TWI750645B - 四氫哌喃基胺基-吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法 - Google Patents

Abstract

本發明關於式(I)化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、其類似物或衍生物，其調節BTK活性，且關於包含式(I)化合物之醫藥組成物及治療或預防疾病之方法，其中，在該疾病中BTK扮演一角色。

Description

四氫哌喃基胺基-吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法

本發明關於用於治療與BTK激酶相關聯的疾病或病症之布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)(包括突變體BTK)抑制劑，該疾病或病症包括免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。特定言之，本發明關於抑制BTK之化合物及其組成物、治療與BTK相關聯的疾病或病症之方法和合成該等化合物之方法。

BTK為酪胺酸激酶之Tec家族的一員且在調節初期B-細胞發展和成熟B-細胞活化及生存中扮演重要的角色(Hunter,Cell,1987 50,823-829)。BTK引發多樣受體(諸如生長因子、B-細胞抗原、趨化因子和先天性免疫受體)之功能性下游的許多細胞過程，包括細胞增生、生存、分化、活動、血管生成、細胞激素產生和抗原呈現。

BTK-缺陷小鼠模式顯示BTK在過敏性病症及/ 或自體免疫性疾病及/或發炎性疾病中扮演角色。例如，在全身性紅斑狼瘡(SLE)之標準的鼠科臨床前模式中的BTK缺陷已顯示導致顯著改善的疾病進展。此外，BTK-缺陷小鼠可對發展經膠原誘發之關節炎具有抗性且較不易得到經葡萄球菌誘發之關節炎。由於BTK在B-細胞活化中的角色，使BTK抑制劑亦可用作為經B-細胞調介之致病活性(諸如自體抗體產生)的抑制劑。在破骨細胞、肥胖細胞及單細胞中的BTK表現已顯示對該等細胞的功能為重要的。例如，藉由活化之單細胞而受損的經IgE-調介之肥胖細胞活化及減少的TNF-α產生已與小鼠及人體中的BTK缺陷相關聯。因此，BTK抑制可用於治療過敏性病症及/或自體免疫性及/或發炎性疾病，諸如：SLE、類風濕性關節炎、多發性血管炎、特發性血小板減少性紫癲(ITP)、重肌無力症、過敏性鼻炎和氣喘(DiPaolo等人之Nature Chem.Biol.2011,7(1)：41-50；Liu等人之Jour.Pharmacol.and Exp.Ther.2011,338(1)：154-163)。

而且，BTK在細胞凋亡中的角色證明BTK活性抑制對治療癌症、B-細胞淋巴瘤、白血病和其他的血液惡性病之功用。另外，已知BTK在破骨細胞功能中的角色，使BTK活性抑制可用於治療骨病症，諸如骨質疏鬆症。

以小分子抑制劑的BTK抑制因此具有治療免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/ 內分泌功能失調和神經性病症之潛力。因此，對BTK有效力的小分子抑制劑仍有相當的需求。

本申請案的第一態樣關於式(I)化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。如本文所使用的用語〝式(I)化合物〞及〝化合物(I)〞係指相同的化合物且可交換使用。

本申請案的另一態樣關於醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。

本申請案的另一態樣關於治療經BTK調介之病症之方法。該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物投予需要治療與BTK激酶調節相關聯的疾病或病症之病患。

本申請案的另一態樣關於治療經BTK調介之病症之方法。該方法包含將治療有效量的醫藥組成物投予 需要治療與BTK激酶調節相關聯的疾病或病症之病患，該組成物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。

本申請案的另一態樣關於治療細胞增生性病症之方法。該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物投予需要其之病患。

本申請案的另一態樣關於治療細胞增生性病症之方法。該方法包含將治療有效量的醫藥組成物投予需要其之病患，該組成物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。

本申請案的另一態樣關於治療癌症之方法。該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物投予需要其之病患。

本申請案的另一態樣關於治療癌症之方法。該方法包含將治療有效量的醫藥組成物投予需要其之病患，該組成物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。

本申請案的另一態樣關於調節(例如抑制)BTK之方法。該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物投予需要其之病患。

本申請案的另一態樣關於調節(例如抑制)BTK。該方法包含將治療有效量的醫藥組成物投予需要其之病患，該組成物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。

本申請案的另一態樣關於用以治療經BTK調介之病症、細胞增生性病症或癌症，或調節(例如抑制)BTK之方法中的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物係以治療有效量投予需要其之病患。

本申請案的另一態樣關於用以治療經BTK調介之病症、細胞增生性病症或癌症，或調節(例如抑制)BTK之方法中的醫藥組成物，該組成物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。將組成物以治療有效量投予需要其之病患。

本申請案的另一態樣關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物製造用以治療經BTK調介之病症、細胞增生性病症或癌症，或調節(例如抑制)BTK之藥劑的用途。將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物以治療有效量投予需要其之病患。

本申請案的另一態樣關於醫藥組成物製造用以治療經BTK調介之病症、細胞增生性病症或癌症，或調節(例如抑制)BTK之藥劑的用途，該組成物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物及醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。將組成物以治療有效量投予需要其之病患。

本發明申請案進一步提供治療與BTK激酶調節相關聯的疾病或病症之方法，該疾病或病症包括但不限於免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症，該方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物投予受該等疾病或病症中之至少一者所苦之病患。

本發明申請案提供BTK抑制劑，其為治療疾病之治療劑，諸如免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調、神經性病症及與 BTK激酶調節相關聯的其他疾病。

本發明申請案進一步提供相對於已知的BTK抑制劑而具有改進的效能及安全輪廓之化合物及組成物。本發明申請案亦提供朝向BTK激酶以治療各種類型的疾病之新穎的作用機制之劑，該疾病包括免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。本發明申請案最終提供具有治療與BTK激酶相關聯的疾病及病症之新穎的藥理策略之醫療專業。

詳細說明

本發明申請案關於能夠調節布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)活性之化合物及組成物。本申請案之特徵在於治療、預防或改善其中BTK扮演角色的疾病或病症之方法，其係藉由將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物投予需要其之病患。本發明申請案之方法可藉由抑制BTK激酶活性而用於治療各種經BTK-調介之疾病及病症。抑制BTK提供疾病的治療、預防或改善，該疾病包括但不限於免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。

在本申請案的第一態樣中，其說明式(I)化合物：

及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。

在一個實施態樣中，式(I)化合物為醫藥上可接受之鹽。在另一實施態樣中，式(I)化合物為水合物。在又另一實施態樣中，式(I)化合物為溶劑合物。

本申請案之細節闡述於下文伴隨之說明中。雖然與那些本文所述者類似或相等的方法及材料可用於本發明申請案之實施或測試中，但是現將說明例證之方法及材料。本申請案之其他特徵、目標及優點將從發明內容及申請專利範圍顯而易見。在說明書及所附之申請專利範圍中，單數形式亦包括複數，除非在上下文中另有明確的規定。除非另有其他的定義，否則在本文所使用的所有技術及科學術語具有如一般熟習屬於本申請案之技術領域者共同瞭解的相同意義。將本說明書中所引述之所有專利及發表案以其完整內容併入本文以供參考。

定義

在本申請案中所使用的冠詞〝a〞及〝an〞係指一個或超過一個以上(亦即至少一個)該冠詞的語法對象。以實例方式說明的〝一元素(an element)〞意指一 個元素或超過一個以上的元素。

在本申請案中所使用的術語〝及/或〞意指〝及〞或〝或〞，除非另有其他指示。

本申請案亦包括醫藥組成物，其包含有效量的式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑。

如本申請案中所使用的術語〝載劑〞包含涉及從個體的一個器官或部分身體運送或輸送藥劑至另一器官或部分身體之載劑、賦形劑及稀釋劑，且意指材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。

式(I)化合物可形成鹽，其亦在本申請案的範圍內。應瞭解在本文述及之化學式的化合物包括所述及之其鹽類，除非另有其他指示。

代表性〝醫藥上可接受之鹽〞包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽(fumerate)、菲那酸鹽(fiunarate)、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺苯腫酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)鹽、氫溴 酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸酯、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。

