TWI761425B

TWI761425B - 伴隨巴金森氏症之非運動症狀的治療藥

Info

Publication number: TWI761425B
Application number: TW107101269A
Authority: TW
Inventors: 加藤太朗; 清水聡子
Original assignee: 日商大日本住友製藥股份有限公司
Priority date: 2017-01-13
Filing date: 2018-01-12
Publication date: 2022-04-21
Also published as: SG10201912846PA; US11576897B2; EP3569233A1; US12508244B2; CA3049319A1; TW201831452A; WO2018131672A1; EP3569233A4; KR20190105015A; PH12019501615A1; JP7219091B2; US20230149357A1; CN110430875A; JPWO2018131672A1; SG11201906289YA; AU2018208321A1; US20210299099A1

Abstract

本發明之目的為提供血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是於巴金森氏症之精神病症狀及其他之非運動症狀之治療劑或復發預防劑及治療該症狀或預防復發之方法。式(1)表示之化合物(式中，各符號如說明書中記載者)或其製藥學上容許之鹽對於血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是於巴金森氏症之精神病症狀及其他之非運動症狀具有治療及/或預防復發之效果：

Description

伴隨巴金森氏症之非運動症狀的治療藥

本發明係有關伴隨巴金森氏症(以下，亦稱為「PD」)之非運動症狀之治療。具體而言，係有關以後述之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分之伴隨巴金森氏症之精神病症狀(以下，亦稱為「思覺失調(psychosis)」)及其他非運動症狀之治療劑或復發預防劑、醫藥及治療或預防復發之方法。

巴金森氏症為以中腦黑質之多巴胺神經細胞變性為主體之進行性神經變性疾病。巴金森氏症之主要症狀為安靜時顫抖、肢體僵硬(肌肉僵直)、呆滯、運動機能減退及姿勢反射障礙之運動障礙，除此之外，亦確認有各種非運動症狀。非運動症狀包含睡眠-覺醒週期異常(睡眠障礙)、認知機能障礙、幻覺及妄想等精神病症狀、憂鬱症狀、不安症狀、自律神經障礙、疼痛、浮腫、嗅覺降低等種種症狀，伴隨著巴金森氏症之進行，各症狀的表現頻度變高或重症化。

PD病患約30%呈現精神病症狀，己知本症狀對於生活品質(quality of life：QOL)有極大的影響。本症狀成為長期住院或進入療養院之主要原因，亦增加看護者的負擔(非專利文獻1)。

PD病患之思覺失調亦有因運動症狀治療藥之多巴胺補充藥或多巴胺受體激動藥而被誘發。因此，於呈現本症狀時，通常先降低多巴胺補充藥或多巴胺受體激動藥之投予量或停止投予。惟，該處置不一定能改善該症狀或伴隨主症狀之運動症狀惡化之問題。至此，於藉由降低或停止投予多巴胺補充藥或多巴胺受體激動藥而該症狀未改善之情況，可嘗試投予非定型抗精神病藥。惟，由於非定型抗精神病藥具有多巴胺D₂受體拮抗作用而有伴隨運動症狀惡化之風險(非專利文獻2、非專利文獻3及非專利文獻4)，至此，於隨機比較試驗，尚無證實對於巴金森氏症之精神病症狀具有長期有效性之非定型抗精神病藥。唯一，有低用量之氯氮呯(clozapine)於隨機比較試驗，可在不會伴隨運動症狀惡化之下改善精神病症狀之報告(非專利文獻5)，惟，於藥理學上，本症狀並不是氯氮呯之適應症，且有為嚴重副作用之顆粒性球缺乏症之慮，因此，於適應外使用時要求需經嚴密之經過觀察。

於專利文獻1雖記載有吡唑化合物對於憂鬱或不安有效，惟，對於伴隨巴金森氏症或認知機能障礙之種種疾病之精神病症狀及睡眠障礙等其他非運動症狀之具體效果則未記載。

長久以來仍為無被核准適用於巴金森氏症伴隨之精神病症狀之藥之狀況，惟，於2016年，美國首次核准血清素5-HT_2A受體反激動(receptor inverse agonist)藥匹莫范色林(pimavanserin)適用於本症狀。本藥劑如既有之抗精神病藥，無運動症狀惡化之副作用之報告(非專利文獻6)。匹莫范色林之主要藥理作用為血清素5-HT_2A受體反激動性，亦具有血清素5-HT_2C受體反激動性(非專利文獻7)。

巴金森氏症病患除了運動症狀之外大多併發複數之非運動症狀，有併發憂鬱症狀約60%、不安症狀約50%、睡眠障礙約60%、認知機能障礙約50%之病患之報告(非專利文獻8)。該等非運動症狀導至巴金森氏症病患之QOL顯著降低(非專利文獻9)，至今仍無未核准以巴金森氏症伴隨之憂鬱症狀、不安症狀、睡眠障礙及認知機能障礙作為適應症之藥。現在作為對症療法之種種抗憂鬱藥、抗不安藥、安眠藥、失智症治療藥等都用於適應外使用，而種種副作用(過鎮靜、白天過眠、運動症狀惡化、顫抖、循環器系副作用等)成為問題。又，對於任一種症狀，都缺乏大規模臨床試驗之證據，並無確認具長期有效性之藥劑(非專利文獻10、非專利文獻11、非專利文獻12)。因此，期待開發對於巴金森氏症伴隨之非運動症狀顯示廣範治療效果且副作用風險少之治療藥。

為抗憂鬱藥之血清素再吸收抑制劑(SSRI：主要之藥理作用為血清素轉運體(SERT)抑制作用)顯示抗憂鬱作用或抗不安作用(專利文獻1)。另，近年來有SSRI參予調節睡眠-覺醒循環之報告(非專利文獻13)。另一方面，暗示血清素5-HT_2A/2C受體拮抗藥或反激動藥除了抗憂鬱作用、抗不安作用、睡眠障礙改善作用之外，亦具有改善認知機能之作用(非專利文獻14、非專利文獻15)。又，亦有合併具有SERT抑制活性及血清素5-HT_2A受體拮抗作用之化合物應用於改善睡眠品質之報告(非專利文獻13)。

已知若將SERT抑制作用與血清素5-HT_2C受體拮抗作用(包含反激動作用)組合，則可增強抗憂鬱作用或抗不安作用等藥理作用(專利文獻1)。另，有血清素5-HT_2A受體拮抗作用(包含反激動作用)與SERT抑制作用組合而分別增強藥理作用之報告(非專利文獻16)。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]WO2012/008528

[非專利文獻]

[非專利文獻1]J. M. Rabey著、Parkisonism and related disorder 155. 2009. S105-1110

[非專利文獻2]A. Breier著、Biol. Psychiatry. 2002. 52(5).438-445

[非專利文獻3]W. G. Ondo著、Mov. Disord. 2002. 17(5). 1031-1035

[非專利文獻4]J. C. G omez-Esteban著、Clin. Neuropharmacol. 2005. 28(7). 111-114

[非專利文獻5]P. Pollak著、J. Neurol. Neurosurge. Psychiatry. 2004. 75(5). 689-695

[非專利文獻6]J. Cummings著、Lancet 2014; 383: 533-40

[非專利文獻7]K. E. Vanovar著、J. PHARMACOL. EXP. THERAPEUTICS: JPET 317:910-918, 2006

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[非專利文獻9]W. Duncun著、Movement Dsiorder. 2014. 29(2). 195-202

[非專利文獻10]日本神經學會監修巴金森氏症治療指南2011

[非專利文獻11]D. G arcia-Borreguero著、Sleep Medicine Reviews, Vol. 7, No. 2, pp 115-129, 2003

[非專利文獻12]M. Emre著、Lancet Neurology 2003; 2: 229-37

[非專利文獻13]S. Oberndorfer著、Neuropsychobiology 2000; 42: 69-81

[非專利文獻14]H. P. Landolt著、European Journal of Neuroscience, Vol. 29, pp. 1795-1809, 2009

[非專利文獻15]B. Avlar著、Behav Neurosci. 2015 129(5): 576-588

[非專利文獻16]G. J. Marek著、Neuropsychopharmacology (2003) 28, 402-412

[非專利文獻17]J. P. Reneric著、Behavioural Brain Research 136 (2002) 521-532

[非專利文獻18]J. Andersen著、Acta Neural Scand. 1980. 62(4). 210-219

[非專利文獻19]P. Vijayapandi著、藥學雜誌. 2005. 125(8). 653-657

[非專利文獻20]H. A. Hanagasi著、Fundamental & Clinical Pharmacology. 2005. 19. 133-146

本發明之目的係提供血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是巴金森氏症伴隨之精神病症狀及其他非運動症狀之治療劑或復發預防劑及治療或預防該症狀復發之方法。

本發明人等為了解決上述課題經過深入研究之結果發現下述式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽(以下，亦稱為「本發明化合物」)對於血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是巴金森氏症伴隨之精神病症狀及其他非運動症狀具有治療及/或預防復發之效果，因而完成本發明。

具體而言，現在著眼於治療巴金森氏症伴隨之精神病症狀中使用之匹莫范色林(主要藥理作用為血清素5-HT_2A/2C受體反激動作用)及治療種種疾病伴隨之憂鬱症狀或不安症狀中使用之血清素再吸收抑制劑(SSRI：主要藥理作用為血清素轉運體(SERT)抑制作用)之藥理概況，發現本發明化合物藉由結合血清素5-HT_2A受體拮抗作用或反激動作用、血清素轉運體(SERT)抑制作用及血清素5-HT_2C受體拮抗作用或反激動作用而對於血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是巴金森氏症伴隨之精神病症狀及其他非運動症狀具有治療及/或預防復發之效果。

亦即，本發明包含以下之實施態様。

[第1項]一種巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療劑或復發預防劑，係含有下述式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽，

式中，R¹及R²各自獨立地表示氫原子、可經1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基或C_3-8環烷基，R³及R⁴各自獨立地表示氫原子、重氫原子或C_1-6烷基，R⁵表示可經取代之C_4-7烷基或-(CR⁸R⁹)_r-E， R⁶及R⁷各自獨立地表示氫原子、重氫原子、氟原子或可經取代之C_1-6烷基，R⁸及R⁹各自獨立地表示氫原子、氟原子或可經取代之C_1-6烷基，A表示可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基，r表示1、2、3或4，E表示可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之C_4-8環烯基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基包含1至3個獨立地選自由氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子作為環之構成原子)、可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基，L表示氧原子、硫原子或-NR¹⁰-，n表示1、2或3，R¹⁰表示氫原子、C_1-6烷基或C_3-8環烷基，X表示氫原子、可經氟原子取代之C_1-6烷基或鹵素原子，於上述可經取代之C_6-10芳基及可經取代之5至10員雜芳基中之取代基為1至2個各自獨立地選自由鹵素原子；可經氟原子取代之C_1-6烷基；可經氟原子經取代之C_1-6烷基氧基；羥基；C_1-6烷硫基；C_6-10芳基氧基；C_6-10芳硫基；氰基；-CO₂R¹¹；-SO₂R¹¹；-NR¹⁰SO₂R¹¹；-OSO₂R¹¹；-COR¹²；-SO₂NR¹²R¹³；-CONR¹²R¹³；-NR¹²R¹³；-NR¹⁰CONR¹²R¹³；-NR¹⁰COR¹²；-CR¹²=N(OR¹¹)；肟基； C_3-8環烷基；C_6-10芳基；及5至10員雜芳基所組成之群組之取代基(此處，R¹⁰與上述者同意義，R¹¹表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_6-10芳基或5至10員雜芳基，R¹²及R¹³各自獨立地表示氫原子、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_6-10芳基或5至10員雜芳基，R¹¹、R¹²及R¹³中之C_6-10芳基及5至10員雜芳基可再經鹵素原子、C_1-6烷基、羥基或C_1-6烷基氧基取代)，上述可經取代之C_1-6烷基及可經取代之C_4-7烷基中之取代基為1至2個各自獨立地選自由氟原子；羥基；及可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基所組成之群組之取代基，上述可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之C_4-8環烯基及可經取代之5至10員飽和雜環基中之取代基為1至2個各自獨立地選自氟原子；可經氟原子取代之C_1-6烷基；羥基；及可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基所組成之群組之取代基。

