TWI631965B - 微針裝置及其製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明為一種微針裝置，其係具備基板、設置於上述基板上之微針、附著於上述微針上及/或基板上之生理活性組成物之微針裝置，上述生理活性組成物含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇之至少1種多元醇、及生理活性物質，且實質上不含水。

Description

微針裝置及其製造方法

本發明關於一種微針裝置及其製造方法。

過去以來，已知微針裝置可作為用以促進藥劑的經皮吸收的裝置。設置於微針裝置的微針，以穿刺皮膚最外層的角質層為目的，已有文獻提出各式各樣的尺寸或形狀，而能夠期待作為非侵襲性的投予方法(例如專利文獻1)。

另外，在利用微針裝置的情況中，關於藥劑的供給方法，已有文獻提出各式各樣的方法。例如已知將藥劑塗佈在微針表面；在微針設置用以使藥劑或生物體成分通過的溝或中空部分；以及將微針本身與藥劑混合等。已有文獻揭示出此時在塗佈藥劑時一併混入的物質宜含有糖類的要旨，尤其是形成玻璃狀(非晶質的固體物質)的乳糖、棉子糖、菌藻糖或蔗糖般的安定化用糖類(專利文獻2)。

另外，在專利文獻3中揭示了一種生物活性藥劑之經皮輸送裝置及方法，其係含有具有微小突起構件的輸送系統。在其中一個形態揭示了可適用於微小突起構件之生物體適合性塗佈配方，其含有至少1種非水性溶劑，例如乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亞碸、甘油、N,N-二甲基甲醯胺、及聚乙二醇400，宜為非水性溶劑以占塗佈配方的約1重量%～50重量%的範圍內存在於塗佈配方中。另外還揭示了該塗佈配方的黏度為3～約500厘泊(cps)。

先前技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特表2001-506904號公報

專利文獻2：日本特表2004-504120號公報

專利文獻3：日本特表2007-536988號公報

然而判明了在使用含有如專利文獻1～3所揭示般的生理活性物質與溶劑的組成物(生理活性組成物)製造微針裝置時，若採用將生理活性組成物收容於可使溶劑產生揮發的容器之後，使其附著於微針上之製造方法，則在使生理活性組成物附著於多個微針陣列上(於微針上)的情況下會有問題發生。亦即判明了若欲以這種方法連續製造微針裝置，則會有塗佈於微針上之生理活性組成物的量產生大幅差異，而無法製造出塗佈量安定的微針裝置的問題發生。藥劑的量隨著所製造出的各個微針裝置而變化，在使用效果強或高價的生理活性物質的情況，尤其是在醫學(治療)方面或經濟方面皆不適合。

於是，本發明之目的在於提供一種微針裝置之製造方法，即使是在採用使用遮罩板的如上述般的連續製造方法的情況下，附著於微針的生理活性物質之附著量的差異減小至足以實用的等級。本發明之另一個目的在於提供一種可藉由此種製造方法而得到的微針裝置。

本發明提供一種製造方法，係使生理活性組成物附著於微針上微針裝置之製造方法，該生理活性組成物含有生理活性物質與可使該生理活性物質分散或溶解的溶劑，上述溶劑係使用選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇之至少1種多元醇，且未使用水。

依據這種構成的微針裝置之製造方法，即使是進行連續製造的情況，依然能夠安定地得到在製造時生理活性組成物的黏度隨時間經過的變化小，在微針上附著含有均勻量(差異小)的生理活性物質之生理活性組成物之微針裝置。藉由這種製造方法之所以能夠得到生理活性物質的附著量安定的微針裝置，認為在溶劑中不含水的設定產生了很大的幫助。

在採用容器為形成有開口部的遮罩板，並將上述生理活性組成物填充至該開口部之後，藉由在上述開口部插入以及抽出上述微針使上述生理活性組成物附著於上述微針上之製造法的情況下，生理活性物質附著量的安定化會特別顯著。

像這樣地，由於在上述製造方法中生理活性物質附著量的安定化特別顯著，因此可將一個微針從填充有生理活性組成物的遮罩板抽出之後，接著再對另一個微針利用相同的遮罩板。此外，在使用遮罩板的該方法以外，還可列舉使含有生理活性物質與可使該生理活性物質分散或溶解的溶劑之生理活性組成物收容於上部開放的儲液部位，並採用泵等使其移動至例如微針的周邊而進行噴霧塗佈的方法等。

在生理活性組成物中，生理活性物質與多元醇的質量比率係以20：80～80：20為佳，生理活性組成物在室溫(25℃)的黏度係以600～45000cps為佳。藉由採用這樣的條件，容易使在生理活性組成物中的生理活性物質之使用量所對應的含量之生理活性物質確實包含在附著於微針上之生理活性組成物中，因此可得到生理活性物質投予效率高的微針裝置。

此外，上述製造方法亦可理解為使生理活性組成物的附著量安定化方法，其係在將含有生理活性物質與可使該生理活性物質分散或溶解的溶劑之生理活性組成物收容於可使上述溶劑產生揮發的容器之後，使其附著於微針上而製造微針裝置時，上述溶劑係使用選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇之至少1種多元醇，且未使用水。

因此，依據本發明可提供一種微針裝置，其係具備：基板；設置於該基板上之微針；及附著於該微針上及/或基板上之生理活性組成物之微針裝置，而上述生理活性組成物含有選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇之至少1種多元醇；及生理活性物質，且實質上不含水。

