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TWI781536B - 藥物釋放組合物、其製造方法及其用途 - Google Patents

藥物釋放組合物、其製造方法及其用途 Download PDF

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TWI781536B
TWI781536B TW110106924A TW110106924A TWI781536B TW I781536 B TWI781536 B TW I781536B TW 110106924 A TW110106924 A TW 110106924A TW 110106924 A TW110106924 A TW 110106924A TW I781536 B TWI781536 B TW I781536B
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廖愛禾
王智弘
施政坪
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國立臺灣科技大學
國防醫學院
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Abstract

本揭露提出一種藥物釋放組合物、其製造方法及用途。藥物釋放組合物包括溫敏性水凝膠、多個微氣泡及藥物。每個微氣泡具有蛋白質外殼以及惰性氣體核心，且這些微氣泡分散於溫敏性水凝膠中。藥物分散於溫敏性水凝膠中。並且，藥物釋放組合物具有可產生穴蝕效應的黏滯度。

Description

藥物釋放組合物、其製造方法及其用途
本揭露為關於一種藥物釋放組合物、其製造方法及其用途，特別是關於一種用於耳內的藥物釋放組合物、其製造方法及其用途。
世界衛生組織(World Health Organization)2019年估計，全球4.66億人擁有聽力損失問題(佔世界人口6.1%)，且未解決的聽力損失每年使全球經濟損失7500億美元。因此，感覺器官的損害所造成的不便，勢必會影響每個人的生活品質。
在內耳疾病的治療方面，當使用全身性給藥時必須透過血液迷路屏障(blood labyrinth barrier,BLB)，才能到達內耳。由於只有少量藥物能穿透血液迷路屏障傳輸至內耳，因此必須採用全身性高劑量的藥物，才能在內耳中獲得適當的藥物濃度，以達到治療效果。此外，高藥物濃度的全身性給藥可能造成許多副作用，例如：高濃度全身性給予類固醇會造成高血糖、高血壓、腸胃道出血、關 節壞死等併發症。
因此，對於內耳疾病的治療，需要新穎的方法，來避免全身性的高劑量給藥。
於本揭露的一些實施方式中，提出一種藥物釋放組合物，包括溫敏性水凝膠、多個微氣泡及藥物。每個微氣泡具有蛋白質外殼以及惰性氣體核心，且這些微氣泡分散於溫敏性水凝膠中。藥物釋放組合物於低溫時呈現液狀，此時黏滯度較低，並能自發性地或結合超音波或其他形式的能量，使其產生穴蝕效應，以加強細胞或組織開啟通透度。藥物分散於溫敏性水凝膠中。並且，藥物釋放組合物具有產生穴蝕效應的黏滯度。前述黏滯度會隨著溫度上升而提高，因此當溫度提高，藥物釋放組合物會形成凝膠態。
在一些實施方式中，具有可產生穴蝕效應的黏滯度為介於約0.01Pa．s至約5.5Pa．s之間。
在一些實施方式中，藥物釋放組合物的總重量以100重量百分比計，溫敏性水凝膠的含量為介於約8重量百分比至約15重量百分比，這些微氣泡的含量為介於約1重量百分比至約10重量百分比，且這些微氣泡於每毫升的藥物釋放組合物中的數量為介於約1x108個至約2x1010個。
在一些實施方式中，每個微氣泡的粒徑為介於約0.5μm至約3.7μm。
在一些實施方式中，藥物包括類固醇、抗凋亡藥物、神經滋養因子、生長因子、抗生素、抗氧化劑或其組合。
在一些實施方式中，溫敏性水凝膠包括泊洛沙姆。
在一些實施方式中，泊洛沙姆包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
於本揭露的另一些實施方式中，提出一種藥物釋放組合物用於製備治療耳內疾患的藥物的用途，包括上述藥物釋放組合物。
於本揭露的又一些實施方式中，提出一種製造藥物釋放組合物的方法，包括混和微氣泡材料與第一溶劑形成第一混和液。將第一混和液進行超音波處理約100秒至140秒，即形成多個微氣泡，其中每個微氣泡具有蛋白質外殼以及惰性氣體核心。混和藥物與第二溶劑形成第二混和液。混和第二混和液與溫敏性水凝膠形成溫敏性藥物凝膠。混和這些微氣泡與溫敏性藥物凝膠，形成藥物釋放組合物。
在一些實施方式中，藥物釋放組合物的黏滯度為介於約0.01Pa．s至約5.5Pa·s之間。
在一些實施方式中，第一溶劑包括生理食鹽水。
在一些實施方式中，第二溶劑包括二甲基亞碸。
110:藥物組合物
112:微氣泡
114:溫敏性水凝膠
116:藥物
120:超音波裝置
130:中耳腔
132:圓窗膜
210:超聲波基因轉殖儀
220:小動物高頻超音波影像儀
230:水浴槽
240:37℃塑膠管路
250:瓊脂膠體
260:灌流區
以下將結合附圖閱讀，根據以下詳細描述可以最好地理解本揭露的各方面。應理解，根據行業中的慣例，各 種特徵未按比例繪製。實際上，為了清楚起見，各種特徵的尺寸可以任意地增加或減小。
第1圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物搭配超音波的釋放示意圖。
第2圖為繪示根據本揭露一些實施方式之恆溫系統操作示意圖。
第3A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡及將微氣泡與溫敏性水凝膠混合後的粒徑之曲線圖。
第3B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡及將微氣泡與溫敏性水凝膠混合後的電位分析之柱狀圖。