[第2項]如第1項所述之治療劑或復發預防劑，其中，R¹及R²各自獨立地為氫原子、甲基或可經1至3個重氫原子取代之甲基，R³為氫原子、重氫原子或甲基，R⁴為氫原子或重氫原子。

[第3項]如第1項或第2項所述之治療劑或復發預防劑，其中，A為可經取代之C_6-10芳基。

[第4項]如第1項至第3項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，X為氫原子。

[第5項]如第1項至第4項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，L為氧原子。

[第6項]如第1項至第5項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，n為1。

[第7項]如第1項至第6項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，R¹、R³及R⁴為氫原子，R²為甲基。

[第8項]如第1項至第7項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，R⁶及R⁷各自獨立地為氫原子或重氫原子，R⁸及R⁹為氫原子。

[第9項]如第1項至第8項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，E為可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基含有1至3個氧原子作為環之構成原子)或可經取代之苯基。

[第10項]如第1項至第9項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，E為可經取代之C_3-8環烷基。

[第11項]如第1項至第10項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，r為1或2。

[第12項]如第1項至第11項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，R⁵為可經取代之C_4-7烷基。

[第13項]如第1項所述之治療劑或復發預防劑，其中，式(1)表示之化合物為下列化合物或其製藥學上容許之鹽的任一種：1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N- 甲基甲胺；實施例5

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例20

1-{1-(環己基甲基)-5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例21

1-{1-(環己基甲基)-5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例22

1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例23

1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例24

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例26

1-{1-(環己基甲基)-5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例27

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例29

1-{5-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例30

1-{1-(環己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例31

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例33

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例34

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例35

1-{5-[(2-氯-5-氟苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例37

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氯苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例38

1-{5-[(2-氯-5-甲基苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例39

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例4

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例135

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例136

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例137

1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例138

1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例139

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例141

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑 -3-基}-N-甲基甲胺；實施例142

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例144

1-{5-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例145

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例146

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例147

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例148

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2-氟-5-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例149

1-{5-[(2-氯-5-氟苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例150

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2,5-二氯苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例151

1-{5-[(2-氯-5-甲基苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例152

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例264

1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例265

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H- 吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例266

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例267

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例268

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例269

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例270

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例274

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例275

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例280

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(2-環戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；實施例315

N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；實施例283

1-{1-(3,3-二甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例284

1-{1-(4-氟苯甲基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3- 基}-N-甲基甲胺；實施例218

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例219

1-{1-(4-氟苯甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1-(4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例228

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例230

N-甲基-1-{1-(4-甲基苯甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；實施例286

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{1-(4-甲氧基苯甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例285

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例131

1-{5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例369

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例256

1-{1-(2,2-二甲基丙基)-5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例375

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例258

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例259

1-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例381

1-{5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例383

1-(5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)環戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；實施例446

1-(5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)環戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；實施例447

1-(5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-{[1-(三氟甲基)環戊基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲胺；實施例448

(-)-1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例474

(+)-1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例475

(-)-1-{1-(2-環戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；實施例476

(+)-1-{1-(2-環戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；實施例477

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例481

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(3-氟-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例482

1-[1-苯甲基-5-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例1

1-{5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑并-3-基}-N-甲基甲胺；實施例108

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例115

1-{1-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例117

1-{1-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例118

1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例508

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例124

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-[(1-氟環己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例127

2-[({1-(環戊基甲基)-3-[(甲胺基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氧基)甲基]苯甲腈；實施例162

1-{1-(4-氯苯甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例224

1-{1-丁基-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例242

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例263

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(1-環戊基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例288

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(1-環戊基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例291

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例292

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例293

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例295

1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例296

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例298

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例299

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例300

1-{5-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧基]-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例301

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例302

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H- 吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例303

1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例304

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2-氟-5-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例305

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(1-環己基-2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例330

1-{5-(苯甲基氧基)-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例331

1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例341

N-({1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)環丙胺；實施例342

N-({1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)乙胺；實施例344

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；實施例347

1-{1-(環己基甲基)-5-[二氟(苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例349

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(²H₂)甲胺；實施例492

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(²H₃)甲基(²H₂)甲胺；實施例493

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3- 基]-N-(²H₃)甲基甲胺；實施例494

1-[1-(環戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例495

1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例496

1-[1-(環己基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例497

1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例498或 1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(²H₂)甲胺；實施例499。

[第14項]如第1項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該式(1)表示之化合物為以下任一種化合物或其製藥學上容許之鹽：1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例5

1-{1-(環戊基甲基)-5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺實施例137

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例266

1-{1-(2-環戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺；實施例315

1-{1-(4-氟苯甲基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例218

1-[1-苯甲基-5-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；實施例1

1-{5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例108

1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；實施例303

1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(²H₃)甲基甲胺；實施例494

[第15項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為選自由精神病症狀、憂鬱症狀、不安症狀、睡眠障礙、認知機能障礙及此等之任意組合所組成之群組者。

[第16項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、憂鬱症狀、不安症狀或認知機能障礙。

[第17項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、憂鬱症狀、不安症狀或睡眠障礙。

[第18項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、憂鬱症狀或不安症狀。

[第19項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、睡眠障礙或認知機能障礙。

[第20項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀或憂鬱症狀。

[第21項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀或睡眠障礙。

[第22項]如第1項至第14項中任一項所述之治療劑或復發預防劑，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀。

[第23項]一種用於治療巴金森氏症伴隨之非運動症狀之方法或用於預防巴金森氏症伴隨之非運動症狀復發之方法，係對必需治療之病患投予治療上有效量之第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。

[第24項]一種如第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，係用於製造第1項至第14項中任一項所述之巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療劑或復發預防劑。

[第25項]一種具有血清素5-HT_2A受體拮抗作用、血清素轉運體抑制作用及血清素5-HT_2C受體拮抗作用之製劑，係含有第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。

[第26項]一種巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療劑或復發預防劑，係含有第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽，且具有血清素5-HT_2A受體拮抗作用、血清素轉運體抑制作用及血清素5-HT_2C受體拮抗作用。

[第27項]一種巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療劑或復發預防劑，係含有具有血清素5-HT_2A受體拮抗作用、血清素轉運體抑制作用及血清素5-HT_2C受體拮抗作用之化合物作為有效成分。

[第28項]一種阿滋海默氏症、路易氏體(Lewy-Bodies)症、額顳葉型失智症、血管性疾病、外傷性腦損傷等呈現認知機能障礙之種種疾病伴隨之精神病症狀、憂鬱症狀、不安障害、焦燥性興奮症狀或睡眠障害之治療劑或復發預防劑，係含有第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。

[第29項]一種阿滋海默氏症伴隨之精神病症狀、憂鬱症狀或焦燥性興奮症狀之治療劑或復發預防劑，係含有第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。

[第30項]一種纖維肌痛症、注意力不足過動障礙等血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病之治療劑或復發預防劑，係含有第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。

[第31項]一種用於血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療或預防復發之合劑，係以第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽及至少一種選自由抗憂鬱藥、抗不安藥、精神分裂症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體激動藥、巴金森氏症治療藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、鎮痛藥、荷爾蒙製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗藥、失智症治療藥、情感障礙治療藥、止吐劑、睡眠導入劑及抗痙攣藥所組成之群組之藥劑作為有效成分。

[第32項]一種血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療劑或復發預防劑，係含有第1項至第14項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽且係與至少一種選自由抗憂鬱藥、抗不安藥、精神分裂症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體激動藥、巴金森氏症治療藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、鎮痛藥、荷爾蒙製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗藥、失智症治療藥、情感障礙治療藥、止吐劑、睡眠導入劑及抗痙攣藥所組成之群組之藥劑併用。

本發明之化合物具有血清素5-HT_2A受體拮抗作用或反激動性作用、血清素5-HT_2C受體拮抗作用或反激動性作用及SERT抑制作用，對於血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是巴金森氏症中之精神病症狀及其他非運動症狀之治療及/或預防復發有效。比起單獨投予各個具有該等作用之藥劑，本發明之化合物具有強力有效性。

第1圖為於試驗例3，大鼠強制游泳試驗之結果。緃軸為無動時間之平均值±標準偏差，＊＊表示相對於對照群，p<0.01、＊＊＊表示相對於對照群，p<0.001(兩側參數Dunnett型多重比較檢定)。

第2圖為於試驗例3，大鼠強制游泳試驗之結果。緃軸為無動時間之平均值±標準偏差，＊表示相對於對照群，p<0.05，＊＊＊表示相對於對照群，p<0.001(兩側參數Dunnett型多重比較檢定)。

第3圖為於試驗例4，大鼠社交聯繫之評估結果。緃軸為社交聯繫時間之平均值±標準偏差，＊表示相對於對照群，p<0.05，＊＊表示相對於對照群，p<0.01(兩側參數Dunnett型多重比較檢定)。

第4圖為於試驗例4，大鼠社交聯繫之評估結果。緃軸為社交聯繫時間之平均值±標準偏差，＊表示相對於對照群，p<0.05(兩側參數Dunnett型多重比較檢定)。

第5圖為於試驗例4，大鼠社交聯繫之評估結果。緃軸為社交聯繫時間之平均值±標準偏差，＊表示相對於對照群，p<0.05(兩側參數Dunnett型多重比較檢定)。

第6圖為於試驗例4，大鼠社交聯繫之評估結果。緃軸為社交聯繫時間之平均值±標準偏差(兩側參數Dunnett型多重比較檢定)。

以下，對本發明作更詳細說明。又，於本說明書中，於以「可經取代」定義之基中取代基之數只要可取代者即可並無特別限制，為1或複數。又，除非有特別指示，各個基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或取代基之情況。

於本說明書中，例如C_1-6表示碳數為1至6，C_1-4表示碳數為1至4，C₆表示碳數為6。於其他數字時亦相同。

「鹵素原子」可列舉氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。鹵素原子較佳可列舉氟原子、氯原子。

「C_1-6烷基」係指碳數為1至6之直鏈或支鏈之飽和脂肪族烴基，具體而言，可列舉甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基等。C_1-6烷基較佳可列舉C_1-4烷基，更佳可列舉C_1-3烷基。

「可經1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基」係指於上述C_1-6烷基中，任意1至3個氫原子可經重氫原子(以下，亦以「²H」或「D」表示)取代之C_1-6烷基。經由1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基較佳可列舉(²H₃)甲基。

「C_4-7烷基」係指碳數為4至7之直鏈或支鏈之飽和脂肪族烴基，具體而言，可列舉正丁基、正戊基、正己基、正庚基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1,1-二乙基丙基、2,2-二甲基丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-甲基-2-乙基丁基等。C_4-7烷基較佳可列舉C_4-6烷基。具體而言，可列舉異丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。

「C_6-10芳基」係指碳數為6至10之單環或2環之芳族烴環基，較佳可列舉C₆或C₁₀之芳基。具體而言，可列舉苯基、1-或2-萘基等。

「5至10員之雜芳基」係指含有1至3個獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子之5至10員單環或二環之芳族雜環基(此處，該雜芳基環上之雜原子之位置及結合位置只要於化學上為安定者即可，並無特別限制)，具體而言，可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、吲唑基等。雜芳基較佳可列舉5或6員之單環雜芳基或9或10員之二環雜芳基。該雜芳基上之氮原子經氧化之N-氧化物亦包於該雜芳基。

該C_6-10芳基及該5至10員之雜芳基亦可與C_3-8環烷基、C_4-8環烯基或5至10員之飽和雜環形成縮合環。此時縮合C_6-10芳基之具體例可列舉下述式表示之基：

