[go: up one dir, main page]

TWI767507B - 軟性抗膽鹼類似物之製劑 - Google Patents

軟性抗膽鹼類似物之製劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI767507B
TWI767507B TW110101210A TW110101210A TWI767507B TW I767507 B TWI767507 B TW I767507B TW 110101210 A TW110101210 A TW 110101210A TW 110101210 A TW110101210 A TW 110101210A TW I767507 B TWI767507 B TW I767507B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
topical
compound
formula
anhydrate
Prior art date
Application number
TW110101210A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202131913A (zh
Inventor
尼可拉斯Ｓ 波德
約翰Ｊ 科里恩
大衛 安古拉
Original Assignee
美商波德實驗股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商波德實驗股份有限公司 filed Critical 美商波德實驗股份有限公司
Publication of TW202131913A publication Critical patent/TW202131913A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI767507B publication Critical patent/TWI767507B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

包含軟性格比平之局部製劑有助於治療受試者之過度出汗症狀，例如罹患多汗症之人類。較佳是：以無水製劑來提供有效量或濃度的至少一種軟性抗膽鹼藥劑，該藥劑可抑制由例如多汗症等症狀所造成之過度出汗。

Description

軟性抗膽鹼類似物之製劑
本發明是有關一種軟性抗膽鹼類似物之製劑。
先前已記載有各種抗膽鹼化合物及該等化合物之製劑。毒蕈鹼受體拮抗劑為經常使用之治療藥劑，其可藉由阻斷乙醯膽鹼與神經受動器區之毒蕈膽鹼受體結合來抑制乙醯膽鹼之效果，該神經受動器區是在平滑肌、心肌及腺細胞上以及周圍神經節上及中樞神經系統(CNS)上。然而，該等之副作用可包括口乾、畏光、視力模糊、排尿躊躇及尿液滯留、嗜睡、頭暈、煩躁、易怒、迷失方向、幻覺、心搏過速和心律不整、噁心、便秘及嚴重過敏反應，而通常會限制該等之臨床使用。將抗膽鹼藥劑局部投予至例如汗腺等目標部位為令人滿意地治療方針，在該部位局部地阻斷毒蕈鹼受體會有臨床益處。然而，目前所使用之局部抗膽鹼劑會顯示多餘的全身性副作用，而該副作用會限制可安全地投予之劑量。
格比平(glycopyrrolate)與經減少CNS相關區域之副作用之四級銨鹽抗膽鹼劑同樣無法越過血腦障壁，然而，因格比平大部分被排除作為無變化藥物或活性代謝物，因此，其局部投予通常與一般不理想的抗膽鹼全身性副作用有關。為了增加抗膽鹼劑之治療指數，該軟性藥物方法已使用於以各種主要的化合物為起點之多種不同設計，但仍需要臨床上有意義的生物活性之新的軟性抗膽鹼劑。此等新穎毒蕈鹼拮抗劑與其它軟性藥物同樣是設計成會在所使用之區域引出該等之預期的藥理效果，但為了在進入全身循環後快速被代謝成該等之經設計之非活性代謝物且迅速地從體內排出，而造成全身性副作用減少且增加治療指數。
美國專利公開No. 2012/0141401(目前為美國專利USP 8,568,699)以及其相關專利USP 8,071,693、7,538,219及7,417,147中記載有軟性抗膽鹼兩性離子。美國專利公開No. 2012/0177590(目前為USP 8,628,759)以及其相關專利USP 8,147,809、7,576,210及7,399,861中記載有軟性抗膽鹼酯。儘管此等公開申請案及專利已確認兩性離子或酯形態之抗膽鹼劑用於治療多汗症之可能性，但依據將其與所公開之散瞳資料比較，對抗多汗症之活性及作用之持續時間意外地很高之事實並非已知或先前已有記載。
美國專利公開No. 2012/0141401 (USP 8,568,699)及2012/0177590 (USP 8,628,759)以及其相關專利USP 8,147,809、8,071,693、7,576,210、7,538,219、7,417,147及7,399,861分別是藉由參照來將該等之整體內容援用於本說明書中。
多汗症為一原發性病理學症狀，其特徵為超出冷卻身體所需之過度且無法控制的出汗。已記載有汗腺之機能亢進及該等之膽鹼刺激之擾亂可能會造成此症狀。已知近似於3％的人口罹患。多汗症不僅會造成強烈的社交障礙，且甚至亦會干擾個人工作。
多汗症儘管甚至可影響全身，但大部分情況會影響一或數個部位，尤其是手部、腋下、足部及臉部。腋下多汗症為最一般的形態，其次為手掌多汗症。單獨使用制汗劑通常無法有效治療此過度出汗。口服藥常常較有益，但可能會有副作用。其它治療替代方案包括例如內視鏡胸腔交感神經切除術(endoscopic thoracic sympathectomy)等外科手術方法。儘管外科手術在40％～90％的患者個體有永久的益處，但其為侵入性，而需要一般麻醉且並非無產生副作用之可能性。進行過胸腔交感神經切除術的人之中高達50％會在軀幹或大腿骨發生補償性且惱人的出汗。肉毒桿菌A神經毒素(Botulinum A neurotoxin，BOTOX)會阻斷由自律神經所釋出之乙醯膽鹼對汗腺之作用，而已證明對多汗症有效。將微量的BOTOX注射至患者個體之手掌或腋下會產生統計上有重要意義的益處。效果可持續數個月，但需要重複注射，且對小兒科病患而言通常並非適合的替代方案。離子電泳法之功效有限且無法用於腋下部位。
非侵入性、便利且有效的治療具有高減少出汗活性、長持續時間及較少副作用，而為治療多汗症之較受歡迎的替代方案。最近，共同審理中之美國專利申請案No. 14/213,242(申請日2014年3月14日)(發明人BODOR及ANGULO)中記載有治療多汗症之改良方法，其是藉由參照來將其整體內容援用於本說明書中。
先前已提出在治療多汗症時使用局部製劑，該局部製劑包含例如格比平之軟性酯類似物等軟性抗膽鹼類似物，然而，不容易發現安定、醫藥上可容許且商業上可實行的上述酯之製劑，該製劑之製品可符合法規要求或提供商業上可實行的保存期限。因此，本發明所屬技術領域中需要安定、醫藥上可容許且商業上可實行的局部投予組成物之製劑，該局部投予組成物包含軟性抗膽鹼類似物。
本案是有關局部製劑，該局部製劑是用以治療受試者之過度出汗症狀，例如罹患多汗症之人類。一種組成物，其包含有效量或濃度的至少一種軟性抗膽鹼藥劑，該軟性抗膽鹼藥劑為格比平之軟性酯類似物，該藥劑可抑制源自例如多汗症等症狀之過度出汗。一實施形態為一種局部組成物，其包含(a)至少一種式(1)之化合物及(b)乙醇酐，並且，該局部組成物為無水物；
Figure 02_image001
(1) 該化合物在2位以及1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物。
局部組成物之一較佳實施形態包含(a)至少一種下述立體特異式(2)之化合物及(b)乙醇酐，並且，該局部組成物為無水物；
Figure 02_image003
(2) 該化合物在2位具有R立體異構物結構且在1’及3’位(標示為*)具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物。
另一實施形態是提供一種局部醫藥組成物，其包含(a)一或多種前述式(2)之化合物、(b)乙醇酐及(c)任意地包含的一或多種醫藥上可容許的載體或賦形劑，並且，該局部組成物為無水物。再另一實施形態是提供一種局部組成物，其包含上述(a)及(b)、以及(c)任意地包含的至少一種凝膠化或控制黏度之成分、及(d)任意地包含的至少一種附加的載體或賦形劑；並且，該局部組成物為無水物且包含約1％～約25％的式(2)之化合物，且相較於包含水性溶劑或水性緩衝液之組成物，該局部組成物之儲存安定性更高。
一種包括例如多汗症等症狀之過度出汗之治療、抑制或改善方法，其亦包括使用上述局部組成物。當投予一種局部組成物來實施時，共同審理中之美國專利申請案No. 14/213,242(申請日2014年3月14日)之該方法具有特別的利益和優點，該局部組成物包含上述式(2)之乙酯及乙醇酐，並且，該局部組成物為無水物。
本案之組成物可調配成固體、半固體、粉末、凝膠、乳霜、乳液、泡沫、溶液、懸浮液、氣溶膠、貼片、擦拭布或乳漿、或該等之類似物，且是為了局部使用來治療、抑制或改善多汗症之目的而調配。更佳是：上述組成物是調配成乙醇酐局部凝膠，其可提供：包括組成物之較高安定性或較長保存期限之某些優點；以及將組成物中需要單獨的防腐劑之情況減到最小或排除之益處。
局部乙醇酐凝膠組成物之附加優點包括下述特性，例如：快速乾燥時間、皮膚或衣物上之微量殘留物、及促進每次使用時可以所量取的量的製品來分配。例如上述某些化合物等一些軟性抗膽鹼劑可能會具有黏性，特定的製劑可進一步隱藏黏性。
一種製劑是在70～99.9％非水性溶劑、乙醇中包含約0.1％～約30％的化合物。該製劑可進一步包括一或多種附加的載體或賦形劑，其包括凝膠化或控制黏度之賦形劑而本身為無水物，也就是非水性。
式(1)及(2)之化合物為乙酯。作為酯，此等化合物容易進行酯交換反應，該酯交換反應為酯之烷基與醇類/烷醇交換之過程。此反應會受到酸或鹼或甚至酵素所催化。然而，酯交換反應會造成有重要意義的量的藥物之酯基與較不佳、較低生物可容許的基互換。例如：對乙酯使用甲醇酐來作為溶劑，會造成無法容許地形成有重要意義的量的混有乙酯之甲酯。另一方面，使用乙醇酐僅會造成以酯交換反應的產物之形式形成乙酯。並且，藉由使用乙醇酐，且藉由使組成物本身確實為無水物，即可避免活性成分之乙酯基水解。