本發明申請案之化合物(例如包括化合物之醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥及多晶形式)可與其他的溶劑分子以溶劑化形式存在或以分溶劑化形式存在。

〝溶劑合物〞意指含有化學計量或非化學計量溶劑之溶劑加成形式。一些化合物或鹽具有以結晶固態捕陷固定的莫耳比率之溶劑的傾向，因此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成的溶劑合物為水合物；及若溶劑為醇，則所形成的溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一個分子物質而形成，其中水保留其為H₂O之分子態。

本發明化合物(包括該等化合物之鹽、溶劑 合物、酯和前藥，以及前藥之鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物及類似者)，諸如那些可由於在各種取代基上的不對稱碳而存在的立體異構物，包括鏡像異構物形式(其甚至可能在沒有不對稱碳的存在下而存在)、旋轉異構物形式、阻轉異構物和非鏡像異構物形式，與位置異構物(諸如4-吡啶基和3-吡啶基)皆涵蓋在本申請案的範圍內。例如，若式(I)化合物併入雙鍵或稠合環，則順-及反-形式二者以及混合物包含在本申請案的範圍內。本申請案之化合物的個別立體異構物可能例如實質上沒有其他的異構物，或可能摻合成例如消旋物，或與所有其他的或其他經選擇的立體異構物摻合。本發明申請案之手性中心可具有如以IUPAC 1974建議所定義之S或R構型。術語〝鹽〞、〝溶劑合物〞、〝酯〞、〝前藥〞及類似者的使用意欲同樣地應用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構體、位置異構體、消旋物或前藥之鹽、溶劑合物、酯和前藥。

術語〝異構物〞係指具有相同的組成及分子量，但物理及/或化學性質不同的化合物。結構差別可在於構造(幾何異構物)或在於旋轉偏振光平面的能力(立體異構物)。關於立體異構物，式(I)化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以消旋物、消旋性混合物或個別的鏡像異構物或非鏡像異構物出現。

在本發明說明書中，化合物的結構式係以方 便起見在一些情況下代表特定的異構物，但是本發明申請案包括所有的異構物，諸如幾何異構物、建基於不對稱碳的光學異構物、立體異構物、互變異構物及類似者。

〝異構性〞意指具有相同的分子式，但是原子的鍵結順序或原子在空間中的排列不同的化合物。原子在空間中的排列不同的異構物稱為〝立體異構物〞。彼此不為鏡像的立體異構物稱為〝非鏡像異構物〞，及彼此為不可重疊的鏡像之立體異構物稱為〝鏡像異構物〞或有時稱為光學異構物。含有等量的相反手性之個別鏡像異構物形式的混合物稱為〝消旋性混合物〞。

本申請案之化合物可能含有不對稱或手性中心，且因此以不同的立體異構物形式存在。意欲使本申請案之化合物的所有立體異構物形式以及其混合物(包括消旋性混合物)構成本發明申請案的一部分。另外，本發明申請案包含所有的幾何異構物及位置異構物。例如，若本申請案之化合物併入雙鍵或稠合環，則順-及反-形式二者以及混合物皆包含在本申請案的範圍內。本文所揭示之各化合物包括符合化合物之通用結構的所有鏡像異構物。化合物可具有消旋性或鏡像異構性純形式或就立體化學而論的任何其他形式。檢定結果可反映以消旋性形式、鏡像異構性純形式或就立體化學而論的任何其他形式所收集之數據。

與四個不相同的取代基鍵結之碳原子稱為〝手性中心〞。

〝手性異構物〞意指具有至少一個手性中心的化合物。具有一個以上的手性中心之化合物可以個別的非鏡像異構物或以稱為〝非鏡像異構性混合物〞的非鏡像異構物之混合物存在。當有一個手性中心存在時，則立體異構物可以該手性中心的絕對構型(R或S)特徵化。絕對構型係指附著於手性中心之取代基的空間排列。附著於考慮中的手性中心之取代基係依照坎-殷高-普利洛之序列法則(the Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog)排序。(Cahn等人之Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人之Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold之J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人之Experientia 1956,12,81；Cahn之J.Chem.Educ.1964,41,116)。

〝幾何異構物〞意指由於雙鍵附近旋轉受阻而存在的非鏡像異構物。根據坎-殷高-普利洛法則，該等構型係於彼等的名稱中以表明基團在分子的雙鍵同側或反側之前綴順式及反式，或Z及E而予以區別。

在本申請案的另一實施態樣中，式(I)化合物為鏡像異構物。在一些實施態樣中，化合物為(S)-鏡像異構物。在其他的實施態樣中，化合物為(R)-鏡像異構物。在又其他的實施態樣中，式(I)化合物可為(+)或(-)鏡像異構物。化合物可含有一個以上的立體中心。

在本申請案的另一實施態樣中，式(I)化合 物為非鏡像異構物。在一些實施態樣中，化合物為同側非鏡像異構物。在其他的實施態樣中，化合物為反側非鏡像異構物。

非鏡像異構性混合物可藉由那些熟習本技術領域者熟知的方法而以彼等的物理化學差別為基礎分離成彼等個別的非鏡像異構物，諸如藉由層析術及/或分段結晶。鏡像異構物可藉由以下方式分離：將鏡像異構性混合物與適當的光學活性化合物(例如手性輔劑，諸如手性醇或莫舍(Mosher)氏醯基氯)反應而轉化成非鏡像異構性混合物、將非鏡像異構物分離及將個別的非鏡像異構物轉化(例如水解)成相應的純鏡像異構物。鏡像異構物亦可使用手性HPLC管柱而分離。

亦有可能使本申請案之化合物可以不同的互變異構物形式存在，且所有的此等形式皆包含在本申請案的範圍內。例如，化合物的所有酮基-烯醇及亞胺-烯胺形式亦包括在本申請案中。

〝互變異構物〞為平衡存在的二或多種結構異構物中之一者，且可自一種異構形式輕易地轉化成另一種。此轉化導致氫原子的正式遷移且伴隨有相鄰的共軛雙鍵之變換。互變異構物係以互變異構物組於溶液中的混合物存在。在固體形式中，經常以一種互變異構物佔優勢。在可能有互變異構化作用的溶液中，互變異構物達到化學平衡。互變異構物的精確比例係取決於許多因素而定，包括溫度、溶劑和pH。藉由互變異構化作用互相轉換的互 變異構物之概念被稱為互變異構現象。

在可能的各種類型之互變異構現象中，常觀察到兩種類型。在酮基-烯醇互變異構現象中，電子及氫原子同時發生移動。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的醛基(-CHO)與相同分子中的羥基(-OH)中之一者反應而出現，給予其如以葡萄糖所展現之環(成環狀)形式。

常見的互變異構物對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、在雜環中的醯胺-亞胺酸互變異構現象(例如在核鹼中，諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)、胺-烯胺及烯胺-亞胺。(吡咯並嘧啶基)甲酮-(吡咯並嘧啶基)甲醇互變異構物對包括在本發明申請案中：

本發明申請案關於能夠抑制BTK的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物，其有用於治療與BTK激酶調節相關聯的疾病及病症。本申請案進一步關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物，其有用於抑制BTK。在一些實施態樣中，BTK為野 生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK。

本申請案的另一態樣關於式(I)化合物，其中化合物抑制突變體BTK之激酶活性，諸如隱匿藥物抗性突變之藥物抗性突變體BTK(例如C481S突變)。在一些實施態樣中，病患或個體對BTK抑制劑沒有反應或在BTK抑制劑治療之後復發，其係由於阻止標靶抑制的BTK激酶突變(例如C481S突變)。在一個實施態樣中，BTK突變為C481S突變。

