TWI757246B - 包含二甲基異山梨醇、多元醇、及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的局部施用組成物 - Google Patents

Abstract

本發明揭露包含水、二甲基異山梨醇、多元醇、及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的局部施用組成物。本發明的一部分也包含製造根據本發明之組成物之方法，像是用於製造所述組成物之套組。選擇性地，酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑係以凍乾物的形式提供於所述方法及所述套組中。本發明的範疇亦包含根據本發明之組成物透過局部施用而用於治療的用途。

Description

包含二甲基異山梨醇、多元醇、及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的局部施用組成物

本發明係屬於皮膚護理及皮膚藥物治療領域。具體而言，本發明係關於適於局部施用的組成物，其包含二甲基異山梨醇(dimethyl isosorbide)、多元醇(polyol)、及酚類(phenolic)抗氧化劑或多酚類(polyphenolic)抗氧化劑。

酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑是一類受到皮膚護理及皮膚疾病治療領域高度關注的分子。酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑由於其抗氧化性質，而在藥物應用以及美容上被認為具有高度潛力。酚類及多酚類的抗氧化性質係衍生自其清除自由基的能力。酚類分子在美容及藥物應用上具有很多潛在的優點。例如減少皺紋、皮膚美白/除斑、抗發炎效果以及抗紫外線輻射等。部分酚類化合物與多酚類化合物也被認為有益於皮膚疾病，如青春痘、單純泡疹(herpes simplex)、酒渣癬(simplex)、光化性角化病(actinic keratosis)及牛皮癬(psoriasis)的治療。

特別受到注目的一種多酚為白藜蘆醇(3,5,4-三羥基-反式-二苯乙烯(3,5,4'-trihydroxy-trans -stilbene))。白藜蘆醇(resveratrol)可以在白藜蘆根及酒裡面找到，特別是紅酒。白藜蘆醇在1940年代早期第一次被分離出來，且美國專利案號2002/0173472中記載白藜蘆醇在治療與發炎相關之皮膚狀況、與陽光曝曬相關之皮膚損傷及自然老化之效果上非常有效。

阿魏酸(Ferulic acid)因為其於皮膚護理的潛在有益之性質而成為受到關注是另一種酚類抗氧化劑。阿魏酸可以在以下植物之種子中找到，如：咖啡、蘋果、朝鮮薊(artichoke)、花生及橘子，亦可在鴨跖草類植物之種子及細胞壁中找到，鴨跖草類植物例如：稻米、小麥、燕麥、荸薺以及鳳梨。

許多酚類抗氧化劑因為芳香環的高度疏水性質而難溶於水。其在酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的局部施用用途上造成了問題，因為其需要被溶解以有效地滲透進皮膚並發揮作用。這個問題可以透過將酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑溶解在具有高濃度溶劑的組成物而解決。但此種溶液的缺點是此種組成物傾向於對皮膚有高刺激性。

在國際專利申請案WO 2009/129627提出二甲基異山梨醇或二甘醇乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)於製備包含白藜蘆醇的穩定乳液上之用途。與傳統溶劑相比，二甲基異山梨醇因為提升調配物的耐受性而為較佳的選擇。

然而，即便利用組成物中具有皮膚可耐受濃度的二甲基異山梨醇，許多酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度依然很低。鑒於現有技術，存在找到一種對於皮膚不具刺激性之對酚類抗氧化劑及多酚類抗氧化劑具有較佳的溶解能力的溶劑組合，以充分釋放此類組分在皮膚護理及皮膚疾病治療上的許多潛在益處。

本發明係關於一種適於局部施用之組成物，其包含水、二甲基異山梨醇、多元醇及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。

本發明亦關於一種用於製造根據本發明之組成物的方法，其包含以下步驟： a) 提供包含二甲基異山梨醇及多元醇的水溶液。 b) 提供酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。 c)  在臨使用前混合水溶液與酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。

本發明進一步關於一種用於製備根據本發明之組成物之套組，其包含： a) 包含二甲基異山梨醇及多元醇的水溶液。 b) 酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。

在本發明的某些實施例中，酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑係以凍乾物的形式提供。

本發明亦關於一種包含水、二甲基異山梨醇、多元醇、酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑之組成物用於局部施用之用途。

本發明也有一部分係關於一種治療方法，其包含將根據本發明之組成物施用於個體的皮膚之步驟。

定義

以下提供本申請案中所用之專有名詞的定義。

"二甲基異山梨醇”，習知縮寫為DMI，為具有化學式1,4:3,6-二脫水-2,5-二-O-甲基-D-山梨醇(1,4:3,6-Dianhydro-2,5-di-O-methyl-D-glucitol)的溶劑。其可從市面上購得，例如來自Croda商標為Arlasolve DMI。亦可購得商標為Super Refined Arlasolve DMI的商業化純化版本。二甲基異山梨醇為具有特殊性質的獨特增溶劑、乳化劑及潤膚劑(emollient)。其實際上為無毒、水溶性、油溶性、具有高沸點及低凝固點。二甲基異山梨醇可與許多有機溶劑混溶、其pH值穩定、不油膩、不乾澀、不過敏、無色、幾乎無味、惰性且非揮發性。更多關於二甲基異山梨醇性質的細節可在例如Grant Industries的二甲基異山梨醇使用說明中找到。

“多元醇(polyol) ”在本文中用以指包含多個羥基的分子。

“1,5-戊二醇(1,5-pentanediol)”為烷二醇類(alkane diols)的子群體中的一種多元醇。其亦以下述名稱為人所知悉：戊-1,5-二醇(pentane-1,5-diol)、戊二醇(pentylene glycol)、五亞甲基二醇(pentamethyleneglycol)及1,5-二羥基戊烷(1,5-dihydroxypentane)。其在本文件亦可用1,5-PD之縮寫稱之。

1,3-丁二醇(1,3-butanediol)亦為烷二醇類的子群體中的一種多元醇。其別名包含丁-1,3-二醇(butane-1,3-diol)、1,3-丁撐二醇(1,3-butane glycol)、1,3-二羥基丙烷(1,3-dihydroxypropane)。其在本文件亦可用1,3-BG之縮寫稱之。

“泛醇(Panthenol) ” (亦以本多醇(pantothenol)、bepanthen及右泛醇(dexpanthenol)為人所習知)為泛酸(維生素B5)醇類，因此其為B5的維生素原。此分子已被發現具有抗皮膚過敏性質。泛醇之化學式為2,4-二羥基-N-(3-羥丙基)-3,3-二甲基丁醯胺(2,4-dihydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-3,3-dimethylbutanamide)。

“甘草酸二鉀(Dipotassium glycyrrhizinate)”為一種化合物，其可例如以水萃取而從甘草根中取得。其亦至少以下述名稱為人所知悉：甘草酸鉀 (dipotassium glycyrrhizate)、甘草酸二鉀鹽(glycyrrhizinate dipotassium)及(3β,20β)-20-羧基-11-氧代-30-諾勞林-12-烯-3-基-2-O-β-D-吡喃葡萄糖基-α-D-葡萄糖苷酸二鉀(dipotassium (3beta,20beta)-20-carboxy-11-oxo-30-norlean-12-en-3-yl-2-O-beta-D-gucopyranuronosyl-alpha-D-glucopyranosiduronate)。

