
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<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> STRANID
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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Figure 106130880-A0305-02-0122-81
<210> 74
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 74
Figure 106130880-A0305-02-0123-82
<210> 75
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 75
Figure 106130880-A0305-02-0124-83
<210> 76
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Aad
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<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 76
Figure 106130880-A0305-02-0125-84
<210> 77
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Aad
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 77
Figure 106130880-A0305-02-0126-85
<210> 78
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 78
Figure 106130880-A0305-02-0127-86
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<210> 88
<211> 36
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<210> 89
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<210> 90
<211> 36
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<210> 91
<211> 36
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<211> 36
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<211> 36
<212> PRT
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Figure 106130880-A0305-02-0141-107
<210> 95
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 106130880-A0305-02-0142-108
<210> 96
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 106130880-A0305-02-0143-109
<210> 97
<211> 36
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<213> 人工序列
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Figure 106130880-A0305-02-0143-110
<210> 98
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
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<223> 4Hyp
<400> 98
Figure 106130880-A0305-02-0144-111
<210> 99
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 99
Figure 106130880-A0305-02-0145-112
<210> 100
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 100
Figure 106130880-A0305-02-0146-113
<210> 101
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Orn
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 101
Figure 106130880-A0305-02-0147-114
<210> 102
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dap
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 102
Figure 106130880-A0305-02-0148-115
<210> 103
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Dab
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 103
Figure 106130880-A0305-02-0149-116
<210> 104
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Dap
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 104
Figure 106130880-A0305-02-0150-117
<210> 105
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> STRAND
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8之側鏈之間形成醯胺鍵
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Dab
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> MeGly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 105
Figure 106130880-A0305-02-0150-118
Figure 106130880-A0305-02-0151-119
<210> 106
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 106
Figure 106130880-A0305-02-0151-120
<210> 107
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8存在之半胱胺酸殘基之間形成分子內二硫橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 107
Figure 106130880-A0305-02-0152-121
<210> 108
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 108
Figure 106130880-A0305-02-0153-122
<210> 109
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8存在之半胱胺酸殘基之間形成分子內二硫橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 109
Figure 106130880-A0305-02-0154-123
<210> 110
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成澱粉素類似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa係isoGlu
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> 連接至[19-羧基十九醯基]
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(8)
<223> 在位置3與8存在之半胱胺酸殘基之間形成分子內二硫橋
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Sar
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> MeIle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 4Hyp
<400> 110
Figure 106130880-A0305-02-0155-124

Claims (35)

  1. 一種澱粉素類似物，其係具有下式之化合物：R1-Z-R2其中R1係氫、C1-4醯基、苯甲醯基或C1-4烷基或半衰期延長部分M，其中M視情況經由連接體部分L連接至Z；R2係OH或NHR3，其中R3係氫或C1-3-烷基；且Z係式I之胺基酸序列：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-X17-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-X32-Gly-Ser-X35-Thr-X37 (I)(SEQ ID NO：3)其中X1選自由以下組成之群：Arg、Lys及Glu；X3選自由以下組成之群：Gly、Gln及Pro；X4選自由以下組成之群：Thr及Glu；X5選自由以下組成之群：Ala及Leu；X6選自由以下組成之群：Thr及Ser；X10選自由以下組成之群：Glu及Gln；X14選自由以下組成之群：Aad、His、Asp、Asn及Arg；X17選自由以下組成之群：Gln、His及Thr；X19-X20選自Ser-Ser、Thr-Thr、Ala-Thr、Ala-Ala、Gly-Thr、Gly-Gly及Ala-Asn或不存在； X27選自由以下組成之群：Leu及Pro；X32選自由以下組成之群：Val及Thr；X35選自由以下組成之群：Asn及Ser；X37選自由以下組成之群：Hyp及Pro；且X2及X7係側鏈一起形成內醯胺橋之胺基酸殘基；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  2. 如請求項1之澱粉素類似物，其中X1選自Arg及Lys。
  3. 如請求項1之澱粉素類似物，其中X3係Gly，X4係Thr，X5係Ala及/或X6係Thr。
  4. 如請求項3之澱粉素類似物，其中X3係Gly，X4係Thr，X5係Ala且X6係Thr。
  5. 如請求項1之澱粉素類似物，其中X14選自His、Asp及Aad。
  6. 如請求項1之澱粉素類似物，其中X17係Gln。
  7. 如請求項1之澱粉素類似物，其中X19-X20選自Ser-Ser及Thr-Thr或不存在。
  8. 如請求項1之澱粉素類似物，其中X32係Val，X35係Asn及/或X37係 Hyp。
  9. 如請求項1之澱粉素類似物，其中Z係式II之胺基酸序列：X1-X2-Gly-Thr-Ala-Thr-X7-Ala-Thr-X10-Arg-Leu-Ala-X14-Phe-Leu-Gln-Arg-X19-X20-Phe-Gly(Me)-Ala-Ile(Me)-X27-Ser-Ser-Thr-Glu-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Hyp (II)(SEQ ID NO：4)其中X1選自Arg及Lys；X10選自由以下組成之群：Glu及Gln；X14選自由以下組成之群：Aad、Asp及His；X19-X20選自Ser-Ser及Thr-Thr或不存在；X27選自由以下組成之群：Leu及Pro；且X2及X7係側鏈一起形成內醯胺橋之胺基酸殘基。
  10. 如請求項8之澱粉素類似物，其中X14係Aad，X19-X20係Ser-Ser且X27係Leu。
  11. 如請求項1之澱粉素類似物，其中位置X2及X7之該等殘基中之一者選自Asp、Glu及Aad，且另一者選自Dap、Dab、Orn、Lys及hLys。
  12. 如請求項11之澱粉素類似物，其中X2選自Asp、Glu及Aad，且X7選自Dap、Dab、Orn、Lys及hLys。
  13. 如請求項11之澱粉素類似物，其中：X2係Asp且X7係Lys；X2係Asp且X7係Orn；X2係Asp且X7係Dab；X2係Asp且X7係hLys；X2係Dap且X7係Aad；X2係Glu且X7係Dab；或X2係Dab且X7係Glu。
  14. 如請求項13之澱粉素類似物，其中：X2係Asp且X7係Lys；或X2係Asp且X7係Orn。
  15. 如請求項1之澱粉素類似物，其中X14選自Asp及Aad。