因此，一態樣提供一種受試者之多汗症之治療、抑制或改善方法，其包含： (A)提供局部組成物；及 (B)將該局部組成物局部投予至罹患例如多汗症等過度出汗之受試者； 該局部組成物包含(a)約1％～約25％的式(1)之化合物、(b)乙醇酐、(c)任意地包含的至少一種凝膠化或控制黏度之成分、及(d)任意地包含的至少一種附加的載體或賦形劑，並且，該局部組成物為無水物；
Figure 02_image001
(1) 該化合物在2位以及1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物。
另一態樣進一步提供一種受試者之多汗症之治療、抑制或改善方法，其包含： (A)提供局部組成物；及 (B)將該局部組成物局部投予至罹患例如多汗症等過度出汗之受試者； 該局部組成物包含(a)約1％～約25％的式(2)之化合物、(b)乙醇酐、(c)任意地包含的至少一種凝膠化或控制黏度之成分、及(d)任意地包含的至少一種附加的載體或賦形劑，並且，該局部組成物為無水物；
Figure 02_image003
(2) 該化合物在2位具有R立體異構物結構且在1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物。
更有利地是，該方法可提供減少過度出汗高達約48小時。並且，令人驚訝地是，局部投予該組成物意外地可使至少約6小時之汗生成較未經治療之基準線狀態減少的量與起因於投予包含相同濃度的格比平之組成物之汗生成較未經治療之基準線狀態減少的量實質上等價。先前認為格比平之軟性酯類似物需要高達5～10倍濃度的格比平以提供實質上等價的活性。
與治療受試者之多汗症具有相同需求或是治療、抑制或改善過度出汗之較佳方法，包含依照美國專利申請案No. 14/213,242之方法來投予即溶組成物。依照該申請案，是在睡前將包含上述式(2)之化合物之上述組成物投予至罹患多汗症之受試者之皮膚來治療受試者之多汗症，以使至少6小時之汗生成較未經治療之基準線狀態減少至少25％、及使汗生成在投予包含相同濃度的格比平之組成物後減少的量與汗生成較未經治療之基準線狀態減少的量實質上等價，且具有較局部格比平更加改良之安全性輪廓。尤其是，該美國專利申請案No. 14/213,242中記載在5％的藥物濃度未觀察到該軟性酯之全身性抗膽鹼副作用。如後所述，在臨床研究中亦在5％或10％未觀察到全身性抗膽鹼副作用。
本發明之方法較佳是藉由下述方式來實施：將該組成物局部投予至人類受試者，在有減少出汗之需求之表面解剖學的部位投予至受試者之皮膚。使用或投予組成物之解剖學的部位較佳是從受試者之手掌部位、足底部位、鼠蹊部部位、腋下部位及臉部部位之中選出。
該對象方法可使汗生成減少約25％～約99％，較佳為約30％～約90％，更佳為至少50％，其可為用以表示治療多汗症之臨床上有重要意義之端點。
如前所述，該方法可利用該組成物，該組成物是調配成固體、半固體、粉末、凝膠、乳霜、乳液、泡沫、溶液、懸浮液、氣溶膠、貼片、擦拭布或乳漿、或該等之類似物且可包含約0.1％～約30％濃度的該化合物，較佳為約1％～約25％濃度的該化合物，更佳為約1％～約20％濃度的該化合物，最佳為約2％～約10％濃度的上述式(1)、較佳為式(2)之化合物。
本說明書中之方法可包含因應需要(prn)來將上述組成物局部投予至受試者。投予較佳是每周至少一次，更佳是每周至少三～四次(例如每個隔日)，或可更頻繁地投予例如：每日1次(QD)，例如在睡前(典型例為在晚上)或在受試者清醒後(典型例為在早晨，且較佳是在泡澡或淋浴後)；每日兩次(BID)，例如每10～12小時；每日三次(TID)，例如每6～9小時；每日四次(QID)，例如每3～5小時；在較佳且較高的限制下每日約6～8劑量或使用約6～8次。
令人驚訝地，該對象方法，在單次或多次使用後，可在約4小時～約24小時之期間內減少汗生成，且較佳是在約6小時～約12小時之期間內。
較佳組成物包含： 一或多種式(1)或(2)之軟性格比平類似物作為活性成分；及 乙醇酐(作為該活性成分之非水性溶劑)； 並且，該組成物為無水物。
如上所述，該對象製劑較佳為凝膠。於是，更佳之組成物包含： 一或多種式(1)或(2)之軟性格比平類似物作為活性成分； 乙醇酐(作為該活性成分之非水性且醫藥上可容許的溶劑)；以及 一或多種凝膠化或控制黏度之試劑； 並且，該組成物為無水物。
該式(1)或(2)之軟性格比平類似物為軟性抗膽鹼乙酯。使用適合的非水性溶劑乙醇而避免產生酯之混合物，該酯之混合物可源自當對乙酯使用例如甲醇等醇類來作為溶劑時所產生之酯交換反應。並且，因無水而造成儲存安定性更高。
更有利地是，乙醇酐可提供自我保存性組成物，而可在不添加防腐劑之情形下對組成物提供微生物安定性。
乙醇酐亦可抑制細菌生長且對組成物提供除臭特性。
本說明書之組成物之另一優點是由下述事實所提供：非水性溶劑、乙醇酐具有揮發性，尤其是在由體熱所產生之局部的溫度下，因此，當局部使用於受試者時，會提供迅速乾燥組成物。
較佳的凝膠化或控制黏度之試劑可經纖維素所修飾，例如羥丙基纖維素(HPC)，例如可在商業上取得KLUCELTM ，其可較佳提供約100～約10,000 cps的組成物之黏度。
本說明書之全文中，下述定義可使用一般的陳述及說明。
專利、公開申請案及科學文獻是有關本發明所屬技術領域中具有通常知識者之通常知識，且是以與藉由參照來將該等具體地且分別表示之範圍相同之方式將該等之整體藉由參照來援用於本說明書中。在任何所引用之文獻與本說明書之具體教示間之任何分歧應可在後述內容中消除。同樣地，在習知技藝之單字或片語之定義與本說明書中具體教示之單字或片語之定義間之任何分歧應可在後述內容中消除。
不論是用於連接詞中或請求項中，本文中所使用之該「包含」之用語均解釋為開放式的意義。亦即，該用語是解釋為與「至少具有」或「至少包括」之用語同義。當用於方法時，該「包含」之用語之意義為該方法至少包括所列舉之步驟，但可包括附加的步驟。當用於組成物時，該「包含」之用語之意義為該組成物包括所列舉之特徵或成分，但亦可包括附加的特徵或成分。
該「實質上由…所組成」之用語為部分封閉式的意義，亦即，該用語不允許包括會實質上改變方法或組成物之實質特徵之步驟、特徵或成分，例如會有重要意義地干擾所述化合物或組成物所期望之性質之步驟、特徵或成分，亦即，該方法或組成物限於特定步驟或材料、及不會大幅影響該方法或組成物之基本且新穎的特徵之步驟或材料。
該「由…所組成」之用語為封閉式用語，僅允許包括所列舉之步驟、特徵或成分。
本文中所使用之單一形式之「一」及「該」，除非內容有明確敘述，否則亦特別包含其所指之複數形式之用語。
本文中所使用之該「約」之用語之意義為近似於、大約、大致上、在…附近。當該「約」之用語與數值區間一起使用時，其是修飾由朝該數值以上及以下所延伸而成之區間。通常，本文中所使用之該「約」或「近似於」之用語是修飾在所述之數值以上及以下變動20％之數值。
本文中所使用之變量之數值區間是意圖表達該變量可與該區間內之任何數值相等。因此，固有且不連續之變量，可與數值區間之任何整數值相等，包括範圍之端點。同樣地，固有且連續之變量，可與數值區間之任何實數值相等，包括範圍之端點。其一例為：如在0及2之間之值所述之變量，其固有且不連續之變量可為0、1或2，其固有且連續之變量可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它實數。
說明書及請求項中，單一形式除非文中有明確敘述，否則包括複數對象。除非有具體表示，否則本文中所使用之「或」之單字是用於「包括」「及/或」之意義且並不「排除」「二擇一」之意義。
本文中所使用之技術及科學用語除非有定義，否則具有本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所能理解之與本說明書有關之意義。本文中提到本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知之各種方法論及材料。用以說明藥理學之一般原理之標準參考文獻包括：Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)。
本文中所使用之「治療(treat)」之意義為：當相較於未投予化合物或組成物之個體之症狀時，投予包含式(1)或(2)之化合物之組成物後，減輕、阻礙或抑制個體之症狀發展，控制、抑制、減輕及/或逆轉個體之症狀。從業人員可理解所述之組合、組成、劑量形式及方法是伴隨下述來使用：熟練的從業人員(醫師或獸醫)為了決定後續療法而進行連續臨床評估。不論是增加、減少或持續特殊治療劑量、及/或改變投予模式來進行評估，如此的評估均會有幫助且提供資訊。
當相較於未投予化合物或組成物之個體之症狀時，投予包含上述式(1)或(2)之化合物之組成物後，該對象化合物或組成物亦可預防個體之症狀或預防個體之症狀發生。其並非在絕對意義上預防多汗症或過度出汗，其不會預防病況，如同其甚至不會對應處理症狀產生，而是在投予之劑量有效之時間(數小時)之期間內抑制症狀表現。
所述方法是意圖以可能經歷該方法之益處之任何受試者/病患來使用。因此，該「受試者」以及「病患」、「個體」及「溫血動物」之用語包括可能經歷過度出汗之人類以及例如動物等非人類之受試者。
對組成物有用之化合物包括式(1)之化合物：
Figure 02_image001
(1) 該化合物在2位以及1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物。
在即溶組成物中使用具有與掌性中心2有關之R結構之化合物會有特別的利益。例如：對組成物有用之較佳化合物具有立體特異式(2)：
Figure 02_image003
(2) 該化合物在2位具有R立體異構物結構且在1’及3’位(標示為*)具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物。