此處，在附著於微針上及/或基板上之生理活性組成物之中實質上不含水，意指水分含量不超過在使生理活性組成物附著之後因為從大氣吸濕而含的水分，典型來說，水分含量以附著的生理活性組成物的總量為基準則為7質量%以下，宜為5質量%以下，甚至3質量%以下。

在上述微針裝置之中，附著於微針上及/或基板上之生理活性組成物，係以進一步含有選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、聚葡萄糖、交聯羧甲基纖維素鈉及氯化鎂之至少1種化合物為佳。

由於微針裝置具有這種構成，故可提升生理活性組成物的黏度，並可更確實地控制附著於微針上及/或基板上之生理活性組成物的高度、或生理活性物質的含量。

另外，附著於微針上及/或基板上之生理活性組成物，係以塗佈在前述微針上及/或基板上之後，使其乾燥並且固定化為佳。

依據本發明可提供一種微針裝置之製造方法，即使在採用使用遮罩板的連續製造方法的情況，附著於微針的生理活性物質之附著量的差異減低至足以實用的等級，以及可藉該製造方法得到的微針裝置。

以下參照圖式同時說明適合的實施形態。此外，在圖式的說明之中，相同要素採用的相同符號，並省略重複的說明。另外，為了使圖式容易理解而將一部分誇張地描繪，尺寸比率與說明未必一致。

圖1表示本發明所關連之微針裝置的其中一個實施形態之斜視圖。如圖1所示般，微針裝置1係具備：微針基板2；及以平面狀配置於微針基板2上之複數個微針3。

微針基板2為用於支持微針3的台座。微針基板2的形態並不受特別限定，例如在微針基板2中，亦能夠以平面狀配置的方式形成複數個貫通孔4。微針3與貫通孔4可在微針基板2的對角線方向交替地配置。藉由貫通孔4，可從微針基板2的背面投予生理活性組成物。雖然如此，亦可使用沒有這種貫通孔的基板。微針基板2的面積為0.5～10cm²，宜為1～5cm²，較佳為1～3cm²。亦可藉著連接多個此微針基板2，而使所構成的基板成為所希望的大小。

微針3為微小構造，其高度(長度)宜為50～600μm。此處，將微針3的長度定為50μm以上是為了確實進行生理活性物質之經皮投予，定為600μm以下是為了迴避微針與神經的接觸以使疼痛發生的可能性減少，同時避免可能發生的出血。另外，微針3的長度若為500μm以下，則可應進入皮內的量，有效地投予生理活性物質，亦可視情況以不使皮膚穿孔的方式投予。微針3的長度以300～500μm為特佳。

此處，微針意指凸狀構造物並且為廣義而言的針狀、或包含針狀的構造物。雖然如此，但是微針並不受到前端尖銳的針狀所限定，前端形狀不尖的物體亦包含在內。在微針3為圓錐狀構造的情況，在其基底部位的直徑為50～200μm左右。在本實施形態中，微針3為圓錐狀，然而亦可採用四角錐等多角錐狀、或其他形狀的微針。

微針3典型來說，以在針的橫排方向上提供每公釐(mm)約1～10根的密度的方式，隔著間隔而設置。一般來說，相鄰的橫排相對於橫排內的針的空間而言實質上彼此離開相等的距離，而具有每1cm²為100～10000根的針密度。若針密度在100根以上，則可有效地將皮膚穿孔。另一方面，在針密度超過10000根時，會變得難以保持微針3的強度。微針3的密度宜為200～5000根，更佳為300～2000根，最佳為400～850根。

微針基板2或微針3之材質可列舉矽、二氧化矽、陶瓷、金屬(不銹鋼、鈦、鎳、鉬、鉻、鈷等)及合成或天然之樹脂材料等，然而考慮微針的抗原性及材質的單價，則聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸聚乙交酯共聚物、聚三葡萄糖、己內酯、聚胺甲酸乙酯、聚無水物等的生物分解性聚合物、或非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯酯、聚四氟乙烯、聚氧亞甲基等之合成或天然之樹脂材料為特佳。另外，多糖類的玻尿酸、玻尿酸鈉、聚三葡萄糖、聚葡萄糖、糊精或硫酸軟骨素等亦為適合。

微針基板2或微針3之製法可列舉使用矽基板的濕式蝕刻加工或乾式蝕刻加工、使用金屬或樹脂的精密機械加工(放電加工、雷射加工、切塊加工、熱壓加工、射出成型加工等)、機械切削加工等。藉由該等加工法，能夠使針部與支持部一體成型。使針部中空的方法可列舉製作出針部之後進行雷射加工等二次加工的方法。

圖3(a)～(c)表示微針裝置1之製造方法其中一例之圖。在此方法中，首先如圖3(a)所示般，藉由抹刀12在遮罩板11上將生理活性組成物10往箭號A方向刮掃。藉此可在開口部13填充生理活性組成物。接下來，如圖3(b)所示般，在遮罩板11的開口部13插入微針3。其後，如圖3(c)所示般，從遮罩板11的開口部13將微針3抽出。藉此，生理活性組成物10會附著(此情況為塗佈)於微針3。其後，藉由風乾、真空乾燥、冷凍乾燥或該等組合的周知方法，使微針上之生理活性組成物乾燥。藉此，固體的生理活性組成物10會固著在微針3，而成為附著於微針3上之生理活性組成物5。以這樣的方式能夠製造出微針裝置。「固定化」是指保持生理活性組成物大致均勻地附著在對象物上的狀態。