(式中，苯環上之結合位置只要是化學上為安定者即可，並無特別限制)。經縮合之5至10員雜芳基之具體例可列舉下述式表示之基：

(式中，吡啶環上之結合位置只要是化學上為安定者即可，並無特別限制)。此處縮合環可具有例示之後述取代基作為形成該縮合環之各環之取代基。

「C_3-8環烷基」係指碳數為3至8之單環或2環飽和脂肪族烴環基。具體而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2,2,1]庚基(原冰片基)、雙環[3,2,0]庚基等。C_3-8環烷基較佳可列舉單環之C_3-6環烷基。

「C_4-8環烯基」係指具有1或2個雙鍵之碳數為4至8之單環或2環不飽和脂肪族烴環基，具體而言，可列舉環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基。環上雙鍵之位置並無特別限制。C_4-8環烯基較佳可列舉C₅或C₆之環烯基。

「5至10員之飽和雜環基」係指含有1至3個獨立地選自由氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子作為環之構成原子之5至10員單環或2環之飽和脂肪族雜環基(此處，該環上雜原子之位置及結合位置只要是化學上為安定者即可，並無特別限制)。飽和雜環基較佳可列舉5至8員之飽和雜環基，更佳可列舉5或6員之飽和雜環基。5至10員飽和雜環基之具體例可列舉四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二噁烷基、四氫噻吩基、四氫-2H-噻喃及下述式表示之雙環環基：

(該環上之結合位置只要是化學上為安定者即可，並無特別限制)。5至10員之飽和雜環基較佳為於環內含有1或2個氧原子之5至10員飽和雜環基，可列舉例如四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、1,4-二噁烷基、7-氧雜雙環[2,2,1]庚基、2-氧雜雙環[2,2,2]辛基。

該C_3-8環烷基、該C_4-8環烯基及該5至10員之飽和雜環基可與C_6-10芳基或5至10員之雜芳基形成縮合環。於該情況之縮合環之具體例可列舉下述式表示之基

(式中，於C_3-8環烷基、C_4-8環烯基及5至10員之飽和雜環基中之結合位置只要是化學上為安定者即可，並無特別限制)。此處縮合環可具有例示之後述取代基作為形成該縮合環之各環之取代基。

「可經取代之C_6-10芳基」及「可經取代之5至10員雜芳基」中之取代基可列舉例如鹵素原子；可經氟原子取代之C_1-6烷基；可經氟原子經取代之C_1-6烷基氧基；羥基；C_1-6烷硫基；C_6-10芳基氧基；C_6-10芳硫基；氰基；-CO₂R¹¹；-SO₂R¹¹；-NR¹⁰SO₂R¹¹；-OSO₂R¹¹；-COR¹²；-SO₂NR¹²R¹³；-CONR¹²R¹³；-NR¹²R¹³；-NR¹⁰CONR¹²R¹³；-NR¹⁰COR¹²；-CR¹²=N(OR¹¹)；肟基；C_3-8環烷基；C_6-10芳基；5至10員之雜芳基等(此處，R¹⁰與上述[第1項]所述之定義為同意義，R¹¹表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_6-10芳基或5至10員之雜芳基，R¹²及R¹³各自獨立地表示氫原子、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_6-10芳基或5至10員之雜芳基。R¹¹、R¹²及R¹³中之C_6-10芳基及5至10員雜芳基可再經鹵素原子、C_1-6烷基、羥基或C_1-6烷基氧基取代)。取代基較佳可列舉鹵素原子、可經氟原子取代之C_1-6烷基、可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基、羥基、C_1-6烷硫基、氰基，更佳之取代基可列舉氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基。於可取代之任意位置，該等取代基可為1個或相同或不同之2個以上之基之取代。

「可經取代之C_1-6烷基」及「可經取代之C_4-7烷基」中之取代基可列舉例如氟原子；羥基；可經氟原子經取代之C_1-6烷基氧基。於可取代之任意位置，該等取代基可為1個或相同或不同之2個以上之基之取代。

「可經取代之C_3-8環烷基」、「可經取代之C_4-8環烯基」及「可經取代之5至10員飽和雜環基」中之取代基可列舉例如氟原子；可經氟原子取代之C_1-6烷基；羥基；可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基。於可取代之任意位置，該等取代基可為1個或相同或不同之2個以上之基之取代。

「C_1-6烷基氧基」係指經上述「C_1-6烷基」取代之氧基，具體而言，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊基氧基、己基氧基。C_1-6烷基氧基較佳可列舉C_1-4烷基氧基，例如可列舉甲氧基、乙氧基、異丙氧基。

「C_1-6烷硫基」係指經上述「C_1-6烷基」取代之硫基，可列舉例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、己硫基。C_1-6烷硫基較佳可列舉C_1-4烷硫基。

「C_6-10芳基氧基」係指經上述「C_6-10芳基」取代之氧基。C_6-10芳基氧基較佳可列舉C₆芳基氧基或C₁₀芳基氧基，可列舉例如苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基。

「C_6-10芳硫基」係指經上述「C_6-10芳基」取代之硫基。C_6-10芳硫基較佳可列舉C₆芳硫基或C₁₀芳硫基，可列舉例如苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基。

「-CONR¹²R¹³」可列舉例如胺基甲醯基、甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、丙基胺基甲醯基、異丙基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基甲醯基、甲基乙基胺基甲醯基。

「-CO₂R¹¹」可列舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基。

「-COR¹²」可列舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基(valeryl)、異戊醯基、三甲基乙醯基、戊醯基(pentanoyl)基、異戊醯基、新戊醯基、己醯基。

「-SO₂R¹¹」可列舉例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基、第三丁磺醯基。

「-NR¹⁰SO₂R¹¹」可列舉例如甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、丙磺醯胺基、丁磺醯胺基、第三丁磺醯胺基。

「-NR¹⁰CONR¹²R¹³」可列舉例如甲基脲基、乙基脲基、丙基脲基。

「-NR¹²R¹³」可列舉例如胺基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙胺基。

「-NR¹⁰COR¹²」可列舉例如乙醯胺基、乙基羰基胺基、丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、苯甲醯基胺基、1-或2-萘甲醯基胺基。

「-OSO₂R¹¹」可列舉例如甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、丙磺醯基氧基、丁磺醯基氧基、第三丁磺醯基氧基。

「-SO₂NR¹²R¹³」可列舉例如甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、丙基胺基磺醯基、丁基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基。

「-CR¹²=N(OR¹¹)」可列舉例如N-羥基亞胺基乙基、N-羥基-1-亞胺基丙基、N-甲氧基亞胺基乙基、N-甲氧基-1-亞胺基丙基、N-乙氧基亞胺基乙基、N-乙氧基-1-亞胺基丙基。

以下例示式(1)表示之化合物中各取代基之具體態様。本發明亦包含將式(1)中之該等各取代基之具體態様任意組合之化合物。

R¹及R²各自獨立地為氫原子、可經重氫原子經取代之C_1-6烷基或C_3-8環烷基，較佳各自獨立地為氫原子、可經1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基(例如C_1-3烷基)或C_3-6環烷基，更佳R¹及R²中之任一方為氫原子，另一方為C_1-6烷基(例如C_1-3烷基)。

R¹及R²之具體例可列舉氫原子、甲基、(²H₃) 甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基，R¹及R²較佳一方為氫原子，另一方為甲基。

R³及R⁴各自獨立地為氫原子、重氫原子或C_1-6烷基，較佳各自獨立地為氫原子、重氫原子或C_1-3烷基。

R³及R⁴之具體例可列舉氫原子、重氫原子、甲基及乙基，R³及R⁴較佳兩方都為氫原子。R³及R⁴亦可各自獨立地為氫原子或甲基。

R⁵表示可經取代之C_4-7烷基或-(CR⁸R⁹)_r-E。

R⁵中C_4-7烷基之具體例可列舉正丁基、正戊基、正己基、正庚基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1,1-二乙基丙基、2,2-二甲基丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-甲基-2-乙基丁基等，較佳可列舉異丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。

R⁸及R⁹各自獨立地為氫原子、氟原子或可經取代之C_1-6烷基，較佳各自獨立地為氫原子或可經1至3個相同或不同之鹵素原子取代之C_1-6烷基，更佳各自獨立地為氫原子或C_1-3烷基，最佳R⁸及R⁹雙方為氫原子。R⁸及R⁹之具體例可列舉氫原子、甲基、乙基、羥基甲基。

r為1、2、3或4，較佳為1、2或3，更佳為1或2，最佳為1。

E為可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之 C_4-8環烯基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基含有1至3個獨立地選自由氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子作為構成環之原子)、可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基，較佳為可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基含有1至3個獨立地選自由氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子作為構成環之原子)、可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基，更佳為可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基含有1至3個獨立地選自由氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子，較佳含有1至3個氧原子作為構成環之原子)或可經取代之C_6-10芳基，更佳為可經取代之C_3-8環烷基或可經取代之C_6-10芳基，最佳為可經取代之C_3-8環烷基。

E中，可經取代之C_6-10芳基及可經取代之5至10員雜芳基之取代基可列舉例如(i)氟原子或氯原子等鹵素原子、(ii)甲基、乙基、丙基等C_1-6烷基、(iii)甲氧基、乙氧基、異丙氧基等C_1-6烷基氧基、(iv)甲硫基、乙硫基等C_1-6烷硫基、(v)氰基、(vi)三氟甲基、(vii)三氟甲氧基、(viii)羥基、(ix)二氟甲氧基，較佳可列舉鹵素原子(較佳為氟原子或氯原子)、甲基及甲氧基。該等取代基於可取代之任意位置，可為1個或2個以上相同或不同之基之取代。

E之具體例可列舉可經選自由鹵素原子、氰基、C_1-6烷基及C_1-6烷基氧基所組成之群組之取代基取代之苯基(例如於2位、3位或4位，較佳為於4位經取代之苯基)；1-萘基：2-萘基；環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基；四氫呋喃基；四氫-2H-哌喃基；1,4-二噁烷基；四氫噻吩基；四氫-2H-噻喃基；及下述式表示之雙環環基：

(上述式中，雙環環上之結合位置只要是化學上為安定者即可，並無特別限制。)

較佳為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或下述式表示之基：

(上述式中、＊表示結合位置)。

R⁶及R⁷各自獨立地為氫原子、重氫原子、氟原子或可經取代之C_1-6烷基，較佳各自獨立地為氫原子、重氫原子或氟原子，更佳各自獨立地為氫原子或重氫原子，R⁶及R⁷最佳雙方都為氫原子。R⁶及R⁷之具體例可列舉氫原子、重氫原子、氟原子、甲基、乙基、羥基甲基。

A為可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5 至10員雜芳基，較佳為可經取代之C_6-10芳基。該可經取代之C_6-10芳基較佳為可經取代之C₆或C₁₀芳基，更佳為可經取代之C₆芳基(苯基)。該可經取代之5至10員雜芳基較佳為可經取代之5或6員單環或可經取代之9或10員二環之雜芳基，更佳為可經取代之5或6員單環之雜芳基。

A之較佳具體例可列舉可經取代之苯基或可經取代之1-或2-萘基，更佳為可經取代之苯基。

A中可經取代之C_6-10芳基、可經取代之5至10員雜芳基、可經取代之苯基及可經取代之1-或2-萘基之取代基可列舉例如(i)氟原子或氯原子等鹵素原子、(ii)甲基、乙基、丙基、三氟甲基等可經氟原子取代之C_1-6烷基、(iii)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基等可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基、(iv)甲硫基、乙硫基等C_1-6烷硫基、(v)氰基、(vi)羥基等，較佳為鹵素原子、甲基、甲氧基或氰基，更佳為鹵素原子(較佳為氟原子或氯原子)、甲基或氰基，更佳為氟原子及氯原子。該等取代基於可取代之任意位置，可為1個或2個以上相同或不同之基之取代。又，該C_6-10芳基及該5至10員雜芳基亦可與C_3-8環烷基、C_4-8環烯基或5至10員飽和雜環形成縮合環。