“混合增溶劑(solubiliser mix)”或"增溶劑混合物(solubiliser complex)"於此文中代表溶劑之混合物，其特別適於增溶非水溶性的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。根據本發明之混合增溶劑包含二甲基異山梨醇、多元醇且選擇性地包含抗皮膚過敏之化合物。較佳地，此抗皮膚過敏之化合物具有提升多酚溶解度的附加性質。

“酚類抗氧化劑” 為領域中具有通常知識者知悉之具有至少一酚官能基的分子。舉例而言，此種酚類化合物的例子為阿魏酸。

“多酚類化合物” 為領域中具有通常知識者知悉之具有一個以上的酚官能基的分子。多酚類可為類黃酮多酚類(flavonoid polyphenols)如：表沒食子兒茶素 (epigallochatechin)、沒食子酸酯(gallate)、表兒茶素(epicatechin)、沒食子兒茶素(gallocatechin)、貝加靈(baicalin)、花旗松素(taxifolin)、槲皮素(quercetin)、橙皮素(hesperetin)或金雀異黃酮(genistein)。或者，多酚類亦可為非類黃酮多酚類。舉例而言，白藜蘆醇為類非黃酮多酚。注意阿魏酸雖然在技術上不是多酚類，但其在科學文獻中常常被歸類多酚類，而其亦因此屬於常規的多酚。(其例子參見Manach等人, Am J Clin Nutr May 2004 vol. 79 no. 5 727-747)。阿魏酸因此也常被分類為非類黃酮多酚類。

用語“酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑”及“酚類化合物或多酚類化合物”在本文中通常交替使用，因為多數的酚類化合物與多酚類化合物具有抗氧化的性質。

當用於本文中時，"抗氧化劑"指出現在包含氧化受質生物分子(oxidizable substrate biological molecule)的混合物時顯著地延緩或預防生物受質分子氧化的物質。抗氧化劑可藉由清除生物學上重要的反應性自由基或其他活性氧類(.O2 −、H2O2、.OH、HOCl、高鐵離子(ferryl)、過氧基(peroxyl)、過氧亞硝基(peroxynitrite)及烷氧基(alkoxyl)或藉由防止其形成、或藉由將這些自由基或其他活性氧類催化成活性較小的類別來起作用。

當用以敘述組成物或配方時，"適於局部施用"表示當組成物或配方施用於皮膚時會造成最小危害及最小健康風險。具體而言，在本發明內文中適於局部施用表示組成物中的非水溶劑組分被最小化以避免造成皮膚過敏。適於局部施用的組成物通常將包含35%以下之非水溶劑。在本發明內文中之此種非水溶劑為二甲基異山梨醇、多元醇及如泛醇之抗皮膚過敏劑。

"不穩定活性物質"的概念代表此物質在標準儲存環境下預定周期期間會大幅降解。預定周期與美妝或治療產品之保存期限相對應，並應視為可維持數年，但根據產品，有可能短至數月、數周、數天甚至數小時。相對而言，“穩定活性物質”代表在相同之預定周期期間及類似條件下不會大幅降解的物質。

本發明的詳細敘述

本發明係關於適於局部施用的組成物，其包含二甲基異山梨醇、多元醇及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。本發明的一部分也包含製造根據本發明之組成物之方法，像是用於製造所述組成物之套組。選擇性地，酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑係以凍乾狀態提供於所述方法及所述套組中。本發明的範疇亦包含根據本發明之組成物透過局部施用而用於治療的用途。

酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑在皮膚施用上時被認為具有潛在的健康益處。舉例而言，白藜蘆醇被認為提供有除皺、抗氧化保護、皮膚美白/除斑之許多用途且為抗發炎分子。其亦被認為有益於皮膚疾病，如青春痘、單純皰疹、酒渣癬、光化性角化病及牛皮癬之治療。同樣期待為酚類氧化劑之阿魏酸具有除皺之效果，並提供抗過敏及抗氧化保護。

為使此些多酚類透過局部施用發揮其功效，其必須被皮膚吸收。其僅在將此些多酚類至少部分地溶解於待施用於皮膚之組成物中才能發生。然而，由於其在水中通常具有低溶解度(白藜蘆醇及阿魏酸在水中的溶解度低於0.01wt%數量級)，其難以溶解足以使其產生效用之量的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度在一些類型的純溶劑中普遍較高，但是含有高濃度之非水溶劑之溶液並不適於局部施用。此配方確實會導致皮膚過敏。即使純的二甲基異山梨醇可以相當好的溶解白藜蘆醇及阿魏酸(分別為21.4 及15.7 wt%，參見實例1)，美國食品藥物管理屬(FDA)仍認為其於濃度高於15wt%時不適於局部施用。因此發明者的主要目標是要找到對酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑具有相對之高溶解度的混合溶劑且其所有的非水溶劑僅需以少量存在及個別之非水溶劑僅需以少量存在。此舉會將使任一溶劑所造成之副作用最小化。

發明者意外發現溶液包含二甲基異山梨醇及多元醇時，酚類化合物或多酚類化合物在水溶液中之溶解度相對較高(見實例1)。事實上，與具有20 % 二甲基異山梨醇之相同組合相比，酚類化合物或多酚類化合物的溶解度在具有二甲基異山梨醇(10 %)及多元醇(10 %)之組合中為差不多高或甚至更高。其本身係無法預期的，因為與DMI相比，通常多元醇在酚類化合物或多酚類化合物的溶解上不太有效。此技術效果有益於以低整體非水溶劑含量及低含量之個別溶劑製造包含酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑之局部施用組成物。

因此，發現本發明最重要的態樣中之其一，係在具有相對低非水溶劑濃度混合增溶劑中仍允許相對高溶解度之酚類氧化劑或多酚類抗氧化劑，且與局部施用相容。

因此，以混合增溶劑獲得之技術效果為相對高的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑增溶溶解(solubilisation)且低皮膚刺激性。低皮膚刺激性係源自於相對低百分比之非水溶劑需求，且僅存在少量之各個別之非水溶劑，從而減輕其個別之影響。另一項優勢在於，因為相對高之酚類抗氧化劑及多酚類抗氧化劑僅需低百分比之非水溶劑比例可溶解大量酚或多酚類抗氧化劑，從而組成物可容納進一步的組分，像是其他活性物質(additional active substances)、油相、乳化劑、聚合物、防腐劑或除此之外會被溶劑溶解之其他輔助組分。

混合增溶劑之第二技術效果為當施用於皮膚時，其提升配方的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑介導(antioxidant-mediated)之抗氧化保護效果(參見實例5及第2圖)。此效果最有可能歸因於抗氧化劑在混合增溶劑中具有相對高的溶解度。

混合增溶劑之第三技術效果為當施用於皮膚時，其提升酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑介導(antioxidant-mediated)之抗UV輻射引起之傷害的保護(參見實例6與第2圖)。此效果亦最有可能歸因於抗氧化劑在混合增溶劑中具有高溶解度。

根據本發明之混合增溶劑另有優勢在於不同增溶劑組分的量及比例個別地調整以依照皮膚類型優化對皮膚滲透動力學。

所以，本發明在一個實施例中係關於適於局部施用之組成物，其包含水、二甲基異山梨醇、多元醇及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。

在一個實施例中，根據本發明組成物之二甲基異山梨醇含量為0.1至50 wt%，較佳地為0.5 至25  wt%，更佳地為2至20 wt%，再更佳地為5至15 wt%，進一步更佳地為6至14 wt%而最佳地為10 wt%。