在本說明書之組成物中使用下述化合物會有特別的利益： (i)溴化3-(2-環戊基苯基羥基乙醯氧基)-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓； (ii)溴化3-[2(R)-環戊基苯基羥基乙醯氧基]-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓； (iii)溴化3’(R)-[2(R)-環戊基苯基羥基乙醯氧基]-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓； (iv)溴化3’(S)-[2(R)-環戊基苯基羥基乙醯氧基]-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓； (v)溴化1’(R)-3’(S)-[2(R)-環戊基苯基羥基乙醯氧基]-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓； (vi)溴化1’(S)-3’(S)-[2(R)-環戊基苯基羥基乙醯氧基]-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓； (vii)溴化1’(R)-3’(R)-[2(R)-環戊基苯基羥基乙醯氧基]-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓；以及 (viii)溴化1’(S)-3’(R)-[2(R)-環戊基苯基羥基乙醯氧基]-1’-甲基-1’-乙氧羰基甲基吡咯啶鎓。
應注意的是，上述化合物與美國臨時申請案No. 61/952,505(申請日2014年3月13日)原先揭示之該等化合物相同，雙方均正確，但命名體系不同。該化合物先前分別是揭示為： (i)溴化3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓(3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)； (ii)溴化(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓((2R) 3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)； (iii)溴化(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓((2R,3'R) 3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)； (iv)溴化(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓((2R,3'S) 3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)； (v)溴化(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓((2R,1'R,3'S) 3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)； (vi)溴化(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓((2R,1'S,3'S) 3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)； (vii)溴化(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓((2R,1'R,3'R) 3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)；以及 (viii)溴化(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓((2R,1'S,3'R) 3-(2-cyclopentyl-2-phenyl-2-hydroxyacetoxy)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-1-methylpyrrolidinium bromide)。
上述化合物(i)～(viii)可單獨使用，或者可將二或多種上述化合物組合成單一組成物來使用。本發明所屬技術領域中已記載有多種即溶化合物之製造方法。
如此的藥劑之抗膽鹼有效量會藉由阻斷乙醯膽鹼與神經受動器區之毒蕈膽鹼受體來抑制乙醯膽鹼之效果。有引發抗膽鹼反應之方法之需求之受試者為罹患對使用抗膽鹼藥劑治療有反應之症狀之受試者，包括罹患過度出汗或多汗症之受試者。
該式(1)或(2)之化合物之典型例是以醫藥組成物之形式來投予，該醫藥組成物包含抗膽鹼有效量的化合物、乙醇酐及無毒性的醫藥上可容許的載體或賦形劑，並且，該組成物本身亦為無水物。醫藥上可容許的載體或稀釋劑在本發明所屬技術領域中為周知。該載體可為適合投予之任何惰性材料、有機或無機的粉末、液體或氣體，例如己二醇等醇類、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、微晶纖維素、澱粉、澱粉羥基乙酸鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化矽、以及該等之類似物，並且，該成分為無水物。
已發現：當未在製劑中添加水或水性載體時，結果即溶製劑會具有有利的性質。因此，本發明之組成物為無水物製劑。該「無水物」之用語之意義為該單字之普通的科學意義，亦即，未在製劑中添加水或水性賦形劑。
只要添加劑及組成物為無水物，亦即在需要避免對該組成物之儲存安定性造成有重要意義的不良影響(由酯藥物水解所造成)之範圍內無水，則如此的製劑亦可含有常見的添加劑，例如：溶劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、芳香劑、潤滑劑、助流劑、抗黏著劑、推進劑、以及該等之類似物。
該活性成分是溶於作為溶劑之乙醇酐中，其中，化合物可溶或至少微溶於該溶劑中。較佳是組成物之表觀pH值為酸性(例如表觀pH值＜7)。
該組成物可調配成固體、半固體或液體，例如以粉末、溶液、乳液、乳霜、凝膠、半固體、棒狀物、泡沫、噴霧、氣溶膠、溶液、懸浮物、或乳漿、貼片、擦拭布、以及該等之類似物之形式來調配局部組成物。僅作為一實例，治療多汗症時，局部製劑較佳可調配成無水制汗劑棒、凝膠、噴霧、乳霜、溶液、泡沫、乳漿、或該等之類似物。
製備製劑時，在與其它成分結合之前可能必須將活性化合物研磨來提供適當的顆粒大小。該活性化合物可研磨至小於200篩的顆粒大小。
適合添加至純乙醇中之式(1)或(2)之化合物中之局部載體或賦形劑之一些例子包括：己二醇及丙二醇等醇類；聚二甲基矽氧烷350 cSt、矽氧聚合體(dimethicone copolyol)、Dimethiconol Blend 20、聚二甲基矽氧烷醇20 cSt等聚二甲基矽氧烷；環聚二甲基矽氧烷5-NF等環聚二甲基矽氧烷；PGE(前列腺素E)、尿囊素、甘油、維生素A及E油、礦物油、PPG2(聚丙二醇2)、丙酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸異丙酯、乳酸C12-15 烷酯、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、及甲基纖維素、以及該等之混合物。該製劑可復包括：例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油等潤滑劑；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；以及例如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯等保存劑。該組成物可調配成用以快速提供、經修飾、有持續性、或經使活性成分之釋放或活性延遲至在藉由本發明所屬技術領域中已知之利用程序來投予及/或使用於受試者後。可藉由謹慎選擇如以下更詳細討論之其它成分來避免使用單獨的保存劑。
該組成物可復含有一或多種任意的添加劑，例如著色劑、香料或該等之類似物等。實際上，此等任意的添加劑分別應與活性化合物相容。在本文所述之方式中，相容的添加劑是不會妨礙使用該化合物、或造成該化合物之劣化。
為了說明，除非有特別說明，否則是依據％溶液(g/100 mL)或％濃度(w/v)來表示液體製劑劑量。關於固體製劑劑量，除非有特別說明，否則該％濃度可表示為mg/mg或w/w濃度。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以所述製劑之形式來立即理解該％濃度。
一般而言，式(1)或(2)之化合物之治療有效量或抗膽鹼有效量為約1％溶液(10 mg/mL)～約30％溶液(300 mg/mL)。較佳是該局部組成物劑量為約1％濃度～約25％濃度，更佳是約1％濃度～約20％濃度，尤佳是2％～10％，最佳是每治療部位使用近似於0.5～約1.0 mL或2.0 mL的劑量使用體積的組成物，該組成物包含約3％～約6％(例如約5％)的化合物。即溶組成物中之化合物之精確的劑量可因應其效力、投予模式、使用部位、受試者之年齡及體重、以及所治療之症狀之嚴重度來改變。每日劑量可為每日投予單次、或每日投予1～4次的多次、或更多次。
在睡前投予(依照治療多汗症之較佳方法)並非暗示在夜晚或在白天的特定小時或時間，在睡前之意義為較佳是在個人的正常休息或睡眠(典型例為4～10小時)期間的通常約1～2小時之前投予該組成物。依照先前共同審理中之美國專利申請案No. 14/213,242之方法，投予時間在睡前可提供式(1)及(2)之活性化合物之較佳的反應或活性。
