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TWI775934B - 用於治療缺血的黏性組合物 - Google Patents

用於治療缺血的黏性組合物 Download PDF

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TWI775934B
TWI775934B TW107130876A TW107130876A TWI775934B TW I775934 B TWI775934 B TW I775934B TW 107130876 A TW107130876 A TW 107130876A TW 107130876 A TW107130876 A TW 107130876A TW I775934 B TWI775934 B TW I775934B
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黃玲惠
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國立成功大學
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Abstract

一種用於治療組織缺血的醫藥組合物，包含一核心成分和一基質成分，其中所述核心成分包括溶栓藥物，並且所述基質成分包括透明質酸或其衍生物，所述基質成分的黏度大於10mPa．s。

Description

用於治療缺血的黏性組合物
本發明為一種用於治療缺血組織，尤指是一種用於治療缺血的黏性組合物，該黏性組合物為血栓溶解藥物與透明質酸的組成物，透明質酸具有一特定黏度，該特定黏度可以有效的控制血栓溶解藥物的釋放，達到有效治療缺血組織的功效。
器官或組織的含血量減少，稱為局部缺血。局部缺血可以是全身性貧血的局部表現，也可以是局部血液迴圈障礙的結果。根據局部缺血發生的原因，可分為如下類型：1、壓迫性缺血：因腫瘤、繃帶過緊，積液等對動脈血管的壓迫，使血管腔變狹窄或閉塞所致。臨床上，長期躺臥形成的褥瘡，這是臥側血管受到壓迫，局部缺血造成組織壞死的適例。2、阻塞性缺血：因動脈管腔內血栓形成、栓塞等，造成血管阻塞，以致血液供應受阻而發生局部缺血。3、側肢性缺血：起因於大量血液急劇流入腹腔臟器，而造成其他器官、組織的缺血。
其中下肢周邊動脈疾病患者據統計年齡大多為60歲以上，且患有糖尿病之比例約為下肢動脈疾病總患者數之一半。目前針對缺血性下肢進行血管新生治療已有藥物上市，其中AutoloGelTM system則是利用抽取患者自體血漿製備成富含血小板之血漿(platelet-rich plasma；PRP)，並添
對於缺血性下肢目前也有許多研究正積極研發治療血管新生之方法，像是將與血管新生訊息傳遞相關之重組生長因子，或細胞激素注入患部，如：血管內皮細胞生長因子(VEGF)與纖維母細胞生長因子(FGF)等，以刺激血管新生。或是利用過去發現於發育或成體組織上可刺激間葉細胞增生、遷移分化的血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor)，應用於促進患者骨髓釋放內皮衍生細胞，達到血管增生功效。另外也可藉由與血管新生訊息傳遞間接相關之物質以刺激血管新生，利用組織纖維溶解酶原活化劑(tissue plasminogen activator；t-PA)並添加人類臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells；HUVEC)給予治療，以增加內皮前趨細胞從骨髓遷移至血管的數量，以促進血管新生達到治療效果。
諸如此類的治療血管新生方式正不斷研究，目前多數的治療方式皆與血管生長因子相關，其在臨床使用上或醫學倫理上都充滿著種種困難，糖尿病造成的高血糖的生理情況會使血管內皮生長因子的分泌減少，使得患者在面臨血管病變嚴重時恐危及至截肢。如今，仍然沒有有效的治療方法來再生缺血組織，以及從截肢中拯救肢體。因此發展出適合一般病患使用且具治療性的醫藥組合物是現階段最重要急需解決的問題。
此一方面，本文描述了用於治療缺血性組織的醫藥組合物，其包含一核心成分和一基質成分，其核心成分包括溶栓藥物，並且基質成分包括透明質酸或其衍生物，該醫藥組合物具備黏度大於10mPa．s。在一些實施方案中，黏度為10至10000mPa．s。在一些實施方案中，醫藥組合物含 有1mg/ml至100mg/ml的透明質酸。
