TWI612039B - 埃克替尼和鹽酸埃克替尼的製備方法及其中間體 - Google Patents

Description

埃克替尼和鹽酸埃克替尼的製備方法及其中間體

本發明屬醫藥技術領域，具體涉及製備埃克替尼的中間體及埃克替尼和鹽酸埃克替尼的製備方法。

酪氨酸激酶受體是參與信號轉化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長因數信號，從細胞表面傳導到細胞內。其中一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長因數受體(EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會在許多主要的人體腫瘤中過度表達，如腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。

EGFR表達於多種類型的腫瘤細胞，和其配體EGF、TGF-α(Transforming Growth Factor-α，轉化生長因數-α)結合後，啟動細胞漿部分的激酶，導致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然後通過不同的信號傳導途徑調節多種基因的轉錄，從而調控腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡等，和腫瘤的轉移、血管增生及化療藥的耐藥性密切相關。

在分子生物學和臨床應用上已經證明，EGFR激酶抑制劑能阻斷和癌細胞增殖、轉移等相關的EGFR信號傳導，從而達到臨床抗腫瘤治療效應。

兩個化學結構上類似的口服EGFR激酶抑制劑吉非替尼(易 瑞沙，阿斯利康公司)於2003年被美國FDA批准用於晚期非小細胞肺癌的治療，鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI公司)於2004年被美國FDA批准用於晚期非小細胞肺癌和胰腺癌的治療。

表皮生長因數受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是新一代靶向抗癌藥全球熱門的研究領域。US7078409B2及CN130568C披露了製備埃克替尼的方法，WO2010/003313披露了製備鹽酸埃克替尼的方法。US7078409B2及CN130568C披露的製備方法需要使用高毒試劑--氯化劑，如(COCl)₂或三氯氧膦等。這類毒性很強的氯化劑，尤其是含磷的氯化劑在後期反應中還很難完全去除，或者去除成本很高。因此，現有的一般合成方法不僅成本高昂，同時還會對環境造成嚴重的污染，對生產和使用人員的健康造成威脅。WO2010/003313披露的製備方法使用金屬催化劑，生產成本高、分離回收困難，若金屬及膦配體直接排放還會污染環境。

本發明設計的中間體化合物用於製備埃克替尼或鹽酸埃克替尼，避免使用高毒、劇毒試劑，反應條件溫和，比現有技術中已知的合成方法更為簡單經濟、低毒安全。

本發明克服了現有技術中存在的問題，提供了製備埃克替尼的中間體--化合物A、化合物B和化合物C，及利用這些中間體製備埃克替尼和鹽酸埃克替尼的方法。該方法更環保，反應條件更溫和，成本更低廉，並減少了對環境的污染。

本發明為了敍述簡便，將1,8-二(對甲苯磺酸酯)-3,6-二氧 辛烷稱為化合物1；3,4-苯並-12-冠-4-苯腈稱為化合物2；6-硝基-3,4-苯並-12-冠-4-苯腈稱為化合物A；6-氨基-3,4-苯並-12-冠-4-苯腈稱為化合物B；

稱為化合物C；

稱為化合物C1；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉並[6,7-b]-12-冠-4稱為埃克替尼；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉並[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽稱為鹽酸埃克替尼。其中，化合物A可用於製備化合物B，化合物B可用於製備化合物C，化合物C可用於製備埃克替尼或鹽酸埃克替尼，化合物A、B和C均可用於製備埃克替尼或鹽酸埃克替尼。

化合物1、2、A、B、C、C1、埃克替尼和鹽酸埃克替尼的結構分別如下：

本發明首先提供了式A、式B或式C所示的化合物，

其中，R₁和R₂獨立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成3-7元環。作為優選，所述R₁和R₂獨立地選自甲基或乙基。

本發明進一步提供了上述式C所示化合物的優選技術方案：作為優選，所述R₁和R₂均為甲基；作為優選，所述R₁和R₂均為乙基。

作為優選，所述R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成3元環、4元環或5元環；所述R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成5元環、6元環或7元環。