附著於微針3上(微針3上及/或基板上)之生理活性組成物之高度H可藉著圖3(b)所示之淨空區(間隙)C而調整。此淨空區C定義為由微針的基底至遮罩表面的距離(與基板厚度無關)，可因應於遮罩板11的張力與微針3的長度而設定。淨空區C的距離的範圍宜為0～500μm。淨空區C的距離為0的情況，意思是生理活性組成物附著在微針3的全體。附著於微針3上之生理活性組成物5之高度H會隨著微針3的高度h而變動，而可定為0～500μm，通常為10～500μm，宜為30～300μm左右。

附著於微針3上之生理活性組成物5之厚度為未滿50μm，宜為未滿40μm，更佳為1～30μm。一般而言，附著於微針3上之生理活性組成物的厚度為乾燥之後在微針3整個表面所測定的平均厚度。附著於微針3上之生理活性組成物的厚度一般而言，可藉由施加複數個生理活性組成物被膜而增大，亦即可藉著重覆使生理活性組成物附著於微針3上之步驟而使厚度增加。

在使生理活性組成物附著於微針3及/或基板2時，裝置的設置環境的溫濕度係以控制在一定為佳。另外，亦可依照必要，使其充滿生理活性組成物所使用後述(B)成分的「由選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所構成之群中之至少一種多元醇所構成之溶劑」。藉此可盡可能地防止生理活性組成物中的溶劑發生蒸散。

生理活性組成物含有(A)「生理活性物質」；及(B)「由選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所構成之群中之至少一種多元醇所構成之溶劑」。另外，生理活性組成物實質上不含水。此處，在上述生理活性組成物之中實質上不含水，意指生理活性組成物的水分含量不含超過因為從大氣吸濕而含的水分，典型來說，水分含量以生理活性組成物之總量為基準為20質量%以下，宜為10質量%以下，甚至5質量%以下。上述(B)成分係以「僅由選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所構成之群中之至少一種多元醇所構成之溶劑」為佳。「生理活性物質」是指對於生物體造成任何作用的物質，包括低分子化合物、胜肽、蛋白質以及該等衍生物等。「溶劑」是指可分散或溶解上述生理活性物質的化合物。可考慮以胜肽、蛋白質、DNA、RNA等的高分子化合物作為(A)生理活性物質(藥物)，然而並未受到特別限定，只要分子量在1000左右，則亦可為疫苗、低分子胜肽、糖、核酸等。生理活性物質可列舉例如利西拉來、拿淬松、醋酸西曲瑞克、他替瑞林、那法瑞林醋酸鹽、前列腺素A1、前列地爾、α-干擾素、多發性硬化症所用的β-干擾素、紅血球生成素、促濾泡素β、促濾泡素α、G-CSF、GM-CSF、人體絨毛膜促性腺荷爾蒙、黃體形成(leutinizing)荷爾蒙、鮭魚抑鈣素、升糖素、GNRH拮抗劑、胰島素、人體成長荷爾蒙、惠爾血添、肝素、低分子肝素、生長激素、腸促胰素、GLP-1衍生物等。另外，疫苗類的例子可列舉日本腦炎疫苗、病毒病毒疫苗、阿茲海默症疫苗、動脈硬化疫苗、癌症疫苗、尼古丁疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎雙球菌疫苗、黃熱病疫苗、霍亂疫苗、種痘疹疫苗、結核疫苗、風疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒桿菌疫苗、疱疹病毒疫苗、其他DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。

