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TWI766942B - 透過利用瞬態和穩態間隔振動移液管來混合流體或介質的設備和方法 - Google Patents

透過利用瞬態和穩態間隔振動移液管來混合流體或介質的設備和方法 Download PDF

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TWI766942B
TWI766942B TW107103311A TW107103311A TWI766942B TW I766942 B TWI766942 B TW I766942B TW 107103311 A TW107103311 A TW 107103311A TW 107103311 A TW107103311 A TW 107103311A TW I766942 B TWI766942 B TW I766942B
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泰勒 里德
格羅爾德 佛爾
洋平 山本
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美商海科生醫有限責任公司
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Abstract

在一實施例中，免疫化學分析系統包含順磁粒子源、流體源、光析管、移液管、馬達、以及控制單元；光析管係配置為接收順磁粒子和流體；移液管係配置以(i)轉移使得移液管的至少一部分位於光析管中(ii)將順磁粒子和流體中的至少一個分配到光析管中，使得順磁粒子和流體可以在光析管內混合；馬達係配置為在移液管位於光析管中時將移液管移動；控制單元係配置為變化馬達的馬達驅動以使移液管將流體與順磁粒子在光析管內混合。

Description

透過利用瞬態和穩態間隔振動移液管來混合流體或介質的設 備和方法
本發明係關於用於利用瞬態和穩態間隔來混合流體/介質的方法和設備，並且更具體地關於利用瞬態和穩態間隔來振盪光析管內的分配移液管以混合透過移液管分配至光析管的流體/介質的系統。
相關申請的交叉引用
本案係關於於2016年2月24日提交的PCT/US16/19392，其標題為“用於懸掛和清洗多個光析管的內容物的設備和方法”，其全部揭露內容透過引用併入本文。
許多免疫化學分析系統需要將患者生物樣本(例如血清或血漿)中的分析物分子(analyte molecule)附著於順磁粒子(paramagnetic particle)。這樣的系統需要定位磁體，使得順磁粒子可以定位並且可以執行一個或多個清洗步驟，以去除與可能存在於樣本中的潛在污染物和干擾物質相關的背景訊號。
然而，當對順磁粒子施加磁力時，即便在之後去除該磁力，磁力依然可以使順磁粒子聚集。因此需要能夠混合順磁粒子以打散團塊(cluster)的設備，以便可以使用順磁粒子來進行測定。還需要能夠執行這種混合且不需要持續進行校正的設備。
本案係關於用於利用瞬態和穩態間隔來混合流體/介質的方法和設備。在一般的例示性實施例中，免疫化學分析系統包含順磁粒子源、流體源、至少一個光析管、至少一個移液管、至少一個馬達以及控制單元；其中，至少一個光析管係配置為接收來自順磁粒子源的順磁粒子和來自流體源的流體；至少一個移液管係配置以(i)轉移以使得至少一個移液管的至少一部分位於至少一個光析管內，並且(ii)將來自順磁粒子源的順磁粒子和來自流體源的流體中的至少一個分配到該至少一個光析管中(dispense at least one of the paramagnetic particles from the source of paramagnetic particles and the fluid from the source of fluid into the at least one cuvette)，使得順磁粒子和流體可以在光析管內混合；至少一個馬達係配置為在至少一個移液管的至少一部分位於光析管中時移動該至少一個移液管；控制單元係配置為變化至少一個馬達的馬達驅動以使至少一個移液管將流體與順磁粒子在光析管內混合。
在另一實施例中，至少一個馬達透過振動至少一個移液管來移動該至少一個移液管。
在另一實施例中，控制單元係配置為透過利用交替的瞬態和穩態間隔來操作至少一個馬達來變化該至少一個馬達的馬達驅動。
在另一實施例中，控制單元係配置以至少一次反轉馬達以將流體與順磁粒子在光析管內混合。
在另一實施例中，控制單元係配置以透過至少一次增加至少一個馬達的馬達驅動的幅度來變化該至少一個馬達的馬達驅動。
在另一實施例中，控制單元係配置以透過至少一次減小至少一個馬達的馬達驅動的幅度來變化該至少一個馬達的馬達驅動。
在另一實施例中，流體源包含患者樣本、捕獲試劑和沖洗緩衝液中的至少一個。
在一般的例示性實施例中，混合順磁粒子的方法包含將順磁粒子注入光析管中，在光析管外部施加磁力以將順磁粒子吸引到光析管的壁上，並且變化馬達的馬達驅動以使在光析管內的混合機構混合光析管內的順磁粒子。
在另一實施例中，混合機構是移液管，其包含用移液管將流體注入光析管中。
在另一實施例中，該方法包含在施加磁力之後以移液管將流體注入光析管。
在另一實施例中，混合機構是移液管，並且該方法包含用移液管將順磁粒子注入光析管中。
在另一實施例中，變化馬達的馬達驅動包含利用交替的瞬態和穩態間隔來操作至少一個馬達。
在另一實施例中，變化馬達的馬達驅動包含以至少兩個不同的穩態間隔來變化馬達驅動的幅度。
在另一實施例中，該方法包含反轉馬達至少一次以將光析管內的順磁粒子混合。
在另一實施例中，至少一次增加至少一個馬達的馬達驅動的幅度。
在另一實施例中，包含至少一次減少至少一個馬達的馬達驅動的幅度。
在一般的例示性實施例中，免疫化學分析系統包含順磁粒子源、配置以從順磁粒子源接收順磁粒子的光析管、配置以至少部分地浸沒在光析管內的混合機構、配置以振動該混合機構的馬達、儲存至少一個於其中該馬達的馬達驅動在一系列時間間隔內變化的混合設定的記憶體、以及控制單元，該控制單元係配置以根據該至少一個混合設定來操作該馬達使得該混合機構在光析管內混合順磁粒子。
在另一實施例中，混合機構是移液管，其配置為將流體分配到光析管中以與順磁粒子混合。
在另一實施例中，混合機構是移液管，配置為將順磁粒子分配到光析管中。
在另一實施例中，至少一個混合設定包含利用交替的瞬態和穩態間隔來操作馬達的複數個指令。
在另一實施例中，至少一個混合設定包含用於在穩態間隔期間增加馬達的馬達驅動的幅度的複數個指令。
在另一實施例中，至少一個混合設定包含用於在一個穩態間隔期間增加馬達的馬達驅動的幅度，和/或在另一個穩態間隔期間降低馬達的馬達驅動的幅度的複數個指令。
在另一實施例中，至少一個混合設定包含在至少一個穩態間隔期間反轉馬達的複數個指令。
在一般的例示性實施例中，混合系統包含至少一個光析管；至少一個移液管，其配置以(i)轉移以使得至少一個移液管的至少一部分位於至少一個光析管內，並且(ii)將流體或介質中的至少一個分配至光析管中以使得流體或介質中的至少一個可以在光析管內混合；至少一個馬達，係配置以當至少一個移液管的至少一部分位於至少一個光析管中時移動該至少一個移液管；以及控制單元，其配置為變化至少一個馬達的馬達驅動，以使至少一個移液管在光析管內將流體或介質中的至少一個混合。
在一般的例示性實施例中，混合系統包含光析管；配置為至少部分地浸沒在光析管內的混合機構；配置以振動混合機構的馬達；儲存至少一個混合設定的記憶體，於該混合設定中，馬達的馬達驅動在一系列時間間隔內變化；以及控制單元，配置為根據至少一個混合設定來操作馬達，以使混合機構在光析管內混合物質。
1:自動化免疫化學分析儀
2:振盪器
4:R1移液器
6:反應轉子
8:光學移液器
10:光學裝置
12:多沖洗移液器
14:試劑轉子
16:單沖洗移液器
18:樣本轉子
20:樣本移液器
22:R2移液器
24:混合基質容器
30:流體分配和混合系統
32:橫臂
34:桿體
36:底座
38:管件
40:端部
42:外罩
50:光析管
60:流體分配和混合機構
62:移液管
64:管件入口
66:振動組件
70:滾花軸
72:馬達
74:底座元件
76:中心孔
78、80:凹部或開口
82:電線
100:控制方法
102、104、106、108、110、112、114:步驟
現在將參考附圖的實例來更詳細地解釋本案的實施例，其中：第1圖係繪示根據本案的自動免疫化學分析儀和試劑系統的例示性實施例的俯視平面圖；第2圖係繪示可以在第1圖中用作為移液器的流體分配和混合系統的例示性實施例的透視圖；第3圖係繪示第2圖的流體分配和混合系統的末端處的流體分配和混合機構的例示性實施例的詳細側視圖；第4圖係繪示第3圖所示的振動組件的例示性實施例的爆炸透視圖；以及 第5圖係繪示可以由第2圖的流體分配和混合系統執行的控制方法的例示性實施例。
在詳細描述本案的例示性系統和方法之前，在此應理解和認識到，本案關於對不同類型的目標分析物分子，特別是結合免疫原(immunogens)的分子進行診斷分析的方法和設備。一般而言，此系統利用常見的順磁粒子，例如磁珠或微粒子，其在洗滌過程中被磁體拉到反應光析管的壁上，從而可以從光析管中吸取液體。本文揭露了用於混合順磁粒子的有用的系統和方法。還可以設想的是，本案還可以應用於不使用順磁粒子的流體分配和/或混合系統。
如下面更詳細解釋的，利用本案的例示性系統和方法，可以用一種或多種最終結合患者血液樣本中目標分析物分子的捕獲試劑塗覆順磁粒子。在例示性實施例中，捕獲分子(capture molecule)是結合患者血液樣本中的免疫原結合分子(immunogen-binding molecule)(分析物)，例如抗體，的免疫原。在捕獲試劑與順磁粒子結合並且光析管經過一洗滌過程之後，可以將病人樣本和選用的稀釋劑(如果需要的話)加入到反應光析管中的粒子中並培養。這將使患者血液樣本中的目標分析物與一種或多種已結合到順磁粒子的表面的捕獲試劑結合。在患者樣本培養期間之後，可以進行另一個洗滌過程以去除任何過量或未結合的樣本，然後可以將綴合物(conjugate)和發光標籤添加到光析管中。當添加到光析管時，可以預期在培養期間之後，綴合物的一些部分將結合到順磁粒子上的捕獲試劑/樣本複合物。然後將粒子進行另一次洗滌過程以除去任何未結合的結合物，然後將發光標記加入到反應光析管中並培養一段短時間，以使化學發光 反應(chemiluminescent glow reaction)達到平衡。達到平衡後，可以採取樣本的發光和螢光讀數來進行測定。
第1圖示出了根據本案的自動化免疫化學分析儀1的例示性實施例的各種部件。自動化免疫化學分析儀1可以採集分析物樣本，創建一個可使其與順磁粒子結合、執行多個清洗步驟，然後對分析物樣本的發光訊號進行定量和歸一化(normalize)的環境。這可以透過利用振盪器(vortexer)2、R1移液器4、反應轉子(reaction rotor)6、光學移液器(optics pipettor)8、光學裝置(optics device)10、多沖洗移液器(multi rinse pipettor)12、試劑轉子(reagent rotor)14、單沖洗移液器(single rinse pipettor)16、樣本轉子18、樣本移液器20、R2移液器22和混合基質容器24的自動化過程來完成。
在本文揭露的一實施例中，諸如自動化免疫化學分析儀1的設備可以在分析物與捕獲試劑反應之前量化和歸一化(normalize)分析物樣本的發光訊號。在一實施例中，自動化免疫化學分析儀1首先將螢光標記的順磁粒子或螢光微珠(fluo-bead)分配到位於反應轉子6內的光析管50中。這些螢光微珠最初可以位於振盪器2中，並透過R1移液器4轉移到反應轉子6。R1移液器4可吸取所需量的螢光微珠混合物並將吸取的量轉移至反應轉子6，吸取的螢光微珠混合物係被注入反應轉子6的光析管50中。然後，光學移液器8可以從反應轉子6的光析管50中吸取測試樣本並將測試樣本轉移到光學裝置10，在其中可以記錄螢光和發光測定。初始記錄的螢光和發光訊號測量值可以用作樣本中螢光微珠初始濃度的基線測定。在記錄測量值之後，多沖洗移液器12可以使用清洗緩衝液沖洗光析管50。
為了製備分析基質(analytical substrate)，可以透過R1移液器4將螢光微珠從振盪器2轉移到反應轉子6中的光析管50中。R1移液器4還可以從試劑轉子14中吸取一種或多種捕獲試劑並將該一種或多種捕獲試劑注入光析管 50中。在培養期之後，單沖洗移液器16可注入沖洗緩衝液，以在準確的時間點停止捕獲試劑的結合反應。然後可以在一段時間內透過反應轉子6內的磁體將大量的懸浮螢光微珠定位。在磁體將大部分螢光微珠定位在光析管50內之後，多沖洗移液器12可以吸取並清除一部分沖洗緩衝液，留下一部分定位在光析管50內的螢光微珠。多沖洗移液器12可以繼續向反應轉子6的光析管50中注入清洗緩衝液，重新懸浮螢光微珠。透過反應轉子6內的磁體，螢光微珠可以再次被定位，然後多沖洗移液器12吸取並丟棄未被定位在反應轉子6中的光析管50中的一部分樣本。因此，從光析管50中移除任何未結合的捕獲試劑。
患者樣本可以容納在樣本轉子18中的樣本管中。患者樣本可以進一步用樣本稀釋劑部分地稀釋。此時，樣本移液器20可吸取一部分的患者樣本並將患者樣本注入反應轉子6的光析管50中以重新懸浮螢光微珠。容納患者樣本且在反應轉子6內的光析管50可以接著培養患者樣本。在一實施例中，例如，培養溫度可以是約37℃+/-約0.2℃，而培養時間可以是約37.75分鐘+/-約2分鐘。培養後，多沖洗移液器12可以注入沖洗緩衝液以再次懸浮螢光微珠。藉由允許大部分螢光微珠聚集在反應轉子6中的磁體附近的光析管50，使另一個定位過程可由反應轉子6來執行。在螢光微珠的定位之後，多沖洗移液器12可以吸取並丟棄在反應轉子6的光析管50內且在定位過程中未定位的部分流體。
然後可以對反應轉子6的光析管50內的樣本執行多次沖洗循環(Multiple rinse cycle)。沖洗循環可以使用多沖洗移液器12進行，將清洗緩衝液注入光析管50以重新懸浮螢光微珠。另一個定位步驟可以藉由反應轉子6內的磁體允許螢光微珠收集在光析管50內。在大約90秒的螢光微珠收集期間後，多沖洗移液器12可以吸取並丟棄部分清洗緩衝液，並在反應轉子6的光析管50內留下大部分的螢光微珠。然後可以使用多沖洗移液器12再次將清洗緩衝液注入光析管50並允許螢光微珠重新懸浮，從而發生另一個沖洗循環。另一種螢光 微珠定位過程可利用反應轉子6內的磁體來定位來自樣本其餘部分的螢光微珠。最後，多沖洗移液器12可以吸取未被定位過程定位的樣本的一部分。
此時，R1移液器4可以吸取容納在試劑轉子14內的共軛光析管(conjugate cuvette)中的綴合物。然後R1移液器4可以將先前吸取的綴合物注入反應轉子6的光析管50中。在控制時間和溫度下在反應轉子6中培養光析管50之後，多清洗移液器12可以將沖洗緩衝液注入反應轉子6中的光析管50。另一個螢光微珠定位循環可以藉由允許反應轉子6內的磁體實質上定位光析管50內的螢光微珠來執行。多沖洗移液器12可以吸取並丟棄在光析管50內且在定位週期期間尚未被定位的一部分樣本。
反應轉子6的光析管50內的樣本可以進行多沖洗循環。多沖洗移液器12可以注入清洗緩衝液以重新懸浮光析管50內的螢光微珠。另一個螢光微珠定位循環可以透過將光析管50放置在反應轉子6內的磁體附近足夠長的時間來定位螢光微珠。在定位週期之後，多沖洗移液器12可以吸取並丟棄在定位週期期間未定位的樣本的一部分。然後可以透過使用多沖洗移液器12來注入清洗緩衝液來重新懸浮螢光微珠來進行另一次清洗循環。另一個定位循環可以利用反應轉子6內的磁體來定位光析管50內的螢光微珠。在定位過程之後，多沖洗移液器12可以再次吸取並丟棄在定位週期期間未定位的一部分樣本。
接著R2移液器22可以從混合基質容器24中吸取基質或混合基質樣本並且將基質或混合基質樣本注入到反應轉子6的光析管50中，用混合基質樣本重新懸浮螢光微珠。然後將樣本培養一段時間。接著可以透過光學移液器8吸取反應轉子6的光析管50中的樣本並且放置在光學裝置10中。在光學裝置10進行螢光和發光的光學觀察之後，丟棄樣本並且以多沖洗移液器沖洗反應轉子6的光析管50來準備下一次測試。
在如第1圖所示的自動化免疫化學分析儀1的裝置中，使用順磁粒子或螢光微珠時可能出現的一個問題是，在光析管50被施加磁力後，順磁粒子可能會在光析管50的一側聚集。為了打散順磁粒子，如第1圖所示的實施例中的R1移液器4、光學移液器8、多沖洗移液器12、單沖洗移液器16、樣本移液器20和R2移液器22中的任何一個或多個可構成為流體分配和混合系統30，其將順磁粒子混合在反應轉子6內的一個或多個光析管50內。第2至4圖繪示出根據本案的流體分配和混合系統30的例示性實施例。應該理解的是，第2至4圖中的每個元件也可以在第1圖中示出，但是為了簡化而從第1圖中省略了。
在所示的實施例中，流體分配和混合系統30包含連接到圍繞底座36旋轉的桿體34的橫臂32，並且至少一個管件38使得正或負的氣動力(pneumatic force)能夠被用於吸取和/或分配來自位於橫臂32端部的流體分配和混合機構60的流體樣本，和/或能使得流體能夠從位於管件38的相對端40處的流體儲存器(未示出)輸送到流體分配和混合機構60。在所示的實施例中，為了說明的目的，僅示出沿著橫臂32的外部延伸的單個管件38，但應該理解的是，設計時可以透過使管件38(或多個管件38)穿過橫臂32和/或桿體34，使得管件38不被暴露。
第3圖示出了沒有第2圖中所示的外罩42的橫臂32的末端處的流體分配和混合機構60的詳細視圖。流體分配和混合機構60用於在由反應轉子6所持有的一個或多個光析管50內分配和混合流體。在所示實施例中，流體分配和混合機構60包含移液管62、管件入口64和振動組件66。在使用時，並且如下面更詳細描述的，管件入口64經由管件38接收正或負的氣動力以使移液管62吸取和/或分配流體樣本。在一實施例中，管件38本身也可以用於經由移液管62吸取和/或分配流體。例如，如果流體分配和混合機構60被作為上述的多沖洗移液器12或單沖洗移液器16使用，則管件38可以在端部40處連接到沖洗 緩衝液源，使得沖洗緩衝液可以被輸送到移液管62以注入光析管50中。還可以包含第二管件38以從移液管62吸取沖洗緩衝液。在另一個例子中，如果使用流體分配和混合機構60作為R1移液器4、光學移液器8、樣本移液器20或R2移液器22，則可以使用氣動力來使移液管62從一個位置(例如轉子的光析管)吸取流體或順磁粒子並且將流體或順磁粒子分配在另一個位置(例如另一個轉子的另一個光析管)中。
第4圖係繪示振動組件66的爆炸圖。在所示實施例中，振動組件66包含滾花軸(knurled shaft)70、馬達72和振動轉移底座元件74(vibration translating base member 74)。在一實施例中，在滾花軸70的中心的中心孔76可以圍繞移液管62設置，接著滾花軸70可以放入底座元件74中的相應的凹部或開口78中。滾花軸70和中心孔76的匹配特徵(matching feature)允許底座元件74在特定徑向位置處被固定到滾花軸70，並且將底座元件74的所有運動或振動傳遞到移液管62。馬達72可以固定在底座元件74中的相應的凹部或開口80中。
在所示的實施例中，馬達72接收電壓和/或透過穿過橫臂32的電線82控制，但是本領域的通常知識者還將認識到可以其他方式來控制馬達72和/或向馬達72提供電壓。當向馬達72提供電壓時，電壓使馬達72旋轉一偏心質量(eccentric mass)，偏心質量向馬達72和固定至馬達72的任何其他部件(例如底座元件74)施加振動。然後振動經由底座元件74和/或滾花軸70傳遞到移液管62。轉移到移液管62的振動可用於混合光析管50內的流體樣本和/或打散光析管50內的順磁粒子團塊。馬達72可以是例如有刷直流馬達(brushed DC motor)、無刷直流馬達(brushless DC motor)、步進馬達(stepper motor)或其他類似馬達。在一實施例中，馬達可以包含諸如壓電致動器(piezoelectric actuator)的線性致動器以刺激移液管62的振動或運動。
在一實施例中，自動化免疫化學分析儀1還可以包含一起運作以允許使用者向自動化免疫化學分析儀1輸入指令和/或控制自動化免疫化學分析儀1的圖形使用者界面(graphical user interface，GUI)和控制單元。GUI和控制單元可以連同自動化免疫化學分析儀1或成為自動化免疫化學分析儀1的一部分，或者可以位於遠離自動化免疫化學分析儀1的位置，並且透過無線或有線資料連接與自動化免疫化學分析儀1通訊。在另一實施例中，GUI和控制單元可以與自動化免疫化學分析儀1完全分開。控制單元可以包含處理器和記憶體，其可以包含非暫態計算機可讀媒體。在一實施例中，記憶體可以儲存諸如下面描述的混合設定，並且控制單元可以根據混合設定操作自動化免疫化學分析儀1。
第5圖示出了利用流體分配和混合系統30與自動化免疫化學分析儀1的控制方法100。此控制方法可以由控制單元自動執行，控制單元可以根據由使用者輸入到GUI中的指令來控制流體分配和混合系統30及其各個元件的動作。例如，控制單元可以包含具有儲存在自動化免疫化學分析儀1的轉子內的流體和順磁粒子的位置的資料庫，並且可以使流體分配和混合系統30旋轉並將移液管62轉移到取決於使用者執行的類型的分析的位置。控制單元還可以控制輸送到馬達72的電壓的大小以使移液管62振動，並且可以控制透過一個或多個管件38發送的氣動力和/或流體。
在一實施例中，在順磁粒子已經被分配在光析管內，且在光析管50上施加磁力並且已經引起順磁粒子聚集之後開始控制方法100。例如，R1移液器4可以將順磁粒子分配到光析管50中，然後可以將磁力施加到光析管50。然後可以透過用R1移液器4或上述的任何其他移液器將另一種流體分配到光析管50中來執行控制方法100。在另一實施例中，移液管62可以根據控制方法100 分配和混合順磁粒子。例如，R1移液器4可以將順磁粒子分配到光析管50中，然後在將磁力施加到光析管50之前或之後混合順磁粒子。
在控制方法100的步驟102中，選擇反應轉子14內的光析管50用於流體/介質的分配。可以由使用者進行選擇或者可以由控制單元自動進行選擇。在一實施例中，使用者可以透過GUI簡單地選擇要在患者樣本上運行的期望的測定，並且控制單元可以基於選擇的測定和/或基於可用的光析管50來選擇適當的光析管。
可選地，在步驟104，控制單元可以使移液管62從自動化免疫化學分析儀1的轉子吸取流體/介質，例如透過向管件38施加負氣動力以將流體/介質吸取至移液管62中。流體可以是例如患者樣本、捕獲試劑或沖洗緩衝液。介質可以是例如順磁粒子。例如，在其中樣本移液器20包含流體分配和混合系統30的實施例中，移液管62可以從樣本轉子18吸取患者樣本，使得患者樣本可以因此被注入光析管50中。步驟104可被跳過，例如，當流體分配和混合機構60被用作上述的多沖洗移液器12或單沖洗移液器16，並且管件38在端部42處連接到沖洗緩衝源的實施例中，沖洗緩衝液可以被輸送到移液管62以注射到光析管50中。
在步驟106中，移液管62定位在選擇的光析管50上。如圖示的實施例，可以透過旋轉和/或轉移移液管62以使其位於選定的光析管50上方、透過旋轉和/或轉移光析管50以使其定位於移液管62下方、或者透過旋轉和/或轉移移液管62和光析管50兩者以實現定位。旋轉和轉移可以由控制單元自動地控制。在所示的實施例中，當反應轉子14旋轉以將光析管50定位在橫臂32附近時，桿體34圍繞底座36旋轉以使橫臂32的末端處的移液管62旋轉至位於反應轉子14上方的不同位置處。
在步驟108，移液管62的尖端被放置在光析管50中。透過降低移液管62和/或透過升高光析管50可以實現將移液管62放入光析管50的設置。在所示的實施例中，一旦定位在移液管62下方，光析管50保持靜止，並且將移液管62下降到光析管50中。在所示的實施例中，桿體34相對於底座36向上和向下轉移以上下轉移移液管62。在替代的實施例中，流體分配和混合機構60可以包含具有馬達的轉移組件(translational assembly)，當流體分配和混合系統30的其餘部分保持靜止時，該馬達將移液管62降低到光析管50中。
在步驟110中，流體/介質從移液管62被分配到光析管50中。流體/介質可以被分配，例如透過控制單元造成透過管件38施加的正氣動力，或者透過控制單元從流體儲存器透過管件38輸送流體。在一實施例中，光析管50在此處已經包含順磁粒子，並且順磁粒子已經受到磁力，磁力已經使順磁粒子在光析管50內聚集。例如，在樣本移液器20包含流體分配和混合系統30的實施例中，移液管62可以將來自樣本轉子18的患者樣本注入光析管50中，由於有捕獲試劑存在，使得患者樣本可以附著至順磁粒子。在另一實施例中，樣本R1移液器4和/或R2移液器22包含流體分配和混合系統30，移液管62可以將捕獲試劑注入光析管50中，使得捕獲試劑可以附著到順磁粒子上。在其他實施例中，移液管62將順磁粒子注入光析管50中，然後將順磁粒子混合在光析管50中，移液管62將沖洗緩衝液注入光析管50中，或移液管62在其垂直移動時注入和混合流體，以最小化樣品與移液管62的外表面的接觸。
在步驟112中，移液管62維持在光析管50內，使得移液管62的至少一部分浸沒在位於光析管50中的流體/介質的表面下方。然後控制單元透過電線82使電壓傳送到馬達72，以使移液管62振動以混合光析管50內的流體/介質。在一實施例中，並且如下面更詳細地解釋的那樣，控制單元可以使馬達72的幅度變化和/或以間隔的方式向馬達發送電壓以執行最佳混合。移液管62 的振動打散已經位於光析管50內的順磁粒子的任何團塊或是透過移液管62注入光析管50的順磁粒子的任何團塊，和/或使移液管62所分配的流體與順磁粒子混合。
在步驟114中，移液管62從光析管50移除。可以透過升高移液管62和/或透過降低光析管50來實現從光析管50移除移液管62。在所示的實施例中，光析管50保持靜止，並且透過將桿體34相對於底座36向上轉移，使移液管62從光析管50上升。在替代的實施例中當流體分配和混合系統30的其餘部分保持靜止時，轉移組件可以使移液管62從光析管50升起。
使用馬達72造成的一個問題是，由於不同的馬達72的運行稍有不同，因此需要在安裝時校正每個馬達72，並且任何單獨的馬達72的功率也可能在馬達72的使用壽命內下降。已確定在光析管50內的混合物包含順磁粒子時，透過利用瞬態和/或穩態間隔來振動移液管62以執行步驟112是十分有效的，並且還允許了在混合發生之前不必校正馬達72的情況下使用的均勻混合設定。瞬態和/或穩態間隔的使用還避免了由於馬達72在壽命期間馬達性能下降而需要的重新校正。
在一實施例中，控制單元透過以穩態間隔變化馬達72的馬達驅動來使振動組件66振動移液管62，以使移液管62的振動以逐步方式(stepwise fashion)增加和/或減少。在下面描述的例子中，變化馬達驅動包含變化馬達72的脈寬調變(pulse width modulation，PWM)。在其它實施例中，變化馬達驅動可以包含例如使用直接電壓控制、電流控制、伺服控制(servo-control)及其他類似的控制。本領域的通常知識者將認識到變化馬達72的馬達驅動的其他方式。
這些間隔可以連續發生，或者可以與瞬態間隔相間隔，瞬態間隔係指振動組件66的馬達72未操作或以0PWM操作。以下給出幾個瞬態和穩態間隔的例子。如本文所使用的，“脈寬調變”用於描述馬達72如何調節。如下所 使用的100%脈寬調變表示輸入電壓在整個時間間隔內被施加到馬達，而0%脈寬調變表示在時間間隔期間沒有輸入電壓被提供給馬達或是馬達在此期間被關閉。例如，在100毫秒(ms)時間間隔內的50%脈寬調變將意味著馬達在100ms間隔中的50ms被施加了輸入電壓。在一實施例中，下述的在較長時間週期內施加於馬達的電壓導致在該時間間隔期間由馬達產生較大強度的混合動力。在另一實施例中，以下所示的值可以代表在該時間間隔期間施加的總馬達功率的大小，這意味著總馬達功率的大小如所示地間隔地增大或減小。下面的描述使用脈寬調變百分比來描述與馬達的給定輸入電壓的最大可能值進行比較時馬達是如何被控制的。應該理解的是，不同類型的馬達將使用除了下面描述的那些之外的不同脈寬調變百分比或量值。根據以下實施例，利用不同瞬態和穩態間隔以及不同幅值增加/減少的模式將適用於具有不同輸出的不同類型的馬達。
表1示出了混合設定，其中振動組件66的馬達72的PWM在瞬態和穩態間隔之間交替變化，穩態間隔隨著混合的進行以固定的方式(constant manner)增加。
Figure 107103311-A0305-02-0018-1
在表1中，每個穩態間隔為100ms，每個瞬態間隔為20ms，這意味著移液管62交替地在100ms間隔期間振動以及在20ms間隔期間不振動。在0ms，此過程從施加14%PWM開始。然後移液管62從100ms標記瞬變到120ms標記，並且PWM在120ms標記處被改變為15%。如表1所示，在每個穩態間隔標記處，PWM持續增加1%。
在一實施例中，馬達的功率大小增加或減小，係根據如上所示的上升或下降PWM值。在一實施例中，在表1中，馬達72被施加第一振動幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第一幅度的第二幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第二幅度的第三幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第三幅度的第四幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第四幅度的第五幅度。
表2示出了類似於表1的混合設定，但是馬達的方向在每個穩態間隔被切換。表2還有不同之處在於，每個穩態間隔為150ms，每個瞬態間隔為10ms。
Figure 107103311-A0305-02-0019-3
已經確定較低的PWM設定可以使移液管62以線性振盪(linear oscillation)運動，或者以幅度不足的圓形或橢圓形運動來移動，以將順磁粒子分散在流體內，而較高的PWM設定可以使移液管62以足夠的幅度旋轉。透過能使移液管62以足夠的幅度旋轉的設定，正的PWM導致移液管62沿一個方向掃掠，而負的PWM導致移液管62以相反的方向掃掠。透過反轉馬達72，控制單元可以因此增強光析管50內的混合。
例如，在表2中，正的PWM使得移液管62以順時針方向掃掠，並且負的PWM使得移液管62以逆時針方向掃掠。在0ms時，此過程在以第一模式操作馬達72時藉由施加15%的PWM開始，以使得移液管62以順時針方向旋轉。然後移液管62從150ms標記瞬變到160ms標記，然後PWM在120ms標記處升高到16%。與第一穩態間隔相比，在第二穩態間隔內反向操作馬達72 以使移液管以相反的方向旋轉。如表2所示，對於每個穩態間隔，PWM連續增加1%，並且對於每個穩態間隔，移液管62交替改變掃掠的方向。
在一實施例中，在表2中，馬達72施加第一振動幅度，然後發生瞬態間隔，然後在反向操作馬達72時施加大於第一幅度的第二幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第二幅度的第三幅度，然後發生瞬態間隔，然後在反向操作馬達72的同時施加大於第三幅度的第四幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第四幅度的第五幅度。
表3舉例說明了沒有瞬態間隔的混合設定，其中PWM穩定增加然後在600ms標記處減小。
Figure 107103311-A0305-02-0020-4
在表3中，每個穩態間隔為120ms而沒有瞬態間隔。在0ms時，此過程從施加14%PWM開始，接著由馬達72施加的PWM在每個120ms標記處增加1%，當600ms時降至15%。
在一實施例中，在表3中，馬達72施加第一振動幅度，然後施加大於第一幅度的第二幅度，然後施加大於第二幅度的第三幅度，然後施加大於第三幅度的第四幅度，然後施加大於第四幅度的第五幅度，然後施加小於第三幅度、第四幅度和第五幅度並且等於第二幅度的第六幅度。在一個替代的實施例中，最終的幅度或第六幅度可以等於或小於第一、第二、第三、第四或第五幅度中的任何一個。
表4示出了混合設定，其中振動組件66的馬達72的PWM在瞬態和穩態間隔之間交替變化，其中穩態間隔交替地增加和減小PWM。
Figure 107103311-A0305-02-0021-6
在表4中，每個穩態間隔為130ms，每個瞬態間隔為10ms。在0ms時，此過程從施加15%PWM開始。然後，移液管62從130ms標記瞬變到140ms標記，且PWM在140ms標記處降低到12%。然後移液管62從270ms標記瞬變到280ms標記，且PWM在280ms標記處提高到14%。
在一實施例中，在表4中，由馬達72施加第一振動幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加小於第一幅度的第二幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第二幅度但小於第一幅度的第三幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第二幅度但小於第一和第三幅度的第四幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第一、第二、第三和第四幅度的第五幅度。描述表4的穩態間隔的另一種方法是PWM在穩態間隔之間交替地升高和降低。
表5示出了類似於表4的混合設定，但是馬達72的方向在每個穩態間隔被切換。
Figure 107103311-A0305-02-0021-7
在一實施例中，在表5中，馬達72施加第一振動幅度，然後發生瞬態間隔，然後在反向操作馬達72時施加了小於第一幅度的第二幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第二幅度但小於第一幅度的第三幅度，然後發生瞬態間隔，然後施加大於第二幅度但小於第一和第三幅度的第四幅度，同時反向操作馬達72，然後發生瞬態間隔，然後施加比第一、第二、第三和第四幅度大的第五幅度。
已經確定，發生良好的混合的實施例係在穩態間隔之間穿插瞬態間隔，瞬態間隔係指振動組件66的馬達72為未被操作或以0PWM操作。還確定了，如上表4和表5所示，當馬達72在交替的穩態間隔反轉時，以及當馬達的幅度升高然後在交替的穩態間隔降低時發生良好的混合。
在一實施例中，馬達72的有效輸入電壓可以增加到馬達72以提高由馬達72施加的振動幅度，並且馬達72的有效輸入電壓可以減小到馬達72以降低由馬達72施加的振動幅度。
控制單元可以儲存任何一個或多個上述的混合設定或其他設定，並且透過根據混合設定變化發送到馬達72的電壓來使馬達72運行。透過儲存混合設定，馬達72不需要在安裝期間和/或在其整個壽命期間被校正。
上述混合設定已經被描述為由也能將流體注入光析管50的移液管62來施加。然而應該理解的是，移液管僅僅是一種類型的混合機構，其可以根據本文所述的混合設定進行振動。本領域的通常知識者將了解到可以使用根據本文所述的混合設定來振動的其他混合機構，例如攪拌棒。
應該理解的是，對於本領域技術人員來說，對本文描述的當前較佳實施例的各種改變和修改將是顯而易見的。可以在不脫離本主題的精神和範圍的情況下做出改變和修改，並且不會削弱其預期的優點。因此，所附申請專利範圍涵蓋了這樣的改變和修改。
除非另外指明，否則說明書和申請專利範圍中使用的表示成分的量、性質(例如分子量，反應條件等)的所有數字應理解為在所有情況下均由用語“約(about)”來修飾。因此，除非有相反指示，否則在以下說明書和所附申請專利範圍中提出的數值參數是近似值，其可以根據本案試圖獲得的期望性質而變化。至少，而不是試圖限制本申請的申請專利範圍的範圍的應用，每個數字參數至少應該依據所揭露的有效數據的數量和透過應用普通舍入技術(rounding technique)來解釋。儘管闡述本案寬泛範圍的數值範圍和參數是近似值，但是在具體實施例中闡述的數值盡可能精確地記載。然而，任何數值固有地必然包含由它們各自的測試量測值中發現的標準偏差導致的某些誤差。
在本案的文字中(特別是在下面的申請專利範圍的文字中)使用的術語“一(a)”、“一(an)”和“該(the)”以及類似的文字被解釋為包含單數和複數兩者，除非在此另有指示或者與上下文中明顯矛盾。這裡對數值範圍的敘述僅僅是為了作為單獨地指代落入該範圍內的每個各別值的速記方法。除非在此另有指示，否則每個單獨的值都併入說明書中，如同此處單獨列舉一樣。在此描述的所有方法可以任何合適的順序執行，除非在此另有指示或者與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有例示性或例示性語言(例如“諸如(such as)”)的使用僅意在更好地闡述本案，而不對本發明所要求保護的範圍構成限制。說明書中的任何文字都不應被解釋為表明對於本案的實踐必不可少的任何非要求保護的要素。
在申請專利範圍中使用術語“或(or)”用於表示“和/或(and/or)”，除非明確指出僅指代替代方案或替代方案是相互排斥的，儘管本案支持僅提及替代方案以及“和/或”的定義。
本文揭露的替代元件或本案的實施例的分組不應被解釋為限制。每個組的成員可以單獨地或者與該組的其他成員或本文中發現的其他元素 進行參照和要求保護。出於方便性和/或可專利性的原因，預期一個組中的一個或多個成員可以被包含在組中或從組中刪除。當發生任何這樣的包含或刪除時，說明書在本文中被認為包含修改的組，從而實現所附申請專利範圍中使用的所有馬庫西組(Markush group)的書面描述。
本文描述了本案的較佳實施例，包含發明人已知的用於執行本案的最佳模式。當然，在閱讀前面的描述之後，那些較佳實施例的變化對於本領域的通常知識者將變得顯而易見。本發明人期望本領域的通常知識者適當地採用這樣的變化，並且發明人希望以與本文具體描述不同的方式來實施本案。因此，如適用法律所允許的，本案包含所附申請專利範圍中列舉的主題的所有修改和等同物。此外，除非在此另外指出或者與上下文明顯矛盾，否則本案涵蓋了上述元件所有可能變化的的任何組合。
本文揭露的特定實施例可以使用由...組成(consisting of)或實質上由...組成(consisting essentially of)等用語進一步限制在申請專利範圍中。當在申請專利範圍中使用時，無論是提交還是按照修改添加，轉折用語“由...組成”排除申請專利範圍中未指定的任何要素、步驟或成分。轉折用語“實質上由...組成”將申請專利範圍的範圍限制為指定的材料或步驟以及不會實質上影響基本和新穎特徵的材料或步驟。如此要求保護的本案的實施例在本文中固有地或明確地描述和實現。
此外，應該理解，這裡揭露的揭露內容的實施例是對本案的原理的說明。在本案的範圍內可以採用其他修改。因此，作為例示性而非限制，根據本文的教示可以利用本案的可選配置。因此，本案不限於為完全如所示和所描述的相同。
6:反應轉子
30:流體分配和混合系統
32:橫臂
34:桿體
36:底座
38:管件
40:端部
42:外罩
50:光析管
60:流體分配和混合機構
62:移液管

Claims (17)

  1. 一種免疫化學分析系統，包含：一順磁粒子源；一流體源；至少一個光析管，係配置以接收來自該順磁粒子源的一順磁粒子和來自該流體源的一流體；至少一個移液管，係配置以(i)轉移以使得該至少一個移液管的至少一部分位於該至少一個光析管內，並且(ii)將來自該順磁粒子源的該順磁粒子以及來自該流體源的該流體中的至少一個分配到該至少一個光析管中，使得該順磁粒子和該流體能在該光析管內混合；至少一個馬達，係配置以當該至少一個移液管的至少一部分位於該至少一個光析管中時移動該至少一個移液管；以及一控制單元，係配置以利用交替的瞬態和穩態間隔來變化該至少一個馬達的一馬達驅動以使該至少一個移液管將該流體與該順磁粒子在該光析管內混合，其中該馬達使該至少一個移液管於穩態期間內振動並在瞬態期間內停止振動。
  2. 如請求項1所述的免疫化學分析系統，其中該至少一個馬達透過振動該至少一個移液管來移動該至少一個移液管。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的免疫化學分析系統，其中該控制單元係配置以反轉該馬達至少一次以將該流體與該順磁粒子在該光析管內混合。
  4. 如請求項1所述的免疫化學分析系統，其中該控制單元係配置以透過至少一次地增加該至少一個馬達的該馬達驅動的幅度來變化該至少一個馬達的該馬達驅動。
  5. 如請求項1所述的免疫化學分析系統，其中該控制單元 係配置以透過至少一次地減小該至少一個馬達的該馬達驅動的幅度來變化該至少一個馬達的該馬達驅動。
  6. 如請求項1所述的免疫化學分析系統，其中該流體源包含一患者樣本、一捕獲試劑和一沖洗緩衝液中的至少一個。
  7. 一種免疫化學分析系統，包含：一順磁粒子源；一光析管，係配置以接收來自該順磁粒子源的一順磁粒子；一混合機構，係配置為至少一部分地浸沒在該光析管內；一馬達，係配置以使該混合機構振動；一記憶體，儲存至少一個混合設定，其中該馬達的一馬達驅動在一系列時間間隔內變化；以及一控制單元，係配置以根據該至少一個混合設定來操作該馬達，以使該混合機構將該順磁粒子在該光析管內混合，其中該至少一個混合設定包含利用交替的瞬態和穩態間隔來操作該馬達的指令。
  8. 如請求項7所述的免疫化學分析系統，其中該混合機構是一移液管，該移液管係配置以將一流體分配到該光析管中以與該順磁粒子混合。
  9. 如請求項7所述的免疫化學分析系統，其中該混合機構是一移液管，該移液管係配置以將該順磁粒子分配到該光析管中。
  10. 如請求項7所述的免疫化學分析系統，其中該至少一個混合設定包含用於在該穩態間隔期間增大該馬達的該馬達驅動的幅度的指令。
  11. 如請求項7所述的免疫化學分析系統，其中該至少一個混合設定包含用於在該穩態間隔中的一個期間增大該馬達的該馬達驅動的幅度和/或在該穩態間隔中的另一個期間降低該馬達的該馬達驅動 的幅度的指令。
  12. 如請求項7所述的免疫化學分析系統，其中該至少一個混合設定包含用於在至少一個該穩態間隔期間反轉該馬達的指令。
  13. 一種流體混合系統，包含：一光析管；一混合機構，配置為至少部分地浸沒在該光析管內；一馬達，配置以使該混合機構振動；一記憶體，儲存至少一個混合設定，其中該馬達的一馬達驅動在一系列時間間隔內變化；以及一控制單元，其配置為根據該至少一個混合設定來操作該馬達，以使該混合機構在該光析管內混合一物質，其中該至少一個混合設定包含利用交替的瞬態和穩態間隔來操作該馬達的指令。
  14. 如請求項13所述之流體混合系統，其中該混合機構是一移液管，該移液管係配置以將一流體分配到該光析管中以與該順磁粒子混合。
  15. 如請求項13所述的流體混合系統，其中該至少一個混合設定包含用於在該穩態間隔期間增大該馬達的該馬達驅動的幅度的指令。
  16. 如請求項13所述的流體混合系統，其中該至少一個混合設定包含用於在該穩態間隔中的一個期間增大該馬達的該馬達驅動的幅度和在該穩態間隔中的另一個期間降低該馬達的該馬達驅動的幅度的指令。
  17. 如請求項13所述的流體混合系統，其中該至少一個混合設定包含用於在至少一個該穩態間隔期間反轉該馬達的指令。
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