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TWI753087B - 用於ＦＸＩａ抗體之新穎安定調配物 - Google Patents

用於ＦＸＩａ抗體之新穎安定調配物 Download PDF

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TWI753087B
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卡斯汀 奧爾布里希
托馬斯 特里
瑪麗耶可 維爾克
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德商拜耳製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於包含抗凝血因子FXIa之人類抗體作為活性成分的新穎液體醫藥調配物。本發明亦關於該特定液體調配物的凍乾物，及關於其於治療及預防栓塞性或血栓性病症的用途。

Description

用於FXIa抗體之新穎安定調配物
本發明係關於包含抗凝血因子FXIa之人類抗體作為活性成分之新穎液體醫藥調配物，特別是WO2013167669A1中所述者。本發明亦關於特定液體調配物之凍乾物，且亦關於彼等於治療及預防栓塞性或血栓性病症之用途。
凝血是有機體的保護機制，有助於快速可靠地「密封」血管壁中的缺陷。因此，可以避免或保持最小的血液喪失。血管損傷後的凝血機制主要受凝血系統影響，其觸發了血漿蛋白的酶級聯(enzymatic cascade)複雜反應。這個過程中涉及許多血液凝血因子，每個因子在激活時將下一個非活性前驅物相應轉化為其活性形式。級聯終了時，可溶性纖維蛋白原轉化為不溶性纖維蛋白，導致凝血塊形成。在凝血中，傳統上以最終的聯合反應路徑結束的內部及外部系統是有區別的。
凝血因子FXIa為由凝血啟動轉變至擴大和蔓延的一種主要成分：在正回饋環中，除了因子V和因子VIII以外，凝血酶還活化因子XI至因子XIa，由此，因子IX被轉化為凝血因子IXa，且藉由在此方式中生成因子IXa/因子VIIIa複合物，因子X被活化，且凝血酶形成因而依次被高度刺激，導致牢固的血栓生成和穩定血栓。在先前技術中抗-FXIa抗體已知作為抗凝血劑，即用於抑制或防止凝血的物質(詳見WO2013167669A1)。BAY1213790 為一種包含SEQ ID NO：1之重鏈及SEQ ID NO：2之輕鏈序列的抗-FXIa抗體。
治療性蛋白，舉例而言，例如人類單株抗體由於其性質一般藉由注射作為液體醫藥調配物來投藥。由於許多治療上有效的人類單株抗體具有不利的性質，例如低穩定性或易於聚集，因此有必要藉由適當醫藥調配物來調節這些不利的性質。聚集的或變性的抗體可能具有例如低的治療功效。聚集或變性的抗體亦可引起非所欲的免疫反應。蛋白質的安定醫藥調配物亦應該適用於防止化學不穩定性。蛋白質的化學不穩定性可能導致降解或斷裂，從而降低療效甚至導致毒性副作用。因此應該避免或至少最小化所有類型的低分子量片段的形成或產生。這些都是可能影響製劑安全性的因素，因此必須被改變。此外，當使用注射器或泵浦時低黏度是有利的，因為此維持所需的施力較低，並因此增加可注射力。低黏度在生產過程中也是有利的，例如能夠準確地填充製劑。然而，人類單株抗體的治療用途通常需要使用高抗體濃度，此往往導致高黏度問題。在其之概觀綜述文章中，Daugherty與Mrsny(Adv Drug Deliv Rev.2006；58(5-6)：686-706)討論了單株抗體的液體醫藥調配物中可能發生的這些和其它問題。
