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TWI778949B - 含有青蒿琥酯的組合物 - Google Patents

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TWI778949B
TWI778949B TW106101178A TW106101178A TWI778949B TW I778949 B TWI778949 B TW I778949B TW 106101178 A TW106101178 A TW 106101178A TW 106101178 A TW106101178 A TW 106101178A TW I778949 B TWI778949 B TW I778949B
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趙鳴
周麗明
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趙鳴
周麗明
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Abstract

本公開提供了一種青蒿琥酯的組合物，其製備方法和治療用途。

Description

含有青蒿琥酯的組合物 相關申請案的交叉引用
本申請案主張2016年1月15日申請的美國臨時專利申請案第62/279,368號及2016年4月19日申請的中國專利申請案第201610243279.5號的優先權，以上申請案的全部內容以全文引用的方式並入本文中。
本發明涉及一種含有青蒿琥酯的藥物組合物，製備該組合物的方法，以及該組合物作為藥物的用途。
青蒿素是1972年從青蒿(Artemisia annua)中分離出的活性抗瘧成分，青蒿素的衍生物青蒿琥酯是在鹼性介質中通過二氫青蒿素與琥珀酸酐反應而製得(CN 85100781)。青蒿琥酯廣泛用於治療瘧疾，特別是有效治療重癥瘧疾和多種耐藥性瘧疾。更重要的是，青蒿琥酯是唯一可以靜脈注射的青蒿素類藥物，世界衛生組織(WHO)指南推薦靜脈注射青蒿琥酯作為重癥瘧疾的一線治療藥物(World Health Organization,Guidelines for the treatment of malaria；Second edition 2010)。此外，最近的研究表明，青蒿琥酯具有廣泛的抗瘧之外的生物活性，從抗癌，抗病毒， 治療炎癥和免疫疾病以及其他寄生蟲相關的感染(例如日本血吸蟲和弓形蟲)到抗真菌(Ho等人，Pharmacol Ther，2014，142(1)：126-139)。
劉描述了用青蒿琥酯治療瘧疾(青蒿琥酯的研究與開發，麗江出版社，2010年7月1日，3-20)。Efferth等人報告了青蒿琥酯對美國國立衛生研究院的部門治療方案的55種癌細胞株及耐受多柔比星，長春新鹼，甲氨蝶呤和羥基脲的癌細胞株的抗癌活性(Int J Oncol，2001，18，767-773)。Ho等人發表了青蒿素類藥物用於瘧疾之外疾病治療的綜合評價，包括癌癥，病毒，真菌感染，其他寄生蟲感染和炎癥疾病(Pharmacol Ther，2014,142，(1)：126-39)。Yu等人描述了用青蒿琥酯治療紅斑狼瘡(Chinese J Derm，1997，30，61-53)。
Sun等人報告了青蒿素對離體大鼠心肌缺血/再灌注損傷的治療作用(Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2007，32，115：1547-51)。Zhang等人描述了青蒿琥酯聯合長春瑞濱和順鉑化療方案用於治療患者晚期非小細胞肺癌(J Chin Integr Med，2008，6(2)：134)。Li等人報告了青蒿琥酯對熱滅活大腸桿菌誘導的小鼠模型敗血癥的治療(Int Immnopharmacol，2008，8，379-389)。Liu等人報告了青蒿琥酯用於治療重癥瘧疾及重癥瘧疾感染引起的敗血癥或器官損傷(J Trop Med，2009，7，655-656)。WO2012168450描述了青蒿琥酯及其類似物對創傷性出血、腦卒和燒傷引起的器官損傷的保護作用；及青蒿琥酯 降低心肌梗塞中的梗死面積或降低梗塞發生後的損傷程度。WO2014090306描述了青蒿琥酯用於治療急性、慢性腎損傷，尿毒癥，及用於會導致缺血/再灌注的手術(腎移植，腎和胰腺移植，冠狀動脈旁路搭橋術)。
Reid等人描述了青蒿琥酯能阻斷遭受主動脈弓縮窄的成年小鼠的左心室肥大及改善心臟功能(J Mol Cell Cardiol，2016,97：106-13)。Li等人描述了青蒿素及其類似物能通過增強GABA信號，將a胰腺細胞轉化為β樣細胞，以恢複胰島素的產生能力(Cell，2017，168，86-100)。
WO2010/0137246描述了青蒿琥酯在治療哮喘和呼吸窘迫綜合征中的用途。CN20151513816描述了青蒿琥酯用於治療特發性肺纖維化。Lai等人描述了使用青蒿琥酯以減輕多種致病因子誘導的肝纖維化(Eur J Pharmacol，2015，765，234-241)。本文所述的所有參考文獻通過引用並入本文中。
青蒿琥酯可溶於有機溶劑，如丙酮和甲醇，微溶於水。青蒿琥酯可用5%碳酸氫鈉溶液溶解，配製成水溶液，該配方是青蒿琥酯唯一的注射用劑型，並且已在臨床上使用了30多年。許多研究發現青蒿琥酯在鹼性和酸性條件下不穩定。水分和熱也可使青蒿琥酯降解(Agnihotri等人，J Pharmacy Res，2013，6：117-122)。因此，青蒿琥酯注射劑必須在使用前臨時製備。按照製造商(桂林藥廠，廣西，中國)的指導，青蒿琥酯碳酸氫鈉注射劑的製備包 括兩個步驟。單位劑量為60mg，第一步是向青蒿琥酯粉中加入0.6mL或1mL的5%碳酸氫鈉水溶液(分別為青蒿琥酯的2.3當量或3.8當量)，需要劇烈振搖數分鍾溶解青蒿琥酯以得到澄清溶液，第二步是用5.4mL或5mL的5%葡萄糖水或生理鹽水稀釋至濃度為60mg/6mL。在加入5%碳酸氫鈉溶液時，產生明顯的二氧化碳氣泡，從而減少了藥物粉末與溶解介質的接觸，延長了完全溶解所需的時間。此外，由於二氧化碳氣泡引起的混濁，使確定青蒿琥酯是否完全溶解變得非常困難。這種方法溶解慢而且複雜。在該溶液中，青蒿琥酯在10分鍾內開始降解，並在2-3小時內發生沈澱(CN104414977)。因此，需要一種新的青蒿琥酯注射液製劑，用以改進青蒿琥酯在水溶液中的溶解特性，並提高青蒿琥酯在注射液中的穩定性。
在第一方面，組合物包含青蒿琥酯和一種有機鹼。
在第二方面，組合物包含青蒿琥酯和一種有機鹼，其中有機鹼是5-8元環化合物，其中每個環的成員獨立地選自碳，氮，氧，硫，並且至少一個環的成員是氮；其中所述環包含零個，一個，兩個或三個雙鍵；以及其中所述環被k個獨立地選自R1a的取代基所取代，k分別為0，1，2，3，4，5，6，7或8，並且兩個或更多個R1a取代基是彼此獨立地選擇的；其中，R1a選自氫，鹵素，氰基，疊氮基，硝基， SCN，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的碳環，未取代或取代的C6-12芳基，未取代的或取代的3-12元雜環，和未取代或取代的5-12元雜芳基；或R1a可以與一個或多個原子連接形成未取代或取代的C3-12環烷基，未取代或取代的3至12元雜環，未取代或取代的C6-12芳基，或未取代或取代的5至12元雜芳基。