在一個實施例中，包含於根據本發明之組成物中的至少一種多元醇為烷二醇、丙三醇(glycerol)、聚丙三醇(polyglycerol)、糖或糖的衍生物。在較佳的實施例中，包含於根據本發明之組成物中的多元醇為烷二醇。在更佳的實施例中，烷二醇係選自於包含1,5-戊二醇、1,2-丙二醇(1,2-propylenglycol /1,2-propanediol)、1,3-丙二醇(1,3-propylenglycol/1,3-propanediol)、1,2-丁二醇(1,2-butyleneglycol/1,2-butanediol)、1,3-丁二醇(1,3-butyleneglycol/1,3-butanediol)的群組中。在再更佳的實施例中，多元醇係選自於包含1,3-丁二醇及1,5-戊二醇所組成的群組。在最佳的實施例中，多元醇為1,5-戊二醇。

在替代的較佳實施例中，包含於根據本發明之組成物中的至少一種多元醇為糖或糖的衍生物，較佳地，糖的衍生物係選自於包含山梨糖醇(sorbitol)、葡萄糖(glucose)、核糖(ribose)、木糖醇(xylitol)、蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)、及木糖(xylose)之群組。

在一個實施例中，根據本發明之組成物之多元醇含量為0.1至50 wt%，較佳地為0.5 至25  wt%，更佳地為2至20 wt%，再更佳地為5至15 wt%而最佳地為10 wt%。

在一個實施例中，包含於根據本發明之組成物中的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑為在水中具有低溶解度之酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。在水中具有低溶解度在本文中定義為低於10wt%，較佳地為低於1wt%，更佳地為低於0.1wt%，再更佳地為低於0.05wt%。

在一個實施例中，酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑為非類黃酮酚類抗氧化劑或非類黃酮多酚類抗氧化劑。較佳的非類黃酮酚類抗氧化劑或非類黃酮多酚類抗氧化劑係選自由白藜蘆醇及阿魏酸所組成的群組。在替代的較佳實施例中，酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑為多酚。最佳地，多酚為白藜蘆醇。

在替代的實施例中，包含於根據本發明之組成物中的多酚類抗氧化劑為類黃酮多酚類， 較佳地，類黃酮多酚類係選自由沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallochatechin gallate)、表兒茶素、沒食子兒茶素、貝加靈、花旗松素、槲皮素、橙皮素或金雀異黃酮所組成的群組。

在較佳的實施例中，根據本發明的組成物中之酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的含量為0.001至20 wt%，較佳地為0.01至10 %，更佳地為0.05至5 %，更佳地為0.1至4 %，更佳地為0.5至3.5 %，更佳地為1至3 %，更佳地為1.5至2.5 %，更佳地為2至2.5 %，再更佳地為2 %而最佳地為2.4 %。

在一個實施例中，根據本發明的組成物中之二甲基異山梨醇的含量為0.1至50 wt%，多元醇的含量為0.1至50 wt%，而酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的含量為0.001 至 20 wt%。

在一個實施例中，適於局部施用的組成物為其中二甲基異山梨醇的含量最高為15 wt%，而多元醇的含量最高為15 wt%的組成物。較佳地，二甲基異山梨醇的含量最高為10 wt%，而多元醇的含量最高為10 wt%。在替代的實施例中，適於局部施用的組成物為其中水的含量至少為50 wt%，較佳地至少為60 wt%，或更佳地至少為70 wt%的組成物。在另一個實施例中，適於局部施用的組成物為其中水的含量及油相含量結合至少為50wt%，較佳地至少為60wt%，及更佳地至少為70wt%。在此種實施例中，組成物中的油相含量應介於組成物的1 wt%及40 wt%之間，較佳地介於2 wt%及20 wt %之間，更佳地介於3及15 wt%之間，再更佳地介於4及10 wt%之間及最佳地為5 wt%。

在一個實施例中，適於局部施用的組成物為其中非水溶劑之含量為30 wt %或更少，較佳地為25 wt%或更少，更佳地為21 wt%或更少，再更佳地為20wt%或更少而最佳地為15 %或更少之組成物。在較佳實施例中，除了水、二甲基異山梨醇、多元醇及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑以外，根據本發明的組成物還包含抗皮膚過敏的化合物。較佳地，抗皮膚過敏的化合物具有增加多酚類在根據本發明之組成物中之溶解度的性質。

在更佳的實施例中，抗皮膚過敏的化合物係選自包含泛醇、甘草酸鹽、尿囊素(allantoin)、依克多因(ectoin)、沒藥醇(bisabolol)、及/或選自於包含蘆薈葉萃取物及稻糠萃取物之群組之植物萃取物之群組。較佳地，抗皮膚過敏化合物係選自由泛醇、甘草酸鹽、尿囊素、依克多因、沒藥醇及/或選自於包含蘆薈葉萃取物及稻糠萃取物之群組之植物萃取物所組成之群組。

發明者意外發現當抗皮膚過敏化合物的泛醇及甘草酸二鉀存在於包含水、二甲基異山梨醇及多元醇之混合增溶劑時，其使酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度協同增加(參見實例1)。此效果為無法預期的，因為無法預測在二甲基異山梨醇及多元醇的存在下，相對少量的泛醇或甘草酸二鉀將會使酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度大幅增加。此發現的明確優勢在於整體的非水溶劑濃度可為較低並且仍具有相對高之酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度。更進一步的，因為其較高之溶解度，其本身可導致皮膚過敏的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑僅以較少的需求量存在於溶液中即可達到相同之治療或美容效果。

因此，對於根據本發明的組成物而言，較佳的抗過敏化合物為泛醇及甘草酸二鉀。在一個實施例中，對於根據本發明的組成物而言，最佳的抗過敏化合物為泛醇。在替代實施例中，對於根據本發明的組成物而言，最佳的抗過敏化合物為甘草酸二鉀。

在一個實施例中，在根據本發明的組成物中的至少一抗皮膚過敏化合物的含量為0.01至20 wt %，較佳地為0.1至10 wt%，更佳地為0.2至5 wt%，再更佳地為0.5至2 wt%而最佳地為1 wt%。

在較佳的實施例中，根據本發明的組成物包含二甲基異山梨醇、1,5-戊二醇、泛醇及白藜蘆醇。在更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt%二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt%泛醇及2 %白藜蘆醇。在再更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt% 泛醇及2.4 % 白藜蘆醇。

在替代的較佳實施例中，根據本發明的組成物包含二甲基異山梨醇、1,5-戊二醇、甘草酸二鉀及白藜蘆醇。在更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt% 甘草酸二鉀及2 % 白藜蘆醇。在再更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt%甘草酸二鉀及2.4 % 白藜蘆醇。

在替代的較佳實施例中，根據本發明的組成物包含二甲基異山梨醇、1,5-戊二醇、泛醇及阿魏酸。在更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt% 泛醇及2 % 阿魏酸。在再更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt% 泛醇及2.4 % 阿魏酸。

在替代的較佳實施例中，根據本發明的組成物包含二甲基異山梨醇、1,5-戊二醇、甘草酸二鉀及阿魏酸。在更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt% 甘草酸二鉀及2 % 阿魏酸。在再更佳的實施例中，根據本發明的組成物包含10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇、1 wt %甘草酸二鉀及2.4 %阿魏酸。