液體調配物應盡可能長時間穩定抗體，並使凍乾成為可能。因此合適的液體醫藥調配物必須穩定抗體的生物功效和人類單株抗體的生物物理性質二者。因此，存在著對於長期安定、可以凍乾、具有極小黏度的含有低比例的聚集體和降解產物的單株抗體的濃縮液體調配物具有需求。
本發明解決了上述需求並提供包含抗-FXIa抗體和少量聚集體和降解產物的液體醫藥調配物，並且亦可被製成安定凍乾物。這些調配物亦具有低黏度，因此可以簡單地投予患者，例如藉由注射器或自動注射器。
本發明提供包含抗-FXIa抗體及組胺酸-甘胺酸緩衝系統的液體醫藥調配物。
本發明係關於包含抗凝血因子FXIa之人類抗體作為活性成分之新穎液體醫藥調配物，特別是WO2013167669A1中所述者。本發明亦關於特定液體調配物之凍乾物，且亦關於彼等於治療及預防栓塞性或血栓性病症之用途。
凝血是有機體的保護機制，有助於快速可靠地「密封」血管壁中的缺陷。因此，可以避免或保持最小的血液喪失。血管損傷後的凝血機制主要受凝血系統影響，其觸發了血漿蛋白的酶級聯(enzymatic cascade)複雜反應。這個過程中涉及許多血液凝血因子，每個因子在激活時將下一個非活性前驅物相應轉化為其活性形式。級聯終了時，可溶性纖維蛋白原轉化為不溶性纖維蛋白，導致凝血塊形成。在凝血中，傳統上以最終的聯合反應路徑結束的內部及外部系統是有區別的。
凝血因子FXIa為由凝血啟動轉變至擴大和蔓延的一種主要成分：在正回饋環中，除了因子V和因子VIII以外，凝血酶還活化因子XI至因子XIa，由此，因子IX被轉化為凝血因子IXa，且藉由在此方式中生成因子IXa/因子VIIIa複合物，因子X被活化，且凝血酶形成因而依次被高度刺激，導致牢固的血栓生成和穩定血栓。在先前技術中抗-FXIa抗體已知作為抗凝血劑，即用於抑制或防止凝血的物質(詳見WO2013167669A1)。BAY1213790為一種包含SEQ ID NO：1之重鏈及SEQ ID NO：2之輕鏈序列的抗-FXIa抗體。
治療性蛋白，舉例而言，例如人類單株抗體由於其性質一般藉由注射作為液體醫藥調配物來投藥。由於許多治療上有效的人類單株抗體具有不利的性質，例如低穩定性或易於聚集，因此有必要藉由適當醫藥調配物來調節這些不利的性質。聚集的或變性的抗體可能具有例如低的治療功效。聚集或變性的抗體亦可引起非所欲的免疫反應。蛋白質的安定醫藥調配物亦應該適用於防止化學不穩定性。蛋白質的化學不穩定性可能導致降解或 斷裂，從而降低療效甚至導致毒性副作用。因此應該避免或至少最小化所有類型的低分子量片段的形成或產生。這些都是可能影響製劑安全性的因素，因此必須被改變。此外，當使用注射器或泵浦時低黏度是有利的，因為此維持所需的施力較低，並因此增加可注射力。低黏度在生產過程中也是有利的，例如能夠準確地填充製劑。然而，人類單株抗體的治療用途通常需要使用高抗體濃度，此往往導致高黏度問題。在其之概觀綜述文章中，Daugherty與Mrsny(Adv Drug Deliv Rev.2006；58(5-6)：686-706)討論了單株抗體的液體醫藥調配物中可能發生的這些和其它問題。
液體調配物應盡可能長時間穩定抗體，並使凍乾成為可能。因此合適的液體醫藥調配物必須穩定抗體的生物功效和人類單株抗體的生物物理性質二者。因此，存在著對於長期安定、可以凍乾、具有極小黏度的含有低比例的聚集體和降解產物的單株抗體的濃縮液體調配物具有需求。
本發明解決了上述需求並提供包含抗-FXIa抗體和少量聚集體和降解產物的液體醫藥調配物，並且亦可被製成安定凍乾物。這些調配物亦具有低黏度，因此可以簡單地投予患者，例如藉由注射器或自動注射器。
本發明提供包含抗-FXIa抗體及組胺酸-甘胺酸緩衝系統的液體醫藥調配物。
圖1顯示表4中五個未受應力的調配物的經量測第二維里係數。
分析方法說明
蛋白質濃度(UV/VIS光譜法)：
