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TWI774704B - 一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法 - Google Patents

一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法 Download PDF

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TWI774704B
TWI774704B TW106139177A TW106139177A TWI774704B TW I774704 B TWI774704 B TW I774704B TW 106139177 A TW106139177 A TW 106139177A TW 106139177 A TW106139177 A TW 106139177A TW I774704 B TWI774704 B TW I774704B
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Abstract

本發明涉及一種GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法。具體地，本發明涉及1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(式(I)化合物)的I晶型及製備方法，其在醫藥組成物的應用以及該I晶型和組合物在製備治療具有GnRH受體拮抗劑有關疾病中的用途，本發明所得到式(I)化合物的I晶型具備良好的穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地用於臨床治療。

Description

一種GnRH受體拮抗劑的結晶形式及其製備方法
本發明涉及1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的I晶型及製備方法，其在醫藥組成物中的應用以及該I晶型、組合物在製備治療和/或預防具有GnRH受體拮抗劑有關疾病中的用途。
子宮內膜異位症是一種常見的雌激素依賴的婦科疾病，常發生於女性生育年齡期間，其作用機制尚不清楚。目前，子宮內膜異位症主要藉由腹腔鏡手術診斷，並藉由外科手術進行治療，或者服用避孕藥、GnRH受體激動劑或孕激素減少體內雌激素水準來進行控制。
促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱黃體生成素釋放激素(LHRH)，是內分泌生殖系統中的中樞調節因素。促性腺激素如黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌和釋放，調節卵巢和黃體的正常發育，在下丘腦-垂體-性腺軸 發揮重要作用。GnRH受體藉由與能夠啟動磷脂醯肌醇鈣第二信使體系的G蛋白偶聯發揮其調節作用，而LH則調節性類固醇的產生，FSH調節男性精子發生及女性卵泡的發育。
LH和FSH被釋放到循環中，並與卵巢或睾丸的特異性細胞上受體相結合，刺激類固醇的生成。性類固醇存在情況下，疾病例如子宮內膜異位症、子宮肌瘤和前列腺癌等病情加重，需給予長效肽類的GnRH受體激動劑和拮抗劑進行治療控制。
肽類化合物存在許多待解決的包括口服吸收性、劑型、劑量體積、藥物穩定性、持續作用及代謝穩定性等問題。而小分子GnRH受體拮抗劑治療優於現存的肽基治療法的主要原因在於小分子GnRH受體拮抗劑可以直接進行口服給藥，方便快捷。
GnRH受體激動劑介導的間接抑制腫瘤機制是藉由長期作用於下丘腦-垂體-性腺軸，導致垂體促性腺激素(FSH,LH)降低，從而減少性激素的分泌而間接抑制腫瘤細胞的生長。而GnRH受體拮抗劑則直接抑制垂體促性腺激素的釋放，進而抑制腫瘤細胞的生長。
目前公開了一系列的小分子GnRH受體拮抗劑專利包括WO2006096785、WO2010026993、WO2011076687、WO2012175514等。小分子GnRH受體拮抗劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，本申請人在專利申請WO2015062391A1(公開日2015.05.07)中提供了一種結構新 型的高效低毒的的GnRH受體拮抗劑，具有優異的效果和作用，能夠有效治療內分泌生殖系統疾病，其化學名為1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲，結構如下所示
Figure 106139177-A0101-12-0003-2
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶形式、製備方法及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶體結構，往往具有其他缺陷，比如產物穩定性較差，過濾較難，易結塊，流動性差等，這些差異往往導致生產放大時的困難。而現有晶型的穩定性有待提高。因此，改善化合物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定性的新晶型。
本發明要解決的技術問題是提供一種1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(如式(I)所示)的I晶型，該晶型具備良好的穩定性， 並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地應用於臨床。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該I晶型在5.56、9.15、9.79、11.08、19.59、20.25和22.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
Figure 106139177-A0101-12-0004-3
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該I晶型在5.56、9.15、9.79、10.29、11.08、14.21、16.61、19.59、20.25、22.16和25.69處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該I晶型在5.22，5.56，9.15，9.79，10.29，11.08，13.38，13.81，14.21，14.89，16.61，17.19，18.47，19.59，20.25，22.16，23.32，24.67，25.69，26.72，28.73，29.38，31.78，34.02 和36.95處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：DSC的熔融吸熱峰值為160℃~175℃，較佳為165℃~170℃，更佳為168.17℃。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括：(1)方法一，將式(I)所示化合物溶解於有機溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即可得到目標I晶型，該有機溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、醚類與醇類的混合溶劑或酮類與水的混合溶劑，醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，酮類溶劑選自丙酮，酯類溶劑選自乙酸乙酯，醚類溶劑選自四氫呋喃，醚類與醇類的混合溶劑選自四氫呋喃/乙醇或四氫呋喃/異丙醇，酮類與水的混合溶劑選自丙酮/水，該醇類溶劑與醚類的混合溶劑的比例為0.1：1~1：0.1，較佳為四氫呋喃/乙醇=1：1，四氫呋喃/異丙醇=1：1，該酮類與水的混合溶劑的比例為0.1：1~1：0.1，較佳為丙酮/水=5：1；(2)方法二，將式(I)所示化合物置於溶劑中，進行打漿，過濾結晶並洗滌，乾燥後得到目標晶型I，該有機溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、醚類與醇類的混合溶劑或酮類與水的混合溶劑，醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，酮類溶劑選自丙酮，酯類溶劑選自乙酸乙酯，醚類溶 劑選自四氫呋喃，醚類與醇類的混合溶劑選自四氫呋喃/乙醇或四氫呋喃/異丙醇，酮類與水的混合溶劑選自丙酮/水，所述醇類溶劑與醚類的混合溶劑的比例為0.1：1~1：0.1，較佳為四氫呋喃/乙醇=1：1，四氫呋喃/異丙醇=1：1，該酮類與水的混合溶劑的比例為0.1：1~1：0.1，較佳丙酮/水=1：1，該打漿溫度選自室溫~溶劑沸點溫度，該室溫較佳為15~30℃，更佳為25℃。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的I晶型的醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的I晶型或I晶型的醫藥組成物在製備治療和/或預防與GnRH受體拮抗劑有關的疾病的藥物中的用途，該疾病選自內分泌生殖系統疾病。