在一個實施例中，水、二甲基異山梨醇、多元醇及/或抗皮膚過敏化合物會依據意圖施加於其上之皮膚類型而加以調整。前述四段的較佳實施例特別適於一般皮膚上的局部施用。然而，對於施加於敏感性皮膚上而言，非水溶劑的百分比及以及那些酚類抗氧化劑或多酚類化合物需要減少高達50%，較佳地高達60%，更佳地高達70%。

在一個實施例中， 除了水、二甲基異山梨醇、多元醇及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑以外，根據本發明的組成物包含選自於包含穩定活性物質、油相、乳化劑、聚合物及防腐系統之群組中之至少一種進一步的化合物。

在一個實施例中， 本發明之組成物亦包含油相。

在較佳的實施例中，包含在根據本發明之組成物中的油相包含至少一潤膚化合物。較佳的潤膚化合物為三酸甘油酯(triglycerides)、脂肪酸脂(fatty acid esters)、脂肪醇(fatty alcohols)、天然脂肪酸脂(naturally occurring fatty acid esters)及奶油。在更佳的實施例中，所述之至少一潤膚化合物係選自包含植物性三酸甘油脂；脂肪酸酯：硬脂酸(stearates)、異硬脂酸酯(isostearate)、羥基硬脂酸(hydroxystearate)、棕櫚酸酯(palmitate)、肉豆蔻酸酯(myristate)、己二酸酯(adipate)、油酸酯(oleate)、椰油酸酯(cocoate)、琥珀酸酯(succinate)、乙基己酸(ethylhexanoate)；脂肪醇：鯨蠟醇(cetyl alcohol)、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、硬脂醇(stearyl alcohol)、油醇(oleyl alcohol)、異硬脂醇(isostearyl alcohol)、辛醇(octyl alcohol)；天然脂肪酸酯：荷荷葩油(Simmondsia Chinensis seed oil)、及奶油：乳油木果脂(Butyrospermum Parkii Butter)與可可脂(Theobroma Cacao butter)之群組。在較佳實施例中，油相包含含有辛酸/癸酸三酸甘油酯(cyprylic/capric triglyceride)及乳油木果油之油相。

在一個實施例中，根據本發明的組成物之油相佔組成物的0.5至30 wt %，較佳地佔1至20 wt%，更佳地佔2至10  wt%，再更佳地佔3至8 wt%，進一步更佳地佔4至6 wt%而最佳地佔5 %。

在替代實施例中，根據本發明的組成物之油相佔組成物的0.5至30 wt %，較佳地佔1至25 wt%，更佳地佔2至23 wt%，再更佳地佔5至20 wt%，進一步更佳地佔10至15 wt%而最佳地佔13 %。

較佳地，本發明的組成物為乳液。

在一個實施例中， 根據本發明之組成物另外包含至少一乳化劑。

在較佳實施例中，包含在根據本發明之組成物中之至少一乳化劑係選自於包含非離子、陽離子或陰離子乳化劑；合成、半合成、天然單體乳化劑；高分子乳化劑或乳化聚合物之群組。更佳地，至少一乳化劑為不含PEG/PPG、低到高分子量乳化劑(low to high molecular weight emulsifier)或乳化聚合物。該領域中具有通常知識者將依據乳化劑之種類而知悉乳液中所需之乳化劑的量。在一個實施例中，根據本發明之組成物中之乳化劑含量為0.2至15 wt %，更佳地為0.5至8 wt%，再更佳地為1至5  wt%而乳化劑含量最佳地為1.5 wt%。

如同該領域中具有通常知識者將知悉的，組成物的黏彈性質(visco-elastic properties)可因聚合物之添加而受影響。因此其有利於將此種聚合物添加至組成物中以獲得所需之黏彈性質。

因此，在一個實施例中，根據本發明之組成物另外包含至少一聚合物。較佳地，此至少一聚合物係選自包含親水聚合物、兩性聚合物或疏水聚合物之群組。如該領域中具有通常知識者將知悉的，加入玻尿酸(hyaluronic acid)的優點在於局部施用後維持皮膚水分以實現長時間的滲透。因此該至少一另外的聚合物較佳地為玻尿酸。

該領域中具有通常知識者亦將知悉，加入此種聚合物亦可透過實現更好的濕潤性來縮短凍乾物(lyophilisate)的回復時間。此與本發明的實施例相關之處在於，本發明的實施例中酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑係以凍乾物的形式提供。

在較佳實施例中，該至少一另外的聚合物係以0.01至5 wt %，較佳地0.05至2 wt%，更佳地0.1至1 wt%及最佳地0.3 wt%的量存在於根據本發明之組成物中。

在一個實施例中，根據本發明之組成物另外包含至少一防腐劑或防腐系統。

在較佳實施例中，包含在根據本發明之組成物中之至少一防腐劑或防腐系統係選自包含傳統化妝品防腐劑及防腐系統的群組。較佳的，防腐劑或防腐系統是不含對羥苯甲酸酯(paraben)及/或不釋放甲醛(formaldehyde)的防腐劑或防腐系統，例如苯氧乙醇(phenoxyethanol)、苯甲酸(benzoic)及其衍生物、去氫醋酸(dehydroacetic acid)及其衍生物、山梨酸(sorbic)及其衍生物、水楊酸(salicylic)及其衍生物；具抗菌功能之皮膚調理劑，如：乙醯丙酸(levulinic acid)及其衍生物或乳桿菌發酵物(濾液)；掩蓋劑(masking agents)，如：對甲氧苯甲酸(p-anisic acid)及其衍生物；具抗菌功能之保濕劑如：辛乙二醇(caprylyl glycol)、1,2-己二醇、丙二醇；具微生物作用之螯合劑如：辛醯氧肟酸(caprylhydroxamic acid)或抗菌生物發酵萃取物(antimicrobial biofermentative extracts)，如：明串珠菌/蘿蔔根發酵濾液(Leuconostoc/radish root ferment filtrate)。在更佳的實施例中，包含於根據本發明之組成物中之至少一防腐劑或防腐系統為僅辛醯氧肟酸或其與具抗菌功能之保濕劑的組合；僅乙醯丙酸或其與具抗菌功能之保濕劑或抗菌萃取物，如乳桿菌發酵物(濾液)或明串珠菌/蘿蔔根發酵產物濾液的組合。

在進一步的較佳實施例中，在根據本發明之組成物中的防腐劑或防腐系統係以0.1至10 wt %，較佳地0.5至5 wt%，更佳地1至3 wt%以及最佳地2 wt%的量存在。

在替代的較佳實施例中，在根據本發明之組成物中的防腐劑或防腐系統係以0.1至10 wt %，較佳地0.2至5 wt%，更佳地佔0.3至2 wt%以及最佳地0.5 wt%的量存在。

在一個實施例中，根據本發明之組成物另外包含至少一輔助組分。

在較佳實施例中，包含在根據本發明之組成物中之至少一輔助組分係選自香料；緩衝劑；pH調節劑；或著色組分，包含染料或顏料；增稠劑；改變組成物觸感之感官性添加物；防曬因子或感官改良劑(sensorial modifier)之群組。更佳地，包含在組成物中之至少一輔助組分係源自於包含黃原膠(xanthan gum)、多醣類(polysaccharides)及卡波姆(carbomers)之群組之天然、半合成或合成增稠劑。如該領域中具有通常知識者將知悉的，二甲基異山梨醇具有相對較強的氣味，其可能在施用於皮膚時造成不快。這股強烈的氣味可以透過於組成物中加入一或多種香料來掩蓋。因此其他更佳的實施例中，包含於組成物中的至少一輔助組分為香料。