本發明還提供了一種式C化合物的製備方法，化合物C由化合物B製備，包括如下步驟：

本發明進一步提供了上述式C所示化合物製備方法的優選技術方案：作為優選，包括如下步驟：

其中，R₃和R₄獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基或苄基，或者，R₃和R₄形成3-7元環。

作為優選，所述R₃和R₄獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或苄基。

作為優選，所述R₃和R₄均為甲基。

作為優選，所述R₃和R₄均為乙基。

作為優選，所述化合物B及

在二氧六環或甲苯中，於回流狀態下反應。

作為優選，所述化合物B與

的摩爾比為1：1.5至1：3。

作為優選，所述化合物B與

的摩尔比为1：2.0至1：2.5。

作為優選，11-30mmol化合物B和25-70mmol

，在140-180ml二氧六環中，於回流狀態下反應10-15小時。

作為優選，所述

為N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛或N,N-二甲基甲醯胺二叔丁基縮醛。

本發明還提供了一種式B化合物的製備方法，式B化合物由式A化合物製備，包括如下步驟：

本發明進一步提供了上述式B所示化合物製備方法的優選技術方案：作為優選，所述化合物A通過催化加氫反應或者金屬參與的還原反應與供質子劑、金屬氫化物、聯氨或鹼金屬氨溶液進行還原反應；所述金屬為Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb或Cu；所述供質子劑為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸；所述催化加氫反應使用的催化劑為鈀/碳或蘭尼鎳；所述金屬氫化物為氫化鈉或氫化鉀；所述鹼金屬為鈉或鉀。

作為優選，所述化合物A、鐵粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合後，加熱回流至反應結束。

作為優選，85mmol-0.2mol化合物A、0.45-0.71mol鐵粉及900-1200ml乙酸的甲醇溶液，充分混合後，加熱回流至反應結束，所述乙酸的甲醇溶液中，乙酸的質量百分比為3-7%。

本發明還提供了一種製備埃克替尼的方法，由所述化合物C和間氨基苯乙炔在有機酸中進行反應。

本發明進一步提供了埃克替尼製備方法的優選技術方案：作為優選，所述化合物C和間氨基苯乙炔的摩爾比為1：1至1：2。

作為優選，所述化合物C和間氨基苯乙炔的摩爾比為1：1至1：1.5。

作為優選，所述有機酸為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸。

作為優選，所述化合物C、間氨基苯乙炔與有機酸充分混合 後，在70-150℃下反應。

作為優選，所述反應的反應溫度為90-120℃，所述有機酸為乙酸。

作為優選，所述化合物C為N,N-二甲基-N′-(6-腈基-3,4-苯並-12-冠-4)甲脒，反應溫度為70-150℃下反應。

作為優選，9-25mmolN,N-二甲基-N′-(6-腈基-3,4-苯並-12-冠-4)甲脒、15-21mmol間氨基苯乙炔和150-320ml乙酸，充分混合後，90-120℃下反應。

作為優選，12-20mmolN,N-二甲基-N′-(6-腈基-3,4-苯並-12-冠-4)甲脒、17-20mmol間氨基苯乙炔和200-260ml乙酸，充分混合後，95-105℃下反應。

本發明提供了一種製備鹽酸埃克替尼的方法，以化合物C為原料，按照本發明所述的方法制得埃克替尼，然後，將所得的埃克替尼溶於低級醇中制得埃克替尼低級醇溶液，攪拌下通入氯化氫氣體或加入鹽酸，反應結束後，過濾。

本發明進一步提供了鹽酸埃克替尼製備方法的優選技術方案：作為優選，所述低級醇為甲醇、乙醇和/或異丙醇。

作為優選，所述低級醇為甲醇，所述埃克替尼低級醇溶液為埃克替尼甲醇溶液，其濃度為0.2-1mmol埃克替尼/1ml甲醇。

作為優選，所述埃克替尼甲醇溶液的濃度為0.3-0.6mmol埃克替尼/1ml甲醇。

本發明中，術語“供質子劑”是指能夠提供質子的溶劑，例 如甲酸、乙酸、三氟乙酸等。

本發明中，術語“低級醇”是指C₁-C₄直鏈或支鏈的單元醇或多元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或乙二醇等等。