第4圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡及將微氣泡與不同濃度的溫敏性水凝膠混合後的光學定性分析的顯微影像圖。
第5圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡及將微氣泡與不同濃度的溫敏性水凝膠混合後，再以超音波擊破後完成穴蝕效應能量釋放的擊破效率之柱狀圖。
第6A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之不同濃度的溫敏性水凝膠的黏滯度曲線圖。
第6B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡與不同濃度的溫敏性水凝膠混合後的黏滯度曲線圖。
第6C圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡、不同濃度的溫敏性水凝膠與地塞米松(dexamethasone)混合後的黏滯度曲線圖。
第7A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組 合物的螢光異硫氰酸鹽(FITC，fluorescein isothiocyanate)體外擴散試驗折線圖。
第7B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物的地塞米松體外擴散試驗折線圖。
第8A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第1天的地塞米松濃度之柱狀圖。
第8B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第7天的地塞米松濃度之柱狀圖。
第9圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第1天使用共軛焦顯微鏡的螢光染色圖(圖中比例尺為50μm)。
第10圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第7天使用共軛焦顯微鏡的螢光染色圖(圖中比例尺為50μm)。
第11圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第28天的組織切片染色圖(圖中，第一欄比例尺為500μm，第二欄及第三欄比例尺為50μm)。
第12圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第28天使用共軛焦顯微鏡的螢光染色圖(圖中比例尺為50μm)。
第13A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第0天、第14天及第28天的腦幹聽力誘發反應之短聲反應閾值之柱狀圖。
第13B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第0天、第14天及第28天的腦幹聽力誘發反應之變頻短聲反應閾值之柱狀圖。
第13C圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第0天及第28天的變頻耳聲傳射檢查的檢測折線圖。
為了使本揭露的敘述更加詳盡與完備，下文詳細描述本揭露之實施方式與具體實施例；但這並非實施或運用本揭示內容具體實施例的唯一形式。以下所揭示的各實施例，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一實施例中附加其他的實施例，而無須進一步的記載或說明。
於本文中所使用之「包含」、「包括」、「具有」及相似詞彙，指明其所記載的特徵、區域、整數、步驟、操作、元件與/或組件，但不排除其它的特徵、區域、整數、步驟、操作、元件、組件，與/或其中之群組。
本揭露之藥物釋放組合物可於液狀時自發性、或結合超音波或其他形式能量，產生穴蝕效應並促進細胞或組織通透度增加，並且，藥物釋放組合物會隨著溫度上升形成凝膠型態。如此，達到短時間提升藥物釋放效率以及長效性停留緩釋的目的，同時也能達到原位治療的效果。
製備例-以製備2%地塞米松(dexamethasone)-12.5%泊洛沙姆407(Poloxamer 407)的溫敏性微氣泡藥物凝膠為例
(1)微氣泡製備：取132mg/0.66mL人血清蛋白(albumin)與9.34mL含有C3H8氣體的生理食鹽水(pH 7.4，0.9% NaCl)混合，形成10mL微氣泡混合液。接著，使用細胞粉碎儀對前述10mL微氣泡混合液進行超音波處理2分鐘，即可得到具有白蛋白外殼的微氣泡(micro bubble，以下稱MBs或微氣泡)混合液。
(2)溫敏性水凝膠製備：取15.63g泊洛沙姆407(Poloxamer 407，以下簡稱P407)溶於84.37mL生理食鹽水中，並以600rpm在4℃下攪拌30分鐘，即可得15.63%的P407溫敏性水凝膠溶液。須注意，此步驟中所配置的P407溫敏性水凝膠，其濃度僅是本揭露部分實施方式中的其中一種實施方式。在後續的實施方式中，亦會出現其他不同濃度的P407溫敏性水凝膠，而其製備方式，皆與本步驟所述的製備方式相同。
在一些實施方式中，本揭露所使用的溫敏性水凝膠包含雙親性三嵌段高分子共聚物(amphiphilic triblock copolymer)、或N-異丙基丙烯醯胺(N-isopropylacrylamide，NIPAAm)，離子型聚合物包含至少一羧酸基(carboxylic acid)的聚多醣(polysaccharide)。前述雙親性三嵌段高分子共聚物包含泊咯沙姆(poloxamer)，泊咯沙姆是由聚氧乙烯(poly-ethylene oxide，PEO)-聚氧丙烯(poly-propylene oxide，PPO)-聚氧乙烯的順序所組 成；其中至少一羧酸基的聚多醣包含甘露糖醛酸(mannuronic acid)及古洛糖醛酸(guluronic acid)。
