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TWI751101B - 對抗pd-1及pd-l1之拮抗劑與輻射療法組合之治療方法 - Google Patents

對抗pd-1及pd-l1之拮抗劑與輻射療法組合之治療方法 Download PDF

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TWI751101B
TWI751101B TW104119642A TW104119642A TWI751101B TW I751101 B TWI751101 B TW I751101B TW 104119642 A TW104119642 A TW 104119642A TW 104119642 A TW104119642 A TW 104119642A TW I751101 B TWI751101 B TW I751101B
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Abstract

本申請案提供治療患者之癌症的方法，其包含投與至少一個劑量之輻射療法及至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑，其中至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括)4天之後投與。

Description

對抗PD-1及PD-L1之拮抗劑與輻射療法組合之治療方法
本發明係關於癌症之治療方法。
輻射療法(RT)仍然係實體惡性腫瘤之管控中之最重要之非手術治療，其中所有癌症患者之大約50%至60%接受此治療。在治療方案中納入RT使得在大多數常見癌症中減少疾病復發且改良總體存活(1-3)。儘管有效，但許多患者經受局部復發及轉移性疾病。
除RT之直接細胞減少性(cytoreductive)效應外，新出現之證據表明抗腫瘤免疫反應之生成在此治療之有效性中可起到重要作用(4,5)。RT可導致細胞外鈣網蛋白(ecto-calreticulin)在腫瘤細胞上之表現以及若干種損害相關分子樣式(damage-associated molecular pattern,DAMP)之釋放，包括高遷移率族蛋白1(High Mobility Group Box,HMGB1)及ATP，其可導致抗原呈現細胞(APC)之募集及活化及腫瘤抗原特異性T細胞反應之引發(6-10)。儘管如此，但此免疫逃逸仍經常發生，其中腫瘤復發在接受RT之患者中仍係死亡之主要原因(11)。免疫阻抑之關鍵驅動因子之鑑別及抑制可加強抗腫瘤免疫反應，其中可能改良患者結果。
因此，迫切需要對治療失敗之新的理解及更有效之RT組合途 徑。
程式性死亡1(PD-1)/程式性死亡配體1(PD-L1)軸涉及藉助T細胞功能之抑制及藉助經活化T細胞之細胞凋亡周邊耐受性(peripheral tolerance)之維持及急性發炎性反應之調節(12,13)。除結合PD-1以外，PD-L1亦可藉助與CD80相互作用阻抑T細胞功能(14)。PD-L1之表現係可誘導的且視為對局部發炎性環境、具體而言I及II型干擾素(IFN)之反應(12,15,16)。儘管在大多數正常組織中極少檢測到，但已闡述PD-L1在許多惡性腫瘤中之表現((17)中之評論)。重要的是，利用靶向PD-1或PD-L1之單株抗體(mAb)之最近臨床研究已展示支持在患有晚期疾病之患者中之反應(18-21)。
期望針對輻射療法與PD-1及/或PD-L1拮抗劑組合之給藥策略以對遭受癌症之患者產生最大益處。
根據說明，治療患者之癌症之方法包含a.投與至少一個劑量之輻射療法；及b.投與至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑，其中至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括)4天之後投與。
在另一模式中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係至少一種PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分。
在一個態樣中，該輻射療法係分次輻射療法。在一種模式中，該分次輻射療法包含2至7個分次。在另一模式中，該分次輻射療法包含5個分次。
在一個實施例中，該等輻射療法分次係連續幾天投與。在另一實施例中，該等輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。在一個實施例中，該輻射療法包含約10Gy分為5個分次。
在一個態樣中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在至少第1天及/或第5天投與。在一種模式中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係投與多次。例如，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑可一週投與3次。
在一個實施例中，抗PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分係MEDI4736。
在另一實施例中，抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其功能部分係派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。
在一個態樣中，該癌症係黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。在另一態樣中，實施一個以上治療週期。在其他態樣中，實施2-8個治療週期。在一種模式中，治療週期係每週或每隔一週。
額外目標及優點將在下文說明中部分地加以闡述，且根據本說明將部分地顯而易見，或可藉由實踐本發明而知曉。將借助隨附申請專利範圍中具體指出之要素及組合實現及達成本發明之目標及優點。
應理解，前述一般說明及以下詳細說明兩者皆僅為例示性及解釋性且並不限制申請專利範圍。
併入本說明書中並構成其一部分之附圖圖解說明本發明之一個(數個)實施例，並與說明一起用於解釋本發明之原理。
序列表之說明
表1提供本發明實施例中所參考之某些序列之列表。(CDR已以粗體及下劃線指示。
Figure 104119642-A0202-12-0007-162
Figure 104119642-A0202-12-0008-2
Figure 104119642-A0202-12-0009-3
Figure 104119642-A0202-12-0010-4
Figure 104119642-A0202-12-0011-5
Figure 104119642-A0202-12-0012-6
Figure 104119642-A0202-12-0013-7
Figure 104119642-A0202-12-0014-8
Figure 104119642-A0202-12-0015-9
Figure 104119642-A0202-12-0016-10
Figure 104119642-A0202-12-0017-11
Figure 104119642-A0202-12-0018-12
圖1A-F圖解說明PD-1/PD-L1軸之阻斷加強分次輻射療法之活性。A及B，在自腫瘤分離且用約10Gy以2Gy之5日分次(daily fraction)處理1、3或7天後CT26細胞上之PD-L1表現之中值螢光強度(A)及代表性直方圖(B)。C及D，具有CT26腫瘤之小鼠接受單獨約10Gy RT以2Gy之5日分次遞送或與αPD-1 mAb(C)或αPD-L1 mAb(D)以10mg/kg每週三次(3qw)給藥組合長達3週。E，在接受單獨20Gy RT 以4Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb組合之具有4T1腫瘤之小鼠中療法開始10天後之腫瘤體積。F，具有4434腫瘤之小鼠接受單獨約10Gy RT以2Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb組合。實驗組含有至少7隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。A、E及F顯示平均值±SEM。*,P<0.05 **,P<0.01，曼-懷特尼檢定(Mann-Whitney test)。C及D之*表示在與對照小鼠相比時顯著。+表示在與單一療法相比時顯著。***/+++,P<0.001，對數秩(Mantel-Cox)檢定。
圖2A-C展示分次RT之治療活性且αPD-L1 mAb組合依賴於CD8+ T-淋巴球之活性。A，在療法當天、利用2Gy之5個分次及αPD-L1 mAb之組合療法後7及11天之腫瘤體積。免疫細胞子組(CD8、CD4或NK細胞)在療法之前1天消除，其中消除維持達2週。***,P>0.001，*,P>0.01，*,P>0.05，曼-懷特尼檢定。B，存活曲線。***/+++,P<0.001，對數秩(Mantel-Cox)檢定。數據代表10隻小鼠/小組。C，證實免疫細胞子組消除之周邊血液之代表性密度圖。
圖3A-C顯示分次RT與αPD-L1 mAb組合產生保護性免疫記憶。A，LTS小鼠在利用5×105個CT26細胞進行對側再次攻擊後之存活曲線。* P<0.05，與對照小鼠相比(對數秩；Mantel-Cox檢定)。B，自未經處理之腫瘤或初始利用RT及αPD-L1 mAb治療之LTS小鼠分離之CD8+ T細胞之IFNγ產生之代表性圓漬點墨圖。C，自未經處理之腫瘤或初始利用RT及αPD-L1 mAb治療之LTS小鼠分離之IFNγ+ CD8+ T細胞之頻率，該等IFNγ+ CD8+ T細胞在與H2-Ld限制肽(AH1(SPSYVYHQF)(SEQ ID NO：91)；經定義CT26腫瘤相關抗原或β-半乳糖苷酶(TPHPARIGL)(SEQ ID NO：92)；原核生物起源之對照肽)或50Gy輻照之CT26細胞共培養5天後，隨後利用50Gy輻照之CT26細胞引發。* P<0.05(曼-懷特尼檢定)。數據代表2個獨立實驗。
圖4A-C圖解說明分次RT使腫瘤細胞PD-L1活體內表現增加且依 賴於CD8+ T細胞。A，在活體外用RT(2.5-10Gy)處理後之CT26細胞上之PD-L1表現。B及C，自腫瘤分離且接受約10Gy以2Gy之5日分次與CD8、CD4或NK細胞消除抗體組合3天後在CT26細胞(作為CD45-細胞門控)上之PD-L1表現的代表性等高線圖(B)及中值螢光強度(C)。* P<0.05(曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。
圖5A-E顯示IFNγ之CD8+ T細胞產生為在分次RT後腫瘤細胞上之PD-L1表現之上調負責。A，在與20ng/ml IFNγ、TNFα或兩種細胞介素之組合共培養24小時之後在野生型CT26腫瘤細胞(WT)或經非靶向對照(NTC)或IFNγR1 ShRNA轉導之細胞上之PD-L1表現。B，顯示在利用PBS或佛波醇(phorbol)12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)及離子黴素(ionomycin)處理之後CD8+ T細胞之IFNγ及TNFα之表現之代表性密度圖，C，與PBS或PMA/離子黴素活化之脾細胞共培養24小時之後PD-L1陽性CT26腫瘤細胞(WT、NTC ShRNA或IFNγR1 ShRNA)之頻率。n/s=P>0.05,*** P<0.001** P<0.01(2尾學生t檢定(Student t test))。D及E，在活體內在αIFNγ阻斷mAb(或同種型對照)之存在下利用RT(約10Gy，分5個分次)處理後在CT26腫瘤細胞上之PD-L1表現的代表性等高線圖(D)及中值螢光強度(E)。** P<0.01,(曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠。