在一些實施方案中，透明質酸的平均分子量為100kDa至5000kDa。舉例，透明質酸可具有700kDa至2000kDa的平均分子量。
在一些實施方案中，醫藥組合物的黏度在3至10mg/ml的透明質酸的黏度範圍內，其平均分子量為700至2000kDa。在一些實施方案中，黏度與5mg/ml平均分子量為1560kDa的透明質酸的黏度相同。透明質酸的平均分子量可以為700至2000kDa，透明質酸的濃度可以為3至10mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸的平均分子量為1560kDa，透明質酸的濃度為5mg/ml。
在一些實施方案中，醫藥組合物中的基質成分還包含膠原蛋白、細胞外基質因子、蛋白質或多醣。
醫藥組合物中的溶栓藥物可選自噻氯匹定(ticlopidine)、華法林(warfarin)、組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator)、阿尼普酶(eminase)、瑞替普酶(retavase)、鏈激酶(streptase)、血纖維蛋白溶解酶原活化劑(plasminogen activator)、替奈普酶(tenecteplase)、阿伯激酶(abbokinase)、尿激酶(kinlytic)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)、茴香酰化純化鏈激酶活化劑複合物(anisoylated purified streptokinase activator complex,APSAC)，纖維蛋白(fibrin)、和纖溶酶(plasmin)。
在一些實施方案中，醫藥組合物還包含血管生成物(例如，血管內皮生長因子)。
另一方面，本文提供了治療缺血性組織的方法。該方法包括 將本文所述的醫藥組合物直接給予生物體的缺血組織，條件為該醫藥組合物非經由靜脈給藥。
在一些實施方案中，缺血組織是潰瘍，或在生物體的心臟或肢體中。缺血組織可以是肌肉。在一些實施方案中，生物體患有糖尿病。
在附圖和以下描述中闡述了一個或多個實施例的細節。根據說明書和附圖以及權利要求，實施例的其他特徵、目的和優點將顯而易見。
第1圖顯示用含有VEGF的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後外觀評分。
第2圖顯示用含有VEGF的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之血流的條形圖。
第3圖顯示用含有噻氯匹定的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後外觀評分。
第4圖顯示用含有噻氯匹定的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之血流的條形圖。
第5圖顯示用含有華法林的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後外觀評分。
第6圖顯示用含有華法林的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之血流的條形圖。
第7圖顯示用含有華法林的醫藥組合物治療於患有下肢缺血的糖尿病小鼠之血流量。
第8圖參照(A)~(D)顯示用含有華法林的醫藥組合物治療於患有下肢缺血的糖尿病小鼠之功能分析。
第9圖顯示在產生局部缺血後的不同時間點用含有華法林的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後外觀評分。
第10圖顯示用含有不同分子量的透明質酸和華法林的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後外觀評分。
圖11是顯示用含有不同分子量的透明質酸和華法林的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之血流量。
圖12是顯示用含有相似黏度的不同分子量透明質酸和華法林的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後外觀評分。
於意外中發現含有具有一定黏度的透明質酸和溶栓藥物的醫藥組合物對治療缺血性組織是有效的。
