TWI633183B - Bioparticle capture chipset - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於捕捉目標生物微粒的生物微粒捕捉晶片組。該生物微粒捕捉晶片組包含一對具有一微流道的透明載體，及一位於該微流道的擾流微結構，兩片透明載體上交錯之擾流微結構讓流經該微流道的液態檢體產生擾流效果，而均勻地流經該微流道並被捕捉於該微流道。此外，因該晶片組本體為透明材料製成，因此被捕捉於該微流道的目標生物微粒可直接於該微流道進行全方位的觀測分析。
Description
本發明是有關於一種微粒捕捉晶片，特別是指一種生物微粒捕捉晶片。
目前的母體內胎兒染色體生物檢測大致可區分為侵入式檢測跟非侵入檢測方式。以羊膜穿刺術進行母體內胎兒染色體檢測的侵入式檢查為例，是需先取自於發育中之胎兒周圍的羊水，因為羊水中含有胎兒的皮膚和其他發育過程中脫落的樣本細胞，因此，檢驗時可針對這些細胞中之染色體來檢測。而非侵入式檢查一般則為抽取少量母體週邊血液以進行胎兒染色體檢測。由於侵入式檢測方式是直接取自胎兒的完整細胞為檢體，所以準確性無庸置疑，不過侵入式檢測仍有0.1~0.2%流產的風險，而非侵入式檢查之最大優點就是安全，但是仍有準確率的問題需要克服。
針對前述之非侵入式檢查，目前在市場上推廣最積極的就屬無創產前診斷(NIPD，Non-Invasive Prenatal diagnosis)。NIPD是以游離胎兒DNA(cffDNA,cell-free fetal
DNA)為篩檢樣本。cffDNA是少部分來自胎盤細胞凋亡代謝後形成的不完整DNA片段(~60-200bp)，隨之游離在母體血液中。由於cffDNA為DNA片段，必須佐以數學演算法來試圖拼湊出胎兒完整DNA序列，這當中cffDNA的濃度成為關鍵因素。濃度過低時，則會有造成檢測失敗或偽陰性(false-negative)的可能。而前述的NIPD，目前的研究也指出孕婦外週血中存在胎兒細胞，以胎兒有核紅血球細胞(fetal nucleated red blood cells,fNRBCs)或是胎盤滋養層細胞(trophoblast)作為胎兒染色體檢查，能同時具備安全與高正確性兩大優點。
目前的研究中針對胎兒細胞如有核紅血球富集的方式，主要仍以流式細胞儀分離純化為主，但這些有核紅血球大部分為母源性，胎源性較低，也有研究指出高密度梯度分離液可顯著提高胎兒細胞的產量。為相關研究與捕捉技術皆非透明或半透明材料所構成，因此不利於觀察與分析被捕捉之細胞。
因此，本發明之目的，即在提供一種用於捕捉目標生物微粒並可全方位觀測該被捕捉後之目標生物微粒的生物微粒捕捉晶片組。
於是，本發明生物微粒捕捉晶片組，包含一晶片本體，
該晶片本體界定出至少一具有相對遠離的一入口及一出口的微流道，並具有一位於該至少一微流道的擾流微結構，且該晶片本體為透明材料所構成。
本發明之功效在於：利用於微流道的擾流微結構，讓流經該微流道的檢體液產生擾流效果，而均勻地流經該微流道並被捕捉於該擾流微結構。此外，再進一步讓該晶片本體為透明的特性，因此可讓被捕捉於該微流道的目標生物微粒直接於該微流道進行全方位的觀測。
2‧‧‧晶片本體
21‧‧‧微流道
241‧‧‧第二板本體
242‧‧‧第二擾流塊
211‧‧‧入口
212‧‧‧出口
22‧‧‧擾流微結構
23‧‧‧第一載板
231‧‧‧第一板本體
232‧‧‧第一擾流塊
24‧‧‧第二載板
25‧‧‧接合部
26‧‧‧粗化微結構
27‧‧‧配體層
100‧‧‧板體
101‧‧‧透明層
d1、d2‧‧‧距離
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1是說明本發明生物微粒捕捉晶片組之實施例的俯視示意圖；圖2是圖1中a-a割線的局部剖視示意；圖3是說明本發明該實施例的製作流程示意圖；圖4是說明該實施例之該等第一、二擾流塊的另一製作流程示意圖；圖5說明該實施例進一步包含一粗化微結構的示意圖；圖6說明該實施例進一步包含一配體層的示意圖。
在本發明被詳細描述前，應當注意在以下的說明內容中，類似的元件是以相同的編號來表示。