在一些實施態樣中，本申請案提供式(I)化合物，其中化合物對抑制BTK活性比一或多種下列已知的BTK抑制劑更有效力：包括但不限於依魯替尼(Ibrutinib)、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和LFM-A13。例如，化合物對抑制BTK活性可比依魯替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774及/或LFM-A13多至少約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或約100倍的效力(例如以IC₅₀所測量)。

在一些實施態樣中，本申請案提供式(I)化合物，其中化合物對抑制含有一或多種如本文所述之突變(例如C481S)的BTK之活性比一或多種下列已知的BTK抑制劑更有效力：包括但不限於依魯替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774和LFM-A13。例如，化合物 對抑制含有一或多種如本文所述之突變的BTK之活性可比依魯替尼、GDC-0834、RN486、CGI-560、CGI-1746、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774，及/或LFM-A13多至少約2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或約100倍的效力(例如以IC₅₀所測量)。藥物抗性BTK突變體可具有而不限於包含C481S突變的藥物抗性突變。

抑制劑的效力可以IC₅₀值測定。如在實質上類似的條件下所測定而具有較低的IC₅₀值之化合物比具有較高IC₅₀值之化合物更有效力。

本發明申請案之化合物可藉由以氧化劑(例如3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物，以供給本發明申請案之其他化合物。因此，當價位及結構容許時，則考慮所有顯示及主張的含氮化合物，以包括如所示之化合物及其N-氧化物衍生物(可將其以N→O或N⁺-O^-表明)二者。此外，在其他的事例中，可將本發明申請案之化合物中的氮轉化成N-羥基或N-烷氧基化合物。例如，N-羥基化合物可藉由以氧化劑(諸如m-CPBA)氧化親體胺而製得。當價位及結構容許時，則考慮所有顯示及主張的含氮化合物，以涵蓋如所示之化合物及其N-羥基(亦即N-OH)及N-烷氧基(亦即N-OR，其中R為經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、3-14-員碳環或3-14-員雜環)衍生物二者。

如本申請案中所使用的術語〝前藥〞意指以 代謝方式(例如水解)於活體內可轉化成所揭示之化合物的化合物。

因為已知前藥提高藥品的許多所欲品質(例如溶解度、生物利用率、製造等等)，所以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物可以前藥形式輸送。因此，本發明申請案意欲涵蓋式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之前藥、輸送該前藥之方法及含有該前藥之組成物。〝前藥〞意欲包括任何共價鍵結之載劑，當此等前藥投予哺乳動物個體時，其於活體內釋出本發明申請案之活性親體藥物。前藥可藉由修改在化合物中存在的官能基而製得，以此方式使修改物以常規操作或於活體內裂解成親體化合物。前藥包括本申請案之化合物，其中羥基或胺基鍵結至任何基團，當本發明申請案之前藥投予哺乳動物個體時，該基團經裂解而分別形成游離羥基或游離胺基。前藥的實例包括但不限於本文所述之每一式的化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之醇及胺官能基的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。

術語〝晶體多晶形物〞、〝多晶形物〞或〝晶型〞意指晶體構造，其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可以不同的晶體堆積排列結晶，所有的排列具有相同的元素組成。不同的晶型經常具有不同的X射線繞射圖、 紅外線光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學和電性質、穩定性及溶解度。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可能造成一個晶型處於優勢。化合物的晶體多晶形物可藉由在不同條件下結晶而製得。

如本文所使用的術語〝類似物〞係指在結構上類似於另一化合物，但是在組成上略微不同的化合物(如以不同元素的原子置換一個原子或有特別的官能基存在，或以另一官能基置換一個官能基)。因此，類似物為在功能及外觀上類似或可相比，但不是參考化合物的結構或起源的化合物。

本申請案亦包含經同位素標記之化合物，其與那些在本文所述之每一式中所引述者相同，但事實上一或多個原子經具有原子量或質量數與最常於自然中發現的原子量或質量數不同的原子置換。可併入本申請案之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氟的同位素，諸如³H、¹¹C、¹⁴C、²H和¹⁸F。

含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物係在本發明申請案的範圍內。本發明申請案的經同位素標記之化合物(例如那些併入放射活性同位素之化合物，諸如³H、¹⁴C)有用於藥物及/或受質組織分布檢定中。氚化(亦即³H)及碳-14(亦即¹⁴C)同位素以其容易製備及可偵測性而為有用的。¹¹C及¹⁸F同位素可用於PET(正 子放射斷層顯像法)中。PET可用於腦成像。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即²H)取代可由於較大代謝穩定性而供給特定的治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在一些情況下可能較佳，經同位素標記之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物通常可藉由進行本文所述之流程及/或實施例中所揭示之程序以輕易可取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑而製得。在一個實施態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物未經同位素標記。

本發明申請案關於BTK調節劑之化合物。在一個實施態樣中，本發明申請案之化合物為BTK抑制劑。

如本申請案中所使用的術語〝投予(administer、administering或administration)係指將所揭示之化合物或所揭示之化合物的醫藥上可接受之鹽或組成物直接投予個體，或將化合物或化合物的醫藥上可接受之鹽或組成物之前藥、衍生物或類似物投予個體，該前藥、衍生物或類似物可在個體體內形成等量的活性化合物。

〝病患〞或〝個體〞為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類 靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩。

當與化合物或醫藥組成物連接使用時，〝有效量〞或〝治療有效量〞為在如本文所述之個體中有效治療或預防疾病之量。

關於個體的術語〝治療〞係指改進個體病症的至少一個徵候。治療包括治癒、改進或至少部分改善病症。

本發明申請案之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物亦可用於預防疾病、病況或病症。如本文所使用的〝預防(preventing或prevent)〞說明降低或消除疾病、病況或病症的徵候或併發症的初起。

在本申請案中所使用的術語〝病症〞意指疾病、病況或患病且與該等交換使用，除非另有其他指示。

如本文所使用的術語〝經BTK調介之〞疾病或病症意指其中已知BTK或其突變體扮演角色之任何疾病或其他有害的病況。據此，本發明申請案的另一實施態樣關於治療或減輕一或多種其中已知BTK或其突變體扮演角色之疾病的嚴重性。特定言之，本發明申請案關於治療或減輕選自增生性病症或自體免疫性病症之疾病或病況的嚴重性之方法，其中該方法包含將根據本發明申請案之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物或組成物投予需要其之病患。

如本文所使用的術語〝細胞增生性病症〞係指其中未經調節或不正常生長的細胞或二者可造成不想要的病況或疾病之發展的病況，其可能為或可能不為癌性的。本申請案之範例的細胞增生性病症包含其中細胞分裂失調的各種病況。範例的細胞增生性病症包括但不限於贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前病況、原位腫瘤、有包膜之腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、固體腫瘤、免疫性腫瘤、血液性腫瘤、癌症(cancers)、瘤(carcinomas)、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂之細胞。如本文所使用的術語〝快速分裂之細胞〞經定義為以超過或高於在相同組織內的鄰近或鄰接細胞中所預期或觀察到的速率分裂之任何細胞。細胞增生性病症包括初癌(precancer)或癌前病況。細胞增生性病症包括癌症。本文所提供之方法較佳地用於治療或減緩癌症的徵候。術語〝癌症〞包括固體腫瘤，以及血液性腫瘤及/或惡性腫瘤。〝初癌細胞〞或〝癌前細胞〞為表現初癌或癌前病況的細胞增生性病症之細胞。〝癌細胞〞或〝癌性細胞〞為表現癌症的細胞增生性病症之細胞。任何可再現性的測量方式可用於鑑定癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可藉由組織樣品(例如生檢樣品)的組織學分類或分級而予以鑑定。癌細胞或癌前細胞可經由使用適當的分子標誌而予以鑑定。