醫藥組合物
因此，本文描述了用於治療缺血性組織的醫藥組合物。醫藥組合物包含一核心成分和一基質成分，核心成分包括血栓溶解藥物和基質成分包括透明質酸或其衍生物。醫藥組合物的黏度大於10mPa．s。根據選擇用於測量黏度的參數(例如，主軸和旋轉速度)，組合物的黏度可以為10至10000mPa．s(例如，10-100、50-150、100-200、150-250、250-500、500-1000、1000-1500、1500-2000、2000-2500、2500-3000、3000-3500、3500-5000、5000-6000、6000-7000、7000-8000、8000-9000、或9000-10000)。
醫藥組合物的黏度可以在3至10mg/ml的透明質酸之黏度範 圍內(例如，3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/ml)，其透明質酸平均分子量為700至2000kDa(例如，700、800、900、1000、1500、1600、1700、1800、1900或2000kDa)。見下表二至五。在一些實施方案中，組合物的黏度與平均分子量為1560kDa的5mg/ml透明質酸的黏度相同。例如，下面描述的數據顯示4mg/ml的2000kDa透明質酸，5mg/ml的1,560kDa透明質酸和6.5mg/ml的700kDa透明質酸具有大約相同的黏度。
醫藥組合物中透明質酸的分子量可以為4kDa至5000kDa(例如，4至20、20至100、100至500、500至1000、1000至2000、2000至2500、2500至5000、5、10、50、100、200、300、400、500、750、1000、1500、1800、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000kDa)。醫藥組合物中透明質酸的濃度可以是1至100mg/ml(例如，1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/ml)。如果使用平均分子量為700至2000kDa的透明質酸，則醫藥組合物中透明質酸的優選濃度可以是3至10mg/ml(例如，3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、或10mg/ml)。熟練的從業者將能夠選擇分子量和濃度的適當組合以獲得具有所需黏度的組合物。本領域技術人員能夠使用本領域已知的方法和市售儀器測定組合物的黏度。
術語“透明質酸”是指天然存在的非硫酸化醣胺聚醣陰離子，包括重複的N-乙酰葡醣胺和D-葡醣醛酸的二醣單元及其衍生物。天然存在的透明質酸(也稱為透明質酸鹽)可以通過常規方法從其天然來源中 分離，例如鏈球菌膠囊、公雞雞冠、軟骨、滑膜關節液、臍帶、皮膚組織和眼玻璃體。參照文獻例如，2005年Guillermo Lago等人所著碳水化合物聚合物62(4)頁數321-326，和2009年Ichika Amagai等人所著Fisheries Science 75(3)頁數805-810。或者，它可以從商業供應商處(例如Genzyme Corporation、Lifecore Biomedical、LLC和Hyaluron Contract Manufacturing)購買。天然存在的透明質酸的衍生物包括但不限於透明質酸酯(hyaluronan esters)、己二酸二酰肼改性的透明質酸(adipic dihydrazide-modified hyaluronan)、透明質酸酰胺產物(hyaluronan amide products)、交聯的透明質酸(crosslinked hyaluronic acid)、琥珀酸的半酯或其重金屬鹽透明質酸(hemiesters of succinic acid or heavy metal salts thereof hyaluronic acid)、透明質酸的部分或全部酯(partial or total esters of hyaluronic acid)、硫酸化透明質酸(sulphated hyaluronic acid)、N-硫酸化透明質酸和胺或二胺修飾的透明質酸(N-sulphated hyaluronic acid,and amines or diamines modified hyaluronic acid)。