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TWI770085B - 胜肽化合物 - Google Patents

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TWI770085B
TWI770085B TW106140294A TW106140294A TWI770085B TW I770085 B TWI770085 B TW I770085B TW 106140294 A TW106140294 A TW 106140294A TW 106140294 A TW106140294 A TW 106140294A TW I770085 B TWI770085 B TW I770085B
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arg
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浅見泰司
新居田歩
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日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種可用於治療或預防肥胖症、糖尿病等之胜肽化合物。更具體而言，本發明係關於一種式(I)：P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-α-MePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-RA10)-A11-A12-Aib-Leu-A15-Lys-Gln-A18-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-A35-NH2所示之胜肽化合物、以及利用前述胜肽化合物治療或預防肥胖症、糖尿病等。

Description

胜肽化合物
本發明係有關依據Y2受體、GLP-1受體及GIP受體活化作用，而在肥胖症、糖尿病等之治療或預防上有用的胜肽化合物。
胜肽YY(PYY)為從豬上部小腸單離之由36個胺基酸殘基所構成的胜肽。PYY與從豬腦單離出之神經胜肽Y(NPY)同屬於胰多胜肽(pancreatic polypeptide；PP)家族(專利文獻1及2)。
已知PYY係伴隨飲食攝取而從消化管內分泌細胞(L細胞)分泌，經由Y2受體而顯示攝食抑制作用。就其作用途徑而言，已報導有經由下丘腦弓狀核NPY/AgRP表現神經細胞之Y2受體所中介的腸管/下丘腦途徑、經由迷走神經末端之Y2受體所中介的迷走神經傳入途徑。
又，已報導飲食行異常之神經性厭食症(AN；Anorexia Nervosa)之患者，腦脊髓中之PYY濃度高，神經性貪食症(BN；Bulimia Nervosa)之患者，與健康者相比，飲食後之血液中PYY濃度的上升極為緩慢。再者，已知與 健康者之PYY濃度相比，肥胖症患者之血液中PYY濃度較低。
昇糖素類似胜肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)及葡萄糖依存性胰島素分泌刺激多胜肽(GIP)，係被統稱為腸泌素(incretin)的胜肽。GLP-1及GIP分別由小腸之L細胞及K細胞分泌。已知GLP-1經由GLP-1受體中介而作用，具有糖依存性胰島素分泌促進作用及攝食抑制作用。另一方面，已知GIP經由GIP受體中介而具有糖依存性胰島素分泌促進作用，不過對於攝食之影響則不明確。
已報導GLP-1受體/GIP受體共促效性胜肽顯示比單獨的GLP-1受體促效藥更強之血糖降低作用及體重降低作用(專利文獻3)。又，亦嘗試根據天然之昇糖素、GIP或GLP-1之結構，探索具有GLP-1受體/GIP受體共促效劑活性之胜肽、或開發其作為抗肥胖藥、糖尿病治療藥(專利文獻3至6)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2006/049681
[專利文獻2]WO2011/002066
[專利文獻3]WO2010/011439
[專利文獻4]WO2013/164483
[專利文獻5]WO2014/192284
[專利文獻6]WO2016/084826
本發明之目的為提供具有Y2受體、GLP-1受體及GIP受體活化作用，在作為肥胖症及糖尿病等之預防/治療劑上有用的胜肽化合物。
發明人等針對依據Y2受體、GLP-1受體及GIP受體活化作用，而在作為肥胖症及糖尿病等之預防/治療劑上有用之胜肽化合物專心檢討的結果，發現具有後述式(I)所示之序列的胜肽化合物，依據Y2受體、GLP-1受體及GIP受體活化作用，在肥胖症或糖尿病之預防/治療上有用，進而完成本發明。
亦即，本發明係關於下述[1]至[17]。
[1]一種胜肽或其鹽，其中該胜肽如式(I)所示(以下，簡稱為化合物(I))：P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-α-MePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-RA10)-A11-A12-Aib-Leu-A15-Lys-Gln-A18-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-A35-NH2(序列編號1)[式中，P1表示下述式所示之基：-RA1、-CO-RA1、 -CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3、或-C(=NRA1)-NRA2RA3(式中，RA1、RA2及RA3獨立地表示氫原子、可經取代之烴基、或可經取代之雜環基)；RA10表示Pal或Oda；A11表示Aib、Ala或Ser(A11較佳為Aib，其他態樣中，較佳為Ala，其他態樣中，較佳為Ser)；A12表示Ile或Lys；A15表示Asp或Glu；A18表示Ala或Arg；A35表示Tyr或Phe(2-F)]。
[2]如上述[1]記載之胜肽或其鹽，其中，P1為氫原子或甲基。
[3]如上述[1]記載之胜肽或其鹽，其中，RA10為Pal。
[4]如上述[1]記載之胜肽或其鹽，其中，A12為Ile。
[5]如上述[1]記載之胜肽或其鹽，其中，A15為Glu。
[6]如上述[1]記載之胜肽或其鹽，其中，A18為Arg。
[7]如上述[1]記載之胜肽或其鹽，其中，A35為Tyr。
[8]一種胜肽或其鹽，該胜肽係H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2。
[9]一種胜肽或其鹽，該胜肽係H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2。
[10]一種胜肽或其鹽，該胜肽係Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2。
[11]一種醫藥，其含有上述[1]記載之胜肽或其鹽。
[12]如上述[11]記載之醫藥，其為Y2受體、GLP-1受體及GIP受體之活化劑。
[13]如上述[11]記載之醫藥，其為肥胖症或糖尿病之預防/治療劑。
[14]一種哺乳動物之肥胖症或糖尿病之預防/治療方法，其係對該哺乳動物投予有效量的上述[1]記載之胜肽或其鹽。
[15]一種將哺乳動物之Y2受體、GLP-1受體及GIP受體活化的方法，其係對該哺乳動物投予有效量的上述[1]記載之胜肽或其鹽。
[16]一種上述[1]記載之胜肽或其鹽之用途，係用於製 造肥胖症或糖尿病之預防/治療劑。
[17]如上述[1]記載之胜肽或其鹽，其係用於肥胖症或糖尿病之預防/治療。
化合物(I)依據Y2受體、GLP-1受體及GIP受體活化作用，於生體內(in vivo)可具有攝食抑制作用及體重減少作用。因此，化合物(I)在作為肥胖症或糖尿病之預防及/或治療劑上有用。
第1圖展示在DIO小鼠中實施例41之化合物(P41)的抗肥胖作用。各化合物係於4週期間以每日1次對小鼠進行皮下投予。(a)體重之逐日變化、(b)累積食餌攝取量之%阻礙率、(c)以EchoMRI測定之體脂肪量、(d)淨體重(body lean mass)、(e)脂肪組織(fat pad)重量、(f)肝臟組織重量、(g)肝臟內TG含量、(h)肝臟切片之Hematoxy-eosin染色、(i)各基因之表現。*p<0.025，**p<0.005，***p<0.0005 vs.載體(Shirley-Williams test)，#p<0.025，##p<0.005，###p<0.0005 vs.載體(Williams' test)，數據表示平均±SD(N=6)。
第2圖展示ob/ob小鼠中的P41之抗肥胖、抗糖尿病作用。各化合物係於4週期間以每日1次對小鼠進行皮下投予。(a)GHb、(b)血漿葡萄糖、(c)血漿胰島素、(d)體重之逐日變化、(e)累積食餌攝取量之%阻礙率、(f)組織重 量、及(g)肝臟內TG含量。#p<0.025，##p<0.005，###p<0.0005 vs.載體(Shirley-Williams test))，數據係表示平均±SD(N=5-7)。此外，載體投予群為N=5，P41投予群為N=7。
第3圖展示雄性KKAy小鼠中的P41之抗肥胖、抗糖尿病作用。各化合物係於4週期間以每日1次對小鼠進行皮下投予後，(a)體重之逐日變化、(b)累積食餌攝取量之%阻礙率、(c)△GHb、(d)血漿葡萄糖、(e)血漿胰島素、(f)肝臟組織重量、(g)肝臟內TG含量、及(h)白色脂肪重量。 *p<0.025，**p<0.005，***p<0.0005 vs載體(Williams' test)，#p<0.025，##p<0.005，### p<0.0005 vs載體(Shirley-Williams test)。數據表示平均±SD(N=7)。
第4圖展示對味覺嫌惡試驗之P41的作用。於1週期間對小鼠進行2次化合物及0.1%糖精投予。在第二次調理後第二日，對小鼠供給0.1%糖精鈉及自來水兩者3小時，測定各液體之攝水量，算出糖精偏好率。***p<0.001 vs.載體(Dunnett's test)。數據表示平均±SD(N=7)。
第5圖展示食蟹猴中之P41之攝食抑制效果。投予後約8小時後，供給通常之食餌。在投予後24小時期間，未觀察到嘔吐。N=2(雄：1、雌：1)。
以下，關於本說明書中所用之各取代基的定義加以詳述。只要未特別限定，各取代基具有下述定義。
本說明書中，就「鹵素原子」而言，可列舉例如：氟、 氯、溴、碘。
在本說明書中，就「C1-6烷基」而言，可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。
在本說明書中，就「可經鹵化之C1-6烷基」而言，可列舉例如：可具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基。就具體例而言，可列舉：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，就「C2-6烯基」而言，可列舉例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基。
在本說明書中，就「C2-6炔基」而言，可列舉例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，就「C3-10環烷基」而言，可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基。
在本說明書中，就「可經鹵化之C3-10環烷基」而言，可列舉例如：可具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C3-10環烷基。就具體例而言，可列舉環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
在本說明書中，就「C3-10環烯基」而言，可列舉例如：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基。
在本說明書中，就「C6-14芳基」而言，可列舉例如：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。
在本說明書中，就「C7-16芳烷基」而言，可列舉例如：苄基、苯乙基、萘基甲基、苯基丙基。
在本說明書中，就「C1-6烷氧基」而言，可列舉例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基。
在本說明書中，就「可經鹵化之C1-6烷氧基」而言，可列舉例如：可具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷氧基。就具體例而言，可列舉：甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基。
在本說明書中，就「C3-10環烷氧基」而言，可列舉例如：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基。
在本說明書中，就「C1-6烷硫基」而言，可列舉例如：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、己硫基。
在本說明書中，就「可經鹵化之C1-6烷硫基」而言，可列舉例如：可具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷硫基。就具體例而言，可列舉：甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基。
在本說明書中，就「C1-6烷基-羰基」而言，可列舉例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基、庚醯基。
在本說明書中，就「可經鹵化之C1-6烷基-羰基」而言，可列舉例如：可具有1至7個，較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基-羰基。就具體例而言，可列舉：乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基。
在本說明書中，就「C1-6烷氧基-羰基」而言，可列舉例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基。
在本說明書中，就「C6-14芳基-羰基」而言，可列舉例如：苄醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基。
在本說明書中，就「C7-16芳烷基-羰基」而言，可列舉例如：苯基乙醯基、苯基丙醯基。
在本說明書中，就「5至14員芳香族雜環羰基」而言，可列舉例如：菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基、呋喃甲醯基。
在本說明書中，就「3至14員非芳香族雜環羰基」而言，可列舉例如：嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基。
在本說明書中，就「單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基」而言，可列舉例如：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，就「單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基」而言，可列舉例如：苄基胺甲醯基、苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，就「C1-6烷基磺醯基」而言，可列舉例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基。
在本說明書中，就「可經鹵化之C1-6烷基 磺醯基」而言，可列舉例如：可具有1至7個，較佳1至5個鹵素原子之C1-6烷基磺醯基。就具體例而言，可列舉甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基。
在本說明書中，就「C6-14芳基磺醯基」而言，可列舉例如：苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基。
在本說明書中，就「取代基」而言，可列舉例如：鹵素原子、氰基、硝基、可經取代之烴基、可經取代之雜環基、醯基、可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之硫代胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、可經取代之羥基、可經取代之巰基(SH基)、可經取代之矽基。
在本說明書中，就「烴基」(包含「可經取代之烴基」中之「烴基」)而言，可列舉例如：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基。
在本說明書中，就「可經取代之烴基」而言，可列舉例如：可具有選自下述取代基群A之取代基的烴基。
[取代基群A]
(1)鹵素原子、(2)硝基、 (3)氰基、(4)側氧基、(5)羥基、(6)可經鹵化之C1-6烷氧基、(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)、(9)5至14員芳香族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、(10)3至14員非芳香族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)、(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基)、(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)、(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)、(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)、(15)C6-14芳基-胺甲醯基氧基(例如，苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)、(16)5至14員芳香族雜環羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)、(17)3至14員非芳香族雜環羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)、 (18)可經鹵化之C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)、(19)可經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)、(20)可經鹵化之C1-6烷硫基、(21)5至14員芳香族雜環基、(22)3至14員非芳香族雜環基、(23)甲醯基、(24)羧基、(25)可經鹵化之C1-6烷基-羰基、(26)C6-14芳基-羰基、(27)5至14員芳香族雜環羰基、(28)3至14員非芳香族雜環羰基、(29)C1-6烷氧基-羰基、(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、(32)胺甲醯基、(33)硫代胺甲醯基、(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、(36)5至14員芳香族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、 (37)3至14員非芳香族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、(38)可經鹵化之C1-6烷基磺醯基、(39)C6-14芳基磺醯基、(40)5至14員芳香族雜環磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、(41)可經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)、(43)5至14員芳香族雜環亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、(44)胺基、(45)單-或二-C1-6烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、(46)單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、(47)5至14員芳香族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、(48)C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基)、(49)甲醯基胺基、(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)、(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、 (52)C6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)、(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如，苄氧基羰基胺基)、(55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、(56)可經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)、(57)可經鹵化之C1-6烷基、(58)C2-6烯基、(59)C2-6炔基、(60)C3-10環烷基、(61)C3-10環烯基、及(62)C6-14芳基。
「可經取代之烴基」中之上述取代基的數目，例如為1至5個，較佳為1至3個。在取代基數為2個以上之情況，各取代基可為相同，亦可為相異。
在本說明書中，就「雜環基」(包含「可經取代之雜環基」中的「雜環基」)而言，可列舉例如：就環構成原子而言，除碳原子以外，分別含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子的(i)芳香族雜環基、(ii) 非芳香族雜環基及(iii)7至10員雜交聯環基。
在本說明書中，就「芳香族雜環基」(包含「5至14員芳香族雜環基」)而言，可列舉例如：除碳原子以外，含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子的5至14員(較佳為5至10員)芳香族雜環基。
就該「芳香族雜環基」之較佳例而言，可列舉：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、
Figure 106140294-A0202-12-0017-6
唑基、異
Figure 106140294-A0202-12-0017-7
唑基、吡啶基、吡
Figure 106140294-A0202-12-0017-8
基、嘧啶基、嗒
Figure 106140294-A0202-12-0017-9
基、1,2,4-
Figure 106140294-A0202-12-0017-10
二唑基、1,3,4-
Figure 106140294-A0202-12-0017-11
二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三
Figure 106140294-A0202-12-0017-12
基等5至6員單環式芳香族雜環基； 苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure 106140294-A0202-12-0017-13
唑基、苯并異
Figure 106140294-A0202-12-0017-14
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、
Figure 106140294-A0202-12-0017-15
唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡
Figure 106140294-A0202-12-0017-16
基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、
Figure 106140294-A0202-12-0017-17
唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三
Figure 106140294-A0202-12-0017-18
基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩
Figure 106140294-A0202-12-0017-20
噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔
Figure 106140294-A0202-12-0017-21
基、萘啶基、喹
Figure 106140294-A0202-12-0017-22
啉基、喹唑啉基、
Figure 106140294-A0202-12-0017-23
啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡
Figure 106140294-A0202-12-0017-24
基、啡噻
Figure 106140294-A0202-12-0017-25
基、啡
Figure 106140294-A0202-12-0017-26
基等8至14員稠合多環式(較佳為2或3環式)芳香族雜環基。
在本說明書中，就「非芳香族雜環基」(包含「3至14員非芳香族雜環基」)而言，可列舉例如：除含有碳原子以外，含有選自氮原子、硫原子及氧原子之1至4個雜原子作為環構成原子的3至14員(較佳為4至10員)非芳香族雜環基。
就該「非芳香族雜環基」之較佳例而言，可列舉：氮丙啶基、環氧乙基、環硫乙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、
Figure 106140294-A0202-12-0018-27
唑啉基、
Figure 106140294-A0202-12-0018-28
唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫
Figure 106140294-A0202-12-0018-29
唑基、四氫異
Figure 106140294-A0202-12-0018-30
唑基、哌啶基、哌
Figure 106140294-A0202-12-0018-31
基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒
Figure 106140294-A0202-12-0018-32
基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環庚三烯基、氧雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基等3至8員單環式非芳香族雜環基； 二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并
Figure 106140294-A0202-12-0018-35
唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹
Figure 106140294-A0202-12-0018-36
基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚三烯基、四氫喹