範例的非癌性病況或病症包括但不限於類風濕性關節炎；發炎；自體免疫性疾病；淋巴增生性病況；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風；其他的 關節炎病況；敗血症；敗血性休克；內毒素休克；革蘭氏陰性敗血症；中毒性休克症候群；氣喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺臟疾病；慢性肺臟發炎；發炎性腸疾；克隆(Crohn)氏症；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰臟纖維化；肝纖維化；急性與慢性腎病；大腸急躁症；發熱；再狹窄症；腦性瘧疾；中風與缺血性損傷；神經創傷；阿耳滋海默(Alzheimer)氏病；亨丁頓(Huntington)氏病；帕金森(Parkinson)氏病；急性與慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠脈症候群；惡病質；瘧疾；麻風病；黑熱病；萊姆(Lyme)病；瑞特(Reiter)氏症候群；急性滑膜炎；肌肉變性；滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出、破裂或脫垂椎間盤症候群；石骨症；血栓形成；再狹窄症；矽肺病；肺肉瘤病；骨吸收疾病，諸如骨質疏鬆症；移植物抗宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；纖維肌痛；AIDS與其他病毒性疾病，諸如帶狀皰疹、單純皰疹I或II、流感病毒和巨細胞病毒；及糖尿病。

範例的癌症包括但不限於腎上腺皮質癌、AIDS相關性癌症、AIDS相關性淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽道癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、尿道膀胱癌、骨和關節癌、骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹神經膠瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/ 惡性神經膠瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、幕上原始神經外胚腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、視覺路徑和下視丘神經膠瘤、乳腺癌、氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、胃腸道癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌症、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、蕈狀肉芽腫、塞扎萊(Seziary)症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤(extragonadal germ cell tumor)、肝外膽管癌、眼癌、眼球內黑色素瘤、視網膜細胞瘤、膽囊癌、胃癌(gastric、stomach cancer)、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤神經膠瘤、頭與頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、下咽癌、眼球內黑色素瘤、眼球癌、胰小島細胞瘤(內分泌胰腺癌)、卡波西(Kaposi)肉瘤、腎癌(kidney cancer、renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、喉頭癌、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenstram)氏巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、黑色素瘤、眼球內(眼)黑色素瘤、默克爾(merkel)細胞 癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、嘴癌、舌癌、多發性內分泌贅瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓製造不良症候群、骨髓製造不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢臨界惡性腫瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、胰小島細胞胰臟癌、鼻竇和鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽頭癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤和幕上原始神經外胚層腫瘤、腦下垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文(Ewing)肉瘤家族、卡波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、默克爾細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃(stomach、gastric)癌、幕上原始神經外胚葉腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管和其他泌尿器官的移行細胞癌、妊娠性滋養細胞瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、陰門癌及威爾姆(Wilm)氏腫瘤。

製備化合物之方法

本發明申請案之化合物可以各種方法製成，包括標準的化學方法。適合的合成路徑描述於下文提出之 流程中。

式(I)化合物可以有機合成技術中已知的方法製得，如以下合成流程中部分闡述之方法。在下文所述之流程中，應充份瞭解的是在必要時依照一般原理或化學性質使用敏感性或反應性基團的保護基。保護基係根據標準的有機合成方法操作(T.W.Greene和P.G.M.Wuts之第三版"Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley,New York 1999)。該等基團係在合宜的化合物合成階段使用那些熟習本技術領域者可輕易顯見的方法移除。選擇方法以及反應條件和其執行順序應符合本發明申請案之化合物的製備方法。

那些熟習本技術領域者應認出在式(I)化合物中是否有立體中心的存在。據此，本發明申請案包括兩種可能的立體異構物(除非在合成中指定)，且不僅包括消旋性化合物，並亦包括個別的鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當希望化合物為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何合宜的中間物而獲得。最終產物、中間物或起始材料之解析可藉由本技術中已知的任何適合的方法實現。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander之"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-lnterscience,1994)。

本文所述之化合物可自市場上取得的起始材料製成或使用已知的有機、無機及/或酵素方法合成。

本發明申請案之化合物可由那些熟習有機合 成技術領域者熟知的許多方式製得。以實例方式說明，本發明申請案之化合物可使用下文所述方法與合成有機化學技術中已知的合成方法或由那些熟習本技術領域者認可的合成方法之變型一起合成。較佳的方法包括但不限於那些下文所述之方法。本發明申請案之化合物(亦即式(I)化合物)可依照在包含組配中間物2-a至2-h之順序的通用流程1中所概述之步驟來合成。起始材料可於市場上取得或在報導的文獻中或如例證而得知的程序製成。

使用中間物2-a、2-b、2-c、2-d、2-e、2-f、2-g及2-h製備式(I)化合物之通用方式概述於通用流程1中。使用強鹼(例如氫化鈉(NaH))在溶劑中(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF))使酚2-b以親核性加成至2-氯-4-氟苯甲腈2-a，以產生2-c。使用鹼(例如氫氧化鉀(KOH))在溶劑中(例如乙醇)於升溫下使2-c水解，以產生羧酸2-d。使用鹼(例如碳酸鉀(K₂CO₃)或碳酸銫(Cs₂CO₃))在溶劑中(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF))使2-d以甲基碘酯化，以提供2-e。使用強鹼 (例如正丁基鋰(n-BuLi))在溶劑中(例如四氫呋喃(THF))使中間物2-f以2-e醯化，以提供2-g。使用鹼(例如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA))及隨意地在溶劑中(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF))使胺2-h以親核性加成至芳基氯2-g，以提供式(I)化合物。

自上文所述方法得到的鏡像異構物、非鏡像異構物、順式/反式異構物之混合物可取決於分離性質而以手性鹽技術、使用正常相、反相或手性管柱的層析術單離成彼等的單一組份。

生物檢定

BTK激酶活性檢定法

試驗抑制劑及對照物係在溶劑中(亦即DMSO)製得且添加至反應盤的各槽孔中。將全長活性BTK在檢定緩衝液中稀釋且添加至各槽孔中。在預培育之後，藉由添加在含有生物素化PLCγ2肽及ATP之檢定緩衝液中稀釋的活化混合物而引發激酶反應。將盤培育且接著將反應在暗處藉由添加在檢定緩衝液中所製備的終止/偵測混合物而終止。將檢定盤在暗處培育且將盤在盤讀取機上讀取數據。

BTK C481S激酶活性檢定法

試驗抑制劑及對照物係在溶劑中(亦即DMSO)以所欲最終濃度製得且添加至反應盤的各槽孔 中。將全長BTKC481S在檢定緩衝液中稀釋且添加至各槽孔容積中。在預培育之後，藉由添加在含有生物素化PLCγ2肽及ATP之檢定緩衝液中稀釋的活化混合物而引發激酶反應。將盤培育且接著將反應在暗處藉由添加在檢定緩衝液中所製備的終止/偵測混合物而終止。將檢定盤在暗處培育且將盤在盤讀取機上讀取數據。

抗增生檢定法

細胞生存率係藉由MTS檢定法測定。簡言之，將細胞(亦即TMD-8細胞或Rec-1細胞)鋪在96-槽孔盤中，在完全生長培養基中培育且接著以各種藥物及藥物組合處理。添加MTS/PMS且培育，接著使用微量盤讀取機評定細胞存活率。將數據相對於未處理之對照組標準化且以Microsoft Excel分析。

使用化合物之方法

本申請案的另一態樣關於治療、預防、抑制或消除與BTK調節(例如BTK抑制)相關聯的疾病或病症之方法。該方法包含將有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物或式(I)化合物之醫藥組成物投予需要治療與BTK調節相關聯的疾病或病症之病患。在一個實施態樣中，經BTK調介之病症係選自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/ 內分泌功能失調和神經性病症。在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予選自下列之額外的治療劑：抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

本申請案的另一態樣關於治療、預防、抑制或消除細胞增生性病症之方法，該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物或式(I)化合物之醫藥組成物投予需要其之病患。在一個實施態樣中，細胞增生性病症為癌症。在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予選自下列之額外的治療劑：抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑。

本申請案的另一態樣關於調節BTK之方法，該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物或式(I)化合物之醫藥組成物投予需要其之病患。在一個實施態樣中，調節BTK係抑制BTK。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變 體)。