圖6A-D展示給藥療程影響結果，其中僅在利用同時而非相繼αPD-L1 mAb療法時觀察到RT增強作用。A，給藥療程研究之方案。小鼠在RT週期之第1天(療程A)、RT週期之第5天(療程B)或RT之最後一個劑量之後7天(療程C)開始接受單獨或與αPD-L1 mAb組合之分次劑量RT(約10Gy，分為2Gy之5日分次)。B，療法之存活曲線。++,P<0.01，與單一療法相比(對數秩；Mantel-Cox檢定)。C及D，在RT之最後一個劑量後24小時及7天時CD4+(C)及CD8+(D)T細胞上之PD-1 表現。* P<0.05(曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。
圖7顯示在具有CT26-腫瘤之小鼠中PD-1及PD-L1二者之阻斷與分次RT組合不會進一步增強功效。A)在分次劑量RT(10Gy，分為2Gy之5日分次)單獨或與以每週三次(3qw)給藥3週之αPD-1、αPD-L1或兩種mAb之組合組合後之存活曲線。n/s,P>0.05，對數秩；Mantel-Cox檢定。實驗組含有至少5隻小鼠且代表2個獨立實驗。
圖8A-B顯示分次RT與αPD-1或αPD-L1 mAb之組合療法在小鼠中耐受性良好。具有CT26腫瘤之小鼠接受單獨10Gy RT以2Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb以10mg/kg每週三次(3qw)給藥3週或1週組合。實驗組含有至少7隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。n/s,P>0.05，曼-懷特尼檢定。
圖9A-C圖解說明利用αPD-1或αPD-L1 mAb處理腫瘤細胞對活體外輻射誘導之細胞死亡不敏感。在2μg/ml αPD1或αPD-L1之存在不存在下利用RT(2.5-10Gy)處理之CT26細胞(A)、4T1細胞(B)及4434細胞(C)之殖株(clonogenic)存活曲線。
圖10A-C顯示給藥療程影響結果。A)在RT週期之第1天(療程A)、RT週期之第5天(療程B)或RT之最後一個劑量之後7天(療程C)開始分次劑量RT(10Gy，分為2Gy之5日分次)單獨或與αPD-L1 mAb組合後之腫瘤體積。B及C)經RT治療之小鼠之腫瘤體積展示不同給藥療程中之相等腫瘤體積。n/s,P>0.05(曼-懷特尼檢定)。實驗組含有至少5隻小鼠且代表2個獨立實驗。
圖11顯示αPD-L1 mAb之急性對慢性投與不影響組合療法之功效。A，具有CT26腫瘤之小鼠接受單獨10Gy RT以2Gy之5日分次遞送或與αPD-L1 mAb以10mg/kg每週三次(3qw)給藥3週或1週組合。實驗組含有至少7隻小鼠且代表至少2個獨立實驗。n/s,P>0.05，對數 秩；Mantel-Cox檢定。
I.治療方法
本發明方法涵蓋採用至少一個劑量之輻射療法及至少一個劑量 之至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑之癌症治療。舉例而言，治療患者之癌症的方法可包括投與至少一個劑量之輻射療法及投與至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括)4天之後投與。
治療癌症之方法可投與一次(作為單一治療週期)或其可投與一次以上(即，具有多個治療週期)，例如每週、每隔一週、每三週或每個月週期。若該方法投與一次以上，則其可投與2、3、4、5、6、7或8次或更多次。
儘管不希望受理論約束，在一系列已建立同基因型腫瘤模型中，發現低劑量之分次RT在活體內導致PD-L1之腫瘤細胞表現上調。吾人顯示與αPD-1或αPD-L1 mAb組合遞送之分次RT產生有效抗腫瘤CD8+反應，其改良局部腫瘤控制及長期存活，且藉由誘導腫瘤抗原特異性記憶性免疫反應經保護免於腫瘤再次攻擊。IFNγ之CD8+ T細胞產生為在分次RT後腫瘤細胞上之PD-L1之上調負責。此外，抗PD-L1 mAb相對於分次RT之遞送的療程似乎影響治療結果；其中在RT之同一天或在第一劑量之分次RT之後直至(且包括)4天投與拮抗劑顯示優於在輻射療法結束後多於7天投與拮抗劑之益處。而且，儘管不希望受理論約束，腫瘤細胞PD-L1表現因應低劑量之分次RT而上調(如在臨床中按慣例所用)似乎係腫瘤細胞之適應性免疫抗性之機制；其中PD-L1/PD-1信號傳導軸因此潛在地促使RT治療失敗。RT與PD-1/PD-L1信號傳導軸之阻斷之組合療法具有克服此抗性之潛力，但基於臨床前研究，劑量計時影響治療結果，此提供轉化至臨床之重要新見解。
A.用於治療方法中之PD-1及/或PD-L1拮抗劑
在一個實施例中，用於本發明中之該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其功能部分。
在一個態樣中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括)4天之後投與。例如，在一個態樣中，若在治療週期之第1天提供輻射療法，則該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑亦可在治療週期之第1天(即，在一個劑量之輻射療法之同一天)投與。在另一態樣中，若在治療週期之第1天提供輻射療法，則該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在第5天(即，4天之後)投與。在其他態樣中，PD-1及/或PD-L1拮抗劑可在治療週期之第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天及/或第7天投與(包括單一及多個治療療程)。
在一個實施例中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑在一個治療週期中投與多次。在另一實施例中，該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑在一個治療週期中投與2、3、4、5次或更多次。例如，拮抗劑對於一週治療週期一週可投與三次、或對於兩週或更多週之治療週期投與三次，如上所述。
在一個態樣中，抗體或其功能部分選自揭示於US公開案2010/0028330中者，其關於該等抗體及其功能部分之教示以引用的方式併入。在一個實施例中，該抗體係MEDI4736。
在另一實施例中，該抗PD-1及/或抗PD-L1抗體係派姆單抗、納武單抗、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。
該等抗體或其功能部分係以治療有效量投與。一般而言，治療有效量可隨個體之年齡、狀況及性別、以及該個體之醫學病況之嚴重程度而變。抗體或其功能部分之治療有效量係在約0.001mg/kg體重至約30mg/kg體重、約0.01mg/kg體重至約25mg/kg體重、約0.1mg/kg體重至約20mg/kg體重或約1mg/kg至約10mg/kg之範圍內。該劑量可視需要經調整以適於所觀察到之治療效應。適當劑量係由治療醫師基於臨床適應症來選擇。
抗體可作為單次劑量(bolus dose)給予以在給藥之後最大化抗體之循環含量達最長時間。在單次劑量之後亦可使用連續輸注。
如本文所用，術語抗體或其功能部分係以最廣泛含義使用。其可係人造的，例如藉由習用雜交瘤技術、重組技術產生之單株抗體(mAb)及/或其功能片段。其可包括以下二者：完整免疫球蛋白分子，例如多株抗體、單株抗體(mAb)、單特異性抗體、雙特異性抗體、多特異性抗體、人類抗體、人類化抗體、動物抗體(例如，駱駝抗體)、嵌合抗體；以及其部分、片段、區域、肽及衍生物(藉由任何已知技術產生，例如(但不限於)酶裂解、肽合成或重組技術)，例如，免疫球蛋白缺乏之輕鏈、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、抗體片段、雙特異性抗體、Fd、CDR區、或能夠結合抗原或表位之抗體之任一部分或肽序列。在一個實施例中，功能部分係單鏈抗體、單鏈可變片段(scFv)、Fab片段或F(ab')2片段。
若抗體或功能部分能夠特異性與分子反應以由此使該分子結合至抗體，則說其「能夠結合」分子。抗體片段或部分可缺少完整抗體之Fc片段，比完整抗體更快速地自循環清除，且可具有更少的非特異性組織結合。抗體之實例可使用此項技術中熟知之方法自完整抗體產生，例如藉由用諸如木瓜蛋白酶(產生Fab片段)或胃蛋白酶(產生F(ab’)2片段)等酶進行蛋白分解裂解。抗體之部分可藉由上述方法中之任一者製得，或可藉由表現重組分子之一部分來製得。例如，重組抗體之CDR區可經分離並亞選殖於適當表現載體中。
在一個實施例中，抗體或功能部分係人類抗體。人類抗體用於人類療法之使用可減小由於人類個體中對抗非人類序列之免疫反應所致之副作用之機會。在另一實施例中，抗體或功能部分經人類化。在另一實施例中，抗體或功能部分係嵌合抗體。以此方式，所關注序列(例如所關注結合位點)可包括於抗體或功能部分中。
在一個實施例中，抗體可具有IgG、IgA、IgM或IgE同種型。在一個實施例中，抗體係IgG。
B.用於治療方法中之輻射療法
輻射療法(亦稱為高劑量離子輻照)係本發明治療途徑之組份。
在一種模式中，輻射療法係分次輻射療法。在一個實施例中，分次輻射療法包含2至7個分次。在另一實施例中，分次輻射療法包含3至6個分次。在另一實施例中，分次輻射療法包含4至5個分次。在一種模式中，分次輻射療法包含2、3、4、5、6或7個分次。在一個實施例中，分次輻射療法包含5個分次。
在一種模式中，該等輻射療法分次係連續幾天投與。在一種模式中，輻射療法可包括一天一個以上劑量及/或連續幾天多個劑量。在一種模式中，該等輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。在另一模式中，輻射療法包含約10Gy分為5個分次(即，5天中之每一天2Gy)。
可採用其他分次療程，包括加速分次治療(以較大每日或每週劑量給予治療以減少治療之週數)、高分次治療(一天給予一次以上之較小劑量輻射)或低分次治療(一天給予一次或更少之較大劑量以減少治療次數)。
輻射療法可為x-射線、γ射線或帶電粒子。輻射療法可為體外輻射療法或體內輻射療法(亦稱為近程輻射療法)。亦可採用使用放射性物質(放射性碘)之全身性輻射療法。
體外輻射療法包括3D構形輻射療法、強度調控輻射療法、影像導引輻射療法、斷層放射療法(tomotherapy)、立體定位放射手術、質子療法或其他帶電粒子束。
C.癌症治療
本發明方法可用於治療各種類型之癌症。在一個態樣中，該方 法可用於治療黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。在一個實施例中，乳癌係三陰性乳癌。
在一個實施例中，該癌症係腎上腺皮質腫瘤、腎上腺癌、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌、子宮頸癌、胸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、表皮樣癌、食道癌、眼癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、膽囊癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤、妊娠滋養層疾病、頭頸癌、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉癌及下咽癌、白血病、肝癌(例如，肝細胞癌)、肺癌(包括非小細胞、小細胞及肺類癌腫瘤)、淋巴結癌、淋巴瘤、皮膚之淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、口腔癌(mouth cancer)、多發性骨髓瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、垂體癌、前列腺癌、小兒科惡性病、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺肉瘤、皮膚癌、小腸癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、喉癌、甲狀腺癌、子宮癌、陰道癌或陰門癌。
現在將詳細地參考本發明之實例性實施例，該等實例在附圖中加以圖解說明。在可能之情況下，將貫穿圖式使用相同參考編號來指代相同或相似部件。自考量本說明書及本文中所揭示之實踐，熟悉此項技術者將易知本發明之其他實施例。該等實施例進一步解釋於以下實例中。該等實例並不限制申請專利範圍之範圍，而是僅用於闡明某些實施例。本說明書及各實例意欲僅視為例示性，且真實範圍及精神係由隨附申請專利範圍來指示。
實例 實例1. 方法
A)小鼠及細胞系
BALB/c劑C57Bl/6小鼠係自Harlan,U.K.獲得。所有動物實驗均由當地倫理委員會批准且係在英國內政部(United Kingdom Home Office)許可證下實施。自BRafV600E p16-/-小鼠分離之CT26鼠科動物結腸癌細胞(ATCC)及4434細胞(Richard Marias,Cancer Research UK,Manchester Institute)維持在DMEM中，且4T1三陰性乳癌(ATCC)維持在補充有10% FCS、1% L-麩醯胺酸(Invitrogen,U.K.)之RPMI-1640中。所有細胞系均按慣例篩選以證實不存在枝原體(Mycoplasma)感染。
B)腫瘤療法
將小鼠利用5×105 CT26、1×105 4T1或5×106 4434個細胞皮下(s.c.)接種。在接種之後(當腫瘤至少100mm3時)使用Pantak HF-320 320kV x射線單元(Gulmay Medical,U.K.)實施輻照7-10天。機器係在300kV、9.2mA下操作，其中x射線束中配備有過濾以獲得2.3mm Cu半值層之輻射品質。將小鼠置於距x-射線焦點350mm之距離處，其中劑量率係0.80Gy/min。在分次RT週期之第1天(除非另有說明)開始αPD-1(純系RMPI-14)、αPD-L1(純系10F.9G2)(二者皆係Biolegend)或同種型對照mAb(分別IgG2a及IgG2b)之投與且係以10mg/kg之劑量以存於PBS中之100μl/10g之劑量體積經腹腔內(i.p.)每週三次(3qw)投與長達3週。對於細胞及細胞介素消除實驗，小鼠接受αCD8 mAb；純系YTS169(來自M.Glennie,Southampton University之禮物)、αCD4 mAb；純系GK1.5(Biolegend)、αAsialo-GM1(Wako Chemicals)或αIFNγ；純系XMG1.2(BioXcell)。治療期間對周邊血液取樣以證實細胞消除。對於腫瘤再次攻擊實驗，在前一次腫瘤植入之後將長期存活(LTS)小鼠對側植入腫瘤細胞最短100天。額外對照小鼠亦經植入以證實腫瘤生長。實驗組含有至少5隻小鼠/組且代表至少2個獨立實驗。
C)由自長期存活小鼠分離之CD8 + T細胞產生之細胞介素的量測
對於活體外刺激，將來自LTS或對照小鼠之3.5×106個脾細胞在1×106個經50Gy輻照之腫瘤細胞或1μmol/ml H2-Ld限制肽SPSYVYHQF(SEQ ID NO：91)(AH1)/TPHPARIGL(SEQ ID NO：92)(β-半乳糖苷酶)(Anaspec,U.K.)之存在下在補充有10% FCS、100U/ml青黴素(penicillin)、100μg/ml鏈黴素(streptomycin)、1% L-麩醯胺酸、50μM 2-ME及10IU/ml人類重組IL-2之RPMI-1640中培養5天。實驗組含有3-5隻小鼠且代表2個獨立實驗。培養5天後，將細胞在3ug/ml佈雷非德菌素A(Brefeldin A)(BD Pharmingen,U.K.)及100IU/ml人類重組IL-2(Chiron,NL)之存在下利用50Gy輻照腫瘤細胞以1：1比率重新刺激達16小時。對於FACS分析，將細胞洗滌並與大鼠抗CD16/32(eBioscience,U.K.)一起培育以阻斷非特異性結合且然後利用FITC偶聯抗CD8α mAb(eBioscience,U.K.)染色。然後將細胞固定/透化並使用APC偶聯mAb(eBioscience,U.K.)染色用於IFNγ之表現。
D)藉由流式細胞儀對腫瘤及免疫細胞進行表現型分析
為獲得單細胞懸浮液，使用gentleMacs解離器及鼠科動物腫瘤解離套組(Miltenyi Biotec,U.K.)對腫瘤進行處理。為了分析，如上所述阻斷非特異性結合並藉由多參數流式細胞儀(除非另有說明，否則所有皆來自eBioscience)檢查CD4、CD8(BD Biosciences,UK)、CD45、NKP46、PD-1及PD-L1之表現。
E)活體外共培養
在20ng/ml IFNγ及/或TNFα之存在下將腫瘤細胞培養24小時，然後如上所述藉由流式細胞儀評估PD-L1表現。對於共培養分析，將靜止或經活化脾細胞(分別利用PBS或佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯及離子黴素細胞刺激混合物(eBioscience,UK)處理)以1：1比率與腫瘤細胞共培養並如上所述測定PD-L1之腫瘤細胞表現。藉由利用ShRNA對細胞進行慢病毒轉導(細胞亦利用非靶向ShRNA轉導作為對照) (Thermo Scientific,UK)達成IFNγR1表現之靜默。如上所述藉由細胞內流式細胞儀量測脾細胞細胞介素產生(IFNγ及TNFα)之量測。
實例2. PD-1或PD-L1之阻斷增強RT之治療功效
輻射療法已顯示調節腫瘤細胞之免疫原性，但極少能夠產生僅導致全身性抗腫瘤免疫力之持久治療反應。吾人顯示約10Gy以5個分次遞送之低劑量之局部分次劑量RT導致增加之PD-L1之腫瘤細胞表現，其中與隨時間變化、未經治療(NT)小鼠相比時，RT之最後一個劑量之後1、3及5天出現升高之表現事件(圖1A及1B)。腫瘤細胞PD-L1表現之此RT介導之增加在RT之最後一個劑量之後72小時達到峰值，且儘管其在RT後7天顯著下降(與第1天及第3天之表現相比時；分別P<0.05及P<0.01，曼-懷特尼檢定)，但當與NT小鼠相比時仍升高(P<0.05，曼-懷特尼檢定)。
鑒於該等觀察結果，吾人假設RT後所產生之免疫反應可藉助PD-1/PD-L1軸限制。當與NT對照相比時，發現約10Gy分為5日分次遞送之局部RT顯著改良具有已建立CT26腫瘤之小鼠之存活(圖1C及1D；P<0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)。數據展示，藉助與αPD-L1 mAb或αPD-1 mAb組合可顯著改良此RT介導之局部腫瘤控制(圖1C及1D；P<0.001對數秩；Mantel-Cox檢定)。組合療法產生協同抗腫瘤反應，其在接受RT與αPD-L1 mAb或αPD-1 mAb組合之小鼠中之有效率分別係66%及80%。利用αPD-L1 mAb或αPD-1 mAb之單一療法與利用RT之組合相比未顯著改良存活(圖1C及1D；P>0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)。進一步地，當小鼠接受RT與αPD-1及αPD-L1 mAb二者之組合相對於與僅任一種mAb之組合時，未觀察到顯著益處(圖7)。
PD-L1之阻斷亦改良具有已建立4T1腫瘤之小鼠對RT之反應，其中組合療法與僅RT相比使腫瘤負荷顯著減少38%(圖1E；療法開始後10天；分別為184.3±13.5mm2相對於292.8±14.3mm2，P<0.01曼- 懷特尼檢定)且顯著改良存活(P<0.001對數秩；Mantel-Cox檢定；數據未顯示)。在具有已建立4434黑色素瘤之小鼠中亦觀察到類似結果(圖1F)。局部RT與靶向PD-1或PD-L1之mAb之組合療法在BALB/c及C57Bl/6小鼠二者中均良好耐受(圖8A及8B)。該等臨床前數據清晰地展示有潛力在已建立實體腫瘤之低劑量分次RT後藉助阻斷PD-1/PD-L1軸改良結果。
實例3. 在組合療法後NK細胞促進局部腫瘤控制，但長期存活依賴於CD8 + T細胞
接下來研究在組合RT及αPD-L1 mAb療法後所觀察到之長期腫瘤控制之機制。最初，使用群落形成分析以證實αPD-1及αPD-L1 mAb未經由與腫瘤細胞之直接相互作用作為輻射敏化劑(圖9A-C)。使用消除抗體，接下來探究在RT/αPD-L1 mAb組合療法後效應T細胞及NK細胞在調介抗腫瘤活性中之作用。數據展示，早在5天分次RT週期開始之後7天(其中在RT週期之第1天開始αPD-L1 mAb療法)，組合療法後之小鼠與NT小鼠相比腫瘤負荷減小明顯(分別為207.5±29.2mm2相對於409.4±86.88mm2；P=0.067，曼-懷特尼U檢定)(圖2A)。然而，此減小體積之統計趨勢在CD8+ T細胞或NK細胞消除後消失，其中腫瘤體積與NT小組中者無顯著差異(分別為P=0.52及P=0.70，曼-懷特尼U檢定)，但顯著大於接受組合療法但免疫細胞未消除之小鼠(P<0.01；組合療法相對於CD8消除，P<0.05；組合療法相對於NK細胞消除，曼-懷特尼U檢定)。治療後第11天，與NT對照相比時，組合療法顯著減小腫瘤負荷(P<0.001，曼-懷特尼U檢定)。此時CD8+ T細胞或NK細胞之消除減小組合療法之功效(分別為P<0.001及P<0.05，曼-懷特尼U檢定)，CD8+ T細胞及NK細胞之相對貢獻變得更為明顯，其中CD8消除之小鼠相對於NK細胞消除之小鼠腫瘤控制顯著減小(P<0.05，曼-懷特尼U檢定)。數據亦揭露，在組合療法後，CD4+ T細胞 之消除改良局部腫瘤控制(分別為153.2±27.0mm2相對於72.7±17.3mm2；P<0.05，曼-懷特尼U檢定)。
與組合RT/αPD-L1 mAb療法後之早期腫瘤控制相比，長期存活(LTS)並不受NK細胞消除之影響(利用RT/αPD-L1治療後之70% LTS小鼠相對於組合療法後具有NK細胞消除之77.8%)(圖2B)。CD4+ T淋巴球之消除使LTS小鼠之頻率自70%增加至87.5%(組合相對於組合+CD4消除)，但此並未達成顯著性(P>0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)。然而，CD8+ T細胞之消除完全廢止組合RT/αPD-L1 mAb療法之治療功效(P<0.001對數秩；Mantel-Cox檢定)。免疫細胞群體之消除係藉由流式細胞儀針對周邊血液試樣證實(圖2C)。該等數據表明，儘管NK細胞可產生一定局部腫瘤控制，但此並不影響總體存活，且雖然CD4+ T細胞係非必需的或甚至能夠阻抑反應，但CD8+ T細胞看起來在利用RT及αPD-L1 mAb治療之後介導有效的長期腫瘤控制。
實例4. 利用αPD-L1 mAb及RT治療產生保護性腫瘤抗原特異性記憶性T細胞反應