Figure 106140294-A0202-12-0018-37
啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻
Figure 106140294-A0202-12-0018-38
基、六氫啡
Figure 106140294-A0202-12-0018-39
基、四氫呔
Figure 106140294-A0202-12-0018-40
基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫
Figure 106140294-A0202-12-0018-41
啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡
Figure 106140294-A0202-12-0018-42
基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、 八氫異喹啉基等9至14員稠合多環式(較佳為2或3環式)非芳香族雜環基。
在本說明書中，就「7至10員雜架橋環基」之較佳例而言，可列舉醌啶基(quinuclidinyl)、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，就「含氮雜環基」而言，可列舉「雜環基」之中含有至少1個以上氮原子作為環構成原子者。
在本說明書中，就「可經取代之雜環基」而言，可列舉例如：可具有選自前述取代基群A之取代基的雜環基。
「可經取代之雜環基」中的取代基之數，為例如1至3個。在取代基數為2個以上之情況，各取代基可為相同，亦可為相異。
在本說明書中，就「醯基」而言，可列舉例如：可分別具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14員芳香族雜環基及3至14員非芳香族雜環基之1或2個取代基」的甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、胺磺醯基、膦醯基，其中上述取代基可分別具有選自鹵素原子、可經鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之1至3個取代基。
又，就「醯基」而言，亦可列舉烴-磺醯基、雜環-磺醯基、烴-亞磺醯基、雜環-亞磺醯基。
在此，烴-磺醯基意指與烴基鍵結之磺醯基，雜環-磺醯基意指與雜環基鍵結之磺醯基，烴-亞磺醯基意指與烴基鍵結之亞磺醯基，雜環-亞磺醯基意指與雜環基鍵結之亞磺醯基。
就「醯基」之較佳例而言，可列舉甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5至14員芳香族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如，甲基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫代胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如，環丙硫代胺甲醯基、環己硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如，苯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如，苄基硫代胺甲醯基、苯 乙基硫代胺甲醯基)、5至14員芳香族雜環硫代胺甲醯基(例如，吡啶基硫代胺甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺酸基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基、單-或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，就「可經取代之胺基」而言，可列舉例如：可具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基中之1或2個取代基，其中該等取代基可分別具有選自取代基群A之1至3個取代基」的胺基。
就可經取代之胺基之較佳例而言，可列舉胺基、單-或二-(可經鹵化之C1-6烷基)胺基(例如，甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(可經鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(例 如，苄醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如，苄基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳香族雜環羰基胺基(例如，菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3至14員非芳香族雜環羰基胺基(例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如，第三丁氧基羰基胺基)、5至14員芳香族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苄基胺甲醯基胺基)、C1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)、(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苄醯基-N-甲基胺基)。
在本說明書中，就「可經取代之胺甲醯基」而言，可列舉例如：可具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，其中該等取代基可分別具有選自取代基群A之1至3個取代基」的胺甲醯基。
就可經取代之胺甲醯基之較佳例而言，可列舉：胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6 烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苄醯基胺甲醯基)、5至14員芳香族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，就「可經取代之硫代胺甲醯基」而言，可列舉例如：可具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，其中該等取代基可分別具有選自取代基群A之1至3個取代基」的硫代胺甲醯基。
就可經取代之硫代胺甲醯基之較佳例而言，可列舉：硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫代胺甲醯基(例如，甲基硫代胺甲醯基、乙基硫代胺甲醯基、二甲基硫代胺甲醯基、二乙基硫代胺甲醯基、N-乙基-N-甲硫代胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫代胺甲醯基(例如，二烯丙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫代胺甲醯基(例如，環丙基硫代胺甲醯基、環己基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-硫代胺甲醯基(例如，苯基硫代胺甲醯 基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫代胺甲醯基(例如，苄基硫代胺甲醯基、苯乙基硫代胺甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-硫代胺甲醯基(例如，乙醯基硫代胺甲醯基、丙醯基硫代胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-硫代胺甲醯基(例如，苄醯基硫代胺甲醯基)、5至14員芳香族雜環硫代胺甲醯基(例如，吡啶基硫代胺甲醯基)。
在本說明書中，就「可經取代之胺磺醯基」而言，可列舉例如：可具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基之1或2個取代基，其中該等取代基可分別具有選自取代基群A之1至3個取代基」的胺磺醯基。
就可經取代之胺磺醯基之較佳例而言，可列舉：胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺 磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苄醯基胺磺醯基)、5至14員芳香族雜環胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，就「可經取代之羥基」而言，可列舉例如：可具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環羰基、3至14員非芳香族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之取代基，其中該等取代基可分別具有選自取代基群A之1至3個取代基」的羥基。
就可經取代之羥基之較佳例而言，可列舉：羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、三甲基乙醯基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苄醯基氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)、3至14員非芳香族雜環羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，第三丁氧基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺 甲醯基氧基、C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯基氧基(例如，苄基胺甲醯基氧基)、C1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)、C6-14芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基)。
在本說明書中，就「可經取代之巰基」而言，可列舉例如：可具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5至14員芳香族雜環基之取代基，其中該等取代基可分別具有選自取代基群A之1至3個取代基」的巰基、鹵化巰基。
就可經取代之巰基之較佳例而言，可列舉：巰基(-SH)基、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10環烷硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、三甲基乙醯基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苄醯基硫基)、5至14員芳香族雜環硫基(例如，吡啶基硫基)、鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，就「可經取代之矽基」而言，可列舉例如：可具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基之1至3個取代基，其中該等取代基可分別具有選自取代基群A之1至3個取代 基」的矽基。
就可經取代之矽基之較佳例而言，可列舉：三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
以下，關於式(I)中各記號之定義加以詳述。
P1表示下述式所示之基：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3、或-C(=NRA1)-NRA2RA3(式中，RA1、RA2及RA3獨立地表示氫原子、可經取代之烴基、或可經取代之雜環基)。
P1較佳為氫原子或甲基。
在第10號之Lys中，(-Gly-Gly-Gly-Gly-RA10)所示之連接子/烷基鏈部分係與Lys之ε-胺基鍵結成為下述結構。
Figure 106140294-A0202-12-0028-91
藉由此連接子/烷基鏈之存在，可實現化合物(I)之作用的持續性。
RA10表示Pal或Oda。
RA10較佳為Pal。
A11表示Aib、Ala或Ser。
A11較佳為Aib。
在其他態樣中，A11較佳為Ala。
在其他態樣中，A11較佳為Ser。
A12表示Ile或Lys。
A12較佳為Ile。
A15表示Asp或Glu。
A15較佳為Glu。
A18表示Ala或Arg。
A18較佳為Arg。
A35表示Tyr或Phe(2-F)。
A35較佳為Tyr。
就化合物(I)之較佳例而言，可列舉以下之胜肽或其鹽。
[化合物A]為[P1為甲基，RA10表示Pal或Oda；A11表示Aib、Ala或Ser(較佳為Aib，在其他態樣中，較佳為Ala，其他態樣中，較佳為Ser)；A12表示Ile；A15表示Glu；A18表示Arg；A35表示Tyr]所示之胜肽或其鹽的化合物(I)。
[化合物B]為實施例31所記載之胜肽(序列編號40)或其鹽的化合物(I)。
實施例35所記載之胜肽(序列編號44)或其鹽的化合物(I)。
實施例41所記載之胜肽(序列編號50)或其鹽的化合物(I)。
化合物(I)可依照本身周知之胜肽合成法而製造。就胜肽合成法而言，可為例如固相合成法、液相合成法之任一種。亦即，可重覆地進行使能構成化合物(I)之 部分胜肽或胺基酸與殘餘部分(可藉由2個以上胺基酸構成)縮合成期望序列之方式，而製造目的之胜肽。在具有期望序列之生成物具有保護基的情況，藉由將保護基脫離，可製造目的之胜肽。就周知之縮合方法或保護基之脫離法而言，例如，可列舉下述(1)至(5)所記載的方法。
(1)M.Bodanszky及M.A.Ondetti，胜肽合成(Peptide Synthesis)，Interscience Publishers，New York(1966年)
(2)Schroeder及Luebke，胜肽(The Peptide)，Academic Press，New York(1965年)
(3)泉屋信夫著「胜肽合成之基礎及實驗」丸善股份有限公司(1975年)
(4)矢島治明及榊原俊平，生化學實驗講座1，蛋白質之化學IV，205(1977年)
(5)矢島治明監修，續醫藥品之開發，第14卷，胜肽合成，廣川書店
又，反應後，以通常之精製法，例如，可將溶劑萃取、蒸餾、管柱層析、液體層析、再結晶等組合，而將化合物(I)單離精製。在上述方法所得到之胜肽為游離體的情況，可藉由周知之方法轉化為適當之鹽，相反地得到鹽之情況，可藉由周知之方法轉化為游離體。
此外，原料化合物可為鹽，就此種鹽而言，可列舉作為後述化合物(I)之鹽而例示者。
關於所保護之胺基酸或胜肽之縮合，可採用胜肽合成中所能使用之各種活化試藥，尤其可為參鏻鹽 類、四甲基脲鎓鹽類、碳化二亞胺類等。就參鏻鹽類而言，可列舉：六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(吡咯啶基)鏻(PyBOP)、六氟磷酸溴化參(吡咯啶基)鏻(PyBroP)、六氟磷酸7-氮雜苯并三唑-1-基氧基參(吡咯啶基)鏻(PyAOP)，就四甲基脲鎓鹽類而言，可列舉：六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降莰烯-2,3-二羧基醯亞胺)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(TSTU)，就碳化二亞胺類而言，可列舉DCC、N,N'-二異丙基碳化二亞胺(DIPCDI)、N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI‧HCl)等。在藉由此等進行縮合時，較佳為添加消旋化抑制劑(例如，HONB、HOBt、HOAt、HOOBt等)。就縮合所用之溶劑而言，可從已知能使用於胜肽縮合反應之溶劑適當地選擇。例如可使用無水或含水之N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類；三氟乙醇、酚等醇類；二甲基亞碸等亞碸類；吡啶等三級胺類；二
Figure 106140294-A0202-12-0031-43
烷、四氫呋喃等醚類；乙腈、丙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類或此等之適當混合物等。反應溫度係從可使用於形成胜肽鍵之反應之已知範圍適當地選擇，通常可從約-20℃至50℃之範圍適當地選擇。通常使用1.5至6倍過量之經活化之胺基酸衍生物。在固相合成之情況，於 使用茚三酮反應(ninhydrin reaction)測試之結果，縮合不充分的情況，可不進行保護基之脫離，藉由重覆進行縮合反應，而可進行充分之縮合。即使重覆進行反應仍無法得到充分之縮合，可使用乙酸酐或乙醯基咪唑等將未反應之胺基酸醯化，從而避免後續反應被影響。
就原料胺基酸之胺基的保護基而言，可列舉例如：Z、Boc、第三戊氧基羰基、異莰基氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、Cl-Z、Br-Z、金剛烷基氧基羰基、三氟乙醯基、酞醯基、甲醯基、2-硝基苯基次磺酸基(2-nitrophenylsulphenyl)、二苯基硫膦基、Fmoc、三苯甲基等。
就原料胺基酸之羧基的保護基而言，除上述C1-6烷基、C3-10環烷基、C7-14芳烷基之外，可列舉例如：芳基、2-金剛烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苄醯甲基及苄氧基羰基醯肼、第三丁氧基羰基醯肼、三苯甲基醯肼等。
絲胺酸及蘇胺酸之羥基，可藉由例如酯化或醚化而進行保護。就適於該酯化之基而言，可列舉例如：乙醯基等低級(C2-4)烷醯基、苄醯基等芳醯基等、及衍生自有機酸之基等。又，就適於醚化之基而言，例如苄基、四氫哌喃基、第三丁基(But)、三苯甲基(Trt)等。
就酪胺酸之酚性羥基的保護基而言，可列舉例如：Bzl、2,6-二氯苄基、2-硝基苄基、Br-Z、第三丁基等。
就組胺酸之咪唑的保護基而言，可列舉例如：Tos、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt、Fmoc等。
就精胺酸之胍基的保護基而言，可列舉例如：Tos、Z、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、p-甲氧基苯磺醯基(MBS)、2,2,5,7,8-五甲基
Figure 106140294-A0202-12-0033-45
烷-6-磺醯基(Pmc)、均三甲苯-2-磺醯基(Mts)、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)、Boc、Z、NO2等。
就離胺酸之側鏈胺基的保護基而言，可列舉例如：Z、Cl-Z、三氟乙醯基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基乙基(Dde)等。
就色胺酸之吲哚基保護基而言，可列舉例如：甲醯基(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等。
就天冬醯胺酸、麩醯胺酸的保護基而言，可列舉例如Trt、呫噸基(Xan)、4,4'-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2,4,6-三甲氧基苄基(Tmob)等。
就原料之羧基經活化者而言，可列舉例如：對應之酸酐、疊氮化物、活性酯[與醇(例如，五氯酚、2,4,5-三氯酚、2,4-二硝基酚、氰基甲醇、對硝基酚、HONB、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt))之酯]等。就原料之胺基經活化者而言，可列舉例如：對應之亞磷醯胺。
就保護基之除去(脫離)方法而言，例如在Pd黑或Pd碳等觸媒存在下於氫氣流中的接觸還原，又， 亦可列舉藉由無水氟化氫、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、溴化三甲基矽烷(TMSBr)、三氟甲磺酸三甲基矽基酯、四氟硼酸、參(三氟)硼、三溴化硼或此等之混合液等的酸處理；或藉由二異丙基乙基胺、三乙基胺、哌啶、哌
Figure 106140294-A0202-12-0034-46
等之鹼處理；或在氨水中藉由鈉還原等。藉由上述酸處理之脫離反應一般於-20℃至40℃之溫度進行，惟，藉由添加如苯甲醚、酚、苯基甲硫醚、間甲酚、對甲酚之陽離子捕捉劑、或二甲基硫化物、1,4-丁二硫醇、1,2-乙二硫醇等有效地進行酸處理。又，作為組胺酸之咪唑保護基所使用的2,4-二硝基苯基，藉由硫酚處理而除去，作為色胺酸之吲哚保護基所使用的甲醯基，除上述之1,2-乙二硫醇、1,4-丁二硫醇等存在下藉由酸處理之脫保護以外，亦可藉由稀氫氧化鈉、稀釋之氨水等之鹼處理而除去。
不參與原料之反應的官能基之保護及保護基、及該保護基之脫離、參與反應之官能基的活化等，可從周知之保護基或周知之手段適當地選擇。
就得到胜肽之醯胺體的方法而言，使用醯胺體合成用樹脂進行固相合成，或將羧基末端胺基酸之α-羧基醯胺化後，於胺基側將胜肽鏈延長至期望之鏈長後，製造只除去該胜肽鏈之N末端之α-胺基保護基的胜肽，及只除去C末端之羧基保護基的胜肽(或胺基酸)，再使該兩胜肽於如上述之混合溶劑中縮合。關於縮合反應之詳情，係與上述相同。將藉由縮合所得到之保護胜肽精製後，可藉由上述方法除去所有保護基得到期望之粗多胜肽。該粗 胜肽使用已知之各種精製手段精製，將主要部分進行凍結乾燥，藉此可得到期望之胜肽的醯胺體。
化合物(I)可藉由例如下述方法製造。首先，藉由本身周知之胜肽合成方法製造化合物(I)之Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-RA10)部分為Lys的化合物(II)。化合物(II)亦可承載於樹脂。其中，構成化合物(II)之胺基酸及P1，較佳為以對化合物(I)之製造不會造成不良影響之方式，藉由適當保護基進行保護。又，就保護基而言，可列舉後述之參考例及實施例中所用的保護基。又，前述化合物(II)之Lys，其側鏈胺基藉由正交保護基(例如ivDde；本說明書中，將(1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己-1-基)-3-甲基丁基)簡稱為ivDde)進行保護。繼而，將化合物(II)之Lys的正交保護基以選擇性條件除去，藉由將對應(-Gly-Gly-Gly-Gly-H)之胺基酸分別依照其本身周知之方法依序縮合，而得到化合物(III)。化合物(III)亦可承載於樹脂。
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-α-MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp-A16-A17-Ala-A19-Ala-Glu-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-A28-Gly(II)(序列編號1)[式中之記號表示與前述相同意義]
P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-α-MePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-H)-Aib-Leu-Asp-A16-A17-Ala-A19-Ala-Glu-Phe-Val-A24-Trp-Leu-Leu-A28-Gly(III)(序列編 號1)[式中之記號表示與前述相同的意義]。
構成化合物(III)之胺基酸及P1，與化合物(II)之情況同樣地，較佳為藉由適當保護基進行保護。
藉由將化合物(IV)依照本身周知之方法與化合物(III)縮合，然後除去全部保護基，並視情況從樹脂切斷，而得到化合物(I)。構成化合物(IV)之RA10，與化合物(II)、(III)之情況同樣地，較佳為藉由適當的保護基(以下，有時簡稱為P)保護。
HO-RA10 (IV)
[式中，RA10表示Oda或Pal]。
就P所示之保護基而言，可列舉例如：前述之羧基的保護基(較佳為第三丁基)。就化合物(IV)而言，可使用例如市售品。
化合物(I)亦可將依照與上述方法相同之方法製造的片段胜肽，藉由本身周知之方法依序縮合而製造。
構成片段胜肽之胺基酸及P1與化合物(II)之情況同樣，可藉由適當的保護基保護。又，亦可承載於樹脂。
在化合物(I)以鏡像異構物、非鏡像異構物等構型異構物(configurational isomers)、構象異構物(conformers)等存在時，此等亦皆包含於化合物(I)，並且依據期望，可藉由本身周知之手段、前述之分離、精製手段而分別單離。又，在化合物(I)為消旋體之情況，可藉由通常之光學分割手段分離成S體及R體。
在化合物(I)中存在立體異構物之情況，該異構物為單獨之情況及為彼等之混合物的情況，均包含於化合物(I)中。
化合物(I)可依照本身周知之方法，使用聚乙二醇進行化學修飾。例如，藉由使化合物(I)之Cys殘基、Asp殘基、Glu殘基、Lys殘基等與聚乙二醇共軛鍵結，可製造化合物(I)之化學修飾體。又，化合物(I)與聚乙二醇之間可具有連接子結構。
藉由將化合物(I)以聚乙二醇(PEG)修飾，可得到增強治療上及診斷上重要的胜肽之生物活性、延長血液循環時間、降低免疫性、提高溶解性、提高代謝抵抗性之效果等。
PEG之分子量無特別限定，通常為約1K至約1000K道爾頓(Dalton)，較佳為約10K至約100K道爾頓，更佳為約20K至約60K道爾頓。
就將化合物(I)以PEG修飾之方法而言，可使用該領域中周知之方法，例如可利用下述方法。
(1)使化合物(I)之胺基，與具有活性酯之PEG化試藥(例如，SUNBRIGHT MEGC-30TS(商品名)，日本油脂)鍵結。
(2)使化合物(I)之胺基，與具有醛之PEG化試藥(例如，SUNBRIGHT ME-300AL(商品名)，日本油脂)鍵結。
(3)使化合物(I)與二價交聯試藥(例如，GMBS(同仁化學)、EMCS(同仁化學)、KMUS(同仁化學)、SMCC(Pierce))鍵結，繼而與具有巰基之PEG化試藥(例如，SUNBRIGHT ME-300-SH(商品名)，日本油脂)鍵結。
(4)以SH導入劑(例如，D-半胱胺酸殘基、L-半胱胺酸殘基、Traut’s試藥)在化合物(I)導入巰基，再使該巰基與具有馬來醯亞胺基之PEG化試藥(例如，SUNBRIGHT ME-300MA(商品名)，日本油脂)反應。
(5)在化合物(I)中，以SH導入劑(例如，D-半胱胺酸殘基、L-半胱胺酸殘基、Traut’s試藥)導入巰基，使該巰基與具有碘乙醯胺基之PEG化試藥(例如，SUNBRIGHT ME-300IA(商品名)，日本油脂)反應。
(6)在化合物(I)之N末端胺基導入ω-胺基羧酸、α-胺基酸等作為連接子，使來自該連接子之胺基與具有活性酯之PEG化試藥(例如，SUNBRIGHT MEGC-30TS(商品名)，日本油脂)反應。
(7)在化合物(I)之N末端胺基導入ω-胺基羧酸、α-胺基酸等作為連接子，再使來自該連接子之胺基與具有醛基之PEG化試藥(例如，SUNBRIGHT ME-300AL(商品名)，日本油脂)反應。
又，化合物(I)可為溶劑合物(例如，水合物)或無溶劑合物(例如，非水合物)。
化合物(I)可藉由同位素(例如，3H、14C、35S、125I)等標識。
再者，化合物(I)可為將1H變換為2H(D)之重氫變換體。
經同位素標識或置換之化合物(I)，可使用 為例如正子發射斷層攝影術(Positron Emission Tomography：PET)中所使用的追蹤劑(PET追蹤劑)，適用於醫療診斷等領域。
本說明書中之胜肽，依照胜肽標記之慣例，左端為N末端(胺基末端)、右端為C末端(羧基末端)。胜肽之C末端可為醯胺(-CONH2)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、烷基醯胺(-CONHRa)或酯(-COORa)，特佳為醯胺(-CONH2)。