本申請案的另一態樣關於用於治療經BTK調介之病症之方法中的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。在一個實施態樣中，疾病或病症係選自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予選自下列之額外的治療劑：抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

在另一觀點中，本發明申請案關於用於治療經BTK調介之病症之方法中的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之醫藥組成物。在一個實施態樣中，疾病或病症係選自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。在一些實施態樣中，該方法進一步包含投予選自下列之額外的治療劑：抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他 的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

本申請案的另一態樣關於用於治療、預防、抑制或消除細胞增生性病症之方法中的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。在一個實施態樣中，細胞增生性病症為癌症。

在另一觀點中，本發明申請案關於於治療、預防、抑制或消除細胞增生性病症之方法中的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之醫藥組成物。在一個實施態樣中，細胞增生性病症為癌症。

本發明的另一態樣關於用於調節BTK的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。在一個實施態樣中，調節BTK係抑制BTK。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

在另一觀點中，本發明申請案關於用於調節BTK的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之醫藥組成物。在一個實施態樣中，調節BTK係抑制BTK。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變 體)。

本申請案的另一態樣關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物製造用於治療經BTK-調介之疾病或病症的藥劑之用途。在一個實施態樣中，疾病或病症係選自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。在一些實施態樣中，治療進一步包含投予選自下列之額外的治療劑：抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

在另一觀點中，本發明申請案關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之醫藥組成物製造用於治療經BTK-調介之疾病或病症的藥劑之用途。在一個實施態樣中，疾病或病症係選自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。在一些實施態樣中，治療進一步包含投予選自下列之額外的治療劑：抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑。在一些實施態樣中，BTK為野生型 BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

本申請案的另一態樣關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物製造用於治療、預防、抑制或消除細胞增生性病症的藥劑之用途。在一個實施態樣中，細胞增生性病症為癌症。

在另一觀點中，本發明申請案關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之醫藥組成物製造於治療、預防、抑制或消除細胞增生性病症的藥劑之用途。在一個實施態樣中，細胞增生性病症為癌症。

本申請案的另一態樣關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物製造用於調節BTK的藥劑之用途。在一個實施態樣中，調節BTK係抑制BTK。在一些實施態樣中，BTK為野生型BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

在另一觀點中，本發明申請案關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物之醫藥組成物製造用於調節BTK的藥劑之用途。在一個實施態樣中，調節BTK係抑制BTK。在一些實施態樣中，BTK為野生型 BTK。在其他的實施態樣中，BTK為突變體BTK(例如BTK C481S突變體)。

在本文所述之方法及用途的一些實施態樣中，癌症係選自乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳突癌、精細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、胰臟癌、骨髓性病症、淋巴瘤、毛細胞癌、頰間隙癌、鼻咽癌、咽部癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經系統癌、霍奇金氏淋巴瘤、支氣管癌、甲狀腺癌、肝和肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠瘤/神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎和腎盂癌、尿道膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔和喉癌、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤及絨毛結腸腺瘤。

在本申請案的實施態樣中之任一者中，癌症可為任何器官中的任何癌症，例如癌症係選自由下列所組成之群組：神經膠瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、胃癌、結腸癌、胃腸基質瘤、胰臟癌、膽管 癌、CNS癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、腎癌、大細胞淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、間皮瘤和黑色素瘤及其組合。

在本文所述之方法及用途的一些實施態樣中，疾病或病症為免疫性病症。在一個實施態樣中，免疫性病症為類風濕性關節炎。

在本文所述之方法及用途的一些實施態樣中，疾病或病症為全身性和局部發炎、關節炎、與免疫抑制有關的發炎、器官移植排斥、過敏、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、皮膚炎、氣喘、全身性紅斑狼瘡、休格倫(Sjogren)氏症候群、多發性硬化症、硬皮病/全身性硬化症、特發性血小板減少性紫癲(ITP)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、牛皮癬。

在一個實施態樣中，治療與BTK調節相關聯的疾病或病症(包括免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症)之方法包含將式(I)化合物投予受該等疾病或病症中之至少一者所苦之病患。

本申請案所揭示之化合物可以有效治療或預防個體中的病症及/或預防其發展之量投予。

本申請案之化合物可以治療有效量與一或多種治療劑(醫藥組合)或模式(例如非藥物療法)之組合療法投予。例如，可與其他的抗增生、抗癌、免疫調節或 抗發炎物質發生協同效應。在一些實施態樣中，式(I)化合物係與選自下列之額外的治療劑組合投予：抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑。在本申請案之化合物連同其他的治療劑一起投予時，共同投予之化合物的劑量當然將取決於所使用的共同藥物之類型、所使用的特定藥物、欲治療之病況等等而改變。

組合療法包括投予主題化合物與其他的生物活性成分(諸如但不限於抗發炎劑、免疫調節劑、化療劑、神經滋養因子、治療心血管疾病之劑、治療肝病之劑、抗病毒劑、治療血液疾病之劑、治療糖尿病之劑及治療免疫缺陷病症之劑)及非藥物療法(諸如但不限於手術或放射治療)的另外組合。例如，本申請案之化合物可與其他的醫藥活性化合物組合使用，較佳為能夠提高本申請案之化合物的效應之化合物。本申請案之化合物可與其他的藥物療法或治療模式同時(成為單一製劑或單獨的製劑)或依序投予。組合療法通常設想在單一循環期間或在治療過程投予二或多種藥物。

醫藥組成物

本發明申請案亦提供醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物與至 少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑之組合。

〝醫藥組成物〞為具有適合投予個體的形式之含有本發明申請案之化合物的調配物。在一個實施態樣中，醫藥組成物係呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為各種形式中之任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、在氣霧劑吸入器上的單泵或小瓶。在單位劑量之組成物中的活性成分(例如所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物的調配物)之量為有效量且根據所涉及之特殊治療而改變。熟習本技術領域者應理解有時必須取決於病患的年齡及病況而對劑量進行例行的變化。劑量亦取決於投予路徑。仔細考慮各種路徑，包括經口、經肺、直腸、非經腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜腔內、鞘內、鼻內及類似者。用於局部或經皮投予本申請案之化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。在一個實施態樣中，活性化合物係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及與所需之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

如本文所使用的短語〝醫藥上可接受之〞係指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用的該等化合物、材料、組成物、載劑及/或劑型，沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且有相應合理的效益/風險比。

〝醫藥上可接受之賦形劑〞意指有用於製備通常安全、無毒且在生物學上或在其他方面不為非所欲的醫藥組成物之賦形劑，且包括就獸醫用途以及人類醫藥用途而言為可接受之賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所使用的〝醫藥上可接受之賦形劑〞同時包括一種或一種以上的該等賦形劑。

本申請案之醫藥組成物經調配成與其意欲之投予路徑可相容。投予路徑的實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)及經黏膜投予。用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括下列組份：無菌稀釋劑，諸如注射用水、食鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。pH可以酸或鹼調整，諸如氫氯酸或氫氧化鈉。非經腸製劑可封裝在由玻璃或塑料製成的安瓿、可棄式注射筒或多劑量小瓶中。

本申請案之化合物或醫藥組成物可以許多目前用於化療法治療的熟知方法投予個體。例如，用於治療癌症的本申請案之化合物可直接注射至腫瘤內、注射至血流或或體腔內或或經口服用或以貼劑通過皮膚施用。所選擇之劑量應足以構成有效的治療，但不會高至引起不可接受之副作用。較佳地在治療期間及治療後的合理期間內應 密切地監控病患的疾病(例如癌症、初癌及類似者)與健康狀態。

如本發明所使用的術語〝治療有效量〞係指用以治療、改善或預防經鑑定之疾病或病況或展現可偵測的治療或抑制效應之醫藥劑的量。該效應可藉由本技術中已知的任何檢定方法偵測。對個體明確有效的量將取決於個體體重、尺寸和健康；病況的性質和程度；及選擇投予之治療或治療組合。對特定情況的治療有效量可由在臨床醫師之技能及判斷範圍內的常規實驗決定。在一個實施態樣中，疾病或病症係選自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、發炎、代謝/內分泌功能失調和神經性病症。在另一實施態樣中，欲治療之疾病或病況為癌症。在另一實施態樣中，欲治療之疾病或病況為細胞增生性病症。