接下來研究利用RT及αPD-L1 mAb治療後是否產生免疫記憶。顯示初始利用RT及αPD-L1 mAb治療之LTS小鼠在對側再次攻擊後能夠完全抗拒腫瘤(圖3A)。為量化此記憶反應，自已無疾病存活大於100天之LTS小鼠收穫脾細胞並在與源自CT26腫瘤相關抗原(AH1：SPSYVYHQF(SEQ ID NO：91))之肽、對照肽(β-半乳糖苷酶：TPHARIGL(SEQ ID NO：93))或經輻照CT26細胞共培養後評價CD8+ T細胞產生IFNγ之能力(圖3B及3C)。數據揭露，LTS小鼠在與AH1肽共培養後被賦予比未處理小鼠顯著更高之產生IFNγ之CD8+ T淋巴球之頻率(分別為6.6%±0.8相對於2.3%±0.2；P<0.05，曼-懷特尼檢定)。在脾細胞與CT26細胞共培養之後觀察到類似反應。肽及腫瘤細胞共培養之比較揭露，在LTS小鼠中，記憶性CD8+ T細胞之頻率在與 腫瘤細胞共培養後比與AH1肽共培養後低約3倍且可反映T細胞活化之腫瘤細胞介導之阻抑。總之，該等數據展示在小鼠模型中，RT當與PD-1/PD-L1軸之阻斷組合時可在長期存活者中產生保護性免疫記憶。
實例5. 分次RT導致腫瘤細胞PD-L1表現之CD8 + T細胞依賴性適應性上調
最初，吾人證實，利用一系列RT劑量在活體外處理腫瘤細胞對PD-L1之表現並無任何直接影響(圖4A)。為識別腫瘤微環境內之哪些細胞群體負責調節PD-L1之腫瘤細胞表現，小鼠接受分次RT週期與CD8、CD4或NK細胞消除抗體之組合。數據揭露，CD8+ T細胞而非NK細胞之消除完全廢止RT介導之腫瘤細胞上之PD-L1上調(圖4B及4C)。感興趣地，發現CD4+ T細胞之消除進一步加強RT介導之腫瘤細胞上之PD-L1上調(與僅利用RT治療相比，約2倍)。
實例6. 分次RT後PD-L1藉由腫瘤細胞之適應性上調係IFNγ依賴的
鑒於腫瘤微環境中之IFNγ與PD-L1表現之間之臨床相關性(16)及TNFα對此反應之影響(22)，吾人評價該等細胞介素對吾人之細胞系中之PD-L1之影響。腫瘤細胞與重組IFNγ共培養導致活體外PD-L1之細胞表面表現之顯著的20倍增加(圖5A)。此外，儘管僅添加重組TNFα對PD-L1之腫瘤細胞表現無影響，但IFNγ及TNFα二者之混合物在與僅利用IFNγ之表現相比時可進一步加強腫瘤細胞PD-L1表現(約2倍)(圖5A)。吾人顯示，使用ShRNA使CT26腫瘤細胞上之IFN-γ-受體1(IFNγR1)靜默在與重組IFNγ或IFNγ及TNFα二者共培養後完全廢止PD-L1之上調(圖5A)。
為確立經活化免疫細胞是否可藉助IFNγ及TNFα之產生導致PD-L1之腫瘤細胞表現之適應性改變，將WT CT26細胞及彼等利用與非靶向ShRNA(NTC ShRNA)及IFNγR1 ShRNA轉導之細胞與經分離靜止 (經PBS處理)及活化(經佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)及離子黴素處理)脾細胞共培養(圖5B及5C)。重要的是，該等實驗展示經活化免疫細胞可以IFNγR1依賴方式在生理相關濃度之IFNγ及TNFα下使腫瘤細胞PD-L1表現升高。
為證實在活體內IFNγ因應RT對PD-L1之腫瘤細胞表現之影響，使小鼠接受RT與αIFNγ阻斷抗體(或同種型對照)之組合。IFNγ阻斷作用使NT小鼠中之PD-L1之腫瘤細胞表現降低2.6倍，達到活體外培養之CT26細胞所觀察到之程度；此表示在腫瘤移植後發生PD-L1之適應性上調(圖5D及5E)。然而，在RT後所觀察到之PD-L1顯著上調(相對於NT對照組為2.4倍)因IFNγ阻斷而完全廢止，證實此係RT治療後PD-L1之適應性腫瘤細胞表現之驅動劑。
實例7. αPD-L1 mAb及RT之併行療程產生有效抗腫瘤免疫反應
吾等評估3種不同組合療程，其中具有已建立CT26腫瘤之小鼠接受約10Gy以5個分次之分次RT週期，其中αPD-L1 mAb之投與係在分次RT週期之第1天(療程A)、週期之第5天(療程B)或RT完成之後7天(療程C)開始(圖6A)。療程A與B之間未發現總體存活之顯著差異，其中LTS分別為60%及57%(P>0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)(圖6B及圖10A)。與此相反，使用RT、7天後再使用αPD-L1 mAb之相繼治療(療程C)當與RT單獨相比時，在增強總體存活方面完全無效(中值存活分別為30天相對於35天；P>0.05對數秩；Mantel-Cox檢定)，儘管在各組中具有類似腫瘤負荷(圖10B及10C)。
RT之最後一個劑量之後24小時之腫瘤浸潤CD4+及CD8+ T細胞之分析顯示當與隨時間變化之NT對照組相比時，PD-1表現增加(P<0.05，曼-懷特尼檢定)(圖6C)。與此相反，在與隨時間變化之NT對照組相比時，RT之後7天，CD4+ T細胞上之PD-1表現沒有變化，且發現在CD8+ T細胞上之PD-1表現顯著降低(P<0.05，曼-懷特尼檢定)(圖 6D)。發現在腫瘤浸潤CD8+上PD-1表現始終比CD4+ T細胞上高(圖6C及6D)。接下來比較急性相對於延長αPD-L1 mAb給藥方案後之活性，其中小鼠在RT的同時接受3個劑量之mAb或相同方案給藥延長(每週三次(3qw))額外2週。未觀察到延長之αPD-L1 mAb投與之額外益處(圖11)。
總之，該等數據展示利用低劑量分次RT治療導致T細胞上PD-1表現之急性增加，且阻斷PD-1/PD-L1信號傳導軸之相繼療法延遲，直至潛在地由於腫瘤反應性CD8+ T細胞之消除或失能而使RT週期的完成可能無效為止。
實例8. 前述實例之討論
低劑量之分次RT導致繼發於IFNγ之CD8+ T細胞產生腫瘤細胞上PD-L1表現之上調。在黑色素瘤、結腸直腸癌及乳癌之小鼠模型中，展示RT之活性可藉助與αPD-L1 mAb組合增強，導致在長期存活小鼠中產生能夠保護免於腫瘤復發之免疫記憶。此外，數據揭露劑量療程可影響結果，其中同時而非相繼療法在改良局部腫瘤控制及存活方面有效。
此係展示分次RT藉助IFNγ之CD8+ T細胞產生而導致PD-L1之腫瘤細胞表現增加之第一臨床前研究。因此，PD-L1之腫瘤細胞表現可作為局部抗腫瘤反應之生物標記，表明局部RT可足以引發CD8+ T細胞反應。然而，儘管利用單獨的RT治療不能產生持久之抗癌症免疫力，但已發現活性藉助mAb介導之PD-1或PD-L1之阻斷而增強，表明藉助其軸之信號傳導可限制對RT之免疫反應。未發現與αPD-1或αPD-L1組合、或與兩種mAb之組合組合遞送之RT之間之總體存活存在顯著差異。鑒於此觀察結果，看起來可能當與RT組合遞送時，該等mAb之活性係藉助PD-1/PD-L1信號傳導之阻斷，而非藉助PD-L1/CD80或PD-1/PD-L2軸介導，但需要其他實驗來證實此。
臨床前數據揭露，NK細胞之消除在早期時間點(RT完成後長達11天)降低局部腫瘤控制，但並不影響總體存活。此外，NK細胞之消除並不影響RT後之PD-L1之腫瘤細胞表現，表明其對局部IFNγ產生之貢獻有限。與此相比，儘管CD4+ T細胞之消除並不影響組合療法後之存活，但觀察到RT後PD-L1之腫瘤細胞表現之實質增加。CD4+ T細胞之消除影響輔助T細胞及Treg群體二者。儘管需要其他研究來描述CD4+ T細胞之該等亞群體之相對貢獻，但吾人可推測CD4+輔助T細胞在吾人之模型中對於RT/PD-L1 mAb療法後有效CD8+ T細胞反應之產生可係非必需的，且輔助T細胞、或更可能的Treg可有效地阻抑局部腫瘤環境中之IFNγ產生。因此，藉由Treg消除增強抗腫瘤反應之治療潛力可至少部分地藉助增強之PD-L1之腫瘤細胞表現而減弱。
PD-L1表現可藉由若干細胞介素調節，包括1及2型IFN、TNFα及TGFβ(16,22,30-32)。顯示PD-L1之腫瘤細胞表現可在與IFNγ共培養之後增強，且TNFα之添加可進一步加強此反應。然而，IFNγR1之阻斷或IFNγ之活體內消除展示依賴於針對PD-L1之上調之IFNγ調介之信號傳導，其中TNFα單獨不能調節腫瘤細胞PD-L1表現。感興趣的是，IFNγ之活體內消除減少同基因型腫瘤細胞上之PD-L1表現，此與活體外腫瘤細胞之表現性質相匹配。此表明，局部腫瘤微環境在缺乏治療性幹預之情形中可促進免疫驅動之腫瘤適應，而此可支持腫瘤發展。同樣地，在人類黑色素細胞病灶中，PD-L1之表現已顯示與CD8+ T細胞浸潤之區域共區域化且假定代表免疫逃逸之適應性機制(16)。然而，在臨床前小鼠模型中，利用靶向PD-1/PD-L1之mAb之單一療法僅展示適度活性，表明僅靶向此軸在所有環境中均不太可能引起持久抗腫瘤免疫反應且強調了對組合方法之需求。
與單一12Gy劑量之使用相比(30)，吾人之結果展示在涉及使用約10Gy分為5日分次遞送之分次RT之遠較低生物有效劑量下出現PD- L1之上調。已知此單次劑量(dose per fraction)在例行臨床實踐中更常用，故此係重要發現。若干研究已評價RT劑量分次之影響；比較單一燒蝕劑量低分次及分次RT對抗腫瘤免疫反應之產生及對腫瘤微環境之影響(4,5,25,26,33,34)。然而，該等研究之結果難以理解且最佳RT遞送及RT劑量分次對PD-L1之腫瘤細胞表現之影響需要進一步研究。
先前，沒有研究解決順序對RT及αPD-L1 mAb療法之活性的影響。鑒於在臨床中傾向於採用順序組合方案作為最大化耐受性之策略，此尤其適用。吾人顯示在小鼠模型中僅在RT遞送時阻斷PD-L1可增強治療反應，其中在RT完成後7天之療法並不比僅利用RT治療好。此外，數據揭露，PD-L1表現在分次RT週期完成後24小時升高且在完成後至少7天仍較高。而且，與對照小組相比時，吾人發現RT後24小時腫瘤浸潤CD4+及CD8+ T細胞上之PD-1表現升高。發現在CD8+上相對於CD4+ T細胞PD-1表現始終較高。總之，該等數據表明，局部分次RT可引發抗腫瘤CD8+ T細胞反應，但該等可因藉助PD-1/PD-L1軸之信號傳導而減弱且此軸之早期抑制可產生持久之有效抗腫瘤反應。而且，在與RT組合時，對PD-1/PD-L1軸之慢性相對於急性阻斷之要求尚不清楚。當在RT遞送的同時以每週三次(3qw)投與αPD-L1 mAb達1週時相對於長達3週之延長療程而言，並未觀察到存活差異。該等數據表明，利用RT之組合途徑可允許減少達成治療性抗腫瘤免疫反應所需之αPD-1/PD-L1 mAb療法之持續時間。總之，該等數據對臨床試驗設計具有重要意義。
概括而言，此研究展示在癌症之多個同系小鼠模型中，利用分次RT治療導致PD-L1之腫瘤細胞表現上調且阻斷PD-1/PD-L1軸可增強針對分次RT之免疫反應。數據表明，αPD-L1 mAb與RT之劑量療程可產生治療性免疫反應，其具有減小腫瘤負荷及改良存活之能力。此治 療性組合可係治療許多實體惡性腫瘤之有前景方法，其中RT係常用的且至早期臨床實驗之轉化明顯係有意義的。
實例9. 治療方案
患者A患有結腸直腸癌。在第1週，患者A分為五個分次接受有效量之輻射療法。在第1週，患者A亦在第1天、第3天及第5天接受治療劑量之MEDI4736。患者A在第2週、第3週、第4週及第5週重複此療程。
患者B患有乳癌。在第1週，患者B接受有效量之輻射療法。在第1週，患者B亦在第5天接受治療劑量之MEDI4736。患者在第3週、第5週及第7週重複此療程。
實例10. 某些實例
以下項目提供本文所揭示之某些實施例。
項目1. 一種治療患者之癌症的方法，其包含a.投與至少一個劑量之輻射療法；及b.投與至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑，其中至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在一個劑量之輻射療法之同一天或直至(且包括)4天之後投與。
項目2. 如項目1之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係至少一種PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分。