該可經取代之苯基可列舉例如下述式表示之基：

(式中，R¹⁴、R¹⁵及R¹⁶各自獨立地表示鹵素原子、可經氟原子取代之C_1-6烷基、可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基或氰基，＊表示結合位置。)

L為氧原子、硫原子或-NR¹⁰-，較佳為氧原子或硫原子，更佳為氧原子。

R¹⁰為氫原子、C_1-6烷基或C_3-8環烷基，較佳為氫原子或C_1-6烷基，更佳為氫原子或C_1-3烷基。

R¹⁰之具體例可列舉氫原子、甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，較佳為氫原子、甲基。

X為氫原子、可經氟原子取代之C_1-6烷基或鹵素原子，可列舉例如氫原子、氟原子、氯原子、甲基。較佳為氫原子或鹵素原子，更佳為氫原子。

n為1、2或3，較佳為1或2，更佳為1。

於某一態様，式(1)表示之化合物可為以下例示之態様：R¹及R²各自獨立地為氫原子、C_1-6烷基或可經1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基、R³及R⁴各自獨立地為氫原子、重氫原子或甲基、 R⁵為可經取代之C_4-7烷基或-(CR⁸R⁹)_r-E、R⁶及R⁷各自獨立地為氫原子或重氫原子、R⁸及R⁹各自獨立地為氫原子、氟原子或可經取代之C_1-6烷基、A為可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基、r為1或2、E為可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之C_4-8環烯基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基含有1至3個獨立地選自由氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子作為構成環之原子)、可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基、L為氧原子或硫原子、n為1、X為氫原子、可經氟原子取代之C_1-6烷基或鹵素原子之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。

於另一態様，可列舉式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R¹及R²各自獨立地為氫原子、C_1-6烷基或可經1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基、R³及R⁴各自獨立地為氫原子或重氫原子、R⁵為可經取代之C_4-7烷基或-(CR⁸R⁹)_r-E、R⁶及R⁷各自獨立地為氫原子或重氫原子、R⁸及R⁹各自獨立地為氫原子、氟原子或可經取代之 C_1-6烷基、A為可經取代之C_6-10芳基、r為1或2、E為可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基含有1至3個氧原子作為構成環之原子)或可經取代之C_6-10芳基、L為氧原子、n為1、X為氫原子。

於另一態様，可列舉式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R¹及R²之任一方為氫原子，另一方為C_1-6烷基(例如甲基)、R⁵為可經取代之C_4-7烷基(例如異丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基)或-CH₂-E、R³、R⁴、R⁶及R⁷為氫原子、A為可經取代之C_6-10芳基(例如苯基、萘基)、E為可經取代之C_3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)或可經取代之C_6-10芳基(例如苯基、萘基)、L為氧原子、n為1、X為氫原子。

於另一態様，可列舉式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中， R¹及R²各自獨立地為氫原子、可經1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基或C_3-6環烷基、R³及R⁴各自獨立地為氫原子、重氫原子或甲基、R⁵為可經取代之C_4-7烷基(例如正丁基、異丁基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基)或-(CR⁸R⁹)_r-E，該C_4-7烷基之取代基例如為1至3個獨立地選自由鹵素原子及甲氧基所組成之群組之基、R⁶及R⁷各自獨立地為氫原子、重氫原子或氟原子、R⁸及R⁹各自獨立地為氫原子，可經1至3個相同或不同之鹵素原子取代之C_1-6烷基、A為可經取代之C_6-10芳基，該C_6-10芳基之取代基例如為1至3個獨立地選自由鹵素原子、甲基及氰基所組成之群組之基、r為1或2、E為可經取代之C_3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、原冰片基)；含有1至3個氧原子作為環構成原子之5至10員飽和雜環基(例如四氫哌喃基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、以下之基：

)；或可經取代之C_6-10芳基，該C_3-8環烷基之取代基例如為1至2個獨立地選自由鹵素原子、甲基及三氟甲基所組成之群組之基，該C_6-10芳基之取代基例如為1至2個獨立地選自由鹵素原子、甲基及甲氧基所組成之群組之基、 L為氧原子、n為1、X為氫原子。

式(1)表示之化合物之製藥學上容許之鹽為慣用之無毒性鹽，可列舉例如如有機酸鹽(例如乙酸鹽、丙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)或無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)等酸附加鹽；與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)或鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽或有機鹼鹽(例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽等)。較佳之製藥學上容許之鹽為鹽酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽或琥珀酸鹽。

本發明之化合物可為其水合物等之溶劑化物形態。

本發明之化合物對於人類血清素5-HT_2A受體、血清素5-HT_2C受體及血清素轉運體(SERT)顯示高度結合親和性(拮抗作用或反激動作用)。從該等結合親和性概況，本發明之化合物可用於作為血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病，尤其是巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療藥及/或復發預防藥。又，本發明之化合物中，對多巴胺D_2L受體不顯示親和性之化合物並無巴金森氏症之運動症狀惡化副作用之慮，此點甚為有利。

於本說明書，血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病可列舉國際疾病分類第10版(ICD-10)之F00-F09：包含症狀性之器質性精神障礙、F10-F19：由於使用精神作用物質引起之精神及行為障礙、F45：身體表現性障礙、F84：普遍性發育障礙、F90-F98：通常於兒童期及青少年期發症之行動及情緒障礙、F99：未能特定之精神障礙、G10：巴金森病、G20-G26：錐體外路障礙及異常運動、G30-G32：神經系統之其他變性疾病、M79：其他軟組織障礙，包含其他未分類之纖維肌痛症、R45：情緒狀態相關之症狀及徴候。更詳言之，F00-F09：包含症狀性之器質性精神障礙，包含例如阿滋海默氏症、血管性痴呆症、路易體失智症、巴金森氏症之失智症、腦損傷等疾病伴隨之精神障礙、腦機能不全或身體疾病引起之其他精神障礙等。F10-F19：由於使用精神作用物質引起之精神及行動障礙，包含例如由於使用種種物質引起之顫抖譫妄、精神病性障礙、健忘症候群等。F45：於身體表現性障礙包含例如身體化障礙、心情障礙、身體表現性障礙、持續性身體表現性疼痛障礙等。F84：於普遍性發育障礙包含例如自閉症、精神遲滯或刻板型活動相關之過動性障礙等。F90-F98：特發於兒童期和青少年期的之行為和情緒障礙，包含例如過動性障礙、行為障礙、行為及情緒之混合性障礙等。G20-G26：於錐體外路障礙及異常運動，包含例如巴金森氏症、續發性巴金森症候群等。G30-G32：神經系之其他變性疾病，包含例如阿滋海默氏症、前頭側頭葉型失智症、前頭側頭葉變性症、路易體失智症、老人性腦變性等。R45：相關於情緒狀態之症狀及徴候，包含例如神經過敏、情緒不安及激動、郁悶、情緒狀態相關之其他症狀及徴候等。

本發明之化合物可用於治療及/或預防復發上述疾病，尤其是巴金森氏症伴隨之種種症狀，例如幻覺/妄想等精神病症狀、睡眠/覺醒循環異常(睡眠障礙)、憂鬱症狀、不安症狀、認知機能障礙、自律神經障礙、疼痛、浮腫、嗅覺降低等非運動症狀。又，可用於治療及/或預防復發阿滋海默氏症伴隨之種種症狀，例如精神病症狀、憂鬱症狀、不安障礙、焦燥性興奮症狀或睡眠障礙等。

於本說明書，「反激動作用」係指進行刺激而抑制某一受體之作用。另一方面，「拮抗作用」係指與受體結合，抑制活化之作用。反激動藥與拮抗藥任何一種對於該受體都顯示抑制作用。

雖然無模仿巴金森氏症之憂鬱症狀及不安症狀之動物模型存在，惟，使用試驗例3及4中記載之藥效評估模型，認為可評估對於巴金森氏症之憂鬱症狀又或不安症狀之有效性。由於本發明之化合物於下述之試驗例3及4顯示顯著之抗憂鬱作用及抗不安作用，認為可用於包含巴金森氏症之憂鬱症狀及不安症狀之憂鬱病及不安障礙之治療及/或預防復發。

於該等評估模型，有於試驗例3及4，除了作為陽性對照使用之伊米帕明(imipramine)或二氮平(diazepam)以外，以用於治療伴隨種種疾病之憂鬱症狀之SSRI為代表，降腎上腺素激動性及特異性血清素激動性抗憂鬱藥(NaSSA)、血清素及降腎上腺素選擇性再吸收抑制藥等種種抗憂鬱藥顯示藥效之報告(非專利文獻17)。

本發明之化合物之用量對應病患之年齡及狀態而增減，通常，對人類投予時，可投予每日約0.1mg/個體至約1,000mg/個體，較佳每日可投予約1mg/個體至約100mg/個體之量。1日之投予次數可為1次或數次，亦可例如每次1、2或3用量一次投予。

本發明之化合物作為醫藥組成物可以經口或非經口(例如靜脈內、皮下、肌肉內、髓腔內、局部、經直腸、經皮、經鼻或經肺)方式投予。用於經口投予之投予形態可列舉例如錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、液劑、糖漿劑、懸濁劑等劑型，用於非經口投予之投予形態可列舉例如水性注射劑、非水性注射劑、栓劑、經鼻劑、經皮吸收劑[例如洗劑、乳液劑、軟膏劑、乳霜劑、膠凍劑、凝膠劑、貼附劑(例如膠帶劑、經皮貼片製劑、濕布劑等)、外用散劑等]等形態之製劑。該等製劑可使用以往公知之技術調製，可含有製劑領域通常使用之無毒性且為惰性之製劑用載體。

製劑用載體可使用製劑領域通常使用且與式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽不會產生反應之物質。亦即，含有式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽之醫藥組成物可含有賦形劑、黏合劑、潤滑劑、安定劑、崩解劑、緩衝劑、溶解補助劑、等張化劑、pH調節劑、界面活性劑、乳化劑、懸濁化劑、分散劑、沈澱防止劑、增黏劑、黏度調節劑、凝膠化劑、無痛化劑、保存劑、可塑劑、經皮吸收促進劑、防止老化劑、保濕劑、防腐劑、香料等製劑用載體，亦可將該等中之2種以上之製劑用載體適當地組合使用。

錠劑類之固體製劑係可將為有效成分之本發明化合物與製劑用載體，例如乳糖、蔗糖、玉米澱粉等賦形劑；結晶纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶、羥基丙基甲基纖維素等黏合劑；羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉等崩解劑；硬脂酸、硬脂酸鎂等潤滑劑；或保存劑等混合而調製。

用於非經口投予之投予形態，可將有效成分溶解或懸濁於水、生理食鹽水、油、葡萄糖水溶液等生理上容許之載體，必要時亦可含有作為補助劑之乳化劑、安定化劑、滲透壓調整用鹽或緩衝劑。

醫藥組成物可依照通常之方法調製成製劑。例如將本發明化合物作為有效成分，於製劑中可含有治療上有效量，例如0.05至99重量%，較佳0.05至80重量%，更佳0.1至70%重量%，最佳0.1至50重量%。該等製劑亦可含有治療上有價值之其他成分。