在進一步的較佳實施例中，在根據本發明之組成物中的輔助組分係以0.01至2 wt %，較佳地為0.05至1 wt%，更佳地為0.1至0.5 wt%及最佳地為0.2 wt%的量存在。且最佳地，輔助化合物為香水。

在替代的較佳實施例中，在根據本發明之組成物中的輔助組分係以0.05至2 wt %，較佳地為0.1至1 wt%，更佳地為0.2至0.5 wt%以及最佳地為0.3 wt%的量存在。

在一個實施例中，根據本發明之組成物包含至少一其他活性物質。包含於根據本發明之組成物中的其他活性物質可為穩定活性物質或不穩定活性物質。

在一個實施例中，包含在根據本發明之組成物的至少一進一步的穩定活性物質係選自包含：天然、半合成、合成肽；未經取代的胺基酸、乙醯化的胺基酸或胺基酸的脂肪酸衍生物(fatty acid derivative of an amino acid)；二肽、三肽或寡肽(di-tri-or oligopeptides)； 水性或乙醇酸植物萃取物及選自包含天然保濕因子、果酸(α-hydroxy acids)或去角質劑之群組之保濕化合物之群組。

在一個實施例中，在根據本發明的組成物中的至少一進一步的穩定活性物質(further stable active substance)係以0.05至5 wt %，較佳地為0.1至1 wt%，更佳地為0.2至0.5 wt%以及最佳地為0.3 wt%的量存在。如對於該領域中具有通常知識者而言為明確的，至少一進一步的穩定活性物質的量係取決於所選之活性物質種類。因此若該至少一進一步的穩定活性物質為未經取代的胺基酸、乙醯化的胺基酸或胺基酸的脂肪酸衍生物，則其在組成物中此進一步的穩定活性物質的量應為1wt%或更低。相對的，若至少一進一步的穩定活性物質為天然保濕因子、果酸或去角質劑，則在組成物中進一步的穩定活性物質的量應為5wt%或更低。未經取代的胺基酸、乙醯化的胺基酸或胺基酸的脂肪酸衍生物；天然保濕因子、果酸或去角質劑為較佳的進一步的穩定活性物質。

天然肽可，例如透過來自各種天然來源，如水稻、棉花、小麥、大豆、蠶絲之水解蛋白或其他適當來源之水解蛋白水解而獲得。

在一個實施例中，包含在根據本發明之組成物的進一步的不穩定活性物質係選自於包含或較佳地是由以下物質所組成之群組：進一步的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑、維生素C(ascorbic acid)及其衍生物、維生素E(tocopherol)及其衍生物、維生素A(retinol)及維生素A酸(retinoic acid)衍生物或如超氧化物岐化酶(superoxide dismutase)之酵素。較佳的，其他的不穩定活性物質為維生素C。

在一個實施例中，在根據本發明之組成物中該至少一輔助組分係以0.05至20 wt %，較佳地為0.1至10 wt%，更佳地為0.2至5wt%及最佳地為3 wt%的量存在。如對於該領域中具有通常知識者而言為明確的，在組成物中該至少一輔助化合物存在的量係取決於所選之輔助化合物。若選用像是貝加靈之多酚，其在組成物中的量應為2 wt%或更低，若選用維生素C或其衍生物中的其中之一，則量應為20 %或更低，若選用維生素E或其衍生物中的其中之一，則量應為5 wt%或更低，若選用維生素A或維生素A酸衍生物，則量應為5 wt%或更低，而若選用酵素，則量應為1 wt%或更低。

該領域中具有通常知識者將知悉，一些酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑在標準儲存條件下是不穩定的，且因此可能會使其在使用前即已被降解，從而減少包含酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的組成物保存期限。若酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑被保存於溶液中，則可加速此降解。為解決此問題，有可能使酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑與混合增溶劑(即包含二甲基異山梨醇及多元醇之溶劑)分開保存。從而本發明亦涵蓋根據本發明之組成物，其中水、二甲基異山梨醇及多元醇與酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑作為組成物的兩個不同的組分分開提供，且在臨使用前將該兩個組分混合在一起。本發明亦涉及製造根據本發明的組成物之方法，以及包含獨立組分之套組，將經由混合將得到根據本發明之組成物。

在較佳實施例中，若根據本發明的組成物係以兩個不同的組分提供，並包含選自於含有抗皮膚過敏化合物如：泛醇或甘草酸二鉀；穩定活性物質；防腐劑或防腐系統之至少一其他化合物，則此至少一其他化合物係提供在包含二甲基異山梨醇及多元醇之組分中。

本發明的一個實施例為製造根據本發明之組成物的方法，其包含以下步驟：

a)提供包含二甲基異山梨醇及多元醇的水溶液，

b)提供酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑，及

c)在臨使用前混合水溶液及多酚。

"臨使用前"之概念應被理解為係指使用前幾天、幾小時或幾分鐘，更佳地為使用前幾小時或幾分鐘，而最佳的為使用前幾分鐘。此處之使用被理解為組成物的局部施用。

本發明的一個實施例係用於製造根據本發明的組成物之套組，其包括：

a)包含二甲基異山梨醇及多元醇之水溶液，及

b)酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。

在某些情況下，在臨使用前以凍乾物的形式將酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑提供與混合增溶劑(即包含二甲基異山梨醇及多元醇之溶劑)混合係有益的。據此，在根據本發明方法的一個實施例中，酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑係以凍乾物的形式提供。同樣地，在套組的一個實施例中，套組的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑係凍乾物的形式之酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑。

凍乾或冷凍乾燥，為該領域中具有通常知識者所習知的技術。因此該領域中具有通常知識者能夠判定包含酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑是否為適合之凍乾狀態。

在一個實施例中，根據本發明之方法與套組除了二甲基異山梨醇、多元醇及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑以外，分別提供或包含選自包含其他的不安定活性物質、油相、乳化劑及聚合物之群組的至少一化合物。較佳地，若酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑以凍乾物的形式提供/存在於根據本發明的方法/套組中，則該至少一其他的化合物會與酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑一起被包含在凍乾物中。

以凍乾物形式提供酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的進一步的優點在於因此一或多種進一步的不穩定活性物質可與酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑一併凍乾，並且亦可因此藉由凍乾享有增加之穩定性。

因此，在本發明之一個實施例中，除了酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑之外，凍乾物包含至少一進一步的不穩定活性物質。在一個較佳實施例中，至少一進一步的不穩定活性物質為維生素C及其衍生物中之其一、維生素E及其衍生物中之其一、維生素A及維生素A酸衍生物或酵素，較佳地為超氧化物岐化酶。在更佳的實施例中，至少一進一步的不穩定活性物質為維生素C。

在一個實施例中，從包含多酚之凍乾物另外包含選自包含其他的多酚、油相、乳化劑及聚合物之群組之至少一化合物。在較佳實施例中，若將其他的多酚、油相、乳化劑或聚合物提供於根據本發明之方法及套組中，則此些化合物係以其中亦包含酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑之凍乾物提供。

套組之應用不受以上列舉之組分限制。在一個實施例中，除了水溶液及多元醇外，套組包含選自於包含套組使用說明、用於混合套組的至少兩元件的容器、用於在施用後從皮膚移除所述組成物之清潔組成物、用於處理皮膚過敏之舒緩組成物、面膜及如眼罩之保護裝置之群組之至少一元件。