本發明中，“R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成”是指R₁和R₂可以連接到一起(加上與它們連接的氧原子)形成3-7元環。

本發明中，“R₃和R₄形成3-7元環”是指R₃和R₄可以連接到一起(加上R₃連接的氧原子、碳原子和R₄接的氧原子)形成3-7元環。

本發明中，術語“化合物”不僅包括所述化合物本身，還包括其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。

本發明提供的新工藝替代了US7078409B2、CN130568C及WO2010/003313披露的舊工藝。目前TKI類藥物年產量巨大，新工藝不使用劇毒品-三氯氧磷，極大地減少了污染物的排放，如氯氣和氨氣等，減少了環境污染，並獲得了重大的經濟效益。

本發明包括但不限於下述實施例，下述實施例僅用於進一步闡述本發明所提供的製備方法。

下述實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，可以使本專業技術人員更加全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本技術領域的常規技術手段或方法等。

通用合成路線

本發明提供的化合物A，可用但並不限於，下述合成路線來實現：

本發明提供的化合物B，可用但並不限於，下述合成路線來實現：

本發明提供的化合物C，可用但並不限於，下述合成路線來實現：

其中，R₁和R₂獨立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成3-7元環。

R₃和R₄獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基或苄基，或者，R₃和R₄形成3-7元環。

本發明提供的化合物C，可用於直接製備埃克替尼：

其中，R₁和R₂獨立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成3-7元環。

埃克替尼與鹽酸或氯化氫氣體反應，可制得鹽酸埃克替尼：

實施例1 化合物A的合成

1、化合物2的合成

將79.5g 3,4-二羥基苯腈、272g碳酸鉀、乙腈(6L)加入10L三口反應瓶中，攪拌溶解，加熱回流，回流狀態下滴加化合物1的乙腈溶液(化合物1，200g；乙腈，2L)，滴加完畢，HPLC監測反應完成，冷卻至室溫，過濾，除去溶劑，所得固體用乙酸乙酯溶解，過濾，濾液濃縮，所得殘留物用石油醚溶解，旋轉蒸發儀進行減壓蒸餾，所得固體純化，得18.9g化合物2。

¹HNMR(CDCl₃-δ ppm)：7.30~7.33(m，1H)；7.25(s，1H)；6.97-6.99(d，1H)；4.19~4.23(m，4H)；3.83~3.91(m，4H)；3.77(s， 4H)。MS：(M+H)⁺250。

2、化合物A的合成

41.6g化合物2溶於580ml乙酸中，30℃下滴加83ml發煙硝酸，滴畢，30℃下滴加42ml濃硫酸，室溫反應過夜，TLC監測反應完成，反應液倒入4L冰水中，析出固體，過濾，冷水洗滌(500ml×2)，真空35℃乾燥，得化合物A的粗品46g，異丙醇重結晶純化，得33g化合物A。

¹HNMR(CDCl₃-δ ppm)：7.90(s，1H)；7.36(s，1H)；4.33~4.36(m，4H)；3.87~3.89(m，4H)；3.737(s，4H)。

實施例2 化合物B的合成

32g化合物A、30.5g鐵粉、5%乙酸的甲醇溶液1070ml加入2L反應瓶中，加熱回流，TLC監測反應結束冷卻濃縮，乙酸乙酯溶解，過濾，無水Na₂SO₄乾燥，除去溶劑得23g化合物B。

¹HNMR(d₆-DMSO-δ ppm)：7.07(s，1H)；6.36(s，1H)；5.73(s，2H)；3.95~4.22(m，4H)；3.77~3.78(m，2H)；3.34~3.62(m，6H)。

實施例3 化合物C1的合成

500mL三口瓶中，加入5g化合物B、5g N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛及160ml二氧六環，加熱至回流，TLC監測反應進程，反應時間約12小時，反應結束後，冷卻至室溫，用旋轉蒸發儀進行減壓蒸餾蒸乾反應液得5.8g化合物C1。

¹HNMR(CDCl₃-δ ppm)：7.56(s，1H)；7.15(s，1H)；6.51(s，1H)；4.12~4.18(m，4H)；3.89~3.91(m，2H)；3.78~3.80(m，6H)；3.07(s，6H)。