  16. 如請求項1之澱粉素類似物，其中Z係選自由以下組成之群之胺基酸序列：RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：5)RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：6)RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：7) RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：8)RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：9)RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNTP(SEQ ID NO：10)RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：11)RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：12)RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：13)ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：14)RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：15)RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：16)RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：17)RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：18)RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：19)RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：20)RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：21)RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：22)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：23)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：24)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSST-Hyp(SEQ ID NO：25)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：26)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：27)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：28)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：29)RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：30) RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：31)RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：32)ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：33)RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：34)RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：35)RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：36)RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-PSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：37)RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：38)RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp(SEQ ID NO：39)ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：40)RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：41)KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)- LSSTEVGSNTHyp(SEQ ID NO：42)RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：43)RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：44)RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp(SEQ ID NO：45)KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：46)KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTETGSNT-Hyp(SEQ ID NO：47)R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：48)R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：49)R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：50)R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：51)R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：52)R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：53) RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp(SEQ ID NO：54)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  17. 如請求項1之澱粉素類似物，其中R1係M或M-L-。
  18. 如請求項17之澱粉素類似物，其中M係包含具有10至24個C原子、14至22個C原子、或16至20個C原子之烴鏈的親脂性取代基。
  19. 如請求項18之澱粉素類似物，其中該親脂性取代基包含在該烴鏈末端之羧酸基團。
  20. 如請求項19之澱粉素類似物，其中該親脂性取代基係15-羧基-十五醯基、17-羧基-十七醯基或19-羧基-十九醯基部分。
  21. 如請求項17之澱粉素類似物，其中該連接體L包含Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、β-Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala(即3-胺基丙醯基)、4-胺基丁醯基、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基、10-胺基癸醯基或8Ado(即8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基)之殘基。
  22. 如請求項21之澱粉素類似物，其中L係Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala、 4-胺基丁醯基、8-胺基辛醯基或8Ado之殘基。
  23. 如請求項22之澱粉素類似物，其中R1係[19CD]-isoGlu。
  24. 如請求項1之澱粉素類似物，其中R2係NH2。
  25. 如請求項1之澱粉素類似物，其係：[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物1)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：55)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSE-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物2)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：56)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物3)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：57)[19CD]-isoGlu-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)- (化合物4)A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：58)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物5)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：59)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLQRF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物6)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：60)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLAHFLHRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物7)LSSTEVGSNTP-NH2(SEQ ID NO：61)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物8)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：62)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物9)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：63)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLARFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物10)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：64) [19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物11)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：65)[19CD]-isoGlu-RD()GEATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物12)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：66)[19CD]-isoGlu-RD()GTLTK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物13)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：67)[19CD]-isoGlu-RD()GTASK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物14)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：68)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物15)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：69)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物16)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：70)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物17)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：71)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物18)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：72)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-hLys()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物19)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：73)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物20)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：74)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物21)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：75)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLTRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物22)LSSTEVGSST-Hyp-NH2(SEQ ID NO：76)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物23)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：77)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物24)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：78)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRATF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物25)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：79) [19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物26)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：80)[19CD]-isoGlu-RD()GTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物27)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：81)[19CD]-isoGlu-RD()QTAT-Orn()-ATERLA-Aad-FLQRGTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物28)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：82)[19CD]-isoGlu-RD()PTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物29)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：83)[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物30)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：84)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRAAF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物31)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：85)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRGGF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物32)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：86)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRANF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物33)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：87)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物34)PSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：88)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物35)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：89)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物36)LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：90)[19CD]-isoGlu-ED()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSFGly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物37)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：91)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRTTF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物38)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：92)[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-AIle(Me)- (化合物39)LSSTEVGSNTHyp-NH2(SEQ ID NO：93)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物40)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：94) [19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物41)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：95)[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATQRLADFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物42)LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：96)[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物43)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：97)[19CD]-isoGlu-KD()GTATK()ATQRLANFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物44)LSSTETGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：98)[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物45)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：99)[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物46)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：100)[19CD]-isoGlu-R-Orn()-GTATD()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物47)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：101)[19CD]-isoGlu-R-Dap()-GTAT-Aad()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物48)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：102)[19CD]-isoGlu-R-Dab()-GTATE()ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物49)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：103)[19CD]-isoGlu-R-Aad()-GTAT-Dap()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物50)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：104)[19CD]-isoGlu-RE()GTAT-Dab()-ATERLAHFLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物51)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2(SEQ ID NO：105)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  26. 一種澱粉素類似物，其具有下式：[19CD]-isoGlu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)- (化合物35)LSSTEVGSNT-Hyp-NH2或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至26中任一項之澱粉素類似物與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑組合。
  28. 一種合成如請求項1至26中任一項之澱粉素類似物之方法，其包含藉由固相或液相肽合成方法合成該類似物，分離及/或純化最終產物，及進一步包含在位置2及7之側鏈之間形成醯胺鍵之步驟。
  29. 如請求項1至26中任一項之澱粉素類似物，其用於醫學治療之方法中。
  30. 一種如請求項1至26中任一項之澱粉素類似物之用途，其係用於製備治療、抑制或降低增重、促進體重減輕及/或減少過量體重之醫藥品。
  31. 一種如請求項1至26中任一項之澱粉素類似物之用途，其係用於製備治療肥胖症、病態性肥胖症(morbid obesity)、手術前肥胖症、肥胖症相關性發炎、肥胖症相關性膽囊疾病及肥胖症誘導之睡眠呼吸中止及呼吸問題、軟骨退化、骨關節炎，或肥胖症或超重之生殖健康併發症之醫藥品。
  32. 一種如請求項1至26中任一項之澱粉素類似物之用途，其係用於製備預防或治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、糖尿病前期、胰島素抗性症候群、葡萄糖耐量異常(IGT)、與血糖含量升高相關之疾病狀態、包括代謝症候群之代謝疾病、高血糖症、高血壓、致動脈粥樣硬化異常血脂症、肝脂肪變性(「脂肪肝」；包 括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，其本身包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、腎衰竭、動脈硬化(例如動脈粥樣硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心臟疾病(包括糖尿病性心肌病及心臟衰竭作為糖尿病性併發症)、冠狀動脈心臟疾病、外周動脈疾病或中風，及其組合之醫藥品。
  33. 一種如請求項1至26中任一項之澱粉素類似物之用途，其係用於製備降低循環LDL含量及/或增加HDL/LDL比率之醫藥品。
  34. 如請求項30至33中任一項之用途，其中該醫藥品係作為組合療法之一部分與抗糖尿病劑、抗肥胖症劑、用於治療代謝症候群之藥劑、抗異常血脂症劑、抗高血壓劑、質子幫浦抑制劑或抗發炎藥劑一起投與。
  35. 如請求項34之用途，其中該抗肥胖症劑係肽YY、神經肽Y(NPY)、大麻素受體1拮抗劑、脂酶抑制劑、人類前胰島肽(HIP)、黑皮質素受體4激動劑、GLP-1受體激動劑、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、CCK、澱粉素、普蘭林肽或瘦素。
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