指涉根據本發明之組成物之所有實施例中的組成物亦應用於根據本發明之方法與套組。作為例示，包含二甲基異山梨醇、1,5-戊二醇、泛醇及白藜蘆醇之用於製備根據本發明之組成物的方法，將提供對製備該組成物而言所必須之所有化合物。不同化合物可獨立於水相及酚類抗氧化劑及多酚類抗氧化劑而提供或與其一預先混合而提供。同樣地，根據本發明之套組可包含對製備根據本發明給定之組成物而言所必須之所有化合物。

本發明進一步的實施例為將包含水、二甲基異山梨醇、多元醇及酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的組成物用於局部施用之用途。

本發明之組成物、方法及套組之所有較佳的實施例中亦應用所述組成物之用途中。具體來說，此表示本發明涵蓋本發明之所有組成物之用途。

在一個實施例中，根據本發明之組成物的用途係用於除皺、用於提供抗氧化效果(輻射保護(radial protection))、用於皮膚美白/除斑、用於抗發炎效果及用於抗紫外線。在進一步的實施例中，組成物的用途係用於選自包含青春痘、單純皰疹、酒渣癬、光化性角化病及牛皮癬之群組之皮膚疾病的治療。

本申請的進一步的實施例為治療方法，其包含將根據本發明之組成物施用於個體皮膚之步驟。在較佳實施例中，個體為哺乳類，較佳地為人類。在進一步的較佳實施例中，治療方法係將治療選自包含青春痘、單純皰疹、酒渣癬、光化性角化病及牛皮癬之群組之皮膚疾病。

實例

以下實例為本發明適用性之說明，並不限制其範圍。

實例1

酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑溶解度試驗。

試圖找到適合之溶劑來增溶酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的過程中，發明者以少量之各個別溶劑，測試白藜蘆醇及阿魏酸在純溶劑及水與溶劑之不同混合(下文中稱混合增溶劑、增溶劑混合物或增溶劑綜合物)中之溶解度。

具體而言，於室溫下將10 ml的純溶劑或增溶劑混合物於燒杯中攪拌。將2mg 的量的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑分散在混合物中並攪拌。若溶液變清澈，則重複加入酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑，直至攪拌10分鐘後混合物仍維持混濁。最大溶解度以此實驗為基礎以重量百分濃度(wt%)計算。

白藜蘆醇與阿魏酸於純溶劑(75wt%泛醇)中溶解度的結果示於表1。

表1：

如同可以在此些實驗中觀察到的，白藜蘆醇及阿魏酸在水中的溶解度極低。

亦測試白藜蘆醇與阿魏酸在10%溶劑溶液(7.5 wt%泛醇)的溶解度，且結果示於表2。

表2

從此表可證實白藜蘆醇及阿魏酸的溶解度在低溶劑濃度的溶液中也很低。

然而令人意外的是，發明者發現少量的二甲基異山梨醇及多元醇的組合能夠獲得相對高的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度。此可從關於白藜蘆醇的表3，及關於阿魏酸的表4中觀察到。此效果係有益的，因為僅需少量的各個別溶劑存在於溶液中即可提供可接受的多酚溶解度。當將此組成物用於局部施用時，此會減少個別溶劑產生之不想要的作用。

發明者同樣意外的發現加入相對少量的泛醇或選擇性地，加入甘草酸二鉀於水/二甲基異山梨醇/多元醇之混合物中可使酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度大幅提升。舉例來說，加入僅1wt%泛醇可將白藜蘆醇於10wt%二甲基異山梨醇及10wt% 1,5-戊二醇中的溶解度從0.24wt%增加至0.38wt%。

表4：

實例2

使用或不使用混合增溶劑製備包含酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的乳液。

為了評估在混合增溶劑中增加之酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的溶解度是否會轉換成使酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑具有較高活性，在此製備具有或不具有混合增溶劑之包含酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑(在此例中為白藜蘆醇或阿魏酸)的乳液。此些乳液中溶劑的最終濃度為10wt%二甲基異山梨醇、10wt% 1,5-戊二醇及1wt%泛醇。

含有阿魏酸或白藜蘆醇，不含混合增溶劑之乳液：

將900mg的高分子量玻尿酸(GfN/Contipro 3010,1.5MDa)溶解於247g蒸餾水，加熱至80℃並透過1L真空攪拌裝置的手段在環境壓力下以1400rpm攪拌15分鐘。

加入4.5 g Sepinov EMT-10 (INCI名: 丙烯酸羥乙酯(Hydroxyethyl acrylate) (及)丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物(Sodium Acryloyl Dimethyl Taurate Copolymer))，接著將混合物在80°C以1400rpm/200mbar再攪拌15分鐘。

加入7,2 g白藜蘆醇(蓼萃取物，98%， DKSH) (選擇性地 7,2 g 阿魏酸, 98%, Merck)，接著將混合物在80°C以1400rpm/200mbar再攪拌15分鐘。

於80°C下將9,0 g 乳油木果油(HallStar)溶解於30 g中鏈甘油三酯(MCTs)並加入混合物且以2100rpm/200mbar均漿化5分鐘。

將混合物冷卻至40°C以下並加入1,5  g Spectrastat OL(INCI名: 辛醯氧肟酸、辛乙二醇、丙二醇，Inolex® Incorporated)作為防腐化合物，並以1400rpm/200mbar攪拌5分鐘。

在將乳液儲存整夜後以Malvern Kinexus流變儀(平板式(Plate/Plate)，40mm，25°C，0,2mm 空隙，0,01至 1000 1/s)測量其黏性。所得之乳液在1 1/s具有43.23 Pa*s (含白藜蘆醇) 及38.91 Pa*s (含阿魏酸)之黏性。

含有白藜蘆醇且含有混合增溶劑之乳液：

將1.8 g高分子量玻尿酸(GfN /Contipro 3010, 1.5  MDa)溶解於367,8 g蒸餾水，加熱至 80°C 並藉由1L真空攪拌裝置的手段在環境壓力下以1400rpm攪拌15分鐘。

於室溫下將14,4 g 白藜蘆醇(蓼萃取物，98%， DKSH)於60g 1,5-戊二醇(98%, Merck)、60 g 二甲基異山梨醇 (Gransolve DMI, Grant Industries)及6 g 泛醇 (75%, BASF)的混合物中攪散30分鐘。將混合物與玻尿酸水溶液混合物結合並在80°C以1400rpm/200mbar攪拌15分鐘。

加入9 g Sepinov EMT-10 (INCI名: 丙烯酸羥乙酯(Hydroxyethyl acrylate) (及)丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物(Sodium Acryloyl Dimethyl Taurate Copolymer))並將混合物在80°C以1400rpm/200mbar再攪拌15分鐘。

於80°C下將18 g 乳油木果油(HallStar)溶解於60 g中鏈甘油三酯(MCTs)並加入混合物且以2100rpm/200mbar均漿化5分鐘。

將混合物冷卻至40°C以下並加入3 g Spectrastat  OL(INCI名: 辛醯氧肟酸、辛乙二醇、丙二醇，Inolex® Incorporated)作為防腐化合物，並以1400rpm/200mbar攪拌5分鐘。

在將乳液儲存整夜後以Malvern Kinexus流變儀(平板式，40mm，25°C，0,2mm 空隙，0,01至 1000 1/s)測量其黏性。所得之乳液在1 1/s具有11.1 Pa*s之黏性。