含有本發明化合物之製劑於例如錠劑之情況，可將實施例1之化合物20mg、乳糖100mg、結晶纖維素25mg及硬脂酸鎂1mg混合，並將獲得之混合物打錠而製造。

本發明之化合物以增強其作用為目的，可與抗憂鬱藥、抗不安藥、精神分裂症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體激動藥、巴金森氏症治療藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、鎮痛藥、荷爾蒙製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗藥、失智症治療藥、情感障礙治療藥等藥劑組合使用。較佳為與抗憂鬱藥、抗不安藥、精神分裂症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體激動藥、巴金森氏症治療藥、失智症治療藥、情感障礙治療藥等藥劑組合。本發明之化合物以抑制其副作用為目的，可與止吐劑、睡眠導入劑、抗痙攣藥等藥劑組合使用。本發明之化合物及上述藥劑(以下，亦稱為「併用藥劑」)之投予時期並無特別限制，對於投予對象，該等可同時分別投予，亦可以時間差分別投予。又，亦可作為含有本發明化合物及併用藥劑之單一合劑投予。併用藥劑之投予量可以臨床上使用之用量作為基準，適當加以選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之投予比及配合比可依據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀、該等之組合等適當選擇。例如於投予對象為人類時，相對於本發明化合物1重量份，可使用併用藥劑0.01至1000重量份。

[實施例]

以下藉由參考例、實施例及試驗例對本發明作更詳細之說明，惟，本發明之技術範圍不是限於該等例。又，以下之參考例及實施例所示之化合物名未必是依照IUPAC命名法命名。

於本說明書中有使用以下之簡稱。

DMSO：二甲亞碸

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

THF：四氫呋喃

Tol：甲苯

Ac：乙醯基

Boc：第三丁氧基羰基

Ms：甲磺醯基

Ts：甲苯磺醯基

製造例

依照專利文獻1(WO2012/008528)中記載之方法製造以下之表所示之實施例化合物。化合物之鑑定係使用質子核磁共振吸收光譜(¹H-NMR光譜)或質譜(LC-MS)，光學活性體亦測定比旋光度。LC-MS分析係藉由電噴灑游離法(ESI)觀測經質子化之分子之質譜。

又，藉由以下所示之方法製造實施例492至507之化合物。

參考例1 5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

步驟1

原料係使用(環己基甲基)胼．鹽酸鹽，以專利文獻1中記載之參考例36、步驟(i)之方法為基準進行反應/處理，獲得固體之1-(環己基甲基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.16g、57%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：0.90-1.06(2H,m),1.08-1.27(3H,m),1.29-1.42(3H,m),1.51-1.77(5H,m),1.77-1.98(1H,m),3.54(0.7H,s),3.61(0.7H,d,J=7.3Hz),3.87(1.3H,d,J=7.5Hz),4.30-4.43(2H,m),5.96(0.6H,s).

步驟2

原料係使用1-(環己基甲基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯及苯甲基溴，以專利文獻1中記載之參考例36、步驟(ii)之方法為基準進行反應/處理，獲得油狀物之標題化合物(1.23g、90%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：0.85-1.03(2H,m),1.08-1.24(3H,m),1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.48-1.74(5H,m),1.85-1.99(1H,m),3.87(2H,d,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),5.10(2H,s),6.10(1H,s),7.32-7.45(5H,m).

參考例2 5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-羧酸

於參考例1之化合物(300mg、0.876mmol)中加入乙醇(4mL)後加入6N氫氧化鈉水溶液(1mL)。於室溫攪拌1小時25分鐘後減壓蒸餾除去乙醇後加入2N鹽酸(7mL)，調整pH值為1。獲得之水層以乙酸乙酯萃取後以MgSO₄乾燥、過濾濃縮，獲得目的物(255mg、93%)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-D₆)δ：0.78-1.01(2H,m),1.03-1.22(3H,m),1.38-1.53(2H,m),1.53-1.68(3H,m),1.69-1.83(1H,m),3.79(2H,d,J=7.2Hz),5.21(2H,s),6.17(1H,s),7.34- 7.48(5H,m),12.55(1H,brs).

參考例3 5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-N-( ²H ₃)甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺

於參考例2之化合物(230mg、0.732mmol)中加入DMF(4mL)後加入重氫化甲胺‧鹽酸鹽(67.1mg、0.951mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(146mg、0.951mmol)、三乙胺(408μL、2.93mmol)及1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺.鹽酸鹽(210mg、1.10mmol)。於室溫攪拌整晚後加入水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)萃取2次。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥後過濾之，減壓蒸餾除去溶劑。獲得之濃縮殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑系：正己烷-乙酸乙酯)精製，獲得目的化合物(193mg，80%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：0.86-1.03(2H,m),1.09-1.30(3H,m),1.51-1.75(5H,m),1.76-1.92(1H,m),3.78(2H,d,J=7.3Hz),5.09(2H,s),6.10(1H,s),6.76(1H,br s),7.33-7.42(5H,m).

參考例4 5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-N-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺

於參考例1之化合物(2.28mg、6.67mmol)中加入43%甲胺-甲醇溶液(13mL)後於40℃攪拌整晚後減壓蒸餾除去溶劑。將獲得之濃縮殘渣以矽膠管柱層析法(溶劑系：正己烷-乙酸乙酯)精製，獲得目的化合物(1.50g，69%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：0.86-1.02(2H,m),1.09-1.28(3H,m),1.53-1.61(2H,m),1.63-1.75(3H,m),1.77-1.89(1H,m),2.94(3H,d,J=5.1Hz),3.78(2H,d,J=7.2Hz),5.09(2H,s),6.10(1H,s),6.78(1H,brs),7.33-7.42(5H,m).

實施例492 1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基( ²H ₂)甲胺

於重氫化鋁鋰(76.9mg、1.83mmol)中加入THF(1.5mL)。加入參考例4之化合物(200mg、0.611mmol)後回流之。進行回流4小時50分鐘後於0℃，依序加入水(76μL)、15%氫氧化鈉水溶液(76μL)、水(228μL)，攪拌1小時後以矽藻土過濾之，接著減壓蒸餾除去溶劑。獲得之濃縮殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷-乙酸乙酯→氯仿-甲醇、溶劑系)精製，獲得油狀物之目的化合物(102mg，53%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：0.82-1.02(2H,m),1.08-1.30(3H,m),1.51-1.75(5H,m),1.77-1.90(1H,m),2.46(3H,s),3.75(2H,d,J=7.3Hz),5.05(2H,s),5.55(1H,s),7.31-7.43(5H,m).

實施例493 1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-( ²H ₃)甲基( ²H ₂)甲胺

於參考例3之化合物(80mg、0.242mmol)中加入THF(1.0mL)，加入重氫化鋁鋰(30.5mg、0.726mmol)後於70℃加熱。於70℃攪拌整晚後於0℃依序加入水(30.1μL)、15%氫氧化鈉水溶液(30.1μL)、水(90.4μL)，於室溫攪拌30分鐘後以矽藻土過濾，接著減壓蒸餾除去溶劑。將獲得之濃縮殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷-乙酸乙酯→氯仿-甲醇、溶劑系)精製，獲得油狀物之目的化合物(15.7mg，20%)。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：0.76-1.02(2H,m),1.04-1.31(3H,m),1.51-1.75(5H,m),1.76-1.92(1H,m),3.75(2H,d,J=7.3Hz),5.06(2H,s),5.69(1H,s),7.31-7.44(5H,m).

實施例494 1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-( ²H ₃)甲基甲胺

於參考例3之化合物(80mg、0.242mmL)中加入THF(1.0mL)，加入氫化鋁鋰(27.6mg、0.726mmL)後於70℃加熱。於70℃攪拌整晚後於0℃依序加入水(54.5μL)、15%氫氧化鈉水溶液(54.4μL)、水(103μL)，於室溫攪拌30分鐘後以矽藻土過濾，接著減壓蒸餾除去溶劑。將獲得之濃縮殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷-乙酸乙酯→氯仿-甲醇、溶劑系)精製，獲得油狀物之目的化合物(17.9mg，23%)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.87-1.01(2H,m),1.08-1.28(3H,m),1.51-1.73(5H,m),1.77-1.90(1H,m),3.73(2H,s),3.75(2H,d,J=7.3Hz),5.06(2H,s),5.62(1H,s),7.32-7.42(5H,m).

實施例495 1-[1-(環戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)( ²H ₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽

原料係使用專利文獻1記載之參考例1之化合物({[1-(環戊基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯)及(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基氯，以專利文獻1中記載之實施例198、步驟(iii)至(iv)之方法為基準進行反應/處理，獲得標題化合物(87mg，72%)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.16-1.22(2H,m),1.44-1.55(6H,m),2.26-2.29(1H,m),2.50(3H,brt),3.78(2H,d,J=7.6Hz),3.95-3.96(2H,m),5.95(1H,s),7.28-7.46(3H,m),9.04(2H,brs).

實施例496至498：

原料係使用專利文獻1中記載之參考例1之化合物({[1-(環戊基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯)或參考例4之化合物({[1-(環己基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基胺基甲酸第三丁酯)及對應之苯甲基氯，依據與實施例495相同之方法，製造實施例496至498之化合物。

實施例496 1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)( ²H ₂)甲基]氧基}-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：1.17-1.20(2H,m),1.47-1.52(6H,m),2.24-2.27(1H,m),2.51(3H,brs),3.78(2H,d,J=7.6Hz),3.96(2H,s),5.94(1H,s),7.35(1H,t,J=9.3Hz),7.51-7.54(1H,m),7.65(1H,dd,J=6.1,2.4Hz),8.99(2H,s).

實施例497 1-[1-(環己基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)( ²H ₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.86-0.91(2H,m),1.09-1.11(3H,m),1.43-1.73(6H,m),2.50(3H,brt),3.70(2H,d,J=7.1Hz),3.95(2H,t,J=4.9Hz),5.96(1H,s),7.27-7.45(3H,m),9.07(2H,brs).

實施例498 1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)( ²H ₂)甲基]氧基}-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺鹽酸鹽

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.84-0.93(2H,m),1.07-1.12(3H,m),1.43-1.46(2H,m),1.57-1.73(4H,m),2.50(3H,br),3.70(2H,d,J=7.1Hz),3.94-3.96(2H,m),5.95(1H,s),7.35(1H,t,J=9.3Hz),7.51-7.53(1H,m),7.63-7.65(1H,m),9.05(2H,s).

實施例499 1-[5-{[(2,5-二氟苯基)( ²H ₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基( ²H ₂)甲胺檸檬酸鹽

步驟1

原料係使用(3,3-二甲基丁基)胼．磷酸鹽，以專利文獻 1中記載之參考例87之方法為基準，進行反應/處理，合成1-(3,3-二甲基丁基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11.89g，71%)。

步驟2

原料係使用1-(3,3-二甲基丁基)-5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯及4-甲基苯磺酸(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲酯，以專利文獻1中記載之實施例489、步驟(i)之方法為基準，進行反應/處理，合成5-{[2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(17.19g，95%)。

步驟3

原料係使用5-{[2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，還原劑係使用重氫化鋁鋰，以專利文獻1中記載之實施例489、步驟(ii)之方法為基準，進行反應/處理，合成[5-{[2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基](²H₂)甲醇(9.99g，97%)。

步驟4

原料係使用[5-{[2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基](²H₂)甲醇，以專利文獻1中記載之實施例489、步驟(iii)之方法為基準，進行反應/處理，合成1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(²H₂)甲胺後以專利文獻1中記載之實施例491之方法為基準，進行反應/處理，合成1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(²H₂)甲胺‧檸檬酸鹽(4.29g，50%)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92(9H,s),1.59-1.65(2H,m),2.68(3H,s),2.70-2.85(4H,m),3.96-4.02(2H,m),5.93(1H,s),7.13-7.31(3H,m).