當相較於投予含有相同濃度的格比平之組成物時，投予上述組成物可提供實質上相同或相似的受試者之臨床(減少出汗)反應。因此，考慮到先前公開的散瞳劑研究暗示組成物中之該對象化合物需要存在5倍～10倍濃度的格比平組成物來顯示相似或實質上相同的臨床反應時，上述發現之結果很令人驚訝。
並且，在投予最初劑量後約6～10小時內投予第2劑量亦可為較佳的投予方法或投予方式。
治療多汗症之該局部組成物可為液體溶液、半固體或固體。溶液是以一般方式來製備，例如添加賦形劑及乙醇酐溶劑且可包括例如對羥基苯甲酸酯等防腐劑、或例如乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽等安定劑、任意使用之乳化劑及/或分散劑，且可任意使用其它有機溶劑來作為溶劑化試劑或溶解助劑，並轉移至小玻璃瓶、安瓿、瓶、試管、注射器、或該等之類似物。
然而，無水組成物可具有將需要在製劑中包括附加的防腐劑之情況減到最小或排除之優點。因此，組成物之一較佳實施形態為實質上「無防腐劑」之組成物。「無防腐劑」之意義為該組成物儘管含有乙醇及甚至可能是可提供一些保存性之另一有機溶劑但不含為了防腐性而特別添加至組成物中之附加的防腐劑成分。
組成物中可使用附加的載體或賦形劑，包括例如：例如石蠟(例如石油餾份等)、蔬菜油(例如花生或芝麻油等)、單或多功能性醇類(例如己二醇或甘油等)等醫藥上可容許的有機溶劑；例如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊等)、合成礦物粉末(例如高度分散性矽酸及矽酸鹽)、醣類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖等)、乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯基吡咯啶酮等)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)等載體。
組成物可使用已知技術來調配，且通常接受與下述一起調配：一般已知的賦形劑、有需要時再包括的防腐劑。例如：該專利文獻記載軟性格比平化合物為至少部分水溶性。於是，先前已記載例如軟性抗膽鹼類似物(例如酯等)等軟性格比平化合物可調配在緩衝(水性)溶液中。然而，在製劑中添加水性成分會增加在組成物中發現之水解產物，且減少活性化合物之安定性，結果相較於包含軟性抗膽鹼類似物(酯)來作為活性成分之無水製劑，更加減少製品之保存期限。
此外，因軟性抗膽鹼類似物(酯)調配成水性組成物而發現安定性減少及水解產物增加，會暗示或甚至需要在組成物中添加來包括防腐劑。
除了一般偏好或需要減少所治療之受試者暴露在防腐劑化學藥品中之外，例如抗氧化劑/pH調整劑抗壞血酸等某些成分，當局部使用時會具有附加的缺點。例如：已發現包含抗壞血酸之水性調製品會在暴露在調製品中數小時後之個體之皮膚上產生粉紅色殘留物。
無防腐劑之組成物亦為無抗壞血酸之組成物，可因此提供在使用後且在停留在受試者之皮膚上之期間維持無色調製品之進一步的優點。包含檸檬酸來作為抗氧化劑/pH調整劑之組成物不會在將組成物用於皮膚後造成粉紅色殘留物，因此組成物可包括檸檬酸來作為抗氧化劑。
實驗資料說明水性組成物造成組成物中存在之水解產物增加且組成物之安定性減少，其會導致包含組成物之產物之保存期限減少。足夠的保存期限對管理單位的認可及局部凝膠組成物在商業上成功為有利的因子。
下述實施例1中表示之HPLC實驗資料亦說明確認水解產物減少，且依照對象說明書來說明包含無水局部凝膠之產物之安定性增加。 [實施例] [實施例1] 證明概念
考慮到凝膠形成性成分之可利用性時最普遍是水性局部製劑，該凝膠形成性成分會與水產生交互作用而形成水凝膠。下述實驗是使用化合物溴化(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓(上述化合物清單中之化合物(iii))，且為了便於參照而將其標示為「BBI-4000」。
已製造出近似於2％的BBI-4000之各種製劑，且已對該等製劑之安定性進行評估。該溶劑系統是如下所述： (a)溶劑成分：100％水； (b)溶劑成分：60％水/40％乙醇； (c)溶劑成分：30％水/70％乙醇； (d)溶劑成分：100％乙醇。 在下述條件對每個樣品進行評估：在基準線、在25℃/濕度60％7天後、及在40℃/濕度75％7天後。在各個情況中，計算從基準線至在40℃7天後變化之百分比。如下述實施例2中所述般進行HPLC分析。
進行測試之四種溶劑系統中之最終測試顯示：僅100％乙醇(例如純乙醇或乙醇酐)可提供一種組成物，其即使在升溫至40℃在7天後仍實質上維持BBI-4000之基準線量。乙醇酐製劑之安定性與含水製劑之間明顯地有急遽地差異。其結果是如下述表I所示。 表I
製劑 溶劑成分 :
100% 水
狀態/ 時間點 基準線 第7天 @ 25°C/60% 第7天 @ 40°C/75% 從基準線改變 (40°C/75%)
BBI-4000檢驗 1.99% 1.91% 1.80% 減少9.5%
BBI-4000主要水解產物(RRT-0.79-0.84) 0 1.90% 7.42%
製劑 溶劑成分 :
60% 水、 40% 乙醇
狀態/ 時間點 基準線 第7天 @ 25°C/60% 第7天 @ 40°C/75% 從基準線改變 (40°C/75%)
BBI-4000檢驗 1.99% 1.94% 1.89% 減少5%
BBI-4000主要水解產物(RRT-0.79-0.84) 0 0.83% 3.40%
製劑 溶劑成分 :
30% 水、 70% 乙醇
狀態/ 時間點 基準線 第7天 @ 25°C/60% 第7天 @ 40°C/75% 從基準線改變 (40°C/75%)
BBI-4000檢驗 1.99% 1.95% 1.89% 減少5%
BBI-4000主要水解產物(RRT-0.79-0.84) 0 0.84% 3.50%
製劑 溶劑成分 :
100% 乙醇
狀態/ 時間點 基準線 第7天 @ 25°C/60% 第7天 @ 40°C/75% 從基準線改變 (40°C/75%)
BBI-4000檢驗 2.02% 2% 2.01% 減少＜1%
BBI-4000主要水解產物(RRT-0.79-0.84) 0 0 0
[實施例2] 水性製劑
下述表II顯示在包含軟性抗膽鹼乙酯BBI-4000之所製備且容易水解之水性製劑中所包括之成分、以及安定性測試： 表II
材料 批號(重量%)
BB-61-1 BB-62-1 BB-63-1 BB-64-1 BB-65-1
BBI-4000 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
羥乙基纖維素 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
己二醇 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
苯甲醇 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
乙醇 95% 26.31 26.32 26.32 26.32 26.32
Polysorbate 80 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
Dimethiconol Blend 20 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
磷酸氫二鈉、乾燥 0.09 0.09 0.09
磷酸二氫鈉、無水物 0.53 0.53 0.53
檸檬酸、酐 0.20
檸檬酸三鈉二水合物 1.16
水 61.19 60.56 60.56 60.56 59.83
2N HCl 至pH 5 至pH 4.5 至pH 5 至pH 5.5 至pH 5
2N NaOH 至pH 5 至pH 4.5 至pH 5 至pH 5.5 至pH 5
為了對軟性抗膽鹼類似物及相關物質(包括水解產物)進行檢驗，而在商業實驗室中開發了HPLC方法： [儀器] •高效液相層析法(HPLC)系統層析法資料系統 •Xbridge Shield RP18、4.6×150 mm、3.5 μm HPLC管柱 •秤量至0.00001 g之分析平衡能力 •超音波浴 •1 mL、5 mL容量瓶 •注射器過濾器：25 mm、0.45 µm、HPF Millex-HV、微孔或適合的替代方案 [試劑、提供物、介質及溶液] •BBI-4000標準 •水、HPLC級 •乙腈(罐)、最佳級 •三氟乙酸(TFA)、Fisher •流動相「A」：含有0.1％TFA之水 •流動相「B」：含有0.1％TFA之乙腈 •自動採樣機沖洗：1：1的水：乙腈 •稀釋劑：乙腈 [BBI-4000標準製備(含有2 mg/mL之稀釋劑)]
藉由下述方式來製備兩份標準物：秤量2.0±0.1 mg的BBI-4000至1 mL容量瓶中。以乙腈來溶解並稀釋至體積，並藉由倒置來混合。 [樣品製備(BBI-4000凝膠)]
在5 mL容量瓶中在2 mg/mL的目標濃度製備兩份凝膠樣品。添加1.5 mL H2 O並將樣品混合來使其分散。以乙腈來稀釋至體積並透過注射器過濾器來將等份量過濾。 [HPLC條件]
液相層析系統是設定成下述： HPLC管柱：XBridge Shield RP18，4.6×150 mm，3.5 µm 管柱溫度：25±1℃ 樣品溫度：環境溫度 流速：1.5 mL/min 注射體積：10 μL UV偵測：220 nm 運轉時間：20分鐘
在不同的pH值對製劑進行HPLC檢驗，並將檢閱「時間-0」及在40℃7天之結果。
決定BBI-4000之內容。第7天時，檢驗數字減少，表示BBI-4000水解及一些水解降解產物顯著增加(兩性離子異構物，經RRT 0.84及RRT 0.80確認)，表示此製劑系統缺少安定性。藉由其本身來校正pH，儘管緩衝製劑中提供低％的水解降解，但並未解決問題。