項目3. 如項目1至2中任一項之方法，其中輻射療法之劑量係約11Gy或更低。
項目4. 如項目3之方法，其中輻射療法之劑量約10Gy或更低。
項目5. 如項目1至4中任一項之方法，其中該輻射療法係分次輻射療法。
項目6. 如項目5之方法，其中該分次輻射療法包含2至7個分次。
項目7. 如項目6之方法，其中該分次輻射療法包含5個分次。
項目8. 如項目5至7中任一項之方法，其中該等輻射療法分次係連續幾天投與。
項目9. 如項目5至8中任一項之方法，其中該等輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。
項目10. 如項目7至9中任一項之方法，其中該輻射療法包含約10Gy分為5個分次。
項目11. 如項目1至10中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在第1天投與。
項目12. 如項目1至11中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係在第5天投與。
項目13. 如項目1至12中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係投與多次。
項目14. 如項目1至13中任一項之方法，其中該至少一種PD-1及/或PD-L1拮抗劑係一週投與3次。
項目15. 如項目1至14中任一項之方法，其中該抗PD-1及/或PD-L1抗體或其功能部分係MEDI4736。
項目16. 如項目1至15中任一項之方法，其中該抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其功能部分係派姆單抗、納武單抗、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。
項目17. 如項目1至16中任一項之方法，其中該癌症係黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。
項目18. 如項目1至17中任一項之方法，其中實施一個以上治療週期。
項目19. 如項目18之方法，其中實施2至8個治療週期。
項目20. 如項目18至19中任一項之方法，其中該等治療週期係每 週。
項目21. 如項目18至19中任一項之方法，其中該等治療週期係每隔一週。
參考文獻
1. D. Verellen等人，Innovations in image-guided radiotherapy. Nat Rev Cancer 7, 949-960 (2007)。
2. L. J. Lee等人，Innovations in radiation therapy (RT) for breast cancer. Breast 18增刊3, S103-111 (2009)。
3. E. Kapiteijn等人，Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 345, 638-646 (2001)。
4. Y. Lee等人，Therapeutic effects of ablative radiation on local tumor require CD8+ T cells: changing strategies for cancer treatment. Blood 114, 589-595 (2009)。
5. A. A. Lugade等人，Local radiation therapy of B16 melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor. J Immunol 174, 7516-7523 (2005)。
6. L. Apetoh等人，Toll-like receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy. Nat Med 13, 1050-1059 (2007)。
7. S. J. Gardai等人，Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte. Cell 123, 321-334 (2005)。
8. F. Ghiringhelli等人，Activation of the NLRP3 inflammasome in dendritic cells induces IL-1beta-dependent adaptive immunity against tumors. Nat Med 15, 1170-1178 (2009)。
9. Y. Ma等人，Anticancer chemotherapy-induced intratumoral recruitment and differentiation of antigen-presenting cells. Immunity 38, 729-741 (2013)。
10. J. Honeychurch等人，Immunogenic potential of irradiated lymphoma cells is enhanced by adjuvant immunotherapy and modulation of local macrophage populations. Leuk Lymphoma 54, 2008-2015 (2013)。
11. B. Cummings等人，Five year results of a randomized trial comparing hyperfractionated to conventional radiotherapy over four weeks in locally advanced head and neck cancer. Radiother Oncol 85, 7-16 (2007)。
12. H. Dong等人，Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 8, 793-800 (2002)。
13. G. J. Freeman等人，Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med 192, 1027-1034 (2000)。
14. M. J. Butte等人，Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity 27, 111-122 (2007)。
15. S. Spranger等人，Up-regulation of PD-L1, IDO, and T(regs) in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8(+) T cells. Sci Transl Med 5, 200ra116 (2013)。
16. J. M. Taube等人，Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med 4, 127ra137 (2012)。
17. M. Sznol等人，Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer. Clin Cancer Res 19, 1021-1034 (2013)。
18. J. R. Brahmer等人，Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol 28, 3167-3175 (2010)。
19. J. R. Brahmer等人，Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366, 2455-2465 (2012)。
20. O. Hamid等人，Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 369, 134-144 (2013)。
21. E. J. Lipson等人，Durable cancer regression off-treatment and effective reinduction therapy with an anti-PD-1 antibody. Clin Cancer Res 19, 462-468 (2013)。
22. A. Kondo等人，Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha induce an immunoinhibitory molecule, B7-H1, via nuclear factor-kappaB activation in blasts in myelodysplastic syndromes. Blood 116, 1124-1131 (2010)。
23. S. L. Topalian等人，Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366, 2443-2454 (2012)。
24. S. L. Topalian等人，Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol, (2014)。
25. M. Z. Dewan等人，Fractionated but not single-dose radiotherapy induces an immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA-4 antibody. Clin Cancer Res 15, 5379-5388 (2009)。
26. S. J. Dovedi等人，Systemic delivery of a TLR7 agonist in combination with radiation primes durable antitumor immune responses in mouse models of lymphoma. Blood 121, 251-259 (2013)。
27. J. Honeychurch等人，Anti-CD40 monoclonal antibody therapy in combination with irradiation results in a CD8 T-cell-dependent immunity to B-cell lymphoma. Blood 102, 1449-1457 (2003)。
28. B. C. Burnette等人，The efficacy of radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity. Cancer Res 71, 2488-2496 (2011)。
29. J. Y. Kim等人，Increase of NKG2D ligands and sensitivity to NK cell-mediated cytotoxicity of tumor cells by heat shock and ionizing radiation. Exp Mol Med 38, 474-484 (2006)。
30. L. Deng等人，Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest 124, 687-695 (2014)。