以實施例492至499所示之製造方法為基準，藉由使用對應之原料即可製造以下之重氫化化合物。

1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基(²H₂)甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-(²H₃)甲基(²H₂)甲胺；及1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-(²H₃)甲基甲胺。

實施例500 1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺單磷酸鹽

於專利文獻1中記載之實施例266之化合物(1-{5- [(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽)(0.99g，2.65mmol)中加入氯仿(60mL)後，於0℃加入5%碳酸鉀水溶液(20mL)並於0℃攪拌10分鐘後將有機層分離，以氯仿(20mL)萃取水層。將合併之有機層水洗(20mL)，以無水硫酸鈉乾燥後過濾。於水浴下，於所得之氯仿溶液中加入磷酸(75%，383mg，2.93mmol)與2-丙醇(13mL)之混合溶液後於室溫攪拌30分鐘，減壓蒸餾除去溶劑。於殘渣中加入2-丙醇(11mL)，於75℃加溫後於65℃攪拌60分鐘，慢慢冷卻至室溫。於室溫攪拌整晚後於0℃攪拌2小時，濾取產生之析出物。減壓乾燥之，獲得固體之標題化合物(998mg，86%)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.85(9H,s),1.49-1.53(2H,m),2.35(3H,s),3.68(2H,s),3.82-3.86(2H,m),5.18(2H,s),5.87(1H,s),7.26-7.45(3H,m).

實施例501 1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺

於實施例500之化合物(5.0g，11.48mmol)中加入甲苯(80mL)後於室溫加入20%碳酸鉀水溶液(40mL)，於室溫攪拌60分鐘。接著，將有機層分離，將有機層水洗後減壓蒸餾除去溶劑，所得之濃縮殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇溶劑系)精製，獲得油狀物之標題化合物(3.70g，95%)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.84(9H,s),1.49(2H,t,J=8.0Hz),2.21(3H,s),3.41(2H,s),3.80(2H,t,J=8.1Hz),5.15(2H,s),5.69(1H,s),7.23-7.44(3H,m).

實施例502 1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺單檸檬酸鹽

於實施例501之化合物(300mg，0.889mmol)中加入2-丙醇(1.5mL)後加入檸檬酸酐(171mg，0.890mmol)，昇溫至85℃。接著，加入2-丙醇(1.5mL)，於75℃保溫後加入另外合成之種晶，慢慢昇溫至室溫，濾取析出物，減壓乾燥之，獲得固體之標題化合物(439mg，93%)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92(s,9H),1.60-1.65(m,2H),2.68(s,3H),2.77(dd,J=33.2,15.4Hz,4H),3.97-4.01(m,2H),4.06(s,2H),5.24(s,2H),5.92(s,1H),7.13-7.30(m,3H).

實施例503 1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺單琥珀酸鹽

將實施例501之化合物(2.68g，6.89mmol)溶解於2-丙醇(20mL)後滴入琥珀酸(814mg，6.89mmol)之2-丙醇(20mL)中，減壓蒸餾除去溶劑。於殘渣中加入2-丙醇(21mL)，加溫至30-35℃後加入另外合成之種晶。加入正己烷(11mL)，於30-35℃保溫60分鐘後慢慢冷卻至室溫。接著，於0℃攪拌60分鐘後濾取析出物，減壓乾燥而獲得固體之標題化合物(2.70g，86%)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：0.86(9H,s),1.49-1.53(2H,m),2.29(4H,s),2.40(3H,s),3.73(2H,s),3.83-3.87(2H,m),5.19(2H,s),5.81(1H,s),7.26-7.44(3H,m).

實施例504 1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺單磷酸鹽2水合物

將專利文獻1中記載之實施例258之化合物(1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺鹽酸鹽)以實施例501之方法為基準，進行反應/處理，合成1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺後以實施例502之方法為基準，進行反應/處理，合成標題化合物(170.80g，48%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85(9H,s),2.37(3H,s),3.63(2H,s),3.76(2H,s),5.15(2H,s),5.98(1H,s),7.23-7.39(2H,m),7.39-7.50(1H,m).

實施例505 1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}甲胺單磷酸鹽

原料係使用{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}甲醇，使用磷酸替代4mol/L氯化氫1,4-二噁烷溶液，以專利文獻1記載之實施例347之方法為基準，進行反應/處理，合成標題化合物(273mg、18%)。Obs MS[M+1]：324.6

實施例506 1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}甲胺單檸檬酸鹽

以實施例501所示之製造方法為基準，進行反應/處理，合成標題化合物(5.55g、93%)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.93(s,9H),1.59-1.65(m,2H),2.70-2.84(m,4H),3.96-4.01(m,4H),5.23(s,2H),5.87(s,1H),7.14-7.30(m,3H).

以實施例505至506所示製造方法為基準，藉由使用對應之原料即可製造以下之化合物。

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}甲胺。

實施例507 1-[5-{[(2,5-二氟苯基)( ²H ₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]( ²H ₂)甲胺單檸檬酸鹽

將實施例499步驟3獲得之化合物以於專利文獻1中記載之實施例485所示之製造方法為基準，使用對應之原料進行反應/處理，獲得1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基](²H₂)甲胺後以實施例502為基準，進行反應/處理，合成標題化合物(6.04g、70%)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：0.92(s,9H),1.59-1.64(m,2H),2.70-2.84(m,4H),3.95-4.01(m,2H),5.88(s,1H),7.13-7.30(m,3H).

以實施例507所示之製造方法為基準，藉由使用對應之原料即可製造以下之化合物。

1-[1-(環戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基](²H₂)甲胺單檸檬酸鹽； 1-[1-(3-甲基丁基)-5-{[(2,4,5-三氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基](²H₂)甲胺單檸檬酸鹽； 1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基](²H₂)甲胺單檸檬酸鹽。

1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺可藉由與專利文獻1記載之實施例20至40相同之製造方法製造。

1-{1-(4-氟苯甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺可藉由與專利文獻1記載之實施例198相同之製造方法製造。

1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺可藉由與專利文獻1記載之實施例198相同之製造方法製造。

試驗例1：體外受體親和性評估 <實驗方法> (1)人類血清素5-HT _2A受體結合試驗

5-HT_2A受體結合實驗係以如以下之方式進行，測定[³H]-酮色林(ketanserin)之人類5-HT_2A受體結合活性。

將含有50μL[³H]-酮色林(最終濃度1nM)、2μL試驗化合物之DMSO溶液或溶劑(DMSO)及148μL人類5-HT_2A受體表現CHO細胞膜標品之溶液於50mmol/L Tris-HCl(pH=7.6)緩衝液中進行反應後，於37℃靜置15分鐘後快速添加至經0.05% Brij 35塗覆之玻璃纖維過濾盤(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上，減壓過濾之。將玻璃纖維過濾器上之過濾物以200μL之冰冷50mmol/L Tris-HCl(pH=7.6)洗淨2次，反覆操作減壓過濾後移至含有2mL Ecoscint A(National Diagnostics公司製造)之小瓶中。以液體閃爍計數器測定殘存於玻璃纖維過濾器上之過濾物之放射活性。將以液體閃爍計數器測定之放射活性值作為受體結合活性，根據下述之公式，從總結合(total binding：TB)、非特異性結合(Non-specific binding；NSB)及試驗化合物之特異性結合(specific binding；SB)算出結合抑制率。

總結合(TB)=溶劑添加群之放射活性

非特異性結合(NSB)=MDL-100907溶液添加群之放射活性

特異性結合(SB)=試驗化合物溶液添加群之放射活性-NSB

結合抑制率(%)=SB/(TB-NSB)×100

於10μmol/L之MDL-100907存在下測定非特異性結合，求出試驗化合物於各評估濃度之[³H]-酮色林結合抑制率(%)。

以算出之結合抑制率(%)為基礎，藉由Hill分析(Hill A.V.,J.Physiol.,40,190-200(1910))算出IC₅₀值，藉由下述之公式，算出結合抑制常數(Ki)：結合抑制常數(Ki)=IC₅₀/(1+S/Kd)

惟，S表示所添加之[³H]-酮色林濃度。又，Kd值為[³H]-酮色林之結合解離常數，係採用另外使用相同之細胞膜標品實施飽和結合實驗所算出之值(0.63nmol/L)。5-HT_2A結合抑制常數Ki值越小，係指人類血清素5-HT_2A受體抑制作用越強。結果表示於第1表。

(2)人類血清素5-HT _2C受體結合試驗

以如下述之操作測定[³H]-美舒麥角(mesulergine)之人類5-HT_2C受體結合活性。

將含有以50mmol/L Tris-HCl(pH=7.4)稀釋之[³H]-美舒麥角(GE Healthcare公司製造)(最終濃度約2nM)50μL、h-5-HT_2C/CHO細胞膜標品(作為蛋白量20μg/洞)149μL及溶解於DMSO之試驗化合物溶液或溶劑(DMSO)1μL之溶液於37℃反應30分鐘後，使用經1%牛血清白蛋白水溶液塗覆之玻璃纖維濾紙快速低壓吸引過濾。將玻璃纖維濾紙上之過濾物以50mmol/L Tris-HCl(pH=7.4)250μL洗淨2次後移到裝有ACS-II(Amersham公司製造)4mL之玻璃小瓶。以液體閃爍計數器測定殘存於濾紙上之過濾物之放射活性。將以液體閃爍計數器測定之放射活性值作為受體結合活性，以下述之公式，從總結合(total binding：TB)、非特異性結合(Non-specific binding；NSB)及試驗化合物之特異性結合(specific binding；SB)算出結合抑制率。

總結合(TB)=溶劑添加群之放射活性

非特異性結合(NSB)=SB206553溶液添加群之放射活性

特異性結合(SB)=試驗化合物溶液添加群之放射活性-NSB

結合抑制率(%)=SB/(TB-NSB)×100

以[³H]美舒麥角之非特異性結合作為10μmol/L SB206553(Sigma Aldrich公司製造)存在下之結合量，求得試驗化合物於各評估濃度之[³H]-美舒麥角結合抑制率(%)。

以算出之結合抑制率(%)為基礎，藉由Hill分析(Hill A.V.,J.Physiol.,40,190-200(1910))算出IC₅₀值，藉由下述之公式算出結合抑制常數(Ki)：結合抑制常數(Ki)=IC₅₀/(1+S/Kd)

惟，S表示所添加之[³H]-美舒麥角濃度。又，Kd值為[³H]-美舒麥角之結合解離常數，係採用另外使用相同細胞膜標品實施飽和結合實驗所算出之值(1.34nmol/L)。5-HT_2C結合抑制常數Ki值越小，係指對於人類血清素5-HT_2C受體之親和性越高。結果表示於第1表。

(3)人類血清素轉運體(SERT)結合試驗

以Owens等人之方法(Owens M.J.et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,283,1305-1322(1997))為基準，測定[³H]-西酞普蘭(citalopram)之SERT結合活性。

亦即，將含有以SERT緩衝液(含有120mmol/L NaCl及5mmol/L KCl之50mmol/L Tris-HCl(pH=7.4))稀釋之[³H]-西酞普蘭(GE Healthcare公司製造)(最終濃度約2nmol/L)50μL、h-SERT/CHO細胞膜標品(作為蛋白量40μg/洞)149μL及試驗化合物之DMSO溶液或溶劑(DMSO)1μL之溶液於室溫反應60分鐘後，使用經0.05%聚乙烯亞胺水溶液塗覆之玻璃纖維濾紙，快速低壓吸引過濾。將玻璃纖維濾紙上之過濾物以SERT緩衝液250μL洗淨2次後移到裝有ACS-II(Amersham公司製造)4mL之玻璃小瓶。以液體閃爍計數器測定殘存於濾紙上之過濾物之放射活性。將以液體閃爍計數器測定之放射活性值作為受體結合活性，以下述之公式，從總結合(total binding：TB)、非特異性結合(Non-specific binding；NSB)及試驗化合物之特異性結合(specific binding；SB)算出結合抑制率。

總結合(TB)=溶劑添加群之放射活性

非特異性結合(NSB)=氯米；帕明(Clomipramine)溶液添加群之放射活性

特異性結合(SB)=試驗化合物溶液添加群之放射活性-NSB

結合抑制率(%)=SB/(TB-NSB)×100

以[³H]西酞普蘭之非特異性結合作為1μmol/L氯米帕明(Sigma Aldrich公司製造)存在下之結合量，求得試驗化合物於各評估濃度之[³H]-西酞普蘭結合抑制率(%)。