藉由在280nm處的吸收測定蛋白質濃度。對於可能的光散射，該測試亦在320nm處校正。
緩衝劑篩選：
調配物緩衝劑測試依據下列原則：
藉由DSC法(DSC：差示掃描量熱法)以溫度輪廓(T：15至105℃)確定抗體(展開)的熱安定性。所謂熱展開(TM1)是比較各種緩衝系統的一種測量法：隨著TM1值的增加，蛋白質的熱安定性增加。因此，「較高」的TM1表示抗體在相關緩衝系統中具有良好的安定性。
視覺形像：
藉由保護人員視覺評估樣本是否存在可見顆粒及其外觀(薄片/纖維)(視覺檢查)。溶液應盡可能沒有可見的顆粒。
蛋白質回收(C280)：
於Äkta(層析法)上再緩衝過程中，可以確定回收率，因為抗體可以在過程中累積在各種表面上。因此，該過程完成期間/完成後的高回收率是成功完成最終產品的重要先決條件。
pH量測：
測量始終在相同的溫度(20-25℃)下進行。儀器每天使用2種標準溶液進行校準，然後測量對照物，其偏差不得超過0.05個pH單位。
SEC(HMW，單體，LMW)結合UV偵測器(280nm)：
SEC(尺寸排阻層析法)基於單體之空間大小，由片段(低分子量LMW)和低聚物(高分子量HMW)終將該單體分離，此處單體含量應盡可能高。
DLS(中位數值)：
醫藥抗體溶液的進一步質量標準可藉由動態光散射(DLS)來測定。於此，分子的光散射被用來測定其之流體動力學半徑。此外，抗體的流體動力學半徑取決於其構象，在壓力測試過程中，由於展開或自我交聯，抗體的構象會發生變化，該變化可藉由DLS檢測
1)隨著溶液中抗體濃度的增加，分子間相互作用增加。若該力在此 處具有吸引力，則抗體傾向於所謂的低聚物形成，亦即先前存在的個別單個現在形成數個抗體的實體。由於抗體實體顯得「較大」，經測量的流體動力學半徑會增加。
2)周圍介質可能對抗體具有有利/不利的電荷；在此情況下，會導致個別單體變性(展開)；經測量的流體動力學半徑因此同樣會出現「放大」。
當考慮DLS結果時，應考慮到在開發過程中使用兩種不同的儀器進行DLS測量。在柏林(Berlin)，使用HORIBA Instruments的LB-550，在伍珀塔爾(Wuppertal)，使用Malvern的Zetasizer Nano-ZS。在組成物和樣本測量的差異可能會導致稍微不同的值，由於此種原因，不應該比較結果！但這兩種儀器的數值趨勢可以被再現。以下各表格描述測量得到的數值。
A2值：
在測量第二維里係數(second virial coefficient)(A2值)時，藉由靜態光散射來記錄分子量的發展。在此情況下，可以監測分子間相互作用，類似於動態光散射的測量。若分子量隨著濃度的增加而超比例地增加，則抗體傾向於聚集-調配物中的主要狀態稱為「具吸引力的」。相反地，若分子質量不成比例地發展，則係統中存在「排斥」的狀態，聚集的趨勢是有限的。
CGE：
毛細管電泳是一種分析電場中分子因其電荷而分離的方法。分子的形狀和大小在凝膠狀介質的分離中亦扮演角色，因此在此也與尺寸排阻層析相似，分離抗體和其片段或聚集體。
濁度：
溶液的濁度借助濁度測量來進行。在此情況下，所定義發光度的 光線係通過溶液然後可以檢測並記錄在溶液的對側摻入多少能量。如果混濁量增加，濁度也會增加-更多的光被溶液「阻留」。
生物測定：
BAY 1213790(抗-hFXIa單株抗體)的生化測試確定抗體對經活化之人類凝血因子XI(hFXIa)的抑制活性。在此情況下，使用螢光酶活性分析測定BAY1213790對人類FXIa的功能性中和。將測試樣本的EC50值與BAY 1213790參考標準進行比較，此標準藉由可比較的生產方法製造，並保存在pH 6、<-60℃的10mM組胺酸/130mM甘胺酸緩衝劑中。
Biacore：
