[go: up one dir, main page]

TWI618704B - 作為ｅｇｆｒ調節劑之經取代之２－苯胺嘧啶衍生物 - Google Patents

作為ｅｇｆｒ調節劑之經取代之２－苯胺嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI618704B
TWI618704B TW104141810A TW104141810A TWI618704B TW I618704 B TWI618704 B TW I618704B TW 104141810 A TW104141810 A TW 104141810A TW 104141810 A TW104141810 A TW 104141810A TW I618704 B TWI618704 B TW I618704B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
methyl
Prior art date
Application number
TW104141810A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201632512A (zh
Inventor
邁克爾 約翰 科斯坦佐
Michael John COSTANZO
邁克爾 尼古拉斯 格雷科
Michael Nicholas Greco
邁克爾 阿蘭 格林
Michael Alan Green
繼榮 彭
Jirong Peng
維多利亞 林恩 王爾德
Victoria Lynn Wilde
東 張
Don Zhang
Original Assignee
貝達醫藥公司
Beta Pharma, Inc.
貝達醫藥開發（上海）有限公司
Beta Pharma (Shanghai) Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 貝達醫藥公司, Beta Pharma, Inc., 貝達醫藥開發（上海）有限公司, Beta Pharma (Shanghai) Co., Ltd. filed Critical 貝達醫藥公司
Publication of TW201632512A publication Critical patent/TW201632512A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI618704B publication Critical patent/TWI618704B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本申請案揭示新穎經取代之2-苯胺嘧啶衍生物，及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、及組合物，其適用於治療或預防藉由表皮生長因子受體(EGFR)介導之疾病或醫學病況，包括(但不限於)各種癌症。

Description

作為EGFR調節劑之經取代之2-苯胺嘧啶衍生物 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2014年12月11日申請之美國臨時申請案第62/090,869號及2015年5月27日申請之美國臨時申請案第62/166,883號之優先權，該等案之全文以整體引用的方式併入本文中。
本發明係關於一種經取代之2-苯胺嘧啶衍生物及其醫藥上可接受之鹽及組合物，其適用於治療或預防透過表皮生長因子受體(EGFR)之突變形式介導的疾病或醫學病況，諸如各種癌症。
表皮生長因子受體(EGFR、Her1、ErbB1)係四個結構相關細胞表面受體之ErbB族的主要成員，其中其他成員係Her2(Neu，ErbB2)、Her3(ErbB3)及Her4(ErbB4)。儘管其固有的催化酪胺酸蛋白質激酶活性，EGFR仍發揮其主要細胞功能。受體係藉由與生長因子配體(諸如表皮生長因子(EGF)與轉化生長因子-α(TGF-α))結合而活化，其將催化不活性EGFR單體轉化為催化活性同質及異質二聚體。此等催化活性二聚體隨後引發細胞內酪胺酸激酶活性，其導致特異性EGFR酪胺酸殘基之自磷酸化及引出訊號蛋白之下游活化作用。隨後，訊號蛋白引發多種訊號傳遞串級(MAPK、Akt及JNK)，其最終介導細胞生長、增殖、移動性及生存之基本生物過程。
EGFR以異常高水平存在於多種癌細胞之表面上且增加水平之EGFR已與重病、癌症擴散及不良臨床預後相關聯。EGFR中之突變可導致受體過度表現、永久活化或持續高活性及結果是失控之細胞生長，即癌症。因此，已於數種惡性腫瘤中識別出EGFR突變，包括轉移性肺、頭及頸、結腸直腸及胰臟癌症。於肺癌中，突變主要發生於外顯子18至21，其編碼激酶域之三磷酸腺苷(ATP)結合袋。大多數臨床相關藥物敏感性EGFR突變係於排除常見胺基酸模體(LREA)之外顯子19中之缺失及於外顯子21中之基因點突變，其導致以精胺酸替代於858位置處之白胺酸(L858R)。此兩突變共同佔於肺癌中觀察到之EGFR突變的幾近85%。兩種突變具有永久酪胺酸激酶活性及因此其係致癌的。生化研究已證實此等突變之EGFR較諸三磷酸腺苷(ATP)優先結合於酪胺酸激酶抑制藥物諸如埃羅替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)。
埃羅替尼及吉非替尼係口服EGFR酪胺酸激酶抑制劑，其係用於在EGFR中具有活化突變之非小細胞肺癌(NSCLC)患者之第一線單藥治療。約70%之此等患者一開始有反應，然而不幸地其於進展10至16個月之中值時間顯現抗藥性。於至少50%此等一開始有反應的患者中，疾病進展與於EGFR之外顯子20中之第二突變T790M(稱為守門員點突變)的發展相關聯。額外的T790M突變增加EGFR激酶域對ATP之親和力，從而降低ATP競爭性抑制劑如吉非替尼及埃羅替尼之抑制活性。
近期，已開發出有效地抑制T790M雙突變體之激酶域的不可逆EGFR酪胺酸激酶抑制劑，及因此克服於臨床中觀察到之對可逆抑制劑的抗藥性。該等抑制劑具備與活性位點半胱胺酸之親核硫醇反應之反應性親電子官能基。高選擇性不可逆抑制劑可藉由利用給定支架之固有非共價選擇性連同特定半胱胺酸殘基於ATP結合位點內之位置來 獲得。此等抑制劑之丙烯醯胺部分皆與EGFRT790M之ATP結合位點中之Cys797進行麥可(Michael)反應以形成共價鍵。據認為此共價機制克服T790M EGRF雙突變體之ATP親和力的增加及產生有效抑制。然而，此等抑制劑可導致各種不期望的毒性。因此，仍然非常需要開發治療各種EGFR相關癌症之新穎抑制劑。
本發明提供一種作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之新穎化合物，其在治療上適用於治療或預防一些EGFR相關疾病或病症，諸如各種癌症。
於一態樣中，本發明提供一種式I化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：G係選自經取代或未經取代之1H-吲哚-3-基、經取代或未經取代之1H-吲唑-3-基、經取代或未經取代之2H-吲唑-3-基、及經取代或未經取代之吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、及經取代或未經取代之4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；X係選自氧、硫、及亞甲基；R1係選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基、及氰基；R2、R3、及R4係相同或不同且係獨立地選自氫、鹵素及三氟甲基；R5係選自低碳烷基、視情況經取代之3-至6-員雜環基、R7R8N-(低碳烷基)、及R7R8N-(環烷基烷基)，其中R7及R8係相同或不同且係 獨立地選自氫及低碳烷基；且R6係選自低碳烷氧基及低碳烷基。
於一些較佳實施例中，於式I中，G係具有式之1H-吲哚- 3-基或1H-吲唑-3-基部分；及本發明提供式II化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：X為O、S或CH2；Q為C-R10或N R9為CH3或CH2CH2F；且R10為H或CH3。
於一些其他較佳實施例中，於式I中，G係吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基，及本發明提供式V化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中X為O、S或CH2。
於另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包括任何化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，及醫藥上可接受之載劑。
本發明化合物及組合物適用於治療與一或多種EGFR突變相關之疾病、病症或病況。該等疾病、病症或病況包括彼等本文所述者，諸如各種癌症。
因此，於另一態樣中，本發明提供治療與EGFR活性相關之疾病或病症(諸如與一或多種EGFR突變相關之各種癌症)之方法，或該等化合物或組合物於製造用於治療此等疾病或病症的藥劑中之用途。
於另一態樣中，本發明化合物適用於研究於生物學及病理現象中之激酶；研究藉由該等激酶介導之轉導路徑；及新穎激酶抑制劑之對照評估。
於另一態樣中，本發明提供合成本文所揭示之化合物的方法。
鑒於詳細描述及申請專利範圍，將可較好理解本發明之其他態樣或優點。
圖1闡明實例1於小鼠中之H1975腫瘤生長抑制測定結果。
圖2闡明實例2於小鼠中之H1975腫瘤生長抑制測定結果。
圖3闡明實例1於小鼠中之HCC827腫瘤生長抑制測定結果。
圖4闡明於HCC827小鼠異種移植模型中口服25mg/kg劑量後，實例1於小鼠之血漿、腦及腫瘤組織中的平均濃度。
於一態樣中，本發明提供一種式I化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中： G係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之1H-吲哚-3-基、經取代或未經取代之1H-吲唑-3-基、經取代或未經取代之2H-吲唑-3-基、經取代或未經取代之吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、及經取代或未經取代之4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基；X係氧、硫、或亞甲基；R1係氫、鹵素、甲基、三氟甲基、或氰基；R2、R3、及R4係相同或不同且係獨立地選自由氫、鹵素及三氟甲基組成之群；R5係選自由低碳烷基、視情況經取代之3-至6-員雜環基、R7R8N-(低碳烷基)、及R7R8N-(環烷基烷基)組成之群，其中R7及R8係相同或不同且各係獨立地選自氫及低碳烷基；且R6係低碳烷氧基或低碳烷基。
於此態樣之一實施例中，G係選自由以下組成之群：1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、及2-甲基-2H-吲唑-3-基。
於一較佳實施例中，G係選自由以下組成之群：1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、及1-甲基-1H-吲唑-3-基。
於一更佳實施例中，G係1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基、或1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基，及更佳1-甲基-1H-吲哚-3-基。
於另一更佳實施例中，G係吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基。
於另一更佳實施例中，G係1-甲基-1H-吲唑-3-基。於此態樣之另一實施例中，R5係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、經取代或未經取代之氮雜環丁基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取 代之哌啶基、R7R8N-(CH2)n-(n係選自1至5之整數)、R7R8N-(C3-C6環烷基)-(CH2)m-(m=1、2、3)，其中R7及R8係相同或不同且係獨立地選自氫及低碳烷基。
於此態樣之一較佳實施例中，R5係選自由以下組成之群：甲基、1-(二甲基胺基)-環丙基甲基、3-(二甲基胺基)環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基、(R)-1-甲基吡咯啶-3-基、(S)-1-甲基吡咯啶-3-基、及1-甲基哌啶-4-基、及2-二甲基胺基-乙基。
於一更佳實施例中，R5為2-二甲基胺基-乙基(即(CH3)2NCH2CH2-)。
於此態樣之另一實施例中，R1為氫、鹵素或甲基。
於此態樣之一較佳實施例中，R1為氫。
於此態樣之另一實施例中，R2為氫或鹵素，其中鹵素較佳為F或Cl。
於此態樣之另一實施例中，R3為氫、F、Cl或-CF3。
於此態樣之另一實施例中，R4為氫。
於此態樣之另一實施例中，R2為氫、F或Cl；R3為氫、F、Cl或-CF3；及R4為氫。