惟，S表示所添加之[³H]-西酞普蘭濃度。又，Kd值為[³H]-西酞普蘭之結合解離常數，採用另外使用相同細胞膜標品實施飽和結合實驗所算出之值(2.83nmol/L)。h-SERT結合抑制常數Ki值越小，係指對於人類血清素再吸收抑制作用越強。結果表示於第1表。

上述試驗化合物對血清素5-HT_2A受體、血清素5-HT_2C受體及血清素轉運體(SERT)顯示高結合親和性(拮抗作用或反激動作用)。

(4)多巴胺D _2L受體結合試驗

以下述之操作測定[³H]-螺環哌啶酮(spiperone)之人類D_2L受體結合活性。

將含有50μL之[³H]-螺環哌啶酮(最終濃度0.5nmol/L)、2μL之試驗化合物DMSO溶液或溶劑(DMSO)及148μL之人類D_2L受體表現CHO細胞膜標品之溶液於50mmol/L Tris-HCl(pH=7.6)緩衝液中反應後，於室溫靜置60分鐘後快速添加至經0.3%聚乙烯亞胺(PEI)塗覆之玻璃纖維過濾盤(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上，減壓過濾。將玻璃纖維過濾器上之過濾物以200μL之冰冷50mmol/L Tris-HCl(pH=7.6)洗淨2次，反覆操作減壓過濾後移至含有2mL Ecoscint A(National Diagnostics公司製造)之小瓶。以液體閃爍計數器測定殘存於玻璃纖維過濾器上之過濾物之放射活性。將以液體閃爍計數器測定之放射活性值作為受體結合活性，以下述之公式，從總結合(total binding：TB)、非特異性結合(Non-specific binding；NSB)及被驗藥之特異性結合(specific binding；SB)算出結合抑制率。

總結合(TB)=溶劑添加群之放射活性

非特異性結合(NSB)=螺環哌啶酮溶液添加群之放射活性

特異性結合(SB)=試驗化合物溶液添加群之放射活性-NSB

結合抑制率(%)=SB/(TB-NSB)×100

式中，於10μmol/L之螺環哌啶酮溶液存在下測定非特異性結合，求得被驗藥10nmol/L之[³H]-螺環哌啶酮結合抑制率(%)。

以算出之結合抑制率(%)為基礎，藉由Hill分析(Hill A.V.,J.Physiol.,40,190-200(1910))算出IC₅₀值。於試驗化合物之最大評估濃度(1μmol/L或10μmol/L)，結合抑制率未達50%時，由於不能以Hill分析算出IC₅₀值，作成IC₅₀值>最大濃度。對於人類D_2L受體，IC₅₀值越大係指對於人類D_2L受體之結合親和性越弱。結果表示於第2表。

上述試驗化合物對於多巴胺D₂受體未顯示結合親和性。

試驗例2：用於評估體內血清素5-HT _2A受體拮抗作用之大鼠色胺(tryptamine)誘發前肢陣發性痙攣模型

已知確認生體內血清素5-HT_2A受體拮抗作用方法之一係使用嚙齒動物之色胺誘發前肢陣發性痙攣模型進行評估。該評估為抑制藉由血清素5-HT_2A受體激動作用誘發之痙攣，而明瞭試驗化合物顯示血清素5-HT_2A受體拮抗作用。

<實驗方法>

使用7週齡之SD系雄性大鼠。調製試驗化合物之投予液係使用0.5%甲基纖維素溶液或生理食鹽水作為溶劑。試驗化合物懸濁於0.5%甲基纖維素溶液(經口投予時)或溶解於生理食鹽水(皮下投予時)作為投予液使用。又，作為陣發性痙攣引起物質之色胺係溶解於生理食鹽水中使用。

於實驗開始時於大鼠只經口投予或皮下投予試驗化合物之投予液或溶劑，投予60分鐘後於大鼠靜脈內投予含有色胺25mg/kg之生理食鹽水溶液。色胺投予後即刻將大鼠移至觀察用籠子，評估前肢陣發性痙攣3分鐘。前肢陣發性痙攣之評估係依照第3表之積分實施。

將根據下述式算出之各個體之抑制率平均之數值作為各投予群之抑制率。

各個體之抑制率=(溶劑投予群之積分平均值-各個體之積分)/溶劑投予群之積分平均值×100

試驗結果之統計分析係使用Stat Preclinica(匠Information teconology(股)公司製造)，以下述之步驟實施：

1)以前肢陣發性痙攣積分作為指標，對溶劑投予群及被驗物質投予群進行Jonckheere-Terpstra檢定。手法選項為近似檢定，顯著水準為兩側5%。確認顯著差時判斷為有用量依存性而實施2)之分析。

2)以前肢陣發性痙攣積分作為指標，對溶劑投予群與被驗物質投予群之間進行非參數Dunnett型多重比較(結合順位法)-計量值。顯著水準為兩側5%。於被驗物質投予群之任何一種用量看到顯著之積分降低時，判斷該被驗物質具有5-HT_2A受體拮抗作用。結果表示於第4表。

於試驗例2，確認試驗化合物與治療精神病症狀時使用之匹莫范色林同樣地於生體內顯示5-HT_2A受體拮抗作用。

試驗例3：用於評估抗憂鬱作用之大鼠強制游泳試驗

進行作為抗憂鬱作用評估系之一，廣泛使用之大鼠強制游泳試驗。該試驗已報導確認改善巴金森氏症憂鬱症狀之三環系抗憂鬱藥去甲替林(nortriptyline)顯示抗憂鬱作用(非專利文獻18及非專利文獻19)。

<實驗方法>

使用8週齡之Wistar系雄性大鼠。調製試驗化合物及陽性對照化合物伊米帕明(imipramine)之投予液，使用0.5%甲基纖維素溶液作為溶劑，使懸濁而使用。

強制游泳試驗係利用填滿水溫25℃之自來水5.8L之透明塑膠製水槽，以如下方式實施。

亦即，於實驗初日將動物放入上述之水槽使游泳15分鐘作為游泳訓練。游泳訓練完成後快速擦去附著於動物身上之水滴，放回飼養籠，於訓練完成15分鐘後經口投予投予液(只有溶劑、陽性對照化合物或試驗化合物)。於訓練隔日及隔兩日，只實施一日一次之經口投予，於第4日實施游泳試驗。游泳試驗係於試驗開始1小時前經口投予投予液，於上述之水槽游泳5分鐘實施。從水槽之側面錄影各個體之游泳行動，以碼錶計測無動時間。又，無動為動物於水槽中前肢及胴體不動，呈浮遊狀態，動物為了保持浮遊姿勢必要之少許動作亦判定包含於無動。顯示無動之時間之累積值作為該個體之無動時間。

以如下所述實施試驗結果之分析。

亦即，對試驗化合物投予群與溶劑投予群進行參數Dunnett型多重比較(顯著水準：兩側5%)。試驗化合物投予群與溶劑投予群比較，顯示顯著之無動時間減少之情況，判斷該試驗化合物具有抗憂鬱作用。對於對照物質亦同樣的進行參數Dunnett型多重比較(顯著水準：兩側5%)並與溶劑投予群相比較，於顯示顯著無動時間減少之情況，判斷具有抗憂鬱作用。結果如第1圖及第2圖所示。

試驗例4：用於評估抗不安作用之大鼠社交聯繫評估

進行抗不安作用評估系廣泛使用之行動藥理試驗之一之大鼠社交聯繫評估。於該評估，報導於治療巴金森氏症之不安症狀使用之苯並二氮呯系抗不安藥苯並二氮呯顯示有效性之報告(非專利文獻20)。

<實驗方法>

使用7週齡之SD系雄性大鼠。於調製試驗化合物及陽性對照化合物二氮平之投予液，使用0.5%甲基纖維素溶液作為溶劑，懸濁後使用。

大鼠社交聯繫評估係使用觀察箱(丙烯酸製。使用於側面將黑色紙卷起遮蔽者)評估於新奇環境下之不安狀態。試驗如以下方式實施。

亦即，於試驗前一天測定各個體之體重，將每個籠子之平均體重作為指標，使用統計分析軟體Stat Preclinica(匠Information Teconology(股)公司製造)之「藉由單變數區域化配置」，實施於各投予群之配置。

試驗實施日於試驗開始前1小時於投予群經口投予投予液(只有溶劑、二氮平或試驗化合物)後從屬於同一投予群一對2隻之籠子每次取出1隻動物，投入調整為照度200lx之觀察箱。錄影觀察箱內各動物之行動10分鐘，以碼錶測定社交聯繫行動。又，社交聯繫行動係指互相嗅聞(sniffing partner)、互相梳洗之行動(mutual grooming)、於同伴身上爬上爬下之行動(crawling under and climbing over partner)、跟隨行動(following and walking around partner)及嗅聞臀部之行動(genital investigation)，將呈現該等行動之時間之累積值作為該個體之社交聯繫時間。

試驗結果之分析係以參數Dunnett型多重比較(顯著水準：兩側5%)進行。將試驗化合物投予群與溶劑投予群比較，顯示顯著之社交聯繫時間增加之情況，判斷該試驗化合物具有抗不安作用。結果表示於第3圖至第6圖。

於試驗例3及4，確認試驗化合物於作為抗憂鬱作用及抗不安作用評估系泛用之強制游泳試驗及社交聯繫評估，都顯示與既存之抗憂鬱藥或抗不安藥相同之作用。

試驗例5：巴金森氏症之精神病症狀及憂鬱症狀之臨床試驗評估

藉由以下之臨床試驗可確認本發明化合物對於巴金森氏症中之精神病症狀或憂鬱症狀有用。以呈示精神病症狀及憂鬱症狀之臨床評估為例，亦可藉由相同之方法，評估其他之非運動症狀。

(1)以症狀評估量表或畫像診斷性指標為基礎，評估精神病症狀

以已診斷為巴金森氏症且具有精神病症狀(幻覺、妄想等)之病患為對象進行。於被驗者單次或複數次投予被驗化合物(每日之投予次數無關)。投予開始前後藉由適當之症狀評估量表評估精神病症狀並與投予前相比較，積分降低即可判定本發明化合物對於巴金森氏症之精神病症狀有用。又，本化合物之有用性係可藉由與對照組或與類似藥效藥等之比較對照試驗，上述評估量表之變化量較比較對照藥大者即可判斷為有用。

於巴金森氏症之精神病症狀之症狀評估量表為例如臨床總體印象度(CGI)或其關連指標、陽性症狀評估量表巴金森氏症等級(SAPS-PD)或陽性症狀評估量表(SAPS)、神經精神量表(Neuropsychiatric Inventory)(NPI)全體或其一部分(例如精神病積分(妄想(Delusions)[領域(Domain)A]+幻覺(Hallucinations)[Domain B]))。另，評估指標係藉由光學繪圖法(近紅外分光法、NIRS)或功能性磁振造影法(fMRI)等畫像診斷性指標，具有於感興趣領域(ROI)畫像上之變化即可判斷為有用性。

(2)以症狀評估量表或畫像診斷的評估指標為基礎，評估憂鬱症狀

以診斷為巴金森氏症且具有憂鬱症狀之病患為對象進行。於被驗者單次或複數次投予被驗化合物(每日之投予次數無關)。投予開始前後藉由適當之症狀評估量表評估憂鬱症狀並與投予前比較，積分降低即可判定本發明化合物對於巴金森氏症之憂鬱症狀有用。又，本化合物之有用性可藉由與對照組或與類似藥效藥等之比較對照試驗，上述評估量表之變化量較比較對照藥大即可判斷為有用。