實施例4 埃克替尼的合成

5g化合物C1、2.2g間氨基苯乙炔、230ml乙酸加入500ml反應瓶中，加熱至100℃，TLC監測反應。反應結束，用旋轉蒸發儀進行減壓蒸餾蒸乾反應體系，加入甲醇，震盪分散，過濾，甲醇洗，得5g埃克替尼。

¹HNMR(d₆-DMSO-δ ppm)：11.98(s，1H)；9.50(s，1H)；8.53(s，1H)；8.14(s，1H)；8.04~8.05(m，1H)；7.90~7.92(m，1H)；7.38~7.42(m，1H)；7.31(s，1H)；7.20~7.22(m，1H)；4.29~4.30(m，4H)；4.21(s，1H)；3.74~3.81(m，4H)；3.64(s，4H)；1.91(s，3H)。

實施例5 鹽酸埃克替尼的合成

700mg埃克替尼加入100毫升反應瓶中，加入40ml甲醇，攪拌下通入氯化氫氣體或濃鹽酸，結束後，過濾得粗品鹽酸埃克替尼，並用異丙醇重結晶純化，得760mg鹽酸埃克替尼。

¹HNMR(d₆-DMSO-δ ppm)：11.37(s，1H)；8.87(s，1H)；8.63(s，1H)；7.90(s，1H)；7.78~7.80(d，1H)；7.48~7.52(m，1H)；7.40~7.41(m，2H)；4.36~4.38(d，4H)；4.30(s，1H)；3.75~3.81(d，4H)；3.61(s，4H)。

實施例6 化合物B的合成

25g化合物A、25g鐵粉、3%乙酸的甲醇溶液900ml，其他與實施例2相同，得16.6g化合物B。

實施例7 化合物B的合成

40g化合物A、40g鐵粉、7%乙酸的甲醇溶液1200ml，其他 與實施例2相同，得28.4g化合物B。

實施例8 化合物B的合成

25g化合物A、5gPd/C、3%乙酸的甲醇溶液900ml加入2L反應瓶中，通入氫氣，TLC監測反應結束，過濾，除去溶劑得17g化合物B。

實施例9 化合物B的合成

40g化合物A、17g鎂條及5%乙酸的甲醇溶液1200ml，其他與實施例2相同，得25.2g化合物B。

實施例10 化合物B的合成

25g化合物A、32.5g鋅粉及5%乙酸的甲醇溶液900ml，其他與實施例2相同，得17.1g化合物B。

實施例11 化合物B的合成

25g化合物A、28g鐵粉、5%三氟乙酸的甲醇溶液700ml，其他與實施例2相同，得16g化合物B。

實施例12 化合物C1的合成

3g化合物B、3g N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛及140ml二氧六環，回流反應時間為10-11小時，其他與實施例3相同，得3.2g化合物C1。

實施例13 化合物C1的合成

8g化合物B、8g N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛及180ml二氧六環，回流反應時間約12-13小時，其他與實施例3相同，得8.7g化合物C1。

實施例14 化合物C1的合成

3g化合物B、3g N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛及140ml甲苯，回流反應時間為13-15小時，其他與實施例3相同，得2.9g化合物C1。

實施例15 化合物C1的合成

除反應時間為10小時外，其他與實施例14相同，得2.6g化合物C1。

實施例16 化合物C1的合成

500mL三口瓶中，加入3g化合物B、3.7g N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛及140ml二氧六環，加熱至回流，TLC監測反應進程，反應時間約11-12小時，反應結束後，冷卻至室溫，旋幹反應液得2.5g化合物C1。

實施例17 化合物C1的合成

3g化合物B、5.1g N,N-二甲基甲醯胺二叔丁基縮醛溶解於140ml二氧六環，加熱至回流，TLC監測反應進程，反應時間約11-12小時，反應結束後，冷卻至室溫，旋幹反應液得2.6g化合物C1。

實施例18 化合物C1的合成

3g化合物B、4.4g N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛溶解於140ml二氧六環，加熱至回流，TLC監測反應進程，反應時間約11-12小時，反應結束後，冷卻至室溫，旋幹反應液得2.4g化合物C1。