於此態樣之一較佳實施例中，R2、R3、及R4全為氫。
於此態樣之一較佳實施例中，R6為低碳烷氧基，較佳甲氧基或乙氧基。
於一更佳實施例中，R6為甲氧基。
於此態樣之另一實施例中，有時較佳地，X為氧。
於此態樣之另一實施例中，有時較佳地，X為硫。
於此態樣之另一實施例中，有時較佳地，X為-CH2-。
如熟習此項技術者應瞭解，本發明涵蓋本文所揭示之所有實施例或較佳實施例的任何貌似合理及結構上允許的組合且明確包括於本文中。
例如，於此態樣之一些實施例中，G係選自由以下組成之群：1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、及2-甲基-2H-吲唑-3-基；X係選自由氧、硫、及亞甲基組成之群；R1係選自由氫、鹵素、甲基、三氟甲基、及氰基組成之群；R2、R3、及R4係相同或不同且係獨立地選自由氫、鹵素及三氟甲基組成之群；R5係選自由1-(二甲基胺基)-環丙基甲基、3-(二甲基胺基)環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基、(R)-1-甲基吡咯啶-3-基、(S)-1-甲基吡咯啶-3-基、及1-甲基哌啶-4-基、及2-二甲基胺基-乙基組成之群；且R6係低碳烷氧基。
於一些較佳實施例中，G係具有式之1H-吲哚-3-基或1H- 吲唑-3-基部分；及本發明提供式II化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：X為O、S或CH2；Q為C-R10或N R9為CH3或CH2CH2F；且R10為H或CH3。
於一較佳實施例中，於式II中，Q係C-R10，及本發明提供一種式III化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R9為CH3或CH2CH2F；且R10為H或CH3。
於另一較佳實施例中，於式III化合物中，R9為CH3及R10為H。
於另一較佳實施例中，於式III化合物中，R9為CH3及R10為CH3。
於另一較佳實施例中，於式III化合物中，R9為2-氟乙基(FCH2CH2-)及R10為H。
於另一較佳實施例中，於式III中，R9為CH3，R10為H，且X為O，該化合物具有式1之結構：
於另一較佳實施例中，於式III中，R9為CH3，R10為CH3，且X為O，該化合物具有式8之結構：
於另一較佳實施例中，於式III中，R9為CH3，R10為H，且X為S，該化合物具有式2之結構：
於另一較佳實施例中，於式III中，R9為CH3，R10為H，且X為CH2，該化合物具有式4之結構：
於另一較佳實施例中，於式III中，R9為-CH2CH2F，R10為H，且X為O，該化合物具有式11之結構：
於一較佳實施例中，於式II中，Q為N，及本發明提供式IV化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：R9為H或CH3；且X為O、S或CH2。
於一更佳實施例中，於式IV中，R9為H或CH3；且X為O，該化合 物具有式10之結構：
於一些其他較佳實施例中，於式I中，G係吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基，及本發明提供一種式V化合物： 或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中X為O、S或CH2。
於一更佳實施例中，於式V中，X為O，化合物具有式9之結構：
於一些其他較佳實施例中，本發明提供一種選自由所列實例組成之群的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
更佳化合物列示於下：
於另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括式I、II、III、IV及V化合物中之任一者，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，及醫藥上可接受載劑、佐劑、稀釋劑及/或媒劑。
於此態樣之一實施例中，組合物進一步包括第二治療藥劑。
於此態樣之另一實施例中，第二治療藥劑係不同的EGFR調節劑。
於此態樣之另一實施例中，第二治療藥劑係化學治療劑。
於另一態樣中，本發明提供治療與EGFR活性相關之疾病或病症的方法，其包括向需要治療之患者投與治療有效量之依據式I、II、III、IV及V中之任一者的化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或醫藥組合物。
於此態樣之一實施例中，該疾病或病症係與一或多種EGFR之突變體相關聯。
於此態樣之另一實施例中，該或該等EGFR之突變體係選自L858R活化突變體L858R、delE746-A750、G719S；外顯子19缺失活化突變體；及T790M抗性突變體。
於此態樣之另一實施例中，該疾病或病症為癌症。
於此態樣之另一實施例中，該癌症係選自腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭及頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、 乳癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺瘤及其併發症。
於此態樣之另一實施例中，該方法係與向患者投與第二治療藥劑結合使用。
於此態樣之另一實施例中，第二治療藥劑係化學治療藥劑。
於此態樣之另一實施例中，第二治療藥劑係不同的EGFR調節劑。
於另一態樣中，本發明提供一種抑制個體中之EGFR突變體的方法，其包括使該個體之生物學樣本與依據本文所揭示之任何實施例之式I、II、III、IV及V中任一者的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥接觸。該抑制作用可係於活體外或於活體內。若為活體內，則該方法可包括向該個體投與依據本文所揭示之任何實施例之式I、II、III、IV及V中任一者的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。若為活體外，則該抑制作用可係於熟習此項技術者已知之任何容器中之培養基中進行。
於另一態樣中，本發明提供依據本文所揭示之任何實施例之式I、II、III、IV及V中任一者的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥、或依據本文所揭示之任何實施例之式I、II、III、IV及V中任一者的組合物於製造用於治療與EGFR活性相關聯之疾病或病症之藥物的用途。
於此態樣之一實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群的癌症：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭及頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤及甲狀腺瘤及其併發症。於一較佳實施例中，該癌症係腦癌或肺癌。該肺癌係，但不限於，非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
於本申請案中之術語，如無明確定義，則採用如熟習此項技術者所當理解的其一般含義。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl或Br。
術語「低碳烷基」係指具有1至7個碳原子，較佳1至4個，及更佳1至2個碳原子之分支鏈或直鏈烷基。
術語「低碳烷氧基」係指具有1至7個，較佳1至4個，及更佳1至2個碳原子之烷氧基(-OR)。
術語「氰基」係指-CN。
如本文所用之術語「醫藥上可接受」係指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型在審慎醫學判斷範疇內適於與患者之組織接觸使用，而無過度毒性、刺激、過敏反應或與合理效益/風險比相稱之其他問題或併發症，且對於其預期用途有效。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等鹽在審慎的醫學判斷範疇內適於與人體及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應等且符合合理效益/風險比。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括彼等衍生自合適無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸或與有機酸諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或藉由使用此項技術中所用之其他方法諸如離子交換所形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2- 萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似者。
如本文所用之術語「溶劑合物」意為本發明化合物與化學計量或非化學計量含量之溶劑分子的物理締合。例如，一分子的化合物與一或多個(較佳一至三個)溶劑分子締合。亦有可能多個(例如兩個)分子之化合物共用一個溶劑分子。此物理締合可包括氫鍵結。於某些情況下，溶劑合物將能夠作為晶質固體單離。於溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或不規則排列存在。例示性的溶劑合物包括(但不限於)：水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。此項技術中一般知曉溶劑合之方法。
如本文所用之術語「前藥」係指化合物之衍生物，其可例如藉由於血液中水解而於活體內轉化產生母體化合物。常見實例包括(但不限於)活性羧酸化合物之酯及醯胺形式；或反之亦然，活性醇化合物之酯形式或活性胺化合物之醯胺形式。該等醯胺或酯前藥化合物可依據如此項技術中已知之習知方法來製備。例如，本發明式II化合物之前藥可係下式VI之形式：
其中Rx及Ry獨立地為H及-C(O)-R，其中R為C1-C4烷基，較佳甲基或乙基，及更佳甲基。本發明之其他前藥可類似地自式I、II、III、IV及V中之任一者來製備。
當用於治療時在可能的情況下，可將治療有效量之本發明化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物作為化學原料投與，活性成分可作為醫藥組合物存在。因此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包括本發明之任何化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，及一或多種、較佳一至三種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或其他賦形劑。該等載劑、稀釋劑或其他賦形劑必須就與調配物之其他成分相容及對所治療個體無害而言係可接受的。
醫藥調配物可以含有預定量之活性成分/單位劑量之單位劑型存在。通常，本發明醫藥組合物將以約1至約5次/天或者以連續輸注投與。該投與可用作慢性或急性治療。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分量將視經治療之病況、病況之嚴重程度、投藥時間、投藥途徑、所採用化合物之排泄速率、治療期間、及患者之年齡、性別、體重及病況而變化。較佳單位劑量調配物係彼等含有如上文所引述之日劑量或分劑量、或其適當分率之活性成分者。一般而言，治療係以實質上小於化合物之最佳劑量的小劑量開始。其後，以小增量增加劑量直到達到該等情況下之最佳療效。一般而言，化合物最期望以通常將提供有效結果而不會導致實質有害或不利副作用之濃度水平投與。
當本發明組合物包括本發明化合物及一或多種(較佳一或兩種)額外治療或預防藥劑之組合時，該化合物及該額外藥劑二者通常係以一般以單藥治療方案投與時之劑量的約10至150%之間，及更佳約10與80%之間的劑量水平存在。
醫藥調配物可適於經由任何適當途徑投與，例如，經由口服(包括頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經皮膚)、陰道、或非經腸道(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑囊腔內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或皮內注射或輸注)途徑。該等調配物可藉由藥 劑學技術中已知之任何方法，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑締合來製備。口服或藉由注射投與係較佳的。
適於口服之醫藥調配物可係呈離散型單位諸如膠囊或錠劑；粉末或顆粒；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；食用泡沫劑(foam/whip)；或水包油液體乳液或油包水乳液存在。
例如，針對以錠劑或膠囊形式之口服而言，活性藥物組分可與口服、無毒的醫藥上可接受之惰性載劑諸如乙醇、甘油、水及類似物組合。粉末係藉由將化合物碾碎至合適纖細度並與經類似碾碎之醫藥載劑諸如食用碳水化合物(如例如澱粉或甘露醇)混合來製備。亦可存在調味、防腐、分散及著色劑。