任何化合物的治療有效量最初可以細胞培養檢定(例如贅瘤細胞)或以動物模式(經常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬)預估。動物模式亦可用於決定適當的投予濃度範圍及路徑。接著可使用此等資料決定投予人類的有用劑量及路徑。治療/預防效能及毒性可在細胞培養物或實驗動物中以標準的醫藥程序來決定，例如ED₅₀(在50%之族群中有效治療的劑量)及LD₅₀(使50%之族群致死的劑量)。毒性與療效之間的劑量比為治療指數，且可以LD₅₀/ED₅₀之比表示。以展現高的治療指數之醫藥組成物較佳。劑量可取決於所使用的劑型、病患的敏感性及投 予路徑而在此範圍內改變。

調整劑量及投予以提供足夠的活性劑濃度或維持所欲效應。可列入考慮的因素包括疾病狀態的嚴重性、個體的一般健康狀態、個體的年齡、體重和性別、飲食、投予時間和頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療的耐受性/反應。長效型醫藥組成物可取決於特定的調配物之半衰期及清除率而以每3至4日投予、每週投予，或每兩週投予一次。

含有本發明申請案之活性化合物(亦即式(I)化合物)的醫藥組成物可以一般已知的方式製造，例如藉助於習知的混合、溶解、造粒、製造糖衣錠、研碎、乳化、包封、夾帶或冷凍方法。醫藥組成物可以習知的方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑(包含有助於活性化合物加工成可於醫藥上使用的製劑之賦形劑及/或輔劑)來調配。當然，適當的調配物係取決於所選擇的投予路徑而定。

適合於注射使用的醫藥組成物包括無菌水溶液(在可溶於水時)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。適合於靜脈內投予的載劑包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany,N.J.)或經磷酸鹽緩衝之食鹽水(PBS)。在所有例子中，組成物必須為無菌的且應為出現容易注射性的程度之流體。其在製造及儲存條件下必須為穩定的且必須進行防腐以對抗微生物(諸如細菌和真菌)的污染作 用。載劑可為溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇及類似者)及其適合的混合物之分散介質。適當的流動性例如可藉由使用塗層(諸如卵磷脂)、在分散液的例子中藉由維持所需之粒度及藉由使用界面活性劑來維持。防止微生物作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑來達成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉及類似者。在許多例子中，較佳的是組成物包括等張劑(例如糖)、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)、氯化鈉。延長可注射組成物的吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)來達成。

無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物與一種上文列舉之成分或成分之組合併入適當的溶劑中而製得，如要求時接著經過濾滅菌。分散液通常係藉著將活性化合物併入無菌媒劑中而製得，該無菌媒劑含有基本的分散介質及選自那些上文列舉之其他所需成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉劑的例子中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前經滅菌過濾之溶液得到活性成分加上任何額外的所欲成分之粉劑。

經口組成物通常包括惰性稀釋劑或醫藥上可接受之可食性載劑。該組成物可封裝於明膠膠囊中或壓製成錠劑。就經口治療投予的目的而言，可將活性化合物與賦形劑合併，且以錠劑、喉錠或膠囊形式使用。經口組成物亦可使用流體載劑製備，用作為漱口水，其中將流體載 劑中的化合物經口施用，且在口中沖洗及吐出或吞下。可包括醫藥上可相容之黏合劑及/或佐劑材料作為組成物的一部分。錠劑、丸劑、膠囊、喉錠及類似者可含有下列成分中之任一者或類似性質的化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或柳橙調味劑。

用於吸入投予之化合物係以氣霧噴劑形式自加壓容器或分配器(其含有適合的推進劑，例如氣體，諸如二氧化碳)或噴霧器輸送。

全身性投予亦可藉由經黏膜或經皮方式進行。將適合於滲透障壁之穿透劑用於經黏膜或經皮投予之調配物中。此等穿透劑通常為本技術中已知，且包括例如用於經黏膜投予之清潔劑、膽鹽和梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可通過使用鼻噴劑或栓劑來完成。用於經皮投予之活性化合物經調配成如本技術中一般已知的軟膏、油膏、凝膠或乳霜。

活性化合物可以避免化合物自身體快速消除的醫藥上可接受之載劑製備，諸如控制釋出型調配物，包括植入物和及微型包封之輸送系統。可使用生物可降解、生物可相容的聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。此等調配物之製備方法 為那些熟習本技術領域者所明白。材料亦可於市場取自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals,Inc.。脂質體懸浮液(包括靶定至具有針對病毒抗原之單株抗體的受感染細胞之脂質體)亦可用作為醫藥上可接受之載劑。該等材料可根據那些熟習本技術領域者已知的方法製得，例如美國專利案號4,522,811中所述。

尤其有利的是調配呈容易投予且劑量均勻的單位劑型之經口或非經腸組成物。如本文所使用的單位劑型係指適合作為欲治療之個體的單位劑量之物理分立單位；各單位含有經計算與所需醫藥載劑締結合以產生所欲療效的預定量之活性化合物。本申請案之單位劑型的規格係由活性化合物獨特的特徵及欲達成的特定療效或直接取決於該等特徵及療效來指定。

在治療應用中，依照本申請案所使用的醫藥組成物之劑量除了影響所選擇之劑量的其他因素以外亦取決於藥劑，受藥病患的年齡、體重和臨床病況，及投予治療之臨床醫師或執業醫師的經驗和判斷。劑量通常應足以導致腫瘤生長減緩且較佳為消退，且亦較佳地造成癌症完全消退。劑量範圍可從每天約0.01毫克/公斤至每天約5000毫克/公斤。醫藥劑的有效量為提供如由臨床醫師和其他有資格的觀察者所註明之客觀上可鑑定出改進的量。例如，病患中的腫瘤消退可參考腫瘤的直徑來測量。腫瘤直徑的縮減表明消退。消退亦藉由停止治療之後腫瘤不再出現來表明。如本文所使用的術語〝劑量有效方式〞係指 活性化合物在個體或細胞中產生所欲生物效應的量。

醫藥組成物可與投予指示一起納入容器、包裝或分配器中。

如本文所使用的〝醫藥上可接受之鹽〞係指本發明申請案之化合物的衍生物，其中親體化合物係藉由製成其酸或鹼鹽而修改。醫藥上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性或有機鹽、及類似者。醫藥上可接受之鹽包括例如自無毒性無機或有機酸所形成之親體化合物習知的無毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知的毒性鹽包括但不限於那些衍生自選自下列的無機酸和有機酸之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯胂酸、己基間苯二酚酸、海巴酸(hydrabamic)、氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基反丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘息酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸和常見的胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等等。

醫藥上可接受之鹽的其他實例包括己酸、環 戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、黏康酸及類似者。當存在於親體化合物中的酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基還原葡糖胺及類似者)配位時，則本發明申請案亦包含所形成之鹽。

應瞭解所有述及之醫藥上可接受之鹽包括如本文所定義之相同的鹽之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶型(多晶形物)。

亦可將本發明申請案之化合物製備成酯，例如醫藥上可接受之酯。例如，可將化合物中的羧酸官能基轉化成其相應之酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。而且，可將化合物中的醇基可轉化成其相應之酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。

亦可將本發明申請案之化合物製備成前藥，例如醫藥上可接受之前藥。術語〝前藥(pro-drug及prodrug)〞在本文可交換使用且係指在活體內釋出活性親體藥物的任何化合物。因為已知前藥提高藥品的許多所欲品質(例如溶解度、生物利用率、製造等等)，所以本發明申請案之化合物可以前藥形式輸送。因此，本發明申請案意欲涵蓋目前所申請之化合物的前藥、其輸送方法及 含有其之組成物。〝前藥〞意欲包括任何共價鍵結之載劑，當此等前藥投予個體時，其於活體內釋出本發明申請案之活性親體藥物。在本發明申請案中的前藥係藉由修改在化合物中存在的官能基而製得，以此方式使修改物以常規操作或於活體內裂解成親體化合物。前藥包括本發明申請案之化合物，其中羥基、胺基、巰基、羧基或羰基鍵結至任何基團，該基團於活體內裂解而分別形成游離羥基、游離胺基、游離巰基、游離羧基或游離羰基。