藉由表面等離子體共振光譜法(SPR，Biacore)測定BAY 1213790測試樣本以及BAY 1213790參考標準結合至人類因子XIa(FXIa)抗原。將測試樣本的結合親和力與BAY 1213790參考標準比較，此標準藉由可比較的生產方法生產，並保存在pH6、<-60℃的10mM組胺酸/130mM甘胺酸緩沖劑中。
結果：
對於緩沖劑的篩選，適用於腸胃外劑型之緩衝系統的pH範圍係於5.0至7.5範圍內選擇。在第一次測試(熱安定性測定)中所製備的調配物的抗體濃度為約1mg/ml。沒有添加其他輔助劑。
Figure 107101631-A0202-12-0007-1
Figure 107101631-A0202-12-0008-2
TM1值(展開溫度)在65.4℃和78.7℃之間。因為具有高TM1值的蛋白質調配物表示穩定調配物，故選擇TM1高於72.0℃的調配物用於進一步測試。
具有Na2HPO4(pH6.0至7.5)、L-甘胺酸(pH6.0至7.5)、L-組胺酸(pH7.0至7.5)調配並組合10mM組胺酸和130mM甘胺酸(pH6.0至7.5)之抗-因子XIa Ab BAY1213790調配物顯示出最高的熱穩定性。
由於調配物的目標濃度設定為25mg/mL，因此在下一步驟中使用製備性SEC系統將蛋白質再緩沖至所選定的緩衝系統中，並使用Vivapore 10/20(約6至40mg/ml)濃縮。
Figure 107101631-A0202-12-0008-3
Figure 107101631-A0202-12-0009-4
 1由於不同的緩衝劑組成物和與之相關的效果，再緩衝後的樣本濃度不同
組胺酸和組胺酸/甘胺酸調配物呈現出pH依賴性蛋白質回收率，回收率隨著pH增加而降低。在pH 6.0時發現良好的回收率(
Figure 107101631-A0202-12-0009-25
95%)。磷酸鹽緩沖劑並未顯示出此種趨勢。對於回收率高的樣本，SEC另外測定。顯示在單體含量或視覺圖像上並無差異。
一般而言，蛋白質對攪拌應力十分敏感，劇烈搖動可能會導致蛋白質聚集，並可能形成低聚物(HMW)直至可見顆粒。已知添加表面活性劑，如聚山梨酯80及聚山梨酯20對蛋白質對抗表面應力具有保護作用。添加聚山梨酯80至選定的調配物中，使得調配物包含總共0.01%的聚山梨酯80。
以攪拌應力試驗(在300rpm及RT下24小時)測試抗因子XIa Ab調配物的安定性。隨後，藉由以下方法對調配物進行調查所發生之變化：
1)視覺形像
2)蛋白質回收(C280)：
3)SEC(HMW，單體，LMW)
4)DLS(中位數值)
在攪拌應力後，所有Na2HPO4調配物在SEC中顯示增加的低聚物(HMW>2%)。一些樣本還具有可見顆粒。
在攪拌過程中，組胺酸調配物在pH 6.5至7.5絮凝。在pH 6.0的溶液起初看起來很好，但低聚物增加(2.9%)，回收率僅為91%。
此顯示樣本之間的重大差異取決於所選擇的緩衝系統的。
組胺酸/甘胺酸調配物在pH 6.0時顯示出98.0%之良好的單體含量，回收率為95%。
磷酸氫鈉系統的DLS值(流體動力學直徑)介於d(H)：23至30nm之間，而較佳的調配物中抗體的直徑保持在19nm。此種構象上的差異是一種形成相對較大的聚集體(由有吸引力的分子間相互作用引起)的跡象，這在SEC的分析研究(HMW增加)上及藉由在一些溶液中的可見顆粒得到證實。
這些觀察結果顯示在pH6.0的組胺酸/甘胺酸系統比起其他系統對於BAY1213790抗體具有較佳的穩定作用，儘管考慮到這在未受應力的樣本中並不明顯。
Figure 107101631-A0202-12-0010-6
Figure 107101631-A0202-12-0011-7
Figure 107101631-A0202-12-0012-8