實施例19 埃克替尼的合成

3g化合物C1、1.3g間氨基苯乙炔、130ml乙酸加入250ml反應瓶中，加熱至70-80℃，TLC監測反應。旋幹反應體系，加入甲醇，震盪分散，過濾，甲醇洗，得2.8g埃克替尼。

實施例20 埃克替尼的合成

8g化合物C1、3.5g間氨基苯乙炔，溶於380ml乙酸中，加熱至100-120℃，TLC監測反應。旋幹反應體系，加入乙醇，震盪分散，過濾，乙醇洗，得7.2g埃克替尼。

實施例21 埃克替尼的合成

反應溫度為120-150℃，其他與實施例4相同，得2.2g埃克替尼。

實施例22 埃克替尼的合成

3g化合物C1、1.8g間氨基苯乙炔和130ml乙酸加入250ml反應瓶中，加熱至90-100℃，TLC監測反應。旋幹反應體系，加入異丙醇，震盪分散，過濾，異丙醇洗，得2.9g埃克替尼。

實施例23 埃克替尼的合成

3g化合物C1及1.3g間氨基苯乙炔溶於130ml甲酸中，加熱至80-90℃，TLC監測反應。旋幹反應體系，加入甲醇，震盪分散，過濾，甲醇洗，得2.7g埃克替尼。

實施例24 埃克替尼合成

3g化合物C1及1.3g間氨基苯乙炔溶於130ml三氟乙酸中，加熱至70-80℃，TLC監測反應。旋幹反應體系，加入甲醇，震盪分散，過濾，甲醇洗，得2.7g埃克替尼。

實施例25 鹽酸埃克替尼的合成

500mg埃克替尼加入100毫升反應瓶中，加入30ml乙醇，攪拌下通入氯化氫氣體，結束後，過濾得粗品鹽酸埃克替尼，異丙醇重結晶，得515mg鹽酸埃克替尼。

實施例26 鹽酸埃克替尼的合成

500mg埃克替尼加入100ml反應瓶中，加入40ml四氫呋喃， 攪拌下通入氯化氫氣體，結束後，過濾得粗品鹽酸埃克替尼，異丙醇重結晶，得500mg鹽酸埃克替尼。

實施例27 鹽酸埃克替尼的合成

500mg埃克替尼加入100ml反應瓶中，加入50ml異丙醇，攪拌下通入氯化氫氣體，結束後，過濾得粗品鹽酸埃克替尼，異丙醇重結晶，得500mg鹽酸埃克替尼。

實施例28 鹽酸埃克替尼的合成

1000mg埃克替尼加入100ml反應瓶中，加入60ml甲醇，攪拌下滴加濃鹽酸，調節pH=2，結束後，過濾得粗品鹽酸埃克替尼，異丙醇重結晶，得1000mg鹽酸埃克替尼。

按照上述類似方法，製得表1所示化合物。

表1

Claims (27)

1. 一種式A、式B或式C所示的化合物， 其中，該化合物A係透過下述合成路線而實現： 其中，R₁和R₂獨立地選自甲基、乙基、丙基或異丙基，或者，R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成3-7元環。
2. 根據請求項1所述的化合物，其特徵在於，R₁和R₂獨立地選自甲基或乙基。
3. 根據請求項1所述的化合物，其特徵在於，R₁和R₂均為甲基。
4. 根據請求項1所述的化合物，其特徵在於，R₁和R₂均為乙基。
5. 根據請求項1所述的化合物，其特徵在於，R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成3元環、4元環或5元環。
6. 根據請求項1所述的化合物，其特徵在於，R₁、R₂與它們共同連接的N原子形成5元環、6元環或7元環。
7. 一種如請求項1至6項中任一項所述的化合物C的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟： 其中，化合物B及在二氧六環或甲苯中，加熱回流，TLC監測反應進程，反應10-15小時，冷卻至室溫，旋乾反應液得化合物C；其中，化合物B與的摩爾比為1：1.5至1：3；其中，R₃和R₄獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基或苄基，或者，R₃和R₄形成3-7元環。
8. 根據請求項7所述的製備方法，其特徵在於，R₃和R₄獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基或苄基。
9. 根據請求項7所述的製備方法，其特徵在於，R₃和R₄均為甲基。
10. 根據請求項7所述的製備方法，其特徵在於，R₃和R₄均為乙基。
11. 根據請求項7所述的製備方法，其特徵在於，化合物B與的摩爾比為1：2.0至1：2.5。
12. 根據請求項7所述的製備方法，其特徵在於，11-30mmol化合物B和25-70mmol，在140-180ml二氧六環中，於回流狀態下反應10-15小時。
13. 根據請求項7所述的製備方法，其特徵在於，所述為N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛或N,N-二甲基甲 醯胺二叔丁基縮醛。
14. 一種如請求項1所述化合物B的製備方法，其特徵在於，化合物B由化合物A製備，包括如下步驟： 其中，化合物A通過催化加氫反應或者金屬參與的還原反應與供質子劑、金屬氫化物、聯氨或鹼金屬氨溶液進行還原反應；所述金屬為Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb或Cu；所述供質子劑為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸；所述催化加氫反應使用的催化劑為鈀/碳或蘭尼鎳；所述金屬氫化物為氫化鈉或氫化鉀；所述鹼金屬為鈉或鉀。
15. 根據請求項14所述的製備方法，其特徵在於，化合物A、鐵粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合後，加熱回流至反應結束。
16. 根據請求項14所述的製備方法，其特徵在於，85mmol-0.2mol化合物A、0.45-0.71mol鐵粉及900-1200ml乙酸的甲醇溶液，充分混合後，加熱回流至反應結束，所述乙酸的甲醇溶液中，乙酸的質量百分比為3-7%。
17. 一種如請求項1至6任一項中所述的化合物C製備埃克替尼的方法，其特徵在於，化合物C和間氨基苯乙炔與有機酸充分混合後，在70-150℃下反應；其中，有機酸為乙酸、甲酸和/或三氟乙酸。
18. 根據請求項17所述的製備埃克替尼的方法，其特徵在於，化合物C和間氨基苯乙炔的摩爾比為1：1至1：2。
19. 根據請求項17所述的製備埃克替尼的方法，其特徵在於，化合物C 和間氨基苯乙炔的摩爾比為1：1至1：1.5。
20. 根據請求項17所述的製備埃克替尼的方法，其特徵在於，所述反應的反應溫度為90-120℃，所述有機酸為乙酸。
21. 根據請求項17所述的製備埃克替尼的方法，其特徵在於，所述化合物C為N,N-二甲基-N′-(6-腈基-3,4-苯並-12-冠-4)甲脒，反應溫度為70-150℃。
22. 根據請求項17所述的製備埃克替尼的方法，其特徵在於，9-25mmolN,N-二甲基-N′-(6-腈基-3,4-苯並-12-冠-4)甲脒、15-21mmol間氨基苯乙炔和150-320ml乙酸，充分混合後，90-120℃下反應。
23. 根據請求項17所述的製備埃克替尼的方法，其特徵在於，12-20mmolN,N-二甲基-N′-(6-腈基-3,4-苯並-12-冠-4)甲脒、17-20mmol間氨基苯乙炔和200-260ml乙酸，充分混合後，95-105℃下反應。
24. 一種如請求項1至6中任一項所述化合物C製備鹽酸埃克替尼的方法，其特徵在於，以化合物C為原料，製得埃克替尼，然後，將所得的埃克替尼溶於低級醇中製埃克替尼低級醇溶液，攪拌下通入氯化氫氣體或加入鹽酸，反應結束後，過濾。
25. 根據請求項24所述的製備鹽酸埃克替尼的方法，其特徵在於，所述低級醇為甲醇、乙醇和/或異丙醇。
26. 根據請求項24所述的製備鹽酸埃克替尼的方法，其特徵在於，所述低級醇為甲醇，所述埃克替尼低級醇溶液為埃克替尼甲醇溶液，其濃度為0.2-1mmol埃克替尼/1ml甲醇。
27. 根據請求項26所述的製備鹽酸埃克替尼的方法，其特徵在於，所 述埃克替尼甲醇溶液的濃度為0.3-0.6mmol埃克替尼/1ml甲醇。