化合物(I)可為鹽之形式。就此鹽而言，可列舉例如：金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。
就金屬鹽之較佳例而言，可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽等。
就與有機鹼之鹽之較佳例而言，可列舉：與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N'-二苄基伸乙基二胺等之鹽。
就與無機酸之鹽之較佳例而言，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。
就與有機酸之鹽之較佳例而言，可列舉：與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
就與鹼性胺基酸之鹽之較佳例而言，可列舉：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽，就與酸性胺基酸之鹽之較佳例而言，可列舉：與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
上述之鹽中，較佳為藥學上可容許之鹽。例如，在化合物內具有酸性官能基時，較佳為鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等無機鹽、銨鹽等，又，在化合物內具有鹼性官能基時，較佳為例如伴隨鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的無機酸之鹽、或與乙酸、酞酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸之鹽。
化合物(I)亦可為前藥(prodrug)。
前藥意指於活體內之生理條件下，藉由酵素或胃酸等進行反應轉換成化合物(I)之化合物，亦即以酵素方式引起氧化、還原、水解等來轉化成化合物(I)之化合物，或藉由胃酸等引起水解等轉化成化合物(I)之化合物。
就化合物(I)之前藥而言，可列舉：化合物(I)之胺基經醯基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，化合物(I)之胺基經二十烷基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化之化合物)；化合物(I)之羥基經醯化、烷基化、磷酸化或硼氧化之化合物(例如，化合物(I)之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、 琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基甲基羰基化之化合物)；化合物(I)之羧基經酯化或醯胺化之化合物(例如，化合物(I)之羧基經C1-6烷基酯化、苯基酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧基羰基乙酯化或甲基醯胺化之化合物)等，其中較佳為使用化合物(I)之羧基經甲基、乙基、第三丁基等C1-6烷基酯化的化合物。此等化合物可從化合物(I)依照本身周知之方法製造。
又，化合物(I)之前藥，亦可藉由如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之生理條件，轉化成化合物(I)者。
在本說明書中，前藥亦可形成鹽，就該鹽而言，可列舉作為化合物(I)之鹽所例示者。
化合物(I)亦可為結晶，結晶形可為單一，亦可為結晶形混合物，均包含於化合物(I)中。結晶可藉由應用本身周知之結晶化法，進行結晶化而製造。
再者，化合物(I)可為藥學上容許之共結晶或共結晶鹽。其中，共結晶或共結晶鹽意指由二種或更多種分別具有各種不同物理特性(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性及安定性等)，且於室溫為固體之獨特物質所構成的結晶性物質。共結晶或共結晶鹽可依照本身周知之共結晶化法製造。
化合物(I)之結晶具有優異的物理化學性質 (例如，熔點、溶解度、安定性)及生物性質(例如，藥物動力學(吸收性、分佈性、代謝性、排泄性)、藥效表現)，因此極適用為醫藥。
化合物(I)及其前藥(以下，簡稱為本發明化合物)可具有Y2受體、GLP-1受體及GIP受體之活化作用。
本發明化合物特別可於身體中具有高Y2受體、GLP-1受體及GIP受體之活化作用。
Y2受體由於具有攝食抑制作用，具有Y2受體活化作用之胜肽在肥胖症及糖尿病，以及攝食障礙所關連之症狀的預防或治療上有用。又，GLP-1及GIP為被稱為腸泌素(incretin)之消化管荷爾蒙，具有促進胰島素從胰臟分泌之作用。腸泌素由於與糖代謝密切地關連，引此具有GLP-1受體及GIP受體活化作用之化合物，可在糖尿病及肥胖症，以及糖代謝異常所關連的症狀之預防或治療上有用。
因此，本發明化合物可具有攝食抑制作用、體重降低作用等。
本發明化合物在生物學上、化學上之安定性高，且可期待於身體中之效果的持續性。
已知GLP-1受體促效劑於臨床上具有噁心、催吐之副作用，然而相較於GLP-1受體促效劑，本發明化合物可較為減輕此種催吐作用。
本發明化合物可使用為Y2受體、GLP-1受體及GIP受體之活化劑。
在本發明中，Y2受體、GLP-1受體及GIP受體之活化劑，意指具有Y2受體活化作用(Y2受體促效劑作用)、GLP-1受體活化作用(GLP-1受體促效劑作用)及GIP受體活化作用(GIP受體促效劑作用)之藥劑。
本發明化合物毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心毒性、致癌性)低，副作用亦少，可作為後述各種疾病之預防/治療劑等對哺乳動物(例如，人類、牛、馬、狗、貓、猴、小鼠、大鼠)安全地投予。
本發明化合物藉由上述GLP-1受體及GIP受體之活化作用，可使用為糖尿病及肥胖症，以及各種疾病之治療或預防劑。本發明化合物可使用為例如，基於症候性肥胖、單純性肥胖之肥胖症、伴隨肥胖之病症或疾病、攝食障礙、糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病)、高血脂症(例如，高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、餐後高血脂症)、高血壓症、心衰竭、糖尿病併發症[例如，神經病變、腎症、視網膜病變、糖尿病性心肌症、白內障、大血管障礙、骨質減少症、糖尿病性高滲透壓昏迷、感染症(例如，呼吸道感染症、尿道感染症、消化器感染症、皮膚軟組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壞疽、口腔乾燥症、聽覺遲鈍、腦血管病變、末梢血管循環病變]、代謝症候群(具有選自高三酸甘油脂(TG)血症、低HDL膽固醇(HDL-C)血症、高血壓症、腹部肥胖及糖耐量降低之3 個以上的病症)、肌肉減少症等的預防或治療劑。
就症候性肥胖而言，可列舉：內分泌性肥胖(例如，庫辛氏(Cushing)症候群、甲狀腺功能不足症、胰島素瘤、肥胖2型糖尿病、假性副甲狀腺功能不足症、性腺功能不足症)、中樞性肥胖(例如，下視丘型肥胖、額葉症候群、克萊恩-萊文(Kleine-Levin)症候群)、遺傳性肥胖(例如，小胖威利(Prader-Willi)症候群、性幼稚多指畸形(Laurence-Moon-Biedl)症候群)、藥劑性肥胖(例如，經由類固醇劑、吩噻
Figure 106140294-A0202-12-0044-47
、胰島素、磺醯基脲(SU)劑、β-阻斷劑所造成之肥胖)等。
就伴隨肥胖之病態或疾病而言，可列舉例如：耐糖能障礙、糖尿病(尤其2型糖尿病、肥胖型糖尿病)、脂質代謝異常(與前述高血脂症相同意義)、高血壓症、心衰竭、高尿酸血症/痛風、脂肪肝(包含非酒精性脂肪肝炎(non-alchoholic steato-hepatitis))、冠動脈疾病(心肌梗塞、狹心症)、腦梗塞(腦血栓症、暫時性腦缺血發作)、骨/關節疾病(變形性膝關節症、變形性髖骨關節症、變形性脊椎症、腰痛症)、睡眠呼吸暫停症候群/皮克威克(Pickwick)症候群、月經異常(月經周期之異常、月經量及周期之異常、閉經、伴隨月經症狀之異常)、代謝症候群等。
關於糖尿病之判定基準可參照日本糖尿病學會於1999年報導之新判定基準。
若依照此報告，糖尿病意指符合下列任一項之病症：空腹時血糖值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為 126mg/dl以上，75g口服葡萄糖負荷試驗(75g OGTT)2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為200mg/dl以上，隨機血糖值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為200mg/dl以上。又，將不符合上述糖尿病，但不為「空腹時血糖值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)小於110mg/dl或75g口服葡萄糖負荷試驗(75g OGTT)2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)小於140mg/dl之狀態」(正常型)的狀態者稱為「邊緣型」。
又，關於糖尿病之判定基準，ADA(美國糖尿病學會)於1997年，WHO(世界保健機構)於1998年提出新判定基準。
若依照此等報告，糖尿病意指符合下列症狀之病症：顯示空腹時血糖值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為126mg/dl以上，且，75g經口葡萄糖負荷試驗2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為200mg/dl以上的狀態。
又，若依照上述報告，糖耐量降低意指顯示空腹時血糖值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)小於126mg/dl，且，75g經口葡萄糖負荷試驗2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為140mg/dl以上小於200mg/dl之狀態。再者，若依照ADA之報告，將空腹時血糖值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)為110mg/dl以上小於126mg/dl之狀態稱為空腹葡萄糖耐受不良(IFG(Impaired Fasting Glucose))。另一方面，若依照WHO之報告，該IFG(Impaired Fasting Glucose)之中，將75g經口葡萄糖負荷試驗2小時值(靜脈血漿中之葡萄糖濃度)小於140mg/dl之狀態稱為空腹血糖 異常(IFG(Impaired Fasting Glycemia))。
本發明化合物亦可使用作為依照上述新判定基準所決定之糖尿病、邊緣型、糖耐量降低、空腹葡萄糖耐受不良(IFG(Impaired Fasting Glucose))及空腹血糖異常IFG((Impaired Fasting Glycemia)的預防/治療劑。再者，本發明化合物可防止從邊緣型、糖耐量降低、空腹葡萄糖耐受不良(IFG(Impaired Fasting Glucose))及空腹血糖異常IFG((Impaired Fasting Glycemia)發展成糖尿病。
本發明化合物基於體重降低作用，可使用作為哺乳動物之體重降低劑。適用對象之哺乳動物只要為欲降低體重之哺乳動物即可，可為具有遺傳性體重過重之風險性哺乳動物，亦可為罹患糖尿病、高血壓症及/或高血脂症等生活習慣病的哺乳動物。體重過重可為飲食攝取過量或營養不均衡之起因於飲食生活者，亦可為來自併用藥劑(例如，曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等具有類似PPARγ促效劑作用的胰島素抗性改善劑等)之體重過重。又，體重過重可為達到肥胖症之前的體重過重，亦可為肥胖患者之體重過重。其中，肥胖症定義，在日本人方面為BMI(身體質量指數：體重(kg)÷[身長(m)]2)達25以上(根據日本肥胖學會之基準)、歐美人方面，為BMI達30以上(根據WHO之基準)。
本發明化合物亦適用為代謝症候群 (metabolic syndrome)之預防/治療劑。與發生單一生活習慣病之患者相比，由於代謝症候群之患者發生心血管系統疾病之比率顯著較高，故預防/治療代謝症候群在預防心血管系疾病上極為重要。
代謝症候群之判定基準，已由WHO於1999年發表，由NCEP於2001年發表。若依照WHO之判定基準，以高胰島素血症或耐糖能力異常為基本條件，在具有內臟肥胖、異常脂質血症(高TG或低HDL)、高血壓之中2種以上之情況，被診斷為代謝症候群(World Health Organization：Definition，Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications.Part I：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus，World Health Organization，Geneva，1999)。若依據為美國缺血性心臟疾病之管理指標，即國家膽固醇教育計劃(National Cholesterol Education Program)之成人治療指引III(Adult Treatment Panel III)的判定基準，在具有內臟肥胖、高中性脂肪血症、低HDL膽固醇血症、高血壓、耐糖能力異常中3個以上之情況，被診斷為代謝症候群(National Cholesterol Education Program：Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American Medical Association，Vol.285，2486-2497，2001)。
本發明化合物亦可使用為例如骨質疏鬆症、惡病體質(例如，癌性惡病體質、結核性惡病體質、糖尿病性惡病體質、血液疾病性惡病體質、內分泌疾病性惡病體質、感染症性惡病體質或後天性免疫不全症候群造成之惡病體質)、脂肪肝、多囊胞性卵巢症候群、腎臟疾病(例如，慢性腎衰竭、糖尿病性腎病變、血管球性腎炎、血管球硬化症、腎病症候群、高血壓性腎硬化症、末期腎臟疾病)、肌肉萎縮、心肌梗塞、狹心症、腦血管病變(例如，腦梗塞、腦中風)、阿茲海默病、帕金森氏病、焦慮症、失智症、胰島素抗性症候群、X症候群、高胰島素血症、高胰島素血症之知覺障礙、急性或慢性下痢、炎症性疾病(例如，慢性關節風濕症、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、手術或外傷後之炎症、腫脹、神經痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎(包含非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰炎、腸炎、炎症性腸疾病(包含炎症性大腸疾病)、潰瘍性大腸炎、胃黏膜損傷(包含由阿斯匹靈引起之胃黏膜損傷))、小腸黏膜損傷、吸收不良、睪丸功能障礙、內臟肥胖症候群、肌肉減少症的預防/治療劑。
再者，本發明化合物亦可使用作為各種癌(其中包含乳癌(例如，浸潤性導管乳癌、非浸潤性導管乳癌、炎症性乳癌等)、前列腺癌(例如，荷爾蒙依存性前列腺癌、非荷爾蒙依存性前列腺癌等)、胰臟癌(例如，胰管癌等)、胃癌(例如，乳頭狀腺癌、黏液性腺癌、腺扁平上皮癌等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性 間皮瘤等)、結腸癌(例如，消化管間質腫瘤等)、直腸癌(例如，消化管間質腫瘤等)、大腸癌(例如，家族性大腸癌、遺傳性非息肉大腸癌、消化管間質腫瘤等)、小腸癌(例如，非霍奇金淋巴瘤、消化管間質腫瘤等)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例如，上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等)、唾液腺癌、腦腫瘤(例如，松果體星狀細胞腫瘤、毛囊性星狀細胞瘤、擴散性星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤等)、神經鞘瘤、肝臟癌(例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等)、腎臟癌(例如，腎細胞癌、腎盂及尿管移行性上皮癌等)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如，上皮性卵巢癌、外生殖腺胚細胞腫瘤、卵巢性胚細胞腫瘤、卵巢低惡性度腫瘤等)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如，眼內(眼)黑色瘤、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)等)、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑色瘤、甲狀腺癌(例如，髓狀甲狀腺癌等)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘤(例如，骨肉瘤、尤因氏腫瘤(Ewing tumor)、子宮肉瘤、軟部組織肉瘤等)、血管纖維瘤、網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸腫瘤、小兒實體癌(例如，維爾姆斯腫瘤(Wilms’tumor)、小兒腎腫瘤等)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、起因於愛滋病(AIDS)之卡波西肉瘤、上顎洞腫瘤、纖維性組織球瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴芽球性白血病等)等)之預防/治療劑。
本發明化合物亦可使用於上述各種疾病(例如，心肌梗塞等心血管病況)之2次預防及發展抑制。又， 本發明化合物亦適用為攝食抑制劑、體重降低劑。本發明化合物可與飲食療法(例如，糖尿病之飲食療法)、運動療法併用。
含有本發明化合物之醫藥毒性低，就醫藥製劑之製造法而言，依照一般所用的本身周知之手段(例如，日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)記載之方法)，藉由將本發明化合物以其原樣或與藥理學上可容許之載劑混合，形成例如錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔內崩散錠)、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、液劑、片劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑等)、外用劑(例如，經鼻投予製劑、經皮製劑、軟膏劑)栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸粒、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)、點滴劑等醫藥製劑，以經口方式或非經口方式(例如，局部、直腸、靜脈投予等)安全地投予。
此等製劑可為速釋性製劑或緩釋性製劑等釋放控制性製劑(例如，緩釋性微膠囊)。
再者，醫藥製劑中之本發明化合物的含量，為製劑全體之約0.01至約100重量%。
就上述之藥理學上可容許之載劑而言，就製劑材料而言，可列舉慣用之各種有機或無機載劑物質，例如可列舉固體製劑中之賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩散劑、或液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等滲劑、緩衝劑及無痛化劑等。再者，視需要亦可適當、適量 地使用通常之防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等添加物。
就賦形劑而言，可列舉例如：乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
就潤滑劑而言，可列舉例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽石等。
就黏合劑而言，可列舉例如：結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等。
就崩散劑而言，可列舉例如：澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、基甲基澱粉鈉、L-羥基丙基纖維素等。
就溶劑而言，可列舉例如：注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、麻油、玉米油、橄欖油等。
就溶解輔助劑而言，可列舉例如：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲基酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
就懸浮化劑而言，可列舉例如：硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷酯、氯芐烷銨(benzalkonium chloride)、氯化芐乙氧銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等界面活性劑；例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。
就等滲劑而言，可列舉例如：葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
就緩衝劑而言，可列舉例如：磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液等。
就無痛化劑而言，可列舉例如：苄基醇等。
就防腐劑而言，可列舉例如：對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄基醇、苯乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
就抗氧化劑而言，可列舉例如：亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
就著色劑而言，可列舉例如：水溶性食用焦油色素(例如，食用紅色2號及3號、食用黃色4號及5號、食用藍色1號及2號等食用色素)、水不溶性深紅色色素(lake pigment)(例如，前述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)、天然色素(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)等。
就甜味劑而言，可列舉例如：糖精鈉、甘草酸二鉀鹽、阿斯巴甜、甜菊精等。
就吸附劑而言，可列舉例如：有孔澱粉、矽酸鈣(商品名：Florite RE)、偏矽酸鋁酸鎂(商品名：Neusilin)、輕質無水矽酸(商品名：Sylysia)。
就濕潤劑而言，可列舉例如：丙二醇單硬 脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚。
在製造口服劑時，可視需要，就味道之遮蔽、或腸溶性或持續性之目的而進行包覆。
就包覆所用之包覆基劑而言，可列舉例如：糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑、緩釋性膜衣基劑。
可使用白糖作為糖衣基劑，再者，亦可併用選自滑石、沉降碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭多糖(pullulan)、巴西棕櫚蠟等之1種或2種以上。
就水溶性薄膜包覆基劑而言，可列舉例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等纖維素系高分子；聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯基吡咯啶酮等合成高分子；普魯蘭多糖等多糖類。
就腸溶性膜衣基劑而言，可列舉例如：羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等丙烯酸系高分子；蟲膠等天然產物。
就緩釋性薄膜包覆基劑而言，可列舉例 如：乙基纖維素等纖維素系高分子；甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商品名)]等丙烯酸系高分子。
上述之包覆基劑，可將其2種以上以適當之比率混合而使用。又，包覆時，亦可使用例如氧化鈦、三氧化二鐵等遮光劑。
本發明化合物之投予量，可依據投予對象、症狀、投予方法等而適當地選擇。例如，在將本發明化合物經口投予至肥胖症或糖尿病患者(體重60kg)時，本發明化合物之投予量，每一日約0.1至100mg，較佳為約1.0至50mg，更佳為約1.0至20mg。在將本發明化合物以非經口方式投予至肥胖症或糖尿病患者(體重60kg)之情況，本發明化合物之投予量，每一日約0.001至30mg，較佳約0.01至20mg，更佳約0.1至10mg。可將此等量分為1日1至數次投予。
本發明化合物可採取例如每2日1次、每3日1次、每4日1次、每5日1次、每6日1次、每週1次、1週2次、隔週1次、每3週1次、每月1次、每2個月1次、每3個月1次、每4個月1次、每5個月1次或每6個月1次進行投予。
例如以增強本發明化合物之作用(肥胖症、糖尿病等之治療效果)、減低本發明化合物之使用量等為目的，本發明化合物亦可與不會對本發明化合物造成不良影 響之其他藥劑併用。
就可與本發明化合物併用之藥劑(以下，有時簡稱為併用藥劑)而言，可列舉例如：抗肥胖劑、糖尿病治療劑、糖尿病性併發症治療劑、高血脂症治療劑、降血壓劑、利尿劑、化學療法劑、免疫療法劑、抗炎症藥、抗血栓劑、骨質疏鬆症治療劑、維生素藥、抗失智藥、勃起不全改善藥、頻尿/尿失禁治療藥、排尿困難治療劑等。具體而言，可列舉下述者。
就抗肥胖劑而言，可列舉：單胺攝取抑制藥(例如，芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、馬吲哚(mazindol)、呋塞西汀(fluroxetine)、索美芬(tesofensine))、血清素2C受體促效藥(例如，沛麗婷(lorcaserin))、血清素6受體拮抗藥、組織胺H3受體調節藥、GABA調節藥(例如，妥品美(topiramate))、神經胜肽Y拮抗藥(例如，韋利貝特(velneperit)、類大麻素受體拮抗藥(例如，利莫那班(rimonabant)、塔拉那萬(taranavan))、生長素拮抗藥、生長素受體拮抗藥、生長素醯化酵素抑制藥、類鴉片受體拮抗藥(例如，GSK-1521498)、食慾素受體拮抗藥、黑皮質素4受體促效藥、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制藥(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制藥(例如，奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β3促效劑(例如，N-5984)、二醯甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制藥、乙醯基CoA羧化酶(ACC)抑制藥、硬脂酸CoA脫飽和酵素抑制藥、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白抑制藥(例如，R-256918)、 Na-葡萄糖共輸送載劑抑制藥(例如，JNJ-28431754、瑞格列淨(remogliflozin)、NFκ抑制藥(例如，HE-3286)、PPAR促效劑(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉、卓德斯奎敏(Trodusquemin))、GPR119促效藥(例如，PSN821、MBX-2982、APD597)、葡萄糖激酶活化藥(例如，AZD-1656)、瘦體素、瘦體素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫狀神經營養因子)、BDNF(來自腦之神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、胰澱粉素製劑(例如，普蘭林肽(prmlintide)、AC-2307)、神經胜肽Y促效劑(例如，PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奥尼匹肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、泌酸調節素製劑：FGF21製劑(例如，萃取自牛、豬之胰臟的動物FGF21製劑；使用大腸菌、酵母之經遺傳工程學所合成的人類FGF21製劑；FGF21之片段或衍生物)、攝食抑制藥(例如，P-57)等。