在第三方面，製備組合物的方法包括：提供青蒿琥酯；提供含一個有機鹼的溶液；將該溶液加入青蒿琥酯以提供組合物。
在第四方面，本公開提供了一種治療方法。
【發明內容】 定義
除非特別定義，本申請中的任何術語將具有本領域普通技術人員所理解的普通含義。
如本文所使用的單數形式“a”(一)，“an”(一)和“the”(該)包括複數參考，除非上下文另有明確規定。
除非另有說明，本公開的所有芳基，環烷基，雜芳基和雜環基可以如其各自定義中所描述的那樣被替代。例如，芳基烷基的芳基部分，如苄基，可以被定義中所述的“芳基”術語替代。
本文所用的術語“烷氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的C1-C12，優選C1-C6烷基。烷氧基的 代表性實例包括但不限於甲氧基(CH3O)，乙氧基(CH3CH2O)和叔丁氧基((CH3)3CO)。
本文所用的術語“烷基”是指通過從其中一個飽和碳上除去氫而衍生自直鏈或支鏈飽和烴的基團。烷基優選含有1至10個碳原子，更優選1至6個碳原子。烷基的代表性實例包括但不限於甲基，乙基，異丙基和叔丁基。
本文所用的術語“芳基”是指通過從芳環除去氫原子而衍生自C6-C12，優選C6-C10芳族碳環的基團。芳基可以是單環，雙環或多環。芳基的優選實例包括苯基和萘基。
本文所用的術語“氰基”是指CN。
本文所用的術語“環烷基”是指通過從飽和碳環中除去氫原子而衍生自單環飽和碳環的基團，優選具有3至8個，更優選3至6個碳原子。環烷基的代表性實例包括但不限於環丙基，環戊基和環己基。當環烷基在環中含有一個或多個雙鍵但不是芳族時，它形成“環烯基”基團。
本文所用的術語“鹵原子”和“鹵素”是指F，Cl，Br或I.
本文所用的術語“鹵代烷基”是指被至少一個鹵素原子取代的C1-C10，優選C1-C6，更優選C1-C4烷基。鹵代烷基可以是其全部氫原子被鹵素取代的烷基。鹵代烷基的代表性實例包括但不限於三氟甲基(CF3)，1-氯乙基 (ClCH2CH2)和2,2,2-三氟乙基(CF3CH2)。
本文所用的術語“羥基烷基”是指被至少有一個羥基取代的如上定義的烷基。
本文所用的術語“雜芳基”是指芳基上有一個或多個、優選芳基上有一至三個獨立地選自氮，氧和硫雜原子的5至10元單環或雙環芳族環基。如本領域技術人員所熟知的，雜芳環具有比其全碳對應物更少的芳族特性。因此，為了本發明的目的，雜芳基只需具有某種程度的芳香性質。雜芳基的說明性實例包括但不限於吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，異噁唑基，噻唑基，異噁唑基，噁唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯並異噁唑基，苯並噻唑基和苯並噻吩基。
本文所用的術語“雜環基”是指非芳族環基上有一個或多個獨立地選自氮，氧和硫的雜原子，優選一至三個雜原子的3至10元單環或雙環非芳族環。本公開的雜環基可以通過基團中的碳原子或氮原子連接到母體分子部分。雜環基可以是飽和的或不飽和的，例如在環中含有一個或多個雙鍵。雜環基的實例包括但不限於嗎琳基，噁唑烷基，呱嗪基，呱啶基，吡咯烷基，四氫呋喃基，硫代嗎啉基和二氫引哚基等。
本文所用的術語“氫氧”或“羥基”是指OH。
本文所用的術語“硝基”是指NO2。
本文所用的術語“取代的”是指用取代基獨立地取代一個，兩個或三個或更多個氫原子，所述取代基包括但不限於-F，-Cl，-Br，-I，-OH，被保護的羥基，-NO2，-CN，-NH2，N3，被保護的胺基，烷氧基，硫代烷氧基，氧代，烷基，-鹵代-C2-C12-烯基，-鹵代-C2-C12-炔基，-鹵代-C3-C12-環烷基，-NH-烷基，-NH-烯基，-NH-炔基，-NH-環烷基，-NH-芳基，-NH-雜芳基，-NH-雜環烷基，-二烷基胺基，-二芳基胺基，-二雜芳基胺基，-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-環烷基，-O-芳基，-O-雜芳基，-O-雜環烷基，-C(O)-烷基，-C(O)-烯基，-C(O)-炔基，-C(O)-環烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-雜芳基，-C(O)-雜環烷基，-CONH2，-CONH-烷基，-CONH-烯基，-CONH-炔基，-CONH-環烷基，-CONH-芳基，-CONH-雜芳基，-CONH-雜環烷基，-OCO2烷基，-OCO2-烯基，-OCO2-炔基，-OCO2-環烷基，-OCO2-芳基，-OCO2-雜芳基，-OCO2-雜環烷基，-OCONH2，-OCONH-烷基，-OCONH-烯基，-OCONH-炔基，-OCONH-環烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-雜芳基，-OCONH-雜環烷基，-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烯基，-NHC(O)-炔基，-NHC(O)-環烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-雜芳基，-NHC(O)-雜環烷基，-NHCO2-烷基，-NHCO2-烯基，-NHCO2-炔基，-NHCO2-環烷基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-雜芳基，-NHCO2-雜環烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-烷基，-NHC(O)NH-烯基，-NHC(O)NH-炔基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-雜芳基，-NHC(O) NH-雜環烷基，-NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-烷基，-NHC(S)NH-烯基，-NHC(S)NH-炔基，-NHC(S)NH-環烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-雜芳基，-NHC(S)NH-雜環烷基，-NHC(NH)NH-，-NHC(NH)NH-烷基，-NHC(NH)NH-烯基，-NHC(NH)NH-炔基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-雜芳基，-NHC(NH)NH-雜環烷基，-NHC(NH)-烷基，-NHC(NH)-烯基，-NHC(NH)-炔基，-NHC(NH)-環烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-雜芳基，-NHC(NH)-雜環烷基，-C(NH)NH-烷基，-C(NH)NH-烯基，-C(NH)NH-炔基，-C(NH)NH-環烷基