膠囊係藉由製備如上述之粉末混合物並裝填成形明膠鞘而製得。於裝填操作前，可將助滑劑及潤滑劑諸如膠態矽石、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或固態聚乙二醇添加至粉末混合物。亦可添加崩解或增溶劑諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以於攝取膠囊時改良藥劑之有效性。
此外，當需要或必要時，亦可將合適黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。合適黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇及類似物。用於此等劑型之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似物。錠劑係例如藉由製備粉末混合物，粒化或乾壓，添加潤滑劑及崩解劑，並壓製成錠劑來調配。粉末混合物係藉由將經合適碾碎之化合物與如上述之稀釋劑或基劑及視情況與黏合劑諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、膠凝化或聚乙烯吡咯啶酮、阻溶劑(solution retardant)諸如石蠟、吸收促進劑諸如四級鹽及/或吸收劑諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合 來製備。粉末混合物可藉由用黏合劑諸如糖漿、澱粉糊、阿拉伯樹膠或纖維素或聚合物質之溶液潤濕及強壓通過篩網來粒化。作為粒化的替代選擇，可使粉末混合物穿過製錠機及結果係不完全成形的塊碎成顆粒。顆粒可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油經潤滑而防止黏著至錠劑成形模。然後將經潤滑之混合物壓縮成錠劑。本發明化合物亦可與自由流動惰性載劑組合並直接壓縮成錠劑而不經過粒化或乾壓步驟。可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質之塗層及蠟之拋光塗層組成的透明或不透明保護性塗層。可將染料添加至此等塗層以區分不同單位劑量。
口服液諸如溶液、糖漿及酏劑可以劑量單位型式製備，使得給定量含有預定量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶於經適當調味的水溶液中來製備，而酏劑係透過使用無毒媒劑來製備。亦可添加增溶劑及乳化劑諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、調味添加劑諸如薄荷油或天然甜味劑、或糖精或其他人工甜味劑及類似者。
若適用，可將口服用之劑量單位調配物微膠囊化。調配物亦可如例如藉由塗覆或將微粒物質包埋於聚合物、蠟或類似物中來製備成延長或持續釋放。
應瞭解除以上特別提及之成分外，調配物可包括此項技術中關於所述調配物類型的其他習知藥劑，例如彼等適於口服者可包括調味劑。
術語「患者」或「個體」包括人類及其他哺乳動物。
術語「哺乳動物」或「哺乳類動物」包括(但不限於)：人類、狗、貓、馬、豬、牛、猴、兔及小鼠。較佳的哺乳動物係人類。
術語「治療有效量」係指當投藥給個體以治療疾病時，足以針對該疾病實現該治療之化合物或組合物的量。「治療有效量」尤其可 視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體的年齡、體重或其他因素而變化。當應用於單獨投與的個別活性成分時，該術語係單指該成分。當應用於一組合時，該術語係指產生治療效果之活性成分的組合量，無論其係組合、依續或同時投與。
術語「治療(treating/treatment)」係指：(i)抑制疾病、病症或病況，即遏止其發展；(ii)減輕疾病、病症或病況，即消退疾病、病症及/或病況；或(iii)預防疾病、病症或病況出現在可能罹患該疾病、病症及/或病況，但尚未經診斷為已經罹患之個體中。因此，於一實施例中，「治療」係指改善疾病或病症，其可包括改善一或多個身體參數，儘管可能無法被受治療之個體察覺出。於另一實施例中，「治療」包括在身體(例如，可識別症狀之穩定化)或生理(例如，身體參數之穩定化)或兩者上調控疾病或病症。於又另一實施例中，「治療」包括延緩疾病或病症的開始。
當將術語「約」應用於參數，諸如含量、溫度、時間或類似者時，其表明該參數通常可改變±10%，較佳於±5%內，及更佳於±2%內。如熟習此項技術者所當瞭解，當一參數並非關鍵時，實例中所提供之數字通常僅係針對說明目的給出，而不具限制性。
如本文所用之術語「一」、「一個」或「該」表示單數及複數形式二者。一般而言，當使用一名詞之單數或複數形式時，其表示該名詞的單數及複數形式二者。
以下非限制性實例進一步闡明本發明之某些態樣。
實例
化學合成
本發明化合物通常係依據下述之說明性、非限制性實例中的合成反應圖1至8來製備。
縮寫
可使用以下縮寫：THF=四氫呋喃；conc.=濃；DIEA=DIPEA=二異丙基乙胺；sat.=飽和水溶液；FCC=使用矽石之急驟管柱層析法；TFA=三氟乙酸；r.t.=室溫；DI=去離子；DME=1,2-二甲氧基乙烷DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；DMA=N,N-二甲基乙醯胺；HATU=O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽；EtOAc=乙酸乙酯；h=小時；NMM=N-甲基嗎啉；Pd2(dba)3=三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；P(o-tol)3=三(鄰甲苯基)膦。
實例1
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(1)
反應圖1
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖1，中間體B)。於N2下，在攪拌下向NaH(30mmol，經己烷預清洗之60%油分散液)及50mL 1,4-二噁烷之漿液中逐滴添加2-二甲基胺基乙醇(27mmol，2.7mL)。攪拌1h後，在N2流下，於15min內逐份添加含於50mL 1,4-二噁烷中之A(5.4mmol)的漿液。將所得混合物攪拌過夜，然後倒入水中並將固體收集，用水沖洗，及於真空下乾燥以產生2.6g呈黃色固體之產物。自層析法(矽膠；CH2Cl2-CH3OH梯度)獲得經純化之樣本。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.26(s,6H),2.70(t,2H,J=6Hz),3.87(s,3H),4.01(s,3H),4.32(t,2H,J=6Hz),7.00-7.53(m,5H),8.18-8.78(m,5H)；C24H26N6O4 m/z MH+ 463。
4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(反應圖1，中間體C)。將2.6g中間體B、1.6g Fe0、30mL乙醇、15mL水、及20mL濃HCl之懸浮液加熱至78℃持續3h。將溶液冷卻至室溫，用10% NaOH(aq)調整至pH 10並用CH2Cl2稀釋。將混合物透過矽藻土(Dicalite)過濾，及將濾液層分離。用CH2Cl2萃取水相兩次，及在Na2SO4上乾燥合併之有機提取物並濃縮。由管柱層析法(矽膠，CH2Cl2-MeOH梯度)得到1.2g呈固體之中間體C。C24H28N6O2 m/z MH+ 433。
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(1)。在攪拌下向含於50mL THF及10mL水中之中間體C(2.8mmol)的溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(2.8mmol)。攪拌5h後，添加NaOH(28mmol)及將混合物於65℃下加熱18h。冷卻至室溫後，於減壓下部分移除THF，及將混合物用CH2Cl2萃取，在Na2SO4上乾燥，並濃縮。粗產物之層析法(矽膠，CH2Cl2-MeOH)得到0.583g呈米色固體之實例1。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.28(s,6H),2.50-2.60(m,2H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),4.19(t,2H,J=5.5Hz),5.73-5.77(m,1H),6.21-6.27(m,1H),6.44-6.50(m,1H),6.95(s,1H),7.11-7.53(重疊m,3H),7.90(s,1H),8.27-8.30(重疊m,3H),8.55(s,1H),8.84(s,1H),9.84(s,1H)ppm；C27H30N6O3 m/z MH+ 487。
實例2
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)硫代)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(2)
N-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)硫代)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖2，中間體D)。於N2流下向NaH(54mmol，經己烷預清洗之60%油分散液)及25mL DMF之漿液中添加含於25mL DMF中之2-二甲胺基乙硫醇鹽酸鹽(27mmol)漿液。攪拌45min後。於N2流下將含於25mL DMF中之A(5.4mmol)之漿液於15min 內逐份添加至混合物中。將所得混合物攪拌過夜，然後倒入水中並將固體收集，用水反復沖洗，及於真空下乾燥以產生2.5g呈黃色固體之產物。C24H26N6O3S m/z MH+ 479。
4-((2-(二甲基胺基)乙基)硫代)-6-甲氧基-N 1 -(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(反應圖2，中間體E)。將2.5g中間體D、3.0g Fe0、50mL乙醇、20mL水、及7mL濃HCl之懸浮液加熱至78℃持續3h。將溶液冷卻至室溫，用10% NaOH(aq)調整至pH 10，並用CH2Cl2稀釋。將混合物透過矽藻土過濾，及將濾液層分離。用CH2Cl2萃取水相兩次，及在Na2SO4上乾燥合併之有機提取物及濃縮。由管柱層析法(矽膠，CH2Cl2-MeOH梯度)得到1.2g呈固體之中間體E。C24H28N6OS m/z MH+ 449。
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)硫代)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(2)。在攪拌下向含於50mL THF及10mL水中之中間體E(2.7mmol)的溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(4.0mmol)。攪拌2h後，添加NaOH(27mmol)及將混合物加熱至65℃持續18h。冷卻至室溫後，於減壓下部分移除THF，及將混合物用CH2Cl2萃取，在Na2SO4上乾燥，並濃縮。粗產物之層析法(矽膠，CH2Cl2-MeOH-NH4OH梯度)得到0.622g呈灰白色固體之實例2：1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.19(s,6H),2.34(t,2H,J=6.5Hz),2.98(t,2H,J=6.5Hz),3.91(s,3H),3.93(s,3H),5.50-6.57(重疊m,3H),7.12-9.88(重疊m,10H),10.17(s,1H)ppm。C27H30N6O2S m/z MH+ 503。
實例3
N-(2,4-二甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-苯基)丙烯醯胺(3)
反應圖3
N-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖3，中間體F)。將含於甲醇中之25wt.%甲醇鈉溶液(40mL，175mmol)緩慢倒入經攪拌於環境溫度下的含於甲醇(125mL)中之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖1，中間體A；5.8g，14.7mmol)的懸浮液中，及於固體未溶解期間，在氮氣毯覆下在回流下加熱4天。將反應冷卻，藉由過濾單離產物沉澱物，用冷甲醇清洗，及乾燥以產生5.45g呈黃色粉末之N-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中間體F)。C21H19N5O4 m/z MH+ 406。