就糖尿病治療劑而言，可列舉胰島素製劑(例如，從牛、豬之胰臟萃取的動物胰島素製劑；使用大腸菌、酵母經遺傳工程學所合成的人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如，INS-1)、經口胰島素製劑)、胰島素抗性改善劑(例如，吡格列酮或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(較佳為馬來酸鹽)、美他格利達先(Metaglidasen)、AMG-131、巴拉格利他頌(Balaglitazone)、MBX-2044、利佛格利他頌(Rivoglitazone)、阿格列札(Aleglitazar)、西格列他 (Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794記載之化合物)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍類劑(例如，二甲雙胍(metformin)、丁二胍(buformin)或彼等之鹽(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進劑(例如，磺醯基脲劑(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯丙醯胺(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、乙醯己醯胺(acetohexamide)、格列吡喃(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡
Figure 106140294-A0202-12-0057-48
(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物)、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，阿格列汀(Alogliptin)或其鹽(較佳為苯甲酸鹽)、維格列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(Trelagliptin)或其鹽(較佳為琥珀酸鹽))、β3促效劑(例如，N-5984)、GPR40促效劑(例如，法西格列泛(Fasiglifam)或其水合物、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、 WO2007/013689或WO2008/001931記載之化合物)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2))抑制劑(例如，達格列
Figure 106140294-A0202-12-0058-49
(Dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列
Figure 106140294-A0202-12-0058-51
(remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制藥、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制藥(例如，BVT-3498、INCB-13739)、脂聯素(adiponectin)或其促效藥、IKK抑制藥(例如，AS-2868)、瘦體素抗性改善藥、生長抑素(somatostatin)受體促效藥、葡萄糖激酶活化藥(例如，皮拉格利他汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757記載之化合物)、GPR119促效劑(例如，PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF類似物、ACC2抑制劑等。
就糖尿病性併發症治療劑而言，可列舉：醛糖還原酵素抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其促進藥(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372所記載之神經營養因子產生/分泌促進劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]
Figure 106140294-A0202-12-0058-52
唑)、WO2004/039365記載之化合物)、PKC抑制劑(例如，魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如，ALT946、 N-苄醯甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、EXO-226、吡多胺二鹽酸鹽(Pyridorin)、吡多胺(pyridoxamine))、GABA受體促效藥(例如，加巴噴丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin))、血清素/正腎上腺素再吸收抑制藥(例如，度洛西汀(duloxetine))、鈉通道抑制藥(例如，拉科胺(lacosamide))、活性氧消去藥(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如，泰必利(tiapride)、美西律(mexiletine))、生長抑素(somatostatin)受體促效藥(例如，BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制藥等。
就高血脂症治療劑而言，可列舉HMG-CoA還原酵素抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或彼等之鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酵素抑制劑(例如，WO97/10224號小冊子所記載之化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并
Figure 106140294-A0202-12-0059-53
吖呯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、纖維酸酯(fibrate)系化合物(例如，苯纖維酸酯(bezafibrate)、克洛纖維酸酯(clofibrate)、辛弗纖維酸酯(simfibrate)、克諾纖維酸酯(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如，消膽鹼(cholestyramine))、普羅布考(probucol)、菸酸系藥劑(例如，尼可莫爾(nicomol)、菸酸戊四醇酯(niceritrol)、菸酸緩釋片(niaspan))、二十碳五烯酸乙酯、 植物固醇(例如，大豆固醇(soysterol)、γ-谷維素(γ-oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝片(zetia))、CETP抑制劑(例如，達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如，ω-3-脂肪酸乙酯90(ω-3-acid ethyl esters 90))等。
就降血壓劑而言，可列舉例如：血管緊張素變換酵素抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(derapril)等)、血管收縮素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)，坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀、依普沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)等)、鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、依托地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine)等)、β阻斷劑(例如，美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維地洛(carvedilol)，吲哚洛爾(pindolol)等)、可樂定(clonidine)等。
利尿劑而言，可列舉例如：黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼等)、噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-54
(thiazide)系製劑(例如，乙噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-55
(ethiazide)、環戊噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-57
、三氯甲噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-58
、氫氯噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-59
、氫氟噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-60
、苄氫氯噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-61
、戊氟噻
Figure 106140294-A0202-12-0060-62
、聚噻
Figure 106140294-A0202-12-0061-63
(polythiazide)、甲氯噻
Figure 106140294-A0202-12-0061-64
等)、抗醛固酮製劑(例如，螺旋內酯固醇(spironolactone)、三胺蝶啶(triamterene)等)、碳酸脫水酵素抑制劑(例如，乙醯唑胺(acetazolamide)等)、氯苯磺醯胺系製劑(例如，氯噻酮(chlorthalidone)、美呋西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide)等)、唑噻醯胺(azosemide)、異色普(isosorbide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)等。
就化學療法劑而言，可列舉例如：烷基化劑(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide))、代謝拮抗劑(例如，甲胺蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶)、抗癌性抗生物質(例如，絲裂黴素(mitomycin)、阿黴素(adriamycin))、來自植物之抗癌劑(例如，長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)等。其中，以5-氟尿嘧啶衍生物之氟鐵龍(flutulon)或新氟鐵龍(neofurtulon)等為較佳。
就免疫療法劑而言，可列舉例如：微生物或細菌成分(例如，胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)衍生物、溶血鏈球菌(picibanir))、具有免疫增強活性之多糖類(例如，香菇多糖(lentinan)、裂褶多糖(schizophyllan)、雲芝多糖(krestin))、藉由基因工程技術得到之細胞激素(例如，干擾素、介白素(interleukin)(IL))、菌落刺激因子(例如，顆粒球菌落刺激因子、促紅細胞生成素(erythropoietin)) 等，其中以IL-1、IL-2、IL-12等介白素類為較佳。
就抗炎症藥而言，可列舉例如：阿斯匹靈、乙醯胺酚(acetoaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)等非類固醇抗炎症藥等。
就抗血栓劑而言，可列舉肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、伊諾甘素鈉(enoxaparin sodium)、達肝素鈉(dalteparin sodium))、丙酮苄羥香豆素(warfarin)(例如，丙酮苄羥香豆素鉀)、抗凝血酶藥(例如，阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))、FXa抑制藥(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504記載之化合物)、溶血栓藥(例如，尿激酶(urokinase)、替來激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制藥(例如，噻氯匹定鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、沙格雷鹽酸鹽(sarpogrelate hydrochloride))等。
就骨質疏鬆症治療劑而言，可列舉例如：α-骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、降鈣素鮭精(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉 (pamidronate disodium)、阿崙膦酸鈉水合物(alendronate sodium hydrate)、依班膦酸二鈉(incadronate disodium)、利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)等。
就維生素藥而言，可列舉例如：維生素B1、維生素B12等。
就抗失智藥而言，可列舉例如：他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、憶思能(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)等。
就勃起不全改善藥而言，可列舉例如：阿撲嗎啡(apomorphine)、西地那非檸檬酸鹽(sildenafil citrate)等。
就頻尿/尿失禁治療藥而言，可列舉例如：黃酮哌鹽酸鹽(flavoxate hydrochloride)、奧昔布寧鹽酸鹽(oxybutynin hydrochloride)、丙哌維林鹽酸鹽(propiverine hydrochloride)等。
就排尿困難治療劑而言，可列舉乙醯基膽鹼酯酶抑制藥(例如，雙吡己胺(distigmine))等。
再者，於動物模型或臨床已確認具有改善惡病體質作用之藥劑，亦即，環氧化酶抑制劑(例如，吲哚美辛(indomethacin)、黃體激素衍生物(例如，甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate))、糖質類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone))、胃復安(metoclopramide)系藥劑、四氫大麻醇系藥劑、脂肪代謝改善劑(例如，二十碳五烯酸)、成長荷爾蒙、IGF-1、或針對誘導惡病體質之因子之 TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M的抗體等，亦可與本發明化合物併用。
再者，糖化抑制劑(例如，ALT-711)、神經再生促進藥(例如，Y-128、VX853、普賽肽(prosaptide)、抗抑鬱藥(例如，地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪
Figure 106140294-A0202-12-0064-65
(imipramine))、抗癲癇藥(例如，拉莫三
Figure 106140294-A0202-12-0064-66
(lamotrigine)、除癲達(Trileptal)、優閒錠(Keppra)、佐能安(Zonegran)、普瑞巴林(Pregabalin)、拉考醯胺(Harkoseride)、卡馬西平(carbamazepine))、抗心律不整藥(例如，美西律(mexiletine))、乙醯基膽鹼受體配位子(例如，ABT-594)、內皮素受體拮抗藥(例如，ABT-627)、單胺攝取抑制藥(例如，曲馬多(tramadol))、麻藥性鎮痛藥(例如，嗎啡)、GABA受體促效藥(例如，加巴噴丁(gabapentin)、加巴噴丁MR劑)、α2受體促效藥(例如，可樂定(clonidine))、局部鎮痛藥(例如，辣椒素)、抗焦慮藥(例如，苯并硫氮呯(benzothiazepine))、磷酸二酯酶抑制藥(例如，西地那非(sildenafil))、多巴胺受體促效藥(例如，阿樸嗎啡(apomorphine))、咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)等，亦可與本發明化合物併用。
本發明化合物及併用藥劑之投予時期無限定，可將此等同時投予至投予對象，亦可將時間錯開而投予。
就投予形式而言，可列舉例如：(1)將本發明化合物與併用藥劑同時製劑化所得到之單製劑的投予， (2)將本發明化合物與併用藥劑分別製劑化所得到之2種製劑以同一投予途徑同時投予，(3)將本發明化合物與併用藥劑分別製劑化所得到之2種製劑以同一投予途徑而時間錯開的投予、(4)將本發明化合物與併用藥劑分別製劑化所得到之2種製劑以不同投予途徑同時投予、(5)將本發明化合物與併用藥劑分別製劑化所得到之2種製劑以不同投予途徑且時間錯開的投予(例如，本發明化合物及併用藥劑依順序之投予，或逆順序之投予)等。
併用藥劑之投予量，可依照臨床上所用之用量作為基準而適當地選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之摻配比，可根據投予對象、症狀、投予方法、對象疾病、組合等而適當地選擇。例如，在投予對象為人類之情況，相對於本發明化合物1重量份，可使用併用藥劑0.01至100重量份。
藉由將本發明化合物與併用藥劑組合，則(1)與將本發明化合物或併用藥劑單獨投予之情況相比，可使其投予量減少，(2)可依據患者之症狀(輕症、重症等)，選擇可與本發明化合物併用之藥劑，(3)藉由選擇與本發明化合物作用機構不同之併用藥劑，可設定較長的治療期間，(4)藉由選擇與本發明化合物作用機構不同之併用藥劑，可謀求治療效果的持續，(5)藉由將本發明化合物與併用藥劑併用，可得到相 乘效果等效果。
[實施例]
本說明書中所用之簡稱表示下述(表1-1、表1-2、及表1-3)之意義。本說明書中之α-MePhe等所含之連字號可省略，在省略之情況亦表示相同之意義。
本說明書中所用之胺基酸序列，左末端表示N末端，右末端表示C末端。
Figure 106140294-A0202-12-0067-92
Figure 106140294-A0202-12-0068-93
Figure 106140294-A0202-12-0069-94
在本說明書中，將鹼基或胺基酸等以簡稱表示之情況，為依據IUPAC-IUB生化命名學會(Commision on Biochemical Nomenclature)之簡稱或依據該領域中慣用簡稱者，將其例於下述說明。又，關於胺基酸在可有光學異構物之情況，若無特別記載、無明示，則係表示L型(例如，「Ala」為L型之Ala)。又，在以「D-」表示之情況，則表示D型(例如，「D-Ala」為D型之Ala)，在以「DL-」表示之情況，係表示D型及L型之消旋體(例如，「DL-Ala」係表示D型之Ala及L型之Ala的消旋體)。
TFA：三氟乙酸
Gly或G：甘胺酸
Ala或A：丙胺酸
Val或V：纈胺酸
Leu或L：白胺酸
Ile或I：異白胺酸
Ser或S：絲胺酸
Thr或T：蘇胺酸
Cys或C：半胱胺酸
Met或M：甲硫胺酸
Glu或E：麩胺酸
Asp或D：天冬胺酸
Lys或K：離胺酸
Arg或R：精胺酸
His或H：組胺酸
Phe或F：苯丙胺酸
Tyr或Y：酪胺酸
Trp或W：色胺酸
Pro或P：脯胺酸
Asn或N：天冬醯胺酸
Gln或Q：麩醯胺酸
pGlu：焦麩胺酸
α-MeTyr：α-甲基酪胺酸
本發明進一步藉由下述參考例、實施例、試驗例及製劑例加以詳細地說明，然而此等例僅為單純的實施，並非用於限定本發明，又，在不逾越本發明之範圍，可有不同之變化。
以下之實施例中之「室溫」，通常表示約10℃至約35℃。%於產率表示莫耳/莫耳%，於層析所用之溶劑表示體積%，其他則表示重量%。
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑單水合物
參考例1
H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Sieber醯胺樹脂(序列編號2)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g，352mg)加入反應管中，安裝至胜肽合成機。依據Fmoc/DCC/HOBt製程依序將胺基酸縮合。於導入29位之Lys(Boc)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂1384mg(0.181meq/g)。
參考例2
H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Sieber醯胺樹脂(序列編號3)之合成
將參考例1所調製之H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Sieber醯胺resin(0.181meq/g，276mg)加入反應管中，並安裝至胜肽合成機。藉由Fmoc/DIPCDI/OxymaPure製程依序將胺基酸縮 合。於導入19位之Gln(Trt)、18位之Ala、12位之Ile及5位之Thr(tBu)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂389mg(0.129meq/g)。
參考例3
H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂(序列編號4)之合成
將Rink醯胺AM樹脂(0.29meq/g，862mg)加入反應管中，並安裝至胜肽合成機。藉由Fmoc/DCC/HOBt製程，依序將胺基酸縮合。於導入29位之Lys(Mtt)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂1788mg(0.140meq/g)。
參考例4
H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂(序列編號5)之合成
將參考例3所調製之H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM resin (0.140meq/g，357mg)加入反應管中，並安裝至胜肽合成機。藉由Fmoc/DIPCDI/OxymaPure製程，依序將胺基酸縮合。於導入19位之Gln(Trt)、18位之Arg(Pbf)、12位之Ile及5位之Thr(tBu)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂452mg(0.111meq/g)。
參考例5
H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(序列編號6)之合成
將Rink醯胺AM樹脂(0.29meq/g，690mg)加入反應管中，並安裝至胜肽合成機。藉由Fmoc/DCC/HOBt製程，依序將胺基酸縮合。於導入29位之Lys(Mtt)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂1449mg(0.138meq/g)。
參考例6
H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(序列編號7)之合成
將參考例5所調製之H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg (Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.138meq/g，290mg)加入反應管中，並安裝至胜肽合成機。藉由Fmoc/DIPCDI/OxymaPure製程依序將胺基酸縮合。於導入19位之Gln(Trt)、18位之Arg(Pbf)、12位之Ile及5位之Thr(tBu)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂417mg(0.096meq/g)。
參考例7
H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺resin(序列編號8)之合成
將Sieber醯胺樹脂(0.71meq/g，352mg)加入反應管中，並安裝至胜肽合成機。藉由Fmoc/DCC/HOBt製程，依序將胺基酸縮合。於導入29位之Lys(Boc)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂1373mg(0.182meq/g)。
參考例8
H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺resin(序列編號 9)之合成
將參考例7所調製之H-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺resin(0.182meq/g，275mg)加入反應管中，並安裝至胜肽合成機。藉由Fmoc/DIPCDI/OxymaPure製程，依序將胺基酸縮合。於導入19位之Gln(Trt)、18位之Ala、12位之Ile及5位之Thr(tBu)時進行雙重偶合。於最後步驟除去N末端之Fmoc基。縮合完成後將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥。取得為目的之保護胜肽樹脂409mg(0.122meq/g)。
實施例1
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe(2-F)-NH2(序列編號10)