 1由於不同的緩衝劑組成物和與之相關的效果，再緩衝後的樣本濃度不同
為了能夠顯示各種輔助濃度對於抗體的影響，在此範圍內進行了進一步測試。同時修改DLS數據的測定技術，並在另一濃度(25mg/mL)進行測試，結果略有不同，但趨勢相似。
Figure 107101631-A0202-12-0012-9
Figure 107101631-A0202-12-0012-10
Figure 107101631-A0202-12-0013-11
可以看出，與較佳調配物(樣本2)相比，磷酸氫鈉樣本(樣本5)的DLS數據有所增加。這種現像是由於增加的分子間相互作用，此藉由第二維里係數(A2值)的確定來證實。在此情況下，正A2值評為系統內的「排斥」相互作用。抗體由於其表面電荷而相互排斥。負值則評為系統內的吸引力狀態-這意味著數值越接近「0」，效果越明顯。在圖1中，可發現表4中五個未受應力的調配物的經量測第二維里係數。可看出，樣本1(5mM組胺酸/200mM甘胺酸，於pH 6.0)是具有正A2值並因此具有排斥相互作用的唯一樣本。由於低組胺酸比例的低緩衝能力，而選擇調配物2(10mM組胺酸/130mM甘胺酸，於pH 6.0)，其在該系列中具有最低的負A2值，且在加工和儲存過程中仍然能夠在調配物中保持pH安定。
在下文中，調配物與安定劑海藻糖二水合物或蔗糖呈等滲。
將四種調節物質(His/Gly 10/130mM或50mM Na2HPO4各自與蔗糖或海藻糖二水合物和0.05%(w/v)聚山梨酯80)進行三次應力試驗：
1. 攪拌應力試驗(24h於300rpm及RT)
2. FTC-80℃(於-80℃之冷凍和解凍循環)：在室溫下(>2h)進行3次冷凍和解凍(>2h)
3. FTC-20℃(於-20℃之冷凍和解凍循環)：在室溫下(>2h)進行3次冷凍和解凍(>2h)
隨後，調查調配物對BAY 1213790之安定性的變化，包括視覺形像、蛋白質回收(C蛋白質)、SEC(HMW，單體，LMW)，CGE非還原(1H1L，2H，2H1L和IgG)和DLS(中位數值)。
Figure 107101631-A0202-12-0014-12
Figure 107101631-A0202-12-0015-13
Figure 107101631-A0202-12-0015-14
以下用各種安定劑(海藻糖二水合物和蔗糖)研究所遭遇到的影響(DLS大小變化)。
為此目的，進行類似於上述的試驗：然而，應指出，由於時間上的差異，起始材料存在一些差異，或者使用其他/新的分析設備。
Figure 107101631-A0202-12-0016-15
Figure 107101631-A0202-12-0017-16
黏度
調配物的黏度為濃度依賴性，取決於蛋白質濃度在1.14mPa*s(10mg/mL BAY 1213790)和2.25mPa*s(40mg/mL BAY 1213790)之間。關於測試，僅改變蛋白質濃度，而調配物的其他成分未被修正(在pH 6之10/130mM組胺酸/甘胺酸，5%(w/v)海藻糖二水合物和0.05%(w/v)聚山梨酯80)。
冷凍乾燥
將pH 6的10mM組胺酸/130mM甘胺酸緩衝劑(10/130His/Gly)與5%(w/v)海藻糖二水合物和0.05%(w/v)聚山梨酯80配製25mg/mL BAY 1213790。調配物隨後以表9中所述的冷凍乾燥循環凍乾。
Figure 107101631-A0202-12-0018-17
冷凍乾燥後，將小瓶儲存於2-8℃。表10顯示在儲存36個月之前和之後凍乾調配物的安定性數據。
亦測量0至36個月的其他時間點，且此處所有數據皆在說明書內。表10中的以下數據證實，所選的調配物可以凍乾，且甚至在隨後的3年時間內安定。