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-雜芳基，-C(NH)NH-雜環烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-烯基，-S(O)-炔基，-S(O)-環烷基，-S(O)-芳基，-S(O)-雜芳基，-S(O)-雜環烷基，-SO2NH2，-SO2NH-烷基，-SO2NH-烯基，-SO2NH-炔基，-SO2NH-環烷基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-雜芳基，-SO2NH-雜環烷基，-NHSO2-烷基，-NHSO2-烯基，-NHSO2-炔基，-NHSO2-環烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-雜芳基，-NHSO2-雜環烷基，-CH2NH2，-CH2SO2CH3，-芳基，-芳基烷基，-雜芳基，-雜芳基烷基，-雜環烷基，-環烷基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，-甲氧基甲氧基，-甲氧基乙氧基，-SH，-S-烷基，-S-烯基，-S-炔基，-S-環烷基，-S-芳基，-S-雜芳基，-S-雜環烷基，甲硫基甲基或-L'-R'，其中L'是C1-C6亞烷基，C2-C6亞烷基或C2-C6亞炔基，R'是芳基，雜芳基，雜環，C3-C12環烷基或C3-C12環烯基。應當理解， 芳基，雜芳基，烷基等可進一步被取代。在一些情況下，取代部分中的每個取代基另外任選被一個或多個基團取代，每個基團獨立地選自-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-NO2，-CN或-NH2。
當任何基團，例如烷基，烯基，“環烷基”，“芳基”，“雜環基”或“雜芳基”被認為是“任選取代的”，除非特別定義，這意味著基團是或不是被一個至五個取代基所取代，優選一個至三個取代基，取代基獨立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基，氧代，醯基，氰基，硝基和胺基，取代不違反本領域普通技術人員已知的常規鍵連接原理。當在組列表之前使用短語“可選擇地被取代”時，這意味著所列出的每個組可以被任選地取代。
在本說明書中使用的術語“青蒿琥酯”包括青蒿琥酯的任何單獨的對映異構體；該術語可以僅指對映異構體的單一對映體或外消旋或非外消旋混合物，術語“青蒿琥酯”還包括青蒿琥酯的多晶型物和水合物，術語“青蒿琥酯”還包括青蒿琥酯的鹽和酯，鹽的一個實例是鈉鹽，術語“青蒿琥酯”還包括青蒿琥酯的前藥和對映體，外消旋混合物，非外消旋混合物，多晶型物，前體藥物的水合物，鹽和酯。
本文所用的術語“治療有效量”是指足以顯示有意義的益於患者的每種活性成分的總量，例如病毒載量的持續降低。當用於單個的活性成分，單獨用藥時，該 術語是指該單個成分。當用於聯合活性成分時，該術語是指引起治療效果的活性成分的合併的量，無論合併施用是連續用的還是同時用的。
本文所用術語“醫學上可接受的”是指在合理的醫學判斷的範圍內適合與患者的組織接觸的那些化合物，材料，組合物和/或劑型，而沒有過度的毒性，刺激性，過敏反應，或其他問題或並發癥，與合理的效益/風險比相稱，並且有預期用途的效益。
本文所用的術語“緩衝劑”表示醫學上可接受的賦形劑，用於穩定藥物製劑的pH。合適的緩衝劑是本領域公知的，並且可以在文獻中找到。優選的醫學上可接受的緩衝劑包括但不限於組胺酸緩衝液，甘胺酸緩衝液，檸檬酸鹽緩衝液，琥珀酸鹽緩衝液，醋酸鹽緩衝液，胺緩衝液，胺基丁三醇緩衝液(Tris)和磷酸鹽緩衝液。優選的緩衝液包括醋酸，琥珀酸(20-50mM)和磷酸(20-50mM)。最優選的緩衝液包括檸檬酸鹽，磷酸鹽，L-組胺酸或L-組胺酸和L-組胺酸鹽酸鹽的混合物。其他優選的緩衝劑是醋酸鹽緩衝液，L-精胺酸緩衝液，L-賴胺酸緩衝液和L-甘胺酸緩衝液。獨立於使用的緩衝液，可以用本領域已知的酸或鹼調節pH，例如，鹽酸，醋酸，磷酸，硫酸和檸檬酸，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鉀和碳酸氫鉀。
術語“受試者”包括人和其他哺乳動物。
術語“治療”是指：(i)防止可能易患疾病，病癥和/或癥狀但尚未被診斷為患有疾病，病癥或癥狀的患 者發生疾病，病癥或癥狀；(ii)抑制疾病，病癥或癥狀，阻止其發展；和(iii)減輕疾病，病癥或癥狀，使疾病，病癥和/或癥狀消退。
組合物 組合物I
在一個實施方案中，一個組合物包含青蒿琥酯(圖1)和一個有機鹼。
Figure 106101178-A0305-02-0014-2
在一些實施方案中，組合物包含青蒿琥酯和一個通式(I)的有機鹼：
Figure 106101178-A0305-02-0014-3
R1，R2和R3獨立地選自不存在，氫，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的碳環，未取代或取代的C6-12芳基，未取代或取代的3-12元雜環，未取代或取代的5-12元雜芳基；或R2和R3可以與一個或多個原子連接形成未取代或取代的C3-12環烷基，未取代或取代的3至12元雜環，未取代或取代的C6-12芳基，或未取代或取代的5至12元雜芳基。
在一些實施方案中，R1是氫。在一些實施方 案中，R1和R2是氫。
在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個是有取代基的烷基，取代基選自羥基，硫醇，羧基，羧酸酯，胺基甲醯基，酯和胺基。
在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個是有羥基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中的兩個是有羥基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3是有羥基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個是羥烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中的至少兩個是羥烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個是C1-6羥烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少兩個為C1-6羥基烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3為C1-6羥基烷基。在一些實施方案中，R2和R3是-(CH2)qOH，q是1至6的整數。在一些實施方案中，q是2。在一些實施方案中，q是3。在一些實施方案中，R1，R2和R3是-CH2)qOH。在一些實施方案中，q為2。在一些實施方案中，q為3。