量取參考例2所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Sieber醯胺樹脂(0.129meq/g，97mg)置於反應管中並使用NMP進行膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過 濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測(Kaiser test)為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt )-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Sieber醯胺樹脂101.3mg。
在所得到之樹脂101.3mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈；流量：8mL/分鐘，A/B：56/44-46/54)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到23.1mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4606.1(計算值4605.5)
HPLC溶出時間：17.4分鐘
溶出條件：
管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例2
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly -Gly-Gly-Oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe(2-F)-NH2(序列編號11)
量取參考例2所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Sieber醯胺樹脂(0.129meq/g，97mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。重覆進行此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、 Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(tBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Sieber醯胺樹脂94.6mg。
在所得到之樹脂94.6mg中，添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：60/40-50/50)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到21.4mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4664.4(計算值4663.6)
HPLC溶出時間：15.4分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出 (25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例3
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe(2-F)-NH2(序列編號12)
量取參考例4所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂(0.111meq/g，89.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20% 哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂110.2mg。
在所得到之樹脂110.2mg中加入TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並 藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：58/42-48/52)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到9.3mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4691.1(計算值4690.6)
HPLC溶出時間：16.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例4
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe(2-F)-NH2(序列編號13)
量取參考例4所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf) -Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂(0.111meq/g，89.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環)，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。樹脂以MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂109.6mg。
在所得到之樹脂109.6mg中，添加TFA： 間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到9.5mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4749.1(計算值4748.6)
HPLC溶出時間：14.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例5
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe(2-F)-NH2(序列編號14)
量取參考例4所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr (tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂(0.111meq/g，89.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液， 並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂135.1mg。
在所得到之樹脂135.1mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈形成之流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53的直線型濃度梯度溶出(60分鐘)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到10.8mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4705.1(計算值4704.6)
HPLC溶出時間：16.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例6
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe(2-F)-NH2(序列編號15)
量取參考例4所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂(0.111meq/g，89.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂 以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Phe(2-F)-Rink醯胺AM樹脂121.2mg。
在所得到之樹脂121.2mg中，添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39- 51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到9.1mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4763.3(計算值4762.6)
HPLC溶出時間：14.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例7
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號16)
量取參考例6所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.096meq/g，104mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過 濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu (OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂109.1mg。
在所得到之樹脂109.1mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.9mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4689.4(計算值4688.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例8
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly -Gly-Gly-Oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號17)
量取參考例6所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.096meq/g，104mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、 Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂104.1mg。
在所得到之樹脂104.1mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.7mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4747.5(計算值4746.6)
HPLC溶出時間：14.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出 (25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例9
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號18)
量取參考例6所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.096meq/g，104mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20% 哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure(200μL)之NMP及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂99.6mg。
在所得到之樹脂99.6mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由 過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.3mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4703.5(計算值4702.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例10
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號19)
量取參考例6所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf) -Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.096meq/g，104mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂110.6mg。
在所得到之樹脂110.6mg中添加TFA：間 甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.9mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4761.5(計算值4760.6)
HPLC溶出時間：14.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例11
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號20)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu (OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.089meq/g，112mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌 啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂103.9mg。
在所得到之樹脂103.9mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：56/44-46/54)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.8mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4675.5(計算值4674.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例12
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號21)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.089meq/g，112mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。 過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂103.2mg。
在所得到之樹脂103.2mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液： 含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：60/40-50/50)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.5mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4732.1(計算值4732.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例13
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號22)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.089meq/g，112mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH (35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly- Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂99.9mg。
在所得到之樹脂99.9mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：56/44-46/54)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.8mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4688.4(計算值4688.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例14
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號23)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.089meq/g，112mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10 次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ala-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂111.4mg。
在所得到之樹脂111.4mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈所形成之流量：8mL/分鐘，A/B：60/40-50/50)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.0mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4746.2(計算值4746.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例15
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號24)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.088meq/g，113mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure 之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂100.5mg。
在所得到之樹脂100.5mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添 加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：56/44-46/54)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.8mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4690.3(計算值4690.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例16
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號25)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-L ys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.088meq/g，113mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(t Bu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂96.8mg。
在所得到之樹脂96.8mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：60/40-50/50)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.5mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4748.5(計算值4748.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例17
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva -Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號26)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.088meq/g，113mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳 化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂96.4mg。
在所得到之樹脂96.4mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：56/44- 46/54)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.9mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4704.3(計算值4704.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例18
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號27)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.088meq/g，113mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳 化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂115.1mg。
在所得到之樹脂115.1mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次， 將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈所形成之流量：8mL/分鐘，A/B：60/40-50/50)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到7.0mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4762.7(計算值4762.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例19
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號28)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-V al-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.093meq/g，108mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL) 後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂105.4mg。
在所得到之樹脂105.4mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到10.0mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4703.5(計算值4703.6)
HPLC溶出時間：16.0分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA 之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例20
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號29)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.093meq/g，108mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整 夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂101.6mg。
在所得到之樹脂101.6mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.9mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4761.3(計算值4761.6)
HPLC溶出時間：13.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例21
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號30)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.093meq/g，108mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得 到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)- Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂106mg。
在所得到之樹脂106mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到9.9mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4717.2(計算值4717.6)
HPLC溶出時間：16.0分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例22
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-I va-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號31)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.093meq/g，108mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗 淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂98.4mg。