本發明的生物微粒捕捉晶片組是可用於捕捉於一液態檢體內的目標生物微粒。該液態檢體可是一來自於動物的體液，例如血液、淋巴液、唾液、尿液等，但不在此限制。而該目標生物微粒可以是特定的細胞，例如胎兒有核紅血球細胞(fetal nucleated red blood cells,fNRBC)、胎兒滋養層細胞(trophoblast)、循環腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTC)、病毒或細菌等，並無特別限制。
參閱圖1、2本發明生物微粒捕捉晶片組的一實施例包含一晶片本體2。其中，圖2是圖1中a-a割線的局部剖視示意圖。該晶片本體2由透明材料構成，界定出多條微流道21，且每一條微流道21具有相對遠離的一入口211及一出口212，並具有一位於該微流道21的擾流微結構22。要說明的是，該晶片本體2的微流道21也可以是單條，且當該微流道21為多條時，該等微流道21之間可以是彼此獨立，也可以是彼此相連通，於本實施例是以該晶片本體2界定出多條可彼此連通的微流道21為例說明。
詳細的說，該晶片本體2具有一第一載板23、一第二載板24，及一用於連接該第一、二載板23、24的接合部25。
其中，該第一載板23具有一第一板本體231及多個自該第一板本體231凸伸且透光的第一擾流塊232，該第二載板24具有一第二板本體241及多個自該第二板本體241凸伸且透光的第二擾流塊242。該第一、二板本體231、241以具有該等第一、二擾流塊232、242的表面彼此相向連接而共同界定出該等微流道21，且該等第一、二擾流塊232、242分別位於該等微流道21中，而於該每一條微流道21共同構成該擾流微結構22。
該第一、二板本體231、241可以是由透明的高分子材料，例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基矽氧烷(PDMS)，或聚碳酸酯(PC)等，或是玻璃等透明材料構成。該等第一、二擾流塊232、242則是選自與該第一、二板本體231、241不同的透明材料，例如透明光阻(SU8)、四乙氧基矽烷(Tetra Ethyl-Ortho-Silicate,TEOS)，或旋塗式玻璃(spin-on-glass，SOG)等其中一者所製成，且該等第一、二擾流塊232、242的結構可為方形、梯形、三角形，或是半圓形。藉由該等第一、二擾流塊232、242的設置可讓流經該微流道21的液態檢體產生擾流效果，而得以讓該液態檢體可更均勻的流經該微流道21。圖1、2是以該等第一、二擾流塊232、242的結構為梯形作說明，然實際實施時不以此形狀為限。
配合參閱圖3，前述該實施例的製作方法是先於兩片透
明的板體100表面形成一由透明光阻(SU8)、四乙氧基矽烷(Tetra Ethyl-Ortho-Silicate,TEOS)，或旋塗式玻璃(spin-on-glass，SOG)等透明材料構成的透明層101後，接著再配合該透明材料的特性，利用微影或蝕刻等方式移除預定部分的該透明層100後，即可分別於該兩片透明的板體100上形成如圖2所示的該等第一、二擾流塊232、242，及分別位於該等第一、二擾流塊232、242外側的接合部25，而形成該第一、二載板23、24。接著利用透明黏膠將該第一、二板本體231、241以該接合部25相對黏接後，即可完成該生物微粒捕捉晶片組的製作。
續參閱圖2，較佳地，任相鄰的第一、二擾流塊232、242的相鄰兩邊的距離d1為目標生物微粒的2倍直徑，且該等第一、二擾流塊232、242至相對的該第二、一板本體241、231的表面的距離d2為該目標生物微粒的2倍直徑。藉由該等距離d1、d2的控制，可讓該微流道21中相鄰的該等第一、二擾流塊232、242之間，與該等第一、二擾流塊232、242至相對的該第二、一板本體241、231之間形成一連通的捕捉空間，因此，當該等目標生物微粒流經該捕捉空間時即會被捕捉。被捕捉於該微流道21內的該等目標生物微粒，因為該晶片本體2為透明，因此可直接透過該晶片本體2進行全方位的觀察，不須像習知使用之捕捉分離目標生物微粒的晶片為不透明或半透明，若要觀察目標生物微粒時還會有需將該
等目標生物微粒自該晶片取出的缺點。
此外，參閱圖4，要說明的是，該等第一、二擾流塊232、242除了可利用前述之方法形成之外，也可以利用蝕刻或噴砂等方式分別自該兩個板體100的表面向下移除預定部分的該等板體100的材料，形成該等第一、二擾流塊232、242及該等接合部25，也可得到具有如圖2所示之該第一、二載板23、24，只是以此方式形成的該等第一、二擾流塊232、242與該第一、二板本體231、241具有相同的構成材料。
較佳地，參閱圖5，無論該等第一、二擾流塊232、242的形成方式為何，本發明該實施例對應位於該微流道21內，且未形成該等第一、二擾流塊232、242的該第一、二板本體231、241的表面還可進一步利用蝕刻、噴砂等方式進行粗化而形成一粗化微結構26。利用該等粗化微結構26可進一步增加該等目標生物微粒於該微流道21內的接觸面積，而提升目標生物微粒捕捉效率。
此外，參閱圖6，本發明生物微粒捕捉晶片組的該實施例還可進一步在位於該微流道21內的該第一、二板本體231、241的表面、或是該等第一、二擾流塊232、242的表面，或是該等粗化微結構26表面的其中至少一者，塗佈一層可與該等目標生物微粒作用的配體層27，例如該配體層27可為有鏈黴抗生物素蛋白產生配體層，可與被捕捉目標生物微粒產生親和作用，而可更精確的捕
捉目標生物微粒。於圖6中是以該配體層27形成於該等粗化微結構26為例作說明。
綜上所述，本發明利用於該微流道21設置具有擾流及捕捉微粒特性的擾流微結構22，讓流經該微流道21的檢體液產生擾流效果，而均勻地流經該微流道21並被該擾流微結構22捕捉，此外，由於本發明該晶片本體2為透明，因此可讓被捕捉於該微流道21的目標生物微粒直接於該微流道21進行全方位的觀測；再者，本發明還可進一步於該微流道21內形成一粗化微結構26，並還可於該粗化微結構26進一步形成配體層27，藉由該粗化微結構26可增加該等目標生物微粒於該微流道21內的接觸面積，提升目標生物微粒捕捉效率，而再搭配該配體層27則可更精確的捕捉該等目標生物微粒，故確實可達成本發明之目的。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
Claims (6)
- 一種生物微粒捕捉晶片組，用於捕捉目標生物微粒，包含：一晶片本體，該晶片本體界定出至少一具有相對遠離的一入口及一出口的微流道，並具有一位於該至少一微流道的擾流微結構，且該晶片本體為由透明材料構成，其中，該晶片本體具有一第一載板及一第二載板，該第一載板具有一第一板本體及多個自該第一板本體凸伸且透光的第一擾流塊，該第二載板具有一第二板本體及多個自該第二板本體凸伸且透光的第二擾流塊，該第一板本體與該第二板本體分別以具有該等第一擾流塊與該等第二擾流塊的表面彼此連接而共同界定出該至少一微流道，該等第一擾流塊與該等第二擾流塊位於該至少一微流道中，而共同構成該擾流微結構，且該第一板本體及該第二板本體與該等第一擾流塊及該等第二擾流塊可由相同或不同材料構成；該第一板本體及該第二板本體位於該至少一微流道的表面還分別具有一粗化微結構；該生物微粒捕捉晶片組還具有一形成於該等粗化微結構表面，並可與該目標生物微粒鍵結的配體層。
- 如請求項1所述的生物微粒捕捉晶片組，其中，該等第一擾流塊及該等第二擾流塊的側視結構可為方形、梯形、三角形，或是半圓形。
- 如請求項1所述的生物微粒捕捉晶片組，其中，該第一板本體及該第二板本體與該等第一擾流塊及該等第二擾流塊是由不同材料構成，且該等第一擾流塊及該等第二擾流 塊的材料選自透明光阻、四乙氧基矽烷，或旋塗式玻璃。
- 如請求項1所述的生物微粒捕捉晶片組，其中，該等第一擾流塊及該等第二擾流塊至相對的該第二板本體及該第一板本體的表面的距離為該目標生物微粒的2倍直徑。
- 如請求項4所述的生物微粒捕捉晶片組，其中，任相鄰的第一擾流塊及該等第二擾流塊的相鄰兩邊的距離為該目標生物微粒的2倍直徑。
- 如請求項1所述的生物微粒捕捉晶片組，其中，該晶片本體界定出多條具有相對遠離的一入口及一出口的微流道，且每一條微流道中具有一擾流微結構。
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