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TWI741106B - 葡萄糖激酶活化劑的口服製劑及其製備方法 - Google Patents

葡萄糖激酶活化劑的口服製劑及其製備方法 Download PDF

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TWI741106B
TWI741106B TW106144500A TW106144500A TWI741106B TW I741106 B TWI741106 B TW I741106B TW 106144500 A TW106144500 A TW 106144500A TW 106144500 A TW106144500 A TW 106144500A TW I741106 B TWI741106 B TW I741106B
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陳力
李永國
王高森
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中國商華領醫藥技術（上海）有限公司
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Abstract

本發明涉及固體分散體及其製備方法，其中，所述固體分散體包含葡萄糖激酶活化劑、其同位素標記物或其可藥用鹽和聚合物載體。本發明進一步涉及包含所述固體分散體和賦形劑的固體分散體組合物。本發明還涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其包含所述固體分散體或固體分散體組合物。本發明還進一步涉及葡萄糖激酶活化劑的片劑和膠囊劑及它們的製備方法。另外，本發明還涉及固體分散體、固體分散體組合物和口服製劑包括片劑和膠囊劑的用途，其用於治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病。

Description

葡萄糖激酶活化劑的口服製劑及其製備方法
本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，具體地口服調節釋放製劑(oral modified release formulation)，其製備方法及其治療某些疾病的用途。
在更詳細方面中，本發明涉及調節葡萄糖激酶活化劑的口服製劑在人體內的釋放行為以達到發揮更好的療效和降低副作用的目的。本發明的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑在人體內的調節釋放使疾病治療的藥物代謝動力學(PK)與藥效動力學(PD)相適合和相匹配(PK/PD Correlation)。所述調節釋放包括葡萄糖激酶活化劑的口服製劑在人體胃腸道中的調節釋放和包括葡萄糖激酶活化劑的口服製劑在人體小腸中的快速釋放。本發明涉及在葡萄糖激酶活化劑的口服製劑中使用葡萄糖激酶活化劑的固體分散體，以及涉及葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的組成和製備方法以及聚合物載體的種類。本發明還涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑的製備方法。
本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑、固體分散體和固體分散體組合物的用途，其用於治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病。此外，本發明涉及治療和/或預防這些疾病及醫學病症的方 法，其中包括向有需要的患者給予治療有效量的本發明的口服製劑，包括口服調節釋放製劑。
II型糖尿病與葡萄糖激酶活化劑
糖尿病已成為世界範圍的普遍性疾病，其全球患者數量現為4.15億，而中國患者人數高達1.1億(International Diabetes Federation,Diabetes Atlas,2015)。II型糖尿病即非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)，占糖尿病患者的90%以上。這是一種由於胰島素分泌障礙和胰島素抵抗引起的人體血糖穩態平衡失調而導致的高血糖慢性代謝功能紊亂性疾病。人體血糖平衡主要是由胰島素、升糖素兩個控糖激素協調完成。GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)能夠參與胰島素的分泌調節，也是一個在人體血糖平衡中起到重要作用的分子因數和糖尿病治療藥物。胰島素和GLP-1類似物已經成為治療糖尿病的重要藥物。
葡萄糖激酶(Glucokinase，簡稱GK)是己糖激酶亞型IV(Colowick,S.P.,The hexokinase,in The Enzymes,3rd ed.,Boyer,P.D.,Ed.,Vol.9,Academic Press,New York,1973,chap.1)，其活性變化受葡萄糖濃度調節，可感應體內葡萄糖濃度的變化，調節糖代謝激素，包括胰島素、升糖素和GLP-1的分泌，同時在肝臟將餐後攝取的葡萄糖快速轉變成肝糖原，維護血糖平衡。葡萄糖激酶因此在穩定人體血糖平衡方面起到核心作用。青年的II型(年輕人成年型(maturity-onset))糖尿病(MODY-2)是由於葡萄糖激酶基因的功能變異引起的功能損 傷，使變異的葡萄糖激酶活化需要更高濃度的葡萄糖才能實現，造成患者胰島中葡萄糖刺激的胰島素分泌功能受損，肝糖原合成能力降低，造成高血糖症。研究表明，II型糖尿病患者的肝臟和胰島中的葡萄糖激酶的表達和功能均比健康人群明顯降低，因此，上調糖尿病患者葡糖激酶的活性有益於治療糖耐量受損引起的高血糖症和II型糖尿病。
葡萄糖激酶主要分佈在肝臟，其應對血糖升高而快速地將葡萄糖轉化為肝糖原進行儲備，同時降低血液中葡萄糖的水準。葡萄糖激酶同時在內分泌細胞、胰島的α細胞、β細胞和腸道中的L細胞中有所表達，是調控葡萄糖刺激的升糖素、胰島素和GLP-1分泌的主要功能蛋白。葡萄糖激酶活化劑是針對這一靶點的特徵進行開發的，其能夠藉由提高α細胞、β細胞和L細胞對葡萄糖濃度變化的敏感性；改善葡萄糖調控的胰島素、升糖素和GLP-1的分泌功能；調節肝糖輸出促進肝糖原合成等協同機制來系統性地穩定體內血糖水準，已成為2型II型糖尿病新型藥物研發的熱門標靶之一(Matschinsky FM,Nat Rev Drug Discov.2009,8(5)：399-416)。
葡萄糖激酶的表達和功能降低會造成胰島素類早相分泌失調和肝糖原生成障礙。目前臨床使用的糖尿病藥品，包括胰島素都無法解決該問題，這是糖尿病領域繼續需要解決的臨床需求。(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺(下文中稱作HMS5552)是目前最有希望解決以上臨床需求的糖尿病治療藥物。口服降糖藥物因服用和攜帶方便且安全易用 是臨床上的首選，葡萄糖激酶活化劑的創新藥也適用口服製劑，尤其是口服固體製劑。口服製劑可分為口服固體製劑和口服液體製劑，口服固體製劑有片劑，膠囊劑，顆粒劑，散劑，錠劑，丸劑等。
本發明結合糖尿病病人的全天血糖波動特徵，包括空腹和餐後的血糖調節、葡萄糖激酶的靶點與作用機制、在人體中的分佈以及血糖調節敏感器的功能等，設計和發明了使藥物代謝動力學(Pharmacokinetics,PK)與藥效動力學(Pharmacodynamics,PD)相適合和相匹配(PK/PD Correlation)的、適合葡萄糖激酶活化劑的口服製劑。
鑒於葡萄糖激酶的主要靶向器官分佈在肝臟、胰腺和腸道，本發明關注實現葡萄糖激酶活化劑在各個靶點器官中及時或同時啟動其標靶，從而保證藥品的有效性和安全性。
本發明葡萄糖激酶活化劑的口服製劑的設計思路為：1)適當減少胃中釋放，在小腸中快速釋放；2)利用小腸pH環境調節葡萄糖激酶活化劑的釋放和吸收。葡萄糖激酶活化劑在人體小腸中快速釋放，有益於藥物及時或同時到達在腸道，胰島和肝臟靶點器官，實現一靶多點，協同降糖的臨床優勢，起到發揮更好的療效和降低毒副作用的效果。
因此，本發明的一個目的是葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，具體地口服調節釋放製劑及其製備方法，所述製劑包含所述葡萄糖激酶活化劑的固體分散體和賦形劑。
本發明的另一目的是含葡萄糖激酶活化劑的固體 分散體，包括該固體分散體的組成、製備方法及聚合物載體的種類。
本發明的另一目的是含葡萄糖激酶活化劑的固體分散體組合物，包括本發明的固體分散體和賦形劑。
本發明的又一目的是用所述葡萄糖激酶活化劑的口服製劑包括口服調節釋放製劑、固體分散體或固體分散體組合物治療和/或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的方法和用途。
本領域技術人員藉由上下文說明以及藉由實施例可明瞭本發明的其他目的。
圖1為葡萄糖激酶在體內的分佈的圖。
圖2為HMS5552片劑在健康受試者(HV)和2型糖尿病患者(T2DM)中以50mg單次口服給藥後的血藥濃度-時間曲線圖(半對數)。
圖3為模擬的HMS5552 50mg片劑空腹時在人體腸道中的平均溶出和吸收曲線圖。
圖4為模擬的HMS5552 50mg片劑空腹時在人體腸道中不同部位的吸收分佈圖。
圖5為實施例13、對比實施例2和對比實施例4製備的75mg片劑分別在pH1.2、pH4.5和pH6.8時的溶出曲線圖。
圖6為實施例18製備的75mg包衣片劑分別在pH1.2、 pH4.5和pH6.8時的溶出曲線圖。
圖7為實施例13、對比實施例2和對比實施例4製備的75mg片劑分別在pH1.2時，30分鐘的溶出結果柱狀圖。
圖8為實施例13、對比實施例2和對比實施例4製備的75mg片劑分別在pH4.5時，30分鐘的溶出結果柱狀圖。
圖9為實施例13、對比實施例2和對比實施例4製備的75mg片劑分別在pH6.8時，30分鐘的溶出結果柱狀圖。
定義
如本文所用，術語“約”是指+5%可修正的值。
重量%(wt%)表示為占固體分散體的總重量的百分比。
固體分散體(solid dispersion,SD)是指將一種或多種藥物活性成分高度分散到無活性的輔料或載體所形成的固體分散體系。在固體分散體中，藥物在載體中存在形式為分子、膠態、微晶、無定型或混合方式等(Naveen Dutt Dixit,Suneel Kumar Niranjan.A REVIEW：SOLID DISPERSION.WORLD JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES,2014,Vol 3,Issue 9：238-257.)。根據藥物分子在固體載體中的分佈，固體分散體的類型包括：共融混合物；固體溶液包括連續的固體溶液和不連續的固體溶液；替位型結晶溶液；間隙型結晶溶液；無定形固體溶液；玻璃溶液和玻璃懸浮液等(Shrawan Baghel,Helen Cathcart,Niall J.O'Reilly.Polymeric Amorphous Solid Dispersions：A Review of Amorphization,Crystallization,Stabilization,Solid-State Characterization,and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs.Journal of Pharmaceutical Sciences 105(2016)2527-2544.)。固體分散體可以藉由固體熱熔擠出，液體噴霧乾燥，以及融化-溶劑法等方法進行製備(T.Vasconcelos,B.Sarmento,P.Costa,Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs,Drug Disc.Today 12(2007)1068-1075.)。
EUDRAGIT(尤特奇)是合成藥用輔料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，通稱為聚丙烯酸樹脂。聚丙烯酸樹脂類輔料按其構成、比例及聚合度不同而分為不同的型號。其中，Eudragit E為甲基丙烯酸二甲胺基乙酯與甲基丙烯酸酯的聚合物；Eudragit L為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的聚合物，游離羧基：酯=1：1，Eudragit S為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的聚合物，游離羧基：酯=1：2。
術語“有效量”或“治療有效量”是指足以提供所期望的生物結果的試劑的量。該結果可為疾病的徵兆、症狀或原因的減少和/或減輕，或任何其他希望的生物系統的變化。例如，治療用途的“有效量”是指包含作為本發明活性成分的化合物的臨床上顯著減少疾病所需要的組合物的量。在任何個案中，適當的“有效”量可由本領域普通技術人員使用常規實驗來測定。因此，表達方式“有效量”通常是指活性物質具有治療效果時的量。
本申請使用的術語“治療(treat)”或“處置(treatment)”與術語“預防(prevent)”同義，意在表示推遲疾病發展、防止疾病發展和/或降低將會發展或預期會發展的所述症狀的嚴重性。因此，這些術語包括改善已有的疾病症狀、預防另外的症狀、改善或預防症狀的潛在的代謝原因、抑制障礙或疾病，例如，阻止障礙或疾病的發展、減輕障礙或疾病、使障礙或疾病退行、減輕由疾病或障礙導致的病症，或使疾病或障礙的症狀停止。
“藥用的”或“藥理上可接受的”是指並非在生物學上或其他方面實質上不希望的物質，即，可將所述物質給藥於個體，而不會導致任何不希望的生物作用或不會以有害的方式與包含這種物質的組合物的任何組分相互作用。
本申請使用的術語“受試者”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人、非人靈長類如黑猩猩及其他猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥、魚等。在本發明一個實施方案中，哺乳動物為人。
作為本發明的葡萄糖激酶活化劑固體分散體中的活性成分的化合物可形成鹽。除非另有說明，當提及本申請中具有所述化合物時，應理解為其包括對其鹽的提及。本申請使用的術語“鹽(一種或多種)”是指與無機和/或有機酸形成的酸式鹽及與無機和/或有機堿形成的鹼式鹽。另外，當具有所述 化合物含有鹼性部分(例如但不限於，吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限於，羧酸)時，可形成兩性離子(“內鹽”)且所述兩性離子(“內鹽”)包含在本申請使用的術語“鹽(一種或多種)”中。優選為藥用(即，無毒的，生理學上可接受的)鹽，但其他鹽也是有用的。具有所述化合物的鹽可例如藉由以下方法形成：在介質中使具有所述化合物與一定量的(例如等量的)酸或堿反應，所述介質為例如鹽在其中析出的介質或為含水介質(反應後凍幹)。
不同化合物及不同化合物的鹽、溶劑化物、酯和前藥的多晶型形式意在包括在本發明中。
應當理解本文採用的術語用於描述具體實施方案的目的，而不意在進行限制。此外，儘管在本發明的實踐或試驗中可以使用與本文描述的那些類似或等價的任何方法、裝置和材料，但是現在描述優選的方法、裝置和材料。