4,6-二甲氧基-N 1 -(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(反應圖3，中間體G)。將二水合氯化亞錫(8.9g，39.4mmol)添加至經攪拌於環境溫度下的含於乙酸乙酯(200mL)中之N-(2,4-二甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中間體F；3.2g，7.9mmol)的懸浮液中，及於氮氣毯覆下在回流下加熱3h。使反應冷卻，然後倒入5%(w/v)含於DI水(400mL)中之碳酸氫鈉溶液中及攪拌1h。然後將多相混合物透過填緊之矽藻土(Celite)過濾，並用乙酸乙酯沖洗濾餅。將濾液轉移到分液漏斗並將液相分離。將殘留產物之乙酸乙酯溶液用鹽水清洗並於無水硫酸鈣上乾燥。過濾及蒸發產生1.6g粗產物。藉由梯度急驟層析法(SiO2，於20min內之0至70%己烷/乙酸乙酯)純化提供0.9g呈黃色泡沫之4,6-二甲氧基-N 1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(中間體G)。C21H21N5O2 m/z MH+ 376。
N-(2,4-二甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(3)。藉由注射器將3-氯丙醯氯(90μL，0.92mmol)快速添加至經快速攪拌、於環境溫度下、經氮氣毯覆的含於乙酸乙酯(9.4mL)中之4,6-二甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(中間體G；351mg，0.94mmol)及N-甲基嗎啉(0.11mL，1.0mmol)的溶液中，立即形成沉澱物，及允許反應進行40min，蒸發至乾，及溶於10%(v/v)DI水/四氫呋喃中。添加固體氫氧化鈉(3g，75mmol)及將經攪拌之混合物加熱至50℃持續17h。使反應溶液冷卻，在鹽水與乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯相於無水硫酸鈣上乾燥，過濾，及然後在攪拌下於冰浴中冷凍同時用己烷緩慢稀釋以沉澱產物。此物質藉由過濾單離及乾燥以提供189mg呈淡黃色細粉末之實例3。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 3.88(s,6H),3.90(s,3H),5.70(dd,1H,J=10.15,1.92Hz),6.22(dd,1H,J=16.95,2.03Hz),6.70(q,1H,J=9.06Hz),6.85(s,1H),7.11-7.17(m,2H),7.23(t,1H,J=6.96Hz),7.50(d,1H,J=8.23Hz),7.93(s,1H),8.28(m,2H),8.47(s,1H),8.67(s,1H),9.38(s,1H)ppm。13C NMR(75MHz,DMSO)δ 33.4,56.5,56.7,97.3,107.1,110.8,113.0,118.5,119.5,121.3,121.5,122.3,122.5,125.9,126.4,132.8,133.8,138.1,147.3,148.3,157.8,160.8,162.3,163.5ppm。C24H23N5O3 m/z MH+ 430。
實例4
N-(2-(3-(二甲基胺基)丙基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(4)
反應圖4
N-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖4，中間體H)。將含於1,4-二噁烷(60mL)中之3-二甲基胺基-1-丙炔(1.37mL，12.7mmol)之溶液用1M雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰(12.7mL，12.7mmol)處理，及於RT下在氮氣氛圍下攪拌30min。將呈現為白色漿液之所得反應混合物用一次加入的N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中間體A；1.00g，2.54mmol)處理及於80℃下加熱同時於氮氣下大力攪拌5h。將反應混合物冷卻至RT，藉由添加10mL水來淬滅及隨後於真空下濃縮。使殘餘物於水(100mL)與CH2Cl2(50mL)之間分配。將鹼性水層用CH2Cl2(2×50mL)萃取並將合併之有機提取物用鹽水(2×50mL)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾及於真空下濃縮以提供1.0g呈深紅棕色固體之粗產物。此物質藉由於60min內於SiO2上用0至10%之含於CH2Cl2中之甲醇(含有2% NH4OH)溶離的梯度急驟層析法純化以得到98mg呈橙色固體之N-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中間體H)。C25H24N6O3 m/z MH+ 457。
4-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-甲氧基-N 1 -(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(反應圖4，中間體I)。於氮氣氛圍下，將10%Pd/C(10mg)添加至含於10mL THF/甲醇(1：1)中之N-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧 啶-2-胺(中間體H；50mg，0.109mmol)之溶液中。將充氫氣氣球與反應容器連接及於氫氣氛圍下在RT下攪拌反應6h。將反應混合物透過Celite 545過濾及於真空下濃縮以得到50mg粗產物。此物質藉由於50min內，於SiO2上用0至10%之含於CH2Cl2中之甲醇(含有2% NH4OH)溶離的梯度急驟層析法純化以得到34mg呈泡沫的4-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-甲氧基-N 1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(中間體I)。C25H30N6O m/z MH+ 431。
N-(2-(3-(二甲基胺基)丙基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(4)。將3-氯丙醯氯(18.2μL，0.190mmol)快速添加至含於3.2mL THF/水(9：1)中之4-(3-(二甲基胺基)丙基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(中間體I；34mg，0.079mmol)之溶液中，同時於RT下於氮氣下攪拌。3h後，將1M NaOH水溶液(0.79mL，0.79mmol)及反應混合物於65℃下加熱17h。將反應混合物冷卻至RT，用水(15mL)稀釋及所得淡灰色沉澱物藉由過濾單離以得到31mg粗產物。此物質藉由於35min內，於SiO2上用0至10%之含於CH2Cl2中之甲醇(含有2% NH4OH)溶離的梯度急驟層析法純化，以得到22mg呈灰白色固體之實例4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.81-1.92(m,2H),2.16(t,2H,J=5.9Hz),2.27(s,6H),2.69(t,2H,J=6.3Hz),3.89(s,3H),3.98(s,3H),5.71(dd,1H,J=10.1,1.9Hz),6.25(dd,1H,J=16.9,10.1Hz),6.48(dd,1H,J=16.9,1.9Hz),6.66(s,1H),7.17(d,1H,J=5.3Hz),7.22-7.43(m,3H),7.72(s,1H),8.05-8.12(m,1H),8.37(d,1H,J=5.3Hz),8.85(s,1H),9.33(s,1H),10.95,(br s,1H)；C28H32N6O2 m/z MH+ 485。
實例5、6及7
反應圖5
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-2H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(5)
N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)硫代)-4-甲氧基-5-((4-(2-甲基-2H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(6)
N-(2,4-二甲氧基-5-((4-(2-甲基-2H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(7)
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2-甲基-2H-吲唑-3-基)嘧啶-2-胺(中間體J)之合成顯示於以上之反應圖5中。實例5、6及7分別係如於反應圖1、2及3中藉由以中間體J替代於每個彼等反應圖中之中間體 A來製備。
實例8
N-(5-((4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(8)
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚(反應圖6，中間體K)。將氯化鐵(5.8g，34.7mmol)快速添加至溶於無水1,2-二甲氧基乙烷(100mL)中之經脫氣、透明黃色的1,2-二甲基-1H-吲哚(4.9g，33.8mmol)及2,4-二氯嘧啶(5.2g，33.9mmol)溶液中，同時於環境溫度下攪拌。將所得黑色不透明溶液於環境溫度下、於乾燥氮氣氛圍下攪拌3h，然後緩慢倒入經快速攪拌之5%(w/v)NaHCO3水溶液(400mL)中。將粗產物藉由過濾單離，並於過濾器上用DI水清洗。使沉澱物懸浮於甲醇(200mL)中及蒸發至乾以移除過量水，然後於熱乙腈中濕磨，使其冷卻，及過濾以單離6.2g呈棕色粉末之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚(中間體K)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.77(s,3H),3.79(s,3H),7.23(quin,2H,J=7.53Hz),7.57(d,1H,J=7.25Hz),7.72(d,1H,J=5.61Hz),8.10(d,1H,J=7.46Hz),8.61(d,1H,J=5.43Hz) ppm。13C NMR(75MHz,DMSO)δ 12.8,30.3,108.8,110.8,117.5,120.0,121.8,122.5,125.8,137.4,142.6,159.8,160.4,165.2ppm。C14H12ClN3 m/z MH+ 258。
4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-嘧啶-2-胺(反應圖6，中間體L)。將試劑級1,4-二噁烷(57mL)添加至含於裝有回流冷凝管及毯覆氮氣入口之100mL圓底燒瓶中之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚(1.47g，5.70mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.06g，5.69mmol)、及對甲苯磺酸單水合物(1.31g，6.89mmol)之混合物中。將經磁力攪拌之懸浮液於氮氣毯覆下加熱至回流。當接近回流溫度時，懸浮固體溶解。繼續回流過夜，然後冷卻反應及將其倒入快速攪拌之DI水(250mL)中以沉澱產物。將粗產物藉由過濾單離，用水清洗及自沸騰2-丙醇中再結晶以產生2.06g呈黃色細粉末之4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-嘧啶-2-胺(中間體L)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.71(s,3H),3.78(s,3H),4.01(s,3H),7.10-7.20(m,3H),7.41(d,1H,J=13.4Hz),7.55(d,1H,J=7.99Hz),7.98(d,1H,J=7.90Hz),8.44(d,1H,J=5.70Hz),8.83(br s,1H),8.93(d,1H,J=8.38Hz)。C21H18FN5O3 m/z MH+ 408。
4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(反應圖6，中間體M)。於環境溫度下，藉由注射器於5min內添加2-二甲基胺基乙醇(0.43mL，4.27mmol)至含於無水1,4-二噁烷中之60wt.%鈉(173mg，4.33mmol)的經攪拌懸浮液中。可輕易觀測到氣體逸出。10min後，無進一步可觀測到之氣體逸出，以一次注射方式添加純的4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-嘧啶-2-胺(中間體J)(351mg，0.86mmol)至經快速攪拌之壺中。反應懸浮液立即變為混濁的紅棕色。5min後，取出反應之等分試樣，於DI水中淬滅，及萃取至乙酸乙酯中。藉由 UHPLC-MS分析此提取物顯示反應完全。然後將壺內容物倒入含於DI水(150mL)中之氯化銨(0.23g，4.30mmol)之經攪拌溶液中以使產物沉澱。將黃色沉澱物藉由過濾單離，用DI水清洗，及使其乾燥以得到386mg 4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間體M)。C25H28N6O4 m/z MH+=477。