31. J. N. Ou等人，TNF-alpha and TGF-beta counter-regulate PD-L1 expression on monocytes in systemic lupus erythematosus. Sci Rep 2, 295 (2012)。
32. S. Terawaki等人，IFN-alpha directly promotes programmed cell death-1 transcription and limits the duration of T cell-mediated immunity. J Immunol 186, 2772-2779 (2011)。
33. D. Schaue等人，Maximizing tumor immunity with fractionated radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83, 1306-1310 (2012)。
等效形式
認為上述書面說明足以使得熟習此項技術者實踐實施例。上述描述及實例詳述了某些實施例且闡述本發明者預期之最佳模式。然而，應理解無論可能出現在文本中之上述如何詳盡，該等實施例可以許多方式時間且申請專利範圍包括其任何等效物。
如本文所用，術語約係指數值，包括(例如)整數、分數及百分比，無論是否明確指示。術語約一般係指熟習此項技術者將認為等效於所列舉值(例如，具有相同功能或結果)之一系列數值(例如，所列舉值之+/-5-10%)。在一些情況中，術語約可包括經圓整至最接近有效數之數值。
<110> 英商梅迪繆思有限公司英國曼徹斯特大學
<120> 對抗PD-1及PD-L1之拮抗劑與輻射療法組合之治療方法
<130> B7H1-275TW1
<140>
<141>
<150> 62/013,157
<151> 2014-06-17
<160> 93
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 104119642-A0202-12-0065-62
Figure 104119642-A0202-12-0066-63
<210> 35
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 35
Figure 104119642-A0202-12-0066-64
<210> 36
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 36
Figure 104119642-A0202-12-0067-65
<210> 37
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 37
Figure 104119642-A0202-12-0067-66
Figure 104119642-A0202-12-0068-67
<210> 38
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 38
Figure 104119642-A0202-12-0068-68
Figure 104119642-A0202-12-0069-69
<210> 39
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 39
Figure 104119642-A0202-12-0069-70
<210> 40
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 40
Figure 104119642-A0202-12-0070-71
<210> 41
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 41
Figure 104119642-A0202-12-0070-72
Figure 104119642-A0202-12-0071-73
<210> 42
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 42
Figure 104119642-A0202-12-0071-74
<210> 43
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 43
Figure 104119642-A0202-12-0072-75
<210> 44
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 44
Figure 104119642-A0202-12-0072-76
Figure 104119642-A0202-12-0073-77
<210> 45
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 45
Figure 104119642-A0202-12-0073-78
Figure 104119642-A0202-12-0074-79
<210> 46
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 46
Figure 104119642-A0202-12-0074-80
<210> 47
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 47
Figure 104119642-A0202-12-0075-81
<210> 48
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 48
Figure 104119642-A0202-12-0075-82
Figure 104119642-A0202-12-0076-83
<210> 49
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 49
Figure 104119642-A0202-12-0076-84
Figure 104119642-A0202-12-0077-85
<210> 50
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 50
Figure 104119642-A0202-12-0077-86
<210> 51
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 51
Figure 104119642-A0202-12-0078-87
<210> 52
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 52
Figure 104119642-A0202-12-0078-88
Figure 104119642-A0202-12-0079-89
<210> 53
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 53
Figure 104119642-A0202-12-0079-90
<210> 54
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 54
Figure 104119642-A0202-12-0080-91
<210> 55
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 55
Figure 104119642-A0202-12-0080-92
Figure 104119642-A0202-12-0081-93
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 56
Figure 104119642-A0202-12-0081-94
Figure 104119642-A0202-12-0082-95
<210> 57
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 57
Figure 104119642-A0202-12-0082-96
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 58
Figure 104119642-A0202-12-0083-97
<210> 59
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 59
Figure 104119642-A0202-12-0083-98
Figure 104119642-A0202-12-0084-99
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 60
Figure 104119642-A0202-12-0084-100
Figure 104119642-A0202-12-0085-101
<210> 61
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 61
Figure 104119642-A0202-12-0085-102
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 62
Figure 104119642-A0202-12-0086-103
<210> 63
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 63
Figure 104119642-A0202-12-0086-104
Figure 104119642-A0202-12-0087-105
<210> 64
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 64
Figure 104119642-A0202-12-0087-106
<210> 65
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 65
Figure 104119642-A0202-12-0088-107
<210> 66
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 66
Figure 104119642-A0202-12-0088-108
Figure 104119642-A0202-12-0089-109
<210> 67
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 67
Figure 104119642-A0202-12-0089-110
Figure 104119642-A0202-12-0090-111
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 68
Figure 104119642-A0202-12-0090-112
<210> 69
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 69
Figure 104119642-A0202-12-0091-113
<210> 70
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 70
Figure 104119642-A0202-12-0091-114
Figure 104119642-A0202-12-0092-115
<210> 71
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 71