如本文中使用的，術語“烷基”，單獨或與其他基團組合地，是指1至20個碳原子，優選1至16個碳原子，更優選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
術語“低級烷基”，單獨或與其他基團組合地，是指1至9個碳原子，優選1至6個碳原子的支鏈或直鏈烷基。此術語進一步由基團如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，1-乙基丙基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等示例。特別優選的是甲基和乙基。
如本文中使用的，術語“低級烯基”，單獨或與其他基團組合地，是指具有烯鍵的1至9個碳原子，優選1至 6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。優選的低級烯基是2-丙烯基。
術語“環烷基”是指3至10個碳原子，優選3至7個碳原子，更優選4至6個碳原子的一價單或多碳環基團。此術語進一步由基團如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，冰片基，金剛烷基，雙環[2.2.1]庚基，茚基等示例。在一個優選的實施方案中，“環烷基”是指環丁基，環戊基或環己基。
術語“雜環基”表示單或多環飽和環，其中碳環原子中的一、二或三個被雜原子如N，O或S代替。雜環基的實例包括但不限於，嗎啉基，硫代嗎啉基，呱嗪基，呱啶基，吡咯烷基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1,3-二烷基等。優選的雜環基是吡咯烷基，呱啶基，嗎啉基或四氫吡喃基。雜環基可以是未取代的或取代的，並且適宜時，連接可以藉由它們的碳框架(frame)或藉由它們的一個或多個雜原子，理解的是所述的取代基沒有進而另外被取代，除非在下面的實施例或申請專利範圍中另外指出。
術語“芳基”是指具有至少一個芳族環的6至12個碳原子的芳族單或多碳環基團。這樣的基團的實例包括但不限於，苯基，萘基，1,2,3,4-四氫萘，1,2-二氫萘，2,3-二氫化茚基，1H-茚基等。優選的芳基是苯基或萘基，其中特別優選苯基。
術語“雜芳基”是指5至12個原子的芳族單或多環基團，其具有至少一個含有一、二或三個選自N，O和S中的環雜原子，並且餘下的環原子是C的芳環。雜芳基中的一個 或兩個環碳原子可以被羰基代替。優選的雜芳基環選自：吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，唑基，二唑基，異唑基，噻二唑基，噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，7-氮雜吲哚基，喹啉基，異喹啉基，
Figure 106144500-A0202-12-0011-66
啉基，吡唑並[1,5-a]吡啶基，咪唑並[1,2-a]吡啶基，喹
Figure 106144500-A0202-12-0011-67
啉基，苯並呋喃基，苯並嗪基，苯並噻唑基，苯並三唑基，苯並吡喃基，苯並二氫吡喃基，異色滿基(isochromanyl)，香豆素基，異香豆素基和苯並吡喃基。優選的雜芳基選自：1H-吡唑-3-基，噻唑-2-基，[1,2,4]噻二唑-5-基，[1,3,4]噻二唑-2-基，吡啶基，吡嗪基和嘧啶基。
術語“雜芳基”是指5至12個原子的芳族單或多環基團，其具有至少一個含有一、二或三個選自N，O和S中的環雜原子，並且餘下的環原子是C的芳環。雜芳基中的一個或兩個環碳原子可以被羰基代替。
如本文中使用的，術語“低級烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是低級烷基並且術語“低級烷基”具有上面給出的含義。低級烷氧基的實例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優選甲氧基和乙氧基。
術語“低級烷氧基烷基”是指基團-R”-O-R’，其中R’表示如上定義的低級烷基，並且R”表示低級亞烷基如亞甲基，亞乙基或亞丙基。低級烷氧基烷基的實例是甲氧基甲基或2-甲氧基-乙基。
如本文中使用的，術語“鹵素”是指氟，氯，溴 或碘基團，優選氟，氯或溴基團，並且更優選氟或氯基團。
術語“低級鹵代烷基”是指如上定義的低級烷基，其中低級烷基的至少一個氫原子被鹵素原子，優選氟或氯，最優選氟代替。優選的鹵代低級烷基中有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2,2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中特別優選三氟甲基。
術語“羧基”是指基團-COOH，而術語“氨基羰基”是指基團-CO-NH2。
術語“低級烷氧基羰基”是指基團-CO-OR’，其中R’是低級烷基，並且術語“低級烷基”具有上面給出的含義。優選的低級烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
“低級烷硫基烷基”是指基團-R”-S-R’，其中R’表示如上定義的低級烷基，並且R”表示低級亞烷基如亞甲基，亞乙基或亞丙基。低級烷氧基烷基的實例是甲硫基甲基或2-甲硫基-乙基。
“低級烷氧基羰基氨基”是指基團-NH-CO-OR’，其中R’是低級烷基。
術語“低級烯氧基羰基”是指基團-CO-OR*，其中R*是低級烯基。一種優選的“低級烯氧基羰基”是2-丙烯-1-基氧基羰基或烯丙氧基羰基。
如本文中使用的，術語“低級烷醯基”表示基團-CO-R’，其中R’是低級烷基，並且術語“低級烷基”具有上面給出的含義。優選的低級烷醯基是乙醯基。
作為本發明的活性成分的化合物可以含有一個 或多個不對稱碳原子，並且其存在形式可以是旋光純對映異構體、例如外消旋物的對映異構體混合物、旋光純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋物或非對映異構體的外消旋物的混合物。可以藉由例如外消旋物的拆分，藉由不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得旋光活性形式。本發明包括所有這些形式。
作為本發明的活性成分的化合物的劑量取決於許多因素，例如給藥方式、受試者的年齡和體重以及待治療的患者的情況，並且最終將由主治醫生或獸醫確定。活性化合物由主治的醫生或獸醫確定的這樣的量在本文中並且在說明書中稱作“治療有效量”。例如，所述化合物的劑量典型地在約1至約1000mg/天的範圍內。優選地，治療有效量為約1mg至約500mg/天的量。
固體分散體，製備常用的方法包含熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、研磨法等。熔融法系指將藥物與載體材料混合熔融後迅速冷卻成固體，再將該固體在一定溫度下放置使成為易碎物，例如滴丸，該法適合對熱穩定的藥物和難溶於有機溶劑、熔點低的載體材料如PEG、枸櫞酸、糖等溶劑法亦稱為共沉澱法，系指將藥物和載體共溶於有機溶劑中揮幹溶劑，使藥物與載體材料同時析出，經乾燥即得到藥物與載體材料混合成的固體分散體，該法適合於易揮發、熱不穩定、易溶於有機溶劑的藥物和載體材料。
噴霧乾燥是流化技術應用於液態物料乾燥的一種方法。基本原理藉由氣體於乾燥塔(室)中將液態物料體系(溶 液、混懸液、乳濁液，等)經霧化後，在與熱空氣的接觸中，水分(溶劑)迅速汽化，即得到乾燥粉末狀產品。該法能直接使溶液、混懸液、乳濁液等快速乾燥成粉狀或顆粒狀製品，可省去蒸發、粉碎等工序。
噴霧乾燥方法包括壓力噴霧乾燥法、離心噴霧乾燥法和氣流式噴霧乾燥法。
(1)壓力噴霧乾燥法：
①原理：利用高壓泵，以70~200大氣壓的壓力，將物料藉由霧化器(噴槍)，聚化成10~200的霧狀微粒與熱空氣直接接觸，進行熱交換，短時間完成乾燥。
(2)離心噴霧乾燥法：
①原理：利用水準方向作高速旋轉的圓盤給予溶液以離心力，使其以高速甩出，形成薄膜、細絲或液滴，由於空氣的摩擦、阻礙、撕裂的作用，隨圓盤旋轉產生的切向加速度與離心力產生的徑向加速度，結果以一合速度在圓盤上運動，其軌跡為一螺旋形，液體沿著此螺旋線自圓盤上拋出後，就分散成很微小的液滴以平均速度沿著圓盤切徑方向運動，同時液滴又受到地心吸力而下落，由於噴灑出的微粒大小不同。因而它們飛行距離也就不同，因此在不同的距離落下的微粒形成一個以轉軸中心對稱的圓柱體。
(3)氣流式噴霧乾燥法：
①原理：濕物料經輸送機與加熱後的自然空氣同時進入乾燥器，二者充分混合，由於熱質交換面積大，從而在很短的時間內達到蒸發乾燥的目的。
噴霧乾燥方法廣泛應用於食品工業(譬如奶粉)、製藥行業(中藥乾燥、固體分散體製備、減小粒徑等)、化工行業、塑膠工業和陶瓷生產中。
本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的調節釋放技術。具體地，本發明涉及設計和製備葡萄糖激酶活化劑的口服製劑。該口服製劑，優選為口服調節釋放製劑，進一步優選為口服調節釋放固體製劑，在胃液中少量釋放，在腸道中快速釋放，在腸道內逐步吸收，使得人體中的藥動學-藥效學相適合(PK/PD Correlation)，體內血藥濃度對時間曲線(C~t曲線)呈現倒U字形。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其包含葡萄糖激酶活化劑或其同位素標記物，或其可藥用鹽和聚合物載體。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述的葡萄糖激酶活化劑為式(Ia)的化合物
Figure 106144500-A0202-12-0015-1
 其中：Z1，Z2，Z3相互獨立地是氫，低級烷基，低級烯基，羥基， -NH2，鹵素，低級烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，雜芳基，氰基，低級烷醯基，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，環烷基，雜環基，-C(O)-雜環基，或被羥基單-或二-取代的低級烷基；R2選自：低級烷基，被羥基單-或二-取代的低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷氧基，環烷基，所述環烷基是未取代的或是獨立地被鹵素或低級烷基單-或二-取代的，雜環基和芳基，所述芳基是未取代的或是獨立地被鹵素單-或二-取代的，並且R3是-低級烷基-氨基甲醯基，或藉由環碳原子連接到所示的胺基上的未取代或取代的雜芳基，其中一個雜原子是氮，該氮與所述連接環碳原子相鄰，所述取代的雜芳基在除了與所述連接碳原子相鄰的位置之外的位置獨立地被選自以下基團的基團所取代：低級烷基，鹵素，低級烷氧基羰基，氰基，羧基，環烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低級烷基)2,2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基，-CH2-二甲基-[1,3]二氧戊環，叔丁基-二甲基-矽氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，雜環基，-CH2-雜環基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1,3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和獨立地被以下基團單-、二-或三-取代的低級烷基：羥基，鹵素，烷氧基，-N(低級烷基)2，-NH2，低級烷醯基，低級烷氧基羰基，低級烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低級烷氧基羰基氨基；其同位素標記物或其可藥用鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述的葡萄糖激酶活化劑選自以下化合物，或其同位素標記物，或其可藥用鹽：
Figure 106144500-A0202-12-0017-3
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑為化合物HMS5552，或其同位素標記物，或其可藥用鹽。
Figure 106144500-A0202-12-0018-4
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述的葡萄糖激酶活化劑選自：
Figure 106144500-A0202-12-0018-5
Figure 106144500-A0202-12-0019-6
 或其同位素標記物，或其可藥用鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述的葡萄糖激酶活化劑選自TTP399、PF-04937319、RO4597014和LY2608204，或其同位素標記物，或其可藥用鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述聚合物載體為控制釋放性載體。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述聚合物載體為聚丙烯酸樹脂類聚合物。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述聚合物載體選自甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其 中所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯的共聚物。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1：2：0.2)共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1：2：0.1)共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯(35：65)共聚物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1：1)聚合物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1：1)聚合物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(35：65)共聚物。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述聚合物載體選自Eudragit。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述聚合物載體選自Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述聚合物載體選自Eudragit L100、Eudragit S 100、Eudragit E PO、Eudragit E 100、或Eudragit L 100-55。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中所述聚合物載體為Eudragit L100，是甲基丙烯酸共聚物A型，其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：1)陰離子共聚物。在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑與聚合物載體的重量比為1：10至10：1。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑與聚合物載體的重量比為1：9至9：1、1：4至4：1、3：7至7：3、2：3至3：2、3：4至4：3、4：5至5：4或5：6至6：5。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑與聚合物載體的重量比為1：1。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的10重量%至90重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的30重量%至80重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的40重量%至80重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的50重量%至80重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的50重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中聚合物載體的含量占所述固體分散體的10重量%至90重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體，其中藉由噴霧乾燥獲得該固體分散體。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體組合物，其包含本發明的固體分散體和賦形劑。
在一個實施方案中，本發明涉及固體分散體組合物，其中的賦形劑選自稀釋劑；甜味劑或調味劑；表面活性劑；填充劑；黏合劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑/抗黏附劑；釋放改性劑；穩定劑；包衣劑；乳化劑和/或增溶劑，和香料中的一種或多種。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其包含所述的固體分散體或固體分散體組合物。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其為葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放製劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其為葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固體製劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固 體製劑選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、錠劑和丸劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固體製劑為片劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述片劑包含本發明的固體分散體、填充劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為1重量%至95重量%，黏合劑的含量為0.5重量%至10重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，潤滑劑的含量為0.25重量%至5重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑中所述填充劑為矽化微晶纖維素、或微晶纖維素、或乳糖；所述黏合劑為羥丙基纖維素、或羥丙基甲基纖維素、或聚乙烯基吡咯烷酮；所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、或羧甲基澱粉鈉；和所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂醯富馬酸鈉。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑所述填充劑為矽化微晶纖維素，所述黏合劑為羥丙基纖維素，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，和所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化 劑的口服製劑，其中所述片劑為包衣片劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述包衣片劑包含包衣劑，所述包衣劑選自：羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白和歐巴代(OPADRY)。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述包衣片劑中的包衣劑為歐巴代。
在一個實施方案中，本發明的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中包衣片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為1重量%至95重量%，黏合劑的含量為0.5重量%至10重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，潤滑劑的含量為0.25重量%至5重量%，包衣劑的含量為1重量%至10重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述膠囊劑為明膠膠囊劑，植物來源的HPMC膠囊劑，腸溶膠囊劑或軟膠囊劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述膠囊劑包含本發明的的固體分散體、填充劑、和/或黏合劑、和/或崩解劑，和/或潤滑劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化 劑的口服製劑，其中膠囊劑中製劑，所述固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為5重量%至95重量%，黏合劑的含量為0重量%至10重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，和潤滑劑的含量為0重量%至5重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中膠囊劑中，所述固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為5重量%至95重量%，黏合劑的含量為0.5重量%至10重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中膠囊劑中所述固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為5重量%至95重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中膠囊劑中所述填充劑為矽化微晶纖維素，所述黏合劑為羥丙基纖維素，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出<45%，其在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出<40%，在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑在pH1.2時，30分鐘溶出<30%，pH4.5 時，30分鐘溶出<40%，和pH6.8時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑為包衣片劑時，在pH1.2時，30分鐘溶出<30%，pH4.5時，30分鐘溶出<40%，和pH6.8時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中膠囊劑在pH1.2時，30分鐘溶出<45%，pH4.5時，30分鐘溶出<45%，和pH6.8時，30分鐘溶出>85%。在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中單位制劑中所述葡萄糖激酶活化劑的含量為約1mg至約200mg，在一個實施方案中為約2mg至約150mg，在一個實施方案中為約2.5mg至約150mg，在一個實施方案中為約5mg至約150mg，和在一個實施方案中為約5mg至約100mg。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中單位片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的含量為約1mg至約200mg、約2mg至約150mg、約2.5mg至約150mg、約5mg至約150mg或約5mg至約100mg。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中單位包衣片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的含量為約1mg至約200mg、約2mg至約150mg、約2.5mg至約150mg、約5mg至約150mg或約5mg至約100mg。
在一個實施方案中，本發明涉及所述的固體分散體、固體分散體組合物或葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，在製備用於治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種 選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的藥物中的用途。
在一個實施方案中，本發明涉及所述的固體分散體、固體分散體組合物或葡萄糖激酶活化劑的口服製劑治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的方法，包括向患者給予治療有效量的本發明的固體分散體、固體分散體組合物或葡萄糖激酶活化劑的口服製劑。
在一個實施方案中，涉及一種製備本發明固體分散體的方法，包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、研磨法。
在一個實施方案中，涉及一種製備本發明固體分散體的方法，包括以下步驟：(1)配製噴霧乾燥液，包括將聚合物載體和葡萄糖激酶活化劑溶於溶劑中；(2)噴霧乾燥；其中，所述溶劑為無水乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、異丁醇、正己烷、苯和甲苯或它們的混合物或它們與水的混合物。
具體地，在一個實施方案中，所述製備固體分散體的方法中，噴霧乾燥步驟的進風溫度為90-150℃，進風量範圍為0.3-0.5m3/min，霧化氣流的流速為10-30L/min，溶液噴液速度為5-200mL/min。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化 劑的口服製劑，其包含葡萄糖激酶活化劑固體分散體或固體分散體組合物和賦形劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述的葡萄糖激酶活化劑固體分散體包含葡萄糖激酶活化劑，或其同位素標記物，或其可藥用鹽和聚合物載體。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述的葡萄糖激酶活化劑為式(Ia)的化合物
Figure 106144500-A0202-12-0028-7
 其中：Z1，Z2，Z3相互獨立地是氫，低級烷基，低級烯基，羥基，-NH2，鹵素，低級烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，雜芳基，氰基，低級烷醯基，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，環烷基，雜環基，-C(O)-雜環基，或被羥基單-或二-取代的低級烷基；R2選自：低級烷基，被羥基單-或二-取代的低級烷基，低級鹵代烷基，低級烷氧基烷基，低級烷硫基烷基，低級烷氧基， 環烷基，所述環烷基是未取代的或是獨立地被鹵素或低級烷基單-或二-取代的，雜環基和芳基，所述芳基是未取代的或是獨立地被鹵素單-或二-取代的，並且R3是-低級烷基-氨基甲醯基，或藉由環碳原子連接到所示的胺基上的未取代或取代的雜芳基，其中一個雜原子是氮，該氮與所述連接環碳原子相鄰，所述取代的雜芳基在除了與所述連接碳原子相鄰的位置之外的位置獨立地被選自以下基團的基團所取代：低級烷基，鹵素，低級烷氧基羰基，氰基，羧基，環烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低級烷基)2,2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基，-CH2-二甲基-[1,3]二氧戊環，叔丁基-二甲基-矽氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，雜環基，-CH2-雜環基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1,3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和獨立地被以下基團單-、二-或三-取代的低級烷基：羥基，鹵素，烷氧基，-N(低級烷基)2，-NH2，低級烷醯基，低級烷氧基羰基，低級烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低級烷氧基羰基氨基；或其同位素標記物，或其可藥用鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述的葡萄糖激酶活化劑選自以下化合物，或其同位素標記物，或其可藥用鹽：
Figure 106144500-A0202-12-0030-9
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中葡萄糖激酶活化劑為化合物HMS5552，或其同位素標記物，或其可藥用鹽。
Figure 106144500-A0202-12-0030-8
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化 劑的口服製劑，其中所述的葡萄糖激酶活化劑選自：
Figure 106144500-A0202-12-0031-10
Figure 106144500-A0202-12-0032-11
 或其同位素標記物，或其可藥用鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述的葡萄糖激酶活化劑選自TTP399，PF-04937319，RO4597014和LY2608204，或其同位素標記物，或其可藥用鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體為控制釋放性載體。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體為聚丙烯酸樹脂類聚合物。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體選自甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯的共聚物。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1：2：0.2)共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1：2：0.1)共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯(35：65)共聚物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1：1)聚合物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1：1)聚合物，甲基丙烯 酸與甲基丙烯酸甲酯(35：65)共聚物。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體選自Eudragit。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體選自Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體選自Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit E PO、Eudragit E 100、或Eudragit L100-55。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述聚合物載體為Eudragit L100，是甲基丙烯酸共聚物A型，其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：1)陰離子共聚物。在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的10重量%至90重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的30重量%至80重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的40重量%至80重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散 體的50重量%至80重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中葡萄糖激酶活化劑的含量占所述固體分散體的50重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中聚合物載體的含量占所述固體分散體的10重量%至90重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中藉由噴霧乾燥獲得該固體分散體。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中的賦形劑選自稀釋劑；甜味劑或調味劑；表面活性劑；填充劑；黏合劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑/抗黏附劑；釋放改性劑；穩定劑；包衣劑；乳化劑和/或增溶劑，和香料中的一種或多種。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其為葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放製劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其為葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固體製劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固體製劑選自片劑，膠囊劑，顆粒劑，散劑，錠劑和丸劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其包含本發明的固體分散體，和/或填充劑， 和/或黏合劑，和/或崩解劑，和/或潤滑劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固體製劑為片劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述片劑包含本發明的固體分散體、填充劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為1重量%至95重量%，黏合劑的含量為0.5重量%至10重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，潤滑劑的含量為0.25重量%至5重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑中所述填充劑為矽化微晶纖維素、或微晶纖維素、或乳糖；所述黏合劑為羥丙基纖維素、或羥丙基甲基纖維素、或聚乙烯基吡咯烷酮；所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、或羧甲基澱粉鈉；和所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂醯富馬酸鈉。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑中所述填充劑為矽化微晶纖維素，所述黏合劑為羥丙基纖維素，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，和所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化 劑的口服製劑，其中的片劑為包衣片劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述的包衣片劑包含包衣劑，所述包衣劑選自：羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白和歐巴代。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述包衣片劑中的包衣劑為歐巴代。
在一個實施方案中，本發明的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中包衣片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為1重量%至95重量%，黏合劑的含量為0.5重量%至10重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，潤滑劑的含量為0.25重量%至5重量%，包衣劑的含量為1重量%至10重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述膠囊劑為明膠膠囊劑，植物來源的HPMC膠囊劑，腸溶膠囊劑或軟膠囊劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述膠囊劑包含本發明的固體分散體、填充劑和/或黏合劑和/或崩解劑和/或潤滑劑。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中膠囊劑中所述固體分散體的含量為1重量 %至90重量%，填充劑的含量為5重量%至95重量%，和/或黏合劑的含量為0重量%至10重量%，和/或崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，和/或潤滑劑的含量為0重量%至5重量%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中膠囊劑中所述填充劑為矽化微晶纖維素，所述黏合劑為羥丙基纖維素，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉和所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出<45%，其在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出<40%，在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑在pH1.2時，30分鐘溶出<30%，pH4.5時，30分鐘溶出<40%，和pH6.8時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中片劑為包衣片劑時，在pH1.2時，30分鐘溶出<30%，pH4.5時，30分鐘溶出<40%，和pH6.8時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中膠囊劑在pH1.2時，30分鐘溶出<45%，pH4.5時，30分鐘溶出<45%，和pH6.8時，30分鐘溶出>85%。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中單位制劑中所述葡萄糖激酶活化劑的含量為約1mg至約200mg，在一個實施方案中為約2mg至約150mg，在一個實施方案中為約2.5mg至約150mg，在一個實施方案中為約5mg至約150mg，和在一個實施方案中為約5mg至約100mg。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中單位片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的含量為約1mg至約200mg、約2mg至約150mg、約2.5mg至約150mg、約5mg至約150mg或約5mg至約100mg。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中單位包衣片劑中所述葡萄糖激酶活化劑的含量為約1mg至約200mg、約2mg至約150mg、約2.5mg至約150mg、約5mg至約150mg或約5mg至約100mg。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，在製備用於治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的的藥物中的用途。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服製劑治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的方法，包括向患者給予治療有效量的本發明葡萄糖激酶活化劑的口服製劑。
在一個實施方案中，本發明涉及一種製備固體分散體的方法，包括以下步驟：(1)配製噴霧乾燥液，包括將聚合物載體和葡萄糖激酶活化劑溶於溶劑中；(2)噴霧乾燥；其中，所述溶劑為無水乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、異丁醇、正己烷、苯和甲苯或它們的混合物或它們與水的混合物。
具體地，在噴霧乾燥時，進風溫度為例如90-150℃，進風量範圍為例如0.3-0.5m3/min，霧化氣流的流速為例如10-30L/min，溶液噴液速度為例如5-200mL/min。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑的口服片劑的製備方法，其中包括以下步驟：
(1)稱量與過篩：稱量處方量的各組分，其中潤滑劑過篩備用；
(2)製粒：a.將內加的填充劑、固體分散體與黏合劑放入濕法製粒機，按設定參數預混合，加入稱量好的純水進行濕法製粒，出料後用磨粉機進行濕法整粒，然後乾燥(箱式或者流化床乾燥)，再用磨粉機進行乾法整粒；或b.將內加的填充劑、固體分散體放入濕法製粒機，按設定參數預混合，加入配好的黏合劑溶液進行濕法製粒，出料後用磨粉機進行濕法整粒，然後乾燥(箱式或者流化床乾燥)，再用磨粉機進行乾法整粒。
(3)混合：稱量實際得到的顆粒量，按比例稱量外加的填充 劑，崩解劑及潤滑劑，混合；
(4)壓片：將混合的顆粒裝入旋轉壓片機，開始壓片。
在一個實施方案中，本發明涉及葡萄糖激酶活化劑包衣片劑的製備方法，包括以下步驟：(1)製備葡萄糖激酶活化劑片劑；(2)配製包衣液：在均勻攪拌的條件下配製包衣混懸液；(3)包衣：稱量葡萄糖激酶活化劑片劑，放入包衣鍋內，噴包衣液進行包衣，出片。
本發明還包括包含同位素標記的所述葡萄糖激酶活化劑，所述同位素標記的葡萄糖激酶活化劑與本申請描述的那些葡萄糖激酶活化劑相同，除了以下事實：一個或多個原子被原子品質或質量數與通常在自然界中發現的原子品質或質量數不同的原子代替。可結合至所述化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如它們的同位素分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
一些同位素標記的不同化合物(例如用3H和14C標記的那些化合物)用在化合物和/或底物組織分佈測定中。由於氚代(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素易於製備和可檢測性，因此它們是特別優選的。另外，用較重同位素如氘(即，H)取代可得到由於較大代謝穩定性(例如提高的體內半衰期或降低的劑量要求)而帶來的治療優勢並因此在一些情況中可為優選的。同位素標記的不同化合物大體上可藉由執行與本申請下文在方案中和/或在實施例中公開的操作相似的操作來製 備，其中用適當同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
在一個實施方案中，本發明的口服調節釋放製劑為口服固體製劑和口服液體製劑。
在一個實施方案中，所述口服固體製劑選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、錠劑和丸劑。
在另一個實施方案中，所述片劑為包衣片劑。
本發明又一個方面涉及葡萄糖激酶活化劑的固體分散體組合物，其中包括葡萄糖激酶活化劑的固體分散體和賦形劑，該賦形劑選自：稀釋劑例如片劑和/或膠囊劑稀釋劑；甜味劑或調味劑；抗氧化劑；表面活性劑；填充劑；黏合劑；崩解劑例如片劑崩解劑；潤滑劑例如片劑和/或膠囊劑潤滑劑；助流劑/抗黏附劑；釋放改性劑；穩定劑；包衣劑；著色劑；絡合劑；乳化劑和/或增溶劑；矯味劑和香料；聚合物載體。
本發明的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體組合物可以直接使用，或者根據治療或預防的需要製造成不同的劑型。
本發明的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體組合物可以製成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、錠劑和丸劑等各種劑型，可以採用公知方法製造。例如，可以經過混合、造粒加工、膠囊充填或壓片和包衣等製劑步驟，來製備製劑。
本發明一個實施方案為一種製備本發明的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的方法，所述方法選自噴霧乾燥法，流化床乾燥法，溶劑法，熔融擠出法等。
本發明一個實施方案為藉由噴霧乾燥法製備葡萄糖激酶活化劑的固體分散體，步驟為：(1)配製噴霧乾燥溶液，包括將聚合物載體和葡萄糖激酶活化劑溶於溶劑中；(2)噴霧乾燥，控制進風溫度，進風量，霧化氣流的流速和壓力，和溶液的噴液速度等。
本發明實施方案中葡萄糖激酶活化劑的固體分散體製備中所使用的溶劑包括但不限於鏈烷醇、酯、腈、環烷烴、芳烴、酮等。具體地，所述溶劑選自以下溶劑：無水乙醇，甲醇，異丙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，異丁醇，正己烷，苯和甲苯。可以是單一溶劑，也可以是混合溶劑，或者是有機溶劑和水的混合物。
本發明又一個實施方案涉及使用本發明的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體或製劑治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的方法，包括向患者給予治療有效量的本發明的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑。
本發明又一個實施方案涉及本發明的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體或包含該組合物的製劑，其用於製備治療和/或預防所選疾病及醫學病症，尤其一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的疾病的藥物中的用途。
本發明中的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體中使 用的葡萄糖激酶活化劑的量，以固體分散體的總重量計，可以在約1重量%至約99重量%之間變化。在一個實施方案中，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為約1重量%，約2重量%，約3重量%，約4重量%，約5重量%，約6重量%，約7重量%，約8重量%，約9重量%，約10重量%，約11重量%，約12重量%，約13重量%，約14重量%，約15重量%，約16重量%，約17重量%，約18重量%，約19重量%，約20重量%，約21重量%，約22重量%，約23重量%，約24重量%，約25重量%，約26重量%，約27重量%，約28重量%，約29重量%，約30重量%，約31重量%，約32重量%，約33重量%，約34重量%，約35重量%，約36重量%，約37重量%，約38重量%，約39重量%，約40重量%，約41重量%，約42重量%，約43重量%，約44重量%，約45重量%，約46重量%，約47重量%，約48重量%，約49重量%，約50重量%，約51重量%，約52重量%，約53重量%，約54重量%，約55重量%，約56重量%，約57重量%，約58重量%，約59重量%，約60重量%，約61重量%，約62重量%，約63重量%，約64重量%，約65重量%，約66重量%，約67重量%，約68重量%，約69重量%，約70重量%，約71重量%，約72重量%，約73重量%，約74重量%，約75重量%，約76重量%，約77重量%，約78重量%，約79重量%，約80重量%，約81重量%，約82重量%，約83重量%，約84重量%，約85重量%，約86重量%，約87重量%，約88重量%，約89重量%，約90重量%，約91重量%，約92重量%，約 93重量%，約94重量%，約95重量%，約96重量%，約97重量%，約98重量%，或約99重量%，或其間的任意範圍。在一個實施方案中，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為約1重量%至約20重量%。在另一個實施方案中，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為約2重量%至約40重量%。在進一步的實施方案中，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為約30重量%至約60重量%。在又一實施方案中，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為約60重量%至約80重量%。在又一實施方案中，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為約70重量%至約90重量%。在又一實施方案中，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為約80重量%至約100重量%。
本發明中的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體中使用的聚合物載體的量，以固體分散體的總重量計，可以在約1重量%至約99重量%之間變化。在一個實施方案中，聚合物載體的含量範圍為約1重量%，約2重量%，約3重量%，約4重量%，約5重量%，約6重量%，約7重量%，約8重量%，約9重量%，約10重量%，約11重量%，約12重量%，約13重量%，約14重量%，約15重量%，約16重量%，約17重量%，約18重量%，約19重量%，約20重量%，約21重量%，約22重量%，約23重量%，約24重量%，約25重量%，約26重量%，約27重量%，約28重量%，約29重量%，約30重量%，約31重量%，約32重量%，約33重量%，約34重量%，約35重量%，約36重量%，約37重量%，約38重量%，約39重量%，約40重量%，約41重量%，約42重量%，約43重量%，約44重量%，約45重量%，約46重量%，約47 重量%，約48重量%，約49重量%，約50重量%，約51重量%，約52重量%，約53重量%，約54重量%，約55重量%，約56重量%，約57重量%，約58重量%，約59重量%，約60重量%，約61重量%，約62重量%，約63重量%，約64重量%，約65重量%，約66重量%，約67重量%，約68重量%，約69重量%，約70重量%，約71重量%，約72重量%，約73重量%，約74重量%，約75重量%，約76重量%，約77重量%，約78重量%，約79重量%，約80重量%，約81重量%，約82重量%，約83重量%，約84重量%，約85重量%，約86重量%，約87重量%，約88重量%，約89重量%，約90重量%，約91重量%，約92重量%，約93重量%，約94重量%，約95重量%，約96重量%，約97重量%，約98重量%，或約99重量%，或其間的任意範圍。在一個實施方案中，聚合物載體的含量範圍為約1重量%至約20重量%。在另一個實施方案中，含量範圍為約2重量%至約40重量%。在進一步的實施方案中，含量範圍為約30重量%至約60重量%。在又一實施方案中，含量範圍為約60重量%至約80重量%。在又一實施方案中，含量範圍為約70重量%至約90重量%。在又一實施方案中，含量範圍為約80重量%至約100重量%。
優選的，本發明的葡萄糖激酶活化劑固體分散體中，以固體分散體的總重量計，葡萄糖激酶活化劑的含量範圍為30-60重量%，聚合物載體的含量範圍為40-70重量%。
更優選的，本發明的葡萄糖激酶活化劑固體分散體中，以固體分散體的總重量計，葡萄糖激酶活化劑的含量範 圍為40-60重量%，聚合物載體的含量範圍為40-60重量%。
在一個實施方案中，本發明的固體分散體中的聚合物載體選自聚丙烯樹脂類聚合物，其是由丙烯酸(或甲基丙烯酸及它們的酯如：甲酯、乙酯等)以本體(一種單體)聚合，或者與甲基丙烯酸(或它的酯如：甲酯、乙酯、二甲胺基乙酯等)以二種單體(二元)或以三種單體(三元)按一定比例共聚而形成的高分子化合物。
在本發明固體分散體中使用的所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯的共聚物。
進一步，所述聚合物載體選自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1：2：0.2)共聚物，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1：2：0.1)共聚物，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物，甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯(35：65)共聚物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1：1)聚合物，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(35：65)共聚物。
進一步，所述聚合物載體為Eudragit(尤特奇)，包括Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL和Eudragit RS，其中Eudragit E是以二甲胺基甲基丙烯酸酯和其他中性甲基丙烯酸酯類共聚而成，包括甲基丙烯酸二甲胺基乙酯與甲基丙烯酸酯的聚合物；Eudragit L和Eudragit S是以甲基丙烯酸與不同比例甲基丙烯酸酯類共聚而成，包括甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯，游離羧基：酯=1：1或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯，游離羧基：酯=1：2；Eudragit RL和Eudragit RS型為含有某些季胺基因的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，包括含有10%季胺基團的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物和含有5%季胺基團的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物。
進一步，所述聚合物載體選自：Eudragit E100(尤特奇E 100)，其為甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1：2：1)共聚物，包括尤特奇E PO；Eudragit L100(尤特奇L100)，是甲基丙烯酸共聚物A型，其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：1)陰離子共聚物；Eudragit S100(尤特奇S 100)，其為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物；另外，可理解的是，本發明的葡萄糖激酶活化劑的固體分散體組合物和製劑中使用的其他賦形劑的實例包括但不限於：稀釋劑例如片劑和/或膠囊劑稀釋劑；甜味劑或調味劑；抗氧化劑；表面活性劑；填充劑；黏合劑；崩解劑例如片劑崩解劑；潤滑劑例如片劑和/或膠囊劑潤滑劑；助流劑/抗黏附劑； 釋放改性劑；穩定劑；包衣劑；著色劑；絡合劑；乳化劑和/或增溶劑；矯味劑和香料。
適用於本發明的稀釋劑的實例包括但不限於ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素包括矽化微晶纖維素、糖精鈉、葡萄糖和/或甘氨酸。進一步，適用於本發明的片劑和/或膠囊劑稀釋劑除上述稀釋劑外還包括但不限於碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素粉、葡聚糖結合劑、果糖、高嶺土、澱粉、預膠化澱粉、可壓縮糖和糖果用的糖以及它們的組合。
適用於本發明的甜味劑或調味劑的實例包括但不限於香精油、水溶性提取物、糖、單糖、低聚糖、醛糖、酮糖、右旋糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、D-山梨醇、赤蘚醇、戊糖醇、己糖醇、麥芽糖醇、丁磺氨鉀、甜蛋白、甘草素、三氯蔗糖、天冬甜素、糖精、糖精鈉、環己氨基磺酸鈉、甲酸丁香酯醛調味劑以及它們的組合。
適用於本發明的抗氧化劑的實例包括但不限於α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉以及它們的組合。
適用於本發明的表面活性劑的實例包括但不限於但不限於硫酸烷基酯的鹽，例如硫酸月桂基酯二乙醇銨鹽；烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈣；烷基苯酚-氧化烯加合產物，例如壬基苯酚-C18乙氧基化物；醇-氧化烯加合產物，例如十三烷基醇-C16乙氧基化物；皂類，例如硬脂酸鈉；烷基 萘-磺酸鹽，例如二丁基萘磺酸鈉；磺基琥珀酸鹽的二烷基酯，例如二(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉；山梨糖醇酯，例如山梨糖醇油酸酯；四級銨，如月桂基甲基-氯化銨；脂肪酸的聚乙二醇酯，如聚乙二醇硬脂酸酯；環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物；磷酸單烷基酯的鹽和磷酸二烷基酯的鹽；植物油，如大豆油、菜籽油、橄欖油、蓖麻油、葵花子油、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻子油、棕櫚油、花生油、紅花油、麻油、桐油等；以及上述植物油的酯以及它們的組合。
適用於本發明的填充劑的實例包括但不限於纖維素衍生物諸如微晶纖維素或木纖維素(包括微晶纖維素和矽化微晶纖維素)、乳糖、無水乳糖或乳糖單水合物、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、右旋糖、甘露醇(包括甘露醇Pearlitol SD 200)、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米澱粉、改性玉米澱粉、無機鹽諸如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、糊精/葡萄糖結合劑、麥芽糊精、可壓縮糖及其他已知的增容劑或填充劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。
適用於本發明的黏合劑的實例包括但不限於羧甲基纖維素(包括羧甲基纖維素鈉)、羥丙基纖維素(包括羥丙基纖維素EXF)、玉米澱粉、預膠化澱粉、改性玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(包括羥丙基甲基纖維素2208)、乳糖、阿拉伯膠、乙基纖維素、乙酸纖維素及蠟黏合劑諸如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯類或微晶蠟及其他常規黏合劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。進一步，除了上述黏合劑外，適用於本發明的片劑黏合劑還包括但 不限於海藻酸、微晶纖維素、糊精、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮和糖漿以及它們的組合。
適用於本發明的崩解劑的實例包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(Crospovidone)、澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉、玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素及其他已知的崩解劑。幾種具體類型的崩解劑適用於本申請所述製劑。例如，可使用任何級別的交聯聚維酮包括例如交聯聚維酮XL-10)且選自Kollidon CL®、Polyplasdone XL®、Kollidon CL-M®、Polyplasdone XL-10®和Polyplasdone INF-10®。進一步，適用於本發明的片劑崩解劑除了上述崩解劑外還包括但不限於海藻酸、波拉克林鉀(Potassium Polacrilin)、澱粉羥乙酸鈉和預膠化澱粉以及它們的組合。
適用於本發明的潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、棕櫚酸、肉豆蔻酸及氫化植物油和脂肪及其他已知的潤滑劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。進一步，適用於本發明的片劑和/或膠囊劑潤滑劑除了上述潤滑劑外還包括但不限於甘油二十二烷酸酯、輕質礦物油、聚乙二醇、硬純化硬脂酸以及它們的組合。
適用於本發明的助流劑和/或抗黏附劑的實例包括但不限於二氧化矽、膠態二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、滑石及其他形式的二氧化矽諸如聚集的矽酸鹽和水化矽膠。
適用於本發明的釋放改性劑的實例包括但不限於羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、甲基丙烯酸(酯)聚合物、羥丙基纖維素、澱粉、樹膠、纖維素醚、源於蛋白質的物質、尼龍、丙烯酸樹脂、聚乳酸、聚氯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮和乙酸鄰苯二甲酸纖維素以及它們的組合。
適用於本發明的穩定劑包括，但不限於，脂肪酸如油酸和它的鈉鹽，膽酸及去氧膽酸，陽離子脂質如硬脂醯胺，和陰離子穩定劑如磷脂醯乙醇胺，磷脂醯絲氨酸，磷脂酸和磷脂醯甘油以及它們的組合。在一個實施方案中，穩定劑是油酸。
適用於本發明的包衣劑包括但不限於羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白和歐巴代例如歐巴代03K12429以及它們的組合。
適用於本發明的著色劑包括但不限於焦糖、紅著色劑、黃著色劑、黑著色劑或共混物、氧化鐵以及它們的組合。
適用於本發明的絡合劑的實例包括但不限於乙二胺四乙酸和鹽(EDTA)、依地酸、龍膽酸乙醇醯胺、硫酸羥喹啉以及它們的組合。
適用於本發明的乳化劑和/或增溶劑包括但不限於阿拉伯膠、膽固醇、二乙醇胺、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、 卵磷脂、單-和二-甘油酯、單乙醇胺、油酸、油醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、聚山梨酯20(polysorbate 20)、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蠟以及它們的組合。
適用於本發明的矯味劑和香料包括但不限於茴香腦、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷腦、水楊酸甲酯、谷氨酸一鈉、橙花油、薄荷、薄荷油、歐薄荷醑(peppermint spirit)、玫瑰花油、濃玫瑰水、麝香草酚、妥盧香脂酊、香草、香草酊、香草醛以及它們的組合。
適用於本發明的溶劑包括但不限於丙酮、醇、無水乙醇、稀醇、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、異丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基異丁基酮、礦物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、無菌注射用水、無菌沖洗用水、純淨水以及它們的組合。
根據具體應用，單位劑量製劑中的活性化合物的量可在從約1mg至約200mg內變化或調整，優選在從約2mg至約150mg內變化或調整，更優選在從約2.5mg至約150mg內變化或調整，更加優選在從約5mg至約150mg內變化或調 整。
具體地，本發明單位片劑中葡萄糖激酶活化劑的含量為約1mg至約200mg，優選為約2mg至約150mg，更優選為約5mg至約100mg。
下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明並不局限於實施例，在本發明的技術基礎上做出的若干修改和替換均屬於本發明的保護範圍。
實施例
葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的製備
本發明使用的化學品可以購自公司如Shin-Etsu Japan，Evonik Germany,J.T.Baker US,SCR China,Ashland US,FMC US,JRS Germany,Colorcon US,Capsugel,BASF，振興試劑等。生產設備和分析測試儀器等可以購自這樣的公司如Sartorius，Nikon，Sympatec，Bruker，Gea Niro，Korsch，Erweka，Agilent，Quadro Engineering,Canada；Warters,US；TA,US；SOTAX,Switzerland；Mettler Toledo Instrument Newark，DE。
I. 葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的製備
1.1 固體分散體噴霧乾燥前溶液的製備
實施例1(活性成分與聚合物的重量比為1：9)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)6.75克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中，至完全溶解後加入0.75克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例2(活性成分與聚合物的重量比為3：7)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)5.25克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中，至完全溶解後加入2.25克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例3(活性成分與聚合物的重量比為5：5)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)3.75克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker/)中，至完全溶解後加入3.75克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例4(活性成分與聚合物的重量比為7：3)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)2.25克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中，至完全溶解後加入5.25克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例5(活性成分與聚合物的重量比為8：2)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)1.5克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中，至完全溶解後加入6克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例6(活性成分與聚合物的重量比為9：1)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)0.75克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中，至完全溶解後加入6.75克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌 得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例7(活性成分與聚合物的重量比為6：4)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)3.0克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中，至完全溶解後加入4.5克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例8(活性成分與聚合物的重量比為4：6)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)4.5克，在攪拌條件下加入無水乙醇(J.T.Baker)中，至完全溶解後加入3.0克化合物HMS5552，加足量無水乙醇後繼續攪拌得到50ml黃色至橙色溶液。
實施例9(活性成分與聚合物的重量比為5：5)
稱取Eudragit L100(優特奇L100，Evonik Germany)187.5克，在攪拌條件下加入無水乙醇(振興試劑)中，至完全溶解後加入187.5克化合物HMS5552，繼續攪拌得到2500ml黃色至橙色溶液。
1.2 葡萄糖激酶活化劑的固體分散體的製備
針對上述製備的溶液進行噴霧乾燥，來製備葡萄糖激酶活化劑固體分散體。所得固體分散體的編號與上面實施例的編號對應。適用於本發明噴霧乾燥設備包括但不限於Niro GEA Process Engineering Inc.,Buchi Labortechnik AG，ProCept和SPX ANHYDROUS公司製作的噴霧乾燥設備。可以藉由選擇合適的乾燥氣體進風溫度、進風量、進液速度和霧化壓力進行噴霧乾燥，以便液滴在其到達裝置壁時被充分乾燥。這有助於確 保乾燥的液滴基本上是固體，可以形成細粉末，並且不會黏壁，也不至於難以在旋風器中收集。所得粉末進行二次乾燥，確保產品符合品質要求。
噴霧乾燥法製備葡萄糖激酶活化劑固體分散體生產工藝流程描述
對上述實施例1-8中製備的溶液藉由噴霧乾燥來製備固體分散體，其中噴霧乾燥機設置的進風溫度為90-150℃，進風流速設置為0.3-0.5m3/min，氣流的流速為15-30L/min，上述溶液的噴液速度為5-7mL/min，噴霧乾燥得到固體分散體1-8。
對上述實施例9中製備的溶液藉由噴霧乾燥來製備固體分散體，其中噴霧乾燥機設置的進風溫度為90-150℃，進風流速設置為20-30kg/h，氣流的流速為3-30kg/h，上述溶液的噴液速度為5-200mL/min，噴霧乾燥得到固體分散體9。
按照上述方式，分別製備了固體分散體1-9，其中：固體分散體1中化合物HMS5552的品質分數為10%；固體分散體2中化合物HMS5552的品質分數為30%；固體分散體3中化合物HMS5552的品質分數為50%；固體分散體4中化合物HMS5552的品質分數為70%；固體分散體5中化合物HMS5552的品質分數為80%；固體分散體6中化合物HMS5552的品質分數為90%；固體分散體7中化合物HMS5552的品質分數為60%；固體分散體8中化合物HMS5552的品質分數為40%；固體分散體9中化合物HMS5552的品質分數為50%。
II. 葡萄糖激酶活化劑片劑的製備
包衣片可以用上面“葡萄糖激酶活化劑片劑的製備”中 所述的處方，或者單獨的處方。包衣膜的功能，主要有增加硬度，便於防潮，增加外觀美感，便於吞咽，等等。葡萄糖激酶活化劑包衣片劑的製備步驟：
(1)製備葡萄糖激酶活化劑片劑，片劑的處方和製備工藝同上。
(2)包衣液的配製：在攪拌條件下配製含固量為15重量%的包衣混懸液，並攪拌均勻。
(3)包衣：取片芯稱重，放入包衣鍋內，待片床溫度達到30-60℃後開始包衣，目標包衣增重為2重量%-4重量%，達到增重目標後停止噴包衣液，冷卻片床至25-30℃後出片。
按照該方法製備了以下劑量的葡萄糖激酶活化劑包衣片劑。這些包衣片劑的處方見下列表。
實施例10 5mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為5mg。
Figure 106144500-A0202-12-0058-68
實施例11 100mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為100mg。
Figure 106144500-A0202-12-0058-14
Figure 106144500-A0202-12-0059-15
實施例12 25mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為25mg。
Figure 106144500-A0202-12-0059-16
實施例13 75mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為75mg。
Figure 106144500-A0202-12-0059-17
實施例14 25mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為25mg。
Figure 106144500-A0202-12-0059-18
Figure 106144500-A0202-12-0060-19
實施例15 50mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為50mg。
Figure 106144500-A0202-12-0060-20
實施例16 100mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為100mg。
Figure 106144500-A0202-12-0060-69
III. 葡萄糖激酶活化劑包衣片劑的製備
包衣片可以用上面“葡萄糖激酶活化劑片劑的製備”中所述的處方，或者單獨的處方。包衣膜的功能，主要有增加硬度，便於防潮，增加外觀美感，便於吞咽，等等。葡萄糖激酶活化劑包衣片劑的製備步驟：
(1)製備葡萄糖激酶活化劑片劑，片劑的處方和製備工藝同上。
(2)包衣液的配製：在攪拌條件下配製含固量為15重量%的包衣混懸液，並攪拌均勻。
(3)包衣：取片芯稱重，放入包衣鍋內，待片床溫度達到30-60℃後開始包衣，目標包衣增重為2重量%-4重量%，達到增重目標後停止噴包衣液，冷卻片床至25-30℃後出片。
按照該方法製備了以下劑量的葡萄糖激酶活化劑包衣片劑。這些包衣片劑的處方見下列表。
實施例17 50mg包衣片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為50mg。
Figure 106144500-A0202-12-0061-24
實施例18 75mg包衣片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為75mg。
Figure 106144500-A0202-12-0061-74
IV. 葡萄糖激酶活化劑膠囊的製備
膠囊製備方法一：
(1)稱量與過篩：稱量處方量的各組分，過篩備用。
(2)製粒：將內加的微晶纖維素、固體分散體(上述製備得到的固體分散體9)與羥丙基纖維素放入濕法製粒機，按設定好參數預混合，加入稱量好的純水進行濕法製粒，出料後用磨粉機進行濕法整粒，乾燥至顆粒的LOD為2-3重量%，再用磨粉機進行乾法整粒。
(3)膠囊灌裝：將顆粒囊灌膠囊。適用於本發明的膠囊殼類型有：動物來源的明膠膠囊，植物來源的HPMC膠囊，腸溶膠囊，軟膠囊，等。
實施例19 50mg膠囊處方(按1000粒計)，即其中活性成分的量為50mg
Figure 106144500-A0202-12-0062-71
膠囊製備方法二：
(1)稱量與混合：稱量處方量的各組分，混合備用。
(2)膠囊灌裝：將混好的粉末直接灌裝膠囊。適用於本發明的膠囊殼類型有，動物來源的明膠膠囊，植物來源的HPMC膠囊，腸溶膠囊，等。
實施例20 50mg膠囊處方(按1000粒計)，即其中活性成分的量為50mg。
Figure 106144500-A0202-12-0063-28
實施例21 25mg膠囊處方(按1000粒計)，即其中活性成分的量為25mg。
Figure 106144500-A0202-12-0063-30
V. 對比實施例
分別將實施例12和實施例13中的固體分散體9替換為化合物HMS5552的原料藥粉末，調整處方中微晶纖維素的量，並保持其他的組成和配比不變，採用上述葡萄糖激酶活化劑片劑製備工藝，製備得到對比實施例1和對比實施例2。
對比實施例1 25mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為25mg。
Figure 106144500-A0202-12-0063-31
對比實施例2 75mg片劑處方(按1000片計)， 即其中活性成分的量為75mg。
Figure 106144500-A0202-12-0064-72
分別將實施例12和實施例13中的固體分散體9替換為化合物HMS5552原料藥粉末和Eudragit L100(尤特奇L100)，保持其他組成和配比不變，採用上述葡萄糖激酶活化劑片劑製備工藝，製備得到對比實施例3和對比實施例4。
對比實施例3 25mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為25mg。
Figure 106144500-A0202-12-0064-35
對比實施例4 75mg片劑處方(按1000片計)，即其中活性成分的量為75mg。
Figure 106144500-A0202-12-0064-73
Figure 106144500-A0202-12-0065-37
可以按照相同的方式製備其他劑量或規格的葡萄糖激酶活化劑片劑。
VI. 測試
1. 葡萄糖激酶活化劑的口服製劑在人體內的藥代動力學
使用上述實施例製備的片劑或者按照與上述製備實施例相同的方式製備片劑。在單劑量爬坡(SAD)試驗中，健康受試者分別以活性成分規格為5mg、10mg、15mg、25mg、35mg和50mg單次口服給藥後，血漿濃度迅速上升，平均達峰時間為1.25-2.5小時，隨後平穩下降，末端消除半衰期約為4.5-7.5小時。
使用上述實施例製備的片劑或者按照與上述製備實施例相同的方式製備片劑。在多劑量爬坡(MAD)試驗中，2型糖尿病(T2DM)患者以活性成分規格為25mg、50mg、100mg、150mg和200mg單次口服給藥後，血漿濃度迅速上升，平均達峰時間為1.5-2小時，隨後平穩下降，末端消除半衰期約為6.8-8.6小時，與健康受試者相比無顯著差別；以25mg、50mg、100mg、150mg、200mg每天兩次、連續口服給藥5.5天達穩態後，血漿濃度平均達峰時間為1.5-3小時，末端消除半衰期約為7.7-10.3小時，血漿暴露量與T2DM患者單次給藥相比基本無蓄積(蓄積比範圍為1-1.8)。
使用實施例12製備的化合物HMS5552片劑在健康受試者(HV)和T2DM患者(T2DM)中以活性成分規格為50mg，即兩片、活性成分規格為25mg的片劑，單次口服給藥後的血藥濃度-時間曲線見圖2。
2. PBPK模型法類比葡萄糖激酶活化劑口服製劑在人體腸道中的吸收
採用Simcyp軟體建立了PBPK模型，類比空腹狀態下健康人單劑量口服50mg的HMS5552片劑後，化合物HMS5552在人體腸道內的吸收程度及主要吸收部位。
圖3為PBPK模型類比的健康人50mg單劑量空腹給藥時葡萄糖激酶活化劑口服製劑在腸道中的平均溶出和吸收曲線圖。從圖中可以看出，葡萄糖激酶活化劑的口服製劑在腸道中迅速溶出，在30分鐘內溶出率達90%以上；與溶出相比，葡萄糖激酶活化劑吸收完全，但吸收速度略慢，約在給藥後2-3小時達到吸收平臺期，這與臨床觀察到的葡萄糖激酶活化劑在人體中的血漿達峰時間一致，表明模型可以很好的預測葡萄糖激酶活化劑在人體內的溶出和吸收。
圖4顯示的是PBPK模型類比的健康人50mg單劑量空腹給藥時葡萄糖激酶活化劑在人體腸道中不同部位的吸收分數，可以看出HMS5552片劑在人體中單次給藥後，主要吸收部位位於腸道前端的十二指腸、空腸I段和空腸II段，三者的吸收分數總和為0.8，占總吸收率(0.92)的87%。
3. 體外溶出度測試
片劑和膠囊的溶出度是採用《中國藥典》(2010年版)的槳 法，分別測試在pH1.2和/或pH4.5和/或pH6.8三種不同溶出介質中的溶出，在5分鐘，10分鐘，20分鐘，30分鐘，45分鐘和60分鐘時，分別取樣5ml，進行HPLC分析。
按照上述測試方法，測量上述5種劑量規格的片劑和膠囊，其溶出度結果如下。
Figure 106144500-A0202-12-0067-38
Figure 106144500-A0202-12-0067-39
Figure 106144500-A0202-12-0067-40
Figure 106144500-A0202-12-0067-41
表5：實施例11製備的100mg片劑溶出結果
Figure 106144500-A0202-12-0068-42
Figure 106144500-A0202-12-0068-43
Figure 106144500-A0202-12-0068-44
Figure 106144500-A0202-12-0068-45
Figure 106144500-A0202-12-0068-46
Figure 106144500-A0202-12-0068-47
Figure 106144500-A0202-12-0069-48
Figure 106144500-A0202-12-0069-49
Figure 106144500-A0202-12-0069-50
Figure 106144500-A0202-12-0069-51
Figure 106144500-A0202-12-0069-52
結論：
採用本發明固體分散體技術製備的口服製劑在不同pH條件下，溶出度具有顯著的差異；而採用常規手段製備的片劑， 不具有該特徵。如圖5所示，儘管片劑製備工藝及處方組成相同或相似，化合物HMS5552的不同存在形式導致口服製劑中的有效成分化合物HMS5552有不同的溶出特徵，即純HMS5552粉末(對比實施例2)、HMS5552+Eudragit L100簡單混合物(對比實施例4)或固體分散體形式(實施例13)。
上述差異表明，採用本發明固體分散體技術製備的片劑的溶出為pH依賴型，即在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出度不高於45%，在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出度不低於85%(表1-10)。
更進一步，如圖7-9所示，對比實施例2和對比實施例4製備的片劑在pH1.2、pH4.5和pH6.8時，30分鐘溶出結果相近。而採用本發明的固體分散體技術製備的片劑實施例13，30分鐘溶出比例在pH1.2、pH4.5、和pH6.8時分別為16.2%、24.6%、和88.6%。

Claims (60)

  1. 一種固體分散體，其包含葡萄糖激酶活化劑，或其同位素標記物，或其可藥用鹽和聚合物載體；其中所述的葡萄糖激酶活化劑選自以下化合物，或其同位素標記物，或其可藥用鹽：
    Figure 106144500-A0305-02-0073-4
     且其中所述聚合物載體為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯(1：1)的陰離子共聚物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中所述聚合物載體為Eudragit L100。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中所述葡萄糖激酶活化劑與聚合物載體的重量比為1：10至10：1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中所述葡萄糖激酶活化劑與聚合物載體的重量比為1：9至9：1、1：4至4：1、3：7至7：3、2：3至3：2、3：4至4：3、4：5至5：4或5：6至6：5。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其中所述葡萄糖激酶活化劑與聚合物載體的重量比為1：1。
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任意一項所述的固體分散體，其中所述葡萄糖激酶活化劑為化合物HMS5552，或其同位素 標記物，或其可藥用鹽；
    Figure 106144500-A0305-02-0074-10
    。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其為藉由熔融法，或溶劑法，或溶劑-熔融法，或噴霧乾燥法，或冷凍乾燥法，或研磨法，或熱熔擠出法製備的混合物。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的固體分散體，其為藉由噴霧乾燥製備獲得的混合物。
  9. 一種固體分散體組合物，其包含如申請專利範圍第1-8項中任意一項所述的固體分散體和賦形劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的固體分散體組合物，其中所述的賦形劑選自稀釋劑；甜味劑或調味劑；表面活性劑；填充劑；黏合劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑/抗黏附劑；釋放改性劑；穩定劑；包衣劑；乳化劑和/或增溶劑，和香料中的一種或多種。
  11. 一種葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其包含如申請專利範圍第1-8項中任意一項所述的固體分散體或如申請專利範圍第9或10項所述的固體分散體組合物，所述葡萄糖激酶活化劑的口服製劑為葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放製劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其為葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固體製劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其中所述葡萄糖激酶活化劑的口服調節釋放固體製劑選自片劑，膠囊劑，顆粒劑，散劑，錠劑和丸劑。
  14. 如申請專利範圍第11-13項中任意一項所述的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑，其在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出<45%，其在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出>85%。
  15. 一種葡萄糖激酶活化劑的片劑，其中所述片劑包含如申請專利範圍第1-8項中任意一項所述的固體分散體和選自以下的一種或多種：填充劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其中所述片劑中所述固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為1重量%至95重量%，黏合劑的含量為0.5重量%至10重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，和潤滑劑的含量為0.25重量%至5重量%。
  17. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑中所述填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素或乳糖，所述黏合劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、 羥基乙酸澱粉鈉或羧甲基澱粉鈉，和所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂醯富馬酸鈉。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其中所述片劑中所述填充劑為矽化微晶纖維素，所述黏合劑為羥丙基纖維素，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，和所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
  19. 如申請專利範圍第15-18項中任意一項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其中單位片劑中葡萄糖激酶活化劑的含量為1mg至200mg、2mg至150mg、2.5mg至150mg、5mg至150mg或5mg至100mg。
  20. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑包含120mg至180mg的化合物HMS5552固體分散體，33.1mg至151.6mg矽化微晶纖維素，1.4mg至27.5mg羥丙基纖維素，1.4mg至20.6mg交聯羧甲基纖維素鈉和0.7mg至13.8mg硬脂酸鎂，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其包含150mg的化合物HMS5552固體分散體，112.5mg矽化微晶纖維素，7.5mg羥丙基纖維素，2.5mg交聯羧甲基纖維素鈉和2.5mg硬脂酸鎂，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含75mg的化合物HMS5552。
  22. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑包含170mg至230mg的化合物HMS5552固體分散體，2.5mg至71.9mg矽化微晶纖維素，1.2mg至24.5mg羥丙 基纖維素，1.2mg至18.4mg交聯羧甲基纖維素鈉和0.6mg至12.3mg硬脂酸鎂，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其包含200mg的化合物HMS5552固體分散體，32.5mg矽化微晶纖維素，7.5mg羥丙基纖維素，2.5mg交聯羧甲基纖維素鈉和2.5mg硬脂酸鎂，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含100mg的化合物HMS5552。
  24. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑包含40mg至60mg的化合物HMS5552固體分散體，188.0mg至276.0mg矽化微晶纖維素，1.6mg至32.0mg羥丙基纖維素，1.6mg至24.0mg交聯羧甲基纖維素鈉和0.8mg至16.0mg硬脂酸鎂，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其包含50mg的化合物HMS5552固體分散體，257.5mg矽化微晶纖維素，7.5mg羥丙基纖維素，2.5mg交聯羧甲基纖維素鈉和2.5mg硬脂酸鎂，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含25mg的化合物HMS5552。
  26. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑包含40mg至60mg的化合物HMS5552固體分散體，188.0mg至276.0mg矽化微晶纖維素，1.6mg至32.0mg羥丙基甲基纖維素，1.6mg至24.0mg羥基乙酸澱粉鈉和0.8mg至16.0mg硬脂酸鎂，其中在所述固體分散體中，所述化合 物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑包含50mg的化合物HMS5552固體分散體，239.6mg矽化微晶纖維素，16.0mg羥丙基甲基纖維素，11.2mg羥基乙酸澱粉鈉和3.2mg硬脂酸鎂，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含25mg的化合物HMS5552。
  28. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑包含170mg至230mg的化合物HMS5552固體分散體，2.5mg至71.9mg乳糖單水合物，1.2mg至24.5mg聚乙烯吡咯烷酮，1.2mg至18.4mg交聯羧甲基纖維素鈉和0.6mg至12.3mg硬脂醯富馬酸鈉，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述片劑包含200mg的化合物HMS5552固體分散體，27.5mg乳糖單水合物，12.5mg聚乙烯吡咯烷酮，5.0mg交聯羧甲基纖維素鈉和5.0mg硬脂醯富馬酸鈉，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含100mg的化合物HMS5552。
  30. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其為包衣片劑。
  31. 如申請專利範圍第30項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其中所述的包衣片劑包含包衣劑，所述包衣劑選自：羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、 甲基纖維素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米醇溶蛋白和歐巴代。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其中的包衣劑為歐巴代。
  33. 如申請專利範圍第30項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述包衣片劑包含80mg至120mg的化合物HMS5552的固體分散體，112.5mg至216.3mg矽化微晶纖維素，1.5mg至30.0mg羥丙基纖維素，1.5mg至22.5mg交聯羧甲基纖維素鈉，0.8mg至15.0mg硬脂酸鎂和3.0mg至30.0mg歐巴代，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其包含100mg的化合物HMS5552的固體分散體，187.5mg矽化微晶纖維素，7.5mg羥丙基纖維素，2.5mg交聯羧甲基纖維素鈉，2.5mg硬脂酸鎂和9mg歐巴代，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含50mg的化合物HMS5552。
  35. 如申請專利範圍第30項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，所述包衣片劑包含120mg至180mg的化合物HMS5552的固體分散體，33.1mg至151.6mg矽化微晶纖維素，1.4mg至27.5mg羥丙基纖維素，1.4mg至20.6mg交聯羧甲基纖維素鈉，0.7mg至13.8mg硬脂酸鎂和2.75mg至27.5mg歐巴代，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  36. 如申請專利範圍第35項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其包含150mg的化合物HMS5552的固體分散體，112.5mg矽化微晶纖維素，7.5mg羥丙基纖維素，2.5mg交聯羧甲基纖維素鈉，2.5mg硬脂酸鎂和8.25mg歐巴代，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含75mg的化合物HMS5552。
  37. 如申請專利範圍第15項所述的葡萄糖激酶活化劑的片劑，其在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出<45%，其在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出>85%。
  38. 一種葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述膠囊劑包含如申請專利範圍第1-8項中任意一項所述的固體分散體和選自以下的一種或多種：填充劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為5重量%至95重量%，黏合劑的含量為0重量%至10重量%，崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%，和潤滑劑的含量為0重量%至5重量%。
  40. 如申請專利範圍第38項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述膠囊劑包含固體分散體、填充劑和黏合劑。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為5重量%至95重量%，黏合劑的含量為0.5重量%至10重量%。
  42. 如申請專利範圍第40項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述固體分散體為化合物HMS5552的固體分散 體，所述填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素或乳糖，所述黏合劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮。
  43. 如申請專利範圍第38項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述膠囊劑包含固體分散體、填充劑和崩解劑。
  44. 如申請專利範圍第43項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述固體分散體的含量為1重量%至90重量%，填充劑的含量為5重量%至95重量%，和崩解劑的含量為0.5重量%至7.5重量%。
  45. 如申請專利範圍第43項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述固體分散體為化合物HMS5552的固體分散體，填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素或乳糖，和所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉。
  46. 如申請專利範圍第45項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中所述填充劑為矽化微晶纖維素，和所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
  47. 如申請專利範圍第38-46項中任意一項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其中單位制劑中葡萄糖激酶活化劑的含量為1mg至200mg、2mg至150mg、2.5mg至150mg、5mg至150mg或5mg至100mg。
  48. 如申請專利範圍第38項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，所述膠囊劑包含80mg至120mg的化合物HMS5552固體分散體，150.0mg至218.5mg矽化微晶纖維素，1.5mg至22.5mg交聯羧甲基纖維素鈉，其中在所述固體分散體中， 所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  49. 如申請專利範圍第48項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，所述膠囊劑包含100mg的化合物HMS5552固體分散體，192.5mg矽化微晶纖維素，7.5mg交聯羧甲基纖維素鈉，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含50mg的化合物HMS5552。
  50. 如申請專利範圍第38項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，所述膠囊劑包含80mg至120mg的HMS5552固體分散體，129.8mg至196.1mg矽化微晶纖維素，1.4mg至27.8mg羥丙基纖維素，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  51. 如申請專利範圍第50項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其包含100mg的化合物HMS5552固體分散體，170mg矽化微晶纖維素，7.5mg羥丙基纖維素，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含50mg的化合物HMS5552。
  52. 如申請專利範圍第38項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，所述膠囊劑包含40mg至60mg的化合物HMS5552固體分散體，217.5mg至258.5mg矽化微晶纖維素，1.5mg至22.5mg交聯羧甲基纖維素鈉，其中在所述固體分散體中，所述化合物HMS5552與聚合物載體的比例為1：1。
  53. 如申請專利範圍第52項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其包含50mg的化合物HMS5552固體分散體，247.5mg矽化微晶纖維素，2.5mg交聯羧甲基纖維素鈉，其中所述化合物HMS5552固體分散體包含25mg的化合物HMS5552。
  54. 如申請專利範圍第38項所述的葡萄糖激酶活化劑的膠囊劑，其在pH1.2~4.5時，30分鐘溶出<45%，其在pH6.0~7.0時，30分鐘溶出>85%。
  55. 一種如申請專利範圍第1-8項中任意一項所述的固體分散體或如申請專利範圍第9或10項所述的固體分散體組合物在製備用於治療或預防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常以及高血糖症的藥物中的用途。
  56. 一種製備如申請專利範圍第1-8項中任意一項所述的固體分散體的方法，包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、研磨法。
  57. 一種製備如申請專利範圍第1-8項中任意一項所述的固體分散體的方法，包括以下步驟：(1)配製噴霧乾燥液，包括將所述聚合物載體和葡萄糖激酶活化劑溶於溶劑中；(2)噴霧乾燥，其中，所述溶劑為無水乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、異丁醇、正己烷、苯和甲苯或該等的混合物或該等與水的混合物。
  58. 一種製備如申請專利範圍第11-14項中任意一項所述的葡萄糖激酶活化劑的口服製劑的方法，包括藉由濕法製粒或乾法製粒。
  59. 如申請專利範圍第58項所述的方法，其中藉由濕法製粒製備所述口服製劑。
  60. 一種製備如申請專利範圍第15-37項中任意一項所述的葡萄糖激酶活化劑片劑的方法，包括以下步驟：(1)製備葡萄糖激酶活化劑的片劑；(2)配製包衣液；(3)包衣。
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