N 1 -(4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基胺基)-乙氧基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(反應圖6，中間體N)。於環境溫度下，將二水合氯化亞錫(1.73g，7.67mmol)添加至含於乙酸乙酯(40mL)中之4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-(2-(二甲基-胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中間體M；386mg，0.81mmol)之經攪拌懸浮液中，及將混合物於氮氣毯覆下在回流下加熱17h。使反應冷卻，然後倒入1%(w/v)含於DI水(200mL)中之氫氧化鈉溶液中並攪拌1h。將多相混合物透過填緊之矽藻土過濾，並用乙酸乙酯沖洗濾餅。將濾液轉移到分液漏斗中並將液相分離。將殘留產物之乙酸乙酯溶液用鹽水清洗，於無水硫酸鈣上乾燥，過濾及蒸發以提供棕色固體泡沫，其藉由梯度急驟層析法(SiO2，含於MeOH/乙酸乙酯中之2% NH4OH，於40min內0至20%)純化以提供186mg呈黃色固體之N 1-(4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基胺基)-乙氧基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(中間體N)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.34(s,6H),2.70(t,2H,J=6.90Hz),2.75(s,3H),3.58(br s,2H),3.74(s,3H),3.83(s,3H),4.07(t,2H,J=5.34Hz),6.57(s,1H),6.95(d,1H,J=5.19Hz),7.17-7.27(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.55(s,1H),8.09(dd,1H,J=6.96,1.77Hz),8.18(s,1H),8.38(d,1H,J=5.22Hz)ppm。C25H30N6O2 m/z MH+=447。
N-(5-((4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-2-(2-(二甲 基-胺基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(8)。藉由使N 1-(4-(1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-甲氧基-苯-1,3-二胺(反應圖6，中間體N)與3-氯丙醯氯反應，接著藉由使用於實例1之製備中所述之程序用NaOH處理來將其轉化為實例8。
實例9
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(9)
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖7，中間體P)。於N2下，在攪拌下向NaH(21mmol，經己烷預清洗之60%油分散液)及20mL 1,4-二噁烷之漿液中逐滴添加2-二甲基胺基乙醇(20mmol，2.4mL)。攪拌45min後，於攪拌及N2流下逐份添加化合物O(7.9mmol)之漿液。將所得混合物攪拌過夜，然後倒入水中，並將固體收集，用水沖洗，及於真空下乾燥以產生1.7g呈黃色固體之中間體P，其未經進一步純化即用於下一步驟：C22H23N7O4 m/z MH+ 450。
4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯)-1,3-二胺(反應圖9，中間體Q)。將0.7g中間體P、0.9g Fe0、7mL乙醇、3mL水、及2mL冰乙酸之懸浮液加熱至78℃持續1h。將溶液冷卻至室溫，透過矽藻土過濾，用1N NaOH(aq)調整至pH 10並 用CH2Cl2稀釋。將濾液層分離，及用CH2Cl2萃取水相兩次，及在Na2SO4上乾燥合併之有機提取物並濃縮。由管柱層析法(矽膠，CH2Cl2-MeOH梯度)得到0.28g呈棕褐色固體之中間體Q。C22H25N7O2 m/z MH+ 420。
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-(4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯)-丙烯醯胺(9)。在攪拌下向含於10mL THF及4mL水中之中間體Q(0.6g，1.4mmol)的溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(0.15mL，1.6mmol)。攪拌22h後，添加NaOH(0.7g，17mmol)及將混合物於65℃下加熱5h。冷卻至室溫後，於減壓下移除THF，及將混合物用CH2Cl2萃取，在Na2SO4上乾燥，並濃縮。粗產物之層析法(矽膠，CH2Cl2-MeOH)得到0.294g呈米色固體之實例9。C25H27N7O3 m/z MH+ 474。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.28(s,6H),2.61-2.62(m,2H),3.82(s,3H),4.20-4.22(m,2H),5.69-5.73(m,1H),6.20-6.22(m,1H),6.42-6.48(m,1H),6.90-7.11(m,2H),7.15-7.40(m,2H),8.10-8.59(重疊m,4H),8.72-8.96(m,2H),10.13(s,1H)ppm。
實例10
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(10)
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖8，中間體R)。將含於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)、I2(21.5g，84.65mmol，1.00當量)中之1H-吲唑(10g，84.65mmol，1.00當量)之溶液放入經惰性氮氣氛圍淨化及維持之1000-mL 3-頸圓底燒瓶中。接著於0℃下分數批添加KOH(19g，338.62mmol，4.00當量)。將所得溶液於室溫下攪拌過夜。然後藉由添加200mL Na2S2O3水溶液來淬滅反應。將所得溶液用3×500mL之乙酸乙酯萃取及合併有機層。將所得混合物用3×500mL之鹽水清洗。將混合物於無水硫酸鈉 上乾燥及於真空下濃縮。將所得混合物用1×100mL之己烷清洗。此得到14g(68%)呈白色固體之3-碘-1H-吲唑。
將含於四氫呋喃(200mL)中之3-碘-1H-吲唑(14g，57.37mmol，1.00當量)溶液放入經惰性氮氣氛圍淨化及維持之500-mL 3-頸圓底燒瓶中。接著於0℃下分數批添加NaH(65%)(2.5g，1.20當量)。將混合物於0℃下攪拌30min。於0℃在攪拌下向此混合物逐滴添加碘甲烷(9.7g，68.34mmol，1.20當量)。將所得溶液於室溫下攪拌1h。然後藉由添加300mL水/冰來淬滅反應。將所得溶液用2×300mL之乙酸乙酯萃取及合併有機層。將所得混合物用1×300mL之鹽水清洗。將混合物於無水硫酸鈉上乾燥及於真空下濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此得到8g(54%)呈黃色固體之3-碘 -1-甲基-1H-吲唑。
將含於1,4-二噁烷(200mL)、六甲基二錫烷(12g，36.63mmol，2.00當量)、四(三苯基磷烷)鈀(2.2g，1.90mmol，0.10當量)中之3-碘-1-甲基-1H-吲唑(5g，19.38mmol，1.00當量)之溶液放入經惰性氮氣氛圍淨化及維持之500-mL 3-頸圓底燒瓶中。將所得溶液於100℃下攪拌6h。將反應混合物用水/冰浴冷卻至室溫。然後藉由在攪拌下逐滴添加30mL KF水溶液(1N)來淬滅反應。將所得溶液於室溫下攪拌0.5h。將所得溶液用200mL H2O稀釋。將所得溶液用2×200mL之乙酸乙酯萃取及合併有機層。將所得混合物用3×200mL之鹽水清洗。將混合物於無水硫酸鈉上乾燥及於真空下濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此得到3.9g(68%)呈黃色液體之1-甲基-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑。
將1-甲基-3-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑(3.9g，13.22mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(100mL)、2,4-二氯嘧啶(2.0g，13.42mmol，1.00當量)、四(三苯基磷烷)鈀(1.5g，1.30mmol，0.10當量)放入經惰性氮氣氛圍淨化及維持之250-mL 3-頸圓底燒瓶中。將所得溶液於105℃下攪拌過夜。將反應混合物用水/冰浴冷卻至室溫。然後藉由添加200mL水/冰來淬滅反應。藉由過濾收集固體。用1×100mL之Et2O清洗濾餅。此得到2.1g(65%)呈淡黃色固體之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑。
將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲唑(2.9g，11.85mmol，1.00當量)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.2g，11.82mmol，1.00當量)、2-丙醇(80mL)、TsOH(2.4g，13.94mmol，1.20當量)放入250-mL 3-頸圓底燒瓶中。將所得溶液於80℃下攪拌過夜。將反應混合物用水/冰浴冷卻至室溫。藉由過濾收集固體。用100mL之CH3CN清洗濾餅。將固體於烘箱中乾燥。此得到1.06g(23%)呈黃色固體之N-(4-氟-2-甲氧 基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-胺(中間體R)。(ES,m/z)：[M+H]+=395；1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 ,)δ 8.96(br,1H),8.87-8.85(d,J=8.4Hz,2H),8.56-8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.49-8.46(d,J=8.1Hz,1H),7.77-.775(d,J=8.4Hz,1H),7.58-7.57(d,J=5.1Hz,1H),7.52-7.47(t,J=7.2Hz,1H),7.44-7.40(d,J=13.5Hz,1H),7.26-7.21(t,J=7.5Hz,1H),.4.19(s,1H),4.01(s,1H)ppm。
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖8，中間體S)。於N2下在攪拌下向含於10mL 1,4-二噁烷中之NaH(31mg，1.3mmol)懸浮液中逐滴添加2-二甲基胺基乙醇(0.16mL，1.3mmol)。攪拌1.5h後，逐份添加中間體R(0.2g，0.51mmol)。0.5h後，用水淬滅反應混合物及用CH2Cl2萃取。在Na2SO4上乾燥有機相，過濾並濃縮以產生0.23g N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-胺(中間體S)：m/z MH+=464。
4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-甲氧基-N 1 -(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(反應圖8，中間體T)。將N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-胺(0.23g)、0.28g Fe0、10mL 70%乙醇/H2O及0.5mL乙酸之懸浮液於回流下於攪拌下加熱2h。將混合物冷卻至室溫，然後過濾。調整濾液至pH 10，然後用CH2Cl2萃取。合併有機層，於Na2SO4上乾燥，過濾及濃縮。將粗產物藉由層析法(矽膠，CH2Cl2-1% NH4OH/MeOH梯度)純化以得到呈灰白色固體之4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-甲氧基-N 1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(中間體T)：m/z MH+ 434。