作為示例，進一步包含不穩定化合物(在此實施例中為維生素C、維生素A、維生素E及貝加靈)但不含混合增溶劑之乳液由以下步驟製造：

將900mg的高分子量玻尿酸(GfN /Contipro 3010, 1.5  MDa)溶解於236,7g 蒸餾水，加熱至 80°C 並透過1L真空攪拌裝置的手段在環境壓力下以1400rpm攪拌15分鐘。

加入4.5g Sepinov  EMT-10(INCI名: 丙烯酸羥乙酯(Hydroxyethyl acrylate) (及)丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物(Sodium Acryloyl Dimethyl Taurate Copolymer))，接著將混合物在80°C以1400rpm/200mbar再攪拌15分鐘。

於80°C下將9,0 g 乳油木果油(HallStar)、3 g 維生素E(97%, Alpha Aesar)及 6 g 維生素A(98%, Sigma Aldrich)溶解於30 g中鏈甘油三酯(MCTs)並加入混合物且以2100rpm/200mbar均漿化5分鐘。

將混合物降溫至40°C以下並加入3,0  g Spectrastat  OL(INCI名: 辛醯氧肟酸、辛乙二醇、丙二醇，Inolex® Incorporated)作為防腐化合物，並以1400rpm/200mbar攪拌5分鐘。

加入7,2 g維生素C(99%，DSM)、 7,2 g白藜蘆醇(蓼屬萃取，98%， DKSH) 及1.5g貝加靈(98%, Provital)，接著將混合物以1400rpm/200mbar再攪拌15分鐘。

在將乳液儲存整夜後以Malvern Kinexus流變儀(平板式，40mm，25°C，0,2mm 空隙，0,01至 1000 1/s)測量其黏性。所得之乳液在1 1/s具有15.4 Pa*s 之黏性。

乳液可如在實例4中般地被凍乾。

實例3

乳液穩定性測試

使用人工(programmable)氣候室(Binder KBF 240)，進行從-5°C/0%相對溼度至40°C/75%相對溼度的24小時氣候變換，以對乳液的穩定性進行熱測試。

將樣品放入10ml玻璃瓶中。對乳液進行30天的測試，並每日進行目視檢查。實例1及2中所述之所有乳液經過30天試驗後仍保持外觀穩定。

實例4

包含白藜蘆醇乳液之凍乾與重建(reconstitution)

發明者測試是否能夠凍乾並重建包含白藜蘆醇的乳液。

凍乾：將取自於實例2的7.5 ml之不含混合增溶劑的含白藜蘆醇乳液置於10ml玻璃瓶中。將樣品在-20°C下冷凍整夜，並置於Christ Epsilon 2-10D LSC plus HT裝置中，並以最高120°C處理約20小時。

進一步測試：將因此獲得之凍乾物以7.5ml含混合增溶劑的重建液重建。

混合增溶劑以如下步驟製備：

在室溫下將作為模板防腐化合物(model preservative compound)之2.5 g Spectrastat  E (Inolex:  辛醯氧肟酸(及)乙基己基甘油(ethylhexylglycerin)(及)甲基丙二醇) 加入379 g蒸餾水中。

加入12.5 g 泛醇  (75%, BASF)、50 g 二甲基異山梨醇 (Gransolve DMI, Grant Industries)及50 g 1,5-戊二醇 (98%, Merck)。(可隨後加入其他水性成分溶液)。

將乳液移至容量瓶中。加入50% v/v甲醇/水作為洗滌液，並於25°C下將樣品置於超音波水浴槽震盪15分鐘。將樣品移入HPLC瓶，並以HPLC裝置(Shimadzu)進行測定。HPLC分析顯示白藜蘆醇濃度並無減少，且未發生由生物活性的反式白藜蘆醇變成順式白藜蘆醇的部分異構化。另外，根據實例3對重建乳液的穩定性進行30天的測試。乳液在整個測試期間維持穩定狀態。

接著測試包含在凍乾後重建之凍乾乳液之含混合增溶劑乳液或不含混合增溶劑乳液的抗氧化力(實例2的乳液)。重建凍乾物並於重建30分鐘後進行抗氧化力的測試。

所謂抗氧化力(AP)法係以ESR圖譜為基礎，且從而能夠判定替外活性物質的抗氧化力(Jung K, Richter J,  Kabrodt K, Lucke IM, Schellenberg I, Herrling T. The antioxidative power AP--A new quantitative time dependent (2D) parameter for the determination of the antioxidant capacity and reactivity of different plants. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 63(2006):846-50; Jung K, Sacher M, Blume G, Janßen F, Herrling T. How Active are Biocosmetic Ingredients?SÖFW-Journal 133 1/2 – 2007)。

試驗結果示於第1圖。其顯示入液的凍乾及後續的重建不會降低乳液的抗氧化力。

此實例中之試驗證實酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的凍乾及後續以根據本發明之混合增溶劑的重建並不會造成酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的降解。因此，令人驚喜的，即使在凍乾及重建後，乳液的酚類化合物或多酚類化合物保留其完整的抗氧化力。凍乾因此提供在臨使用前重建乳液之前，以凍乾形式保存不穩定組分的可能性。

實例5

根據本發明之混合增溶劑提供皮膚較好的抗氧化保護。

發明者測試根據本發明之混合增溶劑(實例1)中之較高溶解度之酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑是否轉換成對皮膚較好的抗氧化保護。

皮膚由於存在於表皮中之許多酵素或非酵素抗氧化系統而原本就具有抗氧化保護力。皮膚抗氧化潛力(Skin Antioxidative Potential, SAP)可使用表皮及抗氧化系統還原(reduced)的活性測試自由基，透過ESR圖譜進行測試。SAP值是皮膚的表皮層和真皮層內的抗氧化活性的定量離體測定。

SAP值大於100%表示局部施用之活性物質能夠滲透進皮膚並有效對抗自由基對皮膚的傷害。相反的，SAP值小於100%，代表局部處理減弱了皮膚的抗氧化防禦系統。舉例而言，對皮膚抗氧化系統具有此種負面影響的局部處理為採用像是洗滌劑的化學品或像是陽光曝曬之物理性因子。

本方法涉及將含有活性物質(在本例中為白藜蘆醇)的組成物用於豬的皮膚生物檢體並測試活性物質的抗氧化力。抗氧化效果取決於活性物質是否被吸收進皮膚。

試驗僅以如下步驟進行：清洗來自當地屠宰場的皮膚生物檢體(豬皮、6個月大、耳垂)後移除皮下脂肪，並將皮膚切為2x2cm塊狀。

將如實例2中所製造之乳液(包含或不含白藜蘆醇以及包含或不含混合增溶劑(二甲基異山梨醇、1,5-戊二醇及泛醇))用於生物檢體的表皮層。將皮膚塊置於沾滿測試自由基(TEMPO，2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(2,2,6,6-tetramethyl piperidine-N-oxyl)，Sigma-Aldrich，Munich，Germany)之濾紙。在時程試驗(time-course experiment)中採用4 cm的皮膚生物檢體、置於特殊ESR組織細胞(special ESR tissue cell)並紀錄測試自由基的ESR圖譜。

ESR圖譜之振幅係對時間繪圖，所得的動力學與使用單指數一級衰減算法(mono-exponential first order decay algorithm)相符。將使用不含白藜蘆醇乳液處理的皮膚樣本(安慰劑樣本)的動力參數k設為100%。