Figure 104119642-A0202-12-0092-116
Figure 104119642-A0202-12-0093-117
<210> 72
<211> 87
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 72
Figure 104119642-A0202-12-0093-118
<210> 73
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 73
Figure 104119642-A0202-12-0093-119
Figure 104119642-A0202-12-0094-120
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 74
Figure 104119642-A0202-12-0094-121
Figure 104119642-A0202-12-0095-122
<210> 75
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 75
Figure 104119642-A0202-12-0095-123
<210> 76
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 76
Figure 104119642-A0202-12-0096-124
<210> 77
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 77
Figure 104119642-A0202-12-0096-125
Figure 104119642-A0202-12-0097-126
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 78
Figure 104119642-A0202-12-0097-127
Figure 104119642-A0202-12-0098-128
<210> 79
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 79
Figure 104119642-A0202-12-0098-129
<210> 80
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 80
Figure 104119642-A0202-12-0099-130
<210> 81
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 81
Figure 104119642-A0202-12-0099-131
Figure 104119642-A0202-12-0100-132
<210> 82
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 82
Figure 104119642-A0202-12-0100-133
<210> 83
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 83
Figure 104119642-A0202-12-0101-134
<210> 84
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 84
Figure 104119642-A0202-12-0101-135
Figure 104119642-A0202-12-0102-136
<210> 85
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 85
Figure 104119642-A0202-12-0102-137
Figure 104119642-A0202-12-0103-138
<210> 86
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 86
Figure 104119642-A0202-12-0103-140
<210> 87
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 87
Figure 104119642-A0202-12-0104-141
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 88
Figure 104119642-A0202-12-0104-142
Figure 104119642-A0202-12-0105-143
<210> 89
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 89
Figure 104119642-A0202-12-0105-144
Figure 104119642-A0202-12-0106-145
<210> 90
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 90
Figure 104119642-A0202-12-0106-146
<210> 91
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 91
Figure 104119642-A0202-12-0107-147
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 92
Figure 104119642-A0202-12-0107-148
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 93
Figure 104119642-A0202-12-0107-149

Claims (17)

  1. 一種包含至少一種抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其能夠結合相同抗原或表位(epitope)之功能部分之組合物之用途，其係用於製造用於治療患者之癌症之藥劑，其中該至少一種抗PD-1及/或抗PD-L1抗體係以分次(fractionated)輻射療法之分次((fraction)在同一天或直至(且包括)4天之後投與，其中該分次輻射療法之總劑量係約11Gy或更低。
  2. 如請求項1之用途，其中該分次輻射療法之總劑量係約10Gy或更低。
  3. 如請求項2之用途，其中該分次輻射療法包含2至7個分次。
  4. 如請求項2之用途，其中該分次輻射療法包含5個分次。
  5. 如請求項4之用途，其中該等輻射療法分次係連續幾天投與。
  6. 如請求項5之用途，其中該等輻射療法分次係在第1天、第2天、第3天、第4天及第5天投與。
  7. 如請求項1之用途，其中該分次輻射療法包含約10Gy分為5個分次。
  8. 如請求項1之用途，其中該至少一種抗PD-1及/或抗PD-L1抗體係在該分次輻射療法之第1天投與。
  9. 如請求項1之用途，其中該至少一種抗PD-1及/或抗PD-L1抗體係在該分次輻射療法之第5天投與。
  10. 如請求項1之用途，其中該至少一種抗PD-1及/或抗PD-L1抗體係投與多次。
  11. 如請求項10之用途，其中該至少一種抗PD-1及/或抗PD-L1抗體係一週投與3次。
  12. 如請求項11之用途，其中該抗PD-L1抗體係durvalumab(MEDI- 4736)或其能夠結合抗原或表位之功能部分。
  13. 如請求項11或12之用途，其中該抗PD-1及/或抗PD-L1抗體或其能夠結合抗原或表位之功能部分係派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)(BMS-936558)或阿特珠單抗(atezolizumab；MPDL3280A)。
  14. 如請求項1之用途，其中該癌症係黑色素瘤、結腸直腸癌或乳癌。
  15. 如請求項1之用途，其中實施一個以上治療週期。
  16. 如請求項15之用途，其中實施2至8個治療週期。
  17. 如請求項16之用途，其中該等治療週期係每週或每隔一週。
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240056664A (ko) 2013-09-11 2024-04-30 메디뮨 리미티드 종양 치료용 항-ｂ7-ｈ1 항체
DK3081576T3 (da) 2013-12-12 2019-10-21 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1-antistof, antigenbindende fragment deraf og medicinsk anvendelse deraf
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
CA2974651A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy
WO2016066634A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Use of ccr5 antagonists alone or in combination therapy for the treatment of cancer
TWI609687B (zh) 2015-04-14 2018-01-01 美國禮來大藥廠 平滑肌肉瘤之標靶性治療
WO2016196389A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
WO2017040790A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Agenus Inc. Anti-pd-1 antibodies and methods of use thereof
JP7126941B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-29 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド がんを治療するための抗ｐｄ－１抗体と二重特異性抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３抗体の組合せ
RU2767329C2 (ru) 2016-02-06 2022-03-17 Эпимаб Биотерапьютикс, Инк. Иммуноглобулин с тандемными fab-фрагментами и варианты его применения
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CN109310685B (zh) 2016-04-12 2021-10-29 伊莱利利公司 用于治疗癌症的notch和pi3k/mtor抑制剂的组合疗法
KR102418765B1 (ko) 2016-04-12 2022-07-08 일라이 릴리 앤드 캄파니 암 치료를 위한 Notch 및 CDK4/6 억제제의 조합 요법
KR20250048399A (ko) 2016-04-22 2025-04-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