其他還可列舉例如安眠鎮靜劑(鹽酸氟路洛、鹽酸利馬紮封、苯巴比妥、異戊巴比妥等)、解熱消炎鎮痛劑(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌立索唑、醋氨酚、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、阿斯匹靈、阿氯芬酸、酮洛芬、氟白普洛芬、萘普生、吡羅西康、鎮痛新、吲哚美辛、水楊酸乙二醇酯、胺基比林、洛索洛芬等)、類固醇系抗發炎劑(氫皮質酮、普賴蘇穠、地塞米松、倍他美松等)、興奮-覺醒劑(鹽酸甲基安非他命、鹽酸哌醋甲酯等)、精神神經用劑(鹽酸丙咪嗪、地西泮、鹽酸舍曲林、馬來酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸氟西汀、阿普唑侖、氟哌啶醇、氯丙米嗪、阿米替林、去甲丙咪嗪、阿莫沙平、馬普替林、米塞林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普倫、度洛西汀、文拉法新、鹽酸氯丙嗪、硫利達嗪、地西泮、美普巴邁、依替唑侖等)、荷爾蒙劑(雌二醇、雌三醇、助孕酮、醋酸炔諾酮、醋酸美替諾龍、睾酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸四卡因、鹽酸二丁卡因、鹽酸丙胺卡因等)、泌尿器官用劑(鹽酸羥丁寧、鹽酸暢利淨、鹽酸丙哌維林等)、骨骼肌弛緩劑(鹽酸替扎尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普力諾、鹽酸琥珀膽鹼等)、生殖器官用劑(鹽酸利托君、酒石酸美盧君)、抗癲癇劑(丙戊酸鈉、氯硝西泮、卡馬西平等)、自律神經用劑(卡普氯銨、溴化新斯狄明、氯化酯膽等)、抗帕金森氏病藥劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隱亭、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺、鹽酸羅匹尼羅、鹽酸他利克索、卡麥角林、屈昔多巴、比培立汀、鹽酸司來吉蘭等)、利尿劑(氫氟噻嗪、呋塞米等)、呼吸促進劑(鹽酸山梗菜鹼、雙嗎啉胺、鹽酸納洛酮等)、抗偏頭痛劑(甲磺酸二氫麥角胺、舒馬曲普坦、酒石酸麥角胺、鹽酸氟桂利嗪、鹽酸塞浦希他啶等)、抗組織胺劑(富馬酸克雷滿汀、單寧酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸二苯拉林、普魯米近等)、支氣管擴張劑(鹽酸妥洛特羅、鹽酸普魯卡地魯、硫酸沙丁胺醇、鹽酸克倫特羅、氫溴酸非諾特羅、硫酸特布他林、硫酸異丙腎上腺素、富馬酸福莫特羅等)、強心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠狀動脈擴張劑(鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米、硝酸異山梨醇酯、硝化甘油、尼可地爾等)、末梢血管擴張劑(檸檬酸煙胺乙酯、鹽酸妥拉唑啉等)、戒煙輔助藥劑(尼古丁等)、循環器官用劑(鹽酸氟桂利嗪、鹽酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平、尼伐地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、馬來酸依那普利、鹽酸替莫普利、阿拉普利、鹽酸咪達普利、西拉普利、賴諾普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺鹽、阿替洛爾、富馬酸畢索洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸倍他洛爾、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸塞利洛爾、卡維洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸貝凡洛爾、纈沙坦、坎地沙坦西來替昔酯、氯沙坦、鹽酸可樂定等)、不整脈用藥劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸普卡因醯胺、鹽酸美西律、那杜洛、雙異丙吡胺等)、抗腫瘤藥(環磷酸醯胺、氟尿嘧啶、喃氟啶、鹽酸甲苄肼、雷莫司汀、鹽酸伊立替康、氟尿苷等)、降血脂劑(普伐他汀、辛伐他汀、苯扎貝特、普洛可等)、降血糖劑(格列苯脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉、格列丁唑、鹽酸丁福明)、消化性潰瘍治療劑(丙谷胺、鹽酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴銨)、利膽劑(熊去氧膽酸、柳胺酚等)、消化道蠕動改善劑(多潘立酮、西沙必利等)、肝臟疾病用藥劑(硫普羅寧等)、抗過敏劑(富馬酸酮替芬、鹽酸氮卓斯汀等)、抗病毒劑(阿昔洛韋等)、鎮量劑(甲磺酸倍他司汀、鹽酸地芬尼多等)、抗生素(頭孢利素、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢克洛、克拉黴素、紅黴素、甲基紅黴素、硫酸康黴素、環絲胺酸、四環素、苄基青黴素鉀、丙匹西林鉀、鄰氯西林鈉、氨苄西林鈉、鹽酸巴氨西林、卡比西林鈉、氯黴素等)、習慣性中毒用劑(氰胺等)、食慾抑制劑(馬吲哚等)、化學治療劑(異菸鹼醯胼、乙硫異煙胺、吡嗪醯胺等)、血液凝固促進劑(鹽酸噻氯吡啶、殺鼠靈鉀)、抗阿茲海默症藥劑(毒扁豆鹼、鹽酸多奈哌齊、塔克寧、檳榔鹼、呫諾美林等)、血清素受器拮抗止吐劑(鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸阿扎司瓊等)、痛風治療劑(秋水仙素、丙璜舒、苯磺唑酮等)、麻藥系鎮痛劑(檸檬酸芬太尼、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸古柯鹼、鹽酸配西汀等)。

此外，該等藥物可單獨使用或可併用2種以上，只要是藥學上可容許的鹽，則當然可含無機鹽或有機鹽之任一形態的藥物。生理活性組成物中之(A)生理活性物質的含量為0.1～80質量%，宜為1～70質量%，特佳為5～60質量%。

(B)「由選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所構成之群中之至少一種多元醇所構成之溶劑」沸點高、在填充及附著步驟中的揮發少，因此即使在連續製造微針裝置的情況下，生理活性組成物的黏度變化小，此外還具有對於生理活性物質的高溶解性或分散性，故可得到附著於微針上之生理活性組成物的含量均勻的微針裝置。生理活性組成物中之(A)成分與(B)成分的摻合比率(A：B)以質量基準而計宜為20：80～80：20，較佳為40：60～80：20，最佳為50：50～70：30。

生理活性組成物除了含有：(A)「生理活性物質」；及(B)「由選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所構成之群中之至少一種多元醇所構成之溶劑」以外，還可含有與上述生理活性物質相異的高分子化合物或金屬氯化物等之化合物。生理活性組成物藉由含有上述高分子化合物或金屬氯化物等化合物，可提升生理活性組成物的黏度。在藥物的分子量大、對溶劑的溶解性高的情況，會有藥物本身作為增黏劑發揮功能的情形。但是在藥物對溶劑的溶解性低的情況或藥物的分子量小的情況，為了提升生理活性組成物的黏度，會有必須在生理活性組成物中進一步含有與生理活性物質相異的高分子化合物或金屬氯化物等化合物的情形。該高分子化合物可列舉例如聚環氧乙烷、聚羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚羥丙基甲基纖維素、聚甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚三葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、玻尿酸、聚葡萄糖、阿拉伯膠等。

高分子化合物係以羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸、聚葡萄糖或交聯羧甲基纖維素鈉為佳。特別是在生理活性組成物之溶劑採用丙二醇的情況，高分子化合物係以羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素或玻尿酸為佳，在溶劑採用甘油的情況，高分子化合物係以聚葡萄糖、交聯羧甲基纖維素鈉或硫酸軟骨素為佳。