在10分鐘至4小時之間的滲透時間後進行測試。全部的數值以安慰劑樣本皮膚為基準標準化。實驗結果呈現於表5，並圖示地表示含白藜蘆醇、含或不含混合增溶劑於第2圖中。

表5

內標法(含1%維生素E於溶液EtOH/辛基十二醇(octandodecanyl)/水)顯示施用10分鐘後SAP的預期值增加。

乳液1：含有2 % 白藜蘆醇及混合增溶劑，在10分鐘的滲透時間後顯示立刻增加的抗氧化力，並在觀察期間(240分鐘)期間SAP值維持明顯的增加。

乳液2：含有2% 白藜蘆醇但不含混合增溶劑，10分鐘及30分鐘後SAP值明顯增加。然而，在較長滲透時間，不含混合增溶劑的乳液對SAP值並無顯著影響。

此結果明確顯示白藜蘆醇的存在結合根據本發明之混合增溶劑，在多酚的滲透動力學上具有顯著的效果。此效果非常可能源自於混合增溶劑的存在所致之乳液中較高的白藜蘆醇溶解度(儘管各個別溶劑僅以少量存在)。

實例6

根據本發明之混合增溶劑提供皮膚抗紫外線誘導自由基之較佳保護。

局部施用抗皮膚內紫外線誘導自由基配方提供的保護可表示為SAR值。SAR值以百分比顯示，且以實例5中所述的SAP測試為基礎獲得。兩方法之間的差異在於，SAR法中皮膚另外曝曬紫外線輻射中，其誘導表皮層及真皮層的自由基。這些自由基會被皮膚的抗氧化系統中和。在我們的試驗中，與未經輻射之生物檢體相比，照射過紫外線輻射後的安慰劑處理過的皮膚生物檢體中，剩餘的SAP值僅有59%。這表示紫外線輻射確實誘導自由基形成，並消耗皮膚固有的抗氧化系統。

試驗的SAR值以如下步驟測量：再次將與實例5相同的乳液(除了1% 維生素E的對照組以外)施用於豬皮生物檢體，接著使其滲透30分鐘，然後以紫外線輻射照射(紫外線太陽模擬器 300 W Oriel (Newport). E (UVB=280-320nm) = 23,5 W/m2 及 E (UVA = 320-400nm) = 180 W/m2)。在紫外線輻射前後測定SAP值，並根據如下公式計算SAP值。

此試驗結果顯示於第3圖。

0%的SAR值表示施用於皮膚的乳液沒有保護效果。據此，安慰劑配方在SAR值上顯示無效果並且無變化，表示基礎配方並沒有改變皮膚對紫外線輻射的屏障功能。相對的，乳液1的SAR值為66 %。此乳液含2 %白藜蘆醇及根據本發明之混合增溶劑，且根據高SAR值，顯然在皮膚對紫外線輻射誘導的自由基上具有高保護效果。

含有2 % 白藜蘆醇但不含混合增溶劑的乳液2，同樣增加了受紫外線輻射皮膚的SAP值。然而，其SAR值為40 %，此乳液的保護效果明顯低於乳液1。

這些結果顯示混合增溶劑顯著提升了抗氧化劑白藜蘆醇的滲透力，其即使在紫外線因子後仍導致提升之抗氧化效果。這很可能也是因為多分在組成物中較高的溶解度。

無。

第1圖係為透過電子自旋共振圖譜(ESR)對不同乳液之抗氧化力之測量。此圖顯示包含或不包含混合增溶劑的含有白藜蘆醇之乳液之抗氧化力。其中一乳液為不包含混合增溶劑(凍乾並隨後以混合增溶劑重建)的乳液。

第2圖係為透過電子自旋共振圖譜(ESR)對測量皮膚抗氧化潛能之測量。根據本發明之兩種乳液的時程測量顯示於圖中。兩乳液間的差別在於其一(表5之乳液1)含有混合增溶劑 (10 wt% 二甲基異山梨醇、10 wt% 1,5-戊二醇 及1wt% 泛醇)而另一(表5之乳液2)不包含。

第3圖係為皮膚抗氧化力維持試驗。以包含或不包含白藜蘆醇及包含或不包含混合增溶劑的不同乳液處理過之豬皮生物檢體之SAR值示於此圖中。

Claims (12)

1. 一種適於局部施用之組成物，其包含：水；二甲基異山梨醇；多元醇，選自由1,3-丁二醇和1,5-戊二醇所組成的群組，其中該二甲基異山梨醇和該多元醇的含量相等；酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑，其中該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑為非類黃酮酚類抗氧化劑或非類黃酮多酚類抗氧化劑，其選自由白藜蘆醇及阿魏酸所組成的群組；以及泛醇或甘草酸二鉀，含量為0.01至20wt%。
2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中二甲基異山梨醇的含量為0.1至50wt%、多元醇的含量為0.1至50wt%、而酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑的含量為0.001至20wt%。
3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該組成物更包含選自由包含泛醇、甘草酸二鉀、尿囊素、依克多因、沒藥醇及/或選自於包含蘆薈葉萃取物及稻糠萃取物之群組之植物萃取物之一支持抗皮膚過敏化合物。
4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該組成物更包含一油相。
5. 如申請專利範圍第4項所述之組成物，其中該組成物為一乳液。
6. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中該組成物更 包含至少一進一步的不穩定活性物質，其中該進一步的不穩定活性物質選自由包含進一步的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑、維生素C及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素A、維生素A酸衍生物及之酵素之群組，其中該酵素為超氧化物岐化酶。
7. 一種用於製造如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所述之組成物的方法，其包含以下步驟：a)提供包含等量之該二甲基異山梨醇及該多元醇的一水溶液，其中該多元醇係選自由1,3-丁二醇和1,5-戊二醇所組成的群組，其中該組成物包括0.01至20wt%的泛醇或甘草酸二鉀；b)提供該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑，其中該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑為非類黃酮酚類抗氧化劑或非類黃酮多酚類抗氧化劑，其選自由白藜蘆醇及阿魏酸所組成的群組；c)在臨使用前，混合該水溶液與該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑。
8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑係以一凍乾物的形式提供。
9. 一種用於製備如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所述之組成物之套組，其包含：a)包含等量之該二甲基異山梨醇及該多元醇的一水溶液，其中該多元醇係選自由1,3-丁二醇和1,5-戊二醇所組成的群組，其中該組成物更包括0.01至20wt%的泛醇或甘草酸二鉀；b)該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑，其中該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑為非類黃酮酚類抗氧化劑或非類黃酮多酚類抗氧化劑， 其選自由白藜蘆醇及阿魏酸所組成的群組。
10. 如申請專利範圍第9項所述之套組，其中該酚類抗氧化劑或該多酚類抗氧化劑係以一凍乾物的形式提供。
11. 如申請專利範圍第10項所述之套組，其中該凍乾物更包含選自包含其他該不穩定活性物質、油相、乳化劑或聚合物之群組中之至少一化合物，其中該不穩定活性物質選自由包含進一步的酚類抗氧化劑或多酚類抗氧化劑、維生素C及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素A、維生素A酸衍生物及之酵素之群組，其中該酵素為超氧化物岐化酶。
12. 一種如申請專利範圍第1項至第6項中之任一項所述之組成物用於製備治療皮膚疾病之用途。

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