表10：凍乾調配物之安定性數據(25mg/mL BAY 1213790於10/130His/Gly，5%(w/v)海藻糖二水合物，0.05%(w/v)聚山梨酯80於pH 6)
Figure 107101631-A0202-12-0019-18
結論：
由於目前的結果，選擇pH 6.0的10mM組胺酸/130mM甘胺酸緩衝系統，其具有足夠的緩衝劑能力，在應力試驗過程中顯示出最佳的穩定效果。
儘管未受應力的樣本在不同調配物中具有相似的安定性特徵，但在組胺酸-甘胺酸系統與其他調配物之間受應力樣本間證實明顯的差異在：
-蛋白質構象(DLS)
-分子間相互作用(A2值)
-單體濾份(SEC)
-可見顆粒(視覺形像)
-蛋白質(DLS)
此顯示pH 6的組胺酸/甘胺酸系統比其他系統對BAY 1213790抗體具有更好的安定作用，藉由分析未受應力樣本，這是不可預測的。
<110> 德商拜耳製藥股份有限公司Bayer Pharma AG
<120> 用於FXIa抗體之新穎安定調配物Novel stable formulation for FXIa antibodies
<130> BHC161051
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-FXIa抗體BAY1213790之重鏈
<400> 1
Figure 107101631-A0202-12-0021-19
Figure 107101631-A0202-12-0022-20
Figure 107101631-A0202-12-0023-21
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-FXIa抗體BAY1213790之輕鏈
<400> 2
Figure 107101631-A0202-12-0023-22
Figure 107101631-A0202-12-0024-23

Claims (12)

  1. 一種液體醫藥調配物，其包含濃度為10-40mg/ml之抗-FXIa抗體BAY1213790、10mM之組胺酸及130mM之甘胺酸，其中該調配物具有pH 6，該抗-FXIa抗體BAY1213790包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列的重鏈以及SEQ ID NO：2之胺基酸序列的輕鏈。
  2. 如請求項1之液體醫藥調配物，其進一步包含選自防腐劑、載劑、潤濕劑及安定劑所組成之群組之成分。
  3. 如請求項1或2之液體醫藥調配物，其包含1-10%(w/v)之安定劑。
  4. 如請求項1或2之液體醫藥調配物，其包含3-7%(w/v)之海藻糖二水合物。
  5. 如請求項1或2之液體醫藥調配物，其包含濃度為0.001% to 0.5%(w/v)之潤濕劑。
  6. 如請求項5之液體醫藥調配物，其中該潤濕劑為聚山梨酯80。
  7. 如請求項1之液體醫藥調配物，其包含濃度為25mg/ml之抗-FXIa抗體BAY1213790，且進一步包含5%(w/v)之海藻糖二水合物及0.05%(w/v)之聚山梨酯80。
  8. 一種凍乾物，其藉由凍乾請求項1至7中任一項之液體醫藥調配物所獲得。
  9. 如請求項8之凍乾物，其包含最多2%之殘餘水分。
  10. 一種包含請求項1至7中任一項之液體醫藥調配物或請求項8或9之凍乾物之劑型。
  11. 如請求項10之劑型，其中該劑型為注射器或自動注射器。
  12. 如請求項1或2之液體醫藥調配物，其用於治療或預防栓塞性或血栓性病症。
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