前藥的實例包括但不限於本申請案之化合物中的羥基官能基之酯(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)及胺甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)；羧基官能基之酯(例如乙酯、嗎啉乙醇酯)；胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)N-曼尼希(Mannich)鹼、雪夫(Schiff)鹼和烯胺酮；酮和醛官能基之肟、縮醛、縮酮和烯醇酯；及類似者，參見Bundegaard,H.之Design of Prodrugs,p1-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)。

化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物係經口、經鼻、經皮、經肺、吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌肉內、靜脈內、直腸、胸膜腔內、鞘內和非經腸投予。在一個實施態樣中，化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物係經口投予。熟習本技術領域者應認 出特定的投予路徑之優點。

利用化合物的劑量方案係依照各種因素予以選擇，包括病患的類型、物種、年齡、體重、性別和醫學病況；欲治療之病況的嚴重性；投予路徑；病患的腎和肝功能；及所使用的特定化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物。一般熟習本技術的臨床醫師或獸醫師可輕易地決定及開立用於預防、反擊或遏阻病況進展所需之藥物的有效量。

用於調配及投予本申請案所揭示之化合物的技術可見於Remington：the Science and Practice of Pharmacy,19^th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一實施態樣中，本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水性或有機溶液。化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、代謝物、多晶形物、類似物或衍生物係以足夠提供在本文所述之範圍內的所欲劑量之量存在於此等醫藥組成物中。

本文所使用的所有百分比及比例皆以重量計，除非另有其他指示。本發明申請案的其他特徵及優點係從不同的實施例明白。所提供的實施例例證有用於實施本發明申請案的不同組份及方法。實施例不限制所申請之 申請案。熟習本技術領域者可建基於本發明申請案來鑑定及使用有用於實施本發明申請案的其他組份及方法。

實施例

本申請案係由下列的實施例及合成流程進一步例證，不將其解釋成限制本申請案的範圍及精神至本文所述之特定流程。應瞭解提供實施例以例證特定的實施態樣且不意欲藉此限制本申請案的範圍。應進一步瞭解可能訴諸於可由那些熟習本技術領域者提議的各種其他的實施態樣、修改及其相等物，而不違背本發明申請案的精神及/或所附之申請專利範圍的範疇。

分析方法、材料及儀器

除非另有其他註明，否則使用自市場供應商接收的試劑及溶劑。質子核磁共振(NMR)光譜係在Bruker或Varian光譜儀上以400MHz獲得。光譜係以ppm(δ)給出及偶合常數J係以赫茲記錄。使用四甲基矽烷(TMS)作為內標準物。質譜係使用Waters ZQ Single Quad質譜儀(離子阱ESI)收集。純度及低解析質譜數據係使用具有Acquity光二極體陣列偵測器、Acquity蒸發光散射偵測器(ELSD)及Waters ZQ質譜儀的Waters Acquity i-class超高性能液相層析術(UPLC)系統測量。數據係使用Waters MassLynx 4.1軟體取得且純度係以UV 波長220奈米、ELSD及ESI特徵化。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 X 50mm；流速：0.6毫升/分鐘；溶劑A(95/5/0.1之10mM甲酸銨/乙腈/甲酸)，溶劑B(95/5/0.09之乙腈/水/甲酸)；梯度：從0至2分鐘的5-100% B，保持100% B至2.2分鐘，接著在2.21分鐘以5% B。

在下列實施例及本文別處所使用的縮寫為：

DCM 二氯甲烷

DIEA N,N-二異丙基乙胺

DIPEA N,N-二異丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲基亞碸

DTT 二硫蘇糖醇

EDTA 乙二胺四乙酸

EGTA 乙二醇四乙酸

Et₂O 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

LCMS 液相層析術-質譜術

MeOH 甲醇

MS 質譜術

NMR 核磁共振

ppm 百萬分點

實施例1：2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(中間物2-D)

步驟1：2-氯-4-苯氧基苯甲腈(中間物2-B)

將溶解在DMF(30毫升)中的酚(3.66克，39毫莫耳)以分散在油中的60% NaH(1.56克，39毫莫耳)經小份量處理，直到氣體的放出停止為止。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著添加2-氯-4-氟苯甲腈(2-A，5.0克，32.5毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌3小時，直到完成為止(LCMS)。在真空中移除揮發物且將粗製產物分溶在DCM/水中。將有機相分離且以食鹽水飽和溶液清洗，經Na₂SO₄乾燥。以濃縮供給7.5克灰白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.96(d,J=8.7Hz,1H)，7.51(t,J=7.9Hz,2H)，7.33(d,J=7.4Hz,1H)，7.30(d,J=2.3Hz,1H)，7.20(d,J=7.9Hz,2H)，7.04(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)；MS m/z 230[M+H]⁺。

步驟2：2-氯-4-苯氧基苯甲酸(中間物2-C)

將2-氯-4-苯氧基苯甲腈(2-B，7.0克，30.6毫莫耳)、氫氧化鉀5M(100毫升)及EtOH(20毫升)在回流下攪拌6小時(直到起始材料消耗為止)。容許混合物冷卻至室溫且將混合物以濃縮HCl緩慢酸化。將沉澱 物濾出且乾燥，以給出米黃色固體(2-C，7.15克，94%)。NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 13.22(s,1H)，7.88(d,J=8.7Hz,1H)，7.48(t,J=7.8Hz,2H)，7.27(t,J=7.4Hz,1H)，7.16(d,J=8.0Hz,2H)，7.08(d,J=2.2Hz,1H)，6.97(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)；MS m/z 249[M+H]⁺。

步驟3：2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(中間物2-D)

將2-氯-4-苯氧基苯甲酸(2-C，5.0克，20.2毫莫耳)溶解在DMF(50毫升)中且添加固體K₂CO₃(4.15克，30.1毫莫耳)。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加甲基碘(1.4毫升，22.2毫莫耳)。容許混合物經1小時溫熱至室溫。起始材料在該期間內全部消耗。將混合物以水稀釋且以Et₂O萃取。乾燥且在真空中濃縮以供給黃色油(2-D，4.15克，79%)，其以未進一步純化而使用。NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.89(d,J=8.7Hz,1H)，7.49(t,J=7.9Hz,2H)，7.29(t,J=7.4Hz,1H)，7.17(d,J=7.9Hz,2H)，7.12(d,J=2.4Hz,1H)，6.99(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)，3.84(s,3H)；MS m/z 263[M+H]⁺。

實施例2：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R,6S)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(化合物(I))

步驟1：5-溴-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(中間物2-F)

將溶解在DCM(800毫升)中的4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(2-E，20.0克，130.7毫莫耳)以N-溴琥珀醯亞胺(26.7克，149.8毫莫耳)分批處理，同時維持溫度約25-30℃。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(500毫升)且將相分離。將有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物在Et₂O中濕磨，在過濾之後供給成為白色固體的5-溴-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(2-F，22.43克，74%)。熔點：242-244℃；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.96(s,1H)，8.61(s,1H)，7.94(s,1H)；MS m/z 232[M(³⁵Cl,⁷⁹Br)+H]⁺,234[M(³⁵Cl,⁸¹Br)+H]⁺,234[M(³⁷Cl,⁷⁹Br)+H]⁺,236[M(³⁷Cl,⁸¹Br)+H]⁺。

步驟2：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(中間物2-G)