在一些實施方式中，本揭露所使用的溫敏性水凝膠包含泊咯沙姆(poloxamer)，其是一種由中間段疏水的聚氧丙烯(聚丙烯氧化物)鏈側面連接兩段親水聚氧乙烯(聚氧化乙烯)構成的非離子式三嵌段高分子共聚物，可用於評估許多藥物傳輸應用並表現出對化學療法中抗藥癌症的敏感性。由於聚合物的長度具有可制訂性，各種泊咯沙姆的性質稍有不同。通常這種共聚物使用字母「P(poloxamer)」附帶三位數字作為其通用名稱，前兩位數×100為中間段聚氧丙烯的近似分子質量，最後一位數×10為聚氧乙烯所占的百分比(例如P407表示分子質量為4000g/mol的聚氧丙烯帶有70%聚氧乙烯構成的泊咯沙姆)。
(3)溫敏性藥物凝膠製備：取200mg地塞米松(dexamethasone，以下簡稱DEX)溶於1mL純度99.7%的二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，以下簡稱DMSO)中，形成DEX溶液。接著，將0.1mL的前述DEX溶液添加至0.8mL的15.63% P407溫敏性水凝膠溶液中形成0.9mL DEX-P407溶液。最後使用三乙醇胺(2,2',2"-nitrilotriethanol)調整DEX-P407溶液的pH值為7。
在一些實施方式中，本揭露所能搭配的用藥包括， 但不限於類固醇、抗凋亡藥物、神經滋養因子、生長因子、抗生素、抗氧化劑或其組合。生長因子包括，但不限於表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)、肝配蛋白(ephrins)、紅血球生成素(erythropoietin,EPO)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF)、介白素(interleukins)、神經營養因子(neurotrophins)、及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。
(4)溫敏性微氣泡藥物凝膠製備：將0.1mL微氣泡混合液加入0.9mL DEX-P407溶液中混合，即得到溫敏性微氣泡藥物凝膠(即本揭露所述之藥物釋放組合物)。前述10mL的溫敏性微氣泡藥物凝膠中含有2% DEX、12.5% P407以及10%微氣泡，其中每毫升溫敏性微氣泡藥物凝膠中微氣泡密度為4.2x108個。
請注意，製備例是為了敘明本揭露在製造時的加入順序及背景環境，因此本製備例是以製備2%地塞米松-12.5% P407溫敏性微氣泡藥物凝膠為例。其他的濃度組合的製備方式與本製備例相同，並且會於以下實施例一一說明其試驗內容及功效。
本揭露的主要目的之一是為了能在治療耳內疾病時，能夠在患部達到長時間的穩定藥物釋放，同時促進圓窗膜的通透度，增加藥物輸送到體內的效率。因此，為了能對本揭露有較為全面的理解，請先參考第1圖，第1圖 為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物搭配超音波的釋放示意圖。將藥物組合物110以注射的方式注入中耳腔130，藥物組合物110含有微氣泡112、溫敏性水凝膠114以及藥物116。當超音波裝置120對位於中耳腔130的藥物組合物110進行超音波處理後，會使得微氣泡112產生空化作用，並進一步產生穴蝕效應，從而對圓窗膜132形成噴射流和物理作用。其中，根據施加到微氣泡112的超音波強度，所產生的穴蝕效應可分為穩態穴蝕效應及慣性穴蝕效應。穩態穴蝕效應會引起細胞膜(圓窗膜132)的推動和拉動，並在鄰近細胞產生微流，並提高細胞膜(圓窗膜132)的通透性。慣性穴蝕效應會使微氣泡破裂並引起噴射流至細胞膜(圓窗膜132)，並在細胞膜(圓窗膜132)上形成暫時的孔洞。在進行了超音波處理後，隨著藥物組合物110中的溫敏性水凝膠114受人體溫的影響，藥物組合物110會逐漸出現膠體性質，並原位滯留，從而同時達到長時間的定點且穩定的藥物釋放以及增加藥物輸送到體內效率之目的。
關於本揭露用於體外試驗的裝置，請參考第2圖，第2圖為繪示根據本揭露一些實施方式之恆溫系統操作示意圖。此操作系統具有超聲波基因轉殖儀210(sonoporation gene transfection)、小動物高頻超音波影像儀220(US animal-imaging)、水浴槽230、37℃塑膠管路240、瓊脂膠體250(agarose phantom，或稱洋菜膠)以及灌流區260。其中，37℃塑膠管路240、 瓊脂膠體250以及灌流區260為用來模擬天竺鼠耳內溫度環境(37℃至38℃)的裝置。
關於上述製備例所製備的微氣泡、溫敏性水凝膠、溫敏性藥物凝膠、溫敏性微氣泡藥物凝膠或其組合，其各種性質及檢測數據，請參考以下各種實施例。
實施例1
關於溫敏性微氣泡凝膠中微氣泡的性質
實施例1中主要敘明當混合微氣泡及溫敏性水凝膠後，如此的組合是否會影響其中微氣泡的穩定性及生存率。
(1)溫敏性微氣泡凝膠之微氣泡粒徑及電位分析
此部分是運用動態光散射儀(dynamic light scattering，DLS)對溫敏性微氣泡凝膠的粒徑分析及電為量測。透過測量不同時間點的粒徑分布，可展現顆粒隨時間聚沉的趨勢，而散射光強度也會隨時間改變，進而算出微氣泡的顆粒大小以及研究穩定性。
如第3A圖所示，第3A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡及將微氣泡與溫敏性水凝膠混合後的粒徑之曲線圖。由圖可知，具有白蛋白外殼的微氣泡，其平均粒徑為大約1.7±0.22μm，而溫敏性微氣泡凝膠中的微氣泡，其平均粒徑為大約2.8±0.38μm。此時，微氣泡於溫敏性水凝膠中的濃度為，每毫升溫敏性水凝膠中有4.2±0.223 x 109個。由第3A圖可知，當微氣泡存在於溫敏性水凝膠中時，微氣泡的粒徑會變大。