第二實驗是使用在水性緩衝液系統中包含2％軟性格比平乙酯(SGE)之調製品來進行，且測試在冷藏下、25℃(RT)及40℃7天之安定性，並顯示相同的傾向或相似的結果。
因此，無關於pH，當存在水或水性緩衝液時，SGE會在少於一周內因水解而相對地迅速降解且實質上減少。 [實施例3] 無水製劑
為了製備無水製劑，應注意的是，製備時不添加水或水性溶液。
無水製劑是依據：各種量或比例的乙醇(溶劑)、己二醇(潤濕劑)、及羥丙基纖維素(HPC，凝膠化劑)。每個製劑有一個下述識別號碼： 69-1＝無抗氧化劑 73-2＝無抗氧化劑但有polysorbate 80 72-2＝添加丙二醇及polysorbate 80 78-1及78-2＝不同量的HPC 79-1＝有作為抗氧化劑/酸性化劑之抗壞血酸 79-2＝有作為抗氧化劑之維生素E 84-1＝有作為抗氧化劑/酸性化劑之檸檬酸 [高達14天的重複劑量研究]
使用依據上述製劑79-1及84-1之製劑，來在哥廷根迷尼豬(Göttingen Minipigs)進行並完成14天皮膚及全身性毒性及毒物動力學研究，但有相對高濃度的活性藥物以測試容忍度。尤其是，用於此研究之組成物之製備包括：作為活性成分(除了控制僅有載體之外)之BBI-4000、作為凝膠化劑之羥丙基纖維素、作為潤滑劑之己二醇、作為抗氧化劑/pH調整劑之抗壞血酸或檸檬酸、及作為無水載體之乙醇。
在主要研究中包括一雌性動物及一雄性動物之組三組，第1組接受載體，第2組接受10％濃度的BBI-4000凝膠，第3組接受20％濃度的BBI-4000凝膠。每日1次連續14天使所有組接受2 mL的凝膠製劑，該凝膠製劑是使用於該等之背上之近似於10％的該等之身體表面部位。
該研究包括每日觀察使用區域並記錄紅斑及水腫(若出現時)，每日一般檢查包括在第1、2、3、5、7、10及14天評估心律及瞳孔大小。頻繁觀察心律及瞳孔大小是意圖確認任何可能的全身性抗膽鹼效果。在驗屍期間評估主要器官，且完成經治療及未經治療之皮膚之組織病理學評估。採集化學及血液學分析之血液樣品及PK樣品。
其結果表示對組成物之容忍度良好，無證據顯示在任一動物之經治療之皮膚產生紅斑及水腫。每日觀察並無報告顯示在心律或任何其它參數有任何異常。瞳孔大小評估之報告顯示在所有動物在所有時間均為正常。血液化學及血液學參數之報告顯示在正常範圍內。驗屍並未揭露在任一動物有任何異常。
經以包含BBI-4000之無水組成物治療之皮膚之組織病理學分析，不顯著且與未經治療及經載體治療之皮膚相同。不同組之所有皮膚樣品相似，且有較小的無特異性的變化，該變化未顯示與治療有關。在所有組及未經治療部位之大部分皮膚樣品之真皮有報告顯示輕微且表面的發炎，暗示此發現並非與藥物或組成物有關，但與囚禁動物有關。
在此研究中用於皮膚之BBI-4000估計劑量是：第3組為40 mg/kg/日，第2組為20 mg/kg/日。
該PK分析揭露多變的、與劑量有關的BBI-4000之全身性暴露。在迷你豬接受20％BBI-4000濃度第14天之劑量後在2小時觀察到最高濃度。羧酸代謝之大部分的PK值在定量之最低極限以下(此檢驗中為LLOQ＝4.75 ng/mL)，與此代謝之短半衰期一致。如同預期，第1組(載體)並無報告顯示任何值在LLOQ以上。
應注意的是，在研究期間，在接受含有抗壞血酸之製劑之所有動物之皮膚觀察到淡紅色的製劑殘留物。儘管殘留物可從皮膚擦掉來去除，但此殘留物之形態對人類受試者而言並非可容許；因此，評估附加的製劑。以去除抗壞血酸並添加替代的檸檬酸之新的製劑來在新的2隻豬進行新的實驗。對測試含有檸檬酸之製劑之容忍度亦良好且未觀察到淡紅色或粉紅色殘留物。
對表III所示之下述製劑測試安定性。 表III
成分 A 84-1 B 84-2 C 84-3
%(重量) %(重量) %(重量)
BBI-4000 10 10 10
KLUCELTM MF 1.25 1.25 1.25
(羥丙基纖維素)
己二醇 10 10 10
DIMETHICONOL BLEND 20 2.5 2.5 2.5
BHT -- 0.1 --
沒食子酸丙酯 -- -- 0.05
檸檬酸、酐 0.1 0.1 0.1
乙醇(200酒度) 76.15 76.05 76.1
(乙醇酐)
KLUCELTM MF羥丙基纖維素(HPC)在商業上可從各種來源取得。DOW CORNING® DIMETHICONOL BLEND 20是矽膠(6％)摻合在聚二甲基矽氧烷中之獨特的摻合物。BHT為丁基化羥基甲苯，亦已知為二丁基羥基甲苯。
在第「0」時間所測得之BBI-4000及非BBI-4000等級是如下述表IV所示： 表IV
第 0 天結果 BB-84-1 BB-84-2 BB-84-3
BBI-4000 檢驗 9.81% 9.89% 9.72%
(重量%)
TAN % 98.19% 95.15% 92.17%
用於HPLC之非BBI-4000(%) RRT 部位% RRT 部位% RRT 部位%
RRT 0.80 0.67%
RRT 0.96 0.10% RRT 0.80 0.62% RRT 0.64 6.07%
RRT 1.09 0.86% RRT 0.96 0.07% RRT 0.80 0.69%
RRT 1.48 0.19% RRT 1.09 0.79% RRT 0.96 0.09%
RRT 1.49 0.16% RRT 1.09 0.81%
RRT 2.05 0.90% RRT 1.49 0.17%
RRT 2.07 2.31%
用於HPLC之非BBI-4000總和(%) 1.82% 4.85% 7.83%
在加速條件、40℃、7天所測得之BBI-4000及非BBI-4000等級是如下述表V所示： 表V
第 7 天結果 BB-84-1 BB-84-2 BB-84-3
BBI-4000 檢驗 10.32% 10.18% 10.08%
(重量%)
TAN % 97.89% 94.75% 93.84%
用於HPLC之非BBI-4000(%) RRT 部位% RRT 部位% RRT 部位%
RRT 0.80 0.59% RRT 0.80 0.42% RRT 0.64 4.28%
RRT 0.82 0.03% RRT 0.91 0.16%
RRT 0.91 0.17% RRT 0.96 0.15% RRT 0.80 0.58%
RRT 0.96 0.29% RRT 1.09 0.96% RRT 0.96 0.20%
RRT 1.08 0.04% RRT 1.49 0.18% RRT 1.09 0.90%
RRT 1.09 0.80% RRT 1.50 0.02% RRT 1.49 0.18%
RRT 1.49 0.19% RRT 2.05 0.88% RRT 1.50 0.02%
RRT 1.50 0.01% RRT 2.07 2.49%
用於HPLC之非BBI-4000總和(%) 2.11% 5.25% 6.16%
所有製劑均顯示良好的安定性，然而，在製劑中確認到較少的非BBI-4000材料，且該製劑中不存在抗氧化劑之沒食子酸丙酯或BHT。
使用製劑No.84-1並在下述3個溫度進行測試，來完成3個月時間框架之進一步的安定性測試：加速(40℃)、室溫(25℃)、及冷藏(約4℃)。製劑No.84-1是使用下述製備說明來特別製備。 a)在適合的容器中將己二醇與乙醇結合並混合。 b)添加檸檬酸並攪拌使其溶解。 c)添加活性成分(BBI-4000)並攪拌使其溶解。 d)添加KLUCELTM MF並攪拌使其溶解，以增加產物之黏度。 e)最後，添加DIMETHICONOL BLEND 20並簡單地使其分散。 f)對步驟a)～e)之混合物進行均質化。當以小批次來進行時，均質可藉由在經微乳化注射針所連接之2個注射器之間進行通過/混合來實施。當以大批次來進行時，可能需要附加的或串聯的均質機。
3個月安定性研究之結果是如下述表VI所示： 表VI：製劑A 84-1之安定性
天/溫度 0 7D-40C 14D-40C 30D-40C 30D-5C 90D-5C 30D-25C 90D-25C
檢驗BBI-4000 (%) 9.81 10.32 10.21 10.25 9.32 10.50 10.26 10.63
用於HPLC之非BBI-4000總和(%) 1.82 2.12 2.12 3.48 2.77 2.35 3.29 3.87
製劑84-1為表VII所示之製劑，顯示良好的安定性，且是在活體內進行測試。 表VII
成分 A 84-1
%(重量)
BBI-4000 10
KLUCELTM MF 1.25
(羥丙基纖維素)
己二醇 10
DIMETHICONOL BLEND 20 2.5
檸檬酸、酐 0.1
乙醇(200酒度) 76.15
(乙醇酐)
下述臨床研究中，上述A 84-1製劑僅些許經修飾。5％及10％BBI-4000凝膠，分別是使用0.001％檸檬酸酐、及經相應地調整之量(5％凝膠為81.25％，10％凝膠為76.25％)的乙醇。 [實施例4] 臨床研究 BBI-4000-CL-101研究：用以評估在多汗症受試者局部使用BBI-4000凝膠後之安全性及對汗生成之影響之單一中心、隨機、雙盲、經控制載體之研究 [研究設計及納入標準]
BBI-4000-CL-101研究，為在24位腋下多汗症受試者進行之第1階段、隨機、雙盲、經控制載體之BBI-4000凝膠之研究。該研究是在多明尼加共和國之單一中心進行。此研究並不在美國新藥臨床測試(US IND)下進行，而是完全依據多明尼加共和國之適用規定及良好的臨床治療指引來進行。
此探查研究之目標為評估安全性、局部的容忍度、及局部使用BBI-4000凝膠後之對汗生成之影響。依據BBI-4000之藥物動力學分析來進行之全身性暴露之初步評估，亦進行下述之凝膠之局部使用。
用於此研究中之藥物製品為無水半透明凝膠，其含有一種組成物，其包括BBI-4000、羥丙基纖維素、己二醇、DIMETHICONOL BLEND 20、檸檬酸、及乙醇。