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(實例10)。向溶於10mL 4：1 THF：H2O之4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(60mg，0.14mmol)溶液中添加3-氯丙醯氯(17mg，0.14mmol)。4h後，添加NaOH(1.4mmol，56mg)及將混合物於回流下加熱5h。於減壓下移除THF，及用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，用H2O清洗，乾燥(Na2SO4)及濃縮。粗產物藉由層析法(矽膠，CH2Cl2-MeOH梯度)純化以得到呈固體之實例10：C26H29N7O3：m/z MH+ 488；1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.28(s,6H),2.51-2.63(m,2H),3.80(s,3H),4.14-4.44(重疊m,5H),5.68-5.76(m 1H),6.11-6.19(m,1H),6.43-6.48(m,1H),6.95(s,1H),7.11-7.17(m,1H),7.37-7.45(重疊m,2H),7.68-7.07(d,1H,J=8.4Hz),8.39-8.43(重疊m,4H),9.75(s,1H)ppm。
實例11
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-((4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚基-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(11)
1-(2-氟乙基)-1H-吲哚(反應圖9)。將含於油中之60wt.%氫化鈉(2.3g，57.5mmol)以與維持附隨氫釋出之控制一致的快速率添加至含於無水四氫呋喃中之吲哚(10.1g，86.2mmol)之經攪拌、0℃、透明無色之溶液中。將溶液於0℃下於N2毯覆下攪拌直到氣體釋出中止，及反應已經變成細白色懸浮液為止。然後經由注射器緩慢地添加含於無水四氫呋喃(6mL)中之1-氟-2-碘乙烷(5g，29mmol)溶液，移除冰浴並將壺加熱至回流過夜。冷卻反應混合物，用含於DI水(300mL)中之氯化銨(4.6g，86mmol)溶液稀釋，轉移至分液漏斗，及用乙酸乙酯萃取。將提取物乾燥(CaSO4)及蒸發以提供黃色油，其經急驟層析(矽膠，100%己烷)以提供4.2g黃色油，其經LC-MS表徵為吲哚相對期望產物的60/40混合物。將此不純產物用苯磺醯氯處理以修改混合物之溶離特徵從而允許如下單離期望產物：向含於無水甲苯(100mL)中之 以上經單離之吲哚相對期望產物之60/40混合物及四丁基硫酸氫胺(1.2g，3.4mmol)的0℃溶液中添加含於DI水(25mL)中之氫氧化鈉(24.7g，617.5mmol)溶液。然後向經快速攪拌的0℃混合物中添加苯磺醯氯(5.5mL，43.1mmol)，及使反應於N2毯覆下攪拌及加熱至環境溫度過夜。
然後使反應混合物於乙酸乙酯及DI水之間分配，將有機相乾燥(CaSO4)及進行急驟層析(矽膠，10%丙酮/己烷)以自期望產物乾淨地分解1-苯磺醯吲哚從而得到1.3g呈透明無色液體之1-(2-氟乙基)-1H-吲哚。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 4.45(t,1H,J=4.9Hz),4.54(t,1H,J=4.9Hz),4.64(t,1H,J=4.6Hz),4.80(t,1H,J=4.4Hz),6.46(dd,1H,J=3.1,0.8Hz),7.03(m,1H),7.13(m,1H),7.37(d,1H,J=3.2Hz),7.49 (d,1H,J=8.3Hz),7.55(m,1H)ppm。13C NMR(75MHz,DMSO)δ 46.4(d,JCF=19.5Hz),83.3(d,JCF=166.5Hz),101.4,110.3,119.6,120.9,121.6,128.6,129.3,136.4ppm。C10H10NF m/z MH+ 164。
3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚(反應圖9，中間體U)。將氯化鐵(1.3g，7.9mmol)快速添加至溶於無水1,2-二甲氧基乙烷(80mL)之1-(2-氟乙基)-1H-吲哚及2,4-二氯嘧啶(1.2g，8.3mmol)的攪拌中、環境溫度、經脫氣、透明無色溶液中。將所得黑色、不透明溶液於60℃下於乾燥氮氣氛圍下攪拌17h，冷卻，並於乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液之間分配。將有機層乾燥(CaSO4)及蒸發以提供2.3g紫色油，其藉由急驟層析法(矽膠，含於己烷中之0至90%乙酸乙酯)純化以產生557.5mg呈淡黃色粉末之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚(U)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 4.60(t,1H,J=4.7Hz),4.69(t,1H,J=4.8Hz),4.75(t,1H,J=4.4Hz),4.90(t,1H,J=4.4Hz),7.31(m,2H),7.67(m,1H),7.88(d,1H,J=5.5Hz),8.44(m,1H),8.57(m,2H)ppm。13C NMR(75MHz,DMSO)δ 47.2(d,JCF=19.8Hz),82.8(d,JCF=167.7Hz),111.6,111.9,115.0,122.1,122.3,123.4,125.8,134.6,137.8,159.4,160.8,164.9ppm。C14H11ClFN3 m/z MH+ 276。
N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖9，中間體V)。將對甲苯磺酸單水合物(442.8mg，2.3mmol)添加至含於1,4-二噁烷(20mL)中之3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚(U)(535.3mg，1.9mmol)及4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(361.4mg，1.9mmol)的經攪拌懸浮液中及於氮氣毯覆下加熱至回流。當接近回流溫度時，懸浮固體溶解。繼續回流過夜，然後冷卻反應及將其倒入經快速攪拌的含於DI水(200mL)中之5%(w/v)碳酸氫鈉溶液以沉澱產物。將產物藉由過濾單離，用水清洗及使其乾燥以產生921.4mg呈細黃色粉末之N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(2-氟乙 基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(V)。C21H17F2N5O3 m/z MH+=426。
N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(反應圖9，中間體W)。將2-(二甲基胺基)乙醇(0.8mL，7.7mmol)緩慢添加至經攪拌經N2覆蓋於環境溫度下之含於無水1,4-二噁烷(24mL)中之含於油中的60wt.%氫化鈉(306.4mg，7.7mmol)懸浮液中。允許負離子形成進行0.5h，然後一次性添加N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中間體V)(652.0mg，1.53mmol)。反應立即變為紅色，及使其攪拌。10min後，LC-MS報告反應完成。添加DI水(5mL)來淬滅，然後使混合物於乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液之間分配。將有機提取物乾燥(CaSO4)及蒸發以得到黃色固體。使此固體自沸騰乙酸乙酯/庚烷中再結晶，當其冷卻時，析出亮黃色結晶粉末。粉末藉由過濾單離，用庚烷清洗，及使其乾燥，從而提供572.0mg N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(W)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.27(s,6H),2.71(t,2H,J=5.7Hz),4.01(s,3H),4.33(t,2H,J=5.6Hz),4.56(t,1H,J=4.6Hz),4.65(t,1H,J=4.6Hz),4.73(t,1H,J=4.2Hz),4.89(t,1H,J=4.6Hz),7.01(s,1H),7.10(m,1H),7.25(m,2H),7.61(d,1H,J=8.4Hz),8.22(s,1H),8.36(m,3H),8.76(s,1H)ppm。13C NMR(75MHz,DMSO)δ 46.2,47.0(d,JCF=19.5Hz),57.3,58.0,69.0,82.8(d,JCF=166.6Hz),99.2,108.2,111.1,113.4,119.2,121.4,122.4,122.6,122.8,126.0,131.3,132.8,137.6,150.6,156.2,157.7,160.5,162.5ppm。C25H27 F N6O4 m/z MH+=495。
4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N1-(4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(反應圖9，中間體X)。將二水合氯化亞錫(708.3mg，3.1mmol)添加至經攪拌於環境溫度下之含於乙酸乙酯 (30mL)中之N-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(W)(303.8mg，0.6mmol)的黃色懸浮液中，及於回流下於氮氣毯覆下加熱4h。允許反應冷卻，然後倒入含於DI水(200mL)中之5%(w/v)碳酸氫鈉溶液中及攪拌0.5h。然後使多相混合物透過緊填的矽藻土過濾，並用乙酸乙酯沖洗濾餅。將濾液轉移至分液漏斗並將液相分離。將殘留產物之乙酸乙酯溶液用飽和氯化鈉水溶液清洗，乾燥(CaSO4)，及蒸發以提供紅色油，其藉由急驟層析法(矽膠，含於甲醇/乙酸乙酯中之2% NH4OH(aq.)；0至10%)純化以單離呈165.4mg紅色油之X。C25H29FN6O2 m/z MH+=465。
N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-((4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺(11，反應圖9)。藉由注射器將3-氯丙醯氯(38mL，0.4mmol)緩慢添加至經快速攪拌、0℃、經氮氣毯覆之含於無水四氫呋喃(20mL)中之4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-N1-(4-(1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(中間體X)溶液。於此添加時，立即形成沉澱物。將懸浮液於0℃下攪拌另外5min，然後將冰浴移除。於確認完全轉化為3-氯丙醯胺中間體時，將含於DI水(5.0mL)中之氫氧化鈉(726.0mg,18.2mmol)溶液添加至反應懸浮液中，將其加熱至回流持續1h，然後冷卻及於鹽水與另外的四氫呋喃之間分配。將有機提取物乾燥(CaSO4)及蒸發以產生445.1mg固體橙色泡沫，其藉由梯度急驟層析法(矽膠，含於甲醇/乙酸乙酯中之2% NH4OH(aq.)；0至10%)純化，及自乙酸乙酯/庚烷中結晶以單離130mg呈細淡黃色粉末之實例11。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 2.28(s,6H),2.58(t,2H,J=5.3Hz),3.86(s,3H),4.19(t,2H,J=5.3Hz),4.58(t,1H,J=4.6Hz),4.67(t,1H,J=4.5Hz),4.72(t,1H,J=4.6Hz),4.88(t,1H,J=4.6Hz),5.75(dd,1H,J=10.4,1.7Hz),6.22(dd,1H,J=17.0,1.9Hz),6.48(m,1H),6.95(s,1H),7.14(t,1H,J=7.4Hz), 7.22(m,2H),7.60(d,1H,J=8.2Hz),7.94(s,1H),8.30(m,2H),8.56(s,1H),8.80(s,1H),9.83(s,1H)ppm。13C NMR(75MHz,DMSO)δ 45.6,46.9(d,JCF=19.9Hz),56.6,57.9,60.2,69.4,82.9(d,JCF=168.2Hz),101.6,107.5,111.1,113.6,116.9,121.4,122.3,122.6,123.2,126.0,126.6,132.6,133.2,137.6,145.3,147.8,158.0,160.7,162.1,163.2ppm。C28H31FN6O3 m/z MH+=519。