接著參考第3B圖，第3B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡及將微氣泡與溫敏性水凝膠混合後的電位分析之柱狀圖。由圖可知，超純水(Milli-Q，以下簡稱MQ)的平均電位為0mV；MQ與微氣泡混合後的平均電位為約-2.52±0.79mV；MQ與P407混合後的平均電位為約-0.133±0.041mV；MQ、微氣泡與P407混合後的平均電位為約-2.35±0.798mV。生理食鹽水的平均電位為約-0.463±1.366mV；生理食鹽水與微氣泡混合後的平均電位為約-0.70±0.07mV；生理食鹽水與P407混合後的平均電位為約-1.969±0.465mV；生理食鹽水、微氣泡與P407混合後的平均電位為約-1.18±0.40mV。由第3B圖及上述可知，溫敏性微氣泡凝膠不論與MQ或生理食鹽水混合，其電位都會呈現微負電的狀態。不過，比較了MQ與生理食鹽水，由於生理食鹽水具有較佳的表面張力，能夠增加藥物的滲透性與傳遞的效能，因此在相似的結果中選用生理食鹽水作為後續試驗的基底。
(2)溫敏性微氣泡凝膠之光學定性分析
此部分是先將生理食鹽水、微氣泡與P407混合後，置於4℃環境下，以正立式顯微鏡觀測微氣泡的生存率。試驗組別分別有微氣泡與生理食鹽水；生理食鹽水、微氣泡與12.5% P407；生理食鹽水、微氣泡與14.5% P407。觀測時間分別有0分鐘、5分鐘及1小時。
如第4圖所示，第4圖為繪示根據本揭露一些實 施方式之微氣泡及將微氣泡與不同濃度的溫敏性水凝膠混合後的光學定性分析的顯微影像圖。混合生理食鹽水、微氣泡與14.5% P407的組別中微氣泡粒徑較其他組大之外，其餘二組的顯微影像並無明顯差異。由此可知，將微氣泡與不同濃度的溫敏性水凝膠混合後，實際上並不影響微氣泡的生存率。
實施例2
關於溫敏性微氣泡凝膠接受超音波處理的處理效率分析
實施例2中主要敘明當溫敏性微氣泡凝膠接受超音波處理後，超音波擊破微氣泡的擊破效率。本試驗使用第2圖的恆溫系統進行觀測，其中小動物高頻超音波影像儀220的探頭中心頻率為40MHz(其轉換器為直徑7mm以及固定聚焦在12mm，解析度30μm)，因微氣泡是一種增強超音波影像亮度的顯影劑，在微氣泡遭擊破後會減弱影像亮度，故藉由超音波影像系統觀測慣性穴蝕效應的完成。
(1)將溫敏性微氣泡凝膠注入灌流區260後，運用小動物高頻超音波影像儀拍出原始溫敏性微氣泡凝膠的影像。接著，使用超音波基因轉殖儀210擊碎灌流區260中的溫敏性微氣泡凝膠中的微氣泡，超音波基因轉殖儀210的中心頻率為1MHz，平均功率為3W/cm2。最後，以下述公式換算擊破效率。
Figure 110106924-A0305-02-0016-1
(2)本實施例中，溫敏性微氣泡凝膠中含有生理食鹽水、微氣泡及P407，而其中P407的濃度分為0%(即僅生理食鹽水及微氣泡)、2%、8%、10%、12.5%、14.5%及17%。
請參考及第5圖，第5圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡及將微氣泡與不同濃度的溫敏性水凝膠混合後，再以超音波擊破後的擊破效率之柱狀圖。由第5圖可知，0% P407組的平均擊破效率為89.97%、2% P407組的平均擊破效率為89.42%、8% P407的平均擊破效率為89.09%、10% P407的平均擊破效率為87.70%、12.5% P407的平均擊破效率為87.77%、14.5% P407的平均擊破效率為79.75%以及17% P407的平均擊破效率為59.77%。經由以上敘述，在一些實施方式中，當溫敏性微氣泡水凝膠中P407的濃度愈高，其中微氣泡受到超音波擊破的效率也就愈低。如此的特徵，可能是由於P407的高濃度會導致溫敏性微氣泡水凝膠的黏滯度上升，因而無法充分擊破微氣泡，同時也可能間接影響穴蝕效應的發揮。接著，由統計差異來看，12.5% P407及0% P407的組別具有非常顯著的差異(p<0.001)，因此14.5% P407及17% P407的組別應非首選。再者，當誘發了P407的溫敏性特質，才有辦法達到本揭露的原位治療的效果，因此12.5% P407可能是 較佳的濃度選擇。但須注意，此處所述的濃度僅是示例性的，能夠達到穴蝕效應及擊破微氣泡的其他濃度組，亦包含於本揭露的範圍中。
實施例3
關於溫敏性水凝膠、溫敏性微氣泡水凝膠以及溫敏性微氣泡藥物凝膠的黏滯度分析
實施例3中主要敘明本揭露藥物組合物在不同的混合階段，分析其黏滯度對溫度的變化。並且，依據黏滯度的分析結果，作為後續實施例主要使用的配方及混合濃度。本實施例使用扭轉流變儀測量黏滯度，每次測量抽取100μL的樣品至載台，測量溫度為8℃-40℃，轉子角度0度，剪切率1/50。
(1)關於本揭露之溫敏性水凝膠P407在未加入任何其他材料時的黏滯度曲線，請參閱第6A圖，第6A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之不同濃度的溫敏性水凝膠的黏滯度曲線圖。由圖可知，當P407的濃度為2%、8%及10%時，成膠的狀況並不明顯。而當P407的濃度為12.5%、14.5%及17%時，皆明顯出現成膠的狀況。當P407的濃度為12.5%、14.5%及17%時，成膠溫度分別為約33.5℃、約24.2℃及約24.0℃。當P407的濃度越高，成膠的溫度就越低。上述溫敏性水凝膠黏滯度請參閱下表一。
Figure 110106924-A0305-02-0017-2
Figure 110106924-A0305-02-0018-3