IL321475A (en) * 2016-05-06 2025-08-01 Medimmune Llc Bispecific binding proteins and their uses
TWI755395B (zh) * 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
CN109475629A (zh) 2016-05-20 2019-03-15 伊莱利利公司 用notch和pd-1或pd-l1抑制剂的组合治疗
AU2017302038B2 (en) 2016-07-27 2024-03-21 Obi Pharma, Inc. Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof
TWI786054B (zh) 2016-07-29 2022-12-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 人類抗體、醫藥組合物、及其方法
CA3039405A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Eli Lilly And Company Targeted treatment of mature t-cell lymphoma
US11136383B2 (en) 2016-10-26 2021-10-05 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for modulaton of transforming growth factor beta-regulated functions
TWI822055B (zh) 2016-11-21 2023-11-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 共軛生物分子、醫藥組成物及方法
KR102603681B1 (ko) 2016-12-07 2023-11-17 아게누스 인코포레이티드 항체 및 이의 사용방법
ES2949364T3 (es) 2017-02-17 2023-09-28 Fred Hutchinson Cancer Center Terapias de combinación para el tratamiento de cánceres y trastornos autoinmunitarios relacionados con BCMA
JP7324710B2 (ja) 2017-02-21 2023-08-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 肺癌の処置のための抗ｐｄ－１抗体
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
US12193994B2 (en) 2017-11-06 2025-01-14 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor
WO2019094265A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Pd1 polypeptide binding molecules
AU2018363292A1 (en) * 2017-11-13 2020-05-21 Crescendo Biologics Limited Molecules that bind to CD137 and PSMA
MA52094A (fr) * 2018-03-22 2021-01-27 Adimab Llc Anticorps anti-il-27 et leurs utilisations
AU2019263850A1 (en) 2018-05-03 2020-11-19 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co., Ltd. High affinity antibodies to PD-1 and LAG-3 and bispecific binding proteins made therefrom
US10949272B2 (en) * 2018-06-14 2021-03-16 Microsoft Technology Licensing, Llc Inter-application context seeding
SMT202400252T1 (it) 2018-11-14 2024-07-09 Regeneron Pharma Somministrazione intralesionale di inibitori di pd-1 il trattamentodel cancro della pelle.
MX2021006407A (es) 2018-12-03 2021-10-22 Fusion Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion de radioinmunoconjugados con inhibidor del punto de control.
KR102167539B1 (ko) * 2018-12-28 2020-10-20 한국원자력의학원 방사선 치료 시 변화되는 암 세포의 면역관문인자 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 방사선 치료 예후 예측을 위한 정보제공방법 및 방사선 치료 병용 암 치료용 조성물
KR102195221B1 (ko) 2019-12-31 2020-12-24 서울대학교산학협력단 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 프로그램화 세포 사멸 단백질 1 억제제를 포함하는, 삼중음성 유방암의 방사선 병용 치료용 약학적 조성물
CA3178656A1 (en) * 2020-05-12 2021-11-18 Rush Medical University Center Compositions and methods for treating cancer
CN115340602B (zh) * 2020-08-19 2024-07-30 重庆医科大学 新冠病毒rbd特异性单克隆抗体和应用
CN116490244A (zh) * 2020-11-18 2023-07-25 武田药品工业株式会社 Sting激动剂、检查点抑制剂和辐射的施用
JP2024511277A (ja) 2021-02-19 2024-03-13 メビオン・メディカル・システムズ・インコーポレーテッド 粒子線治療システムのためのガントリー

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
CA2840170A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 The Johns Hopkins University Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms
CN102935228B (zh) 2011-08-15 2015-02-18 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 用于肿瘤治疗的试剂、其用途及方法
US9624298B2 (en) * 2011-11-28 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
SG10201704992SA (en) 2012-06-21 2017-07-28 Compugen Ltd Lsr antibodies, and uses thereof for treatment of cancer
AR091649A1 (es) * 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US9682143B2 (en) * 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
CA2886647A1 (en) * 2012-10-01 2014-04-10 Adaptive Biotechnologies Corporation Immunocompetence assessment by adaptive immune receptor diversity and clonality characterization
EP2944323B1 (en) 2013-01-11 2019-03-27 Dingfu Biotarget Co., Ltd Agents for treating tumours, use and method thereof
US10092645B2 (en) * 2014-06-17 2018-10-09 Medimmune Limited Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Deng L等人，Irradiation and anti–PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J Clin Invest. 2014;124(2):687-695.); *
Zeng等人，Anti-PD-1 Blockade and Stereotactic Radiation Produce Long-Term Survival in Mice With Intracranial Gliomas. Int J Radiation Oncol Biol Phys, 86(2) pp.343e349, 2013 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020210207A1 (en) 2020-08-20
TWI781021B (zh) 2022-10-11
RU2017101312A3 (zh) 2019-01-29
KR20220082097A (ko) 2022-06-16
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DK3157629T3 (da) 2022-12-19
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PL3157629T3 (pl) 2023-01-30
AU2023202654A1 (en) 2023-05-18
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JP2025028053A (ja) 2025-02-28
BR112016028964A2 (pt) 2017-10-17
RU2711408C2 (ru) 2020-01-17
AU2015276173A1 (en) 2016-12-22
US20160051672A1 (en) 2016-02-25
KR102592781B1 (ko) 2023-10-20
JP7258981B2 (ja) 2023-04-17
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US10092645B2 (en) 2018-10-09
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