在所得到之樹脂98.4mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.8mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4775.5(計算值4775.6)
HPLC溶出時間：13.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出 (25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例23
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號32)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.084meq/g，119mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6 次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、NMP中之0.5M OxymaPure(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂111.3mg。
在所得到之樹脂111.3mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由 過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到9.3mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4705.3(計算值4705.6)
HPLC溶出時間：16.0分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例24
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ser-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號33)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib -Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.084meq/g，119mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂101.8mg。
在所得到之樹脂101.8mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.5mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4763.4(計算值4763.6)
HPLC溶出時間：13.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例25
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號34)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.084meq/g，119mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後， 添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂104.3mg。
在所得到之樹脂104.3mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.2mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4719.7(計算值4719.6)
HPLC溶出時間：16.0分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例26
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ser-Lys-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號35)
量取與參考例6同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂(0.084meq/g，119mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後， 在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ser(tBu)-Lys(Boc)-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Mtt)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Rink醯胺AM樹脂125.9mg。
在所得到之樹脂125.9mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到10.6mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4777.5(計算值4777.6)
HPLC溶出時間：13.9分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例27
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號36)
量取參考例8所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.122meq/g，102.3mg)置於反應管 中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到 Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂104.5mg。
在所得到之樹脂104.5mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到13.3mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4604.3(計算值4603.6)
HPLC溶出時間：17.1分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例28
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號37)
量取參考例8所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.122meq/g，102.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再 度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂109.1mg。
在所得到之樹脂109.1mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：60/40-50/50)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到12.4mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4662.3(計算值4661.6)
HPLC溶出時間：15.1分鐘
溶出條件： 管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例29
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號38)
量取參考例8所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.122meq/g，102.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH (29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂105.8mg。
在所得到之樹脂105.8mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5： 5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：56/44-46/54)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到14.3mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4618.2(計算值4617.6)
HPLC溶出時間：17.1分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例30
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-0da)-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號39)
量取參考例8所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde )-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.122meq/g，102.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt )-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂118mg。
在所得到之樹脂118mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：60/40-50/50)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到12.1mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4676.2(計算值4675.6)
HPLC溶出時間：15.1分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例31
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva- Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號40)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.115meq/g，108.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳 化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂131.4mg。
在所得到之樹脂131.4mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈所形成之流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到 12.4mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4703.2(計算值4702.6)
HPLC溶出時間：16.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例32
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號41)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.115meq/g，108.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將 樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂104.3mg。
在所得到之樹脂104.3mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並 藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到12.0mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4761.3(計算值4760.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例33
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號42)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)- Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.115meq/g，108.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6 次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂108.5mg。
在所得到之樹脂108.5mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1% TFA之乙腈所形成之流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53的直線型濃度梯度溶出(60分鐘)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到12.0mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4717.4(計算值4716.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出 (25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例34
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號43)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.115meq/g，108.3mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認 卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂117.9mg。
在所得到之樹脂117.9mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.6mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4775.3(計算值4774.7)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例35
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號44)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，108.1mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾 去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂120.1mg。
在所得到之樹脂120.1mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到10.9mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4689.1(計算值4688.6)
HPLC溶出時間：16.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例36
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號45)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，108.1mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly- Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂107.9mg。
在所得到之樹脂107.9mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到9.2mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4747.3(計算值4746.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例37
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號46)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，108.1mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液， 並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂117.8mg。
在所得到之樹脂117.8mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直 線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到11.4mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4703.3(計算值4702.6)
HPLC溶出時間：16.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例38
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號47)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，108.1mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。 過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂116mg。
在所得到之樹脂116mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5： 5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到11.0mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4761.2(計算值4760.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例39
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號48)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu) -Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，107.5mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除 溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂124mg。
在所得到之樹脂124mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到8.9mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4705.1(計算值4704.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件： 管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例40
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ser-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號49)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，107.5mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-Tyr(tBu)-OH(33.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到 之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂116.8mg。
在所得到之樹脂116.8mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)， 收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到13.1mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4763.0(計算值4762.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例41
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號50)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，107.5mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳 化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-Gly-Gly-OH(41.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10次。對所得到之樹脂添加Pal-OSu(35.4mg)及DIPEA(17.4μL)之NMP溶液(200μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，將樹脂用MeOH洗淨，並減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Bo c)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂104.3mg。
在所得到之樹脂104.3mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：57/43-47/53)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到11.3mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4719.3(計算值4718.6)
HPLC溶出時間：16.6分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
實施例42
Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)-Ser-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(序列編號51)
量取與參考例8同樣之手法所調製之H-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂(0.116meq/g，107.5mg)置於反應管中，並用NMP膨潤。過濾除去NMP後，對樹脂依序添加Boc-NMeTyr(tBu)-OH(35.1mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，在所得到之樹脂中添加2%肼之NMP溶液，並震盪3小時。過濾去除溶液後，再度添加2%肼之NMP溶液，並震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。對所得到之樹脂依序添加Fmoc-Gly-OH(29.7mg)、0.5M OxymaPure之NMP(200μL)及二異丙基碳化二亞胺(15.9μL)後，震盪整夜。過濾去除反應液後，將樹脂以NMP洗淨6次。確認卡瑟檢測為陰性後，添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪1分鐘。過濾去除溶液後，再度添加20%哌啶之NMP溶液，並震盪20分鐘。過濾去除溶液後，將樹脂用NMP洗淨10 次。藉由重覆此Fmoc胺基酸之縮合-Fmoc脫保護的循環，將Gly-Gly-Gly、Oda(OtBu)依序縮合。將樹脂用MeOH洗淨後，減壓乾燥，得到Boc-NMeTyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-αMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Oda(OtBu))-Ser(tBu)-Ile-Aib-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Iva-Glu(OtBu)-Phe-Val-Arg(Pbf)-His(Trt)-Leu-Leu-Asn(Trt)-Lys(Boc)-Aib-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Gln(Trt)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Sieber醯胺樹脂109.1mg。
在所得到之樹脂109.1mg中添加TFA：間甲酚：苯甲硫醚：乙二硫醇：H2O：三異丙基矽烷(80：5：5：5：2.5：2.5)1mL，並攪拌1.5小時。在反應溶液中添加乙醚，得到沉澱物，離心後，除去上清液，重覆操作3次，將沉澱物洗淨。將殘餘物用50%乙酸水溶液萃取，並藉由過濾除去樹脂後，藉由使用YMC-Actus Triart Prep C8 S-10μm 20nm管柱(250×20mm I.D.)之分取HPLC，進行直線型濃度梯度溶出(60分鐘)(A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，流量：8mL/分鐘，A/B：61/39-51/49)，收集含目的物之部分，並凍結乾燥，得到10.5mg之白色粉末。
經由質量分析之(M+H)+ 4777.2(計算值4776.6)
HPLC溶出時間：14.5分鐘
溶出條件：管柱YMC Triart C8(100×4.6mm I.D.)