(2)關於本揭露之溫敏性微氣泡凝膠(溫敏性水凝膠P407+微氣泡)在未加入藥物時的黏滯度曲線，請參閱第6B圖，第6B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡與不同濃度的溫敏性水凝膠混合後的黏滯度曲線圖。由圖可知，當不同濃度的P407加入了微氣泡後，對各濃度下的黏滯度相較於僅P407(第6A圖)並未有明顯的變化。其中，在P407濃度為12.5%時，加入微氣泡後其成膠溫度有下降至約26.9℃的現象。因此，可以知道，當混合P407及微氣泡後，可能使成膠溫度下降。在第6A圖及第6B圖中，可知當P407的濃度為14.5%及17%時，成膠的溫度較其他組別低，且成膠時黏滯度上升幅度大。若搭配藥物進行穴蝕效應及原位治療，會因黏滯度的關係，操作上相對困難。因此，以下將選擇使用P407濃度為10%及12.5%的組別進行後續試驗。上述溫敏性微氣泡水凝膠黏滯度請參閱下表二。
Figure 110106924-A0305-02-0018-4
Figure 110106924-A0305-02-0019-5
(3)關於本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠的黏滯度對溫度的變化曲線，請參閱第6C圖，第6C圖為繪示根據本揭露一些實施方式之微氣泡、不同濃度的溫敏性水凝膠與地塞米松混合後的黏滯度曲線圖。由圖可知，P407濃度為12.5%時的成膠溫度約為27.0℃。上述溫敏性微氣泡藥物水凝膠黏滯度請參閱下表三。
Figure 110106924-A0305-02-0019-6
關於第6A圖、第6B圖及第6C圖的成膠溫度，為曲線上斜率最大的點，意即在溫度上升的過程中，黏滯度變化產生突躍時的溫度(例如：當溫度由25℃上升至 30℃，12.5%P407+MBs+DEX這組的黏滯度則由0.8029Pa．s上升至1.0378Pa．s。此時，斜率為(1.0378-0.8029)/(30-25)=0.04698)。須注意的是，雖後續試驗會以P407濃度為10%及12.5%為主，前述2%、8%、14.5%及17%仍是能夠達到本揭露技術功效的濃度。因此，前述濃度亦包含於本揭露的範圍中。
實施例4
關於溫敏性微氣泡藥物凝膠的體外擴散實驗
實施例4中主要敘明溫敏性微氣泡藥物凝膠的擴散效果，本試驗將溫敏性微氣泡藥物凝膠以不同的P407濃度與螢光異硫氰酸鹽(以下簡稱FITC，fluorescein isothiocyanate)混和成降解溫敏性微氣泡螢光藥物凝膠，並搭配使用經皮吸收垂直擴散槽(Franz diffusion cell)作為藥物釋放模型。同時，分為施打超音波組(或簡稱US)與未施打超音波組，根據施打前後的時間，抽取各組擴散槽中擴散端的樣品，最後檢測各組樣品的吸光值。
(1)各濃度溫敏性微氣泡藥物凝膠的擴散效果，請參閱第7A圖，第7A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物的FITC體外擴散試驗折線圖。由圖可知，明顯有施打超音波的組別的擴散效果優於未施打超音波的組別的擴散效果。並且，在有施打超音波的組別中，具有微氣泡的組別的擴散效果亦優於不具有微氣泡的組別的擴散效果。再者，在有施打超音波的組別中，當P407的濃度愈高，其擴散效果會趨減，也說明了黏滯度的上升會影 響到超音波擊破微氣泡的效率以及穴蝕效應帶來的擴散效果。
(2)同於先前實施例的分析結果，本實施例進一步分析10% P407及12.5% P407的濃度下施打超音波及未施打超音波的組別，請參閱第7B圖，第7B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物的地塞米松體外擴散試驗折線圖。未施打超音波的組中，10% P407的平均藥量為約0.662±0.017mg/mL，12.5% P407的平均藥量為約0.771±0.109mg/mL。在有施打超音波的組中10% P407的平均藥量為約0.993±0.056mg/mL，12.5% P407的平均藥量為約1.083±0.037mg/mL。由圖以及上述數據可知，12.5% P407的超音波組中地塞米松的濃度在任何時間點都是最高的。並且，10% P407的超音波組中所釋放地塞米松的濃度，相較於未施打超音波的組別亦較多。
據此，由第7A圖及第7B圖可知，雖然P407在各種濃度下搭配微氣泡及超音波，皆能有不錯的藥物釋放及擴散效果，尤其是12.5% P407的藥物擴散效果更加明顯，因此以下動物實驗的實施例將以12.5% P407為主。須注意，12.5% P407的組僅是較佳示例，並不應用以限定本揭露，其他具備功效的濃度組亦屬於本揭露之保護範圍。
實施例5
關於天竺鼠動物模型的淋巴液檢測
動物實驗皆獲得國防醫學院三軍總醫院動物實驗管理委員會通過(NDMC-TSGH Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC)。
(1)天竺鼠模型準備：本試驗之天竺鼠(guinea pig)模型為有色斑天竺鼠。手術麻醉以肌肉注射氯胺酮(ketamine HCl，每公斤天竺鼠體重注射40mg)，其餘注射劑為肌肉鬆弛劑Rompun®(xylazine)(每公斤天竺鼠體重10mg)、預防性抗生素chloramphenicol sodium succinate(每公斤天竺鼠體重30mg)以及局部麻醉劑lidocaine HCl(1%，0.5mL)。
(2)天竺鼠手術及試驗準備：以鼓室內注射的方法進行，確認天竺鼠麻醉後於解剖手術顯微鏡下操作。以22G針頭穿刺耳膜，並於中耳腔施打200μL本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠，並依照超音波組(或稱USM)、自然靜置組(或稱RWS)及純藥物組(即僅施予DEX)進行試驗。超音波組為注入溫敏性微氣泡藥物凝膠後以3Watt(瓦)的能量施打1分鐘；自然靜置組為僅注入溫敏性微氣泡藥物凝膠，不做超音波處理；純藥物組為施打同濃度地塞米松水溶液至中耳腔。試驗取注射後第1天以及第7天的天竺鼠耳蝸外淋巴液(cochlear perilymph)檢測地塞米松濃度。