以下非限制性實例進一步闡明本發明之某些態樣，其係依據以上一般合成反應圖1至9製備：
生物測定
依據下述程序評估作為新穎EGFR酪胺酸激酶抑制劑之式I化合物的抗EGFR活性。
細胞培養。自冷凍儲料起始A431(第3繼代)及NCI-H1975(第5繼代)細胞(ATCC)及於經補充10%熱滅活胎牛血清、1X青黴素/鏈黴素/麩醯胺、1mM丙酮酸鈉、10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)及0.25% D-葡萄糖(生長培養基)之RPMI 1640培養基中，於T175燒瓶中，在加濕30℃、5% CO2培養箱中培養。藉由暴露於0.25%胰蛋白酶/EDTA溶液(Life Technologies)5分鐘使單層細胞分散及將溶液用新鮮生長培養基中和。藉由離心(200xg，8min)使混合細胞沉澱，再懸浮於生長培養基中，及將等分試樣移除以使用自動細胞計數器(Logos Biosystems)進行細胞計數。於研究期間內細胞維持正常形態學及生長特徵。
細胞增殖測定。經分散之細胞藉由離心(200xg，8min)混合並於新鮮培養基中再懸浮至1.00E+04細胞/mL之濃度。將200μL細胞懸浮液添加至黑壁96孔板之每個孔(2,000細胞/孔)中及允許細胞於正常培養條件下附著過夜。過夜培養後，將1μL測試化合物(n=3/濃度)添加至每孔以獲得10、3.33、1.11、0.370、0.124、0.0412、0.0137、 0.0046及0.0015μM的最終濃度。孔中之最終DMSO濃度係0.5% v/v。於測定中亦包含媒劑、未經處理及不含細胞之孔。使細胞於正常條件下培養72h，同時每天目視檢測。
使用染料阿爾瑪藍(Alamar Blue)(刃天青(resazurin))測量細胞增殖。刃天青藉由細胞酵素還原為試鹵靈(resorufin)，其係發螢光(544nM激發，612nm發射)。螢光強度係與細胞數量成正比。刃天青儲備溶液係於磷酸鹽緩衝液(PBS)中製備為440μM之儲備濃度。在72小時培養週期之第67小時將刃天青儲備溶液(各40μL)添加至每個孔中。使板返回正常培養條件及使用Cytation 3多模平板讀取器(Biotek)於第72小時收集螢光測量值。
數據分析。使螢光測量值相對於不含細胞(背景)讀數標準化及於72小時時段內測定總生長相對媒劑對照孔之平均值。測定每個條件(n=3)之平均值及標準偏差值。
圖1包含來自本發明代表性化合物之研究的說明性數據，其顯示其針對抑制H1975(雙突變體)細胞之生長超越A431(野生型)細胞的極佳選擇性。
a 大於1.0μM之IC50值以「+」表示；於0.1至1.0μM範圍內之IC50以「++」表示，及小於1.0μM之IC50值以「+++」表示。
實例1及2之活體內抗癌活性亦於圖1至4中闡明。
實例1於H1975小鼠異種移植模型中之抗腫瘤活性。實例1抗具L858R/T790M雙突變之腫瘤的活體內抗癌活性闡明於圖1中。實例1係於雌性裸鼠中於經皮下植入之H1975人類非小細胞肺癌生命異種製版(xenographs)中，於6.25、12.5及25mg/kg下評估。實例1經口服給藥一天一次持續14天(第6至19天)。於所有劑量下，實例1具良好耐受性，不會導致治療相關之死亡率。用6.25、12.5及25mg/kg下之1治療分別產生28.9、31.6及34.3天之達到評估尺寸的中值時間，從而分別導致統計上顯著(P<0.05)之14、16.7及19.3天的腫瘤生長延遲。於25mg/kg時，治療產生100%完全消退之發生率及10%小鼠係無腫瘤倖存者。
實例2於H1975小鼠異種移植模型中之抗腫瘤活性。實例2抗具有L858R/T790M雙突變之腫瘤的活體內抗癌活性闡明於圖2中。實例2係於雌性裸鼠中於經皮下植入之H1975人類非小細胞肺癌生命異種製版中，於50及100mg/kg下評估。實例2經口服給藥一天一次持續14天(第7至20天)。於100mg/kg口服劑量下，實例2具良好耐受性及基於110.5%、116.6%及116.6%的%腫瘤生長抑制值(%TGI)(其分別自第10、14及17天之中值腫瘤負荷來計算)產生顯著(P<0.05)抗癌活性。達到評估尺寸(750mm3)之時間為39.6天，其導致22.2天之腫瘤生長延遲(T-C)，其亦係統計上顯著的。於研究完成時，治療產生100%完全腫瘤消退之發生率及12.5%小鼠保持無腫瘤(TFS)。
實例1於HCC827小鼠異種移植模型中之抗腫瘤活性。實例1抗具有delE746-A750活化突變之腫瘤的活體內抗癌活性闡明於圖3中。實例1係於雌性裸鼠中於經皮下植入之HCC827人類非小細胞肺癌生命異 種製版中，於6.25mg/kg下評估。實例1經口服給藥一天一次持續14天(第13至26天)。於6.25mg/kg口服劑量下，1具良好耐受性，不會導致治療相關之死亡率。用1治療產生61.5天之達到評估尺寸的中值時間，導致33.2天之統計上顯著(P<0.05)的腫瘤生長延遲。於給藥完成時，治療產生100%完全腫瘤消退之發生率。圖4顯示於此模型中的25mg/kg口服劑量後，於血漿、腦及腫瘤組織中之實例1的平均濃度。
較佳實施例之前述實例及描述應視為說明，而非限制如由申請專利範圍所定義之本發明。如應容易地理解，可利用以上闡述之特徵的許多變化及組合而不脫離如申請專利範圍中闡述之本發明。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中：G係選自由以下組成之群：1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-3-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基、吡唑并[1,5-a]-吡啶-3-基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、及2-甲基-2H-吲唑-3-基；X係選自由氧、硫、及亞甲基組成之群；R1係選自由氫、鹵素、甲基、三氟甲基、及氰基組成之群；R2、R3、及R4係相同或不同且係獨立地選自由氫、鹵素及三氟甲基組成之群；R5係選自由以下組成之群：1-(二甲基胺基)-環丙基甲基、3-(二甲基胺基)環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基、(R)-1-甲基吡咯啶-3-基、(S)-1-甲基吡咯啶-3-基、及1-甲基哌啶-4-基、及2-二甲基胺基-乙基；且R6係C1-C7烷氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為氫及R5為2-二甲基胺基-乙基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中：R2為氫、F或Cl； R3為氫、F、Cl或-CF3；且R4為氫。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X為氧。
  5. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X為硫。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中X為-CH2-。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2、R3及R4各自為氫且R6為甲氧基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係選自由以下組成之群：
  9. 一種式II或V化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中：X為O、S或CH2；Q為C-R10或N R9為CH3或CH2CH2F；且R10為H或CH3。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其係選自由以下組成之群：
  11. 一種組合物，其包括如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載劑、佐劑、稀釋劑及/或媒劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其係用於製造用來治療與EGFR活性相關聯之疾病或病症的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病或病症係癌症。
  14. 如請求項13之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：腦癌、肺癌、腎癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、頭及頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、子宮頸癌、淋巴瘤、甲狀腺腫瘤及其併發症。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病或病症係腦癌或肺癌。
TW104141810A 2014-12-11 2015-12-11 作為ｅｇｆｒ調節劑之經取代之２－苯胺嘧啶衍生物 TWI618704B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462090869P 2014-12-11 2014-12-11
US62/090,869 2014-12-11
US201562166883P 2015-05-27 2015-05-27
US62/166,883 2015-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201632512A TW201632512A (zh) 2016-09-16
TWI618704B true TWI618704B (zh) 2018-03-21

Family

ID=56108380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104141810A TWI618704B (zh) 2014-12-11 2015-12-11 作為ｅｇｆｒ調節劑之經取代之２－苯胺嘧啶衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10590111B2 (zh)
EP (1) EP3229798A4 (zh)
JP (2) JP6709786B2 (zh)
KR (1) KR20170098865A (zh)
CN (3) CN112375067B (zh)
AU (1) AU2015360360B2 (zh)
BR (1) BR112017012272A2 (zh)
CA (1) CA2970185C (zh)
CO (1) CO2017006962A2 (zh)
EA (1) EA036453B1 (zh)
HK (1) HK1245634A1 (zh)
IL (1) IL252554A0 (zh)
MX (1) MX382869B (zh)
PH (1) PH12017501057A1 (zh)
SG (2) SG11201704685TA (zh)
TW (1) TWI618704B (zh)
WO (1) WO2016094821A2 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3229798A4 (en) * 2014-12-11 2018-05-30 Beta Pharma, Inc. Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators
BR112018072887A2 (pt) * 2016-05-11 2019-03-06 Beta Pharma, Inc. método de tratamento de câncer de cérebro em um indivíduo, e utilização de um composto
JP7030066B2 (ja) 2016-05-26 2022-03-04 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｅｇｆｒ阻害剤化合物
BR112018075823A2 (pt) * 2016-06-17 2019-03-26 Beta Pharma, Inc. sais farmacêuticos de n-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metoxi-5-((4-(1-metil-1h-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida e suas formas cristalinas
CN106243044A (zh) * 2016-06-30 2016-12-21 浙江大学 含卤代丙烯酰胺侧链的嘧啶类衍生物及制备和应用