藉由X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對所得到式(I)所示化合物的I晶型進行結構測定、晶型研究，同時對所得結晶的溶劑殘留進行了檢測。
按照本發明的方法製備的式(I)所示化合物I晶型不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
再結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑加熱溶解後慢慢冷卻析晶，結晶完成後，經過濾乾燥， 即可得到所需要的結晶。
本發明析晶的方法有室溫析晶、冷卻析晶等。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
(發明詳述)
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下麵提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為准。
本發明所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本發明所述“C1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述“羥基”是指-OH等基團。
本發明所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、甲基丁酮或甲基異丁酮。
本發明所述的“酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：丙二醇甲醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“羥基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇。
本發明所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑，所述比例為體積比，體積比選自0.1：1~1：0.1，較佳為1：1或5：1；該混合溶劑較佳為醇類與醚類的混合溶劑醇類溶劑與水的混合溶劑或酮類溶劑與水的混合溶劑。
本發明所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ=n λ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一 級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本發明所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本發明所述的“2 θ或2 θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為。或度，2 θ的誤差範圍為±0.1~±0.5，較佳為±0.1~±0.3，更佳為±0.2。
本發明所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本發明還涉及，包括式(I)所示的化合物的I晶型，以及視需要的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的I晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括 注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明的所述醫藥組成物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該醫藥組成物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，該醫藥組成物可採用現有制藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些較佳的實施方案中，本發明的I晶型以治療和/或預防有效量存在於醫藥組成物或藥物中。在某些較佳的實施方案中，本發明的I晶型以單位劑量的形式存在於醫藥組成物或藥物中。
本發明式(I)化合物的I晶型可用於製備治療和/或預防具有GnRH受體拮抗劑有關的疾病中的用途。因此，本申請還涉及，本發明式(I)化合物的I晶型用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防受試者中由GnRH受體拮抗 劑有關的疾病。此外，本申請還涉及，一種抑制由GnRH受體拮抗劑有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(I)化合物的I晶型，或者本發明的醫藥組成物。
在某些較佳的實施方案中，所述疾病為由GnRH受體拮抗劑有關的疾病，選自：內分泌生殖系統疾病。
(發明的有益效果)
與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：
(I)本發明式(I)所示化合物的I晶型不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
(2)經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的I晶型純度較高，在光照、高溫、高濕的條件下晶型經XRPD檢測均未發生改變、晶型穩定性良好；HPLC純度變化小、化學穩定性高；本發明技術方案得到的式(I)所示化合物的I晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物I晶型的XRPD圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物I晶型DSC圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物A晶型的XRPD圖譜。
第4圖為式(I)所示化合物A晶型DSC圖譜。
第5圖為式(I)所示化合物B晶型的XRPD圖譜。
第6圖為式(I)所示化合物B晶型DSC圖譜。
第7圖為式(I)所示化合物C晶型的XRPD圖譜。
第8圖為式(I)所示化合物C晶型DSC圖譜。
第9圖為式(I)所示化合物D晶型的XRPD圖譜。
第10圖為式(I)所示化合物D晶型DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 STARe System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-300℃
2、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40kV，電流：40mA
實施例1
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲 氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg，0.49mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入丙酮/水(5mL，V：V=5：1)混合溶劑，加熱至回流，固體全部溶解，停止加熱，冷卻析晶，抽濾，真空乾燥後得到固體212mg。該結晶樣品經XRPD檢測衍射角2 θ在5.19(17.02)，5.48(16.10)，9.08(9.73)，9.73(9.08)，10.24(8.63)，11.01(8.03)，13.80(6.41)，14.13(6.26)，14.82(5.97)，15.35(5.77)，16.56(5.35)，18.31(4.84)，18.65(4.75)，19.50(4.55)，20.18(4.40)，22.07(4.03)，23.26(3.82)，24.59(3.62)，25.61(3.48)，26.66(3.34)，28.69(3.11)，29.30(3.05)，33.96(2.64)和36.91(2.43)處有特徵峰，將此晶型定義為I晶型。