注射後第1天的檢測結果請參閱第8A圖，第8A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第1天的地塞米松濃度之柱狀圖。超音波組、 自然靜置組及純藥物組所檢測出的濃度分別為約38.25±1.96μg/mL、18.29±1.05μg/mL及17.38±2.51μg/mL。由圖及前述數據可知，本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠在施打超音波後，相較於靜置組及純藥物組，確實大幅提升了地塞米松進入天竺鼠內耳的效率。
注射後第7天的檢測結果請參閱第8B圖，第8B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第7天的地塞米松濃度之柱狀圖。超音波組、自然靜置組及純藥物組所檢測出的濃度分別為約0.25±0.02μg/mL、0.15±0.09μg/mL及<3ng/mL。由圖及前述數據可知，本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠在經由超音波處理後第7天，相較於自然靜置組及純藥物組，能夠有更多藥物持續留存在天竺鼠內耳。據此，本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠搭配超音波處理不僅能夠立即自中耳將藥物輸送至內耳，更能提供長時間穩定的藥物釋放。
實施例6
關於犧牲術後天竺鼠動物模型的耳蝸毛細胞地塞米松吸收量分析
將實施例5超音波組、靜置組及純藥物組的天竺鼠犧牲後，取出耳蝸組織以共軛焦顯微鏡進行觀測。此試驗是藉由鬼筆環肽(phalloidin)結合肌球蛋白(myosin 7a)以對毛細胞進行標記，由抗DEX抗體結合DEX以檢測毛細胞對DEX的吸收量。
注射後第1天的檢測結果請參閱第9圖，第9圖 為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第1天使用共軛焦顯微鏡的螢光染色圖(圖中比例尺為50μm)。由第9圖可知，注射後的第1天，相較於靜置組與純藥物組，超音波組在耳蝸的內外毛細胞皆有更明顯的DEX的螢光表現，尤其是耳蝸基底圈(basal turn)。可知，本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠在經由超音波處理後，確實將地塞米松釋放至內耳因而提升耳蝸毛細胞吸收藥物。
注射後第7天的檢測結果請參閱第10圖，第10圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第7天使用共軛焦顯微鏡的螢光染色圖(圖中比例尺為50μm)。由第10圖可知，注射後第7天，相較於靜置組與純藥物組，超音波組在耳蝸內外仍有DEX的螢光的表現。由此可知，本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠在經由超音波處理後，具備至少一周的長時間釋放效果。
實施例7
關於天竺鼠注射後第28天的中耳腔組織切片染色
(1)天竺鼠鼓泡(tympanic bulla)取樣：注射溫敏性微氣泡藥物凝膠後第28天，對天竺鼠進行麻醉並以心臟放血的方式犧牲，移除頭骨後取出鼓泡。在室溫下以4%福馬林固定鼓泡1小時，接著在4℃下以pH值為7.3的10%乙二胺四乙酸(EDTA)浸泡鼓泡及耳蝸並旋轉，以進行脫鈣。鼓膜與中耳腔周圍的部分自鼓泡分離以進行組織學檢查。樣品經梯度分級的乙醇溶液進行脫水，並以二甲 苯清潔後用石蠟封裝包埋。最後將包埋的樣品切成3mm後的組織切片。
(2)組織染色分析：組織切片使用蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin，以下簡稱H&E)進行染色，接著使用光學顯微鏡觀察及記錄。
(3)樣品分組：樣品分為超音波組(USM)、靜置組(RWS)、生理食鹽水組(ITS)以及正對照組(positive control)。超音波組及靜置組與先前實施例相同，生理食鹽水組為在鼓室內注射不含微氣泡及藥物的生理食鹽水，而正對照組為罹患急性中耳炎的天竺鼠模型。
本實施例的目的，在於檢測當溫敏性微氣泡藥物凝膠注入天竺鼠中耳腔後，是否會在第28天造成發炎。由於中耳腔發炎會使內部黏膜及骨頭增厚，因此採用前述染色法進行分析。在一些實施方式中，染色分析結果請參閱第11圖，第11圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第28天的組織切片染色圖(圖中，第一欄比例尺為500μm，第二欄及第三欄比例尺為50μm)。由圖可知，正對照組因為發炎的緣故，其鼓膜的固有層(lamina propria)增生非常厚。相較於正對照組，超音波組、靜置組及生理食鹽水組的中耳膜及鼓膜厚度皆相似，並未有明顯的發炎現象。由此可知，在注射了本揭露之溫敏性微氣泡水凝膠並搭配超音波處理後第28天，並不會對天竺鼠的中耳組織造成發炎反應或組織不良反應。
實施例8
關於天竺鼠耳蝸毛細胞的損害分析
(1)天竺鼠組織取樣：注射溫敏性微氣泡藥物凝膠後第28天，對天竺鼠進行麻醉並以心臟放血的方式犧牲，分離頭部後於腦後取出鼓泡。以PBS及福馬林固定取出的組織，使用鑷子去除硬骨並取出柯替氏螺旋器(organ of corti)，再以4%福馬林於4℃下浸泡24小時。固定後以PBS清洗3次，每次10分鐘，再加入抗體染色標定後，以PBS清洗三次，每次10分鐘。以手術刀將耳蝸上、中、下層分段後以DAPI Fluoromount-G固定於載玻片並使用水性封片膠將蓋玻片蓋上進行封片，於室溫下避光保存。
(2)樣品分組：樣品分為超音波組(USM)、靜置組(RWS)及生理食鹽水組(intratympanic saline，ITS)。
本實施例的目的在於檢驗本揭露之溫敏行為氣泡藥物凝膠是否會對內耳毛細胞造成損害。鬼筆環肽(phalloidin)會與細胞支架的肌動蛋白(actin)結合，肌球蛋白7a(myosin 7a)可用來標示毛細胞，透過抗體所攜帶的螢光在共軛顯微鏡下判讀耳蝸組織傷害情形。關於毛細胞檢測結果，請參閱第12圖，第12圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第28天使用共軛焦顯微鏡的螢光染色圖(圖中比例尺為50μm)。由圖可知，在各組的三層中的毛細胞皆整齊並列在一起，且無缺損的情形發生。由此可知，本揭露之溫敏性 微氣泡藥物凝膠搭配超音波處理後，並不會對耳蝸的毛細胞造成不良影響。
實施例9
關於天竺鼠模型注射後之內耳聽力評估
本實施例是為了檢測對天竺鼠注入本揭露之溫敏性微氣泡藥物凝膠後，當溫敏性微氣泡藥物凝膠滯留於中耳腔時，是否會影響天竺鼠的聽力反應。運用腦幹聽力誘發反應(auditory brainstem evoked response，ABR)以及變頻耳音傳射檢查(distortion-product otoaoustic emissions，DPOAEs)。
(1)腦幹聽力誘發反應：麻醉天竺鼠並清潔耳道後，使用針尖電極(needle electrode)插入耳皮下作為正極，插入頭頂皮下作為負極，以及背部皮下作為接地電極。由監測儀器產生特定刺激音(tone bursts)，分別檢測8kHz、12kHz、16kHz、20kHz、24kHz、28kHz及32kHz的反應值。其中，各實驗組皆與先前實施例相同，即超音波組、靜置組及生理食鹽水組。
(2)變頻聲音傳射檢查：麻醉天竺鼠並清潔耳道後，在不同中心頻率(center frequency，FC)下測量反應值。藉由中心頻率計算兩個同時連續的純音1及純音2，以產生主音1及主音2的頻率。引入兩個獨立的揚聲器於天竺鼠的耳道，並在其中產生主音1及主音2以誘發DPOAEs。主音1及主音2以相同的強度呈現，頻率比為1.2。DPOAEs是使用低噪音麥克風進行錄製，每個頻率平均 512次。在不同中心頻率時，如果三次方差分失真乘積(cubic difference distortion product)高於噪聲下限3dB，則被視為DPOAEs，且其差值稱為信噪比(signal-to-noise ratio，SNR)。
在一些實施方式中，腦幹聽力誘發反應的測試結果請參閱第13A圖及第13B圖，第13A圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第0天、第14天及第28天的腦幹聽力誘發反應之短聲反應閾值之柱狀圖。第13B圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第0天、第14天及第28天的腦幹聽力誘發反應之變頻短聲反應閾值之柱狀圖。由圖可知，超音波組、靜置組及生理食鹽水組在第0天、第14天及第28天的比較中，在每個時間點都沒有劇烈或明顯的差異。因此，當注入溫敏性微氣泡藥物凝膠至天竺鼠中耳內後，對於聽力並沒有太明顯的影響。
在一些實施方式中，變頻聲音傳射檢查結果請參閱第13C圖，第13C圖為繪示根據本揭露一些實施方式之藥物釋放組合物施予天竺鼠耳內第0天及第28天的變頻耳聲傳射檢查的檢測折線圖。由圖可知，自4kHz至64kHz的頻率之間，超音波組、靜置組及生理食鹽水組DPOAEs的信噪比並未顯示明顯的差異。因此，當注入溫敏性微氣泡藥物凝膠至天竺鼠中耳內後，對於聽力並沒有太明顯的影響。
綜上所述，本揭露的藥物釋放組合物(即溫敏性微 氣泡藥物凝膠)不同於一般藥物凝膠，一般藥物凝膠僅限於塗敷皮膚表層，且吸收及治療效果皆有限。本揭露之藥物釋放組合物則是透過在溫敏性水凝膠中混合微氣泡及藥物，來達到穩定長時間的原位藥物釋放。將藥物釋放組合物於患部周圍後，在成膠之前利用超音波處理使其中的微氣泡破裂，並產生穴蝕效應以使患部表面的細胞膜產生暫時性的孔洞，大幅提升藥物進入患部的效率。同時，當本揭露之藥物釋放組合物受體溫影響，即可成膠固著於患部或患部周圍，如此達到原位長時間穩定治療的效果。綜合以上，本揭露之藥物釋放組合物不僅提高了藥物釋放的效率及吸收量，也同時解決部分器官組織進行高劑量治療時會產生副作用的問題，更進一步達到原位治療的效果。並且，由先前實施例亦可了解到，本揭露的藥物釋放組合物對於動物體的副作用甚小，因此未來的發展應無可限量。
前述揭露概述了幾個實施例的特徵，使得本領域技術人員可以更好地理解本揭露的各個方面。本領域技術人員將理解，他們可以容易地將本揭露用作設計或修改其他製程和結構的基礎，以實現與本揭露介紹的實施例相同的目的和/或實現相同的益處。本領域技術人員還應該理解，雖然本揭露已以多種實施方式揭露如上，然其並非用以限定本揭露，任何熟習此技藝者，在不脫離本揭露之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本揭露之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
110:藥物組合物 112:微氣泡 114:溫敏性水凝膠 116:藥物 120:超音波裝置 130:中耳腔 132:圓窗膜

Claims (15)

  1. 一種藥物釋放組合物，包括：一溫敏性水凝膠；複數個微氣泡，各該微氣泡具有一蛋白質外殼以及一惰性氣體核心，且該些微氣泡分散於該溫敏性水凝膠中；以及一藥物，分散於該溫敏性水凝膠中；其中，該藥物釋放組合物具有產生穴蝕效應的一黏滯度，其中該黏滯度為介於約0.01Pa·s至約1.3846Pa．s之間。
  2. 如請求項1所述之藥物釋放組合物，其中該藥物釋放組合物的總重量以100重量百分比計，該溫敏性水凝膠的含量為介於約8重量百分比至約15重量百分比，該些微氣泡的含量為介於約1重量百分比至約10重量百分比，且該些微氣泡於每毫升的該藥物釋放組合物中的數量為介於約4x108個至約2x1010個。
  3. 如請求項1所述之藥物釋放組合物，其中各該微氣泡的一粒徑為介於約0.5μm至約3.7μm。
  4. 如請求項1所述之藥物釋放組合物，其中該藥物包括類固醇、抗凋亡藥物、神經滋養因子、生長因子、抗生素、抗氧化劑或其組合。
  5. 如請求項1所述之藥物釋放組合物，其中該溫敏性水凝膠包括一泊洛沙姆。
  6. 如請求項5所述之藥物釋放組合物，其中該泊洛沙姆包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
  7. 一種如請求項1至6中任一項所述藥物釋放組合物用於製備治療耳內疾患的藥物的用途。
  8. 一種製造藥物釋放組合物的方法，包括以下步驟：混和一微氣泡材料與一第一溶劑形成一第一混和液；將該第一混和液進行一超音波處理約100秒至140秒，即形成複數個微氣泡，其中各該微氣泡具有一蛋白質外殼以及一惰性氣體核心；混和一藥物與一第二溶劑形成一第二混和液；混和該第二混和液與一溫敏性水凝膠形成一溫敏性藥物凝膠；以及混和該些微氣泡與該溫敏性藥物凝膠，形成該藥物釋放組合物，其中該藥物釋放組合物的一黏滯度為介於約0.01Pa．s至約1.3846Pa．s之間。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該第一溶劑包 括生理食鹽水。
  10. 如請求項8所述之方法，其中該第二溶劑包括二甲基亞碸。
  11. 如請求項8所述之方法，其中該藥物釋放組合物的總重量以100重量百分比計，該溫敏性水凝膠的含量為介於約8重量百分比至約15重量百分比，該些微氣泡的含量為介於約1重量百分比至約10重量百分比，且該些微氣泡於每毫升的該藥物釋放組合物中的數量為介於約4x108個至約2x1010個。
  12. 如請求項8所述之方法，其中各該微氣泡的一粒徑為介於約0.5μm至約3.7μm。
  13. 如請求項8所述之方法，其中該藥物包括類固醇、抗凋亡藥物、神經滋養因子、生長因子、抗生素、抗氧化劑或其組合。
  14. 如請求項8所述之方法，其中該溫敏性水凝膠包括一泊洛沙姆。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該泊洛沙姆包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117209993A (zh) * 2023-09-12 2023-12-12 上海瑞凝生物科技有限公司 一种含气体微球的双组分原位固化隔热水凝胶及制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130041311A1 (en) * 2009-12-16 2013-02-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods, devices, and systems for on-demand ultrasound-triggered drug delivery

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20140920T1 (hr) 2005-09-28 2014-12-05 Auris Medical Ag Farmaceutski pripravci za lijeäśenje poremeä†aja unutrašnjeg uha
WO2011049958A2 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
AU2013312358B2 (en) 2012-09-07 2018-08-09 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss
TWI476005B (zh) 2013-01-31 2015-03-11 Univ Nat Yang Ming 具有超音波觸發釋藥功能以及造影功能的奈米級與微米級氣泡
US20150056273A1 (en) * 2013-06-25 2015-02-26 National Taiwan University Of Science And Technology Microbubble ultrasound contrast agent for external use
KR20160047490A (ko) 2013-08-27 2016-05-02 오토노미, 인코포레이티드 소아 귀 질환의 치료

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130041311A1 (en) * 2009-12-16 2013-02-14 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods, devices, and systems for on-demand ultrasound-triggered drug delivery

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Li L Review of Curcumin Physicochemical Targeting Delivery System International Journal of Nanomedicine 15 2020.12.7 9799-9821 *
期刊 施政坪 利用微氣泡超音波技術促進藥物經由圓窗膜輸送進入內耳之研發 國防醫學院 國防醫學院 2017.8.26 1-50; *

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