在一些實施方案中，R1，R2和R3中的至少一個是被羧基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中的兩個是被羧基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3是被羧基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中的至少一個是被羧酸酯基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3的兩個是被羧酸酯基取代的烷基。在一些實施方案中，R1，R2和R3是被羧酸酯基取代的烷基。 在一些實施方案中，R1，R2和R3獨立地為-(CH2)nCOOM。n是1至6的整數。在一些實施方案中，n是1，M是陽離子。在一些實施方案中，M是鹼金屬，鹼土金屬或銨。在一些實施方案中，M是鈉。在一些實施方案中，M是鉀。在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個為-(CH2)nCOONa。在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個是-CH2COONa。
在一些實施方案中，R1，R2和R3獨立地選自氫，三(羥烷基)甲基，和-(CH2)nCOOH。
在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個為三(羥基烷基)烷基，三(羥基C1-6烷基)C1-6烷基。在一些實施方案中，R3是三(羥烷基)烷基。在一些實施方案中，R3是三(羥基C1-6烷基)C1-6烷基。R1和R2是氫。在一些實施方案中，R3是三(羥基C1-2烷基)C1-2烷基。在一些實施方案中，R3是三(羥甲基)甲基。R1和R2是氫。
在一些實施方案中，R1，R2和R3中只有一個為三(羥基烷基)甲基。在一些實施方案中，R1和R2是氫。在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個為三(羥基C1-6烷基)甲基。在一些實施方案中，R1，R2和R3中至少一個為三(羥基C1-2烷基)甲基。
在一些實施方案中，R3是三(羥基C1-6烷基)甲基，且R1和R2是羥基烷基。在一些實施方案中，R3是三(羥基C1-6烷基)甲基，並且R1和R2是羥基烷基。在一些實施方案中，R3是三(羥甲基)甲基。R1和R2是羥基乙 基。
在一些實施方案中，有機鹼選自二乙醇胺，三乙醇胺，胺基丁三醇(Tris)，甘胺酸鈉，咪唑，1-甲基咪唑，2-甲基咪唑和4(5)-甲基咪唑和1,2-二胺基乙烷。在一些實施方案中，有機鹼是胺基丁三醇衍生物。
在一些實施方案中，有機鹼選自雙(2-羥乙基)胺基-三(羥甲基)甲烷(Bis-Tris)，甘胺酸鈉，賴胺酸鈉，組胺酸鈉和精胺酸鈉。
在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：0.25至約1：15的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：0.5至約1：15的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：1至約1：15的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：1.5至約1：11的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：4至約1：6的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：1至約1：2的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比為約1：5。在一些實施方案中，有機鹼是咪唑或其衍生物，且青蒿琥酯與咪唑或其衍生物的莫耳比為約1：1.5至約1：2。在一些實施方案中，有機鹼是胺基丁三醇(Tris)或其衍生物，並且青蒿琥酯與胺基丁三醇或其衍生物的莫耳比為約1：1.5至約1：2。在一些實施方案中，有機鹼是三乙醇胺或其衍生物，並且青蒿琥酯與三乙醇胺或其衍生物的莫耳比為約1：4至約1：6。
在一些實施方案中，組合物由青蒿琥酯，一個有機鹼和一個水溶液組成。有機鹼起緩衝劑的作用。在一些實施方案中，青蒿琥酯的含量為約0.01%至約20%(重量/體積)。在一些實施方案中，水溶液是氯化鈉溶液。在一些實施方案中，水溶液是生理鹽水。在一些實施方案中，氯化鈉溶液為約0.9%(重量/體積)。在一些實施方案中，組合物還包含約5%的葡萄糖溶液。在一些實施方案中，有機鹼的濃度在約0.1至約0.8M，優選約0.2至約0.4M，更優選約0.3至約0.35M的範圍內。所述有機鹼溶液的pH在約7.5至約9.0，優選約8.0至約8.6，更優選約8.0±0.2。
在一些實施方案中，組合物由青蒿琥酯，一個有機鹼和葡萄糖溶液組成。在一些實施方案中，葡萄糖溶液約為5%(重量/體積)。
在一些實施方案中，組合物的組成是青蒿琥酯和胺基丁三醇的水溶液。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度在約0.1至約0.8M的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯與胺基丁三醇的莫耳比在約1：2至約1：15的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯與胺基丁三醇的莫耳比在約1：2至約1：12的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯的濃度為約10mg/mL至約20mg/L。
在一些實施方案中，組合物由青蒿琥酯和胺基丁三醇的0.9%氯化鈉溶液組成。在一些實施方案中，青蒿琥酯的濃度為約10mg/mL至約20mg/L。
在一些實施方案中，組合物由青蒿琥酯，胺 基丁三醇和磷酸水溶液組成。在一些實施方案中，組合物包含青蒿琥酯，胺基丁三醇和醋酸的水溶液。在一些實施方案中，青蒿琥酯的濃度為約10mg/mL至約20mg/L。在一些實施方案中，組合物的pH在約7.2至約8.0±0.2的範圍內。
在一些實施方案中，組合物包含緩衝劑。在一些實施方案中，緩衝劑選自胺基丁三醇，銨，組胺酸，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甘胺酸，精胺酸和賴胺酸。
在一些實施方案中，組合物還包含磷酸。在一些實施方案中，組合物的pH為約7.2至約8。在一些實施方案中，組合物的pH為約7.2至約7.8。
在一些實施方案中，組合物由作為第一治療劑的青蒿琥酯，一個有機鹼和第二治療劑組成。第二治療劑可以是任何合適的治療劑。在一些實施方案中，第二治療劑是其他抗瘧劑，例如咯萘啶、甲氟喹，喹呱，伯氨喹，阿莫地喹，磺胺多辛-乙胺嘧啶和本芴醇。在一些實施方案中，第二種治療劑是抗癌劑。任何適於治療癌癥的抗癌劑。
組合物II
本公開提供了包含青蒿琥酯和一個有機鹼的組合物。有機鹼是5-8元環化合物，每個環成員獨立地選自碳，氮，氧，硫，並且至少一個環成員是氮。環包含零，一個，兩個或三個雙鍵。該環被k個獨立地選自R1a的取 代基取代，k分別為0，1，2，3，4，5，6，7或8；並且兩個或更多個R1a取代基是彼此獨立地選擇的。