WO2018019204A1 (zh) * 2016-07-26 2018-02-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2018232235A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Beta Pharma, Inc. Pharmaceutical formulations of n-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and salts thereof
CN109503573A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 昆明圣加南生物科技有限公司 2-取代苯胺基嘧啶衍生物及其用途
CN107935995A (zh) * 2017-11-28 2018-04-20 中山大学 一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN108017633A (zh) * 2018-01-30 2018-05-11 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺衍生物及应用
SG11202012312UA (en) * 2018-06-18 2021-01-28 UCB Biopharma SRL Gremlin-1 antagonist for the prevention and treatment of cancer
US12336995B2 (en) 2018-09-10 2025-06-24 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US12390464B2 (en) * 2019-09-23 2025-08-19 Beta Pharma, Inc. Treatment of EGFR mutant-related cancers using a combination of EGFR and CDK4/6 inhibitors
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
MX2022008874A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Astrazeneca Ab Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer.
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CA3225475A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 ACEA Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20250205233A1 (en) 2022-03-31 2025-06-26 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
JP2025516171A (ja) 2022-04-28 2025-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 縮合二環式ヘテロ芳香族化合物及び癌の治療におけるその使用
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
MA71241A (fr) 2022-06-27 2025-04-30 Astrazeneca Ab Combinaisons impliquant des inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique pour traiter le cancer
KR20250044679A (ko) 2022-07-08 2025-04-01 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 hgf-수용체 억제제와 병용의 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146565A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Roche Palo Alto Llc JNK modulators
US20120316135A1 (en) * 2011-05-04 2012-12-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for Inhibiting Cell Proliferation in EGFR-Driven Cancers
US20130053409A1 (en) * 2011-07-27 2013-02-28 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020547B1 (hr) * 1999-12-24 2011-06-30 Aventis Pharma Limited Azaindoli
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2010059711A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
ES2659725T3 (es) * 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
US20150166591A1 (en) * 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
HRP20190407T1 (hr) 2014-06-19 2019-05-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroarilni spojevi za inhibiciju kinaza
CN106458969A (zh) 2014-08-25 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途
CN105461695B (zh) * 2014-09-29 2018-03-27 齐鲁制药有限公司 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3229798A4 (en) * 2014-12-11 2018-05-30 Beta Pharma, Inc. Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as egfr modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146565A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Roche Palo Alto Llc JNK modulators
US20120316135A1 (en) * 2011-05-04 2012-12-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for Inhibiting Cell Proliferation in EGFR-Driven Cancers
US20130053409A1 (en) * 2011-07-27 2013-02-28 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-substituted-anilino) pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3229798A2 (en) 2017-10-18
CN108024993B (zh) 2020-11-06
JP6709786B2 (ja) 2020-06-17
PH12017501057A1 (en) 2018-03-05
JP7181558B2 (ja) 2022-12-01
SG11201704685TA (en) 2017-07-28
IL252554A0 (en) 2017-07-31
KR20170098865A (ko) 2017-08-30
MX382869B (es) 2025-03-13
EA036453B1 (ru) 2020-11-12
AU2015360360B2 (en) 2020-06-25
CO2017006962A2 (es) 2017-10-20
US10590111B2 (en) 2020-03-17
US11414401B2 (en) 2022-08-16
TW201632512A (zh) 2016-09-16
WO2016094821A3 (en) 2016-08-25
MX2017007664A (es) 2018-01-23
CN112457298A (zh) 2021-03-09
CN112457298B (zh) 2024-05-07
CA2970185A1 (en) 2016-06-16
EP3229798A4 (en) 2018-05-30
AU2015360360A1 (en) 2017-06-08
EA201790921A1 (ru) 2017-12-29
CN112375067A (zh) 2021-02-19
CN108024993A (zh) 2018-05-11
BR112017012272A2 (pt) 2018-01-30
CA2970185C (en) 2023-10-17
US20200216421A1 (en) 2020-07-09
WO2016094821A2 (en) 2016-06-16
SG10201909060SA (en) 2019-11-28
CN112375067B (zh) 2024-03-15
JP2017537114A (ja) 2017-12-14
HK1245634A1 (zh) 2018-08-31
JP2020143131A (ja) 2020-09-10
US20170362203A1 (en) 2017-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI618704B (zh) 作為ｅｇｆｒ調節劑之經取代之２－苯胺嘧啶衍生物
TWI896726B (zh) 一種ｅｇｆｒ抑制劑及其製備方法和應用
CN112079830B (zh) 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP6510510B2 (ja) プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法
CN105377835B (zh) 酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
KR20110088960A (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
MXPA04006882A (es) Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
CN110072865B (zh) 吡咯并芳杂环类化合物及其制备方法和医药用途
JP2007534624A (ja) ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
TW201940166A (zh) 作為cdk4及cdk6抑制劑之2h-吲唑衍生物及其治療用途
CN106187915A (zh) 具有alk与egfr双重活性的抑制剂及其制备方法和应用
CN108503627A (zh) 用作egfr抑制剂的2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用
KR20210061202A (ko) 벤조나이트릴이 치환된 축합 피리미딘 유도체 및 그의 의약 용도
CN103936762B (zh) 吗啉并喹啉类化合物，其制备方法和用途
CN101874022A (zh) 吲唑丙烯酸酰胺化合物
WO2022017408A1 (zh) 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
JP2024509458A (ja) がん細胞の成長抑制効果を示す新規のピリミジン誘導体
HK40081466A (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
OA18657A (en) Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators.
WO2025180470A1 (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其医药用途
KR20160030296A (ko) 단백질 티로신 키나제 조절자 및 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees