TWI765913B - 結晶型的考布曲鈣（ｃａｌｃｏｂｕｔｒｏｌ）及其製備方法 - Google Patents
結晶型的考布曲鈣（ｃａｌｃｏｂｕｔｒｏｌ）及其製備方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明描述一種用於製備高純度式(I)化合物呈改質A之結晶型的方法。
在此方法中，以高純度釓布醇(gadobutrol)為起始物質，藉由用草酸解錯合來移除釓，及隨後用鈣鹽製備高純度鈣錯合物。在該結晶期間，設定9至11重量%之水當量。該式(I)化合物之改質A之結晶型用於Gadovist之製備中。
Description
本發明係關於一種用於製備式(I)之二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸的鈣錯合物(考布曲鈣)之改質A之結晶型的方法
及式(I)之二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸的鈣錯合物(考布曲鈣)之結晶改質A用於製備釓布醇之蓋倫調配物的用途。
考布曲鈣為釓布醇之蓋倫調配物中的一種添加劑且能夠防止調配物(溶液)中發生釓釋放。高純度考布曲鈣之製備描述於WO 2011/054827 A1(Bayer AG)及WO 2016/043462 A2(ST PHARM CO.,LTD.)中：
釓布醇為一種用於核自旋斷層攝影術之含釓顯影劑且自2000已在德國批准作為Gadovist®用於適應症「顱骨及脊髓磁共振斷層攝影術(MRT)中的顯影增強(Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance tomography(MRT))」(EP 0448191 B1、EP 0643705 B1、EP 0986548 B1、EP 0596586 B1及CA專利1341176)。高純度釓布醇之製備描述於專利申請案WO 2012/143355 A1中。其為非離子錯合物，由釓(III)及巨環配位體二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸(布醇(butrol))組成。
Gadovist以1莫耳水溶液形式出售，其在調配物中由以下組分組成：釓布醇、考布曲鈣鈉鹽、胺丁三醇、鹽酸及注射用水。
對於大多數含釓顯影劑而言，發現在調配物中使用過量的形成鈣錯合物之釓錯合配位體為有利的(EP 0 270 483 B2)。此基本上皆能夠防止調
配物中發生釓釋放(例如伴隨多年儲存或與來自玻璃之外來離子重新錯合)。
鈣錯合物(考布曲鈣)之合成描述於Inorg.Chem 1997,36,6086-6093中。就此而言，布醇配位體在水中之錯合與碳酸鈣一起進行，水溶液隨後冷凍乾燥且殘餘粉末在26倍乙醇中熬濃為懸浮液，此非結晶過程，而是懸浮液之熱萃取攪拌。然而，此處所描述之過程並未產生權威人士所需之高純度，因為在純乙醇中熬濃期間，觀測到顯著程度之新雜質出現，此等新雜質亦在其他雜質、亦兩種乙酯A1及B1，及配位體酯C2及D2中觀測到：
僅可獲得具有約94%(100%方法，HPLC)之純度的物質，因此等兩種乙酯亦在純乙醇中結晶出。可獲自釓布醇合成之配位體(布醇)不具有直接轉化為鈣錯合物所需之高純度。由於其高度兩性離子性，配位體之進一步純化係困難且昂貴的。
利用添加無機酸(主要為鹽酸)與草酸進行釓錯合物之解錯合描述於文獻中，參見例如Inorganica Chimica Acta 249(1996),191-199中。此處概述高純度配位體之製備，其中最終在室溫下在甲醇中攪拌出產物，由此使得產生用於穩定性恆定測定之高純度配位體。然而，此處所描述之方法不適用於大規模生產且亦未揭示考布曲鈣之製備、分離及純化。因此，在US PS 5595714中，在一方面揭示釓可藉由與草酸/鹽酸解錯合自含釓顯影劑回收，且自由配位體亦如此。然而，用於製備鈣鹽之方法的採用並未
在此文件中提及。
儘管中性釓錯合物(釓布醇)可在離子交換器上純化，且總體而言，可藉由極有效結晶以高純度(>>99%)獲得，但對於考布曲鈣，會因額外酸作用而為不可能的。錯合物之純化並未成功，因為即使用製備型HPLC，亦無法移除非常接近主峰之雜質。
本發明之目的為可再生產地獲得具有穩定、限定多晶型形式之極純的考布曲鈣。所有純化方法之困難基本上在於一方面可再生產地獲得高純度，以及1：1之Ca：配位體化學計量。考布曲鈣僅在中性條件下及任何純化操作期間為穩定的，不管此為層析或離子交換劑處理，始終經由解錯合而失去大部分鈣。
本發明已發現一種極有效之方法，使其有可能滿足前述要求。
圖1展示來自批號16之改質A的x射線粉末繞射圖。
圖2藉助於實例展示批號24的繞射圖。該批次對應於改質A。
圖3藉助於實例展示批號25的繞射圖。該批次對應於改質A。
圖4藉助於實例展示批號26的繞射圖。該批次對應於改質A。
圖5展示實例5之x射線粉末繞射圖(上圖)以對比對應於改質A的批次之x射線粉末繞射圖(下圖)。此對比清楚地表明對應於實例5之多晶型形式不同於如可藉由所主張方法獲得之改質A，該多晶型形式係根據Inorganic Chemistry 1997,36,6086-6093中所述之程序製備。
圖6展示實例6之x射線粉末繞射圖(上圖)以對比對應於改質A的批次之x射線粉末繞射圖(下圖)。此對比清楚地表明對應於實例6之多晶型形式
不同於如可藉由所主張方法獲得之改質A，該多晶型形式係根據WO 2011/054827 A1中所述之程序製備。
在專利說明書WO 2011/054827 A1(Bayer AG)中，出人意料地發現，藉由以高純度釓布醇為起始物質之有效製備為可能的，如例如WO 2012/143355 A1中所述。釓藉由解錯合自錯合物釓布醇移除，由此獲得極高純度之配位體，且隨後與鈣2+離子錯合。在WO 2011/054827 A1(Bayer AG)中，將自含水乙醇之結晶描述為一實例，其中結晶自含水乙醇進行，得到極純考布曲鈣。
現出人意料地發現，乙醇溶液之水當量必須在9%且11%之範圍內，以可再生產地製備一種特定改質(目標改質A)。此與之前所公佈的方法(Inorganic Chemistry 1997,36,6086-6093及WO 2011/054827 A1)不同，其中未進行在結晶過程期間控制水含量的專門嘗試。特定言之，降至所用布醇配位體之未經界定的目標量(如先前技術中所述)之粗蒸餾僅為用於進一步改良過程穩固性的粗導向值且至今無法與水之穩固過程內控制競爭；因此此值可相對簡單地藉由進一步添加乙醇或水而進入9至11%之所期望範圍。此外發現，若在用碳酸鈣進行錯合已實現1：1之Ca：布醇化學計量之後再次藉助於過程內控制檢查且視情況藉由添加少量碳酸鈣或布醇進一步調節，以獲得恰好1：1的化學計量，則其為有利的。出人意料地，可在此觀測到，即使此化學計量出現最小偏差，亦會對所製備的純度及多晶型形式產生影響。可再生產之製備僅用新穎的本發明方法才會成功。此一方面為重要的，因為在所發現之四種多晶型形式(改質)A、B、C及D中，僅形式A(改質A)具有良好的儲存穩定性，而B、C及D在很大程度上
往往會吸濕，其對醫藥調配物(Gadovist®)之製備會造成相當大的問題。強吸濕性在散裝量之儲存及稱重期間始終為藥學方面的問題。
所提及之四種多晶型形式為多晶型改質A、B、C及D。此等改質呈現展示於表1中的特性。
所有四種改質在高大氣濕度條件下儲存時會轉化成非晶形物質。改質B、C及D可例如藉由由具有較高水當量(>12%)之水結晶來獲得。
藉助於新穎方法，有可能解決吸濕性問題，，其中結晶自含水乙醇進行，同時保持水當量在9%與11%之間。令人驚訝地發現，藉由以9至11%之水當量操作，如上所述之乙酯A1、B1、C2及D2的含量大規模減小，首先因為酯化得到強有力地抑制且其次，此等酯在含水乙醇中的可溶性比在純乙醇中要好，其對於熟習此項技術者而言為相對令人驚訝的。在最終產物中，不會再發現此等酯(低於方法之偵測極限)。
在實務實施中，布醇與碳酸鈣較佳在20至30℃下錯合。在此溫度範圍內，遏制過度發泡。化學計量隨後藉助於Ca及butrol之過程內控制來分析，且視情況藉由添加校正量之碳酸鈣或布醇調節至恰好1：1。混合物隨後濃縮，如WO 2011/054827 A1(Bayer AG)中所述，亦即於真空下餾出水，然而餾至基於所用碳酸鈣數量之7至8倍的限定最終體積。在此之後，約26倍數量之乙醇(例如亦用甲基乙基酮(MEK)來變性)在沸點溫度下歷經
60至70分鐘定量，且在冷卻至20℃後，藉助於過程內控制來測定水當量。藉由添加校正量之乙醇或甲醇，再調節水當量直至其介於9至11%之目標範圍內。有利的是，設定約10%之值。接下來，在回流下加熱混合物3小時。此程序亦允許使用普通商業醇，用甲苯、甲基乙基酮、己烷或噻吩來變性。
在水當量<9%時，亦會結晶出雜質，使得一些批次在本說明書之外。此外，非晶形部分隨後在多晶型物A中上升至一增加的程度。在水當量>11%時，誠然會獲得極乾淨的產物，但產量會相對突然地降低，此後考布曲鈣之可溶性過高且阻礙結晶，此外，會優先觀測到多晶型形式B、C及D之形成。使用處於9至11%範圍內的水當量，一方面，產量為極佳的，自經濟視角而言具有重大價值，且另一方面，多晶型物(改質A)之品質為極高的。用9至11%範圍內之水當量操作會保證過程之操作具有可再生產性、穩固性及可調性，其現在可按需要按比例擴大。新方法極易於管理，因為其僅需要經由單一過程內控制來量測水當量。此過程內控制可例如藉由卡耳費雪滴定(Karl Fischer titration)或亦藉由類似其他方法來實現。操作過程不會受過程內控制顯著影響，此係因為結果可相對較快地得到測定。
根據本發明之新穎方法之又一優點為已提及的限定多晶型物之可再生產製備(用於多晶型形式之表徵，參見實例)。
本發明主要包含一種用於製備二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸之鈣錯合物(考布曲鈣)的方法，在該方法中其與鈣2+離子在水中錯合，且隨後自乙醇結晶，其中水含量(水當量)(卡耳費雪)宜介於9至11%之範圍內以獲得所期望之目標多晶型物(改質A)。
表2展示三個典型製備批次(24、25、26)之水及乙醇含量，對於該等批次，結晶型經由X射線粉末繞射測定法(XRPD)測定。此等三個批次產生多晶型形式A(改質A)。表2亦展示兩個已根據所公佈之程序(實例5：Inorganic Chemistry 1997,36,6086-6093及實例6：WO 2011/054827 A1)製備之額外批次的特性。
根據實例5及實例6之批次的特徵在於其水含量顯著較低且其乙醇含量極低，兩者清楚地指示此等批次不對應於多晶型形式A(改質A)。此等發現藉由對比展示完全不同反射圖案之相對應XRPD光譜來確認。
*)不同於改質A之改質
為了對比，使用用於改質A之水及乙醇的理論量：改質A=考布曲鈣*1 H2O*1/5乙醇
水重量%：4.23
乙醇重量%：2.16
特定言之，本發明亦含有用於二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸之鈣錯合物之結晶的方法參數，其中其首先採用極溫和條件在20℃至25℃下與鈣2+離子錯合(此為與目前先進技術之顯著不同之處，其
中錯合在顯著較高溫度(80℃至90℃)下進行)，在反應完成後，藉助於過程內控制且視情況藉由校正性量測(諸如添加碳酸鈣或布醇)再調節Ca：布醇之化學計量，隨後自含水乙醇結晶出產物，較佳用9至11%之水含量(水當量)，且在分離之後接著在真空下加以乾燥。
已發現碳酸鈣、氧化鈣或氫氧化鈣為用於錯合之適合鈣2+離子源。此錯合較佳在水溶液中在20℃至90℃之各種溫度下進行。然而，在碳酸鈣之情況下，在20℃至30℃下已可尤其溫和地實現錯合。
至考布曲鈣之最終轉化藉由使布醇與化學計量的量之碳酸鈣在水中錯合進行。然而，亦可使用氧化鈣(CaO)或氫氧化鈣Ca(OH)2。較佳使用碳酸鈣(CaCO3)。
為了移除顆粒且減小微生物，混合物用活性炭加以處理且將其過濾出來。過濾物在真空下大體上濃縮，且藉由添加乙醇，針對水進行過程內控制，視情況再調節，且隨後進行結晶。就此而言，在回流下對其進行加熱，且最後加以冷卻。將所沈積之結晶產物過濾出來，且隨後用少量乙醇進行洗滌。隨後在真空箱中對其進行乾燥(乾燥至恆重)。
以此方式所製備之改質A的考布曲鈣以極高品質為特徵。產物可無色地溶於水中且具有>99.0%之純度，製備中製備批次的純度通常處於99.7%(利用100%方法，HPLC之純度)。以釓布醇為起始物質產生考布曲鈣之整個過程以高可再生產性及高效率為特徵。整體產量(經由兩個步驟)因而為極佳的。產物為儲存穩定的且可用於藥學中以用於製備Gadovist溶液之調配物。考布曲鈣之鈉鹽藉由添加化學計量的量之氫氧化鈉溶液而原位產生。以此方式製備之Gadovist溶液持續若干年為儲存穩定的且保證無毒釓不會進入溶液之安全性。
因此有可能以低成本滿足權威人士及藥師之需要以提供高純度及限定多晶型形式(改質A)的考布曲鈣，其直接適用於Gadovist之進一步加工及製備。
如本文中所述及所主張之製造方法會以可靠方式產生穩定及均一之多晶型形式A(改質A)的考布曲鈣。應避免先前可能之不同形式以與增加之規範及GMP要求相符合。
甚至對於醫藥賦形劑之不同多晶型形式亦包括微量不可溶之固體殘餘物之風險，其實際上在過去已經觀測到。為避免非經腸用途之風險，應僅使用完全均一的可溶性多晶型物A考布曲鈣。
此外，不同多晶型形式亦產生不同XRPD及紅外光譜，其應避免具有明顯的身分一致性，其對於醫藥用途係必要的測試。
儘管已知考布曲鈣之結構，但多晶型形式A針對其在非經腸藥品中之用途而為獨特的且在本文中首次加以詳述。
本發明亦包含二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸之鈣錯合物的多晶型物A用於製備釓布醇之普通商業蓋倫調配物的用途。
本發明之目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物
其中化合物之x射線粉末繞射圖展示在7.6°、9.1°、11.1°、11.3°、11.9°及12.3°處之2θ角的最大峰值。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中其為具有2.0至2.5重量%之乙醇的單水合物。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中其為具有2.0至2.2重量%之乙醇的單水合物。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中其為具有2.0至2.5重量%之乙醇的單水合物且其中該化合物之x射線粉末繞射圖顯示在7.6°、9.1°、11.1°、11.3°、11.9°及12.3°之2θ角的最大峰值。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中其為具有2.0至2.2重量%之乙醇的單水合物且其中該化合物之x射線粉末繞射圖顯示在7.6°、9.1°、11.1°、11.3°、11.9°及12.3°之2θ角的最大峰值。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其中使二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸之釓錯合物(釓布醇)解錯合，移除沈澱之釓鹽，隨後使具有自由配位體之溶液結合至酸性離子交換劑，隨後用含水鹼性溶液溶離，隨後與鈣2+離子錯合，隨後藉由過程內控制將Ca：布醇化學計量調節至1：1，隨後藉由用於測定水的過程內控制自具有9至11重量%之水的水含量的含水乙醇結晶，及隨後乾燥產物，且由此分離出呈改質A之結晶型的式(I)化合物。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其中二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷-三乙酸之釓錯合物(釓布醇)以草酸在水中熱解錯合，過濾出沈澱之草酸釓，隨後使自由配位體結合至酸性離子交換劑，隨後用氨水溶液溶離，在溶液濃縮之後與鈣2+離子錯合，接著藉由過程內控制將Ca：布醇化學計量調節至1：1，隨後自具有9至11重量%之水的水含量的含水乙醇回流下加熱，在分離之後在真空
下乾燥，且由此分離出呈改質A之結晶型的式(I)化合物。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其中使用碳酸鈣、氧化鈣或氫氧化鈣進行錯合。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其中使用碳酸鈣進行錯合。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其特徵在於使用碳酸鈣進行錯合且錯合在
0℃且
50℃之溫度範圍內進行。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其特徵在於使用碳酸鈣進行錯合且錯合在
10℃且
40℃之溫度範圍內進行。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其特徵在於使用碳酸鈣進行錯合且錯合在
15℃且
35℃之溫度範圍內進行。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其特徵在於使用碳酸鈣進行錯合且錯合在
20℃且
30℃之溫度範圍內進行。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其特徵在於使用碳酸鈣進行錯合且錯合在
20℃且
25℃之溫度範圍內進行。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物的方法，其中鈣：布醇之化學計量調節至1：1。
本發明之另一目標為一種用於製備呈改質A之結晶型的式(I)化合物
的方法，其中在結晶期間，藉助於過程內控制將水當量設定在9%至11%之範圍內。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中化合物藉由經提及為本發明之目標的方法製備。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中純度
99.0%。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中純度
99.6%。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物，其中純度
99.7%。
本發明之另一目標為呈改質A之結晶型的式(I)化合物用於製備釓布醇之蓋倫調配物的用途。
以下實例用於描述本發明之目標。
將2kg釓布醇與0.8kg草酸二水合物一起懸浮於14L水中且在80℃攪拌至少3小時(通常3至5小時)。使其冷卻至20℃且在20℃進一步攪拌60分鐘。過濾出沈澱之草酸釓且每次用3L水沖洗兩次(約20L離子交換劑溶離液)。用水沖洗填充有陽離子交換樹脂Amberlite 252 C之離子交換柱，直至溶離液達至<10μS/cm之導電率(目標pH>4.5且<5.5)。在此情況下，發現pH 4.73之pH及4.42μS/cm之導電率。將前述離子交換劑溶離液(約20L)饋送至離子交換柱上(饋送速率250至350mL/min)。隨後，用15L水
洗直至溶離液之導電率<5μS/cm(量測值為pH 4.48及4.99μS/cm)。隨後，用1.4%至1.7%氨水溶液(使用1.4%溶液)緩慢地洗離子交換柱。收集含產物之溶離液部分(pH 11.01)。在64.4℃在真空下濃縮溶離液，直至溶液達至1.07g/mL之密度。獲得7.906kg之pH 3.8的溶液。先前已取用127.13g樣品以測定pH、密度及布醇配位體含量。在樣品回收之後，7.7795kg溶液保留有18.99%之布醇配位體含量(對照外部標準量測)，其對應於1.477kg布醇之質量。為了與鈣錯合，添加328g碳酸鈣，且隨後用1019.7g水沖洗。在23℃將其攪拌60分鐘(在此期間碳酸鈣溶解)。隨後，進行過量鈣或過量布醇之過程內控制。過量鈣藉由進一步添加對應量之配位體錯合，類似地，在過量布醇配位體的情況下，添加對應量之碳酸鈣直至化學計量Ca：布醇為1：1。在此之後，添加120.03g活性碳NORIT SX PLUS，20μs且用91.6g水沖洗。在23℃將其攪拌60分鐘，隨後過濾出活性碳且用0.4L水沖洗。過濾物經由無菌過濾器Sartopore 2微型濾筒0.2μm過濾(獲得9.3537kg溶液)。隨後在75mbar及70℃餾出水至基於所用碳酸鈣之量的約7至8倍(使用328g碳酸鈣，其意謂蒸餾進行至2296g至2624g之最終量)。總體而言，餾出6755.5g水，其對應於基於碳酸鈣之約7.9倍的考布曲鈣溶液之最終體積量。混合物加熱至回流，且歷經60分鐘將8556.9g經甲基乙基酮(MEK)變性之乙醇計量加入混合物中(使用基於碳酸鈣量之約26倍量)。使其冷卻至23℃且根據卡耳費雪進行水當量之過程內控制。此時水當量必須
9且
11重量%，且應儘可能地使理想值呈10重量%(然而在任何情況下，在9至11重量%之此範圍內)。若值偏離此範圍，則必須按需要添加水(在<9重量%之情況下)或經MEK變性之乙醇(在>11重量%之情況下)。發現9.24重量%之水含量且繼續加以處理。就此而
言，在回流下加熱混合物3小時，隨後歷經14小時冷卻(梯度)至20℃且將結晶混合物再攪拌60分鐘。過濾出所沈積之結晶產物，隨後以總共812g經MEK變性之乙醇洗滌兩次。將濾餅置放乾淨房間內的托架上，且隨後加以乾燥(至恆重，20至85小時)。在乾燥之後，獲得1264.9g產物，其對應於典型製備分批量。
下表再現來自考布曲鈣之製備的結果，其根據類似於實例1之一般製備程序製備。平均分批量為1.0至1.2kg。表3展示當將水當量設定於9與11重量%之間時所獲得的高純度及高含量。
如上文所述製備此處所述之批次，且使用經甲基乙基酮變性之乙醇。表4展示觀測到國際協調會議(International Conference on Harmonisation；ICH)指南所要求之
5,000ppm的殘餘溶劑限值。
多晶型物B、C及D以高水含量為特徵且可在結晶過程期間藉由添加水(
12重量%)自多晶型物A(改質A)製備。表5展示在實驗室中以小規模製備之此等多晶型物的特性。
圖1展示來自批號16之改質A的x射線粉末繞射圖。
表6藉助於實例展示三個典型製備批次(24、25、26)，其中藉助於XRPD測定多晶型形式。在所有批次中，改質A均可再生產地獲得。
另外，表6展示已根據先前技術中所述之程序製備之兩個批次(實例5及實例6，製備程序及分離如下所述)的分析資料。此等批次以其明顯較低的水含量及其極低的乙醇含量為特徵，其兩者均清楚地指示此等批次不對應於多晶型形式A(改質A)。此等發現藉由對比相對應XRPD光譜來確認(參見下文)。
*)不同於改質A之改質
作為對比，使用用於改質A之水及乙醇的理論含量：
改質A=考布曲鈣*1 H2O*1/5乙醇
水重量%：4.23
乙醇重量%：2.16
圖2(批號24)、圖3(批號25)及圖4(批號26)藉助於實例展示三個繞射圖。各批次對應於形式A(改質A)。
表7展示水當量對結晶所獲得之改質的影響。
批次33至批次36：在製備中將水當量調節至7至8%的批次為吸濕的，因其含有較高比例之非晶形物質。
表8展示改質A(批次16、24、25、26)之考布曲鈣之繞射峰的2θ值。最大峰值發現於7.6°、9.1°、11.1°、11.3°、11.9°及12.3°之2θ角處。
以下實例表明如可由本發明所主張之方法獲得的多晶型形式不同於可藉由所公佈之程序獲得的材料的多晶型形式。出於此目的，根據所公佈程序製備兩個考布曲鈣批次，且將相對應的XRPD光譜與由根據本發明所製備之考布曲鈣製備批次獲得的XRPD光譜進行比較。以可大批量獲得的布醇水溶液(通常17至22%)為起始物質進行根據所公佈程序之考布曲鈣的合成。
將2kg釓布醇與0.8kg草酸二水合物一起懸浮於14L水中且在80℃下
攪拌至少3小時(通常3至5小時)。使其冷卻至20℃且在20℃下進一步攪拌60分鐘。過濾出經沈澱之草酸釓且每次用3L水沖洗兩次(約20L離子交換劑溶離液)。用水沖洗填充有陽離子交換樹脂Amberlite 252 C之離子交換柱，直至溶離液達至<10μS/cm之導電率(目標pH>4.5且<5.5)。在此情況下，發現pH 4.73之pH及4.42μS/cm之導電率。將前述離子交換劑溶離液(約20L)饋送至離子交換柱上(饋送速率250至350mL/min)。隨後，用15L水對其進行洗滌直至溶離液之導電率<5μS/cm(量測值為pH 4.48及4.99μS/cm)。隨後，用1.4%至1.7%氨水溶液(使用1.4%溶液)緩慢地洗滌離子交換柱。收集含產物之溶離液部分(pH 11.01)。在64.4℃下在真空下濃縮溶離液，直至溶液達至1.07g/mL之密度。獲得7.906kg之pH 3.8的溶液。此前已取用127.13g樣品以測定pH、密度及布醇配位體含量。在樣品回收之後，7.7795kg溶液保留有18.99%之布醇配位體含量(對照外部標準量測)，其對應於1.477kg布醇之質量。
對於以下實驗，以類似方式製備布醇配位體水溶液。
在室溫下用330ml水稀釋245.52g之18%布醇水溶液(112mmol，如上文所述製備)。隨後，添加10.99g(112mmol)碳酸鈣且在80℃下加熱溶液持續2h。將其冷卻至22.6℃且過濾溶液，且用20ml水洗滌過濾殘餘物。將過濾物冷凍乾燥。將冷凍後之乾粉(55.52g)懸浮於1315ml乙醇(經甲基乙基酮變性)中且在50℃下攪拌1h。為了處理，將懸浮液冷卻至0℃且藉由過濾分離產物。用395ml乙醇(經甲基乙基酮變性)洗滌產物，且隨後在真空下加以乾燥直至質量恆定(在60℃下)。
產量：獲得52.62g(96.2% th.)精細白色粉末。
關於相對應的XRPD光譜，參見圖5。
在室溫下用208ml水稀釋245.54g之18%布醇水溶液(50.45g=112mmol，如實例1中所述製備)。隨後，添加11.34g(112mmol)碳酸鈣且在90℃下加熱溶液持續大約3h。將其冷卻至室溫(+20℃)。在添加此5.06g之剛經洗滌的炭(Norit SX Plus)之後且在室溫下攪拌混合物持續1h。過濾溶液且各用50ml水洗滌過濾殘餘物(炭)3次。過濾物在80℃下於真空下藉由蒸餾減少至對應於原始布醇配位體之1.4倍的特定體積(1.4倍：1.4×50.45重量布醇配位體=70.6ml)。添加505ml乙醇(經甲基乙基酮變性)且在回流下加熱混合物3h。為了處理，將懸浮液冷卻至20℃且藉由過濾分離產物。各用50ml乙醇(經甲基乙基酮變性)洗滌產物兩次，且隨後在真空下乾燥直至質量恆定(在70℃下)。
產量：獲得49.15g(89.9% th.)精細白色粉末。
水重量%(卡耳-費雪)：2.54%
含量乙醇：200ppm
關於相對應的XRPD光譜，參見圖6。
測定三種不同考布曲鈣樣品之吸濕特性，一種樣品係藉由描述於Inorganic Chemistry 1997,36,6086-6093中所述之方法製備(實例5)，一種樣品係藉由WO2011/054827A1中所述之方法製備(實例6)，且一種樣品係藉由根據本發明之方法製備(實例2)。
使各2g樣品暴露於環境空氣(約20℃，約60%相對濕度)。在初始暴露(t=0)、初始暴露後三小時(t=3h)、7小時(t=7h)及31小時(t=31h)之後立即藉助於卡耳費雪滴定對水含量進行量測。
表9展示隨時間推移不同樣品之增加的水之重量%。根據先前技術中所述之方法製備的考布曲鈣樣品比根據本發明方法製備的考布曲鈣更具吸濕性。
Claims (10)
- 一種呈改質A之結晶型的式(I)化合物
- 一種呈改質A之結晶型的式(I)化合物
- 一種呈改質A之結晶型的式(I)化合物
- 一種用於製備如請求項1、2或3中任一項之式(I)化合物的方法，其特徵在於使二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷三乙酸之釓錯合物(釓布醇)(gadobutrol)解錯合，移除沈澱之釓鹽，隨後使具有自由配位體之溶液結合至酸性離子交換劑，隨後用含水鹼性溶液溶離，隨後與鈣2+離子錯合，隨後將Ca：布醇(butrol)化學計量調節至1：1，隨後自具有9至11重量%水之水含量的含水乙醇進行結晶，及隨後乾燥產物，且由此分離出如請求項1或2之式(I)化合物。
- 一種用於製備如請求項1、2或3中任一項之式(I)化合物的方法，其特徵在於使二羥基-羥基-甲基丙基-四氮雜環十二烷三乙酸之釓錯合物(釓布醇)以草酸在水中加熱解錯合，過濾出沈澱之草酸釓，隨後使該自由配位體結合至酸性離子交換劑上，隨後用氨水溶液溶離，及在該溶液濃縮之後與鈣2+離子錯合，隨後將該Ca：布醇化學計量調節至1：1，隨後其自具有9至11重量%水之水含量的含水乙醇回流下加熱，隨後冷卻，在分離之後乾 燥，且由此分離出如請求項1或2之式(I)化合物。
- 如請求項4或5之用於製備式(I)化合物之方法，其中使用碳酸鈣進行該錯合。
- 如請求項6之用於製備式(I)化合物之方法，其中使用碳酸鈣進行該錯合且該錯合係在20℃且25℃之溫度範圍內進行。
- 如請求項1、2或3中任一項之式(I)化合物，其純度99.0%。
- 如請求項1、2或3中任一項之式(I)化合物，其純度99.7%。
- 一種如請求項1、2、3、8或9中任一項之式(I)化合物用於製備釓布醇之蓋倫(galenical)調配物的用途。
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