R1a選自氫，鹵素，氰基，疊氮基，硝基，SCN，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的碳環，未取代或取代的C6-12芳基，未取代或取代的3-12元雜環，以及未取代或取代的5-12元雜芳基；或R1a可以與一個或多個原子連接形成未取代或取代的C3-12環烷基，未取代或取代的3至12元雜環，未取代或取代的C6-12芳基，或未取代或取代的5-至12-元雜芳基。
本公開提供了包含青蒿琥酯和一個通式(II)的有機鹼的組合物：
Figure 106101178-A0305-02-0020-4
X1，X2，X3和X4獨立地選自碳，氮，氧和硫。環包含零個，一個或兩個雙鍵。未取代或取代的烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的碳環，未取代或取代的C6-12芳基，未取代或取代的3-12元雜環，和未取代或取代的5-12元雜芳基。R4，R5，R6和R7獨立地選自不存在，氫，鹵素，氰基，疊氮基，硝基，SCN，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的碳環，未取代或取代的C6-12芳基，未取代或取代的3-12 元雜環，以及未取代或取代的5-12元雜芳基。
R1和R4，R4和R5，R5和R6，R6和R7或R1和R7可以獨立地與一個或多個原子連接形成未取代或取代的C3-12環烷基，未取代或取代的3-至12元雜環，未取代或取代的C6-12芳基，或未取代或取代的5至12元雜芳基。
在一些實施方案中，環包含兩個雙鍵。在一些實施方案中，X1，X2，X3和X4中至少3個為碳。
在一些實施方案中，R1是氫。在一些實施方案中，R1不存在。
在一些實施方案中，R4，R5，R6和R7中至少一個是C1-6烷基。在一些實施方案中，R4，R5，R6和R7中至少一個為甲基。
在一些實施方案中，有機鹼為通式(III)：
Figure 106101178-A0305-02-0021-5
R1選自氫，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的碳環，未取代或取代的C6-12芳基，未取代或取代的3-12元雜環，未取代或取代的5-12元雜芳基。R4，R5和R7獨立地選自不存在，氫，鹵素，氰基，疊氮基，硝基，SCN，未取代或取代的烷基，未取代或取代的烯基，未取代或取代的炔基，未取代或取代的碳環，未取代或取代的C6-12芳基，未取代或取 代的3-12元雜環，及未取代或取代的5-12元雜芳基。
R1和R4，R4和R5，或R1和R7可以獨立地與一個或多個原子連接形成未取代或取代的C3-12環烷基，未取代或取代的3至12元雜環，未被取代的或取代的C6-12芳基，或未取代或取代的5至12元雜芳基。
在一些實施方案中，R1是氫。
在一些實施方案中，R4，R5和R7中至少一個是含有一個取代基的烷基，取代基選自羥基，硫醇，羧基，胺基甲醯基，酯，胺，鹵素，硝基和氰基。在一些實施方案中，R4，R5和R7中的至少一個是未有取代或有取代的C1-20烷基。在一些實施方案中，R4，R5和R7中的至少一個選自甲基，乙基，丙基，環丙基，丁基，環丁基，戊基，環戊基，己基和環己基。在一些實施方案中，R4，R5和R7中至少一個為甲基。
在一些實施方案中，有機鹼選自咪唑，1-甲基咪唑，2-甲基咪唑和4(5)-甲基咪唑。
在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：0.25至約1：15的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：1至約1：15的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的比例在約1：1.5至約1：11的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：2至約1：6的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯和有機鹼的莫耳比在約1：1至約1：3的範圍內。在一些實施方案中，鹼是咪唑或其衍生物，並且青蒿 琥酯與咪唑或其衍生物的莫耳比在約1：1.5至約1：2的範圍內。
在一些實施方案中，組合物包含青蒿琥酯，一個通式(II)或通式(III)中的有機鹼和水溶液。有機鹼起緩衝劑的作用。在一些實施方案中，青蒿琥酯的含量為約0.01%至約20%(重量/體積)。在一些實施方案中，水溶液是氯化鈉溶液。在一些實施方案中，水溶液是生理鹽水。在一些實施方案中，氯化鈉溶液約為0.9%(重量/體積)。
在一些實施方案中，組合物包含青蒿琥酯，一個通式(II)或通式(III)中的有機鹼和葡萄糖溶液。在一些實施方案中，葡萄糖溶液為約5%(重量/體積)。
在一些實施方案中，組合物還包含磷酸。在一些實施方案中，組合物還包含醋酸。在一些實施方案中，組合物的pH為約7.2至約7.8範圍內，例如7.8±0.2。
在一些實施方案中，有機鹼的濃度在約0.1至約0.8M，優選為約0.2至約0.4M，更優選為約0.3至約0.35M的範圍內。所述有機鹼溶液的pH在約7.5至約9.0的範圍內，優選約8.0至約8.6，更優選約8.0±0.2。
在一些實施方案中，組合物由作為第一治療劑的青蒿琥酯，一個有機鹼和第二治療劑組成。第二治療劑可以是任何合適的治療劑。在一些實施方案中，第二治療劑是其他抗瘧劑，例如咯萘啶、甲氟喹，喹呱，伯氨喹，阿莫地喹，磺胺多辛-乙胺嘧啶和本芴醇。在一些實施方案中，第二種治療劑是抗癌劑。任何適於治療癌癥的抗癌劑。
製劑
本公開提供了用於注射的青蒿琥酯的製劑。製劑由青蒿琥酯，有機鹼和溶解(出)介質組成。該製劑適用的給藥途徑包括靜脈，肌肉，鞘內注射、直腸、腹腔注射、口服或外用。
溶解介質可以是任何適合注射的介質。在一些實施方案中，溶解介質是水溶液。在一些實施方案中，溶解介質是磷酸鈉緩衝溶液。在一些實施方案中，溶解介質是含有氯化鈉，磷酸鹽和葡萄糖的緩衝溶液。在一些實施方案中，溶解介質含有約0.9%氯化鈉(重量/體積)，約5%葡萄糖(重量/體積)和磷酸鈉。在一些實施方案中，製劑還含有糊精，卵磷脂，甘露醇，木糖醇，山梨醇，磷酸或乙酸。
在一些實施方案中，製劑的pH在約7.2至約8的範圍內。在一些實施方案中，製劑的pH在約7.2至約7.8的範圍內。所公開的製劑適用於注射用，例如肌肉注射或靜脈注射。
在一些實施方案中，有機鹼為通式(I)，(II)或(III)。
本公開製劑中的鹼的實例包括：二乙醇胺，三乙醇胺，1,2-二胺基乙烷，胺基丁三醇，雙(2-羥乙基)胺基(三羥甲基)甲烷(Bis-Tris)，甘胺酸，賴胺酸，組胺，精胺酸，咪唑，1-甲基咪唑，2-甲基咪唑和4(5)-甲基咪唑。
在一些實施方案中，製劑由青蒿琥酯，一個有機鹼和水溶液組成。在一些實施方案中，水溶液是氯化鈉溶液。在一些實施方案中，氯化鈉為約0.9%(重量/體積)。在一些實施方案中，製劑還包含約5%的葡萄糖溶液。在一些實施方案中，有機鹼的濃度在約0.1至約0.5M的範圍內。在一些實施方案中，有機鹼的濃度為約0.2至約0.4M。在一些實施方案中，有機鹼為約0.3至約0.35M。所述有機鹼水溶液的pH為約7.5至約9.0，優選約8.0至約8.6，更優選約8.0±0.2。
在一些實施方案中，製劑由青蒿琥酯，一個有機鹼和葡萄糖溶液組成。在一些實施方案中，葡萄糖溶液為約5%(重量/體積)。在一些實施方案中，組合物還包含磷酸。在一些實施方案中，製劑組合物的pH在約7.2至約8.2的範圍內。在一些實施方案中，組合物的pH在約7.2至約7.8的範圍內。
在一些實施方案中，製劑由青蒿琥酯和胺基丁三醇的水溶液組成。在一些實施方案中，製劑液由青蒿琥酯和胺基丁三醇的0.9%氯化鈉溶液組成。
在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度在約0.1至約0.5M的範圍內。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.2至約0.4M。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.3至約0.35M。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.03mol/L，約0.039mol/L或約0.078mol/L。
在一些實施方案中，青蒿琥酯的濃度為0.01 %至20%(重量/體積)。在一個實例中，青蒿琥酯的濃度在約0.1%至約2%(重量/體積)的範圍內。在另一個實例中，青蒿琥酯的濃度在約1%至約10%(重量/體積)的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯的濃度為約10mg/mL。在一些實施方案中，青蒿琥酯與胺基丁三醇的莫耳比在約1：2至約1：15的範圍內。在一些實施方案中，青蒿琥酯與胺基丁三醇的莫耳比在約1：2至約1：12的範圍內。
在一些實施方案中，製劑由青蒿琥酯和胺基丁三醇的緩衝溶液組成。緩衝溶液包括緩衝劑。在一些實施方案中，緩衝劑選自胺，組胺酸，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甘胺酸，精胺酸和賴胺酸。本文所述緩衝溶液的pH在約7.5至約9.0，優選約8.0至約8.6，更優選約8.0±0.2的範圍內。
在一些實施方案中，製劑溶液由青蒿琥酯，胺基丁三醇和磷酸水溶液組成。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度在約0.1至約0.8M的範圍內。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度在約0.1至約0.5M的範圍內。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.2至約0.4M。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.3至約0.35M。在一些實施方案中，胺基丁三醇為約0.039mol/L。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.078mol/L。
在一些實施方案中，製劑由青蒿琥酯，胺基丁三醇和醋酸的水溶液組成。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度在約0.1至約0.8M的範圍內。在一些實施方案 中，胺基丁三醇的濃度在約0.1至約0.5M的範圍內。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.2至約0.4M。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.3至約0.35M。在一些實施方案中，胺基丁三醇為約0.039mol/L。在一些實施方案中，胺基丁三醇的濃度為約0.078mol/L。
在一些實施方案中，製劑由約10mg/mL的青蒿琥酯和含有0.039mol/L的胺基丁三醇的磷酸溶液組成。在一些實施方案中，製劑由約10mg/mL的青蒿琥酯和含有約0.078mol/L的胺基丁三醇的磷酸溶液組成。在一些實施方案中，製劑由10mg/mL的青蒿琥酯和含有0.3mol/L的胺基丁三醇的磷酸溶液組成。
在一些實施方案中，製劑是有作為第一治療劑的青蒿琥酯，一個有機鹼和第二治療劑的水溶液。第二治療劑可以是任何合適的治療劑。在一些實施方案中，第二治療劑是其他抗瘧劑，例如咯萘啶、甲氟喹，喹呱，伯氨喹，阿莫地喹，磺胺多辛-乙胺嘧啶和本芴醇。在一些實施方案中，第二種治療劑是抗癌劑。任何適於治療癌癥的抗癌劑。
製劑在使用時由以下物質製備：提供青蒿琥酯；提供含有一個有機鹼的溶液；將有機鹼溶液加入青蒿琥酯以製得製劑。例如，本公開的青蒿琥酯注射製劑是通過將青蒿琥酯與含有本公開所述的鹼的水溶液混合製備的。不希望被理論束縛，青蒿琥酯可通過形成負電荷而溶於水中。本公開製劑在使用前新鮮製備，以盡量減少青蒿 琥酯的不穩定性。在一些實施方案中，通過將本公開的鹼的溶液加入到青蒿琥酯粉末中製備可注射用青蒿琥酯製劑。溶液為約5%葡萄糖，生理鹽水或約5%葡萄糖的生理鹽水溶液。然後將混合物輕輕振搖得到澄清的注射用溶液。
本公開的方法能夠快速且完全地溶解青蒿琥酯，得到用於注射給藥的澄清溶液。本製劑方法提供了青蒿琥酯注射液，適用於治療瘧疾及治療其他疾病。
和目前臨床使用的兩步青蒿琥酯/碳酸氫鈉製劑方法相比較，本公開的製劑具有許多優點。本公開的鹼是有機化合物，溶解青蒿琥酯在水相中不產生二氧化碳氣泡，不同於使用5%碳酸氫鈉的情況。此外，青蒿琥酯/碳酸氫鈉方法需要兩個步驟製備，溶解和稀釋，而本公開的製劑是一步製備，既將鹼水溶液加入到青蒿琥酯粉末中並輕輕振搖便得到所需的注射溶液，本公開的製劑製備非常方便。所得到的澄清注射溶液沒有在碳酸氫鈉製劑中觀察到的發氣泡和持續的渾濁。在一個比較實驗中，本發明人觀察到，將10毫克青蒿琥酯溶解在1毫升咪唑鹽水溶液(0.039M)中所需時間為2至3分鍾，而用5%碳酸氫鈉溶液需要5至7分鍾。
此外，與青蒿琥酯/碳酸氫鈉方法相比，在本公開的製劑中青蒿琥酯的穩定性得到了提高。在室溫下，本公開的青蒿琥酯製劑五至七小後開始變渾濁，出來沈澱。而在青蒿琥酯/碳酸氫鈉的製劑中，渾濁和沈澱發生在2-3小時內。渾濁或沈澱已用作臨床上的觀察標准，以丟 棄注射溶液。製劑中的沈澱物已被鑒定為主要是活性抗瘧藥二氫青蒿素。提高青蒿琥酯製劑的穩定性可以延長注射劑的使用時間。這意味著青蒿琥酯可以通過靜脈輸液給予病人，用以克服注射用青蒿琥酯血漿中半衰期短的缺點(約20分鍾，Zaloumis等人，CPT Pharmacometrics & Syst Pharmacol，2014，5；3：e145)，增強青蒿琥酯的治療功效。此外，當將本公開的製劑從10mg/mL稀釋至1mg/mL或0.1mg/mL時，在12小時內未觀察到沈澱，表明本製劑可能適合靜脈滴注數小時以保持血漿中青蒿琥酯的穩定濃度。此外，本公開的製劑方法可以製得不含鈉鹽的青蒿琥酯注射劑，有利於需要避免鈉鹽的患者。在一些實施方案中，本製劑可以使用市售的THAM溶液(胺基丁三醇醋酸緩衝液，0.3M)溶解青蒿琥酯粉末，用於患有酸中毒病癥的患者(例如急性肺損傷)。
本公開的另一個特徵是製劑的pH(7.2-7.6)對於肌肉或靜脈注射是理想的。相比之下，青蒿琥酯/碳酸氫鈉製劑的pH約為7.9-8.0。例如，青蒿琥酯在咪唑生理鹽水中(10mg/mL)的pH為7.4±0.2(莫耳比1：1.5/青蒿琥酯：咪唑)。
本公開優選的有機鹼是醫學上可接受的並且已經用於注射製劑中。例如，咪唑已經用於Selezen(咪唑水楊酸鹽)的注射劑中，Zybrestat(Fosbretabulin胺基丁三醇)用於靜脈注射及Hemabate(卡前列素胺基丁三醇)用於胃腸外給藥。
本公開的青蒿琥酯製劑可以通過肌肉或靜脈注射，也可通過口服或局部施用。製劑中青蒿琥酯的濃度可以在約0.01至約20%(重量/體積)的範圍內。在一個實例中，青蒿琥酯的濃度在約0.1至約2%(重量/體積)的範圍內。在另一個實例中，濃度在約1至約10%(重量/體積)的範圍內。需要的使用濃度可以由本領域技術人員來確定。有效劑量可能受年齡，體重或待治療的疾病的影響，可以由本領域技術人員選擇制定。例如，在治療瘧疾時，常用製造劑量單位為60mg或110mg，典型成人注射劑量為2.4mg/kg體重，注射劑濃度為10mg/mL，每日一次，靜脈注射5-7天為一個療程，第一次給藥的劑量為兩倍，總劑量為360-480mg(信息來自桂林製藥廠，廣西，中國)。
治療方法
用於治療與寄生蟲感染相關的疾病或病癥的方法包括向受試者施用有效藥學劑量的本公開的組合物或製劑。在有些情況下，寄生蟲感染選自瘧疾，日本血吸蟲和弓形蟲感染。在一些例子中，瘧疾感染是由嚴重的噁性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)引起的。
此外，本公開的青蒿琥酯的製劑可用於治療除瘧疾之外的許多其它疾病，包括預防和治療日本血吸蟲病，抗弓形蟲，抗癌和抗病毒，抗炎和治療免疫功能障礙(例如類風濕性關節炎，腎病綜合癥和狼瘡性腎炎)，胰腺炎和避孕。
本公開的青蒿琥酯製劑可以與其它治療劑聯合應用以提高治療功效。例如，本發明的製劑可以與其他抗瘧藥物聯合應用治療瘧疾(例如，聯合應用咯萘啶，阿莫地喹或磺胺多辛-乙胺嘧啶，Bukirwa等，Cochrane Database Syst Rev，2014，Mar 4；Angus B，Expert Rev Clin Pharmacol，2014，7(3)：299-316)，或與抗癌劑聯合應用治療癌癥(例如，聯合應用長春瑞濱和順鉑，Zhang等人，J Chin Integr Med，2008，6：134)。
在一些實施方案中，青蒿琥酯用於患者的有效藥學劑量為約0.2-10mg/kg體重，每天一次或兩次約2至30天。
在一些實施方案中，所公開的組合物或製劑用於治療癌癥，器官損傷，炎癥疾病，心臟病，敗血癥，中風，燒傷，病毒感染，糖尿病，肝臟疾病和肺部疾病。在一些實施方案中，癌癥選自白血病，結腸直腸癌，腦/CNS癌癥，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，黑色素瘤，口胺和口咽癌，胰腺癌和骨癌。在一些實施方案中，心臟病選自心肌肥大，心力衰竭，心肌梗死和冠心病。在一些實施方案中，器官損傷由瘧疾，燒傷，敗血癥和紅斑狼瘡引起。在一些實施方案中，器官損傷選自腎損傷，肺損傷，肝損傷，頭部損傷和腸損傷。在一些實施方案中，腎臟疾病選自急性腎臟，慢性腎臟，腎衰竭和尿毒癥。在一些實施方案中，炎癥疾病選自類風濕性關節炎，腎病綜合癥和狼瘡性腎炎。
在一些實施方案中，器官損傷是由出血引起的。器官損傷選自創傷性損傷，胰腺炎損傷，腸損傷，腦和頭部損傷，肺損傷，脊髓損傷和呼吸窘迫綜合癥。
在一些實施方案中，糖尿病是I型糖尿病。
在一些實施方案中，肝臟疾病是肝纖維化。
在一些實施方案中，肺部疾病選自哮喘，呼吸窘迫綜合癥或特發性肺纖維化。
在一些實施方案中，治療手術中的缺血再灌注，包括向受試者施用有效藥學劑量的本公開組合物或製劑。在一些實施方案中，手術選自腎移植，腎臟和胰腺移植及冠狀動脈旁路搭橋術。
試劑盒
本公開提供了製備青蒿琥酯注射劑的單劑量試劑盒。該套件包括：1.含有青蒿琥酯有效藥學劑量的瓶A；和2.含有醫學上可注射用的一種有機鹼溶液的瓶B。
在注射使用之前，將瓶B中的溶液加入瓶A中，混合振搖使青蒿琥酯完全溶解。使用醫療用注射器將瓶B的溶液加入瓶A。然後，使用相同的注射器取出配製的青蒿琥酯溶液用於注射。
或者，瓶B可以含有純固體或液體形式的有機鹼。在加入青蒿琥酯粉末之前，將有機鹼溶解在合適的溶解介質中。
青蒿琥酯為粉末形式。瓶A中的青蒿琥酯粉末和瓶B中的鹼溶液是供醫藥用製造的，是無菌的並包裝供臨床應用。
瓶A中青蒿琥酯的單位劑量可以為約60mg至約110mg，或由治療所需的劑量確定。在一些實例中，瓶A含有60mg青蒿琥酯粉末，瓶B含有6mL有機鹼的5%葡萄糖溶液，生理鹽水或任何其他合適的緩衝溶液。
已經發現使用青蒿琥酯幹粉可以減少青蒿琥酯降解，本公開的注射製劑可在注射之前方便地製得。
以下實施例是對本公開的方法和組成的說明，是非限制性的。
實施例1：三乙醇胺生理鹽水溶液(0.13M)的製備。
向生理鹽水(0.9%NaCl)中攪拌加入三乙醇胺(1.94g，13mmol)，將最終體積調節至100mL，得到0.13M的三乙醇胺生理鹽水溶液。
實施例2：咪唑生理鹽水溶液(0.039M)的製備。
向生理鹽水(約0.9%NaCl)中攪拌加入咪唑(0.265g，3.9mmol)，將最終體積調至100mL，得到0.039M的咪唑生理鹽水溶液，pH8.0±0.2。
實施例3：2-甲基咪唑生理鹽水溶液(0.039M)的製備。
向生理鹽水(0.9%NaCl)中攪拌加入2-甲基咪唑(0.32g，3.9mmol)，最終體積調節至100mL，得到0.039M的2-甲基咪唑生理鹽水溶液。
實施例4：咪唑生理鹽水溶液(0.052M)的製備。
向生理鹽水(0.9%NaCl)中攪拌下加入咪唑(0.354g，5.2mmol)，最終體積調節至100mL，得到0.052M的咪唑生理鹽水溶液。
實施例5：青蒿琥酯與三乙醇胺生理鹽水的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入實施例1的0.13M三乙醇胺生理鹽水溶液(6mL，0.78mmol)，將混合物溫和振搖2-3分鍾，得到三乙醇胺青蒿琥酯澄清製劑溶液。1HNMR(D2O，360MHz)δ 5.66-5.69(10-H)，5.59(12a-H)，3.65(t，三乙醇胺，CH2CH2OH，2H)，2.80(t，三乙醇胺，CH2CH2OH，2H)，2.38-2.42(15-H)，2.17-2.24(14-H)，1.31(3-CH3)，0.84-0.86(6-CH3)，0.77-0.79(9-CH3)。
實施例6：青蒿琥酯與咪唑生理鹽水的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入實施例2的0.039M咪唑生理鹽水溶液(6mL，0.234mmol)， 將混合物溫和振搖2-3分鍾，得到咪唑青蒿琥酯的生理鹽水澄清製劑溶液。1HNMR(D2O，360MHz)δ 7.27(s，咪唑，2H)，5.65-5.68(10H)，5.58(12a-H)，2.40-2.42(15-H)，2.17-2.24(14-H)，1.30(3-CH3)，0.83-0.85(6-CH3)，0.76-0.78(9-CH3)，pH7.4±0.2。
實施例7：青蒿琥酯與咪唑生理鹽水的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入實施例4的0.052M咪唑生理鹽水溶液(6mL，0.312mmol)，將混合物溫和振搖2-3分鍾，得到澄清的咪唑青蒿琥酯生理鹽水製劑溶液，pH7.4±0.2。
實施例8：青蒿琥酯與二甲基咪唑生理鹽水的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入實施例3的0.039M2-甲基咪唑生理鹽水溶液(6mL，0.234mmol)，將混合物溫和振搖2-3分鍾，得到澄清的2-甲基咪唑青蒿琥酯生理鹽水製劑溶液。1HNMR(D2O，360MHz)δ 7.08(s，2-甲基咪唑，2H)，5.65-5.68(10-H)，5.58(12a-H)，2.41(s，2-甲基咪唑，CH3)，2.38-2.42(15-H)，2.16-2.23(14-H)，1.30(3-CH3)，0.83-0.85(6-CH3)，0.76-0.78(9-CH3)，pH7.4±0.2。
實施例9：胺基丁三醇生理鹽水溶液的製備(0.039M)。
在攪拌下向生理鹽水(0.9%NaCl)中加入胺 基丁三醇(0.47g，3.9mmol)，最終體積調至100mL，得到0.039M的胺基丁三醇生理鹽水溶液，pH8.0±0.2。
實施例10：青蒿琥酯與胺基丁三醇生理鹽水的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入實施例9的0.039M胺基丁三醇生理鹽水溶液(6mL，0.234mmol)，將混合物溫和振搖2-3分鍾，得到澄清的胺基丁三醇青蒿琥酯生理鹽水製劑溶液，pH7.4±0.2。1HNMR(D2O，360MHz)δ 5.66-5.69(10-H)，5.59(12a-H)，3.57(s，胺基丁三醇)，2.38-2.42(15-H)，2.17-2.24(14-H)，1.30(3-CH3)，0.84-0.86(6-CH3)，0.77-0.79(9-CH3)。
實施例11：胺基丁三醇生理鹽水溶液(0.078M)的製備。
在生理鹽水(0.9%NaCl)中攪拌加入胺基丁三醇(0.94g，7.9mmol)，最終體積調至100mL，得到0.078M胺基丁三醇生理鹽水溶液。
實施例12：青蒿琥酯與胺基丁三醇生理鹽水的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入6mL實施例11的0.078M胺基丁三醇溶液(6mL，0.468mmol)，將混合物溫和振搖2-3分鍾，得到澄清的胺基丁三醇青蒿琥酯生理鹽水製劑溶液，pH7.4±0.2。
實施例13：胺基丁三醇醋酸緩衝溶液(0.3M)的製備。
向去離子水中加入胺基丁三醇(3.6g，30mmol)，用醋酸將溶液調至pH8，最終體積100mL，得到0.3M的胺基丁三醇醋酸緩衝溶液。
實施例14：青蒿琥酯與胺基丁三醇醋酸緩衝溶液的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入6mL實施例13的胺基丁三醇醋酸緩衝溶液(0.3M，1.8mmol)，將混合物溫和振搖2-3分鍾，得到澄清的青蒿琥酯在胺基丁三醇醋酸緩衝液中的製劑溶液，pH7.4±0.2。
實施例15：胺基丁三醇磷酸緩衝溶液(0.3M)的製備。
向去離子水中加入胺基丁三醇(1.82g，15mmol)，用5%磷酸將溶液調至pH8，最終體積調至50mL，得到0.3M的胺基丁三醇磷酸緩衝溶液。
實施例16；青蒿琥酯與胺基丁三醇磷酸緩衝溶液的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入6mL實施例15的胺基丁三醇磷酸緩衝溶液(0.3M，1.8mmol)，將混合物溫和振搖2至3分鍾，得到澄清的青蒿琥酯在胺基丁三醇磷酸緩衝液中的製劑溶液，pH7.4±0.2。
實施例17：胺基丁三醇醋酸緩衝溶液的製備(0.3M)。
向去離子水中加入胺基丁三醇(3.6g， 30mmol)，用醋酸將溶液調至pH8.6(8.4-8.7)，用去離子水調至100mL，得到0.3M胺基丁三醇乙酸緩衝溶液。
實施例18：青蒿琥酯與胺基丁三醇醋酸緩衝溶液的製劑(10mg/mL)。
向青蒿琥酯粉末(60mg，0.156mmol)中加入6mL實施例17的胺基丁三醇醋酸緩衝溶液(0.3M，1.8mmol)，將混合物溫和振搖1-2分鍾，pH7.9±0.2，得到澄清的青蒿琥酯在胺基丁三醇醋酸緩衝液中的製劑溶液。
Figure 106101178-A0305-02-0002-1

Claims (9)

  1. 一種青蒿琥酯溶於有機鹼緩衝劑水溶液的組合物，其中所述組合物的pH在7.2至7.6範圍內；其中所述緩衝劑包含有機鹼和酸，所述酸選自乙酸、檸檬酸、琥珀酸、磷酸、甘胺酸、鹽酸或硫酸；其中所述有機鹼選自二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-二胺基乙烷、胺基丁三醇、雙(2-羥乙基)胺基-三(羥甲基)甲烷、咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑和4(5)-甲基咪唑；並且所述有機鹼的濃度為0.1M/L至0.8M/L，青蒿琥酯的濃度為0.01%至20%重量/體積。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述組合物用於靜脈給藥、肌肉給藥、鞘內給藥、腹膜給藥、直腸內給藥、口服或外用給藥。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述有機鹼選自胺基丁三醇。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述青蒿琥酯和所述有機鹼的莫耳比在約1：1至約1：15的範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述緩衝劑選自磷酸或乙酸。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述組合物的pH在約7.4。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述有機鹼的濃度在約0.2至約0.4M/L的範圍。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述青蒿琥酯溶於胺基丁三醇-乙酸緩衝水溶液中。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述組合物包含：濃度為0.01%至20%重量/體積的青蒿琥酯，濃度為0.1M/L至0.5M/L的胺基丁三醇，有效量的乙酸，使得所述組合物的pH為7.2至7.6範圍內。
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