該研究室由2個連續的隊所組成，且第1隊是在將不同組之受試者登記為第2隊之前所設立之(用於一個腋下之)5％BBI-4000凝膠之可容許的容忍度： ‧第1隊：6位受試者依據隨機、分體式(split-body)設計來每日1次(在夜晚)連續14天在一個腋下接受5％BBI-4000凝膠且在另一個腋下接受載體。 ‧第2隊：18位受試者(每個治療組中6個)依據平行組設計來每日1次(在夜晚)連續14天在兩個腋下隨機接受5％BBI-4000凝膠、10％BBI-4000凝膠、或載體(控制)。
受試者之年齡為18～45歲，整體健康良好，且依據下述標準在基準線診斷出初期腋下多汗症： ‧3或4 HDSS(多汗症疾病嚴重度指數) ‧重量分析測試表示在休息時(在25℃～27℃)在5分鐘內在每個腋下有至少平均100 mg的汗生成 ‧雙邊且對稱的多汗症
先前已在腋下使用肉毒桿菌毒素(在2年內)或接受任何抗膽鹼醫療之受試者無資格參加該研究。可能懷孕的所有女性受試者在積極治療時需要使用醫療上可容許的避孕方法。
受試者在進行基準線評估之7天之前及持續進行該研究時不允許使用任何制汗劑。 [研究評估及端點] [評估局部的容忍度]
藉由調查者(紅斑、乾燥及鱗屑)及研究受試者(灼熱及搔癢)來評估對局部BBI-4000之局部的容忍度。
依據4點等級以每個腋下之紅斑、乾燥及鱗屑之嚴重度來將調查者分級：「0」為不存在，「1」為最小(稍微可見)，「2」為輕微，「3」為中度，「4」為嚴重。
依據4點等級以任何灼熱或搔癢之嚴重度來將受試者分級：「0」為不存在，「1」為最小(可察覺但無不適)，「2」為輕微，「3」為中度，「4」為嚴重。 [評估安全性]
安全性是藉由下述來進行評估：AEs、嚴重AEs(SAEs)或意外的AEs；生命跡象(血壓及心律)；及臨床實驗測量(血液學、化學及驗尿)。將臨床上相關的實驗室發現收集為AEs(不良事件)。 [評估功效]
功效是藉由下述來進行評估：從基準線到第15天(結束治療)之在重量分析上測量到之汗生成改變及多汗症疾病嚴重度等級(HDSS)改變。
作為重量分析評估，藉由下述來對汗生成進行測量：當受試者在室溫處在可半後仰之姿勢時，將濾紙(預先經秤量)放置於腋下5分鐘。在暴露在腋下之期間以塑膠來將該濾紙覆蓋，然後在5分鐘暴露期間後秤量來計算汗生成之量。
作為HDSS，依據受試者之干擾日常活動之等級來將受試者之多汗症之嚴重度判定為在4點等級(1、2、3或4)。指數為1是表示「出汗不顯著且未干擾日常生活」，且指數為4是表示「出汗為無法容忍之程度且總是干擾日常生活」。 [BBI-4000-CL-101研究之關鍵結果]
所有受試者完成包括後續的在第16天拜訪及依照研究計畫來接受14天的研究治療之研究。在研究評估(可評估之人數)之分析中包括所有受試者。在研究期間，第1隊(分體式)中之受試者無報告顯示AEs，且僅在一對受試者有報告顯示最小至輕微的乾燥及紅斑而對5％BBI-4000凝膠及載體之容忍度良好。
由在平行設計中在兩個腋下部位接受研究藥物之第2隊之受試者所得之結果，被認為從研究可提供最有用情報之資料，且為下個部分之焦點。
此為實驗室研究而在測量到之功效參數中無法達到統計上有重要意義的差異，但可提供明確表示局部使用BBI-4000後之安全性、容忍度及可能的治療效果。 [基準線人口統計學及疾病特徵]
第2隊中之受試者之年齡在18.6～43.7歲之範圍，每個治療組中之中位數年齡≦31歲。所有受試者為西班牙裔/拉丁美洲裔。在治療組之間無與性別、人種或種族有關之不平衡。
在基準線測量汗生成，通常在治療組之間相似，且與腋下多汗症一致。依據基準線重量分析評估來對所有治療組在5分鐘期間之汗生成之中位數＞200 mg(兩個腋下)。所有受試者在基準線之HDSS指數為3或4。 [局部的容忍度]
以調查者及受試者為基礎之局部的容忍度評估表示在腋下區域局部使用5％及10％BBI-4000凝膠後在14天治療期間內容忍度良好。1或2個受試者偶爾有報告顯示最小的乾燥、紅斑、搔癢及灼熱，且未在任何個體造成治療終止。 [安全性]
在進行研究期間無任何受試者有報告顯示AEs，且無報告顯示死亡或嚴重AEs。
如由無調查者有與實驗室有關之AEs報告所表示般，經過後續期間(第16天)均無被認為與臨床上相關的實驗室參數改變。
在研究期間在任一隊中之任何治療組之生命跡象(血壓及心律)上均無從基準線之臨床上相關改變。 [功效]
BBI-4000製劑顯示達成：當相較於載體時，在重量分析測量到之汗生成較大幅減少且在HDSS評估中較大幅改良。儘管所有汗生成減少及HDSS改良之端點暗示BBI-4000 10％凝膠之表現較BBI-4000 5％凝膠更良好，但難以針對在此小的樣品大小之2個活性治療組之效果大小間之差異得出決定性的結論。相較於暴露在載體中，暴露在BBI-4000中之總數之受試者獲得一般與臨床上有意義的改良(例如汗生成減少至少50％且在HDSS有≧2點改良)有關之關鍵端點之結果。
相較於接受載體之受試者為33％(6分之2)，經以BBI-4000治療之受試者在第15天汗生成減少至少50％之比例為70％(12分之9)。並且，相較於載體組中之6分之2(33％)，12分之8(67％)接受BBI-4000之受試者有報告顯示在第15天在HDSS有≧2點改良。對此等受試者而言，此在HDSS之減少指數表示從無法容忍或勉強容忍的多汗症有意義地改變至可容忍或不顯著的多汗症。 [實施例5] 另外的無水製劑
如下述表中所述開發其它製劑。 表VIII
成分 組成物(重量%)
凝膠2 凝膠3 凝膠4 凝膠5 凝膠6
羥丙基纖維素 1.250 1.250 1.250 1.250 1.250
BBI-4000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000
己二醇 10.000 10.000 10.000 10.000 10.000
檸檬酸、酐 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
滑石 0.500 - - - -
乳酸C12-15烷酯 - 2.500 - - -
矽氧聚合體 - - 1.000 - -
硬脂酸鎂 - - - 0.001 -
肉豆蔻酸異丙酯(IPM) - - - - 2.500
乙醇、酐 加滿至100 加滿至100 加滿至100 加滿至100 加滿至100
在t=0之外觀 半透明、 中-高黏度、 滑順 透明無色、 低黏度、 滑順 透明無色、 低黏度、 滑順 透明無色、 低黏度、 滑順 透明無色、 低黏度、 滑順
評估短期安定性 √ √ √ √ √
作為例子，BBI-4000之量可選擇性地為10.000、15.000或20.000(重量％)，含有經相應地調整之量的乙醇。
其它製劑是如下述表IX所示。 表IX
成分 組成物(重量%)
凝膠AA 凝膠BB 凝膠CC 凝膠DD 凝膠EE
羥丙基纖維素 1.250 1.250 1.250 1.250 1.250
BBI-4000 10.000 10.000 10.000 10.000 10.000
己二醇 10.000 10.000 10.000 10.000 10.000
檸檬酸、酐 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
聚二甲基矽氧烷、例如350 cSt 1.000 0.500 - 1.000 1.000
環聚二甲基矽氧烷、例如5-NF 1.000 1.000 1.000 - -
肉豆蔻酸異丙酯 - - 2.500 - 2.500
丙酸肉豆蔻酯 - - - 2.500 -
乙醇、酐 加滿至100 加滿至100 加滿至100 加滿至100 加滿至100
作為例子，BBI-4000之量可選擇性地為5.000重量％、15.000重量％或20.000重量％，含有經相應地調整之量的乙醇。
下述為目標組成物之特佳實施形態之一般製劑。 製劑
成分
量
BBI-4000 1至20重量%
己二醇 10重量%
羥丙基纖維素 1.25重量%
檸檬酸、酐 0.001重量%
Dimethiconol Blend 20或肉豆蔻酸異丙酯 2.5重量%
乙醇酐 加滿至100重量%
更佳實施形態為在上述製劑中單獨或組合包括聚二甲基矽氧烷或環聚二甲基矽氧烷、取代Dimethiconol Blend 20、任意地與肉豆蔻酸異丙酯一起包括。
此等組成物中，肉豆蔻酸異丙酯較Dimethiconol Blend 20更佳是因為兩個理由。第1個理由是與製程之轉移及規模放大有關。已發現當嘗試增加批次大小且轉移製程時難以使Dimethiconol Blend 20之液滴在製劑中安定化。隨時間經過，少量的Dimethiconol Blend 20會在容器底部融合成小液滴。改變為肉豆蔻酸異丙酯(IPM)則排除此問題。第2個理由是與Dimethiconol Blend 20之美國食品藥品管理局(FDA)承認有關。儘管Dimethiconol Blend 20在化妝品調製品中為可容許成分，但先前仍未認可Dimethiconol Blend 20在醫藥製劑中。FDA承認將其用於醫藥研究中，但在最終製劑中可能需要附加研究來獲准。改變為肉豆蔻酸異丙酯則排除需要如IPM已經認可在其它醫藥調製品中般進行附加測試，Dimethiconol Blend 20無害於製劑之功能，然而，肉豆蔻酸異丙酯提供規模放大及商品化之益處。在評估多個替代方案後，依據在乾燥期間減少黏性及提供相似的在活體外之穿透性之能力來選擇肉豆蔻酸異丙酯。肉豆蔻酸異丙酯亦提供具有與Dimethiconol Blend 20相似的化學安定性輪廓之製劑。在臨床前的動物研究中將肉豆蔻酸異丙酯製劑與Dimethiconol Blend 20製劑比較。相較於Dimethiconol Blend 20製劑，肉豆蔻酸異丙酯製劑證明在迷你豬中之穿透作用增加。已計畫在人類進行兩個即將進行之研究。第1個研究是將含有肉豆蔻酸異丙酯之5％及15％BBI-4000凝膠與含有15％BBI-4000凝膠之Dimethiconol Blend 20之藥物動力學分析比較。第2個研究是評估/確認含有肉豆蔻酸異丙酯之BBI-4000凝膠之功效。
儘管已為了揭露之目的而說明某些較佳及選擇性的實施形態，本發明所屬技術領域中具有通常知識者仍可對已揭露之實施形態進行修飾。於是，本說明書意圖涵蓋不脫離下述申請專利範圍之精神及範圍之所有實施形態以及其結合及修飾。
無
無

Claims (22)

  1. 一種具有式(2)之化合物的用途，其係用於製造一局部無水物組成物之藥物，該藥物用於局部投予至罹患多汗症之受試者之一部位的皮膚來治療受試者之多汗症，
    Figure 03_image008
    (2)， 該化合物在2位具有R立體異構物結構且在1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物， 其中該局部無水物組成物包含： (a) 該具有式(2)之化合物； (b) 乙醇酐，以該局部組成物的至少約70重量%的量存在； (c) 至少一種凝膠化或控制黏度之成分； (d) 肉豆蔻酸異丙酯；以及 (e) 至少一種附加的載體或賦形劑， 並且該局部組成物為無水物且包含約1重量％～約25重量％的式(2)之化合物，且相較於包含水性溶劑或水性緩衝液之組成物，該局部無水物之組成物的儲存安定性更高；惟該乙醇酐的存在量是使任何酯交換反應之產物均會與式(2)之化合物相同，及/或惟該乙醇酐的存在量是足以對式(2)之化合物產生非水性溶劑之作用， 其中該局部無水物組成物以每日至少兩次來局部投予至受試者之皮膚患部；以及 其中該局部組成物在投予一最初劑量的該局部組成物後約6～10小時內投予一第二劑量的該局部組成物。
  2. 一種具有式(2)之化合物的用途，其係用於製造一局部無水物組成物之藥物，該藥物用於局部投予至罹患多汗症之受試者之一部位的皮膚來治療受試者之多汗症，
    Figure 03_image008
    (2)， 該化合物在2位具有R立體異構物結構且在1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物， 其中該局部無水物組成物包含： (a) 該具有式(2)之化合物； (b) 乙醇酐，以該局部組成物的至少約70重量%的量存在； (c) 至少一種凝膠化或控制黏度之成分； (d) 肉豆蔻酸異丙酯；以及 (e) 至少一種附加的載體或賦形劑， 並且該局部組成物為無水物且包含約1重量％～約25重量％的式(2)之化合物，且相較於包含水性溶劑或水性緩衝液之組成物，該局部無水物之組成物的儲存安定性更高；惟該乙醇酐的存在量是使任何酯交換反應之產物均會與式(2)之化合物相同，及/或惟該乙醇酐的存在量是足以對式(2)之化合物產生非水性溶劑之作用， 其中該局部無水物組成物藉由施加至該受試者的一解剖學部位來投與，該解剖學部位選自一手掌部位、一足底部位、一鼠蹊部部位、一腋下部位及一臉部部位。
  3. 如請求項1至2中的任一者所述之用途，其中該式(2)之化合物選自下述化合物組成之群組： 溴化(2R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓； 溴化(2R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓； 溴化(2R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓； 溴化(2R,1’R,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓； 溴化(2R,1’S,3’S)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓； 溴化(2R,1’R,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓；以及 溴化(2R,1’S,3’R)3-(2-環戊基-2-苯基-2-羥基乙醯氧基)-1-(乙氧羰基甲基)-1-甲基吡咯啶鎓。
  4. 如請求項1至3中的任一者所述之用途，其中該局部無水物組成物包含在該局部無水物組成物中約2重量%至約10重量％的一濃度的該式(2)之化合物。
  5. 如請求項1至4中的任一者所述之用途，其中該局部無水物組成物被包裝在多次劑量容器中，每次使用時量取約0.5 ml至約1.0 ml的劑量的該局部無水物組成物。
  6. 如請求項1至4中的任一者所述之用途，其中該局部無水物組成物被包裝在單次或單位劑量容器中，每次使用時供給約0.5 ml至約1.0 ml的單次或單位劑量的該局部無水物組成物。
  7. 如請求項1至6中的任一者所述之用途，其中該凝膠化或控制黏度之成分為羥丙基纖維素。
  8. 如請求項1至6中的任一者所述之用途，其中該局部無水物組成物進一步包含檸檬酸。
  9. 如請求項1至6中的任一者所述之用途，其中該局部無水物組成物進一步包含己二醇。
  10. 如請求項1至6中的任一者所述之用途，其中該局部無水物組成物進一步包含至少一種成分，該至少一種成分選自由聚二甲基矽氧烷及環聚二甲基矽氧烷所組成之群組。
  11. 一種局部無水物組成物，包含： (a)  具有一式(2)的化合物：
    Figure 03_image008
    (2) 該化合物在2位具有R立體異構物結構且在1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物； (b)  乙醇酐，以該局部組成物的至少約70重量%的量存在； (c)  至少一種凝膠化或控制黏度之成分，包含羥丙基纖維素； (d)  檸檬酸； (e)  己二醇； (f)  肉豆蔻酸異丙酯；以及 (g)  至少一種附加的載體或賦形劑， 並且該局部組成物為無水物且包含約1重量％～約25重量％的式(2)之化合物，且相較於包含水性溶劑或水性緩衝液之組成物，該局部無水物之組成物的儲存安定性更高；惟該乙醇酐的存在量是使任何酯交換反應之產物均會與式(2)之化合物相同，及/或惟該乙醇酐的存在量是足以對式(2)之化合物產生非水性溶劑之作用。
  12. 如請求項11所述之局部無水物組成物，係包含該局部無水物組成物中約2重量%至約10重量％的一濃度的該式(2)的化合物。
  13. 如請求項11或12所述之局部無水物組成物，係被包裝在多次劑量容器中，每次使用時量取約0.5 ml至約1.0 ml的劑量的該局部無水物組成物。
  14. 如請求項11或12所述之局部無水物組成物，係被包裝在單次或單位劑量容器中，每次使用時供給約0.5 ml至約1.0 ml的單次或單位劑量的該局部無水物組成物。
  15. 如請求項11至14中的任一者所述之局部無水物組成物，其中該凝膠化或控制黏度之成分為羥丙基纖維素。
  16. 如請求項11至14中的任一者所述之局部無水物組成物，進一步包含檸檬酸。
  17. 如請求項11至14中的任一者所述之局部無水物組成物，進一步包含己二醇。
  18. 如請求項11至14中的任一者所述之局部無水物組成物，進一步包含至少一種成分，該至少一種成分選自由聚二甲基矽氧烷及環聚二甲基矽氧烷所組成之群組。
  19. 一種具有式(2)之化合物的用途，其係用於製造一局部無水物組成物之藥物，該藥物用於局部投予至罹患多汗症之受試者之一部位的皮膚來治療受試者之多汗症，
    Figure 03_image008
    (2)， 該化合物在2位具有R立體異構物結構且在1’及3’位具有R、S或RS立體異構物結構，或為該等結構之混合物， 其中該局部無水物組成物包含： (a) 該具有式(2)之化合物； (b) 乙醇酐，以該局部組成物的至少約70重量%的量存在； (c) 至少一種凝膠化或控制黏度之成分，包含羥丙基纖維素； (d) 檸檬酸； (e) 己二醇； (f) 肉豆蔻酸異丙酯；以及 (g) 至少一種附加的載體或賦形劑， 並且該局部組成物為無水物且包含約1重量％～約25重量％的式(2)之化合物，且相較於包含水性溶劑或水性緩衝液之組成物，該局部無水物之組成物的儲存安定性更高；惟該乙醇酐的存在量是使任何酯交換反應之產物均會與式(2)之化合物相同，及/或惟該乙醇酐的存在量是足以對式(2)之化合物產生非水性溶劑之作用。
  20. 如請求項19所述之用途，其中該局部無水物組成物包含在該局部無水物組成物中約2重量%至約10重量％的一濃度的該式(2)之化合物。
  21. 如請求項19或20所述之用途，其中該局部無水物組成物被包裝在多次劑量容器中，每次使用時量取約0.5 ml至約1.0 ml的劑量的該局部無水物組成物。
  22. 如請求項19或20所述之用途，其中該局部無水物組成物被包裝在單次或單位劑量容器中，每次使用時供給約0.5 ml至約1.0 ml的單次或單位劑量的該局部無水物組成物。
TW110101210A 2016-07-21 2016-09-02 軟性抗膽鹼類似物之製劑 TWI767507B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662365037P 2016-07-21 2016-07-21
US62/365,037 2016-07-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202131913A TW202131913A (zh) 2021-09-01
TWI767507B true TWI767507B (zh) 2022-06-11

Family

ID=60989819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105128352A TWI719046B (zh) 2016-07-21 2016-09-02 軟性抗膽鹼類似物之製劑
TW110101210A TWI767507B (zh) 2016-07-21 2016-09-02 軟性抗膽鹼類似物之製劑

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105128352A TWI719046B (zh) 2016-07-21 2016-09-02 軟性抗膽鹼類似物之製劑

Country Status (17)

Country Link
US (6) US11123325B2 (zh)
EP (2) EP3487475B1 (zh)
AU (3) AU2017298469B2 (zh)
BR (1) BR112019001081B1 (zh)
CA (1) CA3031361C (zh)
DK (1) DK3487475T3 (zh)
ES (1) ES2954308T3 (zh)
FI (1) FI3487475T3 (zh)
HU (1) HUE062905T2 (zh)
IL (2) IL295009A (zh)
MX (2) MX394384B (zh)
PH (1) PH12019500142A1 (zh)
PL (1) PL3487475T3 (zh)
PT (1) PT3487475T (zh)
TW (2) TWI719046B (zh)
WO (1) WO2018017852A1 (zh)
ZA (1) ZA201901060B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2748141B1 (en) 2011-08-24 2017-12-06 Novan, Inc. Tunable nitric oxide-releasing macromolecules having multiple nitric oxide donor structures
JP6513667B2 (ja) 2013-08-08 2019-05-15 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物およびそれを使用する方法
US20150259283A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Brickell Biotech, Inc. Formulation for soft anticholinergic analogs
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
KR20180030893A (ko) 2015-07-21 2018-03-26 보도르 라보래토리즈, 인크. 연성 항콜린제 유사체를 위한 제제
TWI719046B (zh) * 2016-07-21 2021-02-21 美商波德實驗股份有限公司 軟性抗膽鹼類似物之製劑
EP3826631A1 (en) * 2018-07-24 2021-06-02 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical emulsion of an anticholinergic compound
CA3174550A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament containing sofpironium bromide
TW202146010A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 日商科研製藥股份有限公司 原發性腋窩多汗症的治療方法及其醫藥
WO2025193694A1 (en) * 2024-03-12 2025-09-18 Egaceutical Corporation Compositions and methods for resetting biology of cells

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150320722A1 (en) * 2014-03-13 2015-11-12 Bodor Laboratories, Inc. Formulation for soft anticholinergic analogs

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US242A (en) 1837-06-22 moseley
DK149832C (da) 1981-07-17 1987-05-18 Riemann Claus Antiperspirantpraeparat bestaaende af to komponenter
US5292530A (en) 1991-06-02 1994-03-08 Helene Curtis, Inc. Stable anhydrous topically-active composition and suspending agent therefor
US5232689A (en) 1990-12-21 1993-08-03 Dow Corning Corporation Translucent antiperspirant compositions
CA2128063A1 (en) * 1993-07-16 1995-01-17 Virgil A. G. Williams Stable, clear antiperspirant composition and method of use
US5895644A (en) 1997-11-20 1999-04-20 Colgate-Palmolive Company Clear antiperspirant stick with dibenzylidene sorbitol and guar and process of making same
US6433003B1 (en) 1999-04-23 2002-08-13 Arthur M. Bobrove Method for treating hyperhidrosis in mammals
JP4520682B2 (ja) * 1999-12-13 2010-08-11 シムライズ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンジツト・ゲゼルシヤフト 臭気中和剤
US6319491B1 (en) * 2000-04-11 2001-11-20 Michael B. Whipple Anti-sweat lotion
CA2461696A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Alison B. Lukacsko Compositions and methods for inhibiting eccrine perspiration in humans
JP2003113392A (ja) * 2001-10-04 2003-04-18 Kiyomitsu Kawasaki 芳香・消臭組成物および該芳香・消臭組成物を含有する人体用芳香・消臭剤
US8252316B2 (en) 2002-05-03 2012-08-28 Purepharm Inc. Method of topically applying glycopyrrolate solution using absorbent pad to reduce sweating
BR0308051A (pt) * 2003-12-15 2005-09-06 Natura Cosmeticos Sa Composição base para preparação de formulações multifuncionais para o cuidado e proteção da pele e cabelo
US7087560B2 (en) 2004-10-25 2006-08-08 Unilever Home & Personal Care Usa, A Division Of Conopco, Inc. Personal care composition with salts of dihydroxypropyltri(C1-C3 alkyl) ammonium monosubstituted polyols
US20060088496A1 (en) 2004-10-25 2006-04-27 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Personal care compositions with salts of hydroxypropyl trialkylammonium substituted mono-saccharide
GB0428418D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0428416D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
US8343467B2 (en) 2004-12-27 2013-01-01 Beiersdorf Ag Glycopyrrolate in cosmetic preparations
JP2007058971A (ja) 2005-08-24 2007-03-08 Alpine Electronics Inc 情報再生装置
US7417147B2 (en) 2005-11-10 2008-08-26 Bodor Nicholas S Soft anticholinergic zwitterions
ATE529399T1 (de) 2005-11-10 2011-11-15 Nicholas S Bodor Sanfte anticholinerge ester
US8071693B2 (en) 2006-06-22 2011-12-06 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Polysiloxane/polyimide copolymers and blends thereof
JP5371235B2 (ja) 2006-12-06 2013-12-18 ロート製薬株式会社 皮膚外用剤
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
MX2010004262A (es) 2007-10-18 2010-05-14 Stiefel Res Australia Pty Ltd Formulaciones topicas de glicopirrolato.
JP6223543B2 (ja) * 2013-03-15 2017-11-01 ボドール ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 多汗症の処置のための抗コリン作用性グリコピロレートエステル
BR112016001696A2 (pt) 2013-07-30 2017-08-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd composições tópicas para o tratamento de sudorese excessiva e métodos de uso destas
JP2017507959A (ja) * 2014-03-13 2017-03-23 ボドール ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 選択された抗コリン作動性両性イオンの使用
KR20180030893A (ko) * 2015-07-21 2018-03-26 보도르 라보래토리즈, 인크. 연성 항콜린제 유사체를 위한 제제
TWI719046B (zh) * 2016-07-21 2021-02-21 美商波德實驗股份有限公司 軟性抗膽鹼類似物之製劑

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150320722A1 (en) * 2014-03-13 2015-11-12 Bodor Laboratories, Inc. Formulation for soft anticholinergic analogs

Also Published As

Publication number Publication date
TW202131913A (zh) 2021-09-01
US12156865B2 (en) 2024-12-03
PH12019500142A1 (en) 2019-07-29
US20180021300A1 (en) 2018-01-25
US20190247362A1 (en) 2019-08-15
ZA201901060B (en) 2022-04-28
AU2024227714A1 (en) 2024-11-21
US11123325B2 (en) 2021-09-21
US20210077459A1 (en) 2021-03-18
WO2018017852A1 (en) 2018-01-25
PT3487475T (pt) 2023-09-05
IL264311B (en) 2022-08-01
US20220000839A1 (en) 2022-01-06
TWI719046B (zh) 2021-02-21
AU2017298469A1 (en) 2019-02-21
BR112019001081B1 (pt) 2022-06-14
PL3487475T3 (pl) 2023-10-30
MX394384B (es) 2025-03-24
EP3487475B1 (en) 2023-06-07
AU2023202689A1 (en) 2023-05-18
IL264311A (en) 2019-02-28
EP4218725A1 (en) 2023-08-02
ES2954308T3 (es) 2023-11-21
US10959983B2 (en) 2021-03-30
FI3487475T3 (fi) 2023-08-25
CA3031361A1 (en) 2018-01-25
US11052067B2 (en) 2021-07-06
EP3487475A4 (en) 2020-03-04
BR112019001081A2 (pt) 2019-04-30
US20250041268A1 (en) 2025-02-06
HUE062905T2 (hu) 2023-12-28
EP3487475A1 (en) 2019-05-29
US20200101044A1 (en) 2020-04-02
AU2023202689B2 (en) 2024-08-01
TW201803561A (zh) 2018-02-01
MX2019000812A (es) 2019-06-20
AU2017298469B2 (en) 2023-02-02
MX2022009375A (es) 2022-09-02
CA3031361C (en) 2024-02-27
IL295009A (en) 2022-09-01
DK3487475T3 (da) 2023-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11084788B2 (en) Formulation for soft anticholinergic analogs
US11026919B2 (en) Formulation for soft anticholinergic analogs
TWI767507B (zh) 軟性抗膽鹼類似物之製劑
US20250295630A1 (en) Formulation for soft anticholinergic analogs
US20250346558A1 (en) Formulation for soft anticholinergic analogs
HK40096836A (zh) 软性抗胆硷能类似物的配方