金屬氯化物可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鉀、氯化鋁、氯化鋅等。特別是在生理活性組成物之溶劑採用甘油及/或丙二醇的情況，金屬氯化物係以氯化鎂為佳。

另外，藉由生理活性組成物含有上述金屬氯化物，而在長時間保存微針裝置的情況下可抑制微針及/或基板上的藥物含量降低。特別是在生理活性組成物之溶劑採用丙二醇的情況，金屬氯化物係以氯化鎂為佳。所以，在生理活性組成物之溶劑採用丙二醇的情況，附著於微針上之生理活性組成物係以含有選自羥丙基纖維素、聚乙二醇、硫酸軟骨素、玻尿酸及氯化鎂之至少1種化合物為佳。另外，在生理活性組成物之溶劑採用甘油的情況，附著於微針上之生理活性組成物係以含有選自聚葡萄糖、交聯羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素及氯化鎂之至少1種化合物為佳。

此外，在生理活性組成物中，亦可因應必要添加碳酸丙烯、克羅他米通、1-薄荷腦、薄荷油、薴烯、己二酸二異丙酯等作為溶解補助劑或吸收促進劑、或添加水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、1-薄荷腦、百里酚、薄荷油、壬酸香草基醯胺、辣椒萃取物等作為藥效補助劑。

進一步在生理活性組成物中，亦可因應必要添加安定化劑或抗氧化劑、乳化劑、界面活性劑、鹽類等。在本發明中界面活性劑可為非離子性界面活性劑、離子性界面活性劑(陽離子、陰離子、兩性)之任一者，而從安全性的層面看來，希望為通常醫藥品基劑所使用的非離子性界面活性劑。進一步詳細而言，可列舉蔗糖脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。

其他已知的製劑補助物質，該等只要沒有對於生理活性組成物之塗佈所必要的溶解性、黏度的特徵、以及乾燥後的生理活性組成物的性狀及物性造成有害的影響，即可添加至生理活性組成物中。

對於生理活性組成物而言，需要某種程度的黏性以使滴液現象不發生，具體而言，必須在室溫(25℃)下具有100～100000cps左右的黏度。生理活性組成物的較佳黏度為100～60000cps，藉由將黏度設定在此範圍，不會受微針3的材質所限，而能夠使所希望的量之生理活性組成物暫時附著。另外，一般而言黏度愈高，所附著之生理活性組成物的量愈有增加的傾向，在黏度未滿600cps時，則難以使最低限度的生理活性物質附著於微針3。但是令人意外地，若在45000cps以上，則相反地附著於微針上之生理活性組成物5中的生理活性物質含量轉為減少。而因為這樣的特徵，若將生理活性組成物的黏度定為45000cps以上的黏度，則生理活性物質的使用量所對應的附著之生理活性組成物5中之生理活性物質的含量變成不佳，在經濟層面並不適合，因此生理活性組成物的黏度係以定在600～45000cps為特別適合。

圖2為圖1之II-II線剖面圖。如圖2所示般，本發明之微針裝置1具備：微針基板2；設置於該微針基板2上之微針3；及附著於該微針3上及/或該基板上之生理活性組成物5。所附著的生理活性組成物5含有(A)「生理活性物質」；及(B)「由選自甘油、乙二醇、丙二醇及1,3-丁二醇所構成之群中之至少一種多元醇所構成之溶劑」，可經由例如圖3(a)～(c)所示之步驟而製造。此外，剛製造出微針裝置時的生理活性組成物，含有生理活性組成物所含的上述「由選自甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇所構成之群中之至少一種多元醇所構成之溶劑」，且實質上不含水，然而在所製造出的微針裝置的保管方面，也會有受到所在環境影響而保持住水分等溶劑的情形。在此情況下的水分含量如以上所述。

[實施例]

以下揭示本發明之實施例，並且對本發明作進一步具體說明，而本發明不受該等實施例所限定，可在不脫離本發明技術思想的範圍作各種變更。

(實施例1)對溶劑的溶解性或分散性測試

將表1所示的各種生理活性物質10質量份與丙二醇或甘油90質量份混合約1小時，而得到混合液。另外如表2所示般，將生理活性物質OVA(卵白蛋白)43質量份與三乙醇胺、二乙醇胺、或聚乙二醇400 57質量份以與上述同樣的方式混合，而得到混合液。然後針對所得到的混合液，藉由以下的指標以目視的方式進行生理活性物質對溶劑的溶解性或分散性的評估。將評估結果分別揭示於表1、表2。

a：生理活性物質溶於溶劑(均勻的液性)。

b：生理活性物質分散於溶劑(分散的液性)。

c：生理活性物質不溶於溶劑，在混合液中觀察到明顯的凝集物(不均勻的液性)。

(實施例2)由模型生理活性物質(奧曲肽醋酸鹽)、丙二醇或甘油所構成之生理活性組成物之組成與黏度及附著於微針上之生理活性組成物中的生理活性物質含量之關係

＜設定條件＞

(a)微針

‧材質：聚乳酸，高度：500μm，密度；625根/cm²，微針基板的製劑面積：1cm²/patch

(b)金屬遮罩板

‧間距：400μm，遮罩厚度：100μm，開口部：四角形(邊長250μm)

(c)環境設定：室溫(25℃)

＜黏度測定＞

如表3及表4所示般，設定奧曲肽醋酸鹽濃度與丙二醇或甘油濃度，而調製出生理活性組成物。對於所得到的生理活性組成物的黏度，以微量試樣黏度計(RHEOSENSE INC. Micron Sample-Viscometer/Rheometer-on-a-chip VROCTM)測定10次，將計算出的平均值揭示於表2及表3。

＜附著於微針上之生理活性組成物中之奧曲肽醋酸鹽含量測定＞

如表3及表4所示般，設定奧曲肽醋酸鹽濃度與丙二醇或甘油濃度，而調製出生理活性組成物。生理活性組成物往微針的附著，是藉著如上述圖3(a)～(c)所示之方法進行。藉由抹刀刮掃生理活性組成物，並填充至金屬遮罩開口部。藉由將微針(針)插入填充後的開口部然後抽出，並以純化水萃取附著於微針上的生理活性組成物，接著藉由BCA法(以奧曲肽為標準)測定微針裝置每1patch(枚)的奧曲肽醋酸鹽含量(附著量)10次，將計算出的平均值揭示於表3及表4。

如表3及表4所示般，判明了隨著生理活性組成物中之奧曲肽醋酸鹽含量的增加，生理活性組成物的黏度會上昇，而關於附著於微針上的生理活性組成物5中之奧曲肽醋酸鹽含量，至某黏度值為止會隨著黏度上昇而增加，然而若超過某黏度值，則其後轉為減少。

在表3丙二醇的結果中，在黏度15000cps至45000cps奧曲肽醋酸鹽含量轉為減少，由此可知最適合的黏度為200cps至45000cps，從投予效率的層面看來，超出此範圍的黏度並不適合。

另外，在表4的甘油之中，在黏度21000cps至27000cps奧曲肽醋酸鹽含量轉為減少，由此可知最適合的黏度為2000cps至25000cps，從投予效率的層面看來，超出此範圍的黏度並不適合。

(實施例3)重覆進行微針裝置之製造步驟時，附著於微針上之生理活性組成物中之生理活性物質含量變化測定測試

在PP(聚丙烯)製微管中，添加人體血漿蛋白素(HSA)40質量份、甘油60質量份，將溶解所得之物定為非水系配方之生理活性組成物。在作為對照組的水系配方生理活性組成物方面，調製出人體血漿蛋白素(HSA)40質量份、甘油30質量份及水30質量份之混合液，並將溶解所得之物定為生理活性組成物。為了進行複數個微針裝置之製造，以與實施例2同樣的條件重覆進行該等生理活性組成物之填充、附著步驟。在上述附著步驟剛開始後，經過20分鐘、40分鐘、及60分鐘後，以與實施例2同樣的方式測定附著於所得到微針裝置的微針上之生理活性組成物中之人體血漿蛋白素(HSA)含量。將所得到的測定結果以圖形表示於圖4。

非水系配方即使隨著時間經過，黏度為安定的，附著於微針上之生理活性組成物中的生理活性物質含量也幾乎沒有觀察到變動。另一方面，確認了水系配方的水分會隨著時間經過而蒸發，伴隨著如此黏度上昇，而顯示生理活性組成物中之生理活性物質的含量會隨著時間經過而顯著減少的傾向。

(實施例4)在非水系配方中對生理活性組成物賦予黏度的測試

分別對於丙二醇及甘油之溶劑添加表5及表6所示的高分子化合物，而製作出混合液。考慮分子量等而設定高分子化合物之濃度。將所製作出的混合液藉由磁攪拌器攪拌(1500rpm、12小時、25℃)，並以目視的方式依據以下的基準評估高分子化合物的溶解性。另外，使用微量試樣黏度計，在25℃測定攪拌後的混合液或溶液的黏度。將黏度及溶解性的評估結果揭示於表5及6。

a：完全溶解

b：一部分溶解

c：並未溶解

此外，以甘油作為溶劑而加入D×40及D×70的例子之中，黏度及溶解性的測定結果是將攪拌時的溫度定為80℃所測得的值。

表中，PEG4000的重量平均分子量為4,000之聚乙二醇，D×40及D×70重量平均分子量分別為約40,000及約70,000之聚葡萄糖，PVA117、PVA220及PVA617任一者重量平均分子量皆為約75,000之聚乙烯醇，HPC-H、HPC-M及HPC-L的重量平均分子量分別為250,000～400,000、110,000～150,000、及55,000～70,000之羥丙基纖維素，HA為玻尿酸。

若以少量的高分子化合物提升溶液的黏度，則可將塗佈及乾燥後的生理活性組成物控制成較薄的。所以這種高分子化合物特別適合作為附著於微針上之生理活性組成物之成分。如表5所示般，羥丙基纖維素對於丙二醇的溶解性高，與添加羥丙基纖維素之前相比，溶液的黏度大幅提升。另外，藉由提高羥丙基纖維素之分子量，溶液的黏度會有提升的傾向。由這些結果看來，即使是在HPC-H的添加量少(低濃度)的情況，也能夠期待黏度提升效果。藉由減少HPC-H的添加量，在上述溶液中進一步添加生理活性物質，而製成生理活性組成物，能夠較為提高微針上之生理活性物質的含量。所以在表5中，認為HPC-H是對於丙二醇而言最適當的增黏劑。