將n-BuLi(在己烷中的2.69M，23.2毫升， 62.3毫莫耳)在-78℃及惰性氛圍下逐滴添加至THF(200毫升)中的5-溴-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(2-F，6.90克，29.7毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物保持在-78℃下1小時及接著添加在THF(80毫升)中的2-氯-4-苯氧基苯甲酸甲酯(2-D，8.19克，31.2毫莫耳)之預冷卻(至-78℃)溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著以添加HCl 1N(65毫升)淬滅。容許混合物溫熱至室溫且接著以EtOAc(3 X 100毫升)萃取。將合併的萃取物以食鹽水清洗，經Na₂SO₄乾燥且在真空中濃縮。將粗製產物以管柱層析術(SiO₂，己烷/EtOAc)純化，以給出成為白色固體的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-G，4.73克，41%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 13.426(s,1H)，8.75(s,1H)，8.14(s,1H)，7.60(d,J=8.5Hz,1H)，7.49(t,J=7.9Hz,2H)，7.26(t,J=7.4Hz,1H)，7.23-7.12(m,3H)，7.01(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)；MS m/z 384[M(³⁵Cl,³⁵Cl)+H]⁺,386[M(³⁵Cl,³⁷Cl)+H]⁺,388[M(³⁷Cl,³⁷Cl)+H]⁺。

步驟3：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(I)

將(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮(2-G，200毫克，0.52毫莫 耳)、((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(72毫克，0.54毫莫耳)與DIPEA(272微升，1.56毫莫耳)之混合物在微波照射下以160℃攪拌1小時。在真空中移除揮發物且將殘餘物以管柱層析術(NH₂-SiO₂，DCM/MeOH)純化，以給出成為灰白色固體的(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R,6S)-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)甲酮((I)，175毫克，70%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.76(s,1H)，8.60(d,J=7.1Hz,1H)，8.25(s,1H)，7.64(s,1H)，7.58(d,J=8.4Hz,1H)，7.48(t,J=7.6Hz,2H)，7.26(t,J=7.2Hz,1H)，7.18-7.20(m,3H)，7.02(d,J=8.3Hz,1H)，4.67(s,1H)，4.16(d,J=7.7Hz,2H)，3.49-3.27(m,3H)，3.12(t,J=11.2Hz,1H)，2.19(d,J=11.4Hz,1H)，1.78(d,J=12.9Hz,1H)，1.67-1.49(m,1H)，1.39(d,J=12.3Hz,1H)；MS m/z 479[M(³⁵Cl)+H]⁺,481[M(³⁷Cl)+H]⁺。

實施例3：BTK激酶活性檢定法

試驗抑制劑及對照物(CGI-1746、GDC-0834、PCI-32765、達沙替尼(Dasatinib)和R-406)係在10% DMSO中以10倍的所欲最終濃度製得且以2.5微升體積添加至反應盤(Corning 96-槽孔半區實心的表面未連接之白色盤)的各槽孔中。將全長活性BTK在檢定緩衝 液(50mM Tris，pH 8.0、0.02毫克/毫升之BSA、10mM MgCl₂、1mM EGTA、10%甘油、0.2mM Na₃VO₄、1mM DTT、0.1mM β-甘油磷酸及0.2mM NaF)中稀釋且以17.5微升體積添加至各槽孔中，在25微升反應中為0.08nM之最終濃度。在室溫下預培育30分鐘之後，藉由添加在含有生物素化PLCγ2肽及ATP之檢定緩衝液中稀釋的5微升活化混合物而引發激酶反應，最終濃度為150nM生物素化PLCγ2及180μM ATP。將盤在室溫下培育60分鐘。在暗處藉由添加在含有EDTA及AlphaScreen^TM鏈黴親和素供體珠與抗-pTYR100受體珠之檢定緩衝液中所製備的10微升終止/偵測混合物而終止反應。最終濃度為10mM EDTA及500毫微克/槽孔之AlphaScreen^TM供體珠與受體珠二者。將檢定盤在暗處於室溫下培育60分鐘且將盤在Perkin Elmer Envision Multilabel plate讀取機(激發波長：640奈米，發射波長：570奈米)上讀取數據。將結果顯示於表1中。

實施例4：BTK C481S激酶活性檢定法

試驗抑制劑及對照物(星形孢菌素(Staurosporine))係在10% DMSO中以10倍的所欲最終濃度製得且以2.5微升體積添加至反應盤(Corning 96-槽孔半區實心的表面未連接之白色盤)的各槽孔中。將全長BTKC481S在檢定緩衝液(50mM Tris，pH 8.0、0.02毫克/毫升之BSA、10mM MgCl₂、1mM EGTA、10%甘 油、1mM DTT、1mM β-甘油磷酸及1mM NaF)中稀釋且以17.5微升體積添加至各槽孔中，在25微升反應中為10nM之最終濃度。在室溫下預培育30分鐘之後，藉由添加在含有生物素化PLCγ2肽及ATP之檢定緩衝液中稀釋的5微升活化混合物而引發激酶反應，最終濃度為125nM生物素化PLCγ2及60μM ATP。將盤在室溫下培育60分鐘。在暗處藉由添加在含有EDTA、星形孢菌素及AlphaScreen^TM鏈黴親和素供體珠與抗-pTYR100受體珠之檢定緩衝液中所製備的10微升終止/偵測混合物而終止反應。最終濃度為15mM EDTA、1μM星形孢菌素及500毫微克/槽孔之AlphaScreen^TM(擴增型螢光近端均質檢定(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))技術供體珠與受體珠二者。將檢定盤在暗處於室溫下培育60分鐘且將盤在Perkin Elmer Envision Multilabel plate讀取機(激發波長：640奈米，發射波長：570奈米)上讀取數據。將結果顯示於表1中。

實施例5：抗增生檢定法

細胞生存係藉由MTS檢定法測定。簡言之，將細胞(亦即TMD-8細胞或Rec-1細胞)以2,000-10,000個細胞/槽孔鋪在96-槽孔盤中，在完全生長培養基中培育24小時且接著以各種藥物及藥物組合處理72小時。添加MTS/PMS且培育4小時，接著使用微量盤讀取機(吸收波長490奈米)評定細胞存活率。將數據相對於未處理之 對照組標準化且以Microsoft Excel分析。將結果顯示於表1中。

相等物

那些熟習本技術領域者只不過使用常規的實驗就認出或能夠確定本文具體說明之特定實施態樣的許多相等物。意欲使此等相等物包含在下列的申請專利範圍之範疇內。

Claims (18)

1. 一種下式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、酯、水合物或立體異構物於製造用於治療個體之癌症的藥劑之用途，

   

   其中於該個體之樣品中偵測出突變體BTK。
2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該突變體BTK包含藥物抗性突變。
3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該藥物抗性突變係位於胺基酸481之突變。
4. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該藥物抗性突變係C481S。
5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症對BTK抑制劑呈現抗性。
6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。
7. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係選自乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睾丸癌、食道癌、喉癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、結腸癌、甲狀腺癌、膽道癌、毛細胞癌、頰間隙癌、鼻咽癌、 唇癌、舌癌、嘴癌、大腸癌、小腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、腦癌、中樞神經系統癌、支氣管癌、肝癌、肝內膽管癌、尿道膀胱癌、子宮體癌、腎癌、腎盂癌、口腔癌、咽喉癌、膠質母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、腺瘤、腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳突癌、精細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝瘤、腎瘤、骨髓性病症、淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、肝細胞癌、膠質瘤、子宮內膜癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤及絨毛結腸腺瘤。
8. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係慢性淋巴球性白血病。
9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係淋巴瘤。
10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該淋巴瘤係非霍奇金氏淋巴瘤。
11. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該淋巴瘤係B-細胞淋巴瘤。
12. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該淋巴瘤係退行性變化的大細胞淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或瓦爾登斯特倫(Waldenstram)氏巨球蛋白血症。
13. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係 骨髓性病症或骨髓性白血病。
14. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係急性骨髓性白血病。
15. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
16. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係淋巴球性白血病。
17. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係肉瘤或腦癌。
18. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該樣品係該個體之組織或生檢。