於巴金森氏症之憂鬱症狀之症狀評估量表為例如臨床總體印象度(CGI)或其關連指標、陽性症狀評估量表巴金森氏症等級(SAPS-PD)或陽性症狀評估量表(SAPS)、Neuropsychiatric Inventory(NPI)全體或其一部分(例如精神病積分(Delusions[Domain A]+Hallucinations[Domain B]))。另，評估指標係藉由光學繪圖法(近紅外分光法、NIRS)或功能性磁振造影法(fMRI)等畫像診斷性指標，具有於感興趣領域(ROI)畫像上之變化即可判斷為有用性。

於巴金森氏症之憂鬱症狀之症狀評估量表為例如CGI或其關連指標、蒙哥馬利(Montgomery-Åsberg)憂鬱病評估量表(MADRS)或漢氏(Hamilton)憂鬱病評估量表(HAM-D)、NPI全體或其一部分(例如憂鬱積分)。另，作為評估指標，藉由NIRS或fMRI等畫像診斷性指標，具有ROI畫像上之變化即可判斷為有用性。

試驗例6：阿滋海默氏症之精神病症狀、憂鬱症狀及焦燥性興奮症狀之臨床試驗評估

藉由以下之臨床試驗，可確認本發明化合物對阿滋海默氏症之精神病症狀、憂鬱症狀或焦燥性興奮症狀為有用。雖以對於精神病症狀、憂鬱症狀及焦燥性興奮症狀之臨床評估為例，惟，亦可藉由相同之手法評估其他之非運動症狀。

以診斷為巴金森氏症且具有精神病症狀之病患為對象進行。於被驗者單次或複數次投予被驗化合物(每日之投予次數無關)。投予開始前後藉由適當之症狀評估量表評估精神病症狀並與投予前比較，積分降低即可判定本發明化合物對於巴金森氏症之精神病症狀為有用。又，本化合物之有用性可藉由與對照組或與類似藥效藥等之比較對照試驗，上述評估量表之變化量較比較對照藥大即可判斷為有用性。

於巴金森氏症之精神病症狀之症狀評估量表為例如CGI或其關連指標、NPI全體或其一部分(例如精神病積分(Delusions[Domain A]+Hallucinations[Domain B]))。又根據病患之狀態，可使用SAPS、陽性/陰性症狀評估量表(PANSS)、簡易精神症狀評估量表(BPRS)等。另，評估指標係藉由NIRS或fMRI等畫像診斷性指標，具有ROI畫像上之變化即可判斷為有用性。

(2)以症狀評估量表或畫像診斷性指標為基礎，評估憂鬱症狀

以診斷為巴金森氏症且具有憂鬱症狀之病患為對象進行。於被驗者單次或複數次投予被驗化合物(每日之投予次數無關)。投予開始前後藉由適當之症狀評估量表評估憂鬱症狀並與投予前比較，積分降低即可判定本發明化合物對於巴金森氏症之憂鬱症狀為有用。又，本化合物之有用性可藉由與對照組或與類似藥效藥等之比較對照試驗，上述評估量表之變化量較比較對照藥大即可判斷為有用。

於巴金森氏症之精神病症狀之症狀評估量表為例如CGI或其關連指標、康乃爾失智者憂鬱量表(Cornell Scale for Depression in Dementia(CSDD))、NPI全體或其一部分(憂鬱積分)。又根據病患之狀態，可使用MADRS、HAM-D等。另，作為評估指標，藉由NIRS或fMRI等畫像診斷性指標，具有ROI畫像上之變化即可判斷為有用性。

(3)以症狀評估量表或畫像診斷性指標為基礎，評估焦燥性興奮症狀

以診斷為巴金森氏症且具有焦燥性興奮症狀之病患為對象進行。於被驗者單次或複數次投予被驗化合物(每日之投予次數無關)。投予開始前後藉由適當之症狀評估量表評估焦燥性興奮症狀，與投予前比較，積分降低即可判定本發明化合物對於巴金森氏症之焦燥性興奮症狀為有用。又，本化合物之有用性可藉由與對照組或與類似藥效藥等之比較對照試驗，上述評估量表之變化量較比較對照藥大即可判斷為有用性。

於巴金森氏症之焦燥性興奮症狀之症狀評估量表為例如CGI或其關連指標、斯菲爾德激動情绪行為量表(Cohen-Mansfield Agitation Inventory,CMAI)、NPI全體或其一部分。另，作為評估指標，藉由NIRS或fMRI等畫像診斷性指標，具有ROI畫像上之變化即可判斷為有用性。

[產業上之利用可能性]

本發明化合物對巴金森氏症中之精神病症狀及其他非運動症狀發揮高有效性，可改善巴金森氏症病患之生活品質及減輕看護者之負擔。

由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims

一種下述式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，係用以製造巴金森氏症伴隨之非運動症狀之治療劑或復發預防劑，下述式(1)：
式中，R¹及R²各自獨立地表示氫原子、可經1至3個重氫原子取代之C_1-6烷基或C_3-8環烷基，R³及R⁴各自獨立地表示氫原子、重氫原子或C_1-6烷基，R⁵表示可經取代之C_4-7烷基或-(CR⁸R⁹)_r-E，R⁶及R⁷各自獨立地表示氫原子、重氫原子、氟原子或可經取代之C_1-6烷基，R⁸及R⁹各自獨立地表示氫原子、氟原子或可經取代之C_1-6烷基，A表示可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基，r表示1、2、3或4,E表示可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之C_4-8 環烯基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基包含1至3個獨立地選自由氧原子及硫原子所組成之群組之雜原子作為環之構成原子)、可經取代之C_6-10芳基或可經取代之5至10員雜芳基，L表示氧原子，n表示1、2或3，X表示氫原子、可經氟原子取代之C_1-6烷基或鹵素原子，於上述可經取代之C_6-10芳基及可經取代之5至10員雜芳基中之取代基為1至2個各自獨立地選自由鹵素原子；可經氟原子取代之C_1-6烷基；可經氟原子經取代之C_1-6烷基氧基；羥基；C_1-6烷硫基；C_6-10芳基氧基；C_6-10芳硫基；氰基；-CO₂R¹¹；-SO₂R¹¹；-NR¹⁰SO₂R¹¹；-OSO₂R¹¹；-COR¹²；-SO₂NR¹²R¹³；-CONR¹²R¹³；_-NR¹²R¹³；-NR¹⁰CONR¹²R¹³；-NR¹⁰COR¹²；-CR¹²=N(OR¹¹)；肟基；C_3-8環烷基；C_6-10芳基；及5至10員雜芳基所組成之群組之取代基(此處，R¹⁰表示氫原子、C_1-6烷基或C_3-8環烷基，R¹¹表示C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_6-10芳基或5至10員雜芳基，R¹²及R¹³各自獨立地表示氫原子、C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_6-10芳基或5至10員雜芳基，R¹¹、R¹²及R¹³中之C_6-10芳基及5至10員雜芳基可再經鹵素原子、C_1-6烷基、羥基或C_1-6烷基氧基取代)，上述可經取代之C_1-6烷基及可經取代之C_4-7烷基中之取代基為1至2個各自獨立地選自由氟原子；羥基；及可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基所組成之群組之取代基，上述可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之C_4-8環烯基及可經取代之5至10員飽和雜環基中之取代基為1至2個各自獨立地選自由氟原子；可經氟原子取代之C_1-6烷基；羥基；及可經氟原子取代之C_1-6烷基氧基所組成之群組之取代基。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，R¹及R²各自獨立地為氫原子、甲基或可經1至3個重氫原子取代之甲基，R³為氫原子、重氫原子或甲基，R⁴為氫原子或重氫原子。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，A為可經取代之C_6-10芳基。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，X為氫原子。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，n為1。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，R¹、R³及R⁴為氫原子，R²為甲基。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，R⁶及R⁷各自獨立地為氫原子或重氫原子，R⁸及R⁹為氫原子。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，E 為可經取代之C_3-8環烷基、可經取代之5至10員飽和雜環基(此處，該飽和雜環基含有1至3個氧原子作為環之構成原子)或可經取代之苯基。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，E為可經取代之C_3-8環烷基。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，r為1或2。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，R⁵為可經取代之C_4-7烷基。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，式(1)表示之化合物為下列化合物或其製藥學上容許之鹽的任一種：1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；1-{1-(環已基甲基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(環己基甲基)-5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-{5-[(2-氯-5-氟苯甲基)氧基]-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氯苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(環戊基甲基)-5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(環戊基甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(2-環戊基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基乙胺； N-甲基-1-{1-(3-甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；1-{1-(3,3-二甲基丁基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(4-氟苯甲基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；N-甲基-1-{1-(4-甲基苯甲基)-5-[(2,4,5-三氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-[1-苯甲基-5-(苯甲基氧基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；1-{5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺； 1-[5-(苯甲基氧基)-1-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；1-{1-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1-(2-氧雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-[(4,4-二氟環己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1-[(1-氟環己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；2-[({1-(環戊基甲基)-3-[(甲胺基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氧基)甲基]苯甲腈；1-{1-(4-氯苯甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(2-乙基丁基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-[5-(苯甲基氧基)-1-(1-環戊基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(1-環戊基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-[5-(苯甲基氧基)-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺； 1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2,4-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(2-氯-4-氟苯甲基)氧基]-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(4-氟-2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(5-氯-2-氟苯甲基)氧基]-1-(1-環己基乙基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{1-(1-環己基乙基)-5-[(2-氟-5-甲基苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-[5-(苯甲基氧基)-1-(1-環己基-2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺； 1-{5-(苯甲基氧基)-1-[(1-甲基環己基)甲基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1-(3,4-二氫-2H-色烯-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；N-({1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)環丙胺；N-({1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲基)乙胺；1-{1-(環己基甲基)-5-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-1H-吡唑-3-基}甲胺；1-{1-(環己基甲基)-5-[二氟(苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基}-N-甲基甲胺；1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(²H₂)甲胺；1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(²H₃)甲基(²H₂)甲胺；1-[5-(苯甲基氧基)-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-(²H₃)甲基甲胺；1-[1-(環戊基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(環戊基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；1-[1-(環己基甲基)-5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺； 1-[5-{[(5-氯-2-氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(環己基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲胺；或1-[5-{[(2,5-二氟苯基)(²H₂)甲基]氧基}-1-(3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基(²H₂)甲胺。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為選自由精神病症狀、憂鬱症狀、不安症狀、睡眠障礙、認知機能障礙及此等之任意組合所組成之群組者。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、憂鬱症狀、不安症狀或認知機能障礙。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、憂鬱症狀、不安症狀或睡眠障礙。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、憂鬱症狀或不安症狀。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀、睡眠障礙或認知機能障礙。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀或憂鬱症狀。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀或睡眠障礙。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，該巴金森氏症伴隨之非運動症狀為精神病症狀。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其中，式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽係含有具有血清素5-HT_2A受體拮抗作用、血清素轉運體抑制作用及血清素5-HT_2C受體拮抗作用之化合物作為有效成分。
一種用於包含巴金森氏症伴隨之非運動症狀之血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病之治療或預防復發之合劑，係以申請專利範圍第1項至第12項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽及至少一種選自由抗憂鬱藥、抗不安藥、精神分裂症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體激動藥、巴金森氏症治療藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、鎮痛藥、荷爾蒙製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗藥、失智症治療藥、情感障礙治療藥、止吐劑、睡眠導入劑及抗痙攣藥所組成之群組之藥劑作為有效成分。
一種包含巴金森氏症伴隨之非運動症狀之血清素神經系或多巴胺神經系介入之疾病之治療劑或復發預防劑，係含有申請專利範圍第1項至第12項中任一項中所記載之式(1)表示之化合物或其製藥學上容許之鹽且係與至少一種選自由抗憂鬱藥、抗不安藥、精神分裂症治療藥、多巴胺補充藥、多巴胺受體激動藥、巴金森氏症治療藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥、鎮痛藥、荷爾蒙製劑、偏頭痛治療藥、腎上腺素β受體拮抗藥、失智症治療藥、情感障礙治療藥、止吐劑、睡眠導入劑及抗痙攣藥所組成之群組之藥劑併用。