另外，PEG4000、硫酸軟骨素及HA雖然並未完全溶於丙二醇，然而觀察到溶液或混合液的黏度提升效果。

如表6所示般，聚葡萄糖對甘油的溶解性高，與添加聚葡萄糖之前相比，溶液的黏度會大幅增加。另外，藉由增加聚葡萄糖的分子量、或提高聚葡萄糖的濃度，溶液的黏度有增加的傾向。交聯羧甲基纖維素鈉(Na)及硫酸軟骨素雖然並未完全溶於甘油，然而觀察到溶液或混合液的黏度提升效果。

由表5及表6所示的結果看來，可分別對於丙二醇及甘油找到適合用來提升黏度的高分子化合物。

在非水系配方中對於生理活性組成物賦予黏度的測試

(實施例5)

將丙二醇7.3質量份、氫氧化鈉0.7質量份及氯化鎂2.0質量份藉由磁攪拌器加以攪拌混合。進一步將所得到的混合液與醋酸奧曲肽以1：1的質量比混合，得到生理活性組成物(50.0質量%醋酸奧曲肽/3.5質量%氫氧化鈉/10.0質量%氯化鎂/36.5質量%丙二醇)。此外，以與醋酸奧曲肽的醋酸部分相同莫耳數的份量添加氫氧化鈉。

將上述生理活性組成物塗佈於與實施例2同樣的微針的尖端部，並使其乾燥，藉由顯微鏡觀察，測定附著於微針上之生理活性組成物之高度H。將評估結果揭示於表7。

(比較例1)

除了不加氯化鎂，取而代之地加入相同質量分之丙二醇以外，係以與實施例5同樣的方式得到生理活性組成物(50.0質量%醋酸奧曲肽/3.5質量%氫氧化鈉/46.5質量%丙二醇)。將上述生理活性組成物以與實施例5同樣的方式塗佈於微針上，並測定附著於微針上之生理活性組成物之高度H。將評估結果揭示於表7。

(實施例6)

將甘油8.434質量份、氫氧化鈉0.233質量份及氯化鎂1.333質量份以磁攪拌器加以攪拌混合。進一步將所得到的混合液與LHRH(黃體形成荷爾蒙放出荷爾蒙醋酸鹽)以3；1的質量比混合，而得到生理活性組成物(25.0質量%LHRH/1.75質量%氫氧化鈉/10.0質量%氯化鎂/63.25質量%甘油)。此外，以與LHRH的醋酸部分相同莫耳數的份量添加氫氧化鈉。將上述生理活性組成物以與實施例5同樣的方式塗佈於微針上，並測定附著於微針上之生理活性組成物之高度H。將評估結果揭示於表7。

(比較例2)

除了不加氯化鎂，取而代之地加入相同質量分的甘油以外，係以與實施例6同樣的方式得到生理活性組成物(25.0質量%LHRH/1.75質量%氫氧化鈉/73.25質量%甘油)。使上述生理活性組成物以與實施例5同樣的方式使其附著於微針上，測定附著於微針上之生理活性組成物之高度H。將評估結果揭示於表7。

如表7所示般，在實施例5及實施例6中，藉由在生理活性組成物中添加氯化鎂，可將附著於微針上之生理活性組成物度控制得較薄(降低高度H)。提升生理活性組成物的黏度是為了能夠改善滴液現象。

附著於微針上之生理活性組成物之藥物含量之安定性測試

(實施例7)

將丙二醇9.444質量份、氯化鎂0.556質量份以磁攪拌器攪拌混合。進一步將所得到的混合液與醋酸奧曲肽，以9：1之質量比混合，得到生理活性組成物(10質量%醋酸奧曲肽/5.0質量%氯化鎂/85質量%丙二醇)。

將10mg的上述生理活性組成物塗佈在與實施例2同樣的微針的全面，並在50℃乾燥30分鐘，而得到微針裝置。其後，將所得到的微針裝置與保存劑(PharmaKeep KD；三菱氣體化學製)一起封入梱包材中，在60℃的條件下將封入的微針裝置保存1週。進一步在5℃的條件下將封入的另一個微針裝置保存1週。

藉由高效液相層析(HPLC)測定保存後之微針裝置上之生理活性物質的含量。然後，以百分率計算保存在60℃的微針上之生理活性物質含量相對，於保存在5℃的微針上之生理活性物質含量而言的殘存率。將計算的結果揭示於表8。

(比較例3)

除了不加氯化鎂、取而代之地加入相同質量分之丙二醇以外，係以與實施例7同樣的方式得到生理活性組成物(10質量%醋酸奧曲肽/90質量%丙二醇)。使用上述生理活性組成物，並以與實施例7同樣的方式得到微針裝置。將所得到的微針裝置以與實施例7同樣的方式保存，並算出生理活性物質之殘存率。將算出結果揭示於表8。

(實施例8)

除了將藥物的種類定為LHRH以外，係以與實施例7同樣的方式得到微針裝置，算出生理活性物質之殘存率。將算出結果揭示於表8。

(比較例4)

除了藥物的種類定為LHRH以外，係以與比較例3同樣的方式得到微針裝置，並算出生理活性物質之殘存率。將算出結果揭示於表8。

如表8所示般，在實施例7及實施例8中，藉由在生理活性組成物中添加氯化鎂，可使生理活性物質維持在高殘存率。

利西拉來的無毛大鼠生物體內吸收測試

(實施例9)

在試管中，以50：50之質量比加入利西拉來與丙二醇，並以攪拌機混合，將所得到的混合物定為生理活性組成物。使用厚度50μm的遮罩板將生理活性組成物塗佈於微針。塗佈的生理活性物質含量為12.2μg/patch/head。使用具有經塗佈之後的微針陣列之0.4J的施藥器具，將生理活性物質投予至無毛大鼠(重覆測試次數為3次)。

在投予後經過10分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘、240分鐘、480分鐘、720分鐘時，由頸靜脈進行300μL的採血。使用Exendin-4 EIA Kit測定血中的利西拉來濃度。將測定結果表示於圖5。另外，將由圖5的圖形所得到的AUC值(area under the blood concentration-time curve)及BA值(bioavailability)揭示於表9。此外，AUC值是指在圖5的圖形之中，在投予後0分鐘至720分鐘後的範圍的血中濃度-時間曲線下的面積。BA值是指相對於皮下投予而言的相對生體利用率值。

(比較例5)

在試管中，以50：50之質量比加入利西拉來與生理食鹽水，並以攪拌機混合，將所得到的混合物定為生理活性組成物。以15.1μg/300μL/head的條件，將生理活性組成物皮下投予至無毛大鼠。其後，與實施例9同樣的方式測定血中之利西拉來濃度。將測定結果表示於圖5。另外，將AUC值及BA值揭示於表9。

β-干擾素的無毛大鼠生物體內吸收測試

(實施例10)

在試管中以30：70的質量比加入β-干擾素與甘油，並以攪拌機混合，將所得到的混合物定為生理活性組成物。使用厚度100μm之遮罩板將生理活性組成物塗佈於微針。塗佈的生理活性物質的含量為10.3μg/patch/head。使用具有經塗佈之後的微針陣列之0.4J的施藥器具，將生理活性物質投予至無毛大鼠(重覆測試次數為3次)。

在投予後經過30分鐘、60分鐘、90分鐘、180分鐘、300分鐘、420分鐘、1440分鐘時，由頸靜脈進行300μL的採血。使用Exendin-4 EIA Kit測定血中的β-干擾素濃度。將測定結果表示於圖6。

(比較例6)

在試管中以50：50的質量比加入β-干擾素與生理食鹽水，並以攪拌機混合，將所得到的混合物定為生理活性組成物。將生理活性組成物以10μg/300μL/head的條件皮下投予至無毛大鼠(重覆測試次數為3次)。其後，以與實施例10同樣的方式測定血中之β-干擾素濃度。將測定結果表示於圖6。

產業上之可利用性

依據本發明可得到一種微針裝置，附著於微針上之生理活性組成物中生理活性物質含量隨時間顯著減低的變化，因此可更加提高微針的利用性，產業上之可利用性大。

1．．．微針裝置

2．．．微針基板

3．．．微針

5．．．附著於微針上之生理活性組成物

10．．．生理活性組成物

11．．．遮罩板

12．．．抹刀

13．．．開口部

H．．．生理活性組成物之高度

C．．．淨空區

圖1表示本發明之實施形態所關連之微針裝置其中一個實施形態之斜視圖。

圖2係圖1之II-II線剖面圖。

圖3(a)～(c)表示微針裝置之製造方法其中一例之圖。

圖4表示重覆生理活性組成物之填充及附著步驟製造微針裝置時，附著於微針上之生理活性組成物中之生理活性物質的含量之逐時變化之圖形。

圖5表示藉由微針裝置進行投予與藉由皮下投予而投予利西拉來時，血中利西拉來濃度的逐時變化之圖形。

圖6表示藉由微針裝置進行投予與藉由皮下投予而投予β-干擾素時，血中β-干擾素濃度的逐時變化之圖形。

Claims (8)

1. 一種微針裝置，其係具備：基板、設置於前述基板上之微針、及附著於前述微針上及/或基板上之生理活性組成物之微針裝置，其特徵為：前述生理活性組成物為：含有甘油與氯化鎂與生理活性物質，且實質上不含水，或是含有丙二醇與氯化鎂與生理活性物質，且實質上不含水。
2. 如申請專利範圍第1項之微針裝置，其中前述生理活性組成物係固定化於前述微針上及/或基板上。
3. 一種微針裝置之製造方法，其係使含有生理活性物質與可使該生理活性物質分散或溶解的溶劑之生理活性組成物附著於微針上之微針裝置之製造方法，其特徵為：前述生理活性組成物進而含有氯化鎂，且前述溶劑係使用甘油，且未使用水，或是前述生理活性組成物進而含有氯化鎂，且前述溶劑係使用丙二醇，且未使用水。
4. 如申請專利範圍第3項之微針裝置之製造方法，其中，在將前述生理活性組成物填充至形成有開口部的遮罩板之前述開口部之後，藉由在前述開口部插入前述微針並且抽出，使前述生理活性組成物附著於該微針上。
5. 如申請專利範圍第3或4項之微針裝置之製造方法，其中填充前述生理活性組成物的遮罩板係將前述微針抽出之後的遮罩板再利用。
6. 如申請專利範圍第3或4項之微針裝置之製造方法，其中生理活性物質與甘油或丙二醇的質量比率為20：80~80：20。
7. 如申請專利範圍第3或4項之微針裝置之製造方法，其中前述生理活性組成物的黏度為600~45000cps。
8. 一種生理活性組成物之附著量安定化方法，其係在將含有生理活性物質與可使該生理活性物質分散或溶解的溶劑之生理活性組成物收容於可使前述溶劑產生揮發的容器之後，使其附著於微針上而製造微針裝置時，前述生理活性組成物進而含有氯化鎂，且前述溶劑係使用甘油，且未使用水，或是前述生理活性組成物進而含有氯化鎂，且前述溶劑係使用丙二醇，且未使用水。