實施例2
將式(I)所示化合物(300mg，0.49mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入丙酮(6mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體221mg。該結晶樣品的XRPD圖譜見第1圖，其DSC譜圖見第2圖，DSC的熔融吸熱峰值在168.17℃附近，起始熔化溫度為154.23℃，其特徵峰位置如下表所示： 。
實施例3
將式(I)所示化合物(500mg，0.82mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入到反應瓶中，加入甲醇(50mL)，加熱至回流，固體溶解後停止加熱，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥得固體350mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例4
將式(I)所示化合物(500mg，0.82mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入乙醇(125mL)，加熱至回流，固體溶解後停止加熱，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥得固體406mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例5
將式(I)所示化合物(500mg，0.82mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入異丙醇(10mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體445mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例6
將式(I)所示化合物(500mg，0.82mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入丙酮(25mL)，加熱至回流，固體溶解後停止加熱， 攪拌析晶，抽濾，真空乾燥得固體251mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例7
將式(I)所示化合物(300mg，0.49mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入乙酸乙酯(9mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體224mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例8
將式(I)所示化合物(300mg，0.49mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入四氫呋喃/乙醇(8mL，V：V=1：1)，加熱至回流，固體溶解後停止加熱，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥得固體197mg。該結晶樣品XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例9
將式(I)所示化合物(300mg，0.49mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入四氫呋喃/異丙醇(12mL，V：V=1：1)，加熱至回流，固體溶解後停止加熱，攪拌析晶，抽濾，真空乾燥得固體182mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例10
將式(I)所示化合物(300mg，0.49mmol)(按 WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入甲醇(6mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體239mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例11
將式(I)所示化合物(300mg，0.49mmol)(按WO2015062391A1的實施例11的方法製備)粗品加入反應瓶中，加入乙醇(6mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體231mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例12
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(500mg，0.82mmol)(按實施例1製備)加入反應瓶中，加入純化水(10mL)，室溫打漿5小時，抽濾，乾燥得固體369mg，經XRPD和DSC檢測確定該晶型為A晶型；將所得到的A晶型加入反應瓶中，加入乙醇(4mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體89mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例13
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg，0.49mmol)(按實施例 1製備)加入反應瓶中，加入乙腈(9mL)，加熱至回流，固體全部溶清，停止加熱，冷卻析晶，抽濾，乾燥得固體243mg，經XRPD和DSC檢測確定該晶型為B晶型；將所得到的B晶型加入反應瓶中，加入乙醇(4mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體80mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例14
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg，0.49mmol)(按實施例1製備)加入反應瓶中，加入1,4-二噁烷(15mL)，加熱至回流，固體全部溶清，停止加熱，冷卻析晶，抽濾，乾燥得固體205mg，經XRPD和DSC檢測確定該晶型為C晶型；將所得到的C晶型加入反應瓶中，加入乙醇(10mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體78mg，產率為78.0%。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例15
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg，0.49mmol)(按實施例1製備)加入反應瓶中，加入四氫呋喃/水(15mL，V：V=1：1)，加熱至回流，固體全部溶清，停止加熱，冷卻析晶，抽濾，乾燥得固體205mg，經XRPD和DSC檢測確定該晶型為D 晶型；將所得到的D晶型加入反應瓶中，加入乙醇(10mL)，室溫攪拌過夜，抽濾，真空乾燥得固體78mg。該結晶樣品的XRPD圖譜和DSC圖譜經研究比對，確定產物為I晶型。
實施例16
將實施例1所得的I晶型產物樣品和實施例12、13、14、15所得的A、B、C、D晶型產物樣品敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)、加熱(40℃，60℃)、高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性，考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度結果見表2。
試驗結果：
試驗結論
由表2的穩定性考察結果顯示：在光照、高濕、高溫敞口放置條件下，式(I)所示化合物I晶型的HPLC純度數據降低幅度均小於A、B、C、D 晶型，經XRPD檢測晶型均未發生改變，說明本發明的I晶型穩定性顯著優於A、B、C、D晶型。
實施例17
將實施例1方法所得的式(I)所示化合物I晶型樣品進行研磨、加熱及壓片處理，樣品的晶型穩定性，XRPD和DSC檢測結果見表3。
試驗結果：
試驗結論：
由表3的穩定性試驗數據顯示在研磨、加熱及壓片處理過程中，晶型均未發生改變，說明本發明的I晶型的穩定性高。
Figure 106139177-A0101-11-0003-1
無，皆為實驗數據。

Claims (14)

  1. 一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該I晶型在5.56、9.15、9.79、11.08、19.59、20.25和22.16處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
    Figure 106139177-A0305-02-0025-1
  2. 如申請專利範圍第1項所述的I晶型，其中，該I晶型在5.56、9.15、9.79、10.29、11.08、14.21、16.61、19.59、20.25、22.16和25.69處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的I晶型，其中，該I晶型在5.22，5.56，9.15，9.79，10.29，11.08，13.38，13.81，14.21，14.89，16.61，17.19，18.47，19.59，20.25，22.16，23.32，24.67，25.69，26.72，28.73，29.38，31.78，34.02和36.95處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
  4. 一種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的式(I)所示化合物的I晶型的方法，其特徵在於，該方法包括： 1)方法一，將式(I)所示化合物溶解於有機溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即可得到目標I晶型，該有機溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、醚類與醇類的混合溶劑或酮類與水的混合溶劑，醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；2)方法二，將式(I)所示化合物置於溶劑中，進行打漿，過濾結晶並洗滌，乾燥後得到目標晶型I，該有機溶劑選自醇類、酮類、酯類、醚類、醚類與醇類的混合溶劑或酮類與水的混合溶劑，醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，酮類為丙酮。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，酯類溶劑為乙酸乙酯。
  7. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，醚類溶劑為四氫呋喃。
  8. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，醚類與醇類的混合溶劑為四氫呋喃/乙醇或四氫呋喃/異丙醇。
  9. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中，酮類與水的混合溶劑為丙酮/水。
  10. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：DSC的熔融吸熱峰值為160℃~175℃。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的式(I)所示化合物的I晶型，其中，DSC的熔融吸熱峰值為165℃~170℃。
  12. 如申請專利範圍第10項所述的式(I)所示化合物的I晶型，其中，DSC的熔融吸熱峰值為168.17℃。
  13. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述式(I)所示化合物的I晶型的醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  14. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述式(I)所示化合物的I晶型、如申請專利範圍第13項所述式(I)所示化合物的I晶型的醫藥組成物的用途，其用在製備治療和/或預防與GnRH受體拮抗劑有關的疾病的藥物，該疾病選自內分泌生殖系統疾病。
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