它們可以通過化學修飾透明質酸的一個或多個官能團(例如，羧酸基團、羥基、還原端基、N-乙酰基)來獲得。羧基可以通過酯化反應或由碳二亞胺和雙酰肼介導的反應進行修飾。羥基的改性包括但不限於硫酸化、酯化、異脲偶聯、溴化氰活化和高碘酸鹽氧化。還原端基可以通過還原胺化來改性。它還可以與磷脂，染料(例如熒光團或髮色團)或適於製備親和基質的試劑連接。天然存在的透明質酸的衍生物也可以通過使用交聯劑(例如，雙環氧化物、二乙烯砜、雙碳二亞胺、小的同雙功能連接分子、甲醛、環己基異氰化物和賴氨酸乙酯、金屬陽離子、酰肼或其混合物)交聯來獲得。或通過內部酯化，光交聯或表面等離子體處理。為 了製備透明質酸溶液，可以將透明質酸溶解在磷酸鹽緩衝溶液(例如，pH7±1，濃度
Figure 107130876-A0202-12-0008-20
0.05M)和/或NaCl(例如，
Figure 107130876-A0202-12-0008-21
0.9%)中。
基質成分可含有一種或多種其他基質分子，只要組合物的黏度保持在所須範圍內即可。基質分子可包括明膠、膠原蛋白、透明質酸、纖維連蛋白、彈性蛋白、細胞黏合素、層黏連蛋白、玻連蛋白、多肽、硫酸乙醯肝素、軟骨素、硫酸軟骨素、角質素、硫酸角質素、硫酸皮膚素、卡拉膠、肝素、甲殼素、幾丁聚醣、海藻酸鹽、瓊膠、洋菜、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、肝醣及其衍生物。此外，基質成分可包括纖維蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、聚谷胺酸、合成聚合物(例如，丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸或聚(乳酸-共-羥基乙酸))或交聯劑(舉例：梔子平、戊二醛、甲醛或環氧化物)。
溶栓藥物可以是噻氯匹定(ticlopidine)、華法林(warfarin)、組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)、阿尼普酶(eminase,anistreplase)、瑞替普酶(retavase,reteplase)、鏈激酶(streptase,kabikinase)、活化酶(activase)、血纖維蛋白溶解酶原活化劑(plasminogen activator)、替奈普酶(tenecteplase,TNKase)、阿伯激酶(abbokinase)、尿激酶(kinlytic,rokinase)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)、茴香酰化纖溶酶原鏈激酶活化複合物(anisoylated purified streptokinase activator complex,APSAC)、纖維蛋白(fibrin)、纖溶酶(plasmin)。醫藥組合物可包括一種或多種血栓溶解藥物。醫藥組合物可含有與推薦的臨床劑量相似或更低劑量的血栓溶解藥物。
醫藥組合物可進一步包括血管生成物，例如血管內皮生長因 子(VEGF)。
治療方法
可以將有效量的醫藥組合物給予患者以治療缺血性組織。它可以直接施用(例如，注射或敷用)到缺血組織(例如肌肉)或附近。凝膠狀或黏稠的組合物非經由靜脈注射給藥。
可依據需要將組合物給予生物體，例如每天1至5次、每週1至5次、每月1至5次，持續合適的治療期，例如1至4週、1至12個月、或1至3年。盡量在缺血或缺血性損傷發生後(例如，在0至48小時或1-7天內)儘快給藥。
施用的醫藥組合物的量應足以提供治療化合物的有效劑量，例如血栓溶解藥物。有效劑量可以是例如每克生物體體重給予0.00001至10μg(例如，0.00001至0.001、0.001至0.005、0.005至0.01、0.05至0.1、0.1至0.5、0.5至1、0.00001、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10μg)，取決於溶栓藥物的功效。
“治療”是指向患有或有患病風險的生物體施用醫藥組合物，目的是治癒、緩解、補救、延緩疾病的發作、預防或改善疾病的症狀，繼發於疾病的疾病狀態，或對疾病的傾向。“有效量”是指能夠在治療的生物體中產生醫學上期望的結果的組合物的量。治療方法可以單獨進行或與其他藥物或療法聯合進行。待治療的生物體可以是人或實驗動物或家畜。
以下具體實施例應被解釋為僅是說明性的，並且不以任何方 式限制本公開的其餘部分。無需進一步詳細說明，相信本領域技術人員基於本文的描述可以最充分地利用本公開資訊。本文引用的所有出版物均通過引用整體併入本文。
實施例1：糖尿病下肢缺血小鼠模式
下述動物實驗均由國立成功大學(NCKU)的實驗動物管理委員會(IACUC)預先批准。C57BL/6品系雄鼠來源為國立成功大學實驗動物中心或樂斯科生物科技公司，並飼養於國立成功大學生物科技研究所動物房至少一週以上，適應環境後才進行實驗。
此處建立實驗動物模型用於研究下肢缺血的治療方法。小鼠年紀設定於6~8個月齡或以上，以50mg/kg BW的鏈脲佐菌素(STZ)注射劑量誘導小鼠罹患第一型糖尿病，以高年紀與糖尿病組織不易再生之特性，排除小鼠血管自體再生之疑慮，更能確切得知治療於動物模式上之藥物是否具有血管新生功能。由於小鼠的低血糖水平會干擾結果，因此血糖水平控制在400mg/dl至550mg/dl範圍內的小鼠將用於實驗，並利用適量胰島素控制以避免小鼠因血糖值過高造成生命危險。為了避免自我再生新血管形成的可能性，阻斷小鼠下肢的股動脈及其外周血管。本動物模式使血管再生的可能性最小化，排除小鼠血管自體再生之疑慮，更能確切得知治療於動物模式上之藥物是否具有血管新生功能。
小鼠下肢缺血手術：將已剃毛處理之糖尿病小鼠置於氣體麻醉箱中，通氣使每分鐘每公升氣體含有1~3%之isoflurane，待小鼠昏迷後將其移至操作台上並維持氣體麻醉，以透氣膠帶將其四肢固定後，加熱墊調整至37℃維持小鼠體溫恆定。對小鼠的下腹部與腿部進行消毒後，將肢 體的皮膚從左腳踝處的小開口切割至大腿。將小鼠小腿肌肉背側的兩個側向血管之上下游各利用手術縫線打結，並移除血管以阻斷背側血管血流。接著進行腹側股動脈分支與股動脈主流血流阻斷，利用手術縫線將踝關節附近的動脈末端及其周圍血管打結，以確保整條股動脈和外周血流完全被阻塞。
截斷下肢血管後，將待測試的局部缺血治療醫藥組合物直接施用於組織或注射於腓腸肌8個位點，並將開創傷口處進行縫合，同時給予皮下注射1mg/kg之ketorolac止痛劑及lidocaine-HCl局部麻醉劑與1ml生理食鹽水，減緩小鼠傷痛與補充身體水分，必要時則給予注射葡萄糖液提供體力支持。
在手術後第0、1、2、3、4、5、6、7、14、21和28天，使用表一中所示的評分系統和雷射都卜勒影像儀評估小鼠下肢的表現外觀和血流量。ROI計算為手術後左下肢的血流信號與未治療的右下肢的血流信號的比率，並且以手術前採集的血流信號為基準，進行百分比標準化。
Figure 107130876-A0202-12-0011-1
Figure 107130876-A0202-12-0012-2
實施例2：透明質酸黏度測試
製備具有不同分子量含有不同濃度的透明質酸組合物。
醫藥組合物之黏度測試以微電腦型黏度計(DV2TRV Viscometer)(Brookfield,USA)檢驗，依照不同黏度性質選取適當之轉座(CPE40、CPE52)，於測量前先將機器進行水平與黏度校正，參數設定為室溫25℃，轉速20rpm，運轉1分鐘，測量時樣品以黏度吸管吸取500μl至樣品盤上，按下運轉鍵即可開始檢測黏度值。測定分子量分別為1560kDa、700kDa和2,000kDa之5mg/ml透明質酸的黏度，結果如表二所示。先以5mg/ml濃度為基準測量透明質酸基質於2000kDa與700kDa分子量下之黏度，並調整其濃度使其黏度接近5mg/ml 1560kDa之透明質酸基質所測試出來之黏度基準值，並且分別以表三和四列出所測量具有700kDa和2000kDa的平均分子量的各種濃度的透明質酸的黏度。然後計算在接近於參考黏度的黏度下平均分子量為700kDa和2000kDa的透明質酸濃度，並分別調節至6.5和4mg/ml。
如表五所示，當測量參數改變時，具有相同濃度和分子量範圍的透明質酸的黏度發生變化。
表二：具有不同分子量的5mg/ml透明質酸的黏度
Figure 107130876-A0202-12-0013-3
Figure 107130876-A0202-12-0013-4
Figure 107130876-A0202-12-0013-5
Figure 107130876-A0202-12-0014-6
Figure 107130876-A0202-12-0014-7
實施例3：含有血管內皮生長因子(VEGF)的醫藥組合物
製備含有5mg/ml平均分子量為1,560kDa的透明質酸和VEGF的醫藥組合物(DIV)，並施用於如上文實施例1中糖尿病小鼠的缺血下肢，評價它們對下肢外觀和血流的影響，以手術後未施用組合物治療的糖尿病小鼠用作對照。VEGF藥物在文獻中已經描述具有血管生成作用，根據體重將人體中的VEGF最大和最小有效劑量轉換為小鼠劑量。
外觀評分顯示在圖1。施用100μl DIV相當於給予小鼠醫藥組合物含VEGF 3.125ng/g體重。與對照組相比，給小鼠施用醫藥組合物含VEGF 3.125ng/g(DIV2)導致更高的外觀評分。DIV1組別中，VEGF的劑量降至0.3ng/g，所觀察到的外觀評分低於對照組。DIV3組別中，VEGF的劑量增加至15ng/g，所觀察到的下肢缺血且壞疽惡化。
血流測量結果顯示在圖2中。與對照組相比，在手術後第14 天，僅醫藥組合物含VEGF 3.125ng/g(DIV2組別)顯著增加血流量。結果顯示VEGF僅在0.3ng/g和15ng/g之間的特定劑量下有效。
實施例4：含有噻氯匹定的醫藥組合物
向小鼠的缺血下肢施用含有5mg/ml分子量為1000-1800kDa的透明質酸和噻氯匹定的醫藥組合物(DIT)，並如上文實施例1中所述評價它們對於下肢外觀和血流的影響，以術後未用組合物治療之糖尿病小鼠用作對照。根據體重將人體使用噻氯匹定的最大和最小有效劑量轉換為小鼠劑量。
術後外觀評分如圖3所示。施用100μl DIT2相當於給予小鼠醫藥組合物含噻氯匹定0.7μg/g體重。在該劑量下，第2天至第28天缺血下肢的外觀評分與對照組的結果顯著不同(P<0.05)。當給予醫藥組合物含噻氯匹定0.07μg/g(DIT1)時，外觀評分也與對照組中的顯著不同。
然而，當醫藥組合物含噻氯匹定劑量增加至7μg/g體重(DIT3)或110μg/g體重(DIT4)時，在觀察期間實驗組的小鼠下肢外觀評分與對照組的外觀評分沒有顯著差異。結果還表明，醫藥組合物含低劑量噻氯匹定能夠有效緩解缺血引起的壞疽，但當劑量低於一定閥值時，效果降低。
血流測量結果如圖4所示。結果顯示，在醫藥組合物含噻氯匹定的劑量為0.07μg/g(DIT1)和0.7μg/g(DIT2)時，術後第7天實驗組的缺血下肢血流信號與對照組相比明顯增加(P<0.05)。然而在較高劑量(DIT3和DIT4)下，與對照組相比，血流沒有顯著差異的低。
實施例5：含有華法林的醫藥組合物
向小鼠的缺血下肢施用含有5mg/ml平均分子量為1,560kDa的透明質酸和華法林的醫藥組合物(DIW)，並如上文實施例1中所述評價它們對於下肢外觀和血流的影響，以術後未用組合物治療之糖尿病小鼠缺血下肢作為對照組以供對照。根據體重將人體使用華法林的最大和最小有效劑量轉換為小鼠劑量。
術後外觀評分如圖5所示。施用100μl DIW2相當於給予小鼠醫藥組合物含華法林70ng/g體重。在該劑量(DIW2)下，第2天至第28天缺血下肢的外觀評分與對照組的結果顯著不同(P<0.05)。此外，當華法林劑量增加兩倍至140ng/g(DIW4)時，從第5天到第28天的外觀評分也與對照組的結果顯著不同(P<0.001~0.05)。另一方面，如果劑量增加3倍至210ng/g(DIW5)，則外觀評分與對照組的結果沒有顯著差異。結果表明，DIW的最佳劑量為醫藥組合物含華法林劑量70ng/g，在缺血性窘迫的情況下，其可以有效保持下肢的外觀完整性並避免組織壞疽。
血流測量結果如圖6所示。結果顯示，從術後第7天開始，當醫藥組合物含華法林劑量為70ng/g體重(DIW2)時，小鼠下肢血流信號與對照組明顯不同。從手術後第14天開始，當醫藥組合物含華法林劑量為35ng/g(DIW1)、105ng/g(DIW3)、140ng/g(DIW4)或210ng/g(DIW5)時，下肢血流信號顯著不同於對照組。然而，與對照組血流信號結果相比，在手術後第28天時，DIW5組使用醫藥組合物含華法林劑量為210ng/g沒有顯著提升下肢血流信號。
比較用DIV(實施例3)，DIT(實施例4)和DIW獲得的結果，缺血下肢施用DIW似乎是最有效的，尤其是DIW2組施用醫藥組合物含華法 林劑量70ng/g。在DIW2組中，術後觀察期間偶而有小鼠僅下肢腳趾的遠端略微變黑。相反的在對照組中，小鼠左下肢在手術後第3天即有變黑的外觀，在手術後第7天可以觀察到一些組織脫落，並且在手術後第14天可以觀察到下肢的壞疽。因此，通過施用DIW2可以顯著減輕由局部缺血引起的壞疽出現。
另外，以雷射杜普勒成像儀偵測血流信號的分佈顯示，DIW2組中的血流信號在手術後第14天逐漸增加。相反的，在對照組中未觀察到血流信號的增加。另外，由於下肢的壞疽，雷射杜普勒成像儀無法檢測到對照組中下肢的血流量。結果進一步顯示，與對照組相比，DIW2組中下肢壞疽的出現顯著減少。
使用血氧儀進行對照組和DIW2組手術後下肢血流變化的進一步分析。如圖7所示，對照組和DIW2組的下肢血流在術後即開始下降。DIW2組在手術後第7天開始恢復血流，並且在觀察期間血流量達到約100-200AU。對照組在28天觀察期內沒有顯示任何血流恢復，反之血流量呈輕微下降之趨勢。
實施例6：用含有華法林的醫藥組合物治療的小鼠下肢的功能性評估
對DIW2組和對照組的小鼠進行功能性評估，於術後第35天進行。
將小鼠置於平台上以固定高度約5cm處拉其尾巴，觀察其站立抓地之姿勢。觀察到DIW2組別小鼠其站立姿勢仍無法與正常小鼠一樣可以抓地。然而，實驗結果中可發現DIW組小鼠之步距和步幅距離與對照組 相比顯著增加(P<0.001)且與正常小鼠測試結果相似。結果參照圖8(A)和(B)。這顯示了進行下肢缺血手術後會使得小鼠下肢有萎縮等情況，因而造成其步距無法如同正常組別，但相對於對照組仍有較佳之步態。
此外，將小鼠放在跑道上，根據腳印分析他們的步態。圖8(C)可見，在滾輪測試實驗中，可觀察到以5rpm轉速測試時，DIW2實驗組和正常小鼠維持於機台上不掉落之時間相當，且與對照組相比有顯著性差異。而增加轉速至10rpm時，由圖8(D)結果可見，DIW2組小鼠維持不掉落時間縮短且和正常小鼠組相比有顯著差異，但相較於對照組亦可顯著維持較長時間不掉落。
實施例7：治療時機效果
如實施例1中所述製備下肢缺血的糖尿病小鼠。以含有華法林和5mg/ml透明質酸的醫藥組合物施用於小鼠下肢，所述透明質酸的分子量範圍為1000至1800kDa，華法林劑量為70ng/g小鼠體重，如上所描述的DIW2組中的小鼠一樣，但是醫藥組合物施用時間在手術後的不同時間點。如圖9所示，觀察到如果在手術後延遲治療，則下肢外觀評分的減少會對應於延遲治療的時間長短。儘管如此，即使手術後48小時內進行治療，手術後第28天的外觀評分仍為約9分，表明部分下肢仍然只有到腳趾壞死。如果延遲治療到72小時，則無法有效挽救下肢不壞死。
實施例8：不同分子量透明質酸對於治療效果的影響
研究醫藥組合物中透明質酸的不同分子量是否影響治療效果。
製備含有華法林和5mg/ml透明質酸的醫藥組合物，其具有 不同的平均分子量，即74kDa、357kDa、700kDa、1560kDa、2000kDa和2590kDa。將該組合物以含70ng/g的華法林劑量施用於患有下肢缺血的糖尿病小鼠，並如實施例1中所述進行下肢外觀評價。
如圖10所示，含有平均分子量為1,560kDa的透明質酸的醫藥組合物表現出最佳的治療效果。隨著平均分子量增加到2,000kDa，外觀評分雖然優於對照組，但低於1,560kDa透明質酸組。另外，含平均分子量低於1,560kDa的透明質酸組傾向於降低外觀評分。術後28天，與對照組相比，含357kDa組和含74kDa組的外觀評分均同樣惡化。
如圖11所示，與對照組相比，術後第14天，含2000kDa和含1560kDa組的血流信號顯著增加。
實施例9：黏度對於治療效果的影響
黏度是否影響醫藥組合物的治療效果。
製備各自含有4mg/ml平均分子量2000kDa透明質酸、5mg/ml平均分子量1560kDa透明質酸或6.5mg/ml平均分子量700kDa透明質酸的醫藥組合物。參見上面的表二、三和四，選擇合適透明質酸的濃度以便使三者俱有相似的黏度。每種都與華法林劑量70ng/g混合以產生凝膠狀醫藥組合物。將該醫藥組合物給予患有下肢缺血的糖尿病小鼠，並如實施例1中所述進行小鼠下肢外觀評價。
如圖12所示，在觀察期間，用含有不同分子量的透明質酸的醫藥組合物治療的小鼠下肢外觀評分沒有統計差異。因此，透明質酸的黏度似乎比其分子量更重要。如圖10和11所示，含5mg/ml平均分子量1560kDa透明質酸組和含5mg/ml平均分子量2000kDa透明質酸組比含相同濃度下更 高或更低分子量的透明質酸組顯著更有效。這些結果還表明一定範圍的黏度是最佳的。
其他實施例
本說明書中公開的所有特徵可以任何組合進行組合。本說明書中公開的每個特徵可以由用於相同，等同或類似目的的替代特徵代替。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每個特徵僅是一系列等效或類似特徵的示例。
根據以上描述，本領域技術人員可以容易地確定所描述的實施例的基本特徵，並且在不脫離其精神和範圍的情況下，可以對實施例進行各種改變和修改以使其適應各種用途和條件。因此，其他實施例也在權利要求內。

Claims (22)

  1. 一種用於治療缺血性組織的醫藥組合物，其包含一核心成分和一基質成分；其中該核心成分包括一溶栓藥物；其中該基質成分包括一透明質酸或其衍生物；以及該醫藥組合物具有一黏度範圍為10~10000mPa．s；該溶栓藥物為華法林(warfarin)或劑量為0.7μg/g體重以下的噻氯匹定(ticlopidine)。
  2. 如申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為100kDa至5000kDa。
  3. 如申請專利範圍第2項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為700kDa至2000kDa。
  4. 如申請專利範圍第2項的醫藥組合物，其中該醫藥組合物含有1mg/ml至100mg/ml的該透明質酸。
  5. 如申請專利範圍第4項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為700至2000kDa，該透明質酸的濃度為3至10mg/ml。
  6. 如申請專利範圍第4項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為1560kDa，該透明質酸的濃度為5mg/ml。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組合物，其中該基質成分進一步包括膠原蛋白、細胞外基質因子、蛋白質或多醣。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項的醫藥組合物，進一步包含一血管生成物，該血管生成物係劑量為0.3~15ng/g體重的血管內皮生長因子(VEGF)。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組合物，其中該醫藥組合物直接施用於一缺血組織，但並非經由靜脈給藥。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組合物，其中該缺血組織是潰瘍，或生物體的心臟或肢體中。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組合物，其中該缺血組織是肌肉。
  12. 一種醫藥組合物用於製備治療局部缺血組織之用途，包括：將一醫藥組合物直接給予一缺血組織，且該醫藥組合物非經由靜脈給藥；其中該醫藥組合物含有一核心成分和一基質成分，其中該核心成分包括一溶栓藥物；其中該基質成分包含一透明質酸或其衍生物；以及該醫藥組合物具有一黏度範圍為10~10000mPa．s；該溶栓藥物為華法林(warfarin)或劑量為0.7μg/g體重以下的噻氯匹定(ticlopidine)。
  13. 如申請專利範圍第12項的用途，其中該缺血組織是潰瘍，或一生物體的心臟或肢體。
  14. 如申請專利範圍第13項的用途，其中該缺血組織是肌肉。
  15. 如申請專利範圍第12項的用途，其中該生物體患有糖尿病。
  16. 如申請專利範圍第12項的用途，其中該透明質酸的平均分子量為100kDa至5000kDa。
  17. 如申請專利範圍第16項的用途，其中該透明質酸的平均分子量為700kDa至2000kDa。
  18. 如申請專利範圍第12項的用途，其中該醫藥組合物含有1mg/ml至100mg/ml的該透明質酸。
  19. 如申請專利範圍第18項的用途，其中該透明質酸的平均分子量為700至2000kDa，該透明質酸的濃度為3至10mg/ml。
  20. 如申請專利範圍第18項的用途，其中該透明質酸的平均分子量是1560kDa，該透明質酸的濃度是5mg/ml。
  21. 如申請專利範圍第12-20項中任一項的用途，其中該基質成分進一步包含膠原蛋白，細胞外基質因子，蛋白質或多醣。
  22. 如申請專利範圍第12-20項中任一項的用途，進一步包含一血管生成物，該血管生成物係劑量為0.3~15ng/g體重的血管內皮生長因子(VEGF)。
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