溶離液：使用A液：0.1%TFA-水，B液：含有0.1%TFA之乙腈，以A/B：80/20至30/70進行直線型濃度梯度溶出(25分鐘)。
流速：1.0mL/分鐘
試驗例1
以細胞內cAMP濃度變動作為指標之對人類NPY2R、人類GIPR、及人類GLP-1R之促效劑活性的評估
(1)人類NPY2R基因之表現細胞之構築
將具有與Genbank之登錄號AC104407之序列相同之人類NPY2R基因選殖至pAKKO1114載體中，製作hNPY2R/pAKKO1114。繼而，將pGL4.29(Promega)導入CHO-K1細胞中，以潮黴素(hygromycin)進行篩選，構築出Cre-luc報導子細胞。於該細胞將hNPY2R/pAKKO1114及pcDNA3.1(Life technologies)進行共轉染，並以遺傳黴素(geneticin)篩選細胞。繼而，藉由人類PYY(3-36)之添加，從所得到之轉形體中選擇經誘導而表現螢光素酶之細胞株，亦即pAKKO1114/hNPY2R#481No.88細胞。
(2)人類GIPR基因之表現細胞之構築
將具有與Genbank之登錄號U39231之序列相同之人類GIPR基因選殖至pMSRα-neo載體，製作hGIPR/pMSRα-neo。藉由將此載體導入(1)至所得到之Cre-luc報導子細胞，而得到轉形體。繼而，藉由GIP之添加，從所得到之轉形體選擇經誘導而表現螢光素酶之細胞株，亦即hGIPR/CHO-K1細胞。
(3)人類GLP-1R基因之表現細胞之構築
將具有與Genbank之登錄號NM_002062相同序列之人類GLP-1R基因選殖至pIRESneo3載體(Clontech)，製作出hGLP-1R/pIRESneo3。藉由將此載體導入(1)至所得到之Cre-luc報導子細胞，而得到轉形體。繼而，藉由人類GLP-1(7-37)胜肽之添加，從所得到之轉形體選擇經誘導而表現螢光素酶之細胞株，亦即hGLP-1R/Crel細胞。
(4)人類NPY2R基因之報導子檢定
將pAKKO1114/hNPY2R#481No.88細胞，以成為5,000細胞/孔之方式，各播種25μL至384孔白色培養盤(Corning，3570)中，在含10%牛胎兒血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素之HamF12培養基中，於37℃之CO2培養箱內培養一晚。次日，除去培養基，以使毛喉素(forskolin)最終成為1.2μM之方式，各添加25μL之檢定培養基(含0.1%BSA、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素之HamF12培養基)。繼而添加5μL之含受檢化合物的檢定培養基，以最終為1μM之濃度於37℃之CO2培養箱內培養4小時。各添加30μL之Steady glow(Promega)，於遮光下靜置20分鐘。使用培養盤讀板器Envision(Perkin-Elmer)測定螢光素酶活性。以添加DMSO之情況的螢光素酶活性當作100%，以添加1μM人類PYY(3-36)代替受檢化合物之情況的螢光素酶活性當作0%，以細胞內cAMP濃度下降當作指標，算出NPY2R促效劑活性。將結果示於表2。
(5)人類GIPR及GLP-1R基因之報導子檢 定
將hGIPR/CHO-K1細胞或hGLP-1R/Crel細胞，以成為5,000細胞/孔之方式，各播種25μL至384孔白色培養盤(Corning，3570)中，並於含10%牛胎兒血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素之HamF12培養基中，於37℃之CO2培養箱內培養一晚。次日，對細胞添加含受檢化合物之培養基5μL，以最終為1μM之濃度於37℃之CO2培養箱內培養4小時。各添加30μL之Steady glow(Promega)，於遮光下振盪。30分鐘後、使用培養盤讀板器Envision(Perkin-Elmer)測定螢光素酶活性。在GIPR促效劑活性之情況，將於10μM之GIP存在下的螢光素酶活性當作100%，將添加DMSO代替受檢化合物之情況的螢光素酶活性當作0%，以細胞內cAMP濃度上升為指標，算出GIPR促效劑活性。將結果示於表2。
在GLP-1R促效劑活性之情況，使用hGLP-1R/Crel細胞，進行與上述同樣之檢定。將於10μM之GLP-1存在下的螢光素酶活性當作100%，將添加DMSO代替受檢化合物之情況的螢光素酶活性當作0%，以細胞內cAMP濃度上升為指標，算出GLP-1R促效劑活性。將結果示於表2。
Figure 106140294-A0202-12-0177-6
試驗例2
單次投予後之攝食抑制作用評估
依照下述方法調查受檢化合物之攝食抑制活性。
將受檢化合物以使濃度成為30或100nmol/2mL之方式溶解於溶劑(含有10% DMSO之生理食鹽水)中。將受檢化合物溶液以2mL/kg之容量經皮下投予至8到9週齡之雄性C57BL/6J小鼠(20-26℃，餌及水自由攝取，以12小時光期-12小時暗期之方式飼養)之背部。投予以1日1次進行3日。投予後以飼養籠進行個別飼養，給予預先秤量之餌，從投予開始測定3日之攝餌量。攝餌量係從投予開始日所給予之餌之重量，減去餌殘量而算出。各受檢化合物之攝食抑制活性，係以將只投予溶劑之對照群的攝餌量當作抑制率0%，評估從投予開始至3日間之累積攝餌量。將受檢化合物之攝食抑制率(%)定義為(對照群之攝餌量-受檢化合物投予群之攝餌量)/對照群之攝餌量×100。
如表3所示，本發明化合物具有攝食抑制作用。
Figure 106140294-A0202-12-0179-7
試驗例3
DIO(飲食誘導肥胖，diet-induced obese)小鼠之反覆投予試驗
反覆投予試驗
將雄性DIO C57BL/6J小鼠(40週齡)根據體重、攝食、 及血漿指標進行分群。將載體、或實施例41之化合物(P41)以1日1次進行4週皮下投予。試驗中，測定體重、食餌攝取量。使化合物溶解於10% DMSO/食鹽水中。試驗後，採取血液，測定血漿指標。在第29日，藉由EchoMRI(Hitachi Aloka Medical,Ltd.,Japan)測定身體組成。將動物宰殺後，從投予4週藥物後之DIO小鼠將肝臟單離，實施蘇木精-曙紅(HE)染色。將肝臟以4%多聚甲醛固定，用石蠟包埋，進行切片化，並以HE染色。處置後，藉由光學顯微鏡(NanoZoomer，Hamamatsu Photonics)檢視切片。
即時定量PCR
將全部RNA使用QIAzol試藥(Quiagen，Tokyo，Japan)從肝臟單離，cDNA係使用高容量cDNA逆轉錄套組(High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit)(Applied Biosystems，CA，USA)合成。定量RT-PCR係使用具有EXPRESS qPCR Super Mix之ABI Prism 7900序列檢測系統(Thermo Fisher Scientific Inc.MA.USA)來實施。使用引子混合物及探針(Applied Biosystems)進行mRNA定量(表4)。表現量(expression level)係以β肌動蛋白及肽基異構酶之表現量進行標準化。
Figure 106140294-A0202-12-0181-9
測定方法
血漿葡萄糖、三酸甘油脂(TG)、總膽固醇(TC)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)係以Autoanalyzer 7180(Hitachi High-Technologies Corporation,Japan)分析。血中糖化血紅素(GHb)係以自動GHb分析計(HLC-723G8，Tosoh，Tokyo，Japan)測定。肝臟三酸甘油脂含量以下述方式測定。將組織片於生理食鹽水中均質化，添加己烷：異丙醇(3：2)溶液，萃取脂質。回收脂質層，乾燥後溶解於異丙醇。三酸甘油脂之濃度係藉由三酸甘油脂E-試驗(Triglyceride E-test(Wako Pure Chemical Industries,Ltd,Japan))測定，算出每1g的三酸甘油脂之量。血漿胰島素係以ELISA檢測套組(Shibayagi Co.Ltd.， Japan)測定。
DIO小鼠中之P41之抗肥胖作用
實施DIO小鼠之4週反覆投予，評估P41之抗肥胖作用。藉由以3、10及30nmol/kg之用量將P41進行每日投予，體重分別減少14.6%、30.0%及37.1%(第1圖(a))。於P41處置群中，可觀察到累積食餌攝取量皆降低且降低程度依存於用量(第1圖(b))。在使用EchoMRI之身體組成分析方面，就P41投予群而言，相對於無脂肪之量僅稍微減少，可觀察到依存於用量脂肪量大幅地減少(第1圖(c)、(d))。與此結果相關地，P41以依存於用量之方式使鼠蹊部、腸系膜及附睾脂肪體重顯著地減少(第1圖(e))。在生化學之指標測定方面，血漿TC及胰島素濃度，在全部P41處置群中，顯著地且以依存於用量之方式改善。關於對脂肪肝之影響，肝臟重量(第1圖(f))、肝臟內TG含量(第1圖(g))、血漿AST及ALT(表5)藉由P41而顯著地減少且減少程度依存於用量。藉由肝臟切片之HE染色，可觀察到肝臟之脂質滴減少(第1h圖)。藉由肝臟之基因表現解析，如基質金屬蛋白酶組織抑制劑I(Timpl)、第I型膠原蛋白α1(Colla)之纖維症相關基因、及如CC趨化素配體2(CCl2)之炎症相關基因有減少的傾向，如基質金屬蛋白酶2(MMP2)之纖維阻礙因子有增加的傾向(第1圖(i))。總結，藉由P41對DIO小鼠4週的處置，可確認到強力之抗肥胖作用以及脂肪肝之改善作用。
Figure 106140294-A0202-12-0183-10
試驗例4
ob/ob小鼠之反覆投予試驗
將雄性ob/ob小鼠(9週齡)根據體重、食物攝取量、及血漿指標之值進行分群。將載體或P41以1日1次，進行皮下投予4週。試驗中，測定體重及食餌攝取量。將化合物溶解於10% DMSO/食鹽水。試驗後，採取血液，測定血漿指標。在第29日，將動物宰殺。
測定方法
將血漿葡萄糖、三酸甘油脂(TG)、總膽固醇(TC)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)，以Autoanalyzer 7180(Hitachi High-Technologies Corporation,Japan)分析。血中糖化血紅素(GHb)係藉由自動GHb分析計(HLC-723G8，Tosoh，Tokyo，Japan)測定。肝臟三酸甘油脂含量係以如下之方法測定。將組織片於生理食鹽水中均質化，添加己烷：異丙醇(3：2)溶液，萃取脂質。回收脂質層，乾燥後溶解於異丙醇。三酸甘油脂之濃度係藉由三酸甘油脂E-試驗(Triglyceride E-test(Wako Pure Chemical Industries，Ltd，Japan))測定，並算出每1g之 三酸甘油脂之量。血漿胰島素係以ELISA檢測套組(Shibayagi Co.Ltd.,Japan)測定。
ob/ob小鼠之P41之抗肥胖及抗糖尿病作用接著，評估ob/ob小鼠的P41之抗肥胖及抗糖尿病作用。將P41以10、30及100nmol/kg之用量投予4週，結果顯示GHb(第2圖(a))及血漿葡萄糖濃度顯著地降低(第2圖(b))。於P41處置群中亦可觀察到血漿胰島素濃度用量依存性地減少(第2圖(c))。關於抗肥胖作用，相對於載體，P41顯示強力且以用量依存性之方式減少體重及累積食餌攝取量(第2圖(d)、(e))。與體重減少同樣地，P41使肝臟及腸間膜、睪丸上體及鼠蹊部之各脂肪組織重量、及肝臟內TG含量用量依存性地減少(第2圖(f)、(g))。在生化學指標方面，血漿TC、TG、AST及ALT，於P41處置群中顯著且用量依存地改善(表6)。
Figure 106140294-A0202-12-0184-13
試驗例5
KKAy小鼠之P41之反覆投予
將雄性KKAy小鼠(10週齡)根據體重、攝食量、糖化 血紅素(GHb)、及血漿指標之值進行分群。P41係以1日1次，進行皮下投予4週。化合物係溶解於10%DMSO/食鹽水。試驗中，測定體重、及食餌攝取量。試驗後，採取血液，測定GHb及血漿指標。宰殺動物，將肝臟及脂肪組織單離，測定重量。從肝組織片萃取脂質，測定肝臟內三酸甘油脂(TG)含量。
測定方法
血漿葡萄糖及TG係以Autoanalyzer 7180(Hitachi High-Technologies Corporation，Japan)測定。血中GHb係使用自動GHb分析計(HLC-723G8，Tosoh，Tokyo，Japan)測定。血漿胰島素係使用ELISA檢測套組(Shibayagi Co.，Ltd.，Japan)測定。肝臟內TG含量以下述方式測定。將組織片於生理食鹽水中均質化，添加己烷：異丙醇(3：2)溶液，萃取脂質。回收脂質相，乾燥，繼而溶解於異丙醇。TG濃度係以三酸甘油脂E-試驗(E-test(Wako Pure Chemical Industries))測定，算出肝臟每1g之TG含量。
雄性KKAy小鼠之P41之4W反覆投予試驗
為了評估P41之抗肥胖及抗糖尿病作用，實施KKAy小鼠之4週反覆投予試驗。若以10、30、及100nmol/kg之用量，每日皮下注射P41，相對於載體群，體重分別減少4.2、9.8、及30.1%(第3圖(a))。於P41處置群中可觀察到以用量依存性之方式減少累積食餌攝取量(第3圖(b))。關於抗糖尿病效果，P41顯示GHb、血漿葡萄糖、及血漿胰島素濃度顯著且用量依存性地減少(第3圖(c)至 (e))。與體重減少一致地，P41處置群中可觀察到肝臟組織重量之減少(第3圖(f))。
Figure 106140294-A0202-12-0186-14
試驗例6
味覺嫌惡(Conditioned taste aversion：CTA)試驗
將雄性C57BL/6J(9週齡)小鼠以時間限制瓶給水(2-3小時/日)及皮下注射之生理食鹽水，馴化1週。將該小鼠根據體重及攝水量之值進行分群。CTA試驗係依照下述製程進行。用於最初之調教，在第1日，給與小鼠0.1%糖精鈉溶液3小時。供給糖精溶液10分鐘後，皮下投予載體、利拉魯肽(liraglutide)或P41。此外，利拉魯肽具有GLP-1受體活化作用。第2日供給小鼠自來水3小時，給水後皮下注射生理食鹽水。第3日，以與第1日相同之順序進行第二度之調教。第4日，不對小鼠進行皮下注射，而供給3小時自來水。第5日，不對小鼠進行皮下注射，而供給 自來水及糖精溶液兩者3小時，測定各液體之攝取量。糖精偏好率(%)係以{(糖精攝取量)/(糖精攝取量+自來水攝取量)}×100算出。
小鼠之味覺嫌惡試驗
為了評估在小鼠中之嘔吐作用，實施CTA試驗。相對於10nmol/kg之用量之利拉魯肽，可使糖精偏好率顯著地降低，顯示出CTA誘導，P41即使以3nmol/kg之用量亦未誘導出CTA。此投予量為顯示出在DIO小鼠中比利拉魯肽更強力之抗肥胖效果的投予量(第4圖)。
Figure 106140294-A0202-12-0187-15
試驗例7
食蟹猴之試驗
使用1隻雄食蟹猴及1隻雌食蟹猴(4歳，體重：雄性3.9kg，雌性2.7kg)。將猴分別於22至27℃，按照12小時亮：12小時暗之時間表在籠中飼養，並1日1次給予100g之丸粒食餌(Oriental Yeast Co.Ltd)。食餌，於投藥日，係在投予8小時後之臨床觀察完成後給予。實驗期間之其他 日子，每日於檢査完成後供給食餌，次日早晨，撤去殘餘之食餌。P41係溶解於0.5w/v%甘露醇溶液。於第1日皮下投予0.05mg/kg之化合物，繼而於第4日皮下投予0.15mg/kg之化合物。於投藥前期間及第1日、第4日、第8日、第11日、及第15日各測定1次體重。於實驗期間每日測定食餌攝取量。
P41在食蟹猴中未顯示嘔吐且使攝餌量降低。
調查在食蟹猴中P41對食物攝取量之影響，確認對靈長類之有效性及嘔吐抑制效果。以漸增用量(0.05及0.15mg/kg；約10及30nmol/kg)皮下投予P41。P41於兩種用量下，使投藥後雄食蟹猴及雌食蟹猴之食餌消耗幾乎完全消失。食餌消耗之抑制效果至少持續2日(第5圖)。P41在實驗期間未誘發嘔吐，顯示在小鼠中所觀察到之P41之強力攝食抑制作用及對CTA之作用亦可延伸至非人類靈長類。
製劑例1
Figure 106140294-A0202-12-0188-16
將實施例1之化合物10.0mg及硬脂酸鎂3.0mg，藉由可溶性澱粉之水溶液0.07mL(就可溶性澱粉而言，為7.0mg) 進行顆粒化後並乾燥，並與乳糖70.0mg及玉米澱粉50.0mg混合。將混合物壓縮，得到錠劑。
製劑例2
Figure 106140294-A0202-12-0189-17
使實施例1之化合物5.0mg及食鹽20.0mg溶解於蒸餾水，加水使總量成為2.0mL。過濾溶液，在無菌條件下充填於2mL之安瓿。將安瓿滅菌後密封，得到注射用溶液。
[產業上之可利用性]
本發明化合物具有Y2受體、GLP-1受體及GIP受體活化作用，適用為Y2受體、GLP-1受體及GIP受體相關之各種疾病，例如，肥胖症或糖尿病等之預防/治療藥。
本說明書中所引用之全部刊物、專利及專利申請案，係以其原樣作為參考，採納並加入本說明書中。
[序列表免費正文]
序列編號1：人工序列(合成胜肽(式(I)、式(II)或式(III)))
序列編號2：人工序列(合成胜肽(參考例1))
序列編號3：人工序列(合成胜肽(參考例2))
序列編號4：人工序列(合成胜肽(參考例3))
序列編號5：人工序列(合成胜肽(參考例4))
序列編號6：人工序列(合成胜肽(參考例5))
序列編號7：人工序列(合成胜肽(參考例6))
序列編號8：人工序列(合成胜肽(參考例7))
序列編號9：人工序列(合成胜肽(參考例8))
序列編號10：人工序列(合成胜肽(實施例1))
序列編號11：人工序列(合成胜肽(實施例2))
序列編號12：人工序列(合成胜肽(實施例3))
序列編號13：人工序列(合成胜肽(實施例4))
序列編號14：人工序列(合成胜肽(實施例5))
序列編號15：人工序列(合成胜肽(實施例6))
序列編號16：人工序列(合成胜肽(實施例7))
序列編號17：人工序列(合成胜肽(實施例8))
序列編號18：人工序列(合成胜肽(實施例9))
序列編號19：人工序列(合成胜肽(實施例10))
序列編號20：人工序列(合成胜肽(實施例11))
序列編號21：人工序列(合成胜肽(實施例12))
序列編號22：人工序列(合成胜肽(實施例13))
序列編號23：人工序列(合成胜肽(實施例14))
序列編號24：人工序列(合成胜肽(實施例15))
序列編號25：人工序列(合成胜肽(實施例16))
序列編號26：人工序列(合成胜肽(實施例17))
序列編號27：人工序列(合成胜肽(實施例18))
序列編號28：人工序列(合成胜肽(實施例19))
序列編號29：人工序列(合成胜肽(實施例20))
序列編號30：人工序列(合成胜肽(實施例21))
序列編號31：人工序列(合成胜肽(實施例22))
序列編號32：人工序列(合成胜肽(實施例23))
序列編號33：人工序列(合成胜肽(實施例24))
序列編號34：人工序列(合成胜肽(實施例25))
序列編號35：人工序列(合成胜肽(實施例26))
序列編號36：人工序列(合成胜肽(實施例27))
序列編號37：人工序列(合成胜肽(實施例28))
序列編號38：人工序列(合成胜肽(實施例29))
序列編號39：人工序列(合成胜肽(實施例30))
序列編號40：人工序列(合成胜肽(實施例31))
序列編號41：人工序列(合成胜肽(實施例32))
序列編號42：人工序列(合成胜肽(實施例33))
序列編號43：人工序列(合成胜肽(實施例34))
序列編號44：人工序列(合成胜肽(實施例35))
序列編號45：人工序列(合成胜肽(實施例36))
序列編號46：人工序列(合成胜肽(實施例37))
序列編號47：人工序列(合成胜肽(實施例38))
序列編號48：人工序列(合成胜肽(實施例39))
序列編號49：人工序列(合成胜肽(實施例40))
序列編號50：人工序列(合成胜肽(實施例41))
序列編號51：人工序列(合成胜肽(實施例42))
<110> 武田藥品工業股份有限公司(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120> 胜肽化合物
<130> PT38-5015 TW
<140> TW106140294
<141> 2017-11-21
<160> 51
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(式(I)/(II)/(III))
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端經P1修飾
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 在式(I)和(III)的情況下，如(Gly-Gly-Gly-Gly-X)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸殘基的ε胺基鍵結；式(I)中X=Oda或Pal，式(III)中X=H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib,Ala or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa代表Ile或Lys
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa代表Asp或Glu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa代表Ala或Arg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> Xaa代表Tyr或Phe(2-F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 醯胺化
<400> 1
Figure 106140294-A0305-02-0196-7
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例1)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(15)
<223> 官能基在第2,5,6,9,10,12,13,14和15位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 2
Figure 106140294-A0305-02-0197-9
<210> 3
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(33)
<223> 官能基在第2,4,6,7,8,9,14,15,16,18,20,23,24,27,28,30,31,32和33位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 3
Figure 106140294-A0305-02-0199-10
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例3)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(15)
<223> 官能基在第2,5,6,9,10,12,13,14和15位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 4
Figure 106140294-A0305-02-0200-11
<210> 5
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例4)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(33)
<223> 官能基在第2,4,6,7,8,9,14,15,16,17,18,20,23,24,27,28,30,31,32和33位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (34)..(34)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 5
Figure 106140294-A0305-02-0202-12
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例5)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(16)
<223> 官能基在第2,5,6,9,10,12,13,14,15和16位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<400> 6
Figure 106140294-A0305-02-0203-13
<210> 7
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例6)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(34)
<223> 官能基在第2,4,6,7,8,9,14,15,16,17,18,20,23,24,27,28,30,31,32,33和34位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa代表Aib
<400> 7
Figure 106140294-A0305-02-0204-14
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例7)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(16)
<223> 官能基在第2,5,6,9,10,12,13,14,15和16位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<400> 8
Figure 106140294-A0305-02-0205-15
<210> 9
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(參考例8)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(34)
<223> 官能基在第2,4,6,7,8,9,14,15,16,18,20,23,24,27,28,30,31,32,33和34位被保護
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa代表Aib
<400> 9
Figure 106140294-A0305-02-0207-16
<210> 10
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例1)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 10
Figure 106140294-A0305-02-0208-17
Figure 106140294-A0305-02-0209-18
<210> 11
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 11
Figure 106140294-A0305-02-0210-19
<210> 12
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例3)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 12
Figure 106140294-A0305-02-0212-20
<210> 13
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例4)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 13
Figure 106140294-A0305-02-0214-21
<210> 14
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例5)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 14
Figure 106140294-A0305-02-0216-22
<210> 15
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例6)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (35)..(35)
<223> 2-氟苯丙胺酸
<400> 15
Figure 106140294-A0305-02-0218-23
<210> 16
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例7)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 16
Figure 106140294-A0305-02-0219-24
<210> 17
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例8)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 17
Figure 106140294-A0305-02-0221-25
<210> 18
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例9)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 18
Figure 106140294-A0305-02-0223-26
<210> 19
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例10)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 19
Figure 106140294-A0305-02-0224-27
Figure 106140294-A0305-02-0225-28
<210> 20
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例11)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 20
Figure 106140294-A0305-02-0226-29
<210> 21
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例12)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 21
Figure 106140294-A0305-02-0227-30
Figure 106140294-A0305-02-0228-31
<210> 22
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例13)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 22
Figure 106140294-A0305-02-0229-32
<210> 23
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例14)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 23
Figure 106140294-A0305-02-0231-33
<210> 24
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例15)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 24
Figure 106140294-A0305-02-0232-34
<210> 25
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例16)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 25
Figure 106140294-A0305-02-0234-35
<210> 26
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例17)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 26
Figure 106140294-A0305-02-0235-36
Figure 106140294-A0305-02-0236-37
<210> 27
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例18)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 27
Figure 106140294-A0305-02-0237-38
<210> 28
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例19)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 28
Figure 106140294-A0305-02-0239-39
<210> 29
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例20)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 29
Figure 106140294-A0305-02-0240-40
Figure 106140294-A0305-02-0241-1
<210> 30
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例21)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 30
Figure 106140294-A0305-02-0242-41
<210> 31
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例22)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 31
Figure 106140294-A0305-02-0244-42
<210> 32
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例23)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 32
Figure 106140294-A0305-02-0245-43
Figure 106140294-A0305-02-0246-2
<210> 33
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例24)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 33
Figure 106140294-A0305-02-0247-44
<210> 34
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例25)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 34
Figure 106140294-A0305-02-0248-45
Figure 106140294-A0305-02-0249-46
<210> 35
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例26)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 35
Figure 106140294-A0305-02-0250-47
<210> 36
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例27)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 36
Figure 106140294-A0305-02-0252-48
<210> 37
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例28)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 37
Figure 106140294-A0305-02-0253-49
Figure 106140294-A0305-02-0254-3
<210> 38
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例29)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 38
Figure 106140294-A0305-02-0255-50
<210> 39
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例30)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 39
Figure 106140294-A0305-02-0257-51
<210> 40
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例31)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 40
Figure 106140294-A0305-02-0259-52
<210> 41
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例32)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 41
Figure 106140294-A0305-02-0260-53
<210> 42
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例33)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 42
Figure 106140294-A0305-02-0262-54
<210> 43
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例34)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 43
Figure 106140294-A0305-02-0264-55
<210> 44
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例35)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 44
Figure 106140294-A0305-02-0265-56
Figure 106140294-A0305-02-0266-4
<210> 45
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例36)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 45
Figure 106140294-A0305-02-0267-57
<210> 46
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例37)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 46
Figure 106140294-A0305-02-0268-58
Figure 106140294-A0305-02-0269-59
<210> 47
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例38)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 47
Figure 106140294-A0305-02-0270-60
<210> 48
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例39)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 48
Figure 106140294-A0305-02-0272-5
<210> 49
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例40)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 49
Figure 106140294-A0305-02-0273-61
<210> 50
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例41)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 50
Figure 106140294-A0305-02-0275-62
<210> 51
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成胜肽(實施例42)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N末端甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> (Gly-Gly-Gly-Gly-Oda)所示的鏈接烷基鏈與離胺酸的ε胺基鍵結
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa代表Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa代表Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa代表Aib
<400> 51
Figure 106140294-A0305-02-0276-63
Figure 106140294-A0305-02-0277-6
Figure 106140294-A0202-11-0002-90
本發明之圖式皆為實驗數據圖，不足以代表本發明。故本案無指定代表圖。

Claims (15)

  1. 一種式(I)所示之胜肽或其鹽，該式(I)為：P1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-α-MePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-RA10)-A11-A12-Aib-Leu-A15-Lys-Gln-A18-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-A35-NH2式中，P1表示下列式所示之基：-RA1、-CO-RA1、-CO-ORA1、-CO-CORA1、-SO-RA1、-SO2-RA1、-SO2-ORA1、-CO-NRA2RA3、-SO2-NRA2RA3、或-C(=NRA1)-NRA2RA3式中，RA1、RA2及RA3獨立地表示氫原子、可經取代之烴基、或可經取代之雜環基；RA10表示Pal或Oda；A11表示Aib、Ala或Ser；A12表示Ile或Lys；A15表示Asp或Glu； A18表示Ala或Arg；A35表示Tyr或Phe(2-F)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，P1為氫原子或甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，RA10為Pal。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，A12為Ile。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，A15為Glu。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，A18為Arg。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，其中，A35為Tyr。
  8. 一種胜肽或其鹽，該胜肽係H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Aib-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2。
  9. 一種胜肽或其鹽，該胜肽係H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ala-Ile-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2。
  10. 一種胜肽或其鹽，該胜肽係Me-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Lys(-Gly-Gly-Gly-Gly-Pal)-Ser-Il e-Aib-Leu-Glu-Lys-Gln-Arg-Gln-Iva-Glu-Phe-Val-Arg-His-Leu-Leu-Asn-Lys-Aib-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2。
  11. 一種醫藥，其含有申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥，其係Y2受體、GLP-1受體及GIP受體之活化劑。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥，其係肥胖症或糖尿病之預防/治療劑。
  14. 一種申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽之用途，係用於製造肥胖症或糖尿病之預防/治療劑。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽或其鹽，係用於肥胖